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DE2546577B2 - Feste Stoffe aus Polyvinylpyrrolidon und Ergotalkaloiden - Google Patents

Feste Stoffe aus Polyvinylpyrrolidon und Ergotalkaloiden

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DE2546577B2
DE2546577B2 DE2546577A DE2546577A DE2546577B2 DE 2546577 B2 DE2546577 B2 DE 2546577B2 DE 2546577 A DE2546577 A DE 2546577A DE 2546577 A DE2546577 A DE 2546577A DE 2546577 B2 DE2546577 B2 DE 2546577B2
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Description

Die Erfindung betrifft die Verwendung von festen Stoffen aus unvernetztem Poly-N-vinylpyrTolidon-2 mit einem Molekulargewicht von 10000 bis 100000 und Ergotamin, Ergocristin, Ergocryptin, Ergocornin, Ergovalin bzw. deren hydrierten Formen und deren Mischungen erhältlich durch Auflösen der vorgenannten Bestandteile, wobei das Verhältnis des Wirkstoffes zu Polyvinylpyrrolidon und gegebenenfalls noch verwendeten Zusätzen 0,1 bis 99 bis 50 zu 50 beträgt, in einem niederen Alkohol, Entfernung des Lösungsmittels aus der erhaltenen Lösung bei Temperaturen von 30 bis 709C im Vakuum und Vermählen der dabei erhaltenen klaren Flüssigkeit nach deren Erstarren zu einem feinen Pulver und anschlieBendem Nachtrocknen bei 30° C im Vakuum bis zur vollständigen Entfernung des Lösungsmittels zur Herstellung von Tabletten, Hart- und Weichgelatinekapseln sowie Dragees.
Bei der Herstellung der festen Stoffe können ebenfalls pharmazeutisch unbedenkliche Zusätze, beispielsweise Tenside wie Natriumlaurylsulfal, PolyäthylenplykoI-Fettsäureester, insbesondere Polyäthylenglykolstearat, sowie stabililätsfördernde Zusätze, wie beispielsweise Säuren, insbesondere Methansulfonsäure, Maleinsäure, Weinsäure, zur Erzielung eines pH-Wertes der Arzneiforn? von ca. 4 -5 anwesend sein. Das Gewichtsverhältnis der Tenside zu den verwendeten Wirkstoffmengen soll von 1 bis 45 bis 10 zu 1 betragen.
Bei der Herstellung von Tabletten können als Zusatzstoffe noch organische oder anorganische Hilfsstoffe wie Bindemittel, Gleitmittel, Füllstoffe und Netzmittel verwendet werden, überdies kann die pharmazeutische Zubereitung noch Farbstoffe, Aromastoffe, Süßstoffe usw. enthalten. Als Hilfsstoffe für die Herstellung von Tabletten können Calciumcarbonat, Natriumcarbonat. Milchzucker. Stärken. Talk, als GranHlierwigsmittel und Sprengmittel Stärke und Alginsäure, als Bindemittel Stärke, Gelatine, und als Gleitmittel Magnesiumstearat, Stearinsäure und Talk sowie pharmazeutisch gebräuchliche Retardierungsinit tel, beispielsweise Wachse, Fette, Cellulosederivate und andere Polymere, verwendet werden. Die Tabletten können überzogen oder unüberzogen sein, wobei der
Oberzug in an sich bekannter Weise aufgetragen wird. Zur Herstellung von Weichgelatinekapseln verarbei-
tet man den oben erwähnten festen Stoff auf an sich bekannte Weise mit einer Mischung von zum Beispiel Glyzerin, Sorbit, Wasser sowie einem Konservierungsmittel und gegebenenfalls Farbstoff, und zur Herstellung von Hartgelatinekapseln verarbeitet man den oben erwähnten festen Stoff auf an sich bekannte Weise mit pharmazeutisch gebräuchlichen Hilfsstoffen.
Die Herstellung von Dragees erfolgt ?*4 an sich bekannte Weise durch Dragieren von beispielsweise Tablettenkernen.
Eine geeignete TableUenzusammensetzung besteht aus 163 mg des nach obigem Verfahren erhaltenen festen Stoffes, 104,0 mg Lactose, 15,0 mg Maisstärke und 12,0 mg Talk, 32,0 mg Cellulosepulver und 0,7 mg Siliciumdioxid.
Eine geeignete Mischung zum Füllen von Weichgelatinekapseln erhält man durch Vermischen von 16,3 mg des nach obigem Verfahren erhaltenen festen Stoffes, 9,0 mg Glycerin und 74,7 mg Polyäthylenglykol 400. Eine geeignete Mischung zum Füllen von Hartgelati nekapseln erhält man durch Vermischen von 16,3 mg des nach obigem Verfahren erhaltenen festen Stoffes, 0,7 mg Siliciumcioxid, 13,0 mg Maisstärke und 65,0 mg Lactose.
Durch die Verwendung der festen Lösungen der
Wirkstoffe gemäß Patentanspruch in Tabletten, Hart-, und Weichgelatinekapseln sowie Dragees wird eine günstige Resorptionsverbesserung der Wirkstoffe erzielt.
In den nachfolgenden Zusammenstellungen sind die
Resultate einer Untersuchung der Resorption und einer Untersuchung der Blutspiegelwerte mit Dihydroergotamin in Form eines Methansulfonats beschrieben:
Bei den Resorptionsuntersuchungen wurde die Gesamtresorption aus der Jejunumschlinge der Ratte (9
4r> Tiere) festgestellt (Methode nach H. Ochsenfahrt und D. Winne in »Der Einfluß der Durchblutung auf die Resorption von Arzneimitteln aus dem Jejunum der Ratte«, Naunyn-Schmiedebergs Arch. Pharmak. 264, 55-75 [1969]). In der nachfolgenden Tabelle sind die im
