[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

KR20100127891A - 뼈 형태발생 단백질(ｂｍｐ), ｂｍｐ 수용체 및 ｂｍｐ 결합 단백질 및 녹내장 진단 및 치료에서 그의 용도 - Google Patents

뼈 형태발생 단백질(ｂｍｐ), ｂｍｐ 수용체 및 ｂｍｐ 결합 단백질 및 녹내장 진단 및 치료에서 그의 용도 Download PDF

Info

Publication number
KR20100127891A
KR20100127891A KR1020107026384A KR20107026384A KR20100127891A KR 20100127891 A KR20100127891 A KR 20100127891A KR 1020107026384 A KR1020107026384 A KR 1020107026384A KR 20107026384 A KR20107026384 A KR 20107026384A KR 20100127891 A KR20100127891 A KR 20100127891A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
leu
ser
arg
glu
gly
Prior art date
Application number
KR1020107026384A
Other languages
English (en)
Other versions
KR101072867B1 (ko
Inventor
애보트 에프. 클라크
로버트 제이. 와딩거
Original Assignee
알콘, 인코퍼레이티드
유니버시티 오브 노스 텍사스 헬스 사이언스 센터
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 알콘, 인코퍼레이티드, 유니버시티 오브 노스 텍사스 헬스 사이언스 센터 filed Critical 알콘, 인코퍼레이티드
Publication of KR20100127891A publication Critical patent/KR20100127891A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101072867B1 publication Critical patent/KR101072867B1/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/1703—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/1703—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
    • A61K38/1709—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
    • C12Q1/6876—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes
    • C12Q1/6883—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/5005—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells
    • G01N33/5008—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics
    • G01N33/502—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics for testing non-proliferative effects
    • G01N33/5023—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics for testing non-proliferative effects on expression patterns
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/5005—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells
    • G01N33/5008—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics
    • G01N33/502—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics for testing non-proliferative effects
    • G01N33/5041—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics for testing non-proliferative effects involving analysis of members of signalling pathways
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
    • G01N33/6893—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids related to diseases not provided for elsewhere
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
    • C12Q2600/158—Expression markers
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
    • G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
    • G01N2333/475—Assays involving growth factors
    • G01N2333/51—Bone morphogenetic factor; Osteogenins; Osteogenic factor; Bone-inducing factor

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)

Abstract

본 발명은 녹내장 진단 및 치료 방법 및 그를 위한 키트를 제공한다.

