[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

NO327383B1 - Farmasoytisk formulering omfattende molekyldispersjonsmateriale med forbedret biotilgjengelighet - Google Patents

Farmasoytisk formulering omfattende molekyldispersjonsmateriale med forbedret biotilgjengelighet Download PDF

Info

Publication number
NO327383B1
NO327383B1 NO20003235A NO20003235A NO327383B1 NO 327383 B1 NO327383 B1 NO 327383B1 NO 20003235 A NO20003235 A NO 20003235A NO 20003235 A NO20003235 A NO 20003235A NO 327383 B1 NO327383 B1 NO 327383B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
weight
compound
molecular dispersion
mixture
minutes
Prior art date
Application number
NO20003235A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20003235D0 (no
NO20003235L (no
Inventor
Surendra A Sangekar
Ping I Lee
Amin A Nomeir
Original Assignee
Schering Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Corp filed Critical Schering Corp
Publication of NO20003235D0 publication Critical patent/NO20003235D0/no
Publication of NO20003235L publication Critical patent/NO20003235L/no
Publication of NO327383B1 publication Critical patent/NO327383B1/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

BAKGRUNN FOR OPPFINNELSEN
Den foreliggende oppfinnelse angår en farmasøytisk formulering som gir en ny trisyklisk amidforbindelse forsterket eller forbedret biotilgjengelighet.
I WO 97/23478, offentliggjort 3. juli 1997, beskrives trisykliske amider som er anvendelige for inhibering av G-proteinfunksjonen og for behandling av prolifera-tive sykdommer. En spesiell forbindelse (+)-4-[4-(8-klor-3,10-dibrom-6,ll-dihydro-5H-benzo[5,6-sykloheptal[ 1,2-b]pyridin-11 -yl)-1 -piperidinyl]-2-oksoety 1]-1 -piperi-dinkarboksamid (forbindelse I)
ble funnet å ha potent aktivitet for å inhibere unormal cellevekst, og for å inhibere farnesyl-protein-transferase.
I WO 97/23478 beskrives at eksempler på egnede sammensetninger med denne forbindelse innbefatter faste materialer som tabletter og kapsler.
Ved utvikling av en fast doseringsform, f.eks. en tablett eller kapsel, er det blitt observert at krystallinsk forbindelse I har svært dårlig biotilgjengelighet, og den synes ikke egnet for utvikling som en tablett eller kapsel.
Den orale biotilgjengelighet av aktive forbindelser kan variere med doser-ingsformen av den aktive forbindelse. For eksempel er det kjent at doseringsformer som løsninger og suspensjoner generelt gir høyere biotilgjengelighet enn kapsler eller tabletter (se Pharmacokinetics Process and Mathematics, ACS Monograph 185, kap. 5, s. 57 (1986), og J.G. Nairn, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18. utg.
(1990)). Imidlertid er tabletter og kapsler en mer hensiktsmessig doseringsform, og det ville være fordelaktig å ha en tablett eller en kapsel som doseringsform av en aktiv forbindelse og som har tilsvarende biotilgjengelighet som løsning eller suspensjon.
En formulering med forbindelse I som gir forbindelsen forbedret biotilgjengelighet, ville være et velkomment bidrag i faget. En formulering med den ovennevnte forbindelse som kan fremstilles i tablett- eller kapselform, og som har større biotilgjengelighet, eller som er sammenlignbart med en suspensjon, ville også være et velkomment bidrag i faget. Med denne oppfinnelse tilveiebringes disse bidrag i faget. Med denne oppfinnelse løses således problemet med å bringe aktive forbindelser som har svært lav biotilgjengelighet, i en mer biotilgjengelig form.
SAMMENFATNING AV OPPFINNELSEN
Med den foreliggende oppfinnelse tilveiebringes en farmasøytisk formulering, kjennetegnet ved at den omfatter fra 15 til 60 % av en forbindelse som har formelen
hvor forbindelsen med formel I er i form av en molekyldispersjon hvor forbindelsen er molekylært dispergert i en polymermatriks, og hvor polymeren er polyvinylpyrrolidon og forholdet mellom forbindelsen og polymeren er fra 1:0,5 til 1:4.
