JP2000507911A - ジヒドロキシピリミジン誘導体の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、一般式（Ｉ）のジヒドロキシピリミジン誘導体（式中、Ｒ¹およびＲ²は同一または異なるものであって、水素原子、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル基またはアリール基をあらわす。）の新規な製造方法に関する。第一工程において、基質として、一般式（II）の化合物（式中、Ｒ²は上述した意義を有し、Ｒ³は−ＣＮまたは−ＣＯＯＲ⁴であって、このＲ⁴はＣ₁〜Ｃ₄アルキル基をあらわす。）を、ロドコックスRhodococcus属の微生物を利用して、一般式（III）のマロン酸誘導体（式中、Ｒ²は上述した意義を有し、Ｒ⁵はＣ₁〜Ｃ₄アルコキシ基または−ＮＨ₂をあらわす。）に転換し、これを第二工程で一般式（IV）のカルボン酸アミド（式中、Ｒ¹は上述した意義を有する。）を用いて、塩基の存在下に環化して、式（Ｉ）の最終生成物を取得する。

Description

【発明の詳細な説明】 ジヒドロキシピリミジン誘導体の製造方法 本発明は、下記の一般式のジヒドロキシピリミジン誘導体を製造する新規な方 法に関し、 （上式中、Ｒ¹およびＲ²は同一または異なるものであって、水素原子、アリール 基またはＣ₁〜Ｃ₄アルキル基をあらわす。） 下記の一般式 （上式中、Ｒ²は上述した意義を有し、Ｒ³は−ＣＮまたは−ＣＯＯＲ⁴であって 、このＲ⁴はＣ₁〜Ｃ₄アルキル基をあらわす。） の化合物から出発する。 ジヒドロキシピリミジン誘導体は、殺虫剤たとえば４，６−ピリミジンジイル −ビス（チオノ）（チオール）フォスフォリック（フォスフォニック）アシッド エステル類を製造するための、重要な中間体である（ＤＥ２５２３３２４）。 今日まで、ジヒドロキシピリミジンまたはその誘導体を製造する方法が、いく つか知られている。 たとえば、マロンアミドから出発するジヒドロキシピリミジンの製造方法が知 られている（ドイツ特許明細書１２００３０８）。その製造方法においては、マ ロンアミドが、フォルムアミドとともにナトリウム・メタノレートの存在下に 環化して、ジヒドロキシピリミジンを与える。 この方法は、出発原料とするマロンアミドが比較的高価であるという欠点を有 する。 D．J．Brown(Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，1956，pp.2312-2314)も、マロンアミ ドから出発するジヒドロキシピリミジンの製造方法を記述している。この方法に よるときは、マロンアミドが、ナトリウム・エトキシドおよびエチル・フォルメ ートの存在下に環化して、ジヒドロキシピリミジンを与える。この方法は、一方 で、ジヒドロキシピリミジンが中程度の収率でしか得られないという欠点があり 、他方で、上記のように、出発物質のマロンアミドが比較的高価であるという欠 点がある。 ＪＰ４２６０は、マロネートとフォルムアミドとの、アルカリ金属アルコキシ ドの存在下の反応により、ジヒドロキシピリミジンを製造する方法を開示してい る。この方法の欠点は、フォルムアミドを大過剰に使用しなければならないこと である。 ＵＳ特許明細書１７６６７４８は、ジエチル・マロネートから出発する２−ア リル−４，６−ジヒドロキシピリミジンの製造方法を開示している。この方法に おいては、ジエチル・マロネートをアリールカルボン酸のアミジンの存在下に環 化して、対応する生成物を得る。この方法は、対応するアミジンがきわめて高価 であるという欠点を有する。 本発明の目的は、ジヒドロキシピリミジン誘導体の製造のための、より経済的 であって、エコロジカルにより好ましく、良好な収率と純度とをもって、ジヒド ロキシピリミジンを単離することのできる方法を実施可能にすることにある。 この目的は、請求の範囲第１項の新規な方法によって達成される。 最初の工程において、基質として、一般式 （上式中、Ｒ²およびＲ³は上述した意義を有する。） の化合物を、ロドコックスRhodococcus属の微生物を利用して、一般式（上式中、Ｒ²は上述した意義を有し、Ｒ⁵はＣ₁〜Ｃ₄アルキル基またはＮＨ₂を あらわす。） のマロン酸誘導体に転換する。 