Description

뼈 형태발생 단백질(ＢＭＰ), ＢＭＰ 수용체 및 ＢＭＰ 결합 단백질 및 녹내장 진단 및 치료에서 그의 용도{BONE MORPHOGENIC PROTEINS (BMP), BMP RECEPTORS AND BMP BINDING PROTEINS AND THEIR USE IN THE DIAGNOSIS AND TREATMENT OF GLAUCOMA}
본 발명은 녹내장 및 관련 질환을 진단 및 치료하기 위한 방법 및 시약을 개시한다.
"녹내장"은 미국 및 다른 선진국에서 비가역적 실명의 주된 원인이 되는 쇠약성 눈 질환 그룹이다. 녹내장중 가장 보편화된 형태인 원발성 개방각 녹내장(Primary Open Angle Glaucoma("POAG"))는 눈방수가 홍채와 각막사이의 공간(예: "각(angle)")을 폐쇄시키지 않고 눈을 통과(leave)하는 정상적인 능력을 폐쇄시키면서 잔기둥그물의 퇴화시키는 것을 특징으로 한다(Vaughan, D. et al.,(1992) ). 이 질환에서 상기 폐쇄의 특징은 안압을 증가시켜("IOP") 점차적으로 시력 손실을 가져오거나 적당하게 재때 치료받지 못하는 경우에는 실명을 일으킨다. 이 질환은 40세 이상의 모든 성인중 0.4% 내지 3.3%에 영향을 주는 것으로 예측된다(Leske, M. C. et al.(1986); Bengtsson, B.(1989); Strong, N. P.(1992) ). 또한, 이 질환은 75세 이상의 연령대에 널리 퍼져있다(Strong, N. P.,(1992)).
IOP 증가가 녹내장을 용이하게 측정할 수 있는 특징이기 때문에 상기 질환의 진단은 주로 안압을 측정하므로써 조사하게 된다(안압측정법)(Strong, N. P. (1992) ; Greve, M. et al.(1993) ). 불행하게도, 녹내장성 및 정상압의 범위가 중복되어 있기 때문에 그러한 방법은 다중 리딩이 수득되지 않는다면 제한된 가치를 갖는다(Hitchings, R. A. ,(1993); Tuck, M. W. et al.(1993); Vaughan, D. et al.,(1992); Vernon, S. A. ,(1993) ). 이러한 이유에서, 예를 들면, 시각신경유두를 직접 조사하고 환자의 시야 상실 범위를 결정하는 것과 같은 추가의 방법을 자주 수행하여 진단 정확도를 개선시킨다(Greve, M. et al.,(1993)).
녹내장은 눈중 3개의 상이한 조직에 작용한다. POAG와 관련된 IOP의 증가는 각막 및 홍채사이의 각에 위치하는 조직인 잔기둥그물(TM)의 형태학적 및 생화학적 변화에 기인한다. 대부분의 영양성 눈방수는 TM을 통해 앞쪽 세그먼트에 존재한다. TM 세포의 진행성 손실 및 녹내장 눈의 TM에서 세포외 조직파편의 형성으로 방수 흐름에 대한 내성은 증가하여(Lutjen-Drecoll and Rohen 1996; Rohen 1983; Rohen et al. 1993; Grierson and Calthorpe 1988), IOP은 증가하게 된다. IOP 증가, 및 허혈과 같은 다른 인자는 시신경유두(ONH)의 퇴행성 변화를 유발하여 ONH의 진행성 함몰(cupping)(Varma and Minckler 1996; Hernandez and Gong 1996; Hernandez et al. 1990; Hernandez and Pena 1997; Morrison et al. 1990) 및 망막 신경절 세포(Quigley et al. 2000; Quigley 1999; Quigley et al. 1995; Kerrigan et al. 1997) 및 축삭 손실을 일으킨다. TM, ONH, 및 망막 신경절 세포에 대하여 녹내장 손상을 초래하는 상세한 분자 기작은 공지된 바 없다.
현재 녹내장 치료법은 녹내장의 발생 및 진행의 주요 위험 요소가 되는 IOP를 저하시키는 것이다. 이 치료법은 IOP를 저하시키지만, 직접적으로 발병 기작을 처리하지는 못하여 질환은 계속 진행된다. 녹내장 환자중 적어도 50%는 진단을 받지 않았고, 이 환자가 녹내장으로 진단을 받을 때까지는 그들의 망막 신경절 세포는 이미 대략 40%가 손실된 상태이다. 따라서, 녹내장을 초기에 검출하고 진단하는 방법이 요구되고 있다.
녹내장이 중요하고 선행의 진단 방법이 적어도 부분적으로는 부적절하다는 것과 관련하여, 초기에 녹내장을 진단하는 개선되고 보다 정확한 방법이 바람직할 수 있다. 또한, 녹내장의 발병 기작을 처리하는 신규한 치료제가 바람직할 수 있다.
발명의 요약
본 발명은 녹내장을 초기에 진단하는 방법 및 그를 위한 키트, 녹내장을 치료하는 방법, 및 녹내장 치료에 유용한 화합물을 확인하는 방법 및 그를 위한 키트를 제공하므로써 선행 기술의 단점들을 극복하였다.
특정 일면에서, 본 발명은 뼈 형태발생 단백질 패밀리 구성원 유전자중 발현이 변경된 것을 검출하여 세포 또는 채액으로부터 수득한 샘플에서 녹내장을 진단하는 방법을 제공한다. 이 방법은 통상
a) 녹내장에 걸린 것으로 의심되는 환자로부터 조직 또는 체액 샘플을 수득하고;
b) 상기 샘플로부터 DNA를 추출하고;
c) 각각 서열번호: 1, 서열번호: 3, 서열번호: 5, 서열번호: 7, 서열번호: 37, 서열번호: 39, 서열번호: 41, 서열번호: 43, 서열번호: 45, 서열번호 : 47, 또는 서열번호: 53으로부터 18 내지 1547개의 연속된 뉴클레오티드로 구성된 서열을 포함하는 복수의 PCR 프라이머를 수득하고;
d) 상기 프라이머를 사용하여 추출된 DNA 부위를 증폭시켜 PCR 산물을 수득하고;
e) PCR 산물을 분석하여 증폭된 추출 DNA의 서열과 정상 유전자 서열 간의 발현 수준의 차이를 확인하는(여기서 증폭된 서열과 정상 유전자 서열 간의 발현 수준의 차이가 녹내장으로 진단된다) 단계를 포함한다.
일반적으로 본 발명의 방법은 각 개체로부터 샘플을 수득하고 그 샘플로부터 DNA를 추출하는 것을 포함할 수 있다. BMP 유전자 패밀리의 특정 구성원에 대한 선별된 PCR 프라이머를 상요하여 추출된 유전자중 관련된 부위를 증폭시켜 PCR 산물을 수득한다. PCR 산물을 평가하고자 하는 특정 BMP 패밀리 유전자(추출된 DNA)의 정상 형태와 돌연변이형 상치의 DNA 서열의 차이를 효율적으로 확인하는 기술에 의해 결정한다. 서열상의 확인된 차이가 녹내장의 지표이다.
본 발명의 방법에서 사용하기 위한 조직 또는 체액 샘플은 혈액 또는 구강 세포이다.
전형적으로, 프라이머 서열의 길이는 약 10, 15 또는 18개의 뉴클레오티디드 내지 약 20개, 또는 약 30개의 뉴클레오티디드일 것이다. 특정 일례의 경우에는 장쇄의 서열, 예로서, 40, 50, 80, 90, 95, 100, 심지어는 전장의 서열이 더욱더 바람직하다. 본 분야의 기술자에게는 길이가 적어도 약 18 내지 20개의 뉴클레오티드인 올리고뉴클레오티디드가 분자 프로브로 유용하도록 충분히 특이적으로 하이브리젠이션하기에 충분한 것으로 허용된다[Lathe(1985), 이 목적을 위해 참고문헌으로서 특별히 인용된다). 바람직하게, 뉴크레오티드 서열은 서열번호: 1, 서열번호: 3, 서열번호: 5, 서열번호: 7, 서열번호: 37, 서열번호: 39, 서열번호: 41, 서열번호: 43, 서열번호: 45, 서열번호: 47, 또는 서열번호: 53의 20 내지 100개의 연속된 뉴클레오티드로 구성될 것이다. 또한, 프라이머 서열은 이미 공지되어 있는 BMP 수용체 유전자 및 BMP-결합 단백질의 서열로부터의 적어도 10, 15 또는 18개의 연속된 뉴클레오티디드의 서열로 구성될 수 있다.
서열번호: 1, 서열번호: 3, 서열번호: 5, 서열번호: 7, 서열번호: 37, 서열번호: 39, 서열번호: 41, 서열번호: 43, 서열번호: 45, 서열번호: 47, 또는 서열번호: 53중 어느 하나에 상보적인, 10, 18, 20, 30, 50, 60, 65개 이상 및 100개의 뉴클레오티드를 포함하는 스트레치(stretch)을 갖는 핵산 분자이 하이브리제이션 프로브로서 유용성을 갖는다. 뉴클레오티드의 길이가 약 18개의 뉴클레오티드인 프라이머 또는 프로브가 표적 서열에 대하여 고도로 특이성인 하이브리제이션을 제공한다는 것에 대하여 본 분야의 기술자는 인지하고 있다. 단편의 전체 크기, 및 상보적 스트레치의 크기는 궁극적으로 특정 핵산 세그먼트를 사용하는 용도에 따른다. 더욱 작은 단편이 검출하고자 하는 상보적 서열에 따라 상보적 부위의 길이가 예를 들면 약 10, 18, 20 또는 30 및 약 50, 60, 70, 80, 80 또는 100개의 뉴클레오티디드, 또는 전장으로 다양할 수 있는 하이브리제이션 일례에서 통상 사용된다는 것을 볼 수 있을 것이다.
구체적으로 바람직한 일면으로, 프라이머는 서열번호: 1, 서열번호: 3, 서열번호: 5, 서열번호: 7, 서열번호: 37, 서열번호: 39, 서열번호 : 41, 서열번호: 43, 서열번호: 45, 서열번호: 47, 또는 서열번호: 53으로부터 연속된 서열로 구성될 것이다. 다른 바람직한 일면으로, 프라이머는 BMP 수용체 유전자(Dijke et al. 1993; Astrom et al. 1999; Nohno et al. 1995, 모두 참고문헌으로 인용됨)) 또는 BMP-관련 유전자, 예로서, 코딘(NCBI NM-029130), 그렘린(Murphy et al. 1999; McMahon et al. 2000), 폴리스타틴(NCBI NM003892) 또는 밤비(NCBI Nu005791)로부터의 연속된 서열로 구성될 것이다. 가장 바람직하게, 프라이머는 서열번호: 3으로부터의 연속된 서열로 구성될 것이다. 특정 일면으로, 프라이머중 적어도 일부는 추가로 검출가능한 표지를 포함할 수 있다.
다른 일면으로, 본 발명은 BMP2 작용제, BMP4 작용제, BMP5 작용제, BMP7 작용제, Smad 1/5 작용제, 코딘 길항제, 그렘린 길항제 및 폴리스타틴 길항제로 구성된 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 화합물을 포함하는 조성물을 그를 필요로 하는 환자에 투여하여 녹내장을 치료하는 방법을 제공한다.
추가의 일면으로, 본 발명은 녹내장 치료예를 확인하는 방법을 제공한다. 예를 들면,
a) BMP-2A, BMP4, BMP-5, 또는 BMP7을 발현시키는 재조합 세포 집단을 포함하는 제 1 조성물을 수득한고;
b) 후보 물질을 수득하고;
c) 조성물과 후보 물질을 인큐베이션 시키고;
BMP-유도 Smad 신호전달 경로 및/또는 BMP-조절 유전자 발현을 개시시키는 조성물의 능력에 대하여 시험하고;
BMP의 이들 하류 작용을 저해하거나 자극하는 후보 물질을 확인하여 치료제를 확인할 수 있다.
본 발명의 또다른 일면은 단백질, 펩티드 또는 그의 항체와 결합하는 연결된 검출가능한 표지와 같은 적절한 시약 및 본 발명의 서열을 포함하는 진단용 키트이다. 다르게는, 검출 가능한 표지는 본 발명의 서열과 특이적으로 하이브리젠이션하는 제 2 서열와 결합할 수 있다.
관련된 일면은 본 명세서에 기술된 핵산 서열 또는 펩티드 또는 단백질 서열의 약제학적으로 허용가능한 제제를 포함하는 치료용 키트를 포함한다. 이 키트는 녹내장 진단을 위한 임상 샘플에서 BMP 유전자 및 단백질의 변경된 발현을 검출하는데 유용하다.
BMP/Smad 신호전달 경로는 수개의 기작에 의해 음성적으로 조절된다. 특정 BMP-결합 단백질(예: 그렘린, 밤비, 또는 폴리스타틴)은 BMPs에 결합하여 BMP 수용체와의 상호작용을 저해한다. 또한, 저해성 Smad 단백질(예를 들면, Smad 6 및 Smad 7)이 존재하고, 이는 BMP 수용체에 결합하고 불활성화시킨다(Kowabata et al. 1998; Itoh et al. 2000; Miyazono 2000). 본 발명자들은 인간 TM 세포, ONH 성상 세포 및 사상판 세포가 BMP 수용체 컴플렉스에 대한 메세지 및 단백질을 발현시킨다는 것을 발견하게 되었다. 따라서, 이들 세포는 내인성 BMP 리간드에 반응할 수 있다.
도면은 본 명세서의 일부를 형성하며 본 발명의 특정 일례를 설명하기 위하여 포함된다. 본 발명은 본 명세서에 제히한 특정 일례의 상세한 설명과 함께 하나 이상의 도면을 참고로 하여 더욱 잘 이해될 수 있다.
도 1. BMP2A의 뉴클레오티드 및 아미노산 서열
도 2. BMP4의 뉴클레오티드 및 아미노산 서열
도 3. BMP5의 뉴클레오티드 및 아미노산 서열
도 4. BMP7의 뉴클레오티드 및 아미노산 서열
도 5. 뼈 형태발생 단백질 신호전달 경로. 뼈 형태발생 단백질(BMP) 이합체는 세린/트레오닌 키나제이며, BMP 수용체 1 및 2로 구성된 막 컴플렉스에 결합한다. 조절 Smads(Smadl/Smad5)는 인산화되고 공-Smad(Smad 4)와 결합한다. 이렇게 생성된 Smad 컴플렉스는 핵내로 들어가 전사인자(TF)와 결합하고 유전자 발현을 조절한다. BMP-결합 단백질은 BMP에 결합하고 BMP 수용체와 BMP가 상호작용하지 못하도록 하므로써 BMP 길항제로서 작용한다.
도 6. 인간 TM 세포 및 조직에서의 BMP 발현. 인간 TM 세포(레인 1-5) 및 조직(레인 6-7)에서의 BMP 발현에 대한 RT-PCR 분석으로부터 형성된 cDNA 샘플로부터의 BMP PCR 산물의 에티디움 브로마이드-염색된 아가로스 겔. L = 염기쌍 마커. C = PCR 음성 대조군 레인. β-액틴을 양성 RT-PCR 내부 대조군으로서 사용하였다.
도 7. 인간 TM 세포 및 조직에서의 BMP 수용체 발현. 인간 TM 세포(레인 1-5) 및 조직(레인 6-7)에서의 BMP 수용체 발현에 대한 RT-PCR 분석으로부터 형성된 cDNA 샘플로부터의 PCR 산물의 에티디움 브로마이드-염색된 아가로스 겔. L = 염기쌍 마커. C = PCR 음성 대조군 레인. β-액틴을 양성 RT-PCR 내부 대조군으로서 사용하였다.
도 8. 인간 ONH 성상 세포, ONH 조직, 및 인간 뇌 성상 세포에서의 BMP 발현. 인간 ONH 성상 세포(레인 1-5), ONH 조직(레인 6), 및 인간 뇌 성상 세포(레인 7)에서의 BMP 발현에 대한 RT-PCR 분석으로부터 형성된 cDNA 샘플로부터의 PCR 산물의 에티디움 브로마이드-염색된 아가로스 겔. L = 염기쌍 마커. C = PCR 음성 대조군 레인. β-액틴을 양성 RT-PCR 내부 대조군으로서 사용하였다.
도 9. 인간 사상판 세포주에서의 BMP 발현. 인간 사상판(레인 1-9)의 RT-PCR 분석으로부터 형성된 cDNA 샘플로부터의 PCR 산물의 에티디움 브로마이드-염색된 아가로스 겔. L = 염기쌍 마커. C = PCR 음성 대조군 레인. β-액틴을 양성 RT-PCR 내부 대조군으로서 사용하였다.
도 10. 인간 ONH 성상 세포, ONH 조직, 및 인간 뇌 성상 세포에서의 BMP 수용체 발현. 인간 ONH 성상 세포(레인 1-5), ONH 조직(레인 6), 및 인간 뇌 성상 세포(레인 7)에서의 BMP 수용체 발현에 대한 RT-PCR 분석으로부터 형성된 cDNA 샘플로부터의 PCR 산물의 에티디움 브로마이드-염색된 아가로스 겔. L = 염기쌍 마커. C = PCR 음성 대조군 레인. β-액틴을 양성 RT-PCR 내부 대조군으로서 사용하였다.
도 11. 인간 사상판 세포주에서의 BMP 수용체 발현. 인간 사상판(레인 1-9)의 RT-PCR 분석으로부터 형성된 cDNA 샘플로부터의 PCR 산물의 에티디움 브로마이드-염색된 아가로스 겔. L = 염기쌍 마커. C = PCR 음성 대조군 레인. β-액틴을 양성 RT-PCR 내부 대조군으로서 사용하였다.
도 12. 배양된 인간 TM 세포, 시신경 유도 성상세포(ONA), 및 사상판 세포에서 BMP 및 BMP 수용체 발현의 웨스턴 블랏. 인간 잔기둥그물 세포(레인 1-2), ONH 성상 세포(레인 3-4), 및 사상판 세포(레인 5- 6)에서의 BMP 단백질 및 BMP 수용체의 화학발광 검출. 단백질 크기는 kDa로 표시.
도 13. 인간 TM 세포에서의 BMP 결합 단백질 mRNA 발현. 인간 TM 세포(레인 1-5)의 RT-PCR 분석으로부터 형성된 cDNA 샘플로부터의 PCR 산물의 에티디움 브로마이드-염색된 아가로스 겔. L = 염기쌍 마커. C = PCR 음성 대조군 레인. β-액틴을 양성 RT-PCR 내부 대조군으로서 사용하였다.
도 14. 인간 사상판 세포 및 ONH 성상 세포에서의 BMP 결합 단백질 mRNA 발현. 사상판(LC) 세포(레인 1-7) 및 ONH 성상 세포(ONA)(레인 8-11)의 RT-PCR 분석으로부터 형성된 cDNA 샘플로부터의 PCR 산물의 에티디움 브로마이드-염색된 아가로스 겔. L = 염기쌍 마커. C = PCR 음성 대조군 레인. β-액틴을 양성 RT-PCR 내부 대조군으로서 사용하였다.
도 15. 녹내장 TM 세포에서 BMP 길항제 그렘린(CKTSF1B1)의 발현 증가를 나타낸다. 유전자 발현은 Affymetrix 유전자 어레이(Affymetrix 유전자 칩 U133A)을 사용하여 평가하였다.
정상적인 수성 체액의 흐름에 있어 잔기둥그물이 중요한 역할을 한다고 제안되었고, 녹내장 눈에서 중요한 유출 저항 부위인 것으로 가정되고 있다. 인간 잔기둥그물(HTM) 세포는 눈방수가 눈으로부터 유출되도록 하는 방수유출로를 가득 채우는(line) 분화된 세포이다. 이 세포의 합성 작용의 변형이 POAG, 스테로이드성 녹내장, 및 다른 유형의 녹내장의 발병에 관여할 수 있다.
수년간 집중적으로 연구하였지만, 눈에 대하여 녹내장 손상을 초래하는 중요한 분자 기작은 알려지지 않았다. 최근 연구를 통해 성장 인자는 녹내장과 관련된 눈 조직에서 정상적인 항상성을 유지시키는데 중요하고, 성장 인자/성장 인자 수용체의 변형이 녹내장 발병에 중요한 역할을 하다고 제시되었다. 성장 인자은 세포 성장 및 분화를 조절하는 거대 폴리펩티드 패밀리이다. 이들 분자, 및 뉴트로핀/신경성 인자 및 그의 수용체(Liu et al. 2001; Wordinger et al. 2000)는 유전자 발현, 세포외 기질 조성 및 분해, 세포골격 조직화, 및 세포 기능 조절에 대하여 세포 특이성 다양하게 영향을 미친다(Tripathi et al. 1993a; Tripathi et al. 1993b; Tripathi et al. 1994a; Tripathi et al. 1994b; Wordinger et al. 1998; Wordinger et al. 1999). 2개의 시신경 유두 세포형태인 ONH 성상 세포 및 사상판 세포는 성장 인자, 뉴트로핀 및 그의 수용체를 발현시킨다(Lambert et al. 2001; Pena et al. 1999). 또한, 눈방수는 다양한 성장 인자, 예를 들면 FGF2, EGF, TGF, HGF(Tripathi et al. 1996; Tripathi et al. 1991; Tripathi et al. 1992; Hu and Ritch 2001) 및 뉴트로핀(Chundru et al. 2000)을 포함한다. POAG 환자의 경우 눈방수 TGF -2 및 HGF의 수준이 증가되었다고 보고되었다(Tripathi et al. 1994c; Inatani et al. 2001; Picht et al. 2001). 성장 인자는 정상적인 TM 및 ONH의 발생 및/또는 작용을 변형시킴으로써 녹내장에 관여할 수 있다.
본 발명은 뼈 형태발생 단백질(BMP)이 뼈 및 연골 형성을 유도할 뿐만 아니라, 여러 형태의 세포에 대하여 광범위한 효과를 갖는 다기능성 사이토카인이고(Hogan 1996; Reddi 1997) 인간 잔기둥그물(HTM) 및 시신경유두(ONH) 세포 모두에 의해 발현된다는(Wordinger et al. 2002) 인식으로부터 부분적으로 유래한다. BMP는 TGFβ 슈퍼패밀리의 구성원이고; 인간에는 대략 15-20개의 BMPs 유전자, 3개의 BMP 수용체, 및 BMP 길항제로서 작용하는 다수의 BMP 결합 단백질이 존재한다(Yamashita et al. 1996). BMPs는 BMPR-I 및 BMPR-II로 구성된 BMP 수용체 컴플렉스를 통해 신호를 전달한다. 슈퍼패밀리 구성원 TGFβ 및 TGFβR(Agarwal et al. 1997; Lambert et al. 1997) 및 GDNF 및 GDNFR(Wordinger et al. 1999; Liu et al. 1999) 은 HTM 및 ONH 세포 모두에 의해 발현된다고 보고되었다.
BMPs 및 BMP 수용체는 눈 조직에서 발현되지만(Obata et al. 1999; You et al. 1999), 상기 보고는 눈 발달에 대하여 중점을 두고 있다. 마우스에서 BMPs를 코딩하는 유전자를 표적하여 파괴하는 것이 망막 및 수정체에서 심각한 발달 결합을 유발시키기 때문에 BMPs의 작용은 눈 발달에 있어 중요하다(Jena et al. 1997 ; Luo et al. 1995; Dudley et al. 1995). BMP-2, BMP-4 및 BMP-7은 수정체 및 망막 발달에 관여한다(Jena et al. 1997; Furuta and Hogan 1998; Reddi 2000; Trousse et al. 2001). BMP-6 및 BMP-7은 또한 저혈당 또는 허혈성 손상(Nonner et al. 2001; Liu et al. 2001)으로부터 신경세포를 보호하는데 중요한 작용을 하며, BMP2는 신경절세포 뉴트로핀 발현을 증진시키는 것으로 나타났다(Zhang et al. 1998). Bmp4에 대하여 단수불충분한(haploinsufficient) 이형접합 넉-아웃 마우스는 앞쪽 세그먼트 발생장애, IOP 증가, 및 시신경 이상을 포함하는 눈 표현형을 갖는다(Chang et al. 2001). 인간의 출생후의 눈에 있어 BMPs의 기능과 관련하여 공개된 정보는 매우 제한되어 있다.
Mohan과 그의 동료들은(1998) BMP-2 및 BMP-4 및 BMP 수용체가 성인의 각막 세포에서 발현된다고 보고하고, BMP 기능은 각막세포 증식 및 괴사를 포함할 수 있다고 제안하였다. You와 그의 동료들은(1999) 이 연구를 입증하고 생체밖 및 배양된 간질세포에서 BMP-3, BMP-5, 및 BMP-7 발현을 보고하였다. BMP 전사 수준은 간질세포에서 더욱 높았지만 수용체에 대한 수준은 배양된 각막 상피 세포에서 더욱 높았다고 보고하였다.
RT-PCR을 사용하여, 본 발명자들은 HTM, 사상판(LC) 및 ONH 성상 세포 세포주 및 조직에서 BMPs, BMP 수용체 BMPR-IA, BMPR-IB 및 BMPR-II에 대한 mRNAs, 및 BMP 결합 단백질 그렘린, 코딘, 폴리스타틴, 및 밤비를 발견하였다(Wordinger et al. 2002). 또한 본 발명자들은 HTM 및 ONH 세포가 단백질 BMP-2, BMP-4, BMP-5 및 BMP-7을 발현시킨다는 것을 발견하게 되었다.
녹내장은 신호전달 패밀리(signaling 패밀리) 구성원의 유전자들의 유전자 변형을 특징화여 진단될 것이다. 본 명세서에서 사용되는 바, 어구 "뼈 형태발생 단백질 패밀리 구성원 유전자" 및 "BMP 신호전달 패밀리"는 BMPs, BMP 수용체 및 결합 단백질을 포함한다. 용어 "유전자 변형"은 본 분야의 기술자에게 잘 공지되어 있다. 특정 유전자의 유전자 변형과 관련된 다숭의 질환 예가 있다(예: 참조 Cummings 1997; Strachan, et al. 1996; Jorde, et al. 1999). 특정 유전자의 유전자 변형(예: BMP)은 본 분야의 기술자에게 잘 공지되어 있는 다양한 기술, 예를 들면, 단일 가닥 입체 다형(single strand conformation polymorphism, SSCP), 변성 농도 구배 겔 전기영동 (denaturing gradient gel electrophoresis, DGGE), 대립유전자 특이성 올리고뉴클레오티드 (allele specific oligonucleotide, ASO), 제한 단편 길이 다형(restriction fragment length polymorphism, RFLP), 헤테로이중(heteroduplex) 분석, CCM, PTT, 및 RNase 절단(참조 Birren, et al. 1998)을 사용하여 측정할 수 있다.
녹내장은 눈에서 하나 이상의 BMP 패밀리 유전자의 발현이 변형되므로써 유발될 수 있고, 이는 IOP를 증가시키고/거나 녹내장 시각신경병증을 일으킨다. "변형된 BMP 유전자 발현"은 정상적인 것과는 상이한 유전자 사물의 발현을 의미한다. 이 용어는 또한 유전자 또는 단백질의 서열의 변형을 언급할 수 있다. 정상 BMP 유전자는 잘 특징화되어 있고(상기 참조) BMP 발현은 TM 및 ONH를 포함하는 다양한 조직에 보고되어 있다. BMP 패밀리 유전자중 코딩 부위의 유전자 변형은 이들 단백질의 기능을 변형시킬 수 있다. 코딩 부위외의 유전자 변형 또한 녹내장을 유발할 수 있다.
특정 유전자중 "코딩 부위외의 유전자 변형"은 유전자 발현의 조절에 있어 중요하다고 본 분야의 기술자에게 잘 공지되어 있다. 예를 들면, 대부분 유전자의 코딩 부위의 상류 부위(5')는 상기 유전자의 발현을 "프로모터"하고 조절하는 프로모터 유전자로서 공지되어 있다. 프로모터 부위는 유전자 발현을 활성화시키거나 억제시키는 DNA 결합 단백질 및 다양한 전사 인자에 의해 인지되는 다수의 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 상기 유전자의 하류 부위(3')은 유전자 산물의 폴리-아데닐화를 결정하여, RNA 프로세싱을 조절하고 유전자 산물을 해독할 수 있다.