Med utførelsesformer av oppfinnelsen tilveiebringes også faste doseringsformer omfattende den molekylære dispersjon beskrevet over. Faste doseringsformer innbefatter tabletter og kapsler. Kjente eksipienser kan bli blandet med den molekylære dispersjon for å tilveiebringe den ønskede doseringsform.
NÆRMERE BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN
Forbindelsen med formel I er en trisyklisk amidforbindelse som er beskrevet i WO 97/23478.
Henvisning til forbindelsen "forbindelse med formel I" innbefatter også henvisning til enantiomerene av forbindelsen.
Som anvendt her, henviser begrepet "molekylært dispergert" eller "molekylær dispersjon" til en betingelse hvor: (a) forbindelse (I) er i en hovedsakelig amorf form og er dispergert i en polymermatriks (også kjent som en "fast oppløsning"), eller (b) forbindelse (I) er i krystallinsk form og er dispergert i en polymermatriks, hvor krystallene er så fine at de ikke kan detekteres med røntgendiffraksjonsanalyse.
Som anvendt her, betegner begrepet "hovedsakelig amorf en betingelse hvor mer enn 90 % av forbindelse (I) er i amorf form.
Når den molekylære dispersjon er en dispersjon av forbindelse (I) i hovedsakelig amorf form, så kan slike molekylære dispersjoner fremstilles ved å oppløse forbindelsen og en polymer i et egnet organisk løsningsmiddel, eller en blanding av organiske løsningsmidler, og deretter fjerne løsningsmidlet for å danne en molekylær dispersjon. De molekylære dispersjoner dannet på denne måte er slik at forbindelse (I) er i hovedsakelig amorf form, og er homogent dispergert i polymermatriksen. Fortrinnsvis er polymeren en vannløselig polymer. Når det benyttes vann-uløselige polymerer i stedet for vann-løselige polymerer, vil de resulterende molekylære dispersjoner ha forbedret biotilgjengelighet, men de vil vise en forsinket frigivel-sesprofil.
Alternativt kan de molekylære dispersjoner fremstilles ved å oppløse forbindelsen med formel (I) i et organisk løsningsmiddel som vil svelle en polymermatriks i stedet for å oppløse polymeren. Polymermatriksen vil absorbere den aktive løsning og bringe forbindelse (I) i en fin krystallinsk eller amorf tilstand dispergert i matriksen, hvoretter løsningsmidlet fordampes.
Fremstillingen av faste løsninger fra løselige polymerer er vel kjent i faget, se f.eks. side 173 i "Kollidon - polyvinylpyrrolidon for farmasøytisk industri", fra BASF. Fremstillingen av faste løsninger fra uløselige polymermatrikser er også vel kjent i faget, og slike fremstillinger er likt med å fylle medikamenter i tverrbundne hydrogeler, se for eksempel US 4 624 848 og Lee, P.I., "Kinetics of Drug Release from Hydrogel Matrices", Journal of Controlled Release, vol. II, s. 277-288 (1985).
Egnede vannløselige polymerer for anvendelse som polymermatriksen innbefatter: polyvinylpyrrolidon (Povidone), hydroksypropylmetylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose, hydroksypropylcellulose, polyetylenglykol, polyetylenoksid, gelatin, karbomer, karboksymetylcellulose, metylcellulose, metakrylsyrekopolymer, ammoniometakrylatkopolymer, hydroksyetylcellulose, polyvinylalkohol, celluloseacetatftalat, hydroksypropylmetylcelluloseftalat og polyvinylalkoholftalat.
Egnede vann-uløselige polymerer for anvendelse som polymermatriks innbefatter: krysspovidon, natriumstivelseglykolat og krysskarmellose.
Fortrinnsvis er polymeren anvendt som polymermatriks valgt blant polyvinylpyrrolidon ("Povidone"), hydroksypropylmetylcellulose, hydroksypropylcellulose og polyetylenglykol. Polyvinylpyrrolidon er særlig foretrukket. Når det anvendes en vann-uløselig polymer, foretrekkes krysspovidon.
Alle de forannevnte polymerer er vel kjent i faget.
Polyvinylpyrrolidon representerer polymerer av l-vinyl-2-pyrrolidon. Det er kommersielt tilgjengelig som "Povidone" eller "Kollidon" med en vektmidlere molekylvekt i området fra 12.000 til 150.000. Generelt har det anvendte polyvinylpyrrolidon en vektmidlere molekylvekt i området fra 7000 til 54.000, med 28.000 til 54.000 som foretrukket, og fra 29.000 til 44.000 som mer foretrukket.