一般式IIの化合物たとえばメチル−またはエチルシアノアセテートは、市販の 化合物である。 第一の工程は、ロドコックス・ロドクロウス（Rhodococcus rhodochrous）種 、ロドコックス・ｓｐ．５−６（Rhodococcus sp.5-6）種、ロドコックス・エキ （Rhodococcus equi）種の微生物、好ましくはロドコックス・ｓｐ．５−６（Ｆ ＥＲＭ ＢＰ−６８７）、ロドコックス・ロドクロウスＪ１（ＦＥＲＭ ＢＰ− １４７８）、またはロドコックス・エキＴＧ３２８（ＦＥＲＭ ＢＰ−３７９１ またはＤＳＭ６７１０）を使用して実施するのが適切である。この反応はとくに 、ロドコックス・ロドクロウス（ＦＥＲＭ ＢＰ−１４７８）を使用して実施す るのがよい。ロドコックス・ｓｐ．５−６、ロドコックス・ロドクロウスＪ１、 またはロドコックス・エキＴＧ３２８は、文献に記載された微生物である。ロド コックス・ロドクロウスＪ１（ＦＥＲＭ ＢＰ−１４７８）は、ＥＰ−Ｂ３０７ ９２８に、ロドコックス・ｓｐ．５−６（ＦＥＲＭ ＢＰ−６８７）はＥＰ−Ａ ０１８８３１６に、またロドコックス・エキＴＧ３２８（ＦＥＲＭ ＢＰ−３７ ９１）はＵＳ特許明細書５２５８３０５に、それぞれ詳細に記述されている。 同様に本方法にとって適切なものは、これらの微生物の機能的に同等な変種お よび突然変異種である。「機能的に同等な変種および突然変異種」とは、もとの 微生物と本質的に同じ特性と機能とを有する微生物を意味すると理解すべきであ る。そのようなタイプの変種や突然変異種は、ランダムに、たとえば紫外線の照 射によって形成される。 これらの微生物は、実際のバイオ変換に先立ち、ＥＰ−Ｂ３０７９２８に従っ て、常法により培養（成長）させ、酵素を導入する。好ましくは、バイオ変換 を、当業技術者にとって常用の手法に従って、固定化した微生物の細胞を使用し て実施する。 バイオ変換は、ｐＨ範囲３〜７、好ましくはｐＨ範囲４〜６で実施するのが好 都合である。 このバイオ変換は、温度０〜３０℃、好ましくは３〜２０℃で実施することが できる。 基質としては、一般式IIの化合物において、Ｒ²が水素原子、アリール基また はＣ₁〜Ｃ₄アルキル基であって、Ｒ³が−ＣＮまたはＣＯＯＲ⁴である（ここでＲ⁴ はＣ₁〜Ｃ₄アルキル基）ものが使用される。Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル基としては、メ チル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチルまたはｔ−ブチル が使用できる。アリールとしては、たとえば、置換または非置換のフェニル、ま たはナフチルが使用できる。Ｒ²が水素原子であって、Ｒ³がメチル、エチル、ｉ −プロピルまたは−ＣＮであるものが好ましい。 通常の反応時間である１〜１００時間ののち、生成したアミド類は簡単な方法 で、たとえば水の除去によって、単離することができる。 第二の工程では、一般式 のマロン酸を、塩基の存在下に、下記の一般式のカルボキサミドで環化して、式 Ｉの最終生成物を得る。 基Ｒ⁵は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｔ− ブトキシまたは−ＮＨ₂である。好ましくは、Ｒ⁵は、メトキシまたはエトキシで ある。基Ｒ²は、上述した意義を有する。 基Ｒ¹は、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｔ−ブチル、 ｉ−ブチルのようなＣ₁〜Ｃ₄アルキル基であってもよいし、水素原子であっても よい。 好ましくは、Ｒ¹は水素原子である。 カルボキサミドは、マロン酸誘導体１モルに対し、２〜８モルの比率で、好ま しくは２〜３モルの比率で使用するのが好都合である。 塩基としては、アルカリ金属アルコレートたとえばナトリウムまたはカリウム のメタノレート、エタノレート、プロパノレート、ブタノレート、ｉ−ブタノレ ート、ｔ−ブタノレート、アミレートまたはｉ−アミレートを使用する。 塩基の濃度は、マロン酸誘導体１モルあたり２〜６モルの範囲、好ましくは３ 〜４モルの範囲で変動させることができる。 第二工程の溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノールまたはブタ ノールのような極性の溶媒が使用でき、好ましくはメタノールが使用される。 この第二工程は、３０℃から使用した溶媒の還流温度までの温度において、好 ましくは使用した溶媒の還流温度において、実施するのが好都合である。 さらなる反応時間１〜６時間の後、式Ｉのジヒドロキシピリミジン誘導体を、 常用の仕上げ工程によって単離することができる。 実施例 ［実施例１］ マロン酸モノアミドモノエステル類（カルバモイル酢酸エステル類）の、メチル シアノアセテート、エチルアセトシアノアセテートおよびイソプロピルシアノア セテートからの製造 電磁撹拌機をそなえたガラス容器中で、２００mlの水、０．６２ｇのＪ１バイ オマス（ＦＥＲＭ ＢＰ−１４７８）（乾燥重量として計算）および５０ｇの対 応するシアノ酢酸エステルを、室温で１６時間培養した。ｐＨは、おおよそ５で あった。ＧＣ分析によれば、出発物質はこの時点で、もはや検出されなかった。 このバイオマスを濾過により分離し、濾液から水を減圧下に除去した。残存する 水を、残渣にトルエンを加えて共沸蒸留をすることにより除去した。分離された 生成物の収量は９０％以上であって、ＧＣによれば、生成したカルバ モイル酢酸エステルの純度は９５％以上であった。このバイオ変換の間に、イソ プロピルカルバモイルアセテートが、この条件下に水性溶液から沈殿した。そこ で、この実施例では、バイオマスの濾過に先立って、イソプロピルエステルを溶 液に移行させるために、懸濁液をまず５０℃に温めた。 ［実施例２］ メチルシアノアセテートのメチルカルバモイルアセテートへの転換に対するｐＨ の影響 １リットルのアプリコン（Applikon）発酵器を実験に使用した。バイオ変換バ ッチは、メチルシアノアセテート２００ｇ、水８００mlおよびＪ１バイオマス（ ＦＥＲＭ ＢＰ−６８７）（乾燥重量として計算）を含んでいた。容器を２００ rpmで撹拌した。温度は１２〜１７℃であった。反応を、１６時間後に終了させ た。この時点で、ＧＣ分析によれば、出発物質はまったく検出することができな かった。バッチＡのｐＨは一定には保たれず、はじめの値５．７から、反応の末 期には４．７に低下した。 バッチＢにおいては、全反応時間にわたって、ｐＨを一定の値８．０に維持し た。これを実現するため、３０％のＮａＯＨ溶液を使用した。 仕上げ操作は、上記したところと同様に行なった。 滴定によって、かなりの量のメチルカルバモイルアセテートが、バッチＡとバ ッチＢの両方から検出された。しかし、バッチＢにくらべて、バッチＡの生成物 は、はるかにより純粋であった。 ［実施例３］ Ｊ１バイオマス（ＦＥＲＭ ＢＰ−１４７８）を使用したマロノニトリルのマロ ンアミドへの変換 電磁撹拌機を備えたガラス容器に、水９０ml、Ｊ１バイオマス０．３ｇ（乾燥 重量として計算）およびマロノニトリル１０ｇを入れ、室温で６時間培養した。 この時点で、ＧＣ分析によっては、出発物質はまったく検出されなかった。マロ ノニトリルが、この条件下で、バイオ変換の間に水性溶液から沈殿した。バ イオマスを濾過するに先立って、生成物を溶解するために、懸濁液を５０℃に温 めた。 生成物から水を減圧下に除去した。単離した生成物の収率は９０％以上であり 、生成したマロノニトリルの純度は９５％以上であった（ＧＣ）。 ［実施例４］ ジヒドロキシピリミジンの製造（Ｒ¹＝Ｒ²＝Ｈ） フォルムアミド（２６．４３ｇ；５７５mmol）をナトリウム・メチレートの溶 液（１５７．５６ｇ；８７５mmol）に、室温で、５分間かけて添加したところ、 溶液は２８℃に上昇した。溶液を還流温度（６４℃）に加熱し、この温度に１５ 分間維持した。マロン酸モノアミドモノエステルを３０mlのメタノールに溶解し た溶液を、この温めた溶液に６４℃で滴下して加えた。その過程で次第に、無色 の懸濁液が生成した。この撹拌が容易な懸濁液を３時間にわたって還流させたの ち、室温まで冷却した。１２５mlの水を加えて、温度を約２５℃にした。この水 の添加が終わるころ、わずかに黄色い溶液が得られた。ｐＨを、濃ＨＣ１溶液８ ２．０ｇを添加することにより、４．０に調整した。（温度は２５〜３０℃であ った。）懸濁液を室温で１５分間撹拌し、沈殿した固体を濾別して、４５mlの水 で２回、十分に洗浄した。淡い黄色の固体を、真空乾燥オーブン中、６０℃で２ ４時間乾燥した。得られた生成物は２２．６７ｇ（ＨＰＬＣによる純度９７．０ ％）であって、収率７８．５％に相当する。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ d6）δ：５．２２（ｓ，１Ｈ）； ８．０５（ｓ，１Ｈ）； １１．５−１２．２（ｓ，ｂｒ，２Ｈ）．¹³ Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ d6）δ：８９．９９； １４９．９０； １６６．１７．

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，Ｈ Ｕ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ， ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，Ｐ Ｔ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 マクガリティ，ジョン スイス国 グリス ＣＨ−3902 ベツィヴ ェク 45

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 一般式 （上式中、Ｒ¹およびＲ²は同一または異なるものであって、水素原子、Ｃ₁〜Ｃ₄ アルキル基またはアリール基をあらわす。） のジヒドロキシピリミジン誘導体の製造方法であって、第一工程において、基質 として、下記の一般式の化合物を （上式中、Ｒ²は上述の意義を有し、Ｒ³は−ＣＮまたは−ＣＯＯＲ⁴であって、 このＲ⁴はＣ₁〜Ｃ⁴アルキル基をあらわす。） ロドコッカスRhodococcus属の微生物を利用して、一般式 （上式中、Ｒ²は上述した意義を有し、Ｒ⁵はＣ₁〜Ｃ₄アルコキシ基または−ＮＨ₂ をあらわす。） のマロン酸誘導体に転換し、これを第二工程で一般式 （上式中、Ｒ¹は上述した意義を有する。） のカルボキサミドを用いて、塩基の存在下に環化して、式Ｉの最終生成物を取得 することを特徴とする製造方法。 ２． 第一工程の変換がロドコックス・ロドクロウス（Rhodococcus rhodochr ous）種またはこれと機能的に等価の変種または突然変異種を利用して実施する ことを特徴とする請求の範囲第１項に従う製造方法。 ３． 第一工程における変換を、固定したロドコックス・ロドクロウス（Rhod ococcus rhodochrous）種またはこれと機能的に等価の変種または突然変異種を 利用して実施することを特徴とする請求の範囲第２項に従う製造方法。 ４． 第一工程における変換を、ｐＨ３ないし７、温度０ないし３０℃におい て実施することを特徴とする請求の範囲第１項ないし第３項の少なくともひとつ に従う製造方法。 ５． 第一工程において、一般式IIの化合物として、メチルシアノアセテート 、エチルシアノアセテート、イソプロピルシアノアセテートまたはマロノニトリ ルを使用することを特徴とする請求の範囲第１項ないし第４項の少なくともひと つに従う製造方法。 ６． 第二工程において、マロン酸誘導体として、マロン酸モノアミドモノメ チルエステルまたはマロン酸モノアミドモノエチルエステルを使用することを特 徴とする請求の範囲第１項ないし第５項の少なくともひとつに従う製造方法。 ７． 第二工程において、カルボキサミドとして、フォルムアミドを使用する ことを特徴とする請求の範囲第１項ないし第６項の少なくともひとつに従う製造 方法。 ８． 第二工程において、塩基として、アルカリ金属アルコラートを使用する ことを特徴とする請求の範囲第１項ないし第７項の少なくともひとつに従う製造 方法。 ９． 第二工程を、３０℃から使用した溶媒の還流温度までの温度で実施する ことを特徴とする請求の範囲第１項ないし第８項の少なくともひとつに従う製造 方法。 １０． 一般式（上式中、Ｒ²およびＲ⁵は上述した意義を有する。） のマロン酸誘導体の製造方法であって、一般式 （上式中、Ｒ²およびＲ³は上述した意義を有する。） の化合物を、ロドコックスRhodococcus属の微生物を利用して、上記一般IIIのマ ロン酸誘導体に変換することを特徴とする製造方法。 １１． 変換を、０から３０℃までの温度で、ｐＨ３から７の範囲で実施する ことを特徴とする請求の範囲第１０項に従う製造方法。