녹내장의 지표가 되는 유전자 서열상의 BMP 유전자의 변형된 발현 및 돌연변이는 본 분야의 기술자에게 잘 공지되어 있는 기술을 사용하여 검출될 수 있다. 예를 들면, 바람직하게는 의도하는 프로토콜에서 제조 및 사용의 용이성에 의해 제한되는 바, 전장을 포함하여 모든 길이의 핵산 단편을 사용할 수 있음을 고려한다. 본 명세서에 기술된 핵산 서열은 핵산은 하이브리제이션 일례에서 프로브 또는 프로브로서의 유용성을 가질 수 있다. 예를 들면, BMP-2A(서열번호: 1), BMP-4(서열번호: 3), BMP-5(서열번호: 5), BMP-7(서열번호: 7), BMP-RIA(서열번호: 37), BMP-RIB(서열번호: 39), BMP-RII(서열번호: 41), 코딘(서열번호: 43), 그렘린(서열번호: 45), 폴리스타틴(서열번호: 47), 또는 밤비(서열번호: 53)의 14개의 뉴클레오티드의 연속된 서열과 동일한 서열을 갖거나, 그와 상보적인 적어도 14개의 뉴클레오티드의 연속된 서열로 구성된 서열 부위를 포함하는 핵산 세그먼트가 특정 유용성을 갖는다는 것을 고려한다. 예를 들면, 약 20, 30, 40, 50, 100, 200, 500, 1000개의 뉴클레오티디드(중간 길이의 것 모두 포함), 및 약 1547개의 뉴클레오티디드(BMP-2A), 1946개의 뉴클레오티디드(BMP-4), 2153개의 뉴클레오티디드(BMP-5) 및 1878개의 뉴클레오티디드(BMP-7), 2932개의 뉴클레오티디드(BMP-RIA), 2032개의 뉴클레오티디드(BMP-RIB), 3611개의 뉴클레오티디드(BMP-RII), 3561개의 뉴클레오티디드(코딘), 4049개의 뉴클레오티디드(그렘린), 1386개의 뉴클레오티디드(폴리스타틴), 및 1523개의 뉴클레오티디드(밤비)의 전장의 서열과 일치하거나 이와 상보적인 장쇄의 연속된 서열 또한 특정 일면에서 유용할 것이다.
이 문맥에서 "중간 길이"는 인용 범위 사이의 어느 길이, 예를 들면, 14, 15, 16,17, 18, 19, 20, 등.; 21, 22, 23, 등; 30, 31, 32, 등.; 50, 51, 52, 53, 등; 100, 101, 102, 103, 등; 150, 151, 152, 153, 등; 200-500; 500-1,000; 1,000-2,000 범위의 모든 정수, 및 2,001, 2002, 2050, 2051개 등의 서열을 의미할 수 있음을 용이하게 이해할 것이다.
상기 핵산 프로브 및 프라이머가 BMP 코딩 서열과 특이적으로 하이브리제이션할 수 있는 능력 및 프라이머가 BMP 서열을 특이적으로 증폭시킬 수 있는 능력을 통해 제공된 샘플에서 상보적인 서열의 존재를 검출하기 위해 사용될 수 있다. 그러나, 돌연변이종 프라이머, 다른 유전자 작제물을 제조하기 위하여 사용하는 프라이머에 대한 서열 정보의 사용을 포함하는 다른 용도도 포함한다.
BMP-2A(서열번호: 1), BMP-4(서열번호: 3), BMP-5(서열번호: 5), BMP-7(서열번호: 7), BMP-RIA(서열번호: 37), BMP-RIB(서열번호: 39), BMP-RII(서열번호: 41), 코딘(서열번호: 43), 그렘린(서열번호: 45), 폴리스타틴(서열번호: 47), 또는 밤비(서열번호: 53)와 동일하거나 그와 상보적인 10, 20, 30, 50개, 또는 100-200개의 뉴클레오티디드의 연속된 뉴클레오티드 스트레치로 구성된 서열 부위를 갖는 핵산 분자는 서던 및 노던 블랏팅외에도 SNP 평가 및 고체상 하이브리제이션 어세이에서 사용하기 위한 하이브리제인션 프로브로서도 특히 고려되고 있다. 이는 조직 및 세포 모두에서 BMP 구조 또는 조절 유전자 분석을 가능케 한다. 단편의 전체 크기, 및 상보적인 스트레치(들)의 크기는 궁극적으로 특정 핵산 세그먼트를 사용하는 용도에 의존하다. 단쇄의 단편은 통상 연속된 상보적인 부위의 길이가 예를 들면, 약 10 내지 100개의 뉴클레오티드로 다양할 수 있는 하이브리제인션 이례에서 사용될 것이지만, 약 1547개의 뉴클레오티디드(BMP-2A), 1946개의 뉴클레오티디드(BMP-4), 2153개의 뉴클레오티디드(BMP-5) 및 1878개의 뉴클레오티디드(BMP-7), 2932개의 뉴클레오티디드(BMP-RIA), 2032개의 뉴클레오티디드(BMP-RIB), 3611개의 뉴클레오티디드(BMP-RII), 3561개의 뉴클레오티디드(코딘), 4049개의 뉴클레오티디드(그렘린), 1386개의 뉴클레오티디드(폴리스타틴), 및 1523개의 뉴클레오티디드(밤비)의 상보적인 장쇄의 연속된 스트레치는 검출하고자 하는 길이의 상보적인 서열에 따라 사용될 수 있다.
길이 약 10-14개의 뉴클레오티디드의 하이브리제이션 프로브를 사용하여 안정적이고 특이성인 이중나선 분자를 형성할 수 있다. 하이브리드의 안정성 및 특이성을 증가시켜 수득된 특정 하이브리드 분자의 질 및 정도를 개선시키기 위하여 길이가 10개 염기 이상인 스트레치에 대하여 상보적인 연속된 서열을 갖는 분자가 통상 바람직하지만 15 내지 20개의 연속된 뉴클레오티드, 또는 원하는 경우 그보다 장쇄의 유전자-상보적인 스트레치를 갖는 핵산 분자를 고안하는 것이 바람직하다.
하이브리제이션 프로브는 본 명세서에 기술된 어느 서열중 어느 일부로부터 선택될 수 있다. 모든 요구되는 것은 서열번호: 1, 서열번호: 3, 서열번호: 5, 서열번호: 7, 서열번호: 37, 서열번호: 39, 서열번호: 41, 서열번호: 43, 서열번호: 45, 서열번호: 47 또는 서열번호: 53에 기재된 서열을 리뷰하고 프로브 또는 프라이머로서 사용하고자 하는, 전장 서열을 포함하는 길이가 약 10개의 뉴클레오티드인 서열중 어느 연속 부위를 선택하는 것이다. 프로브 및 프라이머 서열을 선택하는 것은 다양한 요소에 의해 제한될 수 있고, 단지 예로서, 추가의 DNA를 증폭시키기 위하여 전체 서열의 말단쪽, 또는 기능성 영역-코딩 서열의 말단으로부터 프라이머를 사용할 수 있다.
BMP-2A(서열번호: 1), BMP4(서열번호: 3), BMP- 5(서열번호: 5), BMP7(서열번호: 7), BMP-RIA(서열번호: 37), BMP-RIB(서열번호: 39), BMP-RII(서열번호: 41), 코딘(서열번호: 43), 그렘린(서열번호: 45), 폴리스타틴(서열번호: 47), 또는 밤비(서열번호: 53)내 연속된 서열을 포함하는 핵산 세그먼트를 선별하고, 제조하는 방법은 핵산 단편을 제조하는 것과 같이 기술될 수 있다. 물론, 기계적 절단 또는 제한 효소 분해와 같은 다른 기술에 의해 단편을 수득할 수 있다. 작은 핵산 세그먼트 또는 단편은 통상 자동 올리고뉴클레오티드 합성기를 사용하여 실시하기 때문에 예를 들면, 화학적 수단에 의해 단편을 직접 합성하여 용이하게 제조할 수 있다. 또한, 단편은 U. S. Pat. No. 4,683, 202 및 U. S. Pat. No. 4,682, 195(각각 참조문헌으로 인용됨)의 PCRTM 기술과 같은 핵산 재생 기술을 사용, 선별된 서열을 재조합 생산용 재조합 벡터내로 도입, 분자 생물학 분야의 기술자에게 잘 공지되어 있는 다른 재조합 DNA 기술에 의해 수득할 수 있다.
따라서, 본 발명의 뉴크레오티드 서열은 BMP 유전자s 또는 또는 cDNAs의 상보적인 스트레치와 특이적으로 이중나선 분자를 형성하는 능력에 대하여 사용될 수 있다. 포함된 목적에 따라, 다양한 정도의 하이브리제이션 특이성을 사용하여 다양한 정도의 표적 서열에 대한 프로브의 특이성을 성립시키는 것이 바람직할 것이다.고도의 특이성을 요하는 경우, 전형적으로는 하이브리드를 형성하는 상대적으로 엄격한 조건을 사용하는 것이 바람직하고, 예를 들면, 상재적으로 낮은 염도 및/또는 높은 온도 조건, 예를 들면, 0.02M-0.15M의 NaCl, 50℃ 내지 70℃가 선택될 것이다. 이러한 선택 조건은 있다면 주형 또는 표적 스트랜드와 프로브 사이의 불일치는 거의 허용하지 않으며 이는 BMP 유전자 조사에 특히 적절할 것이다.
물론, 기본이 되는 주형에 하이브리제이션된 돌연변이 프라이머 스트랜드를 사용하여 돌연변이체를 제조하거나 확인하고자 하는 경우, 또는 관련 종, 기능성 동등물 등으로부터 BMP 코딩 서열을 분리하고자 하는 경우와 같은 일부 사용에 있어서는 헤테로이중나성을 형성하기 위하여 다소 덜 엄격한 하이브리제니션 조건이 요구될 것이다. 이러한 조건하에서는 예를 들면, 0.15M-1.OM의 염, 20℃ 내지 55℃ 범위의 온도와 같은 조건을 사용하는 것이 바람직할 수 있다. 교차-하이브리제이션 종은 하이브리제이션을 조정하는 것과 관련하여 양성 하이브리제이션 시그날로서 용이하게 확인될 수 있다. 이러한 경우, 조건은 NaCl 농도를 감소시키거나 포름아미드양을 증가시켜 더욱 엄격하게 하여 승온하에서도 동일한 방식으로 하이브리드 이중나선을 탈안정화시킨다는 것을 이해하게 될 것이다. 따라서, 하이브리제이션 고전은 용이하게 조작될 수 있고, 통상 원하는 결과에 따라 선택될 것이다.
특정 일례로, 적절한 수단, 예로서, 하이브리제이션 츠정용 표지와 결합시켜 본 발명의 핵산 서열을 사용하는 것이 유익할 것이다. 광범위하게 적절한 지표 수단은 본 분야에 잘 공지되어 있고, 예를 들면, 형광, 방사능 효소 또는 다른 리간드, 예로서 아비딘/바이오틴을 포함하며, 이는 검출가능한 시그날을 제공할 수 있다. 바람직한 일면으로, 다른 환경적으로 바람직하지 못한 시약이나 방사능을 대신하여 형광 표지 또는 효소 태그, 예로서 우레아제, 알칼리성 포스포타아제 또는 퍼옥시다제을 사용하는 것이 바람직할 것이다. 효소 태그의 경우, 비색 지표 기질은 인간의 눈으로 볼 수 있거나, 분광광도법으로 볼 수 있는 수단을 제공하고, 상보적인 핵산을 포함하는 샘플와 특이적 하이브리제이션을 확인하기 위하여 사용될 수 있다고 공지되어 있다.
통상, 본 명세서에 기술된 하이브리제이션 프로브는 용액 하이브리제이션 및 고체상을 사용하는 일면 모두에서 시약으로서 유용할 것이다. 고체상을 포함하는 일면에서, 시험 DNA(또는 RNA)는 흡착되거나 다르게는 선택된 기질 또는 표면에 부착된다. 부착된 이 싱글-스트랜드 핵산을 바람직한 조건하에서 선별된 프로브와 특이적으로 하이브리제니션시킨다. 이 선택되는 조건은 요구되는 특정 요건에 기초한 특정 환경에 따른다(예로서, G+C 함량, 표적 핵산 유형, 핵산 공급원, 하이브리제이션 프로브 크기, 등). 비특이적으로 결합한 프로브 분자를 제거하기 위하여 하이브리제이션된 표면을 세척한 후, 특이적인 하이브리제이션을 검출하거나 표지에 의해 측량한다.
본 발명은 또한 BMP-2A(서열번호: 1), BMP4(서열번호: 3), BMP-5(서열번호: 5), BMP7(서열번호: 7), BMP-RIA(서열번호: 37), BMP-RIB(서열번호: 39), BMP-RII(서열번호: 41), 코딘(서열번호: 43), 그렘린(서열번호: 45), 폴리스타틴(서열번호: 47), 또는 밤비(서열번호: 53)의 특정 핵산 및 아미노산 서열로 제한하지 않는다는 것을 이해할 것이다. 따라서, 재조합 벡터 및 분리된 DNA 세그먼트는 다양하게 BMP 코딩 부위 그 자체, 상기 유전자의 상류 또는 하류 부위, 기본 코딩 부위중 선택된 변형 또는 변이를 포함하는 코딩 부위를 포함할 수 있거나, BMP 코딩 부위도 포함하는 거대 폴리펩티드를 코딩할 수 있거나 변이체 아미노산 서열을 갖는 생물학적으로 기능상 동등한 단백질 또는 폴리펩티드를 코딩할 수 있다.
본 발명의 DNA 세그먼트는 생물학적으로 기능상 동등한 BMP 단백질 및 폴리펩티드를 포함한다. 그러한 서열은 핵산 서열내에서 자연발생되고 그렇게 코딩된 단백질에 대하여 알려져 않은 코돈 중복성 및 기능상 일치성의 결과로서 발생할 수 있다. 다르게는, 기능적으로 동등한 단백질 또는 폴리펩티드는 교환하고자 하는 아미노산의 성질을 고려하여 단백질 구조상의 변형를 조작하는 재조합 DNA 기술을 사용하므로써 형성될 수 있다. 인공적으로 작제된 변형은 특정부위 돌연변이 유발 기술을 도입하여, 예를 들면, 단백질의 항원성에 대한 개선점을 도입하거나 분자 수준으로 결합 활성을 조사하기 위하여 BMP 돌연변이체를 시험할 수 있다.
녹내장 치료제는 하나 이상의 눈 BMP 경로에 작용하는 펩티드 또는 단백질, 펩티드 모방체(mimetic), 올리고뉴클레오티드 또는 유도된 올리고뉴클레오티드, 또는 작은 약물양(drug-like) 분자일 수 있다. 바람직한 치료제는 (1) BMP2, BMP4, BMP5, 또는 BMP7 작용제;(2) 코딘, 그렘린, 폴리스타틴, 또는 밤비 길항제; 및/또는(3) Smadl, Smad5 및/또는 Smad4 작용제이다.
약제는 본 분야의 기술자에게 잘 공지되어 있는 기술에 따라 눈에 직접적으로 투여될 수 있거나(예: 국소용 점안제 또는 연고; 막힌관내 저속 방출 장치 또는 공막 인접하게 또는 눈안에 삽입된 저속 방출 장치; 눈주변, 결막, 서브-테논스(sub-Tenons), 앞방내주사 또는 유리체내 주사) 또는 비경구(예: 경구; 정맥내, 피하 또는 근육내 주사; 진피 투여; 등 ) 투여될 수 있다. 하기는 본 발명에 의해 예시되는 가능한 제제의 예이다.
(a) 국소 안과용 제제 wt. %
눈 BMP-4 발현을 증가시키는 약제 0.01-2
HPMC 0. 5
염화나트륨 0.8
BAC 0. 01%
EDTA 0.01 NaOH/HCl pH 7.4까지
정제수 100 mL까지
(b) 국소 안과용 제제 wt. %
그렘린 길항제 0.01-2
HPMC 0. 5
염화나트륨 0.8
BAC 0.01
EDTA 0.01 NaOH/HCl pH 7.4까지
정제수 100 mL까지
(c) 국소 안과용 제제 wt. %
Smad 1/5 작용제 0.01-2
HPMC 0. 5
염화나트륨 0.8
BAC 0. 01%
EDTA 0.01 NaOH/HCl pH 7.4까지
정제수 100 mL까지
본 발명의 화합물은 눈속 삽입 장치로서 제형화될 수 있음을 고려한다.
A. 치료제 분석
본 발명은 또한 BMP 신호전달 경로(참조 도 5)에 관여하는 신규한 항-녹내장 치료제를 발견하는데 유용하다. 특이적인 BMP 리간드는 I형 BMP 및 II형 세린/트레오닌 키나제 수용체(BMP-RI 및 BMP-RII)에 결합하고 Smad 단백질을 통해 시그날을 유도한다. BMP 시그날은 단백질-단백질 및 단백질-DNA 상호작용(Attisano and Tuen Lee- Hoeflich 2001)을 통해 Smads에 의해 전달된다. 조절 Smad 1 및 Smad 5는 리간드 결합 BMP 수용체에 의해 활성화된다(인산화에 의해)(von Bubnoff and Cho 2001). 이어서 이 조절 Smads는 Smad 4와 상호작용하여 헤테로다이머 컴플렉스 를 형성하게 되고 이는 핵으로 이동한다. 이 컴플렉스는 핵의 공-인자의 존재에 따라 이 전사 컴플렉스를 인식하는 특이적인 유전자의 전자슷 활성화시키거나 억제시킬 수 있다.
BMP/Smad 신호전달 경로는 수개의 기작에 의해 음성적으로 조절된다. 특정 BMP-결합 단백질(예: 그렘린, 밤비, 또는 폴리스타틴)은 BMPs에 결합하여 BMP 수용체와의 상호작용을 저해한다. 또한, 저해성 Smad 단백질(예를 들면, Smad 6 및 Smad 7)이 존재하고, 이는 BMP 수용체에 결합하고 불활성화시킨다(Kowabata et al. 1998; Itoh et al. 2000; Miyazono 2000). 본 발명자들은 인간 TM 세포, ONH 성상 세포 및 사상판 세포가 BMP 수용체 컴플렉스에 대한 메세지 및 단백질을 발현시킨다는 것을 발견하게 되었다. 따라서, 이들 세포는 내인성 BMP 리간드에 반응할 수 있다.
다양한 방법을 사용하여 신규한 항-녹내장 치료제를 발견하게 되었고, 이들 기술은 본 분야의 기술자에게 잘 공지되어 있다. 예를 들면, 펩티드 또는 BMPs의 작용제 또는 저해제로서 작용하는 펩티드 모방제를 BMP/BMP 수용체 구조물을 분자적으로 모델링하여 발견하게 되었다(Nickel et al. 2001). BMP 시그날 트랜스덕션은 특이적인 Smad 단백질s 세트를 포함한다(Kawabata et al. 1998; Itoh et al. 2000; Attiseno et al. 2000). 특이적인 BMP 작용제s 및 Smad 작용제s는 세포 기초 에세이를 사용하여 발견할 수 있다. 시험 세포는 적절한 BMP 수용체(들)을 발현시켜야 하고 적절한 BMP 신호전달 경로를 가져야 한다. BMP 신호전달의 중요한 효과중 하나가 유전자 발현의 변형이기 때문에, BMP 작용제s 및 Smad 작용제s는 BMP-유도 유전자를 선별하므로써 발견할 수 있다. BMP 조절 유전자의 유도는 또한 측량 RT-PCR(Wang et al. 2001), DNA 마이크로어레이, 또는 수용체 유전자 작제물을 사용하여 mRNA 수준을 측량하므로써 분석할 수 있다. 자연발생된 BMP 신호전달의 저해제인, BMP 결합 단백질(also known as BMP-결합 단백질로서 공지됨), 예로서 코딘, 그렘린, 및 폴리스타틴이 존재한다. 단백질 저해제의 길항제는 리간드 결합 분석을 사용하여 발견할 수 있다. 예를 들면, 시험 약물을 재조합 정제된 그렘린에 가하고 그렘린에 결합한 이 약물은 본 분야의 기술자에게 공지되어 있는 다양한 기술을 사용하여 확인한다. 이 약물이 그렘린 길항제인지 여부를 결정하기 위하여 상기 기술한 방법과 유사한 세포 기초 에세이를 사용한다.
어느 공지된 시험관내 및 생체내 선별 방법을 BMP 패밀리 유전자에 대한 신규한 녹내장 치료법을 확인하기 위한 본 발명과 함께 사용할 수 있음을 고려한다. 이 모델은 본 분야의 기술자에게 공지되어 있고 이는 루틴한 것이다. BMP, BMPR, 및/또는 BMP 결합 단백질 유전자 산물의 구조/기능상의 정보에 기초하여 작은 펩티드 또는 펩티드 모방제를 디자인할 수 있다. 리간드 결합 에세이를 사용하여 BMPs, BMPRs, 또는 BMP 결합 단백질에 결합하는 작은 분자를 검출할 수 있다. 세포 기초 에세이를 통해 BMP 신호전달 경로에 대한 다양한 약물의 효능을 볼 수 있다. 리포터 유전자와 커플링된 BMP 패밀리 유전자 프로모터를 포함하는 넉-인 세포주를 생산하여 BMP 패밀리 구성원 유전자 발현을 변형시키는 약물을 찾을 수 있다. 이 에세이를 사용하여 작용제 및 길항제 분자를 확인할 수 있다. 생체외 에세이, 예로서 인간 눈으로부터의 배양된 앞쪽 세그먼트의 관류(Clark et al. 1995a; Pang et al. 2000)를 사용하여, IOP 및 TM 조직내 BMP 신호전달에 대한 약물의 효능을 조사할 수 있다. 녹내장에 걸린 설치류 모델을 제조하여 잘 공지되어 있는 기술을 사용하여 안정적인 BMP 패밀리 구성원 형질전환된, 넉아웃 또는 넉-인 마우스 또는 래트 세포주를 형성할 수 있다. 이 설치류 모델을 사용하여 녹내장-양(like) 표현형(들)을 변형시키는 약물을 선별할 수 있다(예를 들면, IOP에 대한 효능을 평가하는 안압, 녹내장 신경안관에 대한 효능을 평가하는 조직).
B. 키트
본 발명은 녹내장을 초기에 검출하기 위한 방법, 조성물 및 키트를 제공한다. 키트는 BMP 폴리펩티드 또는 단백질를 코딩하는 핵산 세그먼트를 포함할 수 있다. 이 키트는 추가로 샘플 및 본 발명의 핵산 또는 펩티드사이의 상호작용을 검출하기 위한 시약을 포함할 수 있다. 제공되는 시약은 방사능-, 형광- 또는 효소적으로 표지될 수 있다. 키트는 본 발명의 헥산 또는 펩티드 또는 단백질과 결합 또는 상호작용할 수 있는 공지된 방사능표지 시약을 포함할 수 있다.
키트의 시약은 액상 용액, 고체 기판에 부착되거나 건성 분말로서 제공될 수 있다. 바람직하게, 시약이 액상 용액으로 제공되는 경우, 액상 용액은 수용액이다. 바람직하게 제공되는 시약이 고체 기판에 부착되는 경우, 고체 기판은 크로마토그래피 매질, 다수의 웰을 갖는 테스트 플레이트, 또는 현미경 슬라이드일 수 있다. 제공되는 시약이 건성 분말인 경우, 분말은 적절한 용매를 가하여 재구성되어 제공될 수 있다.
추가의 일면으로, 본 발명은 녹내장 진단 방법 및 녹내장 진단용의 관련 키트에 관한 것이다. 본 발명의 BMP 관련 펩티드 및 핵산을 사용하여 환자 샘플로부터의 BMP 핵산내 다형태 또는 돌연변이를 검출할 수 있다. 통상, 이 방법은 다형태 또는 돌연변이를 포함할 것으로 의심이 되는 샘플을 수득하고, 컴플렉스를 형성하기에 유효한 조건하에서 본 발명의 펩티드 또는 핵산와 샘플을 접촉시키고 컴플렉스의 존재를 검출하는 것을 포함할 것이다.
통상, 컴플렉스 형성의 검출은 본 분야에 잘 공지되어 있고 이는 다수의 접근법을 적용시켜 달성될 수 있다. 예를 들면, 본 발명은 ELISA, RIA, 간접 형광 기술등의 사용을 고려할 수 있다. 통상, 컴플렉스 형성은 표지, 예를 들면, 방사능표지 또는 효소 태그(예로서 알칼리성 포스포타제, 홍당무과산화효소 등)을 사용하여 검출할 수 있다. 물론, 2차 결합 리간드를 사용하므로써 추가의 잇점을 발견할 수 있을 것이다.
하기 실시예는 본 발명의 일면을 수행할 때 발명자에 의해 사용될 기술의 대표적인 예이다. 이 기술은 본 발명의 실시를 위한 바람직한 일례인 반면, 본 발명의 개시와 관련하여 본 발명의 기술자는 본 발명의 정신이 의도를 벗어나지 않는 한 다수로 변형될 수 있음을 이해할 것이다.
실시예 1
세포 배양액 : 인간 TM 세포 및 ONH 세포를 [(Steely et al. 1992; Steely et al. 2000; Wilson et al. 1993; Clark et al. 1994; Clark et al. 1995b; Clark et al. 1995c; Clark et al. 1996; Clark et al. 2001a ; Clark et al. 2001b; Dickerson et al. 1998; Wordinger et al. 1998; Wordinger et al. 1999; Wordinger et al. 2000; Wordinger et al. 2002; Lambert et al. 2001; Agarwal et al. 1999; Liu et al. 2001)]에 기술된 바와 같이 기증받은 눈으로부터 제조하였다. 연령 범위가 6일 내지 90세인 기증가의 TM 추출물로부터 TM 세포를 배양하였다. 앞서 보고된 것과 같은 것을 특징으로 하는(Lambert et al. 2001; Clark et al. 1995a) 인간 시신경 유도 성상세포 및 사상판(LC) 세포를 주의하여 분할된(dissect) 시신경 유두 (기증자 연령: 2세 내지 90세)로부터 제조하였다. 세포를 하기 배지에서 융합시까지 배양하였다: TM 세포용의 항생제(Gibco BRL-Life Technologies, Grand Island, NY) 및 10% 우태아 혈청(HyClone, Logan, UT)를 포함하는 Ham's F10 배지(JRH Biosciences, Lenexa, KS); LC 세포용의 10% FBS를 포함하는 Dulbecco's modified Eagle's 배지(DMEM, HyClone); ONH 성상 세포용의 5% FBS를 포함하는 성상 세포 성장 배지(AGM, Clonetics, San Diego, CA).
RT-PCR : 인간 TM 및 ONH 조직 또한 기증자의 눈으로부터 분할하였다(Wordinger et al. 1998; Wang et al. 2001). 전체 RNA를 TRIzol 추출법을 사용하여 TM 및 ONH 세포 및 조직으로부터 추출하고(Gibco BRL-Life Technologies), 표준 방법에 따라 역전사 의해 cDNA를 제조하였다(Wordinger et al. 1998; Wordinger et al. 1999; Wordinger et al. 2000; Wordinger et al. 2002). PCR 프라이머를 Oligos 4. 0 소프트웨어 프로그램을 사용하여 디자인하였다(참조 표 1의 프라이머쌍). 모든 프라이머쌍은 잠재적으로 오염된 게놈 DNA 서열의 증폭이 기대치보다 실질적으로 더 큰 mRNA PCR 산물을 제조할 수 있도록 디자인하여 RNA 프로세싱동안 절단되는 인트론 서열이 게놈 DNA에 포함되도록 하였다. 55℃의 어닐링 온도에서 β-액틴 PCR 프라이머, AGGCCAACCGCGAGAAGATGACC(상류) 및 GAAGTCCAGGGCGACGTAGCAC(하류)를 사용하여 350 bp의 PCR 산물을 수득하였다.
PCR 반응은 (Wordinger et al. 1998; Wordinger et al. 1999; Wordinger et al. 2000; Lambert et al. 2001; Wordinger et al. 2002)에 기술된 바와 같이 Taq Start Antibody Hot Start를 사용하여 하기 사이클 조건에 따하 수행하였다: 2 분 94℃, 2 분 92℃, 및 40 싸이클의 최적 어닐링 온도에서 30초, 72℃에서 90초간 신장 및 92℃에서 45초간 변성. 증폭된 PCR 산물을 1.5% 아가로스 겔에서 수평 전기영동에 의해 조사하였다. RT-PCR 산물의 특이성을 확인하기 위하여, 서던블랏 분석을 프로브 designed using Oligo 4.0를 사용하여 증폭된 PCR 산물내 부위와 하이브리제이션하도록 디자인된하는 프로브를 사용하여 수행하였다. PCR 산물을 서열화하여 PCR 반응물의 특이성을 확인하였다. 표 2에 인간 TM 및 ONH에서 발현된 BMP 패밀리 구성원을 열거한다.
Figure pat00001