Krysspovidon representerer vann-uløselige, syntetiske, tverrbundne homo-polymerer av N-vinyl-2-pyrrolidon. Generelt har krysspovidon en partikkelstørrelse fra 20 nm til 250 um, og fortrinnsvis fra 50 um til 250 nm (se f.eks. "Kollidon, polyvinylpyrrolidon for farmasøytisk industri", fra BASF).
Fortrinnsvis er forholdet mellom forbindelsen med formel (I) og polymer, fra 1:0,5 til 1:4, mer foretrukket fra 1:1 til 1:3, og mest foretrukket ca. 1:1.
Når de molekylære dispersjoner ifølge den foreliggende oppfinnelse fremstilles ved å oppløse forbindelsen med formel (I) og polymeren i et organisk løsningsmiddel eller en blanding av organiske løsningsmidler, vil egnede organiske løsningsmidler innbefatte, metylenklorid, metanol, etanol, isopropanol, tetrahydro-furan og blandinger derav.
Løsningsmidlet kan fjernes med konvensjonelle tiltak: for eksempel for-dampning av løsningsmidlet under avtrekkshette, anvendelse av en dobbel trommel-tørker eller sprøytetørker, eller ved en prosess med superkritisk væskeekstraksjon.
Sammensetningen omfattende den molekylære dispersjon kan eventuelt også omfatte eksipienser valgt blant: desintegrerende stoffer, smøremidler, overflateaktive stoffer, glidemidler, kunstige søtningsstoffer, bulkmidler, fargestoffer og ett eller flere smaksstoffer.
Generelt vil forbindelse I utgjøre fra 15 til 60 % av formuleringene (tabletter, kapsler eller pulvere).
Generelt kan sammensetningen omfattende den molekylære dispersjon også omfatte: fra 5 til 40 vekt% av ett eller flere desintegrerende stoffer, fra 0,1 til 1 vekt% av ett eller flere smøremidler, fra 3 til 15 vekt% av ett eller flere overflateaktive stoffer, fra 0,1 til 5 vekt% av ett eller flere glidemidler, fra 0,1 til 1 vekt% av ett eller flere kunstige søtningsstoffer, fra 25 til 75 vekt% av ett eller flere bulkmidler, fra 0,1 til 1 vekt% av ett eller flere fargestoffer (fargemidler), og/eller fra 0,1 til 1 vekt% av ett eller flere smaksstoffer (smaksmidler).
Egnede desintegrerende stoffer er valgt blant: krysskarmellosenatrium (en tverrbundet polymer av karboksymetylcellulosenatrium, se NF XVII, side 1922
(1990)), krysspovidon, stivelse NF, polakrilinnatrium eller kalsium- og natriumstivelseglykolat. Fortrinnsvis er det desintegrerende stoff valgt blant krysskarmellosenatrium og krysspovidon. Fortrinnsvis er det desintegrerende stoff krysskarmellosenatrium i sammensetninger for kapsler. Fortrinnsvis anvendes krysspovidon som det desintegrerende stoff i pressede tabletter. Fagfolk på området vil vite at det er ønskelig at pressede tabletter desintegrerer innen 30 minutter. Det anvendte desintegrerende stoff resulterer derfor fortrinnsvis i at tabletten desintegrerer innen 30 minutter. Det er funnet at desintegrerende stoffer som krysskarmellosenatrium og krysspovidon anvendt i mengder på under 30 vekt%, resulterer i tabletter som ikke desintegrerer innen 30 minutter. Det antas at vesentlig større mengder med slike desintegrerende stoffer ville resultere i en tablett som desintegrerer innen 30 minutter.
Egnede smøremidler innbefatter talk, magnesiumstearat, kalsiumstearat, stearinsyre, hydrogenerte vegetabilske oljer og lignende. Fortrinnsvis anvendes magnesiumstearat.
