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KR20010033397A - 생체 이용률이 향상된 분자 분산액 조성물 - Google Patents

생체 이용률이 향상된 분자 분산액 조성물 Download PDF

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KR20010033397A
KR20010033397A KR1020007006866A KR20007006866A KR20010033397A KR 20010033397 A KR20010033397 A KR 20010033397A KR 1020007006866 A KR1020007006866 A KR 1020007006866A KR 20007006866 A KR20007006866 A KR 20007006866A KR 20010033397 A KR20010033397 A KR 20010033397A
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molecular dispersion
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샌지커서렌드라에이.
리핑아이.
노마이어어민에이.
Original Assignee
둘락 노먼 씨.
쉐링 코포레이션
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Abstract

본 발명은 분자 분산액 조성물에 관한 것이다. 분자 분산액은 중합체 매트릭스 속에 분자상으로 분산되어 있는 화학식 I의 화합물을 포함한다. 본 발명은 또한 당해 분자 분산액을 함유하는 고체 투여 형태, 예를 들면, 정제 및 캡슐제에 관한 것이다.
화학식 I

Description

생체 이용률이 향상된 분자 분산액 조성물{Molecular dispersion composition with enhanced bioavailability}
발명의 배경
본 발명은 신규한 트리사이클릭 아미드 화합물에 대해 향상되고 개선된 생체 이용률을 갖는 조성물에 관한 것이다.
1997년 7월 3일에 공개된 WO 제97/23478호에는 G-단백질 작용을 억제하고 증식성 질환을 치료하기에 유용한 트리사이클릭 아미드가 기재되어 있다. 하나의 특정 화합물인 (+)-4-[4-(8-클로로-3,10-디브로모-6,11-디하이드로-5H-벤조[5,6-사이클로헵타[1,2-b]-피리딘-11-일)-1-피페리디닐]-2-옥소에틸]-1-피페리딘카복스아미드(화학식 I의 화합물)는 세포의 이상 성장을 억제하고 파네실 단백질 전이효소를 억제하는 강력한 활성을 갖는 것으로 밝혀졌다.
WO 제97/23478호에는 정제 및 캡슐제와 같은 고체 조성물을 포함하는 당해 화합물의 적합한 조성물의 예가 기재되어 있다.
고체 투여 형태, 예를 들면, 정제 또는 캡슐제를 개발하는데 있어서, 화학식 I의 결정헝 화합물은 생체 이용률이 매우 불량하여, 정제 또는 캡슐제로서 개발하는 데 적합하지 않은 것으로 관찰되었다.
활성 화합물의 경구 생체 이용률은 활성 화합물의 투여 형태에 따라 변한다. 예를 들면, 용액 투여형 및 현탁액은 일반적으로 캡슐제 또는 정제보다 생체 이용률이 높은 것으로 공지되어 있다[참조: Pharmacokinetics Process and Mathematics, ACS Monograph 185, Chapter 5, page 57 (1986), and J. G. Nairn, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th edition (1990)]. 그러나, 정제 및 캡슐제는 더욱 편리한 투여 형태여서, 용액 또는 현탁액의 생체 이용률과 유사한 생체 이용률을 갖는 활성 화합물의 정제 또는 캡슐 투여 형태를 개발하는 것이 바람직할 것이다.
화합물의 향상된 생체 이용률을 제공하는 화학식 I의 화합물의 제형은 당해 기술분야에 환영할 만한 공헌을 할 것이다. 현탁액의 생체 이용률보다 더 크거나 이와 유사한 생체 이용률을 갖는 정제 또는 캡슐제 형태로 제조될 수 있는 위의 화합물의 제형 또한 당해 기술분야에 환영할 만한 공헌을 할 것이다. 본 발명은 당해 기술분야에 이러한 공헌을 한다. 따라서, 본 발명은 생체 이용률이 매우 낮은 활성 화합물을 더욱 생체 이용적인 형태로 제조하는 문제를 극복한다.
발명의 요약
본 발명은 중합체 매트릭스 속에 분자상으로 분산되어 있는 화학식 I의 화합물을 포함하는 분자 분산액을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
화학식 I
본 발명은 또한 위에서 기재한 분자 분산액을 포함하는 고체 투여 형태를 제공한다. 고체 투여 형태는 정제, 캡슐제 및 저작성(chewable) 정제를 포함한다. 공지된 부형제를 분자 분산액과 블렌딩하여 목적하는 투여 형태를 제공할 수 있다. 예를 들면, 캡슐제는 (a) 붕해제와 윤활제, 또는 (b) 붕해제, 윤활제 및 계면활성제와 블렌딩된 분자 분산액을 함유할 수 있다. 정제는 하나 이상의 붕해제, 윤활제, 계면활성제 및 활탁제와 블렌딩된 분자 분산액을 함유할 수 있다. 저작성 정제는 벌킹제, 윤활제 및, 필요한 경우, 추가의 감미제(예: 인공 감미제) 및 적합한 향미제와 블렌딩된 분자 분산액을 함유할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 1997년 7월 3일에 공개된 WO 제97/23478호에 기재되어 있는 트리사이클릭 아미드 화합물이다.
"화학식 I의 화합물"이라 함은 또한 당해 화합물의 에난티오머까지 이름을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "분자상으로 분산되어 있는" 또는 "분자 분산액"은 (a) 화학식 I의 화합물이 실질적으로 무정형 형태이고 중합체 매트릭스("고용체"라고도 공지되어 있음) 속에 분산되어 있거나, (b) 화학식 I의 화합물이 결정성 형태이고 중합체 매트릭스 속에 분산되어 있으며, 당해 결정이 매우 미세하여 x-선 회절 분석으로 검출될 수 없는 상태를 나타낸다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "실질적으로 무정형"은 90%를 초과하는 화학식 I의 화합물이 무정형 형태인 상태를 나타낸다.
분자 분산액이 실질적으로 무정형 형태인 화학식 I의 화합물의 분산액인 경우, 이러한 분자 분산액은 화합물과 중합체를 적합한 유기 용매 또는 유기 용매의 혼합물에 용해시킨 다음, 용매를 제거하여 분자 분산액을 제조함으로써 제조할 수 있다. 이러한 방식으로 형성된 분자 분산액은 화학식 I의 화합물이 실질적으로 무정형 형태이고, 중합체 매트릭스 속에 균질하게 분산되도록 하는 것이다. 바람직하게는, 중합체는 수용성 중합체이다. 수불용성 중합체가 수용성 중합체 대신 사용되는 경우, 수득되는 분자 분산액은 생체 이용률이 향상되지만, 지속적인 방출 프로파일(release profile)을 나타낼 것이다.
또 다른 방법으로, 분자 분산액은 화학식 I의 화합물을 중합체를 용해시키는 대신 중합체 매트릭스를 팽윤시키는 유기 용매에 용해시킴으로써 제조할 수 있다. 중합체 매트릭스는 활성 용액에 흡수되어, 화학식 I의 화합물이 용매의 후속적인 증발시 매트릭스에 걸쳐 분산된 미세 결정성 또는 무정형 상태가 되도록 할 것이다.
가용성 중합체로부터 고용체를 제조하는 방법은 선행 기술분야에 익히 공지되어 있다 - 예를 들면, 문헌[참조: Kollidon - polyvinylpyrrolidone for the pharmaceutical industry, page 173 by BASF]을 참조한다. 불용성 중합체 매트릭스로부터 고용체를 제조하는 방법 또한 당해 기술분야에 공지되어 있으며, 이러한 방법은 약제를 가교결합된 하이드로겔로 증량시키는 것과 유사하다 - 예를 들면, 미국 특허 제4,624,848호 및 문헌[참조: Lee, P. I., Kinetics of Drug Release from Hydrogel Matrices, Journal of Controlled Release, Vol. II, pages 277 to 288 (1985)]을 참조한다.
중합체 매트릭스로서 사용하기에 적합한 수용성 중합체는 폴리비닐 피롤리돈(포비돈); 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필-셀룰로스; 폴리에틸렌 글리콜; 폴리에틸렌 옥사이드; 젤라틴; 카보머; 카복시메틸-셀룰로스; 메틸 셀룰로스; 메타크릴산 공중합체; 암모니오 메타크릴레이트 공중합체; 하이드록시 에틸 셀룰로스; 폴리비닐 알콜; 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트; 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트; 및 폴리비닐 알콜 프탈레이트를 포함하지만, 이들로써 제한되는 것은 아니다.
중합체 매트릭스로서 사용하기에 적합한 수불용성 중합체는 크로스포비돈; 나트륨 전분 글리콜레이트; 및 크로스카멜로스를 포함하지만, 이들로써 제한되는 것은 아니다.
바람직하게는, 중합체성 매트릭스에 사용되는 중합체는 폴리비닐피롤리돈(포비돈), 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필-셀룰로스 및 폴리에틸렌 글리콜로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 폴리비닐피롤리돈이 특히 바람직하다. 수불용성 중합체가 사용되는 경우, 크로스포비돈이 바람직하다.
모든 상기 중합체는 당해 기술분야에 익히 공지되어 있다.
폴리비닐피롤리돈은 1-비닐-2-피롤리돈의 중합체를 나타낸다. 이는 중량 평균이 약 12,000 내지 약 150,000인 포비돈 또는 콜리돈으로서 시판중이다. 일반적으로, 사용되는 폴리비닐피롤리돈의 평균 분자량 범위는 약 7000 내지 약 54,000이며, 약 28,000 내지 약 54,000이 바람직하고, 약 29,000 내지 약 44,000이 더욱 바람직하다.
크로스포비돈은 N-비닐-2-피롤리돈의 가교결합된 수불용성 합성 단독중합체를 나타낸다. 일반적으로, 크로스포비돈의 입자 크기는 약 20 내지 약 250μM, 바람직하게는 약 50 내지 약 250μM이다[예를 들면, 문헌(참조: Kollidon, polyvinylpyrrolidone for the pharmaceutical industry, by BASF)을 참조한다].
바람직하게는, 화학식 I의 화합물 대 중합체의 비는 약 1:0.5 대 약 1:4, 더욱 바람직하게는 약 1:1 내지 약 1:3, 가장 바람직하게는 약 1:1이다.
본 발명의 분자 분산액을, 화학식 I의 화합물과 중합체를 유기 용매 또는 유기 용매의 혼합물에 용해시킴으로써 제조하는 경우, 적합한 유기 용매는 메틸렌 클로라이드, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 테트라하이드로푸란 또는 이들의 혼합물을 포함하지만, 이들로써 제한되지는 않는다.
용매는 통상적인 수단에 의해, 예를 들면, 후드하에 용매를 증발시키거나, 이중 드럼 건조기, 분무 건조기 또는 초임계 유체 추출 공정을 사용하여 제거할 수 있다.
분자 분산액을 포함하는 조성물은 임의로 붕해제, 윤활제, 계면활성제, 활탁제, 인공 감미제, 벌킹제, 착색제 및 하나 이상의 향미제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 부형제를 추가로 포함할 수 있다.
일반적으로 화학식 I의 화합물은 제형(정제, 캡슐제 또는 산제) 중의 15 내지 60% 범위이다.
일반적으로, 분자 분산액을 포함하는 조성물은 임의로, 하나 이상의 붕해제 약 5 내지 약 40중량%, 하나 이상의 윤활제 약 0.1 내지 약 1중량%, 하나 이상의 계면활성제 약 3 내지 약 15중량%, 하나 이상의 활탁제 약 0.1 내지 약 5중량%, 하나 이상의 인공 감미제 약 0.1 내지 약 1중량%, 하나 이상의 벌킹제 약 25 내지 약 75중량%, 하나 이상의 착색제(착색 제제) 약 0.1 내지 약 1중량% 및/또는 하나 이상의 향미제(향미 제제) 약 0.1 내지 약 1중량%를 추가로 포함할 수 있다.
적합한 붕해제는 크로스카멜로스 나트륨[카복시메틸셀룰로스 나트륨의 가교결합된 중합체, 문헌(NF XVII page 1922(1990)) 참조], 크로스포비돈, 전분 NF; 폴라크릴린 나트륨 또는 칼륨 및 나트륨 전분 글리콜레이트로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 바람직하게는, 붕해제는 크로스카멜로스 나트륨 또는 크로스포비돈으로부터 선택된다. 바람직하게는, 크로스카멜로스 나트륨은 캡슐제용 조성물에 붕해제로서 사용된다. 바람직하게는, 크로스포비돈은 압축성 정제에 붕해제로서 사용된다. 당해 기술분야의 숙련가는 압축성 정제가 30분 이내에 붕해되는 것이 바람직하다는 것을 이해할 것이므로, 바람직하게 사용되는 붕해제는 30분 이내에 정제를 붕해시킨다. 크로스카멜로스 나트륨 및 크로스포비돈과 같은 붕해제를 30중량% 미만의 양으로 사용하면 30분 이내에 붕해되는 정제를 생성하지 않는 것으로 밝혀졌다. 이러한 붕해제의 상당히 많은 양으로 30분 이내에 붕해되는 정제를 생성할 수 있다고 여겨진다.
적합한 윤활제는 탈크, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 스테아르산, 수소화 식물성유 등을 포함한다. 바람직하게는, 스테아르산마그네슘이 사용된다.
적합한 계면활성제는 에틸렌 옥사이드와 프로필렌 옥사이드와의 블록 공중합체, 예를 들면, 플루로닉(Pluronic)F-68(폴록사머(Poloxamer) 188), 플루로닉F87(폴록사머 237), 플루로닉F108(폴록사머 338), 플루로닉F127(폴록사머 407) 등을 포함한다. 바람직하게는, 플루로닉F-68이 사용된다. 바스프 코포레이션(BASF Corporation)의 문헌[참조: Technical Bulletin (1995)]에 따르면, 플루로닉은 화학 구조 HO(C2H4O)a(C3H6O)b(C2H4O)aH의 에틸렌 옥사이드와 프로필렌 옥사이드와의 블록 공중합체[여기서, (a) 플루로닉F-68은 a가 80이고, b가 27이고, (b) 플루로닉F87은 a가 64이고, b가 37이고, (c) 플루로닉F108은 a가 141이고, b가 44이며, 플루로닉F127은 a가 101이고, b가 56이다]의 등록 상표명이다. 이들 블록 공중합체의 평균 분자량은 플루로닉 F-68, 플루로닉 F-87, 플루로닉 F108 및 플루로닉 F127에 대해서 각각 8,400, 7,700, 14,600 및 12,600이다.
적합한 활탁제는 이산화규소, 탈크 등을 포함한다. 바람직하게는, 이산화규소가 바람직하다.
적합한 벌킹제는 크실리톨, 만니톨, 압축성 당, 락토스 및 미세결정성 셀룰로스를 포함한다. 바람직하게는, 크실리톨은 저작성 정제에 사용된다.
적합한 인공 감미제는 사카린, 사이클라메이트 및 아스파탐을 포함한다.
필요한 경우, 공지된 향미제 및 공지된 FD ＆ C 착색제가 조성물에 첨가될 수 있다.
분자 분산액을 포함하는 조성물은 고체 투여 형태로 제조할 수 있다. 고체 투여 형태는 캡슐제(예: 연질 젤라틴 캡슐제 및 경질 젤라틴 캡슐제), 정제(예를 들면, 제피정, 겔 제피정 및 장용 제피정을 포함함) 및 저작성 정제를 포함한다. 이들 투여 형태는 당해 기술분야에 익히 공지된 방법으로 제조할 수 있다 - 예를 들면, 문헌[참조: Lachman et al., The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 2nd Edition, Lea ＆ Febiger, Philadelphia, pages 321-344 and pages 389-404 (1976)]을 참조한다.
캡슐제 투여 형태에 대하여, 분자 분산액을 포함하는 조성물은 일반적으로 붕해제, 윤활제 및, 임의로, 계면활성제를 추가로 포함한다. 따라서, 캡슐제에 사용하기 위한 조성물은 분자 분산액 약 65 내지 약 90중량%, 하나 이상의 붕해제 약 5 내지 약 20중량%, 윤활제 약 0.2 내지 약 1중량%, 활탁제 약 1 내지 3% 및, 임의로, 하나 이상의 계면활성제 약 3 내지 약 15중량%를 포함할 수 있다.
예를 들면, 캡슐제 투여 형태에 사용하기 위한 조성물은 분자 분산액 약 80 내지 약 85중량%, 하나 이상의 붕해제 약 5 내지 약 10중량%, 하나 이상의 윤활제 약 0.5 내지 약 1중량%, 활탁제 약 0.5 내지 약 1.5중량% 및 계면활성제 약 3 내지 10%를 포함한다.
캡슐제 투여 형태에 사용하기 위한 조성물의 또 다른 예는 분자 분산액 약 70 내지 약 85중량%, 하나 이상의 붕해제 약 5 내지 약 20중량%, 하나 이상의 윤활제 약 0.3 내지 약 1중량%, 하나 이상의 계면활성제 약 5 내지 약 15중량% 및 활탁제 1 내지 3%를 포함하는 조성물이다. 일반적으로, 캡슐제 투여 형태를 위한 조성물은 분자 분산액, 하나의 붕해제, 하나의 윤활제, 하나의 활탁제 및, 임의로, 하나의 계면활성제를 함유한다. 바람직하게는, 캡슐 조성물 중의 붕해제는 크로스카멜로스 나트륨이다.
압축성 정제 투여 형태에 대해서, 분자 분산액을 포함하는 조성물은 일반적으로 붕해제, 윤활제 및 활탁제를 추가로 포함한다. 따라서, 압축성 정제에 사용하기 위한 조성물은 분자 분산액 약 50 내지 약 75중량%, 하나 이상의 붕해제 약 20 내지 45중량%, 바람직하게는, 약 28 내지 35중량%, 하나 이상의 윤활제 약 0.2 내지 약 1중량, 하나 이상의 계면활성제 약 4 내지 약 10중량%, 및 하나 이상의 활탁제 약 0.2 내지 약 0.6중량%를 포함할 수 있다. 바람직하게는, 붕해제는 크로스포비돈이다. 더욱 바람직하게는, 붕해제는 약 8 내지 약 40중량%의 양의 크로스포비돈이다. 가장 바람직하게는, 붕해제는 약 25 내지 약 35중량%의 양의 크로스포비돈이고 또 다른 붕해제, 바람직하게는 크로스카멜로스 나트륨이 약 8 내지 약 25중량%의 양으로 사용된다.
붕해제로서 사용되는 경우, 크로스포비돈의 입자 크기는 일반적으로 약 20 내지 약 250μM이며, 약 50 내지 약 250μM이 바람직하다.
붕해제 외에, 압축성 정제는 또한 바람직하게는 하나의 윤활제, 하나의 계면활성제 및 하나의 활탁제를 포함한다.
저작성 정제에 대하여, 조성물은 일반적으로 분자 분산액 약 20 내지 약 50중량%, 벌킹제(예: 크실리톨과 같은 당) 약 78 내지 약 98중량%, 윤활제 약 0.2 내지 약 1중량%, 임의로 인공 감미제(예: 나트륨 사카린 또는 아스파탐) 약 0.2 내지 약 1중량% 및, 임의로, 착색제 약 0.2 내지 약 1중량%를 포함한다.
정제에 바람직한 조성물은 화학식 I의 화합물(a)과 포비돈(b)을 약 1:1의 비로 포함하는 분자 분산액(1) 약 58.8중량%, 크로스카멜로스 나트륨(붕해제)(2) 약 32.6중량%, 크로스포비돈(붕해제)(3) 약 32.6중량%, 스테아르산마그네슘(윤활제)(4) 약 0.3중량%, 플루로닉F-68(계면활성제)(5) 약 7.4중량% 및 이산화규소(활탁제) 약 0.9중량%를 포함한다. 더욱 바람직하게는, 포비돈의 분자량은 약 29,000 내지 약 44,000이다. 바람직한 조성물을 다음 실시예에 나타낸다.
원숭이에 대한 투여 프로토콜
시험할 제형을 수컷 사이노몰구스(cynomolgus) 원숭이에게 단일 용량으로 경구 투여(PO, 단일)한다. 각각의 시험에 대한 원숭이의 수는 문자 "N" 다음에 상당하는 신호 및 수로 표시한다. 따라서 "(N=6)"은 제형을 원숭이 여섯마리에 투여하였음을 의미한다. 화학식 I의 화합물의 투여 총량은 100mg 또는 200mg으로서 각각 100mg 또는 200mg을 함유하는 하나의 캡슐제 또는 정제로서 제공된다. 투여 용량(정제, 캡슐제 또는 대조 현탁액)은 물 10㎖로 서서히 세척한다. 혈액 샘플은 15분, 30분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 8시간, 12시간, 24시간 및 48시간에 헤파린으로 처리된 주사기로 취한다. 분석용 혈장은 4℃에서 원심분리하여 수득한다. 혈장 샘플(시간당 하나)을 분할하여 하기와 같이 검정할때까지 -20℃에서 저장한다.
시험할 원숭이에게는 약제 투여일 아침에 2개의 비스켓을 먹인다.
시험할 원숭이에게는 약제 투여 전날 저녁에는 음식을 전혀 공급하지 않고 약제 투여후 4시간 후에는 통상적으로 급식한다.
생체 이용률 검정
원숭이 혈장 샘플을 선택된 시간 간격으로 수집한다. 혈장을 자외선 검출을 사용한 고압 액체 크로마토그래프(HPLC) 공정으로 분석한다. AUC(혈장 농도-시간 곡선하의 면적, 0 내지 72시간) 값을 표준 공정을 사용하여 계산하여 시험한 제형의 화합물의 상대적 생체 이용률을 측정한다. AUC 값이 클수록, 생체 이용률이 크다.
화학식 I의 화합물의 현탁액은 대조용으로 사용된다. 대조용은 충분한 화학식 I의 화합물을 메틸 셀룰로스 용액에 현탁시켜 제조하여 원숭이의 체중(kg)당 30mg의 용량을 제공한다. 0.4% 메틸 셀룰로스 용액은 증류수 1ℓ에 메틸 셀룰로스 4g을 가하고 약 1 1/2시간 동안 교반하면서 약 80℃에서 가열하여 제조한다.
생체 이용률 검정 결과를 0.4% 메틸 셀룰로스 용액 중의 화학식 I의 화합물의 무정형 현탁액과 비교한 상대 생체 이용률(%)(AUC 비율)로 환산하여 제공한다.
실시예 1
분자 분산액의 제조
조성물 g/배치 조성비(%)
화학식 I의 결정성 화합물 7 25
포비돈 NF K29/32 21 75
메틸렌 클로라이드 1000㎖ 증발
화학식 I의 결정성 화합물과 포비돈을 메틸렌 클로라이드에 용해시킨다. 용매를 후드하에 증발시킨 다음, 잔사를 적합한 진공하에 건조시킨다. 이어서, 잔사를 연삭시켜 미립자로 감소시킨다. 그다음 분말을 30메쉬 스크린을 통하여 통과시킨다. 분말은 x-선 분석으로 무정형으로 밝혀졌다.
실시예 2
분자 분산액의 제조
조성물 g/배치 조성비(%)
화학식 I의 결정성 화합물 10 33.3
포비돈 NF K29/32 20 66.6
메틸렌 클로라이드 500㎖ 증발
화학식 I의 결정성 화합물과 포비돈을 메틸렌 클로라이드에 용해시킨다. 용매를 후드하에 증발시킨 다음, 잔사를 적합한 진공하에 건조시킨다. 이어서, 잔사를 연삭시켜 미립자로 감소시킨다. 그다음 분말을 30메쉬 스크린을 통하여 통과시킨다. 분말은 x-선 분석으로 무정형으로 밝혀졌다.
실시예 3
분자 분산액의 제조
조성물 g/배치 조성비(%)
화학식 I의 결정성 화합물 5 50
포비돈 NF K29/32 5 50
메틸렌 클로라이드 300㎖ 증발
화학식 I의 결정성 화합물과 포비돈을 메틸렌 클로라이드에 용해시킨다. 용매를 후드하에 증발시킨 다음, 잔사를 적합한 진공하에 건조시킨다. 이어서, 잔사를 연삭시켜 미립자로 감소시킨다. 그다음 분말을 30메쉬 스크린을 통하여 통과시킨다. 분말은 x-선 분석으로 무정형으로 밝혀졌다.
실시예 4
분자 분산액의 제조
조성물 g/배치 조성비(%)
화학식 I의 결정성 화합물 10 25
포비돈 NF K29/32 30 75
메틸렌 클로라이드 140㎖ 증발
메탄올 60㎖ 증발
화학식 I의 결정성 화합물과 포비돈을 메틸렌 클로라이드와 메탄올의 혼합물에 용해시킨다. 용매를 후드하에 증발시킨 다음, 잔사를 적합한 진공하에 건조시킨다. 이어서, 잔사를 연삭시켜 미립자로 감소시킨다. 그다음 분말을 30메쉬 스크린을 통하여 통과시킨다. 분말은 x-선 분석으로 무정형으로 밝혀졌다.
실시예 5
분자 분산액의 제조
조성물 g/배치 조성비(%)
화학식 I의 결정성 화합물 7.5 33.3
포비돈 NF K29/32 15 66.6
메틸렌 클로라이드 140㎖ 증발
메탄올 60㎖ 증발
화학식 I의 결정성 화합물과 포비돈을 메틸렌 클로라이드와 메탄올의 혼합물에 용해시킨다. 용매를 후드하에 증발시킨 다음, 잔사를 적합한 진공하에 건조시킨다. 이어서, 잔사를 연삭시켜 미립자로 감소시킨다. 그다음 분말을 30메쉬 스크린을 통하여 통과시킨다. 분말은 x-선 분석으로 무정형으로 밝혀졌다.
실시예 6
분자 분산액의 제조
조성물 g/배치 조성비(%)
화학식 I의 결정성 화합물 15 50
포비돈 NF K29/32 15 50
메틸렌 클로라이드 140㎖ 증발
메탄올 60㎖ 증발
화학식 I의 결정성 화합물과 포비돈을 메틸렌 클로라이드와 메탄올의 혼합물에 용해시킨다. 용매를 후드하에 증발시킨 다음, 잔사를 적합한 진공하에 건조시킨다. 이어서, 잔사를 연삭시켜 미립자로 감소시킨다. 그다음 분말을 30메쉬 스크린을 통하여 통과시킨다. 분말은 x-선 분석으로 무정형으로 밝혀졌다.
실시예 7
분자 분산액의 제조
조성물 g/배치 조성비(%)
화학식 I의 결정성 화합물 80 33.3
포비돈 NF K29/32 160 66.6
메틸렌 클로라이드 5000㎖ 증발
화학식 I의 결정성 화합물과 포비돈을 메틸렌 클로라이드에 용해시킨다. 용매를 이중 드럼 건조기를 사용하여 제거한다. 이어서, 잔사를 연삭시켜 미립자로 감소시킨다. 그다음 분말을 30메쉬 스크린을 통하여 통과시킨다. 분말은 x-선 분석으로 무정형으로 밝혀졌다.
실시예 8
분자 분산액의 제조
조성물 g/배치 조성비(%)
화학식 I의 화합물 80 25
포비돈 NF K29/32 240 75
메틸렌 클로라이드 5000㎖ 증발
화학식 I의 결정성 화합물과 포비돈을 메틸렌 클로라이드에 용해시킨다. 용매를 적합한 진공 이중 드럼 건조기를 사용하여 제거한다. 이어서, 잔사를 연삭시켜 미립자로 감소시킨다. 그다음 분말을 30메쉬 스크린을 통하여 통과시킨다. 분말은 x-선 분석으로 무정형으로 밝혀졌다.
실시예 9
실시예 7로부터의 용액을 적합한 용매 분무 건조기를 사용하여 건조시킨다.
실시예 10
실시예 8로부터의 용액을 적합한 용매 분무 건조기를 사용하여 건조시킨다.
실시예 11
실시예 6으로부터의 용액을 적합한 용매 분무 건조기를 사용하여 건조시킨다.
실시예 12
캡슐제 제형
조성물 mg/캡슐제 조성비(%)
실시예 1로부터의 분자 분산액 400 84.2
플루로닉 F68 NF 25 5.2
크로스카멜로스 나트륨 NF 42.5 8.9
이산화규소 NF 5 1.1
스테아르산마그네슘 NF 2.5 0.6
합계 475
캡슐제 크기 0번
방법
실시예 1의 분자 분산액, 플루로닉, 크로스카멜로스 나트륨 및 이산화규소를 10분 동안 적합한 혼합기 속에서 혼합한다. 스테아르산마그네슘과 동등량의 혼합물로 예비혼합물을 형성한다. 예비혼합물을 혼합물에 가하고 생성된 혼합물을 추가로 5분 동안 혼합한다. 혼합물을 경질 쉘 젤라틴 캡슐 0번으로 캡슐화한다.
실시예 13
캡슐제 제형
조성물 mg/캡슐제 조성비(%)
실시예 6으로부터의 분자 분산액 200 72.7
플루로닉 F68 NF 25 9.1
크로스카멜로스 나트륨 NF 42.5 15.5
이산화규소 NF 5 1.8
스테아르산마그네슘 NF 2.5 0.9
합계 275
캡슐제 크기 2번
방법
실시예 6의 분자 분산액, 플루로닉, 크로스카멜로스 나트륨 및 이산화규소를 10분 동안 적합한 혼합기 속에서 혼합한다. 스테아르산마그네슘과 동등량의 혼합물로 예비혼합물을 형성한다. 예비혼합물을 혼합물에 가하고 생성된 혼합물을 추가로 5분 동안 혼합한다. 혼합물을 경질 쉘 젤라틴 캡슐 2번으로 캡슐화한다.
실시예 14
캡슐제 제형
조성물 mg/캡슐제 조성비(%)
실시예 6으로부터의 분자 분산액 200 80
플루로닉 F68 NF 25 10
크로스카멜로스 나트륨 NF 20 8
이산화규소 NF 3.75 1.5
스테아르산마그네슘 NF 1.25 0.5
합계 250
캡슐제 크기 2번
방법
실시예 6의 분자 분산액, 플루로닉, 크로스카멜로스 나트륨 및 이산화규소를 10분 동안 적합한 혼합기 속에서 혼합한다. 스테아르산마그네슘과 동등량의 혼합물로 예비혼합물을 형성한다. 예비혼합물을 혼합물에 가하고 생성된 혼합물을 추가로 5분 동안 혼합한다. 혼합물을 경질 쉘 젤라틴 캡슐 2번으로 캡슐화한다.
실시예 15
캡슐제 제형
조성물 mg/캡슐제 조성비(%)
실시예 6으로부터의 분자 분산액 400 80
플루로닉 F68 NF 50 10
크로스카멜로스 나트륨 NF 40 8
이산화규소 NF 7.5 1.5
스테아르산마그네슘 NF 2.5 0.5
합계 500
캡슐제 크기 0번
방법
실시예 6의 분자 분산액, 플루로닉, 크로스카멜로스 나트륨 및 이산화규소를 10분 동안 적합한 혼합기 속에서 혼합한다. 스테아르산마그네슘과 동등량의 혼합물로 예비혼합물을 형성한다. 예비혼합물을 혼합물에 가하고 생성된 혼합물을 추가로 5분 동안 혼합한다. 혼합물을 경질 쉘 젤라틴 캡슐 0번으로 캡슐화한다.
실시예 16
정제 제형
조성물 mg/정제 조성비(%)
실시예 4로부터의 분자 분산액 400 66.7
플루로닉 F68 25 4.2
크로스카멜로스 나트륨 NF 167.5 27.9
이산화규소 5 0.8
스테아르산마그네슘 2.5 0.4
합계 600
방법
실시예 4의 분자 분산액, 플루로닉, 크로스카멜로스 나트륨 및 이산화규소를 10분 동안 적합한 혼합기 속에서 혼합한다. 스테아르산마그네슘과 동등량의 혼합물로 예비혼합물을 형성한다. 예비혼합물을 혼합물에 가하고 생성된 혼합물을 추가로 5분 동안 혼합한다. 이어서, 생성된 혼합물을 적합한 타정기를 사용하여 정제로 압축한다.
실시예 17
정제 제형
조성물 mg/정제 조성비(%)
실시예 5로부터의 분자 분산액 300 66.7
플루로닉 F68 25 5.5
크로스포비돈 NF 30 6.7
크로스카멜로스 나트륨 NF 89 19.8
이산화규소 4 0.9
스테아르산마그네슘 2 0.4
합계 450
방법
실시예 5의 분자 분산액, 플루로닉, 크로스포비돈 및 크로스카멜로스 나트륨, 및 이산화규소를 10분 동안 적합한 혼합기 속에서 혼합한다. 스테아르산마그네슘과 동등량의 혼합물로 예비혼합물을 형성한다. 예비혼합물을 혼합물에 가하고 생성된 혼합물을 추가로 5분 동안 혼합한다. 이어서, 생성된 혼합물을 적합한 타정기를 사용하여 정제로 압축한다.
실시예 18
정제 제형
조성물 mg/정제 조성비(%)
실시예 6으로부터의 분자 분산액 200 58.8
플루로닉 F68 25 7.4
크로스포비돈 NF 110.75 32.6
이산화규소 3 0.9
스테아르산마그네슘 1.25 0.3
합계 340
방법
실시예 6의 분자 분산액, 플루로닉, 크로스포비돈 및 이산화규소를 10분 동안 적합한 혼합기 속에서 혼합한다. 스테아르산마그네슘과 동등량의 혼합물로 예비혼합물을 형성한다. 예비혼합물을 혼합물에 가하고 생성된 혼합물을 추가로 5분 동안 혼합한다. 이어서, 생성된 혼합물을 적합한 타정기를 사용하여 정제로 압축한다.
실시예 19
정제 제형
조성물 mg/정제 조성비(%)
실시예 6으로부터의 분자 분산액 200 58.8
플루로닉 F68 25 7.4
크로스카멜로스 나트륨 NF 110.75 32.6
이산화규소 3 0.9
스테아르산마그네슘 1.25 0.3
합계 340
방법
실시예 6의 분자 분산액, 플루로닉, 크로스카멜로스 나트륨 및 이산화규소를 10분 동안 적합한 혼합기 속에서 혼합한다. 스테아르산마그네슘과 동등량의 혼합물로 예비혼합물을 형성한다. 예비혼합물을 혼합물에 가하고 생성된 혼합물을 추가로 5분 동안 혼합한다. 이어서, 생성된 혼합물을 적합한 타정기를 사용하여 정제로 압축한다.
실시예 20 및 21
캡슐제 제형
조성물 20 21 조성비(%)
mg/캡슐 mg/캡슐
실시예 9로부터의 분자 분산액 100 400.0 84.2
이산화규소 NF(1) 0.625 2.5 0.5
스테아르산마그네슘 NF(2) 0.125 0.5 0.1
크로스카멜로스 나트륨 NF 11.000 44.0 9.3
플루로닉 F68 NF 6.250 25.0 5.3
이산화규소 NF(3) 0.625 2.5 0.5
스테아르산마그네슘 NF(4) 0.125 0.5 0.1
합계 118.750 475.00
캡슐제 크기 4번 0번
방법
실시예 9로부터의 분자 분산액, 이산화규소(1)및 스테아르산마그네슘(2)을 적합한 혼합기 속에서 10분 동안 혼합한다. 혼합물을 적합한 압축 롤러를 사용하여 압축하고 30메쉬 스크린이 설치된 적합한 밀을 사용하여 분쇄시킨다. 크로스카멜로스 나트륨, 플루로닉 F68 및 이산화규소(3)를 분쇄된 혼합물에 가하고, 추가로 10분 동안 혼합한다. 스테아르산마그네슘(4)과 동등량의 혼합물로 예비혼합물을 제조한다. 예비혼합물을 혼합물의 잔여물에 가하고 5분 동안 혼합한다. 혼합물을 경질 쉘 젤라틴 캡슐에 캡슐화시킨다.
실시예 22 및 23
캡슐제 제형
조성물 22 23 조성비(%)
mg/캡슐 mg/캡슐
실시예 11로부터의 분자 분산액 400 200.0 80.0
이산화규소 NF(1) 3.75 1.875 0.75
스테아르산마그네슘 NF(2) 1.25 0.625 0.25
크로스카멜로스 나트륨 NF 40.00 20.00 8.0
플루로닉 F68 NF 50.00 25.00 10
이산화규소 NF(3) 3.75 1.875 0.75
스테아르산마그네슘 NF(4) 1.25 0.625 0.25
합계 500.00 250.00
캡슐제 크기 0번 2번
방법
실시예 11로부터의 분자 분산액, 이산화규소(1)및 스테아르산마그네슘(2)을 적합한 혼합기 속에서 10분 동안 혼합한다. 혼합물을 적합한 압축 롤러를 사용하여 압축하고 30메쉬 스크린이 설치된 적합한 밀을 사용하여 분쇄시킨다. 크로스카멜로스 나트륨, 플루로닉 F68 및 이산화규소(3)를 분쇄된 혼합물에 가하고, 추가로 10분 동안 혼합한다. 스테아르산마그네슘(4)과 동등량의 혼합물로 예비혼합물을 제조한다. 예비혼합물을 혼합물의 잔여물에 가하고 5분 동안 혼합한다. 혼합물을 경질 쉘 젤라틴 캡슐에 캡슐화시킨다.
실시예 24 및 25
저작성 정제
조성물 24 25 조성비(%)
mg/정제 mg/정제
실시예 11로부터의 분자 분산액 400 800 40
크실리톨 585 1170 58.5
체리 향미 농축물(건조된 분무제) 5 10 0.5
FD＆C 옐로우 6호 레이크 5 10 0.5
스테아르산마그네슘 5 10 0.5
합계 1000 2000
방법
실시예 11로부터의 분자 분산액과 크실리톨을 10분 동안 적합한 혼합기 속에서 혼합한다. 향미제, 착색제 및 혼합물의 일부로 예비혼합물을 제조하고, 30메쉬 스크린을 통하여 통과시킨다. 예비혼합물을 혼합물의 잔여물에 가하고 추가로 10분 동안 혼합한다. 위의 혼합물의 일부와 스테아르산마그네슘으로 예비혼합물을 제조한다. 30메쉬 스크린을 통하여 통과시킨다. 예비혼합물을 혼합물의 잔여물에 가하고 5분 동안 혼합한다. 생성된 혼합물을 타정기를 사용하여 정제로 압축한다.
실시예 26
분자 분산액의 제조
조성물 g/배치 조성비(%)
화학식 I의 화합물 8.0 25
폴리에틸렌 글리콜 8000 NF 24.0 75
메틸렌 클로라이드 5000㎖
화학식 I의 결정성 화합물과 폴리에틸렌 글리콜 8000 NF을 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 용매를 후드하에 제거한 다음, 잔사를 적합한 진공하에 추가로 건조시킨다. 이어서, 잔사를 연삭시켜 미립자로 감소시킨다. 그다음 분말을 30메쉬 스크린을 통하여 통과시킨다. 분말은 x-선 분석으로 무정형으로 밝혀졌다.
실시예 27
캡슐제 제형
조성물 g/배치 조성비(%)
실시예 26으로부터의 분자 분산액 400 84.2
플루로닉 F68 NF 25 5.2
크로스카멜로스 나트륨 NF 42.5 8.9
이산화규소 NF 5 1.1
스테아르산마그네슘 NF 2.5 0.6
합계 475
캡슐제 크기 0번
방법:
실시예 26으로부터의 분자 분산액, 플루로닉 F68, 크로스카멜로스 나트륨 및 이산화규소를 10분 동안 적합한 혼합기 속에서 혼합한다. 스테아르산마그네슘과 동등량의 혼합물로 예비혼합물을 형성한다. 예비혼합물을 혼합물에 가하고 생성된 혼합물을 추가로 5분 동안 혼합한다. 혼합물을 0번 경질 쉘 젤라틴 캡슐로 캡슐화시킨다.
화학식 I의 화합물의 생체 이용률은 극히 불량하고 통상적인 부형제를 사용한 고체 투여 형태의 개발은 실패한다. 본 발명의 분자 분산액을 함유하는 제형을 제조하고 화학식 I의 화합물의 현탁액으로 이루어진 대조용 조성물과 비교한다.
화학식 I의 결정성 형태의 현탁액을 준비하고 이의 상대적인 생체 이용률을 절식 및 급식시킨 수컷 사이노몰구스 원숭이에서의 화학식 I의 무정형 형태의 현탁액의 생체 이용률과 비교한다.
화학식 I의 결정성 화합물을 함유하는 현탁액의 상대적 생체 이용률은 화학식 I의 무정형 형태의 화합물을 함유하는 현탁액의 AUC의 1.3%, C최대의 2.7%이다. 급식시킨 원숭에서의 화학식 I의 결정성 화합물의 현탁액의 상대적 생체 이용률은 화학식 I의 무정형 형태를 함유하는 현탁액의 AUC의 3.6%, C최대의 5.2%이다.
본 발명의 분자 분산액을 함유하는 제형의 상대적 생체 이용률을 화학식 I의 무정형 화합물을 함유하는 현탁액과 비교하여 급식시킨 원숭이에서 측정한다.
제형 실시예 생체 이용률(%)
실시예 12 82
실시예 13 70
실시예 15 87
실시예 16 65
실시예 17 59
실시예 18 58
실시예 19 58

Claims (17)

  1. 중합체 매트릭스 속에 분자상으로 분산되어 있는 화학식 I의 화합물을 포함하는 분자 분산액을 포함하는 약제학적 조성물.
    화학식 I
  2. 제1항에 있어서, 중합체 매트릭스가 수용성인 중합체를 포함하는 약제학적 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 중합체가 폴리비닐피롤리돈, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필-셀룰로스 및 폴리에틸렌 글리콜로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 화합물 대 중합체의 비가 약 1:0.5 내지 약 1:4인 약제학적 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 중합체가 폴리비닐피롤리돈인 약제학적 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 화합물 대 중합체의 비가 약 1:1 내지 약 1:3인 약제학적 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 화합물 대 중합체의 비가 약 1:1인 약제학적 조성물.
  8. 중합체 매트릭스 속에 분자상으로 분산되어 있는 화학식 I의 화합물을 포함하는 분자 분산액(A) 약 50 내지 약 75중량%,
    붕해제(B) 약 5 내지 약 40중량%,
    윤활제(C) 약 0.1 내지 약 1중량%,
    계면활성제(D) 약 3 내지 약 15중량% 및
    활탁제(E) 약 0.1 내지 약 1중량%를 포함하는 정제.
    화학식 I
  9. 제8항에 있어서, 중합체 매트릭스가 수용성인 중합체를 포함하는 정제.
  10. 제9항에 있어서, 중합체가 폴리비닐피롤리돈, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필-셀룰로스 및 폴리에틸렌 글리콜로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 정제.
  11. 제10항에 있어서, 화합물 대 중합체의 비가 약 1:0.5 내지 약 1:4인 정제.
  12. 제11항에 있어서, 중합체가 폴리비닐피롤리돈인 정제.
  13. 중합체 매트릭스 속에 분자상으로 분산되어 있는 화학식 I의 화합물을 포함하는 분자 분산액(A) 약 65 내지 약 90중량%,
    붕해제(B) 약 5 내지 약 20중량%,
    윤활제(C) 약 0.2 내지 약 1중량%,
    계면활성제(D) 약 3 내지 약 15중량% 및
    활탁제(E) 약 1 내지 약 3중량%를 포함하는 캡슐제.
    화학식 I
  14. 제13항에 있어서, 중합체 매트릭스가 수용성인 중합체를 포함하는 캡슐제.
  15. 제14항에 있어서, 중합체가 폴리비닐피롤리돈, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필-셀룰로스 및 폴리에틸렌 글리콜로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 캡슐제.
  16. 제15항에 있어서, 화합물 대 중합체의 비가 약 1:0.5 내지 약 1:4인 캡슐제.
  17. 제16항에 있어서, 중합체가 폴리비닐피롤리돈인 캡슐제.
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