Figure pat00002

웨스턴 블랏팅: 용해 완충액을 사용하여 배양된 세포로부터 단백질을 추출하고, 단백질을 니트로셀룰로오스 막에 전기영동 이동시키기 앞서 폴리아클리아미드 겔 전기영동을 변성시켜 분리하였다(Lambert et al. 2001). 막은 5% 우유(BMPs) 또는 3% 젤라틴(BMPRs)으로 차단하고 하기의 1차 항체와 함께 인큐베이션시켰다: BMP2, BMP4, BMP5, BMP7(모두 Santa Cruz, Santa Cruz, CA로부터), 또는 BMP-RIA, BMP-RIB, BMP-RII(Jackson Immuno Research, West Grove, PA). 막을 세척하고 2차 항체(염소 항-마우스 IgG-홍당무과산화효소 BMPs, Santa Cruz; 당나귀 항-염소-홍당무과산화효소 BMP 수용체, Jackson Immuno Research)와 함께 인큐베이션시키고, WesternBreeze 화학발광 면역검출 시스템을 사용하여 현상하였다(Invitrogen, Carlsbad, CA).
인간 TM 세포 및 조직에서 BMPs, BMPRs mRNA의 발현 : 인간 TM 세포 및 조직에서 기대되는(expected) BMP-2, BMP-4, BMP-5 및 BMP-7 프라이머 쌍의 증폭 산물은 도 6에서 보여준다. 특이적 프로브를 사용한 서던 블롯은 이들이 기대되는 PCR 산물이었음을 증명해준다. 모든 인간 TM 세포주 및 조직은 BMP-2, BMP-4, 및 BMP-7에 대한 메세지를 발현한다. 그러나, BMP-5에 대한 메세지는 인간 TM 조직 샘플 내에서 검출될 수 없이 낮았다(도 6, 레인 6 및 7). cDNA없는 대조군 반응은 시약 및 프라이머가 DNA 또는 RNA 오염이 없음을 나타내는 증폭 산물 내에서 일어나지 않았다(도 6, 레인 C).
도 7은 인간 TM 세포 및 조직에서 BMP-RIA, BMP-RIB, 및 BMP-RII 프라이머 쌍에 대한 기대되는 크기의 증폭산물을 보여준다. 모든 인간 TM 세포 및 조직은 BMP 수용기 복합체에 대한 메세지를 발현한다. 특이적 프로브를 사용한 서던 블롯은 이들이 기대되는 PCR 산물이었음을 증명해준다. 다른 증폭 산물(350 bp)은 BMP-RII PCR 반응에서 검출되었다. 다른 증폭 산물은 모든 인간 TM 세포 및 조직 내에 존재한다. 다른 밴드는 수용체의 다른 스플라이싱 형태인지를 결정하기 위하녀 확인한다. cDNA없는 대조군 반응은 시약 및 프라이머가 DNA 또는 RNA 오염이 없음을 나타내는 증폭 산물 내에서 일어나지 않았다(도 7, 레인 C) .
인간 ONH 세포 및 조직 내의 BMP 및 BMP 수용체 mRNA의 발현 : 인간 ONH 성상 세포 및 ONH 조직 내의 BMP-2, BMP-4, BMP-5 및 BMP-7 프라이머 쌍에 대한 기대되는 크기의 증폭산물은 도 8에서 보여준다. 모든 ONH 성상 세포 및 ONH 조직은 각각의 BMP에 대한 메세지를 발현한다. 인간 뇌 성상 세포는 양성 대조군 세포주로서 사용되었다. 특이적 프로브를 사용한 서던 블롯은 이들이 기대되는 PCR 산물이었음을 증명해준다. BMP-2의 발현과 함께, 모든 다른 BMP는 인간 뇌 성상 세포에 의해 발현된다(도 8, 레인 7). cDNA 없는 대조군 반응은 시약 및 프라이머가 DNA 또는 RNA 오염이 없음을 나타내는 증폭 산물(도 8, 레인 C) 내에서 일어나지 않았다.
도 9는 배양된 인간 LC 세포내의 BMP-2, BMP-4, BMP-5 및 BMP-7 프라이머 쌍에 대한 기대되는 크기의 증폭산물을 보여준다. 모든 LC 세포주는 각각의 BMP에 대한 메세지를 발현한다. 특이적 프로브를 사용한 서던 블롯은 이들이 기대되는 PCR 산물이었음을 증명해준다. cDNA 없는 대조군 반응은 시약 및 프라이머가 DNA 또는 RNA 오염이 없음을 나타내는 증폭 산물(도 9, 레인 C) 내에서 일어나지 않았다.
인간 ONH 성상 세포 및 ONH 조직에서의 BMP-RIA, BMP-RIB, 및 BMP-RII 프라이머 쌍에 대한 기대되는 크기의 증폭산물은 도 10에서 보여준다. 모든 ONH 성상 세포 세포주 및 조직은 BMP-RIA 및 BMP-RIB에 대해 메시지를 발현한다. 특이적 프로브를 사용한 서던 블롯은 이들이 기대되는 PCR 산물이었음을 증명해준다. ONH 조직을 제외하고(도 10, 레인 6), BMP-RII는 모든 ONH 성상 세포 세포주에 의해 발현된다. 모든 BMP 수용체(도 10, 레인 7)에 대한 메시지는 양성 대조군로서 제공되는 인간 뇌 성상 세포 세포주에 의해 발현된다. ONH 조직 및 ONH 세포주 내에서의 BMP-RII의 발현에 모순이 있음이 나타난다. ONH 조직 내에서의 감소된 발현은 낮은 수준의 발현을 반영할 수 있다. cDNA 없는 대조군 반응은 시약 및 프라이머가 DNA 또는 RNA 오염이 없음을 나타내는 증폭 산물(도 5, 레인 C) 내에서 일어나지 않았다.
도 11은 배양된 인간 LC 세포 내에서의 BMP-RIA, BMP- RIB, 및 BMP-RII 프라이머 쌍에 대한 기대되는 크기의 증폭산물을 보여준다. 모든 LC 세포주는 각각의 BMP 수요체에 대해 메시지를 발현한다. 특이적 프로브를 사용한 서던 블롯은 이들이 기대되는 PCR 산물이었음을 증명해준다. cDNA 없는 대조군 반응은 시약 및 프라이머가 DNA 또는 RNA 오염이 없음을 나타내는 증폭 산물(도 11, 레인 C) 내에서 일어나지 않았다.
인간 TM 및 ONH 세포 및 조직 내에서의 BMP 단백질 및 BMP 수용체 단백질의 발현: 도 12은 인간 TM 및 ONH 세포 및 조직 내에서의 BMP-2, BMP-4, BMP-5, BMP-7, BMP-RIA, BMP-RIB, 및 BMP-RII 단백질의 화학발광 이뮤노블롯 검출을 나타낸다. 모든 세포주는 발현된 각각의 BMP 단백질을 연구했다. BMP 단백질은 세포주 내에서 하기의 분자량: 54-56 kDa BMP-2,25-27 kDa BMP-4, 55-57 kDa BMP-5, 및 77 kDa BMP-7으로 검출되었다. 다중 밴드는 BMP-2 및 BMP-4에 대해 검출되었으며, 이는 다른 연구에서 보여진 이들 BMP의 글리코실레이트된 및 부분적으로 글리코실레이트된 형태를 가장 유사하게 보여준다. BMP 수용체 단백질은 세포주 내에서 분자량: 38 kDa BMP-RIA, 64 kDa BMP-RIB, 및 57 kDa BMP-RII에서 검출되었다. 다중밴드는 TM세포 내에서BMP-RIB 및 BMP-RII에 대해 검출되었으며, 이는 다른 연구에서 보여진 글리코실레이트된 및 부분적으로 글리코실레이트된 형태를 가장 유사하게 보여준다. BMP 수용체에 대한 단백질 발현 수준은 ONH 세포과 비교하여 TM 세포에서 더 낮게 나타난다. 예를 들면 BMP-RII은 TM 세포 내에서 검출되지않고,BMP-RIB는 상당히 감소되었다.
배양된 인간 TM 세포 및 인간 ONH 세포 내에서의 BMP 결합 단백질 mRNA의 발현: 인간 TM 세포주 내에서의 BMP 결합 단백질 프라이머 쌍에 대한 기대된 크기의 증폭 산물은 도 13에서 보여준다. 인간 TM 세포주는 DRM(그렘린), 코딘, 폴리스타틴, 및 NMA(밤비)에 대해 메세지를 발현한다.
특이적 프로브를 사용한 서던 블롯은 이들이 기대되는 PCR 산물이었음을 증명해준다. 세포주 간의 메세지 발현에 있어서의 명백한 차이는 없다. 모든 인간 TM 세포는 BMP 결합 단백질 노긴(noggin) 및 Cer-1에 대하여 mRNA를 발현하는데 실패하게 실험되었다. cDNA 없는 대조군 반응은 시약 및 프라이머가 DNA 또는 RNA 오염이 없음을 나타내는 증폭 산물 내에서 일어나지 않았다.
ONH 성상 세포 및 LC 세포주내 기대되는 크기의 BMP 결합 단백질의 증폭 산물을 도 14에 나타내었다. 모든 ONH 성상 세포 및 LC 세포주는 DRM(그렘린), 폴리스타틴 및 NMA(밤비)에 대한 메세지를 발현시켰다. 특정 프로브를 사용하는 서던 블랏팅에 의해 이들이 예측된 PCR 산물임을 확인하였다. 대다수의 LC 세포 및 ONH 성상 세포는 코딘에 대한 메세지를 발현시켰다. 조사된 모든 인간 ONH 성상 세포 및 LC 세포는 BMP 결합 단백질 노긴 및 Cer-1에 대한 mRNA는 발현시키지 못했다. cDNA가 없는 대조군 반응물은 증폭 산물을 일으키지 못했고 이는 시약 및 프라이거에는 DNA 및 RNA 오염이 없음을 언급한다.
도 15는 녹내장 TM 세포에서 BMP 길항제 그렘린(CKTSF1B1)의 발현이 증가되었음을 나타낸다. 유전자 발현을 Affymetrix 유전자 어레이(Affymetrix 유전자 칩 U133A)를 사용하여 평가하였다.
기술되고 청구하는 모든 조성물 및/또는 방법은 본 발명과 관련되는 부당한 시험없이도 수행되고 실시될 수 있다. 본 발명의 방법 및 조성물은 바람직한 일례를 통해 기술되지만, 이는 본 발명의 개념, 정신 및 범위로부터 벗어나지 않는 한 기술된 조성물 및/또는 방법 및 방법의 단계 또는 일련의 단계에서 변형될 수 있음을 본 분야의 기술자는 잘 알고 있을 것이다. 더욱 구체적으로, 유사한 결과를 얻기 위하여 화학 및 구조적으로 관련된 특정 약물을 본 명세서에 기술된 약물을 대신하여 대체할 수 있음을 이해할 것이다. 본 분야의 기술자에게 자명한 모든 치환 및 변형은 청부된 청구범위로서 본 발명의 정신, 개념 및 범쥐내의 것임을 이해할 것이다.
참고 문헌
본 명세서에 기술된 것에 대한 예시 방법 또는 다른 상세한 설명을 제공하는 범위로 하기 참고문헌으로 본 명세서에서 구체적으로 인용된다.
서적
Birren, et al., GENOME ANALYSIS, Vol. 2, (1998). Clark AF, Browder S, Steely HT, Wilson K, Cantu-Crouch D, McCartney MD,"Cell biology of the human lamina cribrosa,"In Drance SM (ed). OPTIC NERVE IN GLAUCOMA. Kugler Publications, New York: pp. 79-105 (1995b).
Cummings, Michael R. , HUMAN HEREDITY, Fourth Edition, (1997).
Grierson I, Calthorpe CM,"Characteristics of meshwork cells and age changes in the outflow system of the eye : their relevance to primary open angle glaucoma."In Mills KB (ed). GLAUCOMA. PROCEEDINGS OF THE FOURTH INTERNATIONAL SYMPOSIUM OF THE NORTHERN EYE INSTITUTE, Manchester, UK, New York, Pergamon: pp. 12-31 (1988).
Hernandez M, Gong H,"Extracellular matrix of the trabecular meshwork and optic nerve head."in Ritch R. , Shields, M. B. , Krupin, T. (eds). THE GLAUCOMAS, 2 nid ed. St Louis: Mosby-Year; pp. 213-249 (1996).
Jorde, et al., MEDICAL GENETICS, Second Edition, (1999).
Lutjen-Drecoll E. , Rohen J. W.,"Morphology of aqueous outflow pathways in normal and glaucomatous eyes,"in Ritch R. , Shields, M. B. , Krupin, T. (eds). THE GLAUCOMAS, 2 ed. St Louis: Mosby-Year; pp. 89-123 (1996). Strachan, et al., HUMAN MOLECULAR GENETICS, (1996).
Tripathi RC, Borisuth NS, Li, J, Tripathi BJ,"Clinical implications of aqueous humor growth factors in glaucoma,"in Ritch R. , Shields, M. B. , Krupin, T. (eds). THE GLAUCOMAS, 2 ed. St Louis: Mosby-Year; pp. 71-87 (1996).
Varma R, Minckler D,"Anatomy and pathophysiology of the retina and optic nerve."in Ritch R. , Shields, M. B. , Krupin, T. (eds). THE GLAUCOMAS, 2nd ed. St Louis: Mosby-Year; pp. 139-175 (1996). Vaughan, D. et al., In: GENERAL OPHTHALMOLOGY, Appleton & Lange, Norwalk, Conn., pp. 213-230 (1992).
Other Publications Agarwal et al., IOVS 38 (4): S563 (1997) Agarwal R, Talati M, Lambert W, Clark AF, Wilson SE, Agarwal N, Wordinger RJ, "FAS-activated apoptosis and other apoptosis mediators in human trabecular meshwork cells,"Exp. Eye Res. 68: 583-590 (1999). Astrom ; A. K. , Jin, D., Imamura, T. , Roijer, E. , Rosenzweig, B. , Miyazono, K., ten Dijke, P. , Stenman, G. , Mamm. Genome 10 (3): 299-302 (1999).
Attisano L, Tuen Lee-Hoeflich S,"The Smads,"Genome Biol. 2: REVIEWS3010 (2001). Bengtsson, B., Br. J. Ophthalmol. 73: 483-487 (1989).
Chang B, Smith RS, Peters M, Savinova DV, Hawes NL, Zabalata A, Nusinowitz S, Martin JE, Davisson ML, Sepko CL, Hogan BML, John SWM,"Haploinsufficient Bmp4 ocular phenotypes include anterior segment dysgenesis with elevated intraocular pressure,"BMC Genetics 2: 18 (2001).
Chundru RK, Agarwal R, Wordinger RJ, Whitson JT,"Detection of neurotrophins in human aqueous humor,"Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 41: S236 (2000).
Clark AF, Kawase K, English-Wright S, Lane D, Steely HT, Yamamoto T, Kitazawa Y,
Kwon YH, Fingert JH, Swiderski RE, Mullins RF, Hageman GS, Alward WLM,
Sheffield VC, Stone EM,"Expression of the glaucoma gene myocilin (MYOC) in the human optic nerve head,"FASEB J. 15: 1251-1253 (2001).
Clark AF, Lane D, Wilson K, Miggans ST, McCartney MD,"Inhibition of dexamethasone- induced cytoskeletal changes in cultured human trabecular meshwork cells by tetrahydrocortisol,"Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 35: 805-813 (1996).
Clark AF, Miggans ST, Wilson K, Browder S, McCartney MD,"Cytoskeletal changes in cultured human glaucoma trabecular meshwork cells,"J. Glaucoma 4: 183-188 (1995c).
Clark AF, Steely HT, Dickerson JE, English-Wright S, Stropki K, McCartney MD,
Jacobson N, Shepard AR, Clark JI, Matsushima H, Peskind ER, Leverenz JB, Wilkinson CW, Swiderski RE, Fingert JH, Sheffield VC, Stone EM, "Glucocorticoid induction of the glaucoma gene MYOC in human and monkey trabecular meshwork cells and tissues,"Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 42: 1769- 1780 (2001b).
Clark AF, Wilson K, de Kater AW, Allingham RR, McCartney MD,"Dexamethasone- induced ocular hypertension in perfusion-cultured human eyes,"Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 36: 478-489 (1995a).
Clark AF, Wilson K, McCartney MD, Miggans ST, Kunkle M, Howe W,"Glucocorticoid- induced formation of cross-linked actin networks in cultured human trabecular meshworkeells,"Invest. OpAthalmol. Vis. Sci. 35: 281-294 (1994).
Dickerson JE, Steely HT, English-Wright SL, Clark AF,"The effect of dexamethasone on integrin and laminin expression in cultured human trabecular meshwork cells," Exp. EyeRes. 66: 731-738 (1998).
Dudley AT, Lyons KM, Robertson EJ,"A requirement for bone morphogenic protein-7 during development of the mammalian kidney and eye,"Genes Dev. 9: 2795-2807 (1995).
Furuta Y, Hogan BL,"BMP4 is essentialfor lens induction in the mouse embryo,"Genes Dev. 12: 3764-3775 (1998).
Greve, M. et al., Can. J. Ophthamol. 28: 201-206 (1993).
Gigu re et al., Cell 46 : 645-652 (1986).
Hernandez MR, Andrzejewska WM, Neufeld AH,"Changes in the extracellular matrix of the human optic nerve head in primary open-angle glaucoma,"Am. J. Ophthalmol. 109: 180-188 (1990).
Hernandez MR, Pena JD,"The optic nerve head in glaucomatous optic neuropathy,"Arch Ophthalmol. 115: 389-395 (1997).
Hitchings, R. A., Br. J. Ophthamol. 77: 326 (1993).
Hogan BL,"Bone morphogenic proteins : multifunctional regulators of vertebrate development,"Genes Dev. 10: 1580-1594 (1996).
Hu DN, Ritch R,"Hepatocyte growth factor is increased in the aqueous humor of glaucomatous eyes,"J. Glaucoma 10: 152-157 (2001).
Inatani M, Tanihara H, Katsuta H, Honjo M, Kido N, Honda Y,"Transforming growth factor beta 2 levels in aqueous humor of glaucomatous eyes,"Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. 239: 109-113 (2001).
Itoh et al., Eur. J. Biochem. 267: 6954-6967 (2000).
Jena N, Martin-Seisdedos C, McCue P, Croce CM,"BMP7 null mutation in mice : developmental defects in skeleton, kidney, and eye, "Exp. Cell Res. 230: 28-37 (1997).
Kawabata et al., Cytokine & Growth Factor Review, 9: 49-61 (1998).
Kerrigan LA, Zack DJ, Quigley HA, Smith SD, Pease ME,"TUNEL-positive ganglion cells in human primary open-angle glaucoma,"Arch. OpAthalmol. 115: 1031-1035 (1997). Lambert et al., IOVS 38 (4): S162 (1997).
Lambert W, Agarwal R, Howe W, Clark AF, Wordinger RJ,"Neurotrophin and neurotrophin receptor expression by cells of the human lamina cribrosa,"Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 42: 2315-2323 (2001).
Leske, M. C. et al., Amer. J. Epidemiol. 113: 1843-1846 (1986). Liu et al., IOVS 40 (4): S673 (1999). Liu Y, Belayev L, Zhao W, Busto R, Saul I, Alonso O, Ginsberg MD,"The effect of bone morphogenic protein-7 (BMP-7) on functional recovery, local cerebral glucose utilization and blood flow after transient focal cerebral ischemia in rats,"Brain Res. 905: 81-90 (2001).
Liu X, Lambert W, Agarwal R, Talati M, Cross W, Clark AF, Wordinger RJ,"Human trabecular meshwork cells express the ciliary neurotrophic factor (CNTF) tripartate receptor complex,"Exp. Eye Res. 72: 711-717 (2001).
Luo G, Gofmann C, Bronckers AL, Sohocki M, Bradley A, Karsenty G,"BMP-7 is an inducer of nephrogenesis, and is also required for eye development and skeletal patterning,"Genes Dev. 9: 2808-2820 (1995).
McMahon, R. , Murphy, M. , Clarkson, M. , Taal, M. , Mackenzie, H. S. , Godson, C. , Martin, F. , Brady, H. R., J. Biol. Chem. 275 (14): 9901-9904 (2000). Miyazono, J. Cell Science, 113: 1101-1109 (2000).
Mohan RR, Kim WJ, Mohan RR, Chen L, Wilson SE,"Bone morphogenic proteins 2 and 4 and their receptors in the adults human cornea,"Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 39: 2626-2636 (1998).
Morrison JC, Dorman-Pease ME, Dunkelberger GR, Quigley HA,"Optic nerve head extracellular matrix in primary optic atrophy and experimental glaucoma,"Arch. Ophthalmol. 108: 1020-1024 (1990).
Murphy, M. , Gdson, C. , Cannon, S. , Kato, S. , Mackenzie, H. S. , Martin, F. , Brady, H. R., J. Biol. Chem. 274 (9): 5830-5834 (1999).
Nickel J, Dreyer MK, Kirsch T, Sebold W,"The crystal structure of BMP-2 : BMPR-1A complex and the generation of BMP-2 antagonists,"J. Bone & Joint Surgery 83- A (suppl 1) : S1-S7 (2001). Nohno, T. , Ishikawa, T. , Saito, T. , Hosokawa, K. , Noji, S. , Wolsing, D. H. , Rosenbaum, J. S., J. Biol. Chem. 270 (38): 22522-22526 (1995).
Nonner D, Barrett EF, Kaplan P, Barrett JN,"Bone morphogenic proteins (BMP6 and BMP7) enhance the protective effect of neurotrophins on cultured septal cholinergic neurons during hypoglycemia,"J. Neurochem. 77: 691-699 (2001).
Obata H, Kaji Y, Yamada H, Kato M, Tsuru T, Yamashita H,"Expression of tranfsorming growth factor-beta superfamily receptors in rat eyes,"Acta. Ophthalmol. Scand. 77: 151-156 (1999). Pang I-H, McCartney MD, Steely HT, Clark AF,"Human ocular perfusion organ culture : a versatile ex vivo modelfor glaucoma research,"J Glaucoma 9: 468-479 (2000).
Pena JD, Taylor AW, Ricard CS, Vidal I, Hernandez MR,"Transforming growth factor beta isoforms in human optic nerve heads,"Br. J. Ophthalmol. 83: 209-218 (1999).
Picht G, Welge-Luessen U, Grehn F, Lutjen-Drecoll E,"Transforming growth factor beta 2 levels in the aqueous humor in different types of glaucoma and the relation to filtering bleb development,"Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. 239: 199-207 (2001). Quigley HA, McKinnon SJ, Zack DJ, Pease ME < Kerrigan-Baumrind LA, Kerrigan DF, Mitchell RS,"Retrograde axonal transport of BDNF in retinal ganglion cells is blocked by acute IOP elevation in rats,"Invest. OpAthalmol. Vis. Sci. 41: 3460- 3466 (2000).
Quigley HA,"Neuronal death in glaucoma,"Prog. Retin. Eye Res. 18: 39-57 (1999).
Quigley HA, Nickells RW, Kerrigan LA, Pease ME, Thibault DJ, Zack DJ,"Retinal ganglion cell death in experimental glaucoma and after axotomy occurs by apoptosis,"Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 36: 774-786 (1995).
Reddi AH,"Bone morphonegetic proteins : an unconventional approach to isolation of first mammalian morphogens,"Cytokine Growth Factor Rev. 8: 11-20 (1997).
Reddi AH,"Bone morphogenic proteins and skeletal development : the kidney-bone connection,"Pediatr. Nephrol. 14: 598-601 (2000).
Rohen JW,"Why is intraocular pressure elevated in chronic simple glaucoma Anatomical considerations."Ophthalmology 90: 758-765 (1983).
Steely HT, Browder SL, Julian MB, Miggans ST, Wilson KL, Clark AF,"The effects of dexamethasone on fibronectin expression in cultured human trabecular meshwork cells,"Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 33: 2242-2250 (1992).
Steely HT, English-Wright SL, Clark AF,"Similarity of protein expression in trabecular meshwork and lamina cribrosa : implications for glaucoma,"Exp. Eye Res. 70: 17- 30 (2000).
Strong, N. P., Ophthal. Physiol. Opt. 12: 3-7 (1992). ten Dijke, P. P. , Ichijo, H. , Franzen, P., Schulz, P. , Saras, J. , Toyoshima, H. , Heldin, C. H., Miyazono, K., Oncogene 8 (10): 2879-2887 (1993).
Tripathi RC, Borisuth NS, Kolli SP, Tripathi BJ,"Trabecular cells express receptors that bind TGF-beta 1 and TGF-beta 2 : a qualitative and quantitative characterization," Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 34: 260-263 (1993b).
Tripathi RC, Borisuth NS, Tripathi BJ,"Detection, quantification, and significance of basic fibroblast growth factor in the aqueous humor of man, cat, dog and pig," Exp. Eye Res. 54: 447-454 (1992).
Tripathi RC, Borisuth NS, Tripathi BJ, Fang VS,"Analysis of human aqueous humor for epidermal growth factor,"Exp. Eye Res. 53 : 407-409 (1991).
Tripathi RC, Chan WF, Li J, Tripathi BJ,"Trabecular cells express the TFG-beta 2 gene and secrete the cytokine,"Exp. Eye Res. 58: 523-528 (1994a).
Tripathi RC, Li J, Borisuth NS, Tripathi BJ,"Trabecular cells of the eye express messenger RNA for transforming growth factor-beta 1 and secrete this cytokine," Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 34: 2562-2569 (1993a).
Tripathi RC, Li J, Chan WF, Tripathi BJ,"Aqueous humor in glaucomatous eyes contains an increased level of TFG-beta 2,"Exp. Eye Res. 59: 723-727 (1994c).
Tripathi RC, Li J, Tripathi BJ,"Immunolocalization of bFGF in the trabecular meshwork and detection of its mRNA in trabecular cells,"Exp. Eye Res. 58: 503-507 (1994b).
Trousse F, Esteve P, Bovolenta P,"BMP4 mediates apoptotic cell death in the developing chick eye,"J. Neurosci. 21: 1292-1301 (2001).
Tuck, M. W. et al., Ophthal. Physiol. Opt. 13 : 227-232 (1993). Vernon, S. A., Eye 7: 134-137 (1993).
Von Bubnoff A, Cho KW,"Intracellular BMP signaling regulation in vertebrates : pathway or network "Dev. Biol. 239: 1-14 (2001).
Wang W-H, McNatt LG, Shepard AR, Jacobson N, Nishimura DY, Stone EM, Sheffield VC, Clark AF,"Optimal procedure for extracting RNA from human ocular tissues and expression profiling of the congenital glaucoma gene FOXCI using quantitative RT-PCR,"Molecular Vision 7: 89-94 (2001).
Wilson K, McCartney MD, Miggans ST, Clark AF,"Dexamethasone induced ultrastructural changes in cultured human trabecular meshwork cells,"Current
Eye Research 12: 783-793 (1993). Wordinger et al., IOVS 40 (4): S504 (1999a).
Wordinger RJ, Agarwal R, Talati M, Fuller J, Lambert W, Calrk AF,"Expression of bone morphogenic proteins (BMP), BMP receptors, and BMP associated proteins in human trabecular meshwork and optic nerve head cells and tissues,"Molec. Vision 8: 241-256 (2002).
Wordinger RJ, Clark AF, Agarwal R, Lambert W, McNatt L, Wilson SE, Qu E, Fung BK- K,"Cultured human trabecular meshwork cells express functional growth factor receptors,"Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 39: 1575-1589 (1998).
Wordinger RJ, Clark AF, Agarwal R, Lambert W, Wilson SE, ; 4Expression of alternatively spliced growth factor receptor isoforms in the human trabecular meshwork," Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 40: 242-247 (1999b).
Wordinger RJ, Lambert W, Agarwal R, Talati M, Clark AF,"Human trabecular meshwork cells secrete neurotrophins and express neurotrophin receptors (Trk),"Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 41: 3833-3841 (2000).
Yamashita H, Ten Dijke P, Heldin CH, Miyazono K,"Bone morphogenic protein receptors,"Bone 19: 569-574 (1996).
You L, Kruse FE, Pohl J, Volcker HE,"Bone morphogenic proteins and growth and differentiation factors in the human cornea,"Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 40: 296- 311 (1999).
Zhang D, Mehler MF, Song Q, Kessler JA,"Development of bone morphogenic protein receptors in the nervous system and possible roles in regulating trkC expression," J. Neurosci. 18: 3314-3326 (1998).