Egnede overflateaktive stoffer innbefatter blokkopolymerer av etylenoksid og propylenoksid, så som "Pluronic F68" (Poloxamer 188), "Pluronic F87" (Poloxamer 237), "Pluronic F108" (Poloxamer 338), "Pluronic F127" (Poloxamer 407) og lignende. Fortrinnsvis anvendes "Pluronic F68". Ifølge BASF Corporation's Technical Bulletin (1995) er "Pluronic" et registrert varemerke for blokkopolymerer av etylenoksid og propylenoksid, representert med den kjemiske struktur HO(C2H40)a(C3H60)b(C2H40)aH. For (a) "Pluronic F68", a er 80 og b er 27; (b) "Pluronic F87", a er 64 og b er 37; (c) "Pluronic F108", a er 141 og b er 44; og "Pluronic F127", a er 101 og b er 56. De midlere molekylvekter for disse blokkopolymerer er henholdsvis 8400, 7700, 14.600 og 12.600 for "Pluronic F-68", "Pluronic F-87", "Pluronic F108" og "Pluronic F127".
Egnede glidemidler innbefatter silisiumdioksid, talk og lignende. Fortrinnsvis anvendes silisiumdioksid.
Egnede bulkmidler innbefatter xylitol, mannitol, pressbare sukkere, laktose og mikrokrystallinske celluloser. Fortrinnsvis anvendes xylitol i tyggbare tabletter.
Egnede kunstige søtningsstoffer innbefatter sakkarin, cyklamater og aspartam.
Om ønsket kan kjente smaksstoffer og kjente tillatte (FD & C) fargestoffer bli tilsatt til sammensetningen.
Sammensetningen omfattende den molekylære dispersjon kan fremstilles i form av faste doser. Former av faste doser innbefatter kapsler (f.eks. myke gelatinkapsler og harde gelatinkapsler), tabletter (innbefattende f.eks. overtrukkede tabletter, gelovertrukkede tabletter og enterisk overtrukkede tabletter), og tyggbare tabletter. Disse doseringsformer kan fremstilles ved Fremgangsmåter som er vel kjent i faget, se f.eks. Lachman et al., The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 2. utg., Lea & Febiger, Philadelphia, sider 321-344 og 389-404 (1976).
For doseringsformer i form av kapsler vil sammensetningen omfattende den molekylære dispersjon i allmennhet også omfatte desintegrerende stoffer, smøre-midler og eventuelt overflateaktive stoffer. Således kan en sammensetning for anvendelse i kapsler omfatte fra 65 til 95 vekt% av den molekylære dispersjon, fra 5 til 20 vekt% av ett eller flere desintegrerende stoffer, fra 0,2 til 1 vekt% av ett eller flere smøremidler, ca. 1-3 % glidemiddel og eventuelt fra 3 til 15 vekt% av ett eller flere overflateaktive stoffer.
For eksempel kan en sammensetning for anvendelse i en kapsel-doseringsform omfatte: fra 80 til 85 vekt% av den molekylære dispersjon, fra 5 til 10 vekt% av ett eller flere desintegrerende stoffer, fra 0,5 til 1 vekt% av ett eller flere smøremidler, fra 0,5 til 1,5 vekt% glidemiddel og fra 3 til 10 vekt% overflateaktivt stoff.
Et annet eksempel på en sammensetning for anvendelse i en kapsel-doseringsform er en sammensetning omfattende fra 70 til 85 vekt% av den molekylære dispersjon, fra 5 til 20 vekt% av ett eller flere desintegrerende stoffer, fra 0,3 til 1 vekt% av ett eller flere smøremidler og fra 5 til 15 vekt% av ett eller flere overflateaktive stoffer og 1-3 % glidemiddel. I allmennhet vil sammensetninger for doseringsformer som kapsler inneholde den molekylære dispersjon, ett eller flere desintegrerende stoffer, et smøremiddel, et glidemiddel og eventuelt et overflateaktivt stoff. I sammensetninger for kapsler er det desintegrerende stoff fortrinnsvis krysskarmellosenatrium.
For en doseringsform som pressede tabletter vil sammensetningen omfattende den molekylære dispersjon, i allmennhet også omfatte desintegrerende stoffer, smøremidler, overflateaktive stoffer og glidemidler. En sammensetning for anvendelse i pressede tabletter kan således omfatte fra 50 til 75 vekt% av den molekylære dispersjon, fra 20 til 45 vekt% av ett eller flere desintegrerende stoffer, med fra 28 til 35 vekt% av ett eller flere desintegrerende stoffer som foretrukket, fra 0,2 til 1 vekt% av ett eller flere smøremidler, fra 4 til 10 vekt% av ett eller flere overflateaktive stoffer, og fra 0,2 til 0,6 vekt% av ett eller flere glidemidler. Fortrinnsvis er det desintegrerende stoff krysspovidon. Mer foretrukket er det desintegrerende stoff krysspovidon i en mengde fra 8 til 40 vekt%. Mest foretrukket er det desintegrerende stoff krysspovidon i en mengde fra 25 til 35 vekt%, og et annet desintegrerende stoff (fortrinnsvis krysskarmellosenatrium) anvendes i en mengde fra 8 til 25 vekt%.