Mesenterialblut aufgefundenen Mengen von Dihydroergotaminmethansulfonat nach Verabreichung dieser Verbindung als reine Substanz, in Form einer üblichen wäßrigen Ampullenlösung und in Form des festen Stoffs gemäß der vorliegenden Erfindung festgehalten. (Der
ίί feste Stoff und die reine Substanz wurden in wäßriger Kochsalzlösung verabreicht.)
30 45
60 Min.
μ) mg DHE-ms Substanz Ampulle Fester Stoff
0,25 0,92 2,72 4,28 5,76
0,25 2,75 536 7,42 930
0,25 3,71 931 15,07 19,78
Blutspiegel
Bei Verabreichung von 5 mg/kg DHE-ms ρ. ο. (π = Anzahl der Tiere) wurden nach fluorimetrischer
Bestimmung 4es Dihycjroergotamins im Plasma**) im Durchschnitt folgende Werte (ng/ml) festgestellt;
0,5
4Std,
Fester Stoff 12 66,5 127,3 52,8 22^
Substanz 9 14,7 49,0 36,0 8,7
Ampulle 3 16,0 28,0 30,0 13,0
Die Ampullen-Lösung wurde nur zur Orientierung wenigen Tieren verabreicht Die Werte stimmen bis auf den für eine Stunde weitestgehend mit denen für die reine Substanz überein.
Den obigen Zahlenwerten ist zu entnehmen, daß Dihydroergotamin aus dem festen Stoff von Dihydroergotaminmethansulfonat und Polyvinylpyrrolidon 3,4 bis 4mal besser resorbiert wird als nach Verabreichung der reinen Substanz. Dihydroergotaminmethansulfonat in gelöster Form (als Ampulle) wird zwar doppelt so gut resorbiert als in iäster Form, erreicht aber nicht die Resorptionsrate des festen Stoffes. Der feste Stoff gemäß der vorliegenden Erfindung bringt daher einen echten ResorptionsverteiL
Die Blutspiegelwerte von Dihydroergotamin sind — wie der obigen Tabelle entnommen werden kann — nach Verabreichung des festen Stoffs, bedeutend höher als nach Verabreichung der Reinsubstanz, sei es in fester oder gelöster Form. Im allgemeinen kann gesagt werden, daß die Resorptionsrate von Dihydroergotamin aus dem festen Stoff 24% und bei Verwendung der Reinsubstanz 10% beträgt Es wird daher aus dem festen Stoff 2,4mal mehr Dihydroergotamin resorbiert als aus der Reinsubstanz. Wenn man die beiden Blutspiegelmaxima nach einer Stunde vergleicht so kommt man auf den sehr ähnlichen Factor von 2,6. Bei der Gesamtresorption liegt dieser Faktor für den festen Stoff wie vorstehend ausgeführt überraschend höher (3,4bis4mal).
Beispiel 1
In einen Kolben von 4 1 Rauminhalt werden 34,6 g Dihydroergotaminmethansulfonat 195,4 g Polyvinyl-
") Die fluorimetrische Bestimmung des Dihydroergotamins erfolgt nach Umsetzung mit o-Phthalaldehyd (OFT) im Plasma, wobei eine Fluoreszenz mit Maxima bei etwa 335/420 nm und einem etwas niedrigeren Blank als bei der Eigenfluoreszenz auftritt.
pyrrolidon (mini, Mol, Gew, 25 000) und 500 ml Methanol gegeben, Per Kolben wird an einen. Rotationsverdampfer angeschlossen. Bei einer Badtemperatur von 60" C wird bei rotierendem Kojben 4er
Inhalt auf ca, 60" C erwärmt Dabei entsteht eine klare Lösung,
Aus der Lösung wird bei vermindertem Druck (ca. 250 Torr) und einer Badtemperatur von 600G soviel Methanol abdestilliert, bei der Rückstand eine sirupärtige Konsistenz erreicht hat. Diese Masse wird in eine Abdampfschale gebracht und etwa 2 Stunden bei Raumtemperatur aufbewahrt Danach erfolgt die Trocknung (Vakuum Trockenschrank, 300C, ca. 1 Torr, ca. 12 Stunden), das Vermählen und Nachtrocknen.
Das hergestellte Pulver wird mit gebräuchlichen pharmazeutisch verwendeten Hflfsstoffen zur Arzneiform verarbeitet
Beispiel 2
In einen Kolben von 41 Rauminhalt werden 34,6 g Dihydrocrgotaminmethansulfonat 193,165 g Polyvinyl· pyrrolidon (mrttL MoL Gew. 25 000), 2^6 g Polyäthy-Ienglykol-1800-stearat und 500 ml Methanol gegeben. Der Kolben wird an einen Rotationsverdampfer angeschlossen. Bei einer Badtemperatur von 600C wird bei rotierendem Kolben der Inhalt au£ ca. 600C erwärmt Dabei entsteht eine klare Lösung.
Aus der Lösung wird bei vermindertem Druck (ca. 250 Torr) und einer Badtemperatur von 600C soviel Methanol abdestilliert, bis der Rückstand eine sirupartige Konsistenz erreicht hat Diese Masse wird in eine Abdampfschale gebracht und etwa 2 Stunden bei Raumtemperatur aufbewahrt Danach erfolgt die Trocknung (Vakuum Trockenschrank, 300C, ca. 1 Torr, ca. 12 Stunden), das Vermählen und Nachtrocknen.
Das hergestellte Pulver wird mit gebräuchlichen pharmazeutisch verwendeten Hilfsstoffen zur Arzneiform verarbeitet
. Beispiel 3
Unter Verwendung der in den Beispielen 1 und 2 beschriebenen Verfahren und Ersatz von Dihydroergotamin-methan-sulfonat durch äquivalente Anteile von Dihydroergocristin-methansulfonat Dihydroergocryptin-methansulfonat und Dihydroergocornin-methansulfonat bzw. deren Gemisch erhält man feste Stoffe der beschriebenen hydrierten Mutterkornalkaloide.

Claims (2)

1. Verwendung'you festen Stoffen aus unvernetztero Poly-N-vJnyipyiToHdon-2 mit etoero Molekulargewicht von 10 000 bis 100 000 und Ergotamin, Ergocristin, Ergocryptin, Ergqcomin, Ergoyaün bzw. deren hydrierten Formen und deren Mischungen erhältlich durch Auflösen, der vorgenannten Bestandteile, wobei das Verhältnis des Wirkstoffs zu Polyvinylpyrrolidon und gegebenenfalls noch verwendeten Zusätzen 0,1 zu 99 bis 50 zu 50 beträgt, in einem niederen Alkohol, Entfernung des Losungsmittels aus der erhaltenen Lösung bei Temperaturen von 30 bis 700C im Vakuum und Vermählen der dabei erhaltenen klaren Flüssigkeit nach deren Erstarren zu einem feinen Pulver und anschließendem Nachtrocknen bei 300C im Vakuum bis zur vollständigen Entfernung des Lösungsmittels zur Herstellung von Tabletten, Hart- und Weichgelatinekapseln sowie Dragees.
2. Verwendung von festen Stoffen nach Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, daß man bei deren in Anspruch 1 beschriebenen Herstellung noch Tenside, beispielsweise Polyäthylenglykol-Fettsäureester, als Zusätze verwendet
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