SEQUENCE LISTING <110> Alcon Research, Ltd. Clark, Abbot F. <120> Bone Morphogenic Proteins (BMP), BMP Receptors and BMP Binding Proteins and Their Use in the Diagnosis and Treatment of Glaucoma <130> 2312 US <160> 54 <170> PatentIn version 3.1 <210> 1 <211> 1547 <212> DNA <213> homo sapiens <400> 1 ggggacttct tgaacttgca gggagaataa cttgcgcacc ccactttgcg ccggtgcctt 60 tgccccagcg gagcctgctt cgccatctcc gagccccacc gcccctccac tcctcggcct 120 tgcccgacac tgagacgctg ttcccagcgt gaaaagagag actgcgcggc cggcacccgg 180 gagaaggagg aggcaaagaa aaggaacgga cattcggtcc ttgcgccagg tcctttgacc 240 agagtttttc catgtggacg ctctttcaat ggacgtgtcc ccgcgtgctt cttagacgga 300 ctgcggtctc ctaaaggtcg accatggtgg ccgggacccg ctgtcttcta gcgttgctgc 360 ttccccaggt cctcctgggc ggcgcggctg gcctcgttcc ggagctgggc cgcaggaagt 420 tcgcggcggc gtcgtcgggc cgcccctcat cccagccctc tgacgaggtc ctgagcgagt 480 tcgagttgcg gctgctcagc atgttcggcc tgaaacagag acccaccccc agcagggacg 540 ccgtggtgcc cccctacatg ctagacctgt atcgcaggca ctcaggtcag ccgggctcac 600 ccgccccaga ccaccggttg gagagggcag ccagccgagc caacactgtg cgcagcttcc 660 accatgaaga atctttggaa gaactaccag aaacgagtgg gaaaacaacc cggagattct 720 tctttaattt aagttctatc cccacggagg agtttatcac ctcagcagag cttcaggttt 780 tccgagaaca gatgcaagat gctttaggaa acaatagcag tttccatcac cgaattaata 840 tttatgaaat cataaaacct gcaacagcca actcgaaatt ccccgtgacc agacttttgg 900 acaccaggtt ggtgaatcag aatgcaagca ggtgggaaag ttttgatgtc acccccgctg 960 tgatgcggtg gactgcacag ggacacgcca accatggatt cgtggtggaa gtggcccact 1020 tggaggagaa acaaggtgtc tccaagagac atgttaggat aagcaggtct ttgcaccaag 1080 atgaacacag ctggtcacag ataaggccat tgctagtaac ttttggccat gatggaaaag 1140 ggcatcctct ccacaaaaga gaaaaacgtc aagccaaaca caaacagcgg aaacgcctta 1200 agtccagctg taagagacac cctttgtacg tggacttcag tgacgtgggg tggaatgact 1260 ggattgtggc tcccccgggg tatcacgcct tttactgcca cggagaatgc ccttttcctc 1320 tggctgatca tctgaactcc actaatcatg ccattgttca gacgttggtc aactctgtta 1380 actctaagat tcctaaggca tgctgtgtcc cgacagaact cagtgctatc tcgatgctgt 1440 accttgacga gaatgaaaag gttgtattaa agaactatca ggacatggtt gtggagggtt 1500 gtgggtgtcg ctagtacagc aaaattaaat acataaatat atatata 1547 <210> 2 <211> 396 <212> PRT <213> homo sapiens <400> 2 Met Val Ala Gly Thr Arg Cys Leu Leu Ala Leu Leu Leu Pro Gln Val 1 5 10 15 Leu Leu Gly Gly Ala Ala Gly Leu Val Pro Glu Leu Gly Arg Arg Lys 20 25 30 Phe Ala Ala Ala Ser Ser Gly Arg Pro Ser Ser Gln Pro Ser Asp Glu 35 40 45 Val Leu Ser Glu Phe Glu Leu Arg Leu Leu Ser Met Phe Gly Leu Lys 50 55 60 Gln Arg Pro Thr Pro Ser Arg Asp Ala Val Val Pro Pro Tyr Met Leu 65 70 75 80 Asp Leu Tyr Arg Arg His Ser Gly Gln Pro Gly Ser Pro Ala Pro Asp 85 90 95 His Arg Leu Glu Arg Ala Ala Ser Arg Ala Asn Thr Val Arg Ser Phe 100 105 110 His His Glu Glu Ser Leu Glu Glu Leu Pro Glu Thr Ser Gly Lys Thr 115 120 125 Thr Arg Arg Phe Phe Phe Asn Leu Ser Ser Ile Pro Thr Glu Glu Phe 130 135 140 Ile Thr Ser Ala Glu Leu Gln Val Phe Arg Glu Gln Met Gln Asp Ala 145 150 155 160 Leu Gly Asn Asn Ser Ser Phe His His Arg Ile Asn Ile Tyr Glu Ile 165 170 175 Ile Lys Pro Ala Thr Ala Asn Ser Lys Phe Pro Val Thr Arg Leu Leu 180 185 190 Asp Thr Arg Leu Val Asn Gln Asn Ala Ser Arg Trp Glu Ser Phe Asp 195 200 205 Val Thr Pro Ala Val Met Arg Trp Thr Ala Gln Gly His Ala Asn His 210 215 220 Gly Phe Val Val Glu Val Ala His Leu Glu Glu Lys Gln Gly Val Ser 225 230 235 240 Lys Arg His Val Arg Ile Ser Arg Ser Leu His Gln Asp Glu His Ser 245 250 255 Trp Ser Gln Ile Arg Pro Leu Leu Val Thr Phe Gly His Asp Gly Lys 260 265 270 Gly His Pro Leu His Lys Arg Glu Lys Arg Gln Ala Lys His Lys Gln 275 280 285 Arg Lys Arg Leu Lys Ser Ser Cys Lys Arg His Pro Leu Tyr Val Asp 290 295 300 Phe Ser Asp Val Gly Trp Asn Asp Trp Ile Val Ala Pro Pro Gly Tyr 305 310 315 320 His Ala Phe Tyr Cys His Gly Glu Cys Pro Phe Pro Leu Ala Asp His 325 330 335 Leu Asn Ser Thr Asn His Ala Ile Val Gln Thr Leu Val Asn Ser Val 340 345 350 Asn Ser Lys Ile Pro Lys Ala Cys Cys Val Pro Thr Glu Leu Ser Ala 355 360 365 Ile Ser Met Leu Tyr Leu Asp Glu Asn Glu Lys Val Val Leu Lys Asn 370 375 380 Tyr Gln Asp Met Val Val Glu Gly Cys Gly Cys Arg 385 390 395 <210> 3 <211> 1946 <212> DNA <213> homo sapiens <400> 3 gaaagcgagg gagggaaaga ggaggaagga agatgcgaga aggcagagga ggagggaggg 60 agggaaggag cgcggagccc ggcccggaag ctaggtgagt gtggcatccg agctgaggga 120 cgcgagcctg agacgccgct gctgctccgg ctgagtatct agcttgtctc cccgatggga 180 ttcccgtcca agctatctcg agcctgcagc gccacagtcc ccggccctcg cccaggttca 240 ctgcaaccgt tcagaggtcc ccaggagctg ctgctggcga gcccgctact gcagggacct 300 atggagccat tccgtagtgc catcccgagc aacgcactgc tgcagcttcc ctgagccttt 360 ccagcaagtt tgttcaagat tggctgtcaa gaatcatgga ctgttattat atgccttgtt 420 ttctgtcaag acaccatgat tcctggtaac cgaatgctga tggtcgtttt attatgccaa 480 gtcctgctag gaggcgcgag ccatgctagt ttgatacctg agacggggaa gaaaaaagtc 540 gccgagattc agggccacgc gggaggacgc cgctcagggc agagccatga gctcctgcgg 600 gacttcgagg cgacacttct gcagatgttt gggctgcgcc gccgcccgca gcctagcaag 660 agtgccgtca ttccggacta catgcgggat ctttaccggc ttcagtctgg ggaggaggag 720 gaagagcaga tccacagcac tggtcttgag tatcctgagc gcccggccag ccgggccaac 780 accgtgagga gcttccacca cgaagaacat ctggagaaca tcccagggac cagtgaaaac 840 tctgcttttc gtttcctctt taacctcagc agcatccctg agaacgaggc gatctcctct 900 gcagagcttc ggctcttccg ggagcaggtg gaccagggcc ctgattggga aaggggcttc 960 caccgtataa acatttatga ggttatgaag cccccagcag aagtggtgcc tgggcacctc 1020 atcacacgac tactggacac gagactggtc caccacaatg tgacacggtg ggaaactttt 1080 gatgtgagcc ctgcggtcct tcgctggacc cgggagaagc agccaaacta tgggctagcc 1140 attgaggtga ctcacctcca tcagactcgg acccaccagg gccagcatgt caggattagc 1200 cgatcgttac ctcaagggag tgggaattgg gcccagctcc ggcccctcct ggtcaccttt 1260 ggccatgatg gccggggcca tgccttgacc cgacgccgga gggccaagcg tagccctaag 1320 catcactcac agcgggccag gaagaagaat aagaactgcc ggcgccactc gctctatgtg 1380 gacttcagcg atgtgggctg gaatgactgg attgtggccc caccaggcta ccaggccttc 1440 tactgccatg gggactgccc ctttccactg gctgaccacc tcaactcaac caaccatgcc 1500 attgtgcaga ccctggtcaa ttctgtcaat tccagtatcc ccaaagcctg ttgtgtgccc 1560 actgaactga gtgccatctc catgctgtac ctggatgagt atgataaggt ggtactgaaa 1620 aattatcagg agatggtagt agagggatgt gggtgccgct gagatcaggc agtccttgag 1680 gatagacaga tatacacacc acacacacac accacataca ccacacacac acgttcccat 1740 ccactcaccc acacactaca cagactgctt ccttatagct ggacttttat ttaaaaaaaa 1800 aaaaaaaaaa atggaaaaaa tccctaaaca ttcaccttga ccttatttat gactttacgt 1860 gcaaatgttt tgaccatatt gatcatatat tttgacaaaa tatatttata actacgtatt 1920 aaaagaaaaa aataaaatga gtcatt 1946 <210> 4 <211> 408 <212> PRT <213> homo sapiens <400> 4 Met Ile Pro Gly Asn Arg Met Leu Met Val Val Leu Leu Cys Gln Val 1 5 10 15 Leu Leu Gly Gly Ala Ser His Ala Ser Leu Ile Pro Glu Thr Gly Lys 20 25 30 Lys Lys Val Ala Glu Ile Gln Gly His Ala Gly Gly Arg Arg Ser Gly 35 40 45 Gln Ser His Glu Leu Leu Arg Asp Phe Glu Ala Thr Leu Leu Gln Met 50 55 60 Phe Gly Leu Arg Arg Arg Pro Gln Pro Ser Lys Ser Ala Val Ile Pro 65 70 75 80 Asp Tyr Met Arg Asp Leu Tyr Arg Leu Gln Ser Gly Glu Glu Glu Glu 85 90 95 Glu Gln Ile His Ser Thr Gly Leu Glu Tyr Pro Glu Arg Pro Ala Ser 100 105 110 Arg Ala Asn Thr Val Arg Ser Phe His His Glu Glu His Leu Glu Asn 115 120 125 Ile Pro Gly Thr Ser Glu Asn Ser Ala Phe Arg Phe Leu Phe Asn Leu 130 135 140 Ser Ser Ile Pro Glu Asn Glu Ala Ile Ser Ser Ala Glu Leu Arg Leu 145 150 155 160 Phe Arg Glu Gln Val Asp Gln Gly Pro Asp Trp Glu Arg Gly Phe His 165 170 175 Arg Ile Asn Ile Tyr Glu Val Met Lys Pro Pro Ala Glu Val Val Pro 180 185 190 Gly His Leu Ile Thr Arg Leu Leu Asp Thr Arg Leu Val His His Asn 195 200 205 Val Thr Arg Trp Glu Thr Phe Asp Val Ser Pro Ala Val Leu Arg Trp 210 215 220 Thr Arg Glu Lys Gln Pro Asn Tyr Gly Leu Ala Ile Glu Val Thr His 225 230 235 240 Leu His Gln Thr Arg Thr His Gln Gly Gln His Val Arg Ile Ser Arg 245 250 255 Ser Leu Pro Gln Gly Ser Gly Asn Trp Ala Gln Leu Arg Pro Leu Leu 260 265 270 Val Thr Phe Gly His Asp Gly Arg Gly His Ala Leu Thr Arg Arg Arg 275 280 285 Arg Ala Lys Arg Ser Pro Lys His His Ser Gln Arg Ala Arg Lys Lys 290 295 300 Asn Lys Asn Cys Arg Arg His Ser Leu Tyr Val Asp Phe Ser Asp Val 305 310 315 320 Gly Trp Asn Asp Trp Ile Val Ala Pro Pro Gly Tyr Gln Ala Phe Tyr 325 330 335 Cys His Gly Asp Cys Pro Phe Pro Leu Ala Asp His Leu Asn Ser Thr 340 345 350 Asn His Ala Ile Val Gln Thr Leu Val Asn Ser Val Asn Ser Ser Ile 355 360 365 Pro Lys Ala Cys Cys Val Pro Thr Glu Leu Ser Ala Ile Ser Met Leu 370 375 380 Tyr Leu Asp Glu Tyr Asp Lys Val Val Leu Lys Asn Tyr Gln Glu Met 385 390 395 400 Val Val Glu Gly Cys Gly Cys Arg 405 <210> 5 <211> 2153 <212> DNA <213> homo sapiens <400> 5 ctggtatatt tgtgcctgct ggaggtggaa ttaacagtaa gaaggagaaa gggattgaat 60 ggacttacag gaaggatttc aagtaaattc agggaaacac atttacttga atagtacaac 120 ctagagtatt attttacact aagacgacac aaaagatgtt aaagttatca ccaagctgcc 180 ggacagatat atattccaac accaaggtgc agatcagcat agatctgtga ttcagaaatc 240 aggatttgtt ttggaaagag ctcaagggtt gagaagaact caaaagcaag tgaagattac 300 tttgggaact acagtttatc agaagatcaa cttttgctaa ttcaaatacc aaaggcctga 360 ttatcataaa ttcatatagg aatgcatagg tcatctgatc aaataatatt agccgtcttc 420 tgctacatca atgcagcaaa aactcttaac aactgtggat aattggaaat ctgagtttca 480 gctttcttag aaataactac tcttgacata ttccaaaata tttaaaatag gacaggaaaa 540 tcggtgagga tgttgtgctc agaaatgtca ctgtcatgaa aaataggtaa atttgttttt 600 tcagctactg ggaaactgta cctcctagaa ccttaggttt tttttttttt aagaggacaa 660 gaaggactaa aaatatcaac ttttgctttt ggacaaaaat gcatctgact gtatttttac 720 ttaagggtat tgtgggtttc ctctggagct gctgggttct agtgggttat gcaaaaggag 780 gtttgggaga caatcatgtt cactccagtt ttatttatag aagactacgg aaccacgaaa 840 gacgggaaat acaaagggaa attctctcta tcttgggttt gcctcacaga cccagaccat 900 tttcacctgg aaaacaagcg tcctctgcac ctctctttat gctggatctc tacaatgcca 960 tgaccaatga agaaaatcct gaagagtcgg agtactcagt aagggcatcc ttggcagaag 1020 agaccagagg ggcaagaaag ggatacccag cctctcccaa tgggtatcct cgtcgcatac 1080 agttatctcg gacgactcct ctgaccaccc agagtcctcc tctagccagc ctccatgata 1140 ccaactttct gaatgatgct gacatggtca tgagctttgt caacttagtt gaaagagaca 1200 aggatttttc tcaccagcga aggcattaca aagaatttcg atttgatctt acccaaattc 1260 ctcatggaga ggcagtgaca gcagctgaat tccggatata caaggaccgg agcaacaacc 1320 gatttgaaaa tgaaacaatt aagattagca tatatcaaat catcaaggaa tacacaaata 1380 gggatgcaga tctgttcttg ttagacacaa gaaaggccca agctttagat gtgggttggc 1440 ttgtctttga tatcactgtg accagcaatc attgggtgat taatccccag aataatttgg 1500 gcttacagct ctgtgcagaa acaggggatg gacgcagtat caacgtaaaa tctgctggtc 1560 ttgtgggaag acagggacct cagtcaaaac aaccattcat ggtggccttc ttcaaggcga 1620 gtgaggtact tcttcgatcc gtgagagcag ccaacaaacg aaaaaatcaa aaccgcaata 1680 aatccagctc tcatcaggac tcctccagaa tgtccagtgt tggagattat aacacaagtg 1740 agcaaaaaca agcctgtaag aagcacgaac tctatgtgag cttccgggat ctgggatggc 1800 aggactggat tatagcacca gaaggatacg ctgcatttta ttgtgatgga gaatgttctt 1860 ttccacttaa cgcccatatg aatgccacca accacgctat agttcagact ctggttcatc 1920 tgatgtttcc tgaccacgta ccaaagcctt gttgtgctcc aaccaaatta aatgccatct 1980 ctgttctgta ctttgatgac agctccaatg tcattttgaa aaaatataga aatatggtag 2040 tacgctcatg tggctgccac taatattaaa taatattgat aataacaaaa agatctgtat 2100 taaggtttat ggctgcaata aaaagcatac tttcagacaa acagaaaaaa aaa 2153 <210> 6 <211> 454 <212> PRT <213> homo sapiens <400> 6 Met His Leu Thr Val Phe Leu Leu Lys Gly Ile Val Gly Phe Leu Trp 1 5 10 15 Ser Cys Trp Val Leu Val Gly Tyr Ala Lys Gly Gly Leu Gly Asp Asn 20 25 30 His Val His Ser Ser Phe Ile Tyr Arg Arg Leu Arg Asn His Glu Arg 35 40 45 Arg Glu Ile Gln Arg Glu Ile Leu Ser Ile Leu Gly Leu Pro His Arg 50 55 60 Pro Arg Pro Phe Ser Pro Gly Lys Gln Ala Ser Ser Ala Pro Leu Phe 65 70 75 80 Met Leu Asp Leu Tyr Asn Ala Met Thr Asn Glu Glu Asn Pro Glu Glu 85 90 95 Ser Glu Tyr Ser Val Arg Ala Ser Leu Ala Glu Glu Thr Arg Gly Ala 100 105 110 Arg Lys Gly Tyr Pro Ala Ser Pro Asn Gly Tyr Pro Arg Arg Ile Gln 115 120 125 Leu Ser Arg Thr Thr Pro Leu Thr Thr Gln Ser Pro Pro Leu Ala Ser 130 135 140 Leu His Asp Thr Asn Phe Leu Asn Asp Ala Asp Met Val Met Ser Phe 145 150 155 160 Val Asn Leu Val Glu Arg Asp Lys Asp Phe Ser His Gln Arg Arg His 165 170 175 Tyr Lys Glu Phe Arg Phe Asp Leu Thr Gln Ile Pro His Gly Glu Ala 180 185 190 Val Thr Ala Ala Glu Phe Arg Ile Tyr Lys Asp Arg Ser Asn Asn Arg 195 200 205 Phe Glu Asn Glu Thr Ile Lys Ile Ser Ile Tyr Gln Ile Ile Lys Glu 210 215 220 Tyr Thr Asn Arg Asp Ala Asp Leu Phe Leu Leu Asp Thr Arg Lys Ala 225 230 235 240 Gln Ala Leu Asp Val Gly Trp Leu Val Phe Asp Ile Thr Val Thr Ser 245 250 255 Asn His Trp Val Ile Asn Pro Gln Asn Asn Leu Gly Leu Gln Leu Cys 260 265 270 Ala Glu Thr Gly Asp Gly Arg Ser Ile Asn Val Lys Ser Ala Gly Leu 275 280 285 Val Gly Arg Gln Gly Pro Gln Ser Lys Gln Pro Phe Met Val Ala Phe 290 295 300 Phe Lys Ala Ser Glu Val Leu Leu Arg Ser Val Arg Ala Ala Asn Lys 305 310 315 320 Arg Lys Asn Gln Asn Arg Asn Lys Ser Ser Ser His Gln Asp Ser Ser 325 330 335 Arg Met Ser Ser Val Gly Asp Tyr Asn Thr Ser Glu Gln Lys Gln Ala 340 345 350 Cys Lys Lys His Glu Leu Tyr Val Ser Phe Arg Asp Leu Gly Trp Gln 355 360 365 Asp Trp Ile Ile Ala Pro Glu Gly Tyr Ala Ala Phe Tyr Cys Asp Gly 370 375 380 Glu Cys Ser Phe Pro Leu Asn Ala His Met Asn Ala Thr Asn His Ala 385 390 395 400 Ile Val Gln Thr Leu Val His Leu Met Phe Pro Asp His Val Pro Lys 405 410 415 Pro Cys Cys Ala Pro Thr Lys Leu Asn Ala Ile Ser Val Leu Tyr Phe 420 425 430 Asp Asp Ser Ser Asn Val Ile Leu Lys Lys Tyr Arg Asn Met Val Val 435 440 445 Arg Ser Cys Gly Cys His 450 <210> 7 <211> 1878 <212> DNA <213> homo sapiens <400> 7 gggcgcagcg gggcccgtct gcagcaagtg accgacggcc gggacggccg cctgccccct 60 ctgccacctg gggcggtgcg ggcccggagc ccggagcccg ggtagcgcgt agagccggcg 120 cgatgcacgt gcgctcactg cgagctgcgg cgccgcacag cttcgtggcg ctctgggcac 180 ccctgttcct gctgcgctcc gccctggccg acttcagcct ggacaacgag gtgcactcga 240 gcttcatcca ccggcgcctc cgcagccagg agcggcggga gatgcagcgc gagatcctct 300 ccattttggg cttgccccac cgcccgcgcc cgcacctcca gggcaagcac aactcggcac 360 ccatgttcat gctggacctg tacaacgcca tggcggtgga ggagggcggc gggcccggcg 420 gccagggctt ctcctacccc tacaaggccg tcttcagtac ccagggcccc cctctggcca 480 gcctgcaaga tagccatttc ctcaccgacg ccgacatggt catgagcttc gtcaacctcg 540 tggaacatga caaggaattc ttccacccac gctaccacca tcgagagttc cggtttgatc 600 tttccaagat cccagaaggg gaagctgtca cggcagccga attccggatc tacaaggact 660 acatccggga acgcttcgac aatgagacgt tccggatcag cgtttatcag gtgctccagg 720 agcacttggg cagggaatcg gatctcttcc tgctcgacag ccgtaccctc tgggcctcgg 780 aggagggctg gctggtgttt gacatcacag ccaccagcaa ccactgggtg gtcaatccgc 840 ggcacaacct gggcctgcag ctctcggtgg agacgctgga tgggcagagc atcaacccca 900 agttggcggg cctgattggg cggcacgggc cccagaacaa gcagcccttc atggtggctt 960 tcttcaaggc cacggaggtc cacttccgca gcatccggtc cacggggagc aaacagcgca 1020 gccagaaccg ctccaagacg cccaagaacc aggaagccct gcggatggcc aacgtggcag 1080 agaacagcag cagcgaccag aggcaggcct gtaagaagca cgagctgtat gtcagcttcc 1140 gagacctggg ctggcaggac tggatcatcg cgcctgaagg ctacgccgcc tactactgtg 1200 agggggagtg tgccttccct ctgaactcct acatgaacgc caccaaccac gccatcgtgc 1260 agacgctggt ccacttcatc aacccggaaa cggtgcccaa gccctgctgt gcgcccacgc 1320 agctcaatgc catctccgtc ctctacttcg atgacagctc caacgtcatc ctgaagaaat 1380 acagaaacat ggtggtccgg gcctgtggct gccactagct cctccgagaa ttcagaccct 1440 ttggggccaa gtttttctgg atcctccatt gctcgccttg gccaggaacc agcagaccaa 1500 ctgccttttg tgagaccttc ccctccctat ccccaacttt aaaggtgtga gagtattagg 1560 aaacatgagc agcatatggc ttttgatcag tttttcagtg gcagcatcca atgaacaaga 1620 tcctacaagc tgtgcaggca aaacctagca ggaaaaaaaa acaacgcata aagaaaaatg 1680 gccgggccag gtcattggct gggaagtctc agccatgcac ggactcgttt ccagaggtaa 1740 ttatgagcgc ctaccagcca ggccacccag ccgtgggagg aagggggcgt ggcaaggggt 1800 gggcacattg gtgtctgtgc gaaaggaaaa ttgacccgga agttcctgta ataaatgtca 1860 caataaaacg aatgaatg 1878 <210> 8 <211> 431 <212> PRT <213> homo sapiens <400> 8 Met His Val Arg Ser Leu Arg Ala Ala Ala Pro His Ser Phe Val Ala 1 5 10 15 Leu Trp Ala Pro Leu Phe Leu Leu Arg Ser Ala Leu Ala Asp Phe Ser 20 25 30 Leu Asp Asn Glu Val His Ser Ser Phe Ile His Arg Arg Leu Arg Ser 35 40 45 Gln Glu Arg Arg Glu Met Gln Arg Glu Ile Leu Ser Ile Leu Gly Leu 50 55 60 Pro His Arg Pro Arg Pro His Leu Gln Gly Lys His Asn Ser Ala Pro 65 70 75 80 Met Phe Met Leu Asp Leu Tyr Asn Ala Met Ala Val Glu Glu Gly Gly 85 90 95 Gly Pro Gly Gly Gln Gly Phe Ser Tyr Pro Tyr Lys Ala Val Phe Ser 100 105 110 Thr Gln Gly Pro Pro Leu Ala Ser Leu Gln Asp Ser His Phe Leu Thr 115 120 125 Asp Ala Asp Met Val Met Ser Phe Val Asn Leu Val Glu His Asp Lys 130 135 140 Glu Phe Phe His Pro Arg Tyr His His Arg Glu Phe Arg Phe Asp Leu 145 150 155 160 Ser Lys Ile Pro Glu Gly Glu Ala Val Thr Ala Ala Glu Phe Arg Ile 165 170 175 Tyr Lys Asp Tyr Ile Arg Glu Arg Phe Asp Asn Glu Thr Phe Arg Ile 180 185 190 Ser Val Tyr Gln Val Leu Gln Glu His Leu Gly Arg Glu Ser Asp Leu 195 200 205 Phe Leu Leu Asp Ser Arg Thr Leu Trp Ala Ser Glu Glu Gly Trp Leu 210 215 220 Val Phe Asp Ile Thr Ala Thr Ser Asn His Trp Val Val Asn Pro Arg 225 230 235 240 His Asn Leu Gly Leu Gln Leu Ser Val Glu Thr Leu Asp Gly Gln Ser 245 250 255 Ile Asn Pro Lys Leu Ala Gly Leu Ile Gly Arg His Gly Pro Gln Asn 260 265 270 Lys Gln Pro Phe Met Val Ala Phe Phe Lys Ala Thr Glu Val His Phe 275 280 285 Arg Ser Ile Arg Ser Thr Gly Ser Lys Gln Arg Ser Gln Asn Arg Ser 290 295 300 Lys Thr Pro Lys Asn Gln Glu Ala Leu Arg Met Ala Asn Val Ala Glu 305 310 315 320 Asn Ser Ser Ser Asp Gln Arg Gln Ala Cys Lys Lys His Glu Leu Tyr 325 330 335 Val Ser Phe Arg Asp Leu Gly Trp Gln Asp Trp Ile Ile Ala Pro Glu 340 345 350 Gly Tyr Ala Ala Tyr Tyr Cys Glu Gly Glu Cys Ala Phe Pro Leu Asn 355 360 365 Ser Tyr Met Asn Ala Thr Asn His Ala Ile Val Gln Thr Leu Val His 370 375 380 Phe Ile Asn Pro Glu Thr Val Pro Lys Pro Cys Cys Ala Pro Thr Gln 385 390 395 400 Leu Asn Ala Ile Ser Val Leu Tyr Phe Asp Asp Ser Ser Asn Val Ile 405 410 415 Leu Lys Lys Tyr Arg Asn Met Val Val Arg Ala Cys Gly Cys His 420 425 430 <210> 9 <211> 22 <212> DNA <213> homo sapiens <400> 9 actgcggtct cctaaaggtc ga 22 <210> 10 <211> 21 <212> DNA <213> homo sapiens <400> 10 gctgacctga gtgcctgcga t 21 <210> 11 <211> 26 <212> DNA <213> homo sapiens <400> 11 gaatgctgat ggtcgttttt attatg 26 <210> 12 <211> 20 <212> DNA <213> homo sapiens <400> 12 agactgaagc cggtaaagat 20 <210> 13 <211> 26 <212> DNA <213> homo sapiens <400> 13 aagaggacaa gaaggactaa aaatat 26 <210> 14 <211> 25 <212> DNA <213> homo sapiens <400> 14 gtagagatcc agcataaaga gaggt 25 <210> 15 <211> 20 <212> DNA <213> homo sapiens <400> 15 agcccgggta gcgcgtagag 20 <210> 16 <211> 21 <212> DNA <213> homo sapiens <400> 16 gcgccggtgg atgaagctcg a 21 <210> 17 <211> 24 <212> DNA <213> homo sapiens <400> 17 taaaggtgac agtacacagg aaca 24 <210> 18 <211> 23 <212> DNA <213> homo sapiens <400> 18 tctatgatgg caaagcaatg tcc 23 <210> 19 <211> 26 <212> DNA <213> homo sapiens <400> 19 tacaagcctg ccataagtga agaagc 26 <210> 20 <211> 25 <212> DNA <213> homo sapiens <400> 20 atcatcgtga aacaatatcc gtctg 25 <210> 21 <211> 26 <212> DNA <213> homo sapiens <400> 21 tcctctcatc agccatttgt cctttc 26 <210> 22 <211> 22 <212> DNA <213> homo sapiens <400> 22 agttactaca cattcttcat ag 22 <210> 23 <211> 20 <212> DNA <213> homo sapiens <400> 23 ctctgctcac tctgcacctg 20 <210> 24 <211> 20 <212> DNA <213> homo sapiens <400> 24 ccggtcacca tcaaaatagc 20 <210> 25 <211> 20 <212> DNA <213> homo sapiens <400> 25 atcaaccgct tctgttacgg 20 <210> 26 <211> 20 <212> DNA <213> homo sapiens <400> 26 atgcaacgac actgcttcac 20 <210> 27 <211> 20 <212> DNA <213> homo sapiens <400> 27 tgccacctga gaaaggctac 20 <210> 28 <211> 20 <212> DNA <213> homo sapiens <400> 28 acagacaggc tcatccgact 20 <210> 29 <211> 20 <212> DNA <213> homo sapiens <400> 29 cactacgacc caggcttcat 20 <210> 30 <211> 20 <212> DNA <213> homo sapiens <400> 30 ctccgcagct tcttgcttag 20 <210> 31 <211> 20 <212> DNA <213> homo sapiens <400> 31 atccttcttc atctggctgc 20 <210> 32 <211> 20 <212> DNA <213> homo sapiens <400> 32 aattggtgtc ctgaggatcg 20 <210> 33 <211> 20 <212> DNA <213> homo sapiens <400> 33 atagtgagcc cttcccacct 20 <210> 34 <211> 20 <212> DNA <213> homo sapiens <400> 34 aatgaacaga cccgcatttc 20 <210> 35 <211> 21 <212> DNA <213> homo sapiens <400> 35 gatcgccact ccagctacat c 21 <210> 36 <211> 16 <212> DNA <213> homo sapiens <400> 36 gggcacggca atgacc 16 <210> 37 <211> 2932 <212> DNA <213> homo sapiens <400> 37 gctccgcgcc gagggctgga ggatgcgttc cctggggtcc ggacttatga aaatatgcat 60 cagtttaata ctgtcttgga attcatgaga tggaagcata ggtcaaagct gtttggagaa 120 aatcagaagt acagttttat ctagccacat cttggaggag tcgtaagaaa gcagtgggag 180 ttgaagtcat tgtcaagtgc ttgcgatctt ttacaagaaa atctcactga atgatagtca 240 tttaaattgg tgaagtagca agaccaatta ttaaaggtga cagtacacag gaaacattac 300 aattgaacaa tgactcagct atacatttac atcagattat tgggagccta tttgttcatc 360 atttctcgtg ttcaaggaca gaatctggat agtatgcttc atggcactgg gatgaaatca 420 gactccgacc agaaaaagtc agaaaatgga gtaaccttag caccagagga taccttgcct 480 tttttaaagt gctattgctc agggcactgt ccagatgatg ctattaataa cacatgcata 540 actaatggac attgctttgc catcatagaa gaagatgacc agggagaaac cacattagct 600 tcagggtgta tgaaatatga aggatctgat tttcagtgca aagattctcc aaaagcccag 660 ctacgccgga caatagaatg ttgtcggacc aatttatgta accagtattt gcaacccaca 720 ctgccccctg ttgtcatagg tccgtttttt gatggcagca ttcgatggct ggttttgctc 780 atttctatgg ctgtctgcat aattgctatg atcatcttct ccagctgctt ttgttacaaa 840 cattattgca agagcatctc aagcagacgt cgttacaatc gtgatttgga acaggatgaa 900 gcatttattc cagttggaga atcactaaaa gaccttattg accagtcaca aagttctggt 960 agtgggtctg gactaccttt attggttcag cgaactattg ccaaacagat tcagatggtc 1020 cggcaagttg gtaaaggccg atatggagaa gtatggatgg gcaaatggcg tggcgaaaaa 1080 gtggcggtga aagtattctt taccactgaa gaagccagct ggtttcgaga aacagaaatc 1140 taccaaactg tgctaatgcg ccatgaaaac atacttggtt tcatagcggc agacattaaa 1200 ggtacaggtt cctggactca gctctatttg attactgatt accatgaaaa tggatctctc 1260 tatgacttcc tgaaatgtgc tacactggac accagagccc tgcttaaatt ggcttattca 1320 gctgcctgtg gtctgtgcca cctgcacaca gaaatttatg gcacccaagg aaagcccgca 1380 attgctcatc gagacctaaa gagcaaaaac atcctcatca agaaaaatgg gagttgctgc 1440 attgctgacc tgggccttgc tgttaaattc aacagtgaca caaatgaagt tgatgtgccc 1500 ttgaatacca gggtgggcac caaacgctac atggctcccg aagtgctgga cgaaagcctg 1560 aacaaaaacc acttccagcc ctacatcatg gctgacatct acagcttcgg cctaatcatt 1620 tgggagatgg ctcgtcgttg tatcacagga gggatcgtgg aagaatacca attgccatat 1680 tacaacatgg taccgagtga tccgtcatac gaagatatgc gtgaggttgt gtgtgtcaaa 1740 cgtttgcggc caattgtgtc taatcggtgg aacagtgatg aatgtctacg agcagttttg 1800 aagctaatgt cagaatgctg ggcccacaat ccagcctcca gactcacagc attgagaatt 1860 aagaagacgc ttgccaagat ggttgaatcc caagatgtaa aaatctgatg gttaaaccat 1920 cggaggagaa actctagact gcaagaactg tttttaccca tggcatgggt ggaattagag 1980 tggaataagg atgttaactt ggttctcaga ctctttcttc actacgtgtt cacaggctgc 2040 taatattaaa cctttcagta ctcttattag gatacaagct gggaacttct aaacacttca 2100 ttctttatat atggacagct ttattttaaa tgtggttttt gatgcctttt tttaagtggg 2160 tttttatgaa ctgcatcaag acttcaatcc tgattagtgt ctccagtcaa gctctgggta 2220 ctgaattgcc tgttcataaa acggtgcttt ctgtgaaagc cttaagaaga taaatgagcg 2280 cagcagagat ggagaaatag actttgcctt ttacctgaga cattcagttc gtttgtattc 2340 tacctttgta aaacagccta tagatgatga tgtgtttggg atactgctta ttttatgata 2400 gtttgtcctg tgtccttagt gatgtgtgtg tgtctccatg cacatgcacg ccgggattcc 2460 tctgctgcca tttgaattag aagaaaataa tttatatgca tgcacaggaa gatattggtg 2520 gccggtggtt ttgtgcttta aaaatgcaat atctgaccaa gattcgccaa tctcatacaa 2580 gccatttact ttgcaagtga gatagcttcc ccaccagctt tattttttaa catgaaagct 2640 gatgccaagg ccaaaagaag tttaaagcat ctgtaaattt ggactgtttt ccttcaacca 2700 ccattttttt tgtggttatt atttttgtca cggaaagcat cctctccaaa gttggagctt 2760 ctattgccat gaaccatgct tacaaagaaa gcacttctta ttgaagtgaa ttcctgcatt 2820 tgatagcaat gtaagtgcct ataaccatgt tctatattct ttattctcag taacttttaa 2880 aagggaagtt atttatattt tgtgtataat gtgctttatt tgcaaatcac cc 2932 <210> 38 <211> 532 <212> PRT <213> homo sapiens <400> 38 Met Thr Gln Leu Tyr Ile Tyr Ile Arg Leu Leu Gly Ala Tyr Leu Phe 1 5 10 15 Ile Ile Ser Arg Val Gln Gly Gln Asn Leu Asp Ser Met Leu His Gly 20 25 30 Thr Gly Met Lys Ser Asp Ser Asp Gln Lys Lys Ser Glu Asn Gly Val 35 40 45 Thr Leu Ala Pro Glu Asp Thr Leu Pro Phe Leu Lys Cys Tyr Cys Ser 50 55 60 Gly His Cys Pro Asp Asp Ala Ile Asn Asn Thr Cys Ile Thr Asn Gly 65 70 75 80 His Cys Phe Ala Ile Ile Glu Glu Asp Asp Gln Gly Glu Thr Thr Leu 85 90 95 Ala Ser Gly Cys Met Lys Tyr Glu Gly Ser Asp Phe Gln Cys Lys Asp 100 105 110 Ser Pro Lys Ala Gln Leu Arg Arg Thr Ile Glu Cys Cys Arg Thr Asn 115 120 125 Leu Cys Asn Gln Tyr Leu Gln Pro Thr Leu Pro Pro Val Val Ile Gly 130 135 140 Pro Phe Phe Asp Gly Ser Ile Arg Trp Leu Val Leu Leu Ile Ser Met 145 150 155 160 Ala Val Cys Ile Ile Ala Met Ile Ile Phe Ser Ser Cys Phe Cys Tyr 165 170 175 Lys His Tyr Cys Lys Ser Ile Ser Ser Arg Arg Arg Tyr Asn Arg Asp 180 185 190 Leu Glu Gln Asp Glu Ala Phe Ile Pro Val Gly Glu Ser Leu Lys Asp 195 200 205 Leu Ile Asp Gln Ser Gln Ser Ser Gly Ser Gly Ser Gly Leu Pro Leu 210 215 220 Leu Val Gln Arg Thr Ile Ala Lys Gln Ile Gln Met Val Arg Gln Val 225 230 235 240 Gly Lys Gly Arg Tyr Gly Glu Val Trp Met Gly Lys Trp Arg Gly Glu 245 250 255 Lys Val Ala Val Lys Val Phe Phe Thr Thr Glu Glu Ala Ser Trp Phe 260 265 270 Arg Glu Thr Glu Ile Tyr Gln Thr Val Leu Met Arg His Glu Asn Ile 275 280 285 Leu Gly Phe Ile Ala Ala Asp Ile Lys Gly Thr Gly Ser Trp Thr Gln 290 295 300 Leu Tyr Leu Ile Thr Asp Tyr His Glu Asn Gly Ser Leu Tyr Asp Phe 305 310 315 320 Leu Lys Cys Ala Thr Leu Asp Thr Arg Ala Leu Leu Lys Leu Ala Tyr 325 330 335 Ser Ala Ala Cys Gly Leu Cys His Leu His Thr Glu Ile Tyr Gly Thr 340 345 350 Gln Gly Lys Pro Ala Ile Ala His Arg Asp Leu Lys Ser Lys Asn Ile 355 360 365 Leu Ile Lys Lys Asn Gly Ser Cys Cys Ile Ala Asp Leu Gly Leu Ala 370 375 380 Val Lys Phe Asn Ser Asp Thr Asn Glu Val Asp Val Pro Leu Asn Thr 385 390 395 400 Arg Val Gly Thr Lys Arg Tyr Met Ala Pro Glu Val Leu Asp Glu Ser 405 410 415 Leu Asn Lys Asn His Phe Gln Pro Tyr Ile Met Ala Asp Ile Tyr Ser 420 425 430 Phe Gly Leu Ile Ile Trp Glu Met Ala Arg Arg Cys Ile Thr Gly Gly 435 440 445 Ile Val Glu Glu Tyr Gln Leu Pro Tyr Tyr Asn Met Val Pro Ser Asp 450 455 460 Pro Ser Tyr Glu Asp Met Arg Glu Val Val Cys Val Lys Arg Leu Arg 465 470 475 480 Pro Ile Val Ser Asn Arg Trp Asn Ser Asp Glu Cys Leu Arg Ala Val 485 490 495 Leu Lys Leu Met Ser Glu Cys Trp Ala His Asn Pro Ala Ser Arg Leu 500 505 510 Thr Ala Leu Arg Ile Lys Lys Thr Leu Ala Lys Met Val Glu Ser Gln 515 520 525 Asp Val Lys Ile 530 <210> 39 <211> 2032 <212> DNA <213> homo sapiens <400> 39 cgcggggcgc ggagtcggcg gggcctcgcg ggacgcgggc agtgcggaga ccgcggcgct 60 gaggacgcgg gagccgggag cgcacgcgcg gggtggagtt cagcctactc tttcttagat 120 gtgaaaggaa aggaagatca tttcatgcct tgttgataaa ggttcagact tctgctgatt 180 cataaccatt tggctctgag ctatgacaag agaggaaaca aaaagttaaa cttacaagcc 240 tgccataagt gagaagcaaa cttccttgat aacatgcttt tgcgaagtgc aggaaaatta 300 aatgtgggca ccaagaaaga ggatggtgag agtacagccc ccaccccccg tccaaaggtc 360 ttgcgttgta aatgccacca ccattgtcca gaagactcag tcaacaatat ttgcagcaca 420 gacggatatt gtttcacgat gatagaagag gatgactctg ggttgcctgt ggtcacttct 480 ggttgcctag gactagaagg ctcagatttt cagtgtcggg acactcccat tcctcatcaa 540 agaagatcaa ttgaatgctg cacagaaagg aacgaatgta ataaagacct acaccctaca 600 ctgcctccat tgaaaaacag agattttgtt gatggaccta tacaccacag ggctttactt 660 atatctgtga ctgtctgtag tttgctcttg gtccttatca tattattttg ttacttccgg 720 tataaaagac aagaaaccag acctcgatac agcattgggt tagaacagga tgaaacttac 780 attcctcctg gagaatccct gagagactta attgagcagt ctcagagctc aggaagtgga 840 tcaggcctcc ctctgctggt ccaaaggact atagctaagc agattcagat ggtgaaacag 900 attggaaaag gtcgctatgg ggaagtttgg atgggaaagt ggcgtggcga aaaggtagct 960 gtgaaagtgt tcttcaccac agaggaagcc agctggttca gagagacaga aatatatcag 1020 acagtgttga tgaggcatga aaacattttg ggtttcattg ctgcagatat caaagggaca 1080 gggtcctgga cccagttgta cctaatcaca gactatcatg aaaatggttc cctttatgat 1140 tatctgaagt ccaccaccct agacgctaaa tcaatgctga agttagccta ctcttctgtc 1200 agtggcttat gtcatttaca cacagaaatc tttagtactc aaggcaaacc agcaattgcc 1260 catcgagatc tgaaaagtaa aaacattctg gtgaagaaaa atggaacttg ctgtattgct 1320 gacctgggcc tggctgttaa atttattagt gatacaaatg aagttgacat accacctaac 1380 actcgagttg gcaccaaacg ctatatgcct ccagaagtgt tggacgagag cttgaacaga 1440 aatcacttcc agtcttacat catggctgac atgtatagtt ttggcctcat cctttgggag 1500 gttgctagga gatgtgtatc aggaggtata gtggaagaat accagcttcc ttatcatgac 1560 ctagtgccca gtgacccctc ttatgaggac atgagggaga ttgtgtgcat caagaagtta 1620 cgcccctcat tcccaaaccg gtggagcagt gatgagtgtc taaggcagat gggaaaactc 1680 atgacagaat gctgggctca caatcctgca tcaaggctga cagccctgcg ggttaagaaa 1740 acacttgcca aaatgtcaga gtcccaggac attaaactct gataggagag gaaaagtaag 1800 catctctgca gaaagccaac aggtactctt ctgtttgtgg gcagagcaaa agacatcaaa 1860 taagcatcca cagtacaagc cttgaacatc gtcctgcttc ccagtgggtt cagacctcac 1920 ctttcaggga gcgacctggg caaagacaga gaagctccca gaaggagaga ttgatccgtg 1980 tctgtttgta ggcggagaaa ccgttgggta acttgttcaa gatatgatgc at 2032 <210> 40 <211> 502 <212> PRT <213> homo sapiens <400> 40 Met Leu Leu Arg Ser Ala Gly Lys Leu Asn Val Gly Thr Lys Lys Glu 1 5 10 15 Asp Gly Glu Ser Thr Ala Pro Thr Pro Arg Pro Lys Val Leu Arg Cys 20 25 30 Lys Cys His His His Cys Pro Glu Asp Ser Val Asn Asn Ile Cys Ser 35 40 45 Thr Asp Gly Tyr Cys Phe Thr Met Ile Glu Glu Asp Asp Ser Gly Leu 50 55 60 Pro Val Val Thr Ser Gly Cys Leu Gly Leu Glu Gly Ser Asp Phe Gln 65 70 75 80 Cys Arg Asp Thr Pro Ile Pro His Gln Arg Arg Ser Ile Glu Cys Cys 85 90 95 Thr Glu Arg Asn Glu Cys Asn Lys Asp Leu His Pro Thr Leu Pro Pro 100 105 110 Leu Lys Asn Arg Asp Phe Val Asp Gly Pro Ile His His Arg Ala Leu 115 120 125 Leu Ile Ser Val Thr Val Cys Ser Leu Leu Leu Val Leu Ile Ile Leu 130 135 140 Phe Cys Tyr Phe Arg Tyr Lys Arg Gln Glu Thr Arg Pro Arg Tyr Ser 145 150 155 160 Ile Gly Leu Glu Gln Asp Glu Thr Tyr Ile Pro Pro Gly Glu Ser Leu 165 170 175 Arg Asp Leu Ile Glu Gln Ser Gln Ser Ser Gly Ser Gly Ser Gly Leu 180 185 190 Pro Leu Leu Val Gln Arg Thr Ile Ala Lys Gln Ile Gln Met Val Lys 195 200 205 Gln Ile Gly Lys Gly Arg Tyr Gly Glu Val Trp Met Gly Lys Trp Arg 210 215 220 Gly Glu Lys Val Ala Val Lys Val Phe Phe Thr Thr Glu Glu Ala Ser 225 230 235 240 Trp Phe Arg Glu Thr Glu Ile Tyr Gln Thr Val Leu Met Arg His Glu 245 250 255 Asn Ile Leu Gly Phe Ile Ala Ala Asp Ile Lys Gly Thr Gly Ser Trp 260 265 270 Thr Gln Leu Tyr Leu Ile Thr Asp Tyr His Glu Asn Gly Ser Leu Tyr 275 280 285 Asp Tyr Leu Lys Ser Thr Thr Leu Asp Ala Lys Ser Met Leu Lys Leu 290 295 300 Ala Tyr Ser Ser Val Ser Gly Leu Cys His Leu His Thr Glu Ile Phe 305 310 315 320 Ser Thr Gln Gly Lys Pro Ala Ile Ala His Arg Asp Leu Lys Ser Lys 325 330 335 Asn Ile Leu Val Lys Lys Asn Gly Thr Cys Cys Ile Ala Asp Leu Gly 340 345 350 Leu Ala Val Lys Phe Ile Ser Asp Thr Asn Glu Val Asp Ile Pro Pro 355 360 365 Asn Thr Arg Val Gly Thr Lys Arg Tyr Met Pro Pro Glu Val Leu Asp 370 375 380 Glu Ser Leu Asn Arg Asn His Phe Gln Ser Tyr Ile Met Ala Asp Met 385 390 395 400 Tyr Ser Phe Gly Leu Ile Leu Trp Glu Val Ala Arg Arg Cys Val Ser 405 410 415 Gly Gly Ile Val Glu Glu Tyr Gln Leu Pro Tyr His Asp Leu Val Pro 420 425 430 Ser Asp Pro Ser Tyr Glu Asp Met Arg Glu Ile Val Cys Ile Lys Lys 435 440 445 Leu Arg Pro Ser Phe Pro Asn Arg Trp Ser Ser Asp Glu Cys Leu Arg 450 455 460 Gln Met Gly Lys Leu Met Thr Glu Cys Trp Ala His Asn Pro Ala Ser 465 470 475 480 Arg Leu Thr Ala Leu Arg Val Lys Lys Thr Leu Ala Lys Met Ser Glu 485 490 495 Ser Gln Asp Ile Lys Leu 500 <210> 41 <211> 3611 <212> DNA <213> homo sapiens <400> 41 cgccccccga ccccggatcg aatccccgcc ctccgcaccc tggatatgtt ttctcccaga 60 cctggatatt tttttgatat cgtgaaacta cgagggaaat aatttggggg atttcttctt 120 ggctccctgc tttccccaca gacatgcctt ccgtttggag ggccgcggca ccccgtccga 180 ggcgaaggaa cccccccagc cgcgagggag agaaatgaag ggaatttctg cagcggcatg 240 aaagctctgc agctaggtcc tctcatcagc catttgtcct ttcaaactgt attgtgatac 300 gggcaggatc agtccacggg agagaagacg agcctcccgg ctgtttctcc gccggtctac 360 ttcccatatt tcttttcttt gccctcctga ttcttggctg gcccagggat gacttcctcg 420 ctgcagcggc cctggcgggt gccctggcta ccatggacca tcctgctggt cagcactgcg 480 gctgcttcgc agaatcaaga acggctatgt gcgtttaaag atccgtatca gcaagacctt 540 gggataggtg agagtagaat ctctcatgaa aatgggacaa tattatgctc gaaaggtagc 600 acctgctatg gcctttggga gaaatcaaaa ggggacataa atcttgtaaa acaaggatgt 660 tggtctcaca ttggagatcc ccaagagtgt cactatgaag aatgtgtagt aactaccact 720 cctccctcaa ttcagaatgg aacataccgt ttctgctgtt gtagcacaga tttatgtaat 780 gtcaacttta ctgagaattt tccacctcct gacacaacac cactcagtcc acctcattca 840 tttaaccgag atgagacaat aatcattgct ttggcatcag tctctgtatt agctgttttg 900 atagttgcct tatgctttgg atacagaatg ttgacaggag accgtaaaca aggtcttcac 960 agtatgaaca tgatggaggc agcagcatcc gaaccctctc ttgatctaga taatctgaaa 1020 ctgttggagc tgattggccg aggtcgatat ggagcagtat ataaaggctc cttggatgag 1080 cgtccagttg ctgtaaaagt gttttccttt gcaaaccgtc agaattttat caacgaaaag 1140 aacatttaca gagtgccttt gatggaacat gacaacattg cccgctttat agttggagat 1200 gagagagtca ctgcagatgg acgcatggaa tatttgcttg tgatggagta ctatcccaat 1260 ggatctttat gcaagtattt aagtctccac acaagtgact gggtaagctc ttgccgtctt 1320 gctcattctg ttactagagg actggcttat cttcacacag aattaccacg aggagatcat 1380 tataaacctg caatttccca tcgagattta aacagcagaa atgtcctagt gaaaaatgat 1440 ggaacctgtg ttattagtga ctttggactg tccatgaggc tgactggaaa tagactggtg 1500 cgcccagggg aggaagataa tgcagccata agcgaggttg gcactatcag atatatggca 1560 ccagaagtgc tagaaggagc tgtgaacttg agggactgtg aatcagcttt gaaacaagta 1620 gacatgtatg ctcttggact aatctattgg gagatattta tgagatgtac agacctcttc 1680 ccaggggaat ccgtaccaga gtaccagatg gcttttcaga cagaggttgg aaaccatccc 1740 acttttgagg atatgcaggt tctcgtgtct agggaaaaac agagacccaa gttcccagaa 1800 gcctggaaag aaaatagcct ggcagtgagg tcactcaagg agacaatcga agactgttgg 1860 gaccaggatg cagaggctcg gcttactgca cagtgtgctg aggaaaggat ggctgaactt 1920 atgatgattt gggaaagaaa caaatctgtg agcccaacag tcaatccaat gtctactgct 1980 atgcagaatg aacgcaacct gtcacataat aggcgtgtgc caaaaattgg tccttatcca 2040 gattattctt cctcctcata cattgaagac tctatccatc atactgacag catcgtgaag 2100 aatatttcct ctgagcattc tatgtccagc acacctttga ctatagggga aaaaaaccga 2160 aattcaatta actatgaacg acagcaagca caagctcgaa tccccagccc tgaaacaagt 2220 gtcaccagcc tctccaccaa cacaacaacc acaaacacca caggactcac gccaagtact 2280 ggcatgacta ctatatctga gatgccatac ccagatgaaa caaatctgca taccacaaat 2340 gttgcacagt caattgggcc aacccctgtc tgcttacagc tgacagaaga agacttggaa 2400 accaacaagc tagacccaaa agaagttgat aagaacctca aggaaagctc tgatgagaat 2460 ctcatggagc actctcttaa acagttcagt ggcccagacc cactgagcag tactagttct 2520 agcttgcttt acccactcat aaaacttgca gtagaagcaa ctggacagca ggacttcaca 2580 cagactgcaa atggccaagc atgtttgatt cctgatgttc tgcctactca gatctatcct 2640 ctccccaagc agcagaacct tcccaagaga cctactagtt tgcctttgaa caccaaaaat 2700 tcaacaaaag agccccggct aaaatttggc agcaagcaca aatcaaactt gaaacaagtc 2760 gaaactggag ttgccaagat gaatacaatc aatgcagcag aacctcatgt ggtgacagtc 2820 accatgaatg gtgtggcagg tagaaaccac agtgttaact cccatgctgc cacaacccaa 2880 tatgccaatg ggacagtact atctggccaa acaaccaaca tagtgacaca tagggcccaa 2940 gaaatgttgc agaatcagtt tattggtgag gacacccggc tgaatattaa ttccagtcct 3000 gatgagcatg agcctttact gagacgagag caacaagctg gccatgatga aggtgttctg 3060 gatcgtcttg tggacaggag ggaacggcca ctagaaggtg gccgaactaa ttccaataac 3120 aacaacagca atccatgttc agaacaagat gttcttgcac agggtgttcc aagcacagca 3180 gcagatcctg ggccatcaaa gcccagaaga gcacagaggc ctaattctct ggatctttca 3240 gccacaaatg tcctggatgg cagcagtata cagataggtg agtcaacaca agatggcaaa 3300 tcaggatcag gtgaaaagat caagaaacgt gtgaaaactc cctattctct taagcggtgg 3360 cgcccctcca cctgggtcat ctccactgaa tcgctggact gtgaagtcaa caataatggc 3420 agtaacaggg cagttcattc caaatccagc actgctgttt accttgcaga aggaggcact 3480 gctacaacca tggtgtctaa agatatagga atgaactgtc tgtgaaatgt tttcaagcct 3540 atggagtgaa attatttttt gcatcattta aacatgcaga agatgtttaa aaataaaaaa 3600 aaaactgctt t 3611 <210> 42 <211> 1038 <212> PRT <213> homo sapiens <400> 42 Met Thr Ser Ser Leu Gln Arg Pro Trp Arg Val Pro Trp Leu Pro Trp 1 5 10 15 Thr Ile Leu Leu Val Ser Thr Ala Ala Ala Ser Gln Asn Gln Glu Arg 20 25 30 Leu Cys Ala Phe Lys Asp Pro Tyr Gln Gln Asp Leu Gly Ile Gly Glu 35 40 45 Ser Arg Ile Ser His Glu Asn Gly Thr Ile Leu Cys Ser Lys Gly Ser 50 55 60 Thr Cys Tyr Gly Leu Trp Glu Lys Ser Lys Gly Asp Ile Asn Leu Val 65 70 75 80 Lys Gln Gly Cys Trp Ser His Ile Gly Asp Pro Gln Glu Cys His Tyr 85 90 95 Glu Glu Cys Val Val Thr Thr Thr Pro Pro Ser Ile Gln Asn Gly Thr 100 105 110 Tyr Arg Phe Cys Cys Cys Ser Thr Asp Leu Cys Asn Val Asn Phe Thr 115 120 125 Glu Asn Phe Pro Pro Pro Asp Thr Thr Pro Leu Ser Pro Pro His Ser 130 135 140 Phe Asn Arg Asp Glu Thr Ile Ile Ile Ala Leu Ala Ser Val Ser Val 145 150 155 160 Leu Ala Val Leu Ile Val Ala Leu Cys Phe Gly Tyr Arg Met Leu Thr 165 170 175 Gly Asp Arg Lys Gln Gly Leu His Ser Met Asn Met Met Glu Ala Ala 180 185 190 Ala Ser Glu Pro Ser Leu Asp Leu Asp Asn Leu Lys Leu Leu Glu Leu 195 200 205 Ile Gly Arg Gly Arg Tyr Gly Ala Val Tyr Lys Gly Ser Leu Asp Glu 210 215 220 Arg Pro Val Ala Val Lys Val Phe Ser Phe Ala Asn Arg Gln Asn Phe 225 230 235 240 Ile Asn Glu Lys Asn Ile Tyr Arg Val Pro Leu Met Glu His Asp Asn 245 250 255 Ile Ala Arg Phe Ile Val Gly Asp Glu Arg Val Thr Ala Asp Gly Arg 260 265 270 Met Glu Tyr Leu Leu Val Met Glu Tyr Tyr Pro Asn Gly Ser Leu Cys 275 280 285 Lys Tyr Leu Ser Leu His Thr Ser Asp Trp Val Ser Ser Cys Arg Leu 290 295 300 Ala His Ser Val Thr Arg Gly Leu Ala Tyr Leu His Thr Glu Leu Pro 305 310 315 320 Arg Gly Asp His Tyr Lys Pro Ala Ile Ser His Arg Asp Leu Asn Ser 325 330 335 Arg Asn Val Leu Val Lys Asn Asp Gly Thr Cys Val Ile Ser Asp Phe 340 345 350 Gly Leu Ser Met Arg Leu Thr Gly Asn Arg Leu Val Arg Pro Gly Glu 355 360 365 Glu Asp Asn Ala Ala Ile Ser Glu Val Gly Thr Ile Arg Tyr Met Ala 370 375 380 Pro Glu Val Leu Glu Gly Ala Val Asn Leu Arg Asp Cys Glu Ser Ala 385 390 395 400 Leu Lys Gln Val Asp Met Tyr Ala Leu Gly Leu Ile Tyr Trp Glu Ile 405 410 415 Phe Met Arg Cys Thr Asp Leu Phe Pro Gly Glu Ser Val Pro Glu Tyr 420 425 430 Gln Met Ala Phe Gln Thr Glu Val Gly Asn His Pro Thr Phe Glu Asp 435 440 445 Met Gln Val Leu Val Ser Arg Glu Lys Gln Arg Pro Lys Phe Pro Glu 450 455 460 Ala Trp Lys Glu Asn Ser Leu Ala Val Arg Ser Leu Lys Glu Thr Ile 465 470 475 480 Glu Asp Cys Trp Asp Gln Asp Ala Glu Ala Arg Leu Thr Ala Gln Cys 485 490 495 Ala Glu Glu Arg Met Ala Glu Leu Met Met Ile Trp Glu Arg Asn Lys 500 505 510 Ser Val Ser Pro Thr Val Asn Pro Met Ser Thr Ala Met Gln Asn Glu 515 520 525 Arg Asn Leu Ser His Asn Arg Arg Val Pro Lys Ile Gly Pro Tyr Pro 530 535 540 Asp Tyr Ser Ser Ser Ser Tyr Ile Glu Asp Ser Ile His His Thr Asp 545 550 555 560 Ser Ile Val Lys Asn Ile Ser Ser Glu His Ser Met Ser Ser Thr Pro 565 570 575 Leu Thr Ile Gly Glu Lys Asn Arg Asn Ser Ile Asn Tyr Glu Arg Gln 580 585 590 Gln Ala Gln Ala Arg Ile Pro Ser Pro Glu Thr Ser Val Thr Ser Leu 595 600 605 Ser Thr Asn Thr Thr Thr Thr Asn Thr Thr Gly Leu Thr Pro Ser Thr 610 615 620 Gly Met Thr Thr Ile Ser Glu Met Pro Tyr Pro Asp Glu Thr Asn Leu 625 630 635 640 His Thr Thr Asn Val Ala Gln Ser Ile Gly Pro Thr Pro Val Cys Leu 645 650 655 Gln Leu Thr Glu Glu Asp Leu Glu Thr Asn Lys Leu Asp Pro Lys Glu 660 665 670 Val Asp Lys Asn Leu Lys Glu Ser Ser Asp Glu Asn Leu Met Glu His 675 680 685 Ser Leu Lys Gln Phe Ser Gly Pro Asp Pro Leu Ser Ser Thr Ser Ser 690 695 700 Ser Leu Leu Tyr Pro Leu Ile Lys Leu Ala Val Glu Ala Thr Gly Gln 705 710 715 720 Gln Asp Phe Thr Gln Thr Ala Asn Gly Gln Ala Cys Leu Ile Pro Asp 725 730 735 Val Leu Pro Thr Gln Ile Tyr Pro Leu Pro Lys Gln Gln Asn Leu Pro 740 745 750 Lys Arg Pro Thr Ser Leu Pro Leu Asn Thr Lys Asn Ser Thr Lys Glu 755 760 765 Pro Arg Leu Lys Phe Gly Ser Lys His Lys Ser Asn Leu Lys Gln Val 770 775 780 Glu Thr Gly Val Ala Lys Met Asn Thr Ile Asn Ala Ala Glu Pro His 785 790 795 800 Val Val Thr Val Thr Met Asn Gly Val Ala Gly Arg Asn His Ser Val 805 810 815 Asn Ser His Ala Ala Thr Thr Gln Tyr Ala Asn Gly Thr Val Leu Ser 820 825 830 Gly Gln Thr Thr Asn Ile Val Thr His Arg Ala Gln Glu Met Leu Gln 835 840 845 Asn Gln Phe Ile Gly Glu Asp Thr Arg Leu Asn Ile Asn Ser Ser Pro 850 855 860 Asp Glu His Glu Pro Leu Leu Arg Arg Glu Gln Gln Ala Gly His Asp 865 870 875 880 Glu Gly Val Leu Asp Arg Leu Val Asp Arg Arg Glu Arg Pro Leu Glu 885 890 895 Gly Gly Arg Thr Asn Ser Asn Asn Asn Asn Ser Asn Pro Cys Ser Glu 900 905 910 Gln Asp Val Leu Ala Gln Gly Val Pro Ser Thr Ala Ala Asp Pro Gly 915 920 925 Pro Ser Lys Pro Arg Arg Ala Gln Arg Pro Asn Ser Leu Asp Leu Ser 930 935 940 Ala Thr Asn Val Leu Asp Gly Ser Ser Ile Gln Ile Gly Glu Ser Thr 945 950 955 960 Gln Asp Gly Lys Ser Gly Ser Gly Glu Lys Ile Lys Lys Arg Val Lys 965 970 975 Thr Pro Tyr Ser Leu Lys Arg Trp Arg Pro Ser Thr Trp Val Ile Ser 980 985 990 Thr Glu Ser Leu Asp Cys Glu Val Asn Asn Asn Gly Ser Asn Arg Ala 995 1000 1005 Val His Ser Lys Ser Ser Thr Ala Val Tyr Leu Ala Glu Gly Gly 1010 1015 1020 Thr Ala Thr Thr Met Val Ser Lys Asp Ile Gly Met Asn Cys Leu 1025 1030 1035 <210> 43 <211> 3561 <212> DNA <213> homo sapiens <400> 43 cccgggtcag cgcccgcccg cccgcgctcc tcccggccgc tcctcccgcc ccgcccggcc 60 cggcgccgac tctgcggccg cccgacgagc ccctcgcggc actgccccgg ccccggcccc 120 ggccccggcc ccctcccgcc gcaccgcccc cggcccggcc ctccgccctc cgcactcccg 180 cctccctccc tccgcccgct cccgcgccct cctccctccc tcctccccag ctgtcccgtt 240 cgcgtcatgc cgagcctccc ggccccgccg gccccgctgc tgctcctcgg gctgctgctg 300 ctcggctccc ggccggcccg cggcgccggc cccgagcccc ccgtgctgcc catccgttct 360 gagaaggagc cgctgcccgt tcggggagcg gcaggctgca ccttcggcgg gaaggtctat 420 gccttggacg agacgtggca cccggaccta ggggagccat tcggggtgat gcgctgcgtg 480 ctgtgcgcct gcgaggcgac agggaccttg aggcccagag agatgaagta gcttgtctag 540 ggtcacgcag cttcctcagt ggggtcgccg taccaggggc cctggcaggg tcagctgcaa 600 gaacatcaaa ccagagtgcc caaccccggc ctgtgggcag ccgcgccagc tgccgggaca 660 ctgctgccag acctgccccc aggagcgcag cagttcggag cggcagccga gcggcctgtc 720 cttcgagtat ccgcgggacc cggagcatcg cagttatagc gaccgcgggg agccaggcgc 780 tgaggagcgg gcccgtggtg acggccacac ggacttcgtg gcgctgctga cagggccgag 840 gtcgcaggcg gtggcacgag cccgagtctc gctgctgcgc tctagcctcc gcttctctat 900 ctcctacagg cggctggacc gccctaccag gatccgcttc tcagactcca atggcagtgt 960 cctgtttgag caccctgcag cccccaccca agatggcctg gtctgtgggg tgtggcgggc 1020 agtgcctcgg ttgtctctgc ggctccttag ggcagaacag ctgcatgtgg cacttgtgac 1080 actcactcac ccttcagggg aggtctgggg gcctctcatc cggcaccggg ccctggctgc 1140 agagaccttc agtgccatcc tgactctaga aggcccccca cagcagggcg tagggggcat 1200 caccctgctc actctcagtg acacagagga ctccttgcat tttttgctgc tcttccgagg 1260 gctgctggaa cccaggagtg gggattctac accaggggca gctactgcga gaacttcagg 1320 ccaatgtctc agcccaggaa ccaggctttg ctgaggtgct gcccaacctg acagtccagg 1380 agatggactg gctggtgctg ggggagctgc agatggccct ggagtgggca ggcaggccag 1440 ggctgcgcat cagtggacac attgctgcca ggaagagctg cgacgtcctg caaagtgtcc 1500 tttgtggggc tgatgccctg atcccagtcc agacgggtgc tgccggctca gccagcctca 1560 cgctgctagg aaatggctcc ctgatctatc aggtgcaagt ggtagggaca agcagtgagg 1620 tggtggccat gacactggag accaagcctc agcggaggga tcagcgcact gtcctgtgcc 1680 acatggctgg actccagcca ggaggacaca cggccgtggg tatctgccct gggctgggtg 1740 cccgaggggc tcatatgctg ctgcagaatg agctcttcct gaacgtgggc accaaggact 1800 tcccagacgg agagcttcgg gggcacgtgg ctgccctgcc ctactgtggg catagctccc 1860 gccatgacac gctgcccgtg cccctagcag gagccctggt gctaccccct gtgaagagcc 1920 aagcagcagg gcacgcctgg ctttccttgg atacccactg tcacctgcac tatgaagtgc 1980 tgctggctgg gcttggtggc tcagaacaag gcactgtcac tgcccacctc cttgggcctc 2040 ctggaacgcc agggcctcgg cggctgctga agggattcta tggctcagag gcccagggtg 2100 tggtgaagga cctggagccg gaactgctgc ggcacctggc aaaaggcatg gcctccctga 2160 tgatcaccac caagggtagc cccagagggg agctccgagg gcaggtgcac atagccaacc 2220 aatgtgaggt tggcggactg cgcctggagg cggccggggc cgagggggtg cgggcgctgg 2280 gggctccgga tacagcctct gctgcgccgc ctgtggtgcc tggtctcccg gccctagcgc 2340 ccgccaaacc tggtggtcct gggcggcccc gagaccccaa cacatgcttc ttcgaggggc 2400 agcagcgccc ccacggggct cgctgggcgc ccaactacga cccgctctgc tcactctgca 2460 cctgccagag acgaacggtg atctgtgacc cggtggtgtg cccaccgccc agctgcccac 2520 acccggtgca ggctcccgac cagtgctgcc ctgtttgccc tgagaaacaa gatgtcagag 2580 acttgccagg gctgccaagg agccgggacc caggagaggg ctgctatttt gatggtgacc 2640 ggagctggcg ggcagcgggt acgcggtggc accccgttgt gccccccttt ggcttaatta 2700 agtgtgctgt ctgcacctgc aaggggggca ctggagaggt gcactgtgag aaggtgcagt 2760 gtccccggct ggcctgtgcc cagcctgtgc gtgtcaaccc caccgactgc tgcaaacagt 2820 gtccagtggg gtcgggggcc cacccccagc tgggggaccc catgcaggct gatgggcccc 2880 ggggctgccg ttttgctggg cagtggttcc cagagagtca gagctggcac ccctcagtgc 2940 ccccttttgg agagatgagc tgtatcacct gcagatgtgg ggcaggggtg cctcactgtg 3000 agcgggatga ctgttcactg ccactgtcct gtggctcggg gaaggagagt cgatgctgtt 3060 cccgctgcac ggcccaccgg cggccagccc cagagaccag aactgatcca gagctggaga 3120 aagaagccga aggctcttag ggagcagcca gagggccaag tgaccaagag gatggggcct 3180 gagctgggga aggggtggca tcgaggacct tcttgcattc tcctgtggga agcccagtgc 3240 ctttgctccc ctgtcctgcc tctactccca cccccactac ctctgggaac cacagctcca 3300 caagggggag aggcagctgg gccagaccga ggtcacagcc actccaagtc ctgccctgcc 3360 accctcggcc tctgtcctgg aagccccacc cctttcctcc tgtacataat gtcactggct 3420 tgttgggatt tttaatttat cttcactcag caccaagggc ccccgacact ccactcctgc 3480 tgcccctgag ctgagcagag tcattattgg agagttttgt atttattaaa acatttcttt 3540 ttcagtcaaa aaaaaaaaaa a 3561 <210> 44 <211> 94 <212> PRT <213> homo sapiens <400> 44 Met Pro Ser Leu Pro Ala Pro Pro Ala Pro Leu Leu Leu Leu Gly Leu 1 5 10 15 Leu Leu Leu Gly Ser Arg Pro Ala Arg Gly Ala Gly Pro Glu Pro Pro 20 25 30 Val Leu Pro Ile Arg Ser Glu Lys Glu Pro Leu Pro Val Arg Gly Ala 35 40 45 Ala Gly Cys Thr Phe Gly Gly Lys Val Tyr Ala Leu Asp Glu Thr Trp 50 55 60 His Pro Asp Leu Gly Glu Pro Phe Gly Val Met Arg Cys Val Leu Cys 65 70 75 80 Ala Cys Glu Ala Thr Gly Thr Leu Arg Pro Arg Glu Met Lys 85 90 <210> 45 <211> 4049 <212> DNA <213> homo sapiens <400> 45 gcggccgcac tcagcgccac gcgtcgaaag cgcaggcccc gaggacccgc cgcactgaca 60 gtatgagccg cacagcctac acggtgggag ccctgcttct cctcttgggg accctgctgc 120 cggctgctga agggaaaaag aaagggtccc aaggtgccat ccccccgcca gacaaggccc 180 agcacaatga ctcagagcag actcagtcgc cccagcagcc tggctccagg aaccgggggc 240 ggggccaagg gcggggcact gccatgcccg gggaggaggt gctggagtcc agccaagagg 300 ccctgcatgt gacggagcgc aaatacctga agcgagactg gtgcaaaacc cagccgctta 360 agcagaccat ccacgaggaa ggctgcaaca gtcgcaccat catcaaccgc ttctgttacg 420 gccagtgcaa ctctttctac atccccaggc acatccggaa ggaggaaggt tcctttcagt 480 cctgctcctt ctgcaagccc aagaaattca ctaccatgat ggtcacactc aactgccctg 540 aactacagcc acctaccaag aagaagagag tcacacgtgt gaagcagtgt cgttgcatat 600 ccatcgattt ggattaagcc aaatccaggt gcacccagca tgtcctagga atgcagcccc 660 aggaagtccc agacctaaaa caaccagatt cttacttggc ttaaacctag aggccagaag 720 aacccccagc tgcctcctgg caggagcctg cttgtgcgta gttcgtgtgc atgagtgtgg 780 atgggtgcct gtgggtgttt ttagacacca gagaaaacac agtctctgct agagagcact 840 ccctattttg taaacatatc tgctttaatg gggatgtacc agaaacccac ctcaccccgg 900 ctcacatcta aaggggcggg gccgtggtct ggttctgact ttgtgttttt gtgccctcct 960 ggggaccaga atctcctttc ggaatgaatg ttcatggaag aggctcctct gagggcaaga 1020 gacctgtttt agtgctgcat tcgacatgga aaagtccttt taacctgtgc ttgcatcctc 1080 ctttcctcct cctcctcaca atccatctct tcttaagttg atagtgacta tgtcagtcta 1140 atctcttgtt tgccaaggtt cctaaattaa ttcacttaac catgatgcaa atgtttttca 1200 ttttgtgaag accctccaga ctctgggaga ggctggtgtg ggcaaggaca agcaggatag 1260 tggagtgaga aagggagggt ggagggtgag gccaaatcag gtccagcaaa agtcagtagg 1320 gacattgcag aagcttgaaa ggccaatacc agaacacagg ctgatgcttc tgagaaagtc 1380 ttttcctagt atttaacaga acccaagtga acagaggaga aatgagattg ccagaaagtg 1440 attaactttg gccgttgcaa tctgctcaaa cctaacacca aactgaaaac ataaatactg 1500 accactccta tgttcggacc caagcaagtt agctaaacca aaccaactcc tctgctttgt 1560 ccctcaggtg gaaaagagag gtagtttaga actctctgca taggggtggg aattaatcaa 1620 aaacckcaga ggctgaaatt cctaatacct ttcctttatc gtggttatag tcagctcatt 1680 tccattccac tatttcccat aatgcttctg agagccacta acttgattga taaagatcct 1740 gcctctgctg agtgtacctg acagtaagtc taaagatgar agagtttagg gactactctg 1800 ttttagcaag aratattktg ggggtctttt tgttttaact attgtcagga gattgggcta 1860 ragagaagac gacgagagta aggaaataaa gggrattgcc tctggctaga gagtaagtta 1920 ggtgttaata cctggtagaa atgtaaggga tatgacctcc ctttctttat gtgctcactg 1980 aggatctgag gggaccctgt taggagagca tagcatcatg atgtattagc tgttcatctg 2040 ctactggttg gatggacata actattgtaa ctattcagta tttactggta ggcactgtcc 2100 tctgattaaa cttggcctac tggcaatggc tacttaggat tgatctaagg gccaaagtgc 2160 agggtgggtg aactttattg tactttggat ttggttaacc tgttttcttc aagcctgagg 2220 ttttatatac aaactccctg aatactcttt ttgccttgta tcttctcagc ctcctagcca 2280 agtcctatgt aatatggaaa acaaacactg cagacttgag attcagttgc cgatcaaggc 2340 tctggcattc agagaaccct tgcaactcga gaagctgttt ttatttcgtt tttgttttga 2400 tccagtgctc tcccatctaa caactaaaca ggagccattt caaggcggga gatattttaa 2460 acacccaaaa tgttgggtct gattttcaaa cttttaaact cactactgat gattctcacg 2520 ctaggcgaat ttgtccaaac acatagtgtg tgtgttttgt atacactgta tgaccccacc 2580 ccaaatcttt gtattgtcca cattctccaa caataaagca cagagtggat ttaattaagc 2640 acacaaatgc taaggcagaa ttttgagggt gggagagaag aaaagggaaa gaagctgaaa 2700 atgtaaaacc acaccaggga ggaaaaatga cattcagaac cagcaaacac tgaatttctc 2760 ttgttgtttt aactctgcca caagaatgca atttcgttaa tggagatgac ttaagttggc 2820 agcagtaatc ttcttttagg agcttgtacc acagtcttgc acataagtgc agatttggct 2880 caagtaaaga gaatttcctc aacactaact tcactgggat aatcagcagc gtaactaccc 2940 taaaagcata tcactagcca aagagggaaa tatctgttct tcttactgtg cctatattaa 3000 gactagtaca aatgtggtgt gtcttccaac tttcattgaa aatgccatat ctataccata 3060 ttttattcga gtcactgatg atgtaatgat atattttttc attattatag tagaatattt 3120 ttatggcaag atatttgtgg tcttgatcat acctattaaa ataatgccaa acaccaaata 3180 tgaattttat gatgtacact ttgtgcttgg cattaaaaga aaaaaacaca catcctggaa 3240 gtctgtaagt tgttttttgt tactgtaggt cttcaaagtt aagagtgtaa gtgaaaaatc 3300 tggaggagag gataatttcc actgtgtgga atgtgaatag ttaaatgaaa agttatggtt 3360 atttaatgta attattactt caaatccttt ggtcactgtg atttcaagca tgttttcttt 3420 ttctccttta tatgactttc tctgagttgg gcaaagaaga agctgacaca ccgtatgttg 3480 ttagagtctt ttatctggtc aggggaaaca aaatcttgac ccagctgaac atgtcttcct 3540 gagtcagtgc ctgaatcttt attttttaaa ttgaatgttc cttaaaggtt aacatttcta 3600 aagcaatatt aagaaagact ttaaatgtta ttttggaaga cttacgatgc atgtatacaa 3660 acgaatagca gataatgatg actagttcac acataaagtc cttttaagga gaaaatctaa 3720 aatgaaaagt ggataaacag aacatttata agtgatcagt taatgcctaa gagtgaaagt 3780 agttctattg acattcctca agatatttaa tatcaactgc attatgtatt atgtctgctt 3840 aaatcattta aaaacggcaa agaattatat agactatgag gtaccttgct gtgtaggagg 3900 atgaaagggg agttgatagt ctcataaaac taatttggct tcaagtttca tgaatctgta 3960 actagaattt aattttcacc ccaataatgt tctatatagc ctttgctaaa gagcaactaa 4020 taaattaaac ctattctttc aaaaaaaaa 4049 <210> 46 <211> 184 <212> PRT <213> homo sapiens <400> 46 Met Ser Arg Thr Ala Tyr Thr Val Gly Ala Leu Leu Leu Leu Leu Gly 1 5 10 15 Thr Leu Leu Pro Ala Ala Glu Gly Lys Lys Lys Gly Ser Gln Gly Ala 20 25 30 Ile Pro Pro Pro Asp Lys Ala Gln His Asn Asp Ser Glu Gln Thr Gln 35 40 45 Ser Pro Gln Gln Pro Gly Ser Arg Asn Arg Gly Arg Gly Gln Gly Arg 50 55 60 Gly Thr Ala Met Pro Gly Glu Glu Val Leu Glu Ser Ser Gln Glu Ala 65 70 75 80 Leu His Val Thr Glu Arg Lys Tyr Leu Lys Arg Asp Trp Cys Lys Thr 85 90 95 Gln Pro Leu Lys Gln Thr Ile His Glu Glu Gly Cys Asn Ser Arg Thr 100 105 110 Ile Ile Asn Arg Phe Cys Tyr Gly Gln Cys Asn Ser Phe Tyr Ile Pro 115 120 125 Arg His Ile Arg Lys Glu Glu Gly Ser Phe Gln Ser Cys Ser Phe Cys 130 135 140 Lys Pro Lys Lys Phe Thr Thr Met Met Val Thr Leu Asn Cys Pro Glu 145 150 155 160 Leu Gln Pro Pro Thr Lys Lys Lys Arg Val Thr Arg Val Lys Gln Cys 165 170 175 Arg Cys Ile Ser Ile Asp Leu Asp 180 <210> 47 <211> 1386 <212> DNA <213> homo sapiens <400> 47 gctcctcgcc ccgcgcctgc ccccaggatg gtccgcgcga ggcaccagcc gggtgggctt 60 tgcctcctgc tgctgctgct ctgccagttc atggaggacc gcagtgccca ggctgggaac 120 tgctggctcc gtcaagcgaa gaacggccgc tgccaggtcc tgtacaagac cgaactgagc 180 aaggaggagt gctgcagcac cggccggctg agcacctcgt ggaccgagga ggacgtgaat 240 gacaacacac tcttcaagtg gatgattttc aacgggggcg cccccaactg catcccctgt 300 aaagaaacgt gtgagaacgt ggactgtgga cctgggaaaa aatgccgaat gaacaagaag 360 aacaaacccc gctgcgtctg cgccccggat tgttccaaca tcacctggaa gggtccagtc 420 tgcgggctgg atgggaaaac ctaccgcaat gaatgtgcac tcctaaaggc aagatgtaaa 480 gagcagccag aactggaagt ccagtaccaa ggcagatgta aaaagacttg tcgggatgtt 540 ttctgtccag gcagctccac atgtgtggtg gaccagacca ataatgccta ctgtgtgacc 600 tgtaatcgga tttgcccaga gcctgcttcc tctgagcaat atctctgtgg gaatgatgga 660 gtcacctact ccagtgcctg ccacctgaga aaggctacct gcctgctggg cagatctatt 720 ggattagcct atgagggaaa gtgtatcaaa gcaaagtcct gtgaagatat ccagtgcact 780 ggtgggaaaa aatgtttatg ggatttcaag gttgggagag gccggtgttc cctctgtgat 840 gagctgtgcc ctgacagtaa gtcggatgag cctgtctgtg ccagtgacaa tgccacttat 900 gccagcgagt gtgccatgaa ggaagctgcc tgctcctcag gtgtgctact ggaagtaaag 960 cactccggat cttgcaactg aatctgcccg taaaacctga gccattgatt cttcagaact 1020 ttctgcagtt tttgacttca tagattatgc tttaaaaaat tttttttaac ttattgcata 1080 acagcagatg ccaaaaacaa aaaaagcatc tcactgcaag tcacataaaa atgcaacgct 1140 gtaatatggc tgtatcagag ggctttgaaa acatacactg agctgcttct gcgctgttgt 1200 tgtccgtatt taaacaacag ctcccctgta ttcccccatc tagccatttc ggaagacacc 1260 gaggaagagg aggaagatga agaccaggac tacagctttc ctatatcttc tattctagag 1320 tggtaaactc tctataagtg ttcagtgttc acatagcctt tgtgcaaaaa aaaaaaaaaa 1380 aaaaaa 1386 <210> 48 <211> 317 <212> PRT <213> homo sapiens <400> 48 Met Val Arg Ala Arg His Gln Pro Gly Gly Leu Cys Leu Leu Leu Leu 1 5 10 15 Leu Leu Cys Gln Phe Met Glu Asp Arg Ser Ala Gln Ala Gly Asn Cys 20 25 30 Trp Leu Arg Gln Ala Lys Asn Gly Arg Cys Gln Val Leu Tyr Lys Thr 35 40 45 Glu Leu Ser Lys Glu Glu Cys Cys Ser Thr Gly Arg Leu Ser Thr Ser 50 55 60 Trp Thr Glu Glu Asp Val Asn Asp Asn Thr Leu Phe Lys Trp Met Ile 65 70 75 80 Phe Asn Gly Gly Ala Pro Asn Cys Ile Pro Cys Lys Glu Thr Cys Glu 85 90 95 Asn Val Asp Cys Gly Pro Gly Lys Lys Cys Arg Met Asn Lys Lys Asn 100 105 110 Lys Pro Arg Cys Val Cys Ala Pro Asp Cys Ser Asn Ile Thr Trp Lys 115 120 125 Gly Pro Val Cys Gly Leu Asp Gly Lys Thr Tyr Arg Asn Glu Cys Ala 130 135 140 Leu Leu Lys Ala Arg Cys Lys Glu Gln Pro Glu Leu Glu Val Gln Tyr 145 150 155 160 Gln Gly Arg Cys Lys Lys Thr Cys Arg Asp Val Phe Cys Pro Gly Ser 165 170 175 Ser Thr Cys Val Val Asp Gln Thr Asn Asn Ala Tyr Cys Val Thr Cys 180 185 190 Asn Arg Ile Cys Pro Glu Pro Ala Ser Ser Glu Gln Tyr Leu Cys Gly 195 200 205 Asn Asp Gly Val Thr Tyr Ser Ser Ala Cys His Leu Arg Lys Ala Thr 210 215 220 Cys Leu Leu Gly Arg Ser Ile Gly Leu Ala Tyr Glu Gly Lys Cys Ile 225 230 235 240 Lys Ala Lys Ser Cys Glu Asp Ile Gln Cys Thr Gly Gly Lys Lys Cys 245 250 255 Leu Trp Asp Phe Lys Val Gly Arg Gly Arg Cys Ser Leu Cys Asp Glu 260 265 270 Leu Cys Pro Asp Ser Lys Ser Asp Glu Pro Val Cys Ala Ser Asp Asn 275 280 285 Ala Thr Tyr Ala Ser Glu Cys Ala Met Lys Glu Ala Ala Cys Ser Ser 290 295 300 Gly Val Leu Leu Glu Val Lys His Ser Gly Ser Cys Asn 305 310 315 <210> 49 <211> 699 <212> DNA <213> homo sapiens <400> 49 atggagcgct gccccagcct aggggtcacc ctctacgccc tggtggtggt cctggggctg 60 cgggcgacac cggccggcgg ccagcactat ctccacatcc gcccggcacc cagcgacaac 120 ctgcccctgg tggacctcat cgaacaccca gaccctatct ttgaccccaa ggaaaaggat 180 ctgaacgaga cgctgctgcg ctcgctgctc gggggccact acgacccagg cttcatggcc 240 acctcgcccc ccgaggaccg gcccggcggg ggcgggggtg cagctggggg cgcggaggac 300 ctggcggagc tggaccagct gctgcggcag cggccgtcgg gggccatgcc gagcgagatc 360 aaagggctag agttctccga gggcttggcc cagggcaaga agcagcgcct aagcaagaag 420 ctgcggagga agttacagat gtggctgtgg tcgcagacat tctgccccgt gctgtacgcg 480 tggaacgacc tgggcagccg cttttggccg cgctacgtga aggtgggcag ctgcttcagt 540 aagcgctcgt gctccgtgcc cgagggcatg gtgtgcaagc cgtccaagtc cgtgcacctc 600 acggtgctgc ggtggcgctg tcagcggcgc gggggccagc gctgcggctg gattcccatc 660 cagtacccca tcatttccga gtgcaagtgc tcgtgctag 699 <210> 50 <211> 232 <212> PRT <213> homo sapiens <400> 50 Met Glu Arg Cys Pro Ser Leu Gly Val Thr Leu Tyr Ala Leu Val Val 1 5 10 15 Val Leu Gly Leu Arg Ala Thr Pro Ala Gly Gly Gln His Tyr Leu His 20 25 30 Ile Arg Pro Ala Pro Ser Asp Asn Leu Pro Leu Val Asp Leu Ile Glu 35 40 45 His Pro Asp Pro Ile Phe Asp Pro Lys Glu Lys Asp Leu Asn Glu Thr 50 55 60 Leu Leu Arg Ser Leu Leu Gly Gly His Tyr Asp Pro Gly Phe Met Ala 65 70 75 80 Thr Ser Pro Pro Glu Asp Arg Pro Gly Gly Gly Gly Gly Ala Ala Gly 85 90 95 Gly Ala Glu Asp Leu Ala Glu Leu Asp Gln Leu Leu Arg Gln Arg Pro 100 105 110 Ser Gly Ala Met Pro Ser Glu Ile Lys Gly Leu Glu Phe Ser Glu Gly 115 120 125 Leu Ala Gln Gly Lys Lys Gln Arg Leu Ser Lys Lys Leu Arg Arg Lys 130 135 140 Leu Gln Met Trp Leu Trp Ser Gln Thr Phe Cys Pro Val Leu Tyr Ala 145 150 155 160 Trp Asn Asp Leu Gly Ser Arg Phe Trp Pro Arg Tyr Val Lys Val Gly 165 170 175 Ser Cys Phe Ser Lys Arg Ser Cys Ser Val Pro Glu Gly Met Val Cys 180 185 190 Lys Pro Ser Lys Ser Val His Leu Thr Val Leu Arg Trp Arg Cys Gln 195 200 205 Arg Arg Gly Gly Gln Arg Cys Gly Trp Ile Pro Ile Gln Tyr Pro Ile 210 215 220 Ile Ser Glu Cys Lys Cys Ser Cys 225 230 <210> 51 <211> 804 <212> DNA <213> homo sapiens <400> 51 atgcatctcc tcttatttca gctgctggta ctcctgcctc taggaaagac cacacggcac 60 caggatggcc gccagaatca gagttctctt tcccccgtac tcctgccaag gaatcaaaga 120 gagcttccca caggcaacca tgaggaagct gaggagaagc cagatctgtt tgtcgcagtg 180 ccacaccttg tagccaccag ccctgcaggg gaaggccaga ggcagagaga gaagatgctg 240 tccagatttg gcaggttctg gaagaagcct gagagagaaa tgcatccatc cagggactca 300 gatagtgagc ccttcccacc tgggacccag tccctcatcc agccgataga tggaatgaaa 360 atggagaaat ctcctcttcg ggaagaagcc aagaaattct ggcaccactt catgttcaga 420 aaaactccgg cttctcaggg ggtcatcttg cccatcaaaa gccatgaagt acattgggag 480 acctgcagga cagtgccctt cagccagact ataacccacg aaggctgtga aaaagtagtt 540 gttcagaaca acctttgctt tgggaaatgc gggtctgttc attttcctgg agccgcgcag 600 cactcccata cctcctgctc tcactgtttg cctgccaagt tcaccacgat gcacttgcca 660 ctgaactgca ctgaactttc ctccgtgatc aaggtggtga tgctggtgga ggagtgccag 720 tgcaaggtga agacggagca tgaagatgga cacatcctac atgctggctc ccaggattcc 780 tttatcccag gagtttcagc ttga 804 <210> 52 <211> 267 <212> PRT <213> homo sapiens <400> 52 Met His Leu Leu Leu Phe Gln Leu Leu Val Leu Leu Pro Leu Gly Lys 1 5 10 15 Thr Thr Arg His Gln Asp Gly Arg Gln Asn Gln Ser Ser Leu Ser Pro 20 25 30 Val Leu Leu Pro Arg Asn Gln Arg Glu Leu Pro Thr Gly Asn His Glu 35 40 45 Glu Ala Glu Glu Lys Pro Asp Leu Phe Val Ala Val Pro His Leu Val 50 55 60 Ala Thr Ser Pro Ala Gly Glu Gly Gln Arg Gln Arg Glu Lys Met Leu 65 70 75 80 Ser Arg Phe Gly Arg Phe Trp Lys Lys Pro Glu Arg Glu Met His Pro 85 90 95 Ser Arg Asp Ser Asp Ser Glu Pro Phe Pro Pro Gly Thr Gln Ser Leu 100 105 110 Ile Gln Pro Ile Asp Gly Met Lys Met Glu Lys Ser Pro Leu Arg Glu 115 120 125 Glu Ala Lys Lys Phe Trp His His Phe Met Phe Arg Lys Thr Pro Ala 130 135 140 Ser Gln Gly Val Ile Leu Pro Ile Lys Ser His Glu Val His Trp Glu 145 150 155 160 Thr Cys Arg Thr Val Pro Phe Ser Gln Thr Ile Thr His Glu Gly Cys 165 170 175 Glu Lys Val Val Val Gln Asn Asn Leu Cys Phe Gly Lys Cys Gly Ser 180 185 190 Val His Phe Pro Gly Ala Ala Gln His Ser His Thr Ser Cys Ser His 195 200 205 Cys Leu Pro Ala Lys Phe Thr Thr Met His Leu Pro Leu Asn Cys Thr 210 215 220 Glu Leu Ser Ser Val Ile Lys Val Val Met Leu Val Glu Glu Cys Gln 225 230 235 240 Cys Lys Val Lys Thr Glu His Glu Asp Gly His Ile Leu His Ala Gly 245 250 255 Ser Gln Asp Ser Phe Ile Pro Gly Val Ser Ala 260 265 <210> 53 <211> 1523 <212> DNA <213> homo sapiens <400> 53 ctggcgcggg cgggagctgc ggcggatacc cttgcgtgct gtggagaccc tactctcttc 60 gctgagaacg gccgctagcg gggactgaag gccgggagcc cactcccgac ccggggctag 120 cgtgcgtccc tagagtcgag cggggcaagg gagccagtgg ccgccgacgg gggaccggga 180 aacttttctg ggctcctggg cgcgccctgt agccgcgctc catgctccgg cagcggcccg 240 aaacccagcc ccgccgctga cggcgcccgc cgctccgggc agggcccatg ccctgcgcgc 300 tccgggggtc gtaggctgcc gccgagccgg ggctccggaa gccggcgggg gcgccgcggc 360 cgtgcggggc gtcaatggat cgccactcca gctacatctt catctggctg cagctggagc 420 tctgcgccat ggccgtgctg ctcaccaaag gtgaaattcg atgctactgt gatgctgccc 480 actgtgtagc cactggttat atgtgtaaat ctgagctcag cgcctgcttc tctagacttc 540 ttgatcctca gaactcaaat tccccactca cccatggctg cctggactct cttgcaagca 600 cgacagacat ctgccaagcc aaacaggccc gaaaccactc tggcaccacc atacccacat 660 tggaatgctg tcatgaagac atgtgcaatt acagagggct gcacgatgtt ctctctcctc 720 ccaggggtga ggcctcagga caaggaaaca ggtatcagca tgatggtagc agaaacctta 780 tcaccaaggt gcaggagctg acttcttcca aagagttgtg gttccgggca gcggtcattg 840 ccgtgcccat tgctggaggg ctgattttag tgttgcttat tatgttggcc ctgaggatgc 900 ttcgaagtga aaataagagg ctgcaggatc agcggcaaca gatgctctcc cgtttgcact 960 acagctttca cggacaccat tccaaaaagg ggcaggttgc aaagttagac ttggaatgca 1020 tggtgccggt cagtgggcac gagaactgct gtctgacctg tgataaaatg agacaagcag 1080 acctcagcaa cgataagatc ctctcgcttg ttcactgggg catgtacagt gggcacggga 1140 agctggaatt cgtatgacgg agtcttatct gaactacact tactgaacag cttgaaggcc 1200 ttttgagttc tgctggacag gagcacttta tctgaagaca aactcattta atcatctttg 1260 agagacaaaa tgacctctgc aaacagaatc ttggatattt cttctgaagg attatttgca 1320 cagacttaaa tacagttaaa tgtgttattt gcttttaaaa ttataaaaag caaagagaag 1380 actttgtaca cactgtcacc agggttattt gcatccaagg gagctggaat tgagtaccta 1440 aataaacaaa aatgtgccct atgtaagctt ctacatcttg atttattgta aagatttaaa 1500 agaaatatat atattttgtc tga 1523 <210> 54 <211> 260 <212> PRT <213> homo sapiens <400> 54 Met Asp Arg His Ser Ser Tyr Ile Phe Ile Trp Leu Gln Leu Glu Leu 1 5 10 15 Cys Ala Met Ala Val Leu Leu Thr Lys Gly Glu Ile Arg Cys Tyr Cys 20 25 30 Asp Ala Ala His Cys Val Ala Thr Gly Tyr Met Cys Lys Ser Glu Leu 35 40 45 Ser Ala Cys Phe Ser Arg Leu Leu Asp Pro Gln Asn Ser Asn Ser Pro 50 55 60 Leu Thr His Gly Cys Leu Asp Ser Leu Ala Ser Thr Thr Asp Ile Cys 65 70 75 80 Gln Ala Lys Gln Ala Arg Asn His Ser Gly Thr Thr Ile Pro Thr Leu 85 90 95 Glu Cys Cys His Glu Asp Met Cys Asn Tyr Arg Gly Leu His Asp Val 100 105 110 Leu Ser Pro Pro Arg Gly Glu Ala Ser Gly Gln Gly Asn Arg Tyr Gln 115 120 125 His Asp Gly Ser Arg Asn Leu Ile Thr Lys Val Gln Glu Leu Thr Ser 130 135 140 Ser Lys Glu Leu Trp Phe Arg Ala Ala Val Ile Ala Val Pro Ile Ala 145 150 155 160 Gly Gly Leu Ile Leu Val Leu Leu Ile Met Leu Ala Leu Arg Met Leu 165 170 175 Arg Ser Glu Asn Lys Arg Leu Gln Asp Gln Arg Gln Gln Met Leu Ser 180 185 190 Arg Leu His Tyr Ser Phe His Gly His His Ser Lys Lys Gly Gln Val 195 200 205 Ala Lys Leu Asp Leu Glu Cys Met Val Pro Val Ser Gly His Glu Asn 210 215 220 Cys Cys Leu Thr Cys Asp Lys Met Arg Gln Ala Asp Leu Ser Asn Asp 225 230 235 240 Lys Ile Leu Ser Leu Val His Trp Gly Met Tyr Ser Gly His Gly Lys 245 250 255 Leu Glu Phe Val 260

Claims (2)

  1. 인간 뼈 형태발생 단백질(hBMP)2, hBMP4, hBMP5 및 hBMP7로 구성된 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 화합물을 포함하는 녹내장 치료용 약제학적 조성물.
  2. 코딘 길항제, 그렘린 길항제 및 폴리스타틴 길항제로 구성된 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 화합물을 포함하되, 상기 코딘 길항제, 그렘린 길항제 및 폴리스타틴 길항제는 항체 또는 올리고뉴클레오티드인 것을 특징으로 하는, 녹내장 치료용 약제학적 조성물.
KR1020107026384A 2001-10-31 2002-10-31 뼈 형태발생 단백질(ｂｍｐ), ｂｍｐ 수용체 및 ｂｍｐ 결합 단백질 및 녹내장 진단 및 치료에서 그의 용도 KR101072867B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US33485201P 2001-10-31 2001-10-31
US60/334,852 2001-10-31

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020107001960A Division KR20100013352A (ko) 2001-10-31 2002-10-31 뼈 형태발생 단백질(ｂｍｐ), ｂｍｐ 수용체 및 ｂｍｐ 결합 단백질 및 녹내장 진단 및 치료에서 그의 용도

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020117005285A Division KR20110032003A (ko) 2001-10-31 2002-10-31 뼈 형태발생 단백질(ｂｍｐ), ｂｍｐ 수용체 및 ｂｍｐ 결합 단백질 및 녹내장 진단 및 치료에서 그의 용도

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20100127891A true KR20100127891A (ko) 2010-12-06
KR101072867B1 KR101072867B1 (ko) 2011-10-17

Family

ID=23309139

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020117005285A KR20110032003A (ko) 2001-10-31 2002-10-31 뼈 형태발생 단백질(ｂｍｐ), ｂｍｐ 수용체 및 ｂｍｐ 결합 단백질 및 녹내장 진단 및 치료에서 그의 용도
KR1020107001960A KR20100013352A (ko) 2001-10-31 2002-10-31 뼈 형태발생 단백질(ｂｍｐ), ｂｍｐ 수용체 및 ｂｍｐ 결합 단백질 및 녹내장 진단 및 치료에서 그의 용도
KR1020107026384A KR101072867B1 (ko) 2001-10-31 2002-10-31 뼈 형태발생 단백질(ｂｍｐ), ｂｍｐ 수용체 및 ｂｍｐ 결합 단백질 및 녹내장 진단 및 치료에서 그의 용도
KR1020047005671A KR100996226B1 (ko) 2001-10-31 2002-10-31 뼈 형태발생 단백질(ｂｍｐ), ｂｍｐ 수용체 및 ｂｍｐ결합 단백질 및 녹내장 진단 및 치료에서 그의 용도

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020117005285A KR20110032003A (ko) 2001-10-31 2002-10-31 뼈 형태발생 단백질(ｂｍｐ), ｂｍｐ 수용체 및 ｂｍｐ 결합 단백질 및 녹내장 진단 및 치료에서 그의 용도
KR1020107001960A KR20100013352A (ko) 2001-10-31 2002-10-31 뼈 형태발생 단백질(ｂｍｐ), ｂｍｐ 수용체 및 ｂｍｐ 결합 단백질 및 녹내장 진단 및 치료에서 그의 용도

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020047005671A KR100996226B1 (ko) 2001-10-31 2002-10-31 뼈 형태발생 단백질(ｂｍｐ), ｂｍｐ 수용체 및 ｂｍｐ결합 단백질 및 녹내장 진단 및 치료에서 그의 용도

Country Status (16)

Country Link
US (5) US20050118585A1 (ko)
EP (2) EP1440159B1 (ko)
JP (2) JP4255382B2 (ko)
KR (4) KR20110032003A (ko)
CN (2) CN1685055A (ko)
AT (1) ATE349554T1 (ko)
BR (1) BR0213738A (ko)
CA (1) CA2463143A1 (ko)
DE (1) DE60217152T2 (ko)
ES (1) ES2278079T3 (ko)
HK (1) HK1069851A1 (ko)
MX (1) MXPA04003697A (ko)
PL (2) PL373863A1 (ko)
RU (3) RU2336902C2 (ko)
WO (1) WO2003055443A2 (ko)
ZA (1) ZA200402662B (ko)

Families Citing this family (96)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050118585A1 (en) * 2001-10-31 2005-06-02 Clark Abbot F. Bone morphogenic proteins (bmp),bmp receptors and bmp binding proteins and their use in the diagnosis and treatment of glaucoma
US7193069B2 (en) 2002-03-22 2007-03-20 Research Association For Biotechnology Full-length cDNA
EP1627916B1 (en) 2003-05-28 2009-11-25 Takeda Pharmaceutical Company Limited Anti-BAMBI antibodies or RNA for diagnosis and therapy of colon or liver cancer
CA2475769C (en) * 2003-08-28 2018-12-11 Veridex, Llc Colorectal cancer prognostics
ES2534185T3 (es) 2003-11-06 2015-04-20 Seattle Genetics, Inc. Compuestos de monometilvalina conjugados con anticuerpos
WO2005115439A2 (en) 2004-05-27 2005-12-08 Acceleron Pharma Inc. Cerberus/coco derivatives and uses thereof
US9045553B2 (en) 2004-05-27 2015-06-02 Acceleron Pharma, Inc. Cerberus/Coco derivatives and uses thereof
CA2567520A1 (en) 2004-06-01 2005-12-15 Genentech, Inc. Maytansinoid-antibody conjugates
ES2579805T3 (es) 2004-09-23 2016-08-16 Genentech, Inc. Anticuerpos y conjugados modificados por ingeniería genética con cisteína
US20100111856A1 (en) 2004-09-23 2010-05-06 Herman Gill Zirconium-radiolabeled, cysteine engineered antibody conjugates
WO2006060533A2 (en) 2004-12-01 2006-06-08 Genentech, Inc. Conjugates of 1, 8-bis-naphthalimides with an antibody
AU2006289667A1 (en) * 2005-09-08 2007-03-15 Apollo Life Sciences Limited Noggin and chimeric molecules thereof
CN102743767A (zh) * 2006-08-24 2012-10-24 爱尔康研究有限公司 RNAi介导的Gremlin抑制用于治疗眼内压相关的状况
KR20170012582A (ko) 2006-11-02 2017-02-02 악셀레론 파마 인코포레이티드 Ａｌｋ１ 수용체 및 리간드 길항제 및 그의 용도
US10059756B2 (en) 2006-11-02 2018-08-28 Acceleron Pharma Inc. Compositions comprising ALK1-ECD protein
US8642031B2 (en) 2006-11-02 2014-02-04 Acceleron Pharma, Inc. Antagonists of BMP9, BMP10, ALK1 and other ALK1 ligands, and uses thereof
AU2007332819A1 (en) 2006-12-08 2008-06-19 Acceleron Pharma Inc. Uses of cerberus, coco and derivatives thereof
KR20210113446A (ko) 2008-05-02 2021-09-15 악셀레론 파마 인코포레이티드 혈관신생 및 혈관주위세포 적용범위의 조정을 위한 ａｌｋ１ 길항제 기재의 방법 및 조성물
JP6067222B2 (ja) 2008-07-15 2017-01-25 ジェネンテック， インコーポレイテッド アントラサイクリン誘導体コンジュゲート、その調製方法及び抗腫瘍化合物としてのその用途
EP2475391B1 (en) 2009-09-09 2018-09-12 Centrose, LLC Extracellular targeted drug conjugates
CA2777720C (en) 2009-10-16 2020-10-06 The Scripps Research Institute Induction of pluripotent cells
WO2011116212A2 (en) * 2010-03-17 2011-09-22 Oncomed Pharmaceuticals, Inc. Bone morphogenetic protein receptor binding agents and methods of their use
SI2528625T1 (sl) 2010-04-15 2013-11-29 Spirogen Sarl Pirolobenzodiazepini in njihovi konjugati
US9000130B2 (en) 2010-06-08 2015-04-07 Genentech, Inc. Cysteine engineered antibodies and conjugates
ES2544608T3 (es) 2010-11-17 2015-09-02 Genentech, Inc. Conjugados de anticuerpo y de alaninil-maitansinol
CA2833212C (en) 2011-05-12 2020-06-09 Genentech, Inc. Multiple reaction monitoring lc-ms/ms method to detect therapeutic antibodies in animal samples using framework signature peptides
HUE025661T2 (en) 2011-10-14 2016-04-28 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepines and their conjugates
WO2013130093A1 (en) 2012-03-02 2013-09-06 Genentech, Inc. Biomarkers for treatment with anti-tubulin chemotherapeutic compounds
CN104321342B (zh) 2012-03-15 2017-12-22 首尔大学校产学协力团 Gremlin‑1抗体
CN109134599A (zh) 2012-10-12 2019-01-04 麦迪穆有限责任公司 吡咯并苯并二氮杂卓及其结合物
ES2660029T3 (es) 2012-10-12 2018-03-20 Medimmune Limited Conjugados de anticuerpo-pirrolobenzodiazepinas
SI2906251T1 (en) 2012-10-12 2018-01-31 Adc Therapeutics Sa Pyrrolobenzodiazepine-anti-CD22 antibody conjugates
AU2013328619B2 (en) 2012-10-12 2016-11-17 Adc Therapeutics Sa Pyrrolobenzodiazepine - anti-PSMA antibody conjugates
LT2906296T (lt) 2012-10-12 2018-06-11 Adc Therapeutics Sa Pirolobenzodiazepino-antikūno konjugatai
EP2906298B1 (en) 2012-10-12 2018-10-03 ADC Therapeutics SA Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
ES2680153T3 (es) 2012-10-12 2018-09-04 Adc Therapeutics Sa Conjugados de anticuerpos anti-PSMA-pirrolobenzodiazepinas
JP6307519B2 (ja) 2012-12-21 2018-04-04 メドイミューン・リミテッドＭｅｄＩｍｍｕｎｅ Ｌｉｍｉｔｅｄ ピロロベンゾジアゼピンおよびその結合体
AU2013366490B9 (en) 2012-12-21 2018-02-01 Medimmune Limited Unsymmetrical pyrrolobenzodiazepines-dimers for use in the treatment of proliferative and autoimmune diseases
JP6340019B2 (ja) 2013-03-13 2018-06-06 メドイミューン・リミテッドＭｅｄＩｍｍｕｎｅ Ｌｉｍｉｔｅｄ ピロロベンゾジアゼピン及びそのコンジュゲート
SG11201507214SA (en) 2013-03-13 2015-10-29 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
CA2905181C (en) 2013-03-13 2020-06-02 Medimmune Limited Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof for providing targeted therapy
ES2898620T3 (es) 2013-03-14 2022-03-08 Regeneron Pharma Anticuerpos humanos contra GREM 1
CN105636612B (zh) 2013-08-12 2020-01-14 基因泰克公司 抗体-药物缀合物及使用和治疗方法
GB201317982D0 (en) 2013-10-11 2013-11-27 Spirogen Sarl Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
EP3054986B1 (en) 2013-10-11 2019-03-20 Medimmune Limited Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
WO2015052532A1 (en) 2013-10-11 2015-04-16 Spirogen Sàrl Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
EP3054985B1 (en) 2013-10-11 2018-12-26 Medimmune Limited Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
CR20160271A (es) 2013-12-16 2016-12-02 Genentech Inc Compuestos peptidométicos y sus conjugados de anticuerpo-fármaco
JP6671292B2 (ja) 2013-12-16 2020-03-25 ジェネンテック， インコーポレイテッド ペプチド模倣化合物及びその抗体−薬物コンジュゲート
MX2016007578A (es) 2013-12-16 2016-10-03 Genentech Inc Compuestos de conjugado anticuerpo-farmaco dimerico de 1-(clorometil)-2,3-dihidro-1h-benzo [e] indol, y metodos de uso y tratamiento.
WO2016007742A1 (en) * 2014-07-09 2016-01-14 Riester Scott M Treating rotator cuff conditions
JP6531166B2 (ja) 2014-09-10 2019-06-12 メドイミューン・リミテッドＭｅｄＩｍｍｕｎｅ Ｌｉｍｉｔｅｄ ピロロベンゾジアゼピン及びそのコンジュゲート
KR20170052600A (ko) 2014-09-12 2017-05-12 제넨테크, 인크. 시스테인 가공된 항체 및 콘주게이트
GB201416112D0 (en) 2014-09-12 2014-10-29 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
EP3191134B1 (en) 2014-09-12 2019-11-20 Genentech, Inc. Anthracycline disulfide intermediates, antibody-drug conjugates and methods
AU2015317653A1 (en) 2014-09-17 2017-04-06 Genentech, Inc. Pyrrolobenzodiazepines and antibody disulfide conjugates thereof
CN107148285B (zh) 2014-11-25 2022-01-04 Adc治疗股份有限公司 吡咯并苯并二氮杂䓬-抗体缀合物
MX2017007169A (es) 2014-12-03 2018-05-02 Genentech Inc Compuestos de amina cuaternaria y conjugados de anticuerpofármaco de los mismos.
GB201506402D0 (en) 2015-04-15 2015-05-27 Berkel Patricius H C Van And Howard Philip W Site-specific antibody-drug conjugates
GB201506411D0 (en) 2015-04-15 2015-05-27 Bergenbio As Humanized anti-axl antibodies
US10596192B2 (en) 2015-07-16 2020-03-24 Mayo Foundation For Medical Education And Research Treating rotator cuff conditions
MA43345A (fr) 2015-10-02 2018-08-08 Hoffmann La Roche Conjugués anticorps-médicaments de pyrrolobenzodiazépine et méthodes d'utilisation
KR101921784B1 (ko) * 2015-10-13 2018-11-23 사회복지법인 삼성생명공익재단 그램린-1을 코딩하는 뉴클레오타이드 또는 그램린-1을 유효성분으로 포함하는 안 질환 예방 또는 치료용 약제학적 조성물
MA43354A (fr) 2015-10-16 2018-08-22 Genentech Inc Conjugués médicamenteux à pont disulfure encombré
MA45326A (fr) 2015-10-20 2018-08-29 Genentech Inc Conjugués calichéamicine-anticorps-médicament et procédés d'utilisation
GB201601431D0 (en) 2016-01-26 2016-03-09 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepines
GB201602359D0 (en) 2016-02-10 2016-03-23 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepine Conjugates
GB201602356D0 (en) 2016-02-10 2016-03-23 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepine Conjugates
CN105807065B (zh) * 2016-03-16 2018-10-02 沈慧勇 BMP2和Noggin联合使用在制备强直性脊柱炎诊断试剂盒中的应用
JP6943872B2 (ja) 2016-03-25 2021-10-06 ジェネンテック， インコーポレイテッド 多重全抗体及び抗体複合体化薬物定量化アッセイ
GB201607478D0 (en) 2016-04-29 2016-06-15 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepine Conjugates
EP3458101B1 (en) 2016-05-20 2020-12-30 H. Hoffnabb-La Roche Ag Protac antibody conjugates and methods of use
EP3465221B1 (en) 2016-05-27 2020-07-22 H. Hoffnabb-La Roche Ag Bioanalytical method for the characterization of site-specific antibody-drug conjugates
EP3464280B1 (en) 2016-06-06 2021-10-06 F. Hoffmann-La Roche AG Silvestrol antibody-drug conjugates and methods of use
WO2018031662A1 (en) 2016-08-11 2018-02-15 Genentech, Inc. Pyrrolobenzodiazepine prodrugs and antibody conjugates thereof
CN106086229B (zh) * 2016-08-26 2019-08-16 广东省农业科学院动物科学研究所 鸡生长性状相关的分子标记及其鉴别方法和应用
JP7050770B2 (ja) 2016-10-05 2022-04-08 エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト 抗体薬物コンジュゲートの調製方法
GB201617466D0 (en) 2016-10-14 2016-11-30 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepine conjugates
GB201702031D0 (en) 2017-02-08 2017-03-22 Medlmmune Ltd Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
UA125198C2 (uk) 2017-02-08 2022-01-26 Ейдісі Терапьютікс Са Кон'югати піролобензодіазепін-антитіло
JP2020517609A (ja) 2017-04-18 2020-06-18 メディミューン リミテッド ピロロベンゾジアゼピン複合体
JP7408396B2 (ja) 2017-04-20 2024-01-05 アーデーセー セラピューティクス ソシエテ アノニム 併用療法
CA3064804A1 (en) 2017-06-14 2018-12-20 Adc Therapeutics Sa Dosage regimes for the administration of an anti-cd19 adc
EA039276B1 (ru) 2017-08-18 2021-12-27 Медимьюн Лимитед Пирролобензодиазепиновые конъюгаты
IL302943A (en) 2017-09-20 2023-07-01 Ph Pharma Co Ltd Thylanstatin analogs
CN108531608B (zh) * 2018-01-24 2020-06-30 华南农业大学 Bmp6基因作为黑山羊产羔数性状的分子标记
GB201803342D0 (en) 2018-03-01 2018-04-18 Medimmune Ltd Methods
GB201806022D0 (en) 2018-04-12 2018-05-30 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
GB201814281D0 (en) 2018-09-03 2018-10-17 Femtogenix Ltd Cytotoxic agents
CA3115110A1 (en) 2018-10-24 2020-04-30 F. Hoffmann-La Roche Ag Conjugated chemical inducers of degradation and methods of use
CN113227119A (zh) 2018-12-10 2021-08-06 基因泰克公司 用于与含Fc的蛋白质进行位点特异性缀合的光交联肽
GB201901197D0 (en) 2019-01-29 2019-03-20 Femtogenix Ltd G-A Crosslinking cytotoxic agents
US20220259558A1 (en) * 2019-05-15 2022-08-18 Novo Nordisk A/S Methods for obtaining eye field progenitor cells from human pluripotent stem cells
GB2597532A (en) 2020-07-28 2022-02-02 Femtogenix Ltd Cytotoxic compounds
TW202432187A (zh) 2022-12-23 2024-08-16 美商建南德克公司 小腦蛋白降解劑結合物及其用途
WO2024220546A2 (en) 2023-04-17 2024-10-24 Peak Bio, Inc. Antibodies and antibody-drug conjugates and methods of use and synthetic processes and intermediates

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5041538A (en) * 1987-08-28 1991-08-20 The Salk Institute For Biological Studies Mammalian follistatin
IT1224795B (it) * 1988-12-01 1990-10-24 Sigma Tau Ind Farmaceuti Uso dell'acetil d-carnitina nel trattamento terapeutico del glaucoma e composizioni farmaceutiche utili in tale trattamento
BR9206110A (pt) * 1991-06-05 1995-07-11 Procter & Gamble Composições terapêuticas para osteoindução
US5364884A (en) * 1993-01-21 1994-11-15 Baylor College Of Medicine Arginine compounds as ocular hypotensive agents
AU702163B2 (en) * 1994-04-29 1999-02-18 Creative Biomolecules, Inc. Morphogenic protein-specific cell surface receptors and uses therefor
US5606043A (en) 1994-11-03 1997-02-25 The Regents Of The University Of California Methods for the diagnosis of glaucoma
US5846770A (en) * 1994-11-22 1998-12-08 Genetics Institute, Inc. DNA molecules encoding human chordin
US5856094A (en) * 1995-05-12 1999-01-05 The Johns Hopkins University School Of Medicine Method of detection of neoplastic cells
US6040431A (en) * 1995-06-07 2000-03-21 Stryker Corporation Single chain analogs of the TGF-β superfamily (morphons)
JP2000507911A (ja) 1995-08-31 2000-06-27 ロンザ アーゲー ジヒドロキシピリミジン誘導体の製造方法
EP0942975A1 (en) * 1996-11-08 1999-09-22 University Of Iowa Research Foundation Glaucoma-associated protein and corresponding nucleic acid and their therapeutic and diagnostic uses
AU5244998A (en) * 1996-11-15 1998-06-03 Creative Biomolecules, Inc. Morphogen-induced regeneration of sense perceptory tissues
JP2001505434A (ja) * 1996-12-05 2001-04-24 クラーク，アボット，エフ． 緑内障の診断方法および抗緑内障薬の開発方法
US5989885A (en) * 1997-01-10 1999-11-23 Myriad Genetics, Inc. Specific mutations of map kinase 4 (MKK4) in human tumor cell lines identify it as a tumor suppressor in various types of cancer
EP0973926A1 (en) * 1997-03-14 2000-01-26 Selective Genetics, Inc. Adenoviral vectors with modified tropism
US6207450B1 (en) 1998-04-15 2001-03-27 University Of Iowa Research Foundation Glaucoma therapeutics and diagnostics based on a novel human transcription factor
US7052865B1 (en) * 1999-02-26 2006-05-30 University College Dublin, National University Of Ireland, Dublin Identification of genes having a role in the presentation of diabetic nephropathy
AU4073600A (en) * 1999-04-09 2000-11-14 Human Genome Sciences, Inc. Bone morphogenic proteins
CA2373759A1 (en) * 1999-05-07 2000-11-16 Human Genome Sciences, Inc. Serine proteases
JP2003502061A (ja) * 1999-06-11 2003-01-21 ヒューマン ジノーム サイエンシーズ， インコーポレイテッド ４８個のヒト分泌タンパク質
WO2002077006A1 (en) * 2001-03-23 2002-10-03 Human Genome Sciences, Inc. Bone morphogenic protein polynucleotides, polypeptides, and antibodies
US20030092019A1 (en) * 2001-01-09 2003-05-15 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for diagnosing and treating neuropsychiatric disorders such as schizophrenia
AU2002305205A1 (en) 2001-04-20 2002-11-05 Jingrong Cao 9-deazaguanine derivatives as inhibitors of gsk-3
US20050118585A1 (en) * 2001-10-31 2005-06-02 Clark Abbot F. Bone morphogenic proteins (bmp),bmp receptors and bmp binding proteins and their use in the diagnosis and treatment of glaucoma
US7249992B2 (en) 2004-07-02 2007-07-31 Strasbaugh Method, apparatus and system for use in processing wafers

Also Published As

Publication number Publication date
KR20040054726A (ko) 2004-06-25
KR20110032003A (ko) 2011-03-29
ES2278079T3 (es) 2007-08-01
JP2008301834A (ja) 2008-12-18
WO2003055443A2 (en) 2003-07-10
US20080194515A1 (en) 2008-08-14
CA2463143A1 (en) 2003-07-10
KR100996226B1 (ko) 2010-11-24
PL396553A1 (pl) 2012-01-30
JP4255382B2 (ja) 2009-04-15
US8063013B2 (en) 2011-11-22
AU2002364946A1 (en) 2003-07-15
MXPA04003697A (es) 2005-04-08
ZA200402662B (en) 2006-07-26
CN1966725A (zh) 2007-05-23
EP1440159A4 (en) 2005-04-13
JP2005518788A (ja) 2005-06-30
KR20100013352A (ko) 2010-02-09
RU2012120343A (ru) 2013-11-27
US20030134308A1 (en) 2003-07-17
RU2336902C2 (ru) 2008-10-27
US8389496B2 (en) 2013-03-05
EP1440159B1 (en) 2006-12-27
PL214839B1 (pl) 2013-09-30
EP1440159A2 (en) 2004-07-28
CN1685055A (zh) 2005-10-19
RU2008122296A (ru) 2009-12-10
US20050118585A1 (en) 2005-06-02
US20120059049A1 (en) 2012-03-08
WO2003055443A3 (en) 2004-03-25
HK1069851A1 (en) 2005-06-03
EP2053135A1 (en) 2009-04-29
DE60217152T2 (de) 2007-10-31
RU2004116308A (ru) 2005-03-27
US20100204086A1 (en) 2010-08-12
DE60217152D1 (de) 2007-02-08
US7405192B2 (en) 2008-07-29
BR0213738A (pt) 2006-11-21
KR101072867B1 (ko) 2011-10-17
PL373863A1 (en) 2005-09-19
US7744873B2 (en) 2010-06-29
ATE349554T1 (de) 2007-01-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100996226B1 (ko) 뼈 형태발생 단백질(ｂｍｐ), ｂｍｐ 수용체 및 ｂｍｐ결합 단백질 및 녹내장 진단 및 치료에서 그의 용도
Macsai et al. Roles of Wnt signalling in bone growth, remodelling, skeletal disorders and fracture repair
JP4993623B2 (ja) スクレロスチンおよびＷｎｔシグナル伝達ならびに骨形成の阻止阻害
WO2008069975A2 (en) Methods of using f-spondin as a biomarker for cartilage degenerative conditions
Haupt et al. Variable signaling activity by FOP ACVR1 mutations
Melouane et al. Sparc, an EPS-induced gene, modulates the extracellular matrix and mitochondrial function via ILK/AMPK pathways in C2C12 cells
Samara et al. Expression profile of osteoprotegerin, RANK and RANKL genes in the femoral head of patients with avascular necrosis
WO2006000577A9 (en) Lxr agonists to promote bone homeostasis
OLSEN et al. Converging signals synergistically activate the LAMC2 promoter and lead to accumulation of the laminin gamma2 chain in human colon carcinoma cells
AU2002364946B2 (en) Bone morphogenic proteins (BMP), BMP receptors and BMP binding proteins and their use in the diagnosis and treatment of glaucoma
US20040109850A1 (en) Treatment of bone disorders by modulation of fgfr3
EP1738767A1 (en) Bone morphogenic proteins (BMP), BMP receptors and BMP binding proteins and their use in the diagnosis and treatment of glaucoma
GENE International Workshop on the CCN Family of Genes
Heino et al. Bone, growth plate and mineral metabolism
Rajamanickam Die Serum-und Glukokortikoid-induzierbare Kinase in der Regulation von natriumgekoppelten Aminosäuretransportern
Rajamanickam The Serum and Glucocorticoid inducible Kinase in the regulation of sodium coupled amino acid transporters
Desgrosellier The role of type I TGFβ receptors in epithelial-mesenchymal transformation in the atrioventricular cushion

Legal Events

Date Code Title Description
A107 Divisional application of patent
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
A107 Divisional application of patent
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20140923

Year of fee payment: 4

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20150918

Year of fee payment: 5

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20160921

Year of fee payment: 6

LAPS Lapse due to unpaid annual fee