Når det anvendes som et desintegrerende stoff, har krysspovidon vanligvis en partikkelstørrelse fra 20 um til 250 u.m, med 50 ujn til 250 um som foretrukket.
I tillegg til det desintegrerende stoff kan den pressede tablett også fortrinnsvis omfatte et smøremiddel, et overflateaktivt stoff og et glidemiddel.
For tyggbare tabletter omfatter sammensetningen generelt fra 20 til 50 vekt% av den molekylære dispersjon, fra 78 til 98 vekt% av et bulkmiddel (f.eks. et sukker som xylitol) og fra 0,2 til 1 vekt% av et smøremiddel, eventuelt fra 0,2 til 1 vekt% av et kunstig søtningsstoff (f.eks. natriumsakkarin eller aspartam), og eventuelt fra 0,2 til 1 vekt% av et fargestoff.
En foretrukket sammensetning for tabletter omfatter: (1) ca. 58,8 vekt% av en molekylær dispersjon omfattende (a) en forbindelse med formel I og (b) povidon, hvor forholdet mellom forbindelsen og polymeren er ca. 1:1, (2) ca. 32,6 vekt% krysskarmellosenatrium (desintegrerende stoff), (3) eller ca. 32,6 vekt% krysspovidin (desintegrerende stoff), (4) ca. 0,3 vekt% magnesiumstearat (smøremiddel), (5) ca. 7,4 vekt% "Pluronic F-68" (overflateaktivt stoff), og ca. 0,9 vekt% silisiumdioksid (glidemiddel). Mer foretrukket har povidon en molekylvekt fra 29.000 til 44.000. En foretrukket sammensetning er belyst i eksemplene nedenfor.
DOSERINGSPROTOKOLL FOR APER
Formuleringen som skulle testes ble administrert oralt til hann-cynomolgus-aper i én enkelt dose (PO, singel). Antallet aper i hver test er angitt med bokstaven "N" fulgt av et likhetstegn og et tall. Således betyr "(N=6)" at formuleringen ble administrert til seks aper. Den totale mengde av forbindelsen med formel I som ble administrert, var 100 eller 200 mg gitt som én kapsel eller tablett som hver inneholdt 100 eller 200 mg. Den administrerte dose (tablett, kapsel eller kontrollsuspensjon) ble vasket sakte ned med 10 ml vann. Blodprøver ble tatt etter 15 minutter, 30 minutter, 1 time, 2 timer, 4 timer, 6 timer, 8 timer, 12 timer, 24 timer og 48 timer med hepariniserte sprøyter. Plasma for analyse ble oppnådd med sentrifugering ved 4 °C. Plasmaprøver (én for hvert tidspunkt) ble delt og lagret ved -20 °C inntil de ble analysert som beskrevet nedenfor.
Apene som skulle testes ble matet med to kjeks om morgenen den dag medikamentet ble administrert.
Apene som fastet ble ikke gitt noe mat i løpet av natten før medikamentet ble administrert, og de ble matet normalt tidligst fire timer etter tidspunktet for admini-streringen av medikamentet.
ANALYSE AV BIOTILGJENGELIGHET
Prøver av apeplasma ble samlet opp etter valgte tidsintervaller. Plasmaet ble analysert med en utførelse med høytrykks væskekromatografi (HPLC) med ultra-fiolett detektering. AUC-verdier (arealet under kurven for plasmakonsentrasjon-tid, 0-72 timer) ble beregnet i henhold til standardprosedyrer for å bestemme den relative biotilgjengelighet av forbindelsen i de testede formuleringer. Jo større AUC-verdi, jo større biotilgjengelighet.
En suspensjon av forbindelsen med formel I ble anvendt som kontrollprøve. Kontrollprøven ble fremstilt ved å suspendere tilstrekkelig av forbindelsen med formel I i metylcelluloseløsning til å oppnå en dose på 30 mg/kg kroppsvekt hos apen. Den 0,4 % metylcelluloseløsning ble fremstilt ved å tilsette 4 g metylcellulose til 1 liter destillert vann og varme ved ca. 80 °C under omrøring i ca. 1 1/2 time.
Resultatene av biotilgjengelighetsanalysen er gitt som prosent relativ biotilgjengelighet (AUC-forhold) sammenlignet med amorf suspensjon av forbindelse I i 0,4 % metylcelluloseløsning.
EKSEMPEL 1
Fremstilling av molekylær dispersjon
Krystallinsk forbindelse I og povidon ble oppløst i metylenklorid. Løsnings-midlet ble deretter dampet av under avtrekk, og resten ble tørket under egnet vakuum. Resten ble deretter malt til fine partikler. Pulveret ble deretter siktet gjennom en sikt med 30 mesh åpninger. Med røntgenanalyse ble pulveret funnet å være amorft.
EKSEMPEL 2
Fremstilling av molekylær dispersjon
Krystallinsk forbindelse I og povidon ble oppløst i metylenklorid. Løsnings-midlet ble deretter dampet av under avtrekk, og resten ble tørket under egnet vakuum. Resten ble deretter malt til fine partikler. Pulveret ble deretter siktet gjennom en sikt med 30 mesh åpninger. Med røntgenanalyse ble pulveret funnet å være amorft.
EKSEMPEL 3
Fremstilling av molekylær dispersjon
Krystallinsk forbindelse I og povidon ble oppløst i metylenklorid. Løsnings-midlet ble deretter dampet av under avtrekk, og resten ble tørket under egnet vakuum. Resten ble deretter malt til fine partikler. Pulveret ble deretter siktet gjennom en sikt med 30 mesh åpninger. Med røntgenanalyse ble pulveret funnet å være amorft.
EKSEMPEL 4
Fremstilling av molekylær dispersjon
Krystallinsk forbindelse I og povidon ble oppløst i metylenklorid og metanol. Løsningsmidlet ble deretter dampet av under avtrekk, og resten ble tørket under egnet vakuum. Resten ble deretter malt til fine partikler. Pulveret ble deretter siktet gjennom en sikt med 30 mesh åpninger. Med røntgenanalyse ble pulveret funnet å være amorft.
EKSEMPEL 5
Fremstilling av molekylær dispersjon
Krystallinsk forbindelse I og povidon ble oppløst i metylenklorid og metanol. Løsningsmidlet ble deretter dampet av under avtrekk, og resten ble tørket under egnet vakuum. Resten ble deretter malt til fine partikler. Pulveret ble deretter siktet gjennom en sikt med 30 mesh åpninger. Med røntgenanalyse ble pulveret funnet å være amorft.
EKSEMPEL 6
Fremstilling av molekylær dispersjon
Krystallinsk forbindelse I og povidon ble oppløst i metylenklorid og metanol. Løsningsmidlet ble deretter dampet av under avtrekk, og resten ble tørket under egnet vakuum. Resten ble deretter malt til fine partikler. Pulveret ble deretter siktet gjennom en sikt med 30 mesh åpninger. Med røntgenanalyse ble pulveret funnet å være amorft.
EKSEMPEL 7
Fremstilling av molekylær dispersjon
Krystallinsk forbindelse I og povidon ble oppløst i metylenklorid. Løsnings-midlet ble fjernet ved å anvende en dobbel trommeltørker. Resten ble deretter malt til fine partikler. Pulveret ble deretter siktet gjennom en sikt med 30 mesh åpninger. Med røntgenanalyse ble pulveret funnet å være amorft.
EKSEMPEL 8
Fremstilling av molekylær dispersjon
Krystallinsk forbindelse I og povidon ble oppløst i metylenklorid. Løsningsmidlet ble fjernet ved å anvende en egnet dobbel trommeltørker med vakuum. Resten ble deretter malt til fine partikler. Pulveret ble deretter siktet gjennom en sikt med 30 mesh åpninger. Med røntgenanalyse ble pulveret funnet å være amorft.
EKSEMPEL 9
Fremstilling av molekylær dispersjon
Løsningen fra eksempel 7 ble tørket ved å anvende en egnet løsningsmiddel-sprøytetørker.
EKSEMPEL 10
Fremstilling av molekylær dispersjon
Løsningen fra eksempel 8 ble tørket ved å anvende en egnet løsningsmiddel-sprøytetørker.
EKSEMPEL 11
Fremstilling av molekylær dispersjon
Løsningen fra eksempel 6 ble tørket ved å anvende en egnet løsningsmiddel-sprøytetørker.
EKSEMPEL 12
Kapselformulering
Fremgangsmåte
Den molekylære dispersjon fra eksempel 1, "Pluronic", krysskarmellose-natrium og silisiumdioksid ble blandet i en egnet blander i 10 minutter. Det ble dannet en premiks med magnesiumstearat og en lik mengde av blandingen. Premiksen ble tilsatt til blandingen, og den resulterende blanding ble blandet i ytterligere 5 minutter. Blandingen ble kapslet inn i gelatinkapsler nr. 0 med hardt skall.
EKSEMPEL 13
Kapselformulering
Fremgangsmåte
Den molekylære dispersjon fra eksempel 6, "Pluronic", krysskarmellose-natrium og silisiumdioksid ble blandet i en egnet blander i 10 minutter. Det ble dannet en premiks med magnesiumstearat og en lik mengde av blandingen. Premiksen ble tilsatt til blandingen, og den resulterende blanding ble blandet i ytterligere 5 minutter. Blandingen ble kapslet inn i gelatinkapsler nr. 2 med hardt skall.
EKSEMPEL 14
Kapselformulering
Fremgangsmåte
Den molekylære dispersjon fra eksempel 6, "Pluronic", krysskarmellose-natrium og silisiumdioksid ble blandet i en egnet blander i 10 minutter. Det ble dannet en premiks med magnesiumstearat og en lik mengde av blandingen. Premiksen ble tilsatt til blandingen, og den resulterende blanding ble blandet i ytterligere 5 minutter. Blandingen ble kapslet inn i gelatinkapsler nr. 2 med hardt skall.
EKSEMPEL 15
Kapselformulering
Fremgangsmåte
Den molekylære dispersjon fra eksempel 6, "Pluronic", krysskarmellose-natrium og silisiumdioksid ble blandet i en egnet blander i 10 minutter. Det ble dannet en premiks med magnesiumstearat og en lik mengde av blandingen. Premiksen ble tilsatt til blandingen, og den resulterende blanding ble blandet i ytterligere 5 minutter. Blandingen ble kapslet inn i gelatinkapsler nr. 0 med hardt skall.
EKSEMPEL 16
Tablettformulering
Fremgangsmåte
Den molekylære dispersjon fra eksempel 4, "Pluronic", krysskarmellose-natrium og silisiumdioksid ble blandet i en egnet blander i 10 minutter. Det ble dannet en forblanding av magnesiumstearat og en like stor porsjon av blandingen. Forblandingen ble tilsatt til blandingen, og den resulterende blanding ble blandet i ytterligere 5 minutter. Den resulterende blanding ble deretter presset til tabletter ved å anvende en egnet tabletteringsmaskin.
EKSEMPEL 17
Tablettformulering
Fremgangsmåte
Den molekylære dispersjon fra eksempel 5, "Pluronic", krysspovidon, krysskarmellose-natrium og silisiumdioksid ble blandet i en egnet blander i 10 minutter. Det ble dannet en forblanding av magnesiumstearat og en like stor porsjon av blandingen. Forblandingen ble tilsatt til blandingen, og den resulterende blanding ble blandet i ytterligere 5 minutter. Den resulterende blanding ble deretter presset til
tabletter ved å anvende en egnet tabletteringsmaskin.
EKSEMPEL 18
Tablettformulering
Fremgangsmåte
Den molekylære dispersjon fra eksempel 5, "Pluronic", krysspovidon og silisiumdioksid ble blandet i en egnet blander i 10 minutter. Det ble dannet en forblanding av magnesiumstearat og en like stor porsjon av blandingen. Forblandingen ble tilsatt til blandingen, og den resulterende blanding ble blandet i ytterligere 5 minutter. Den resulterende blanding ble deretter presset til tabletter ved å anvende en egnet tabletteringsmaskin.
EKSEMPEL 19
Tablettformulering
Fremgangsmåte
Den molekylære dispersjon fra eksempel 6, "Pluronic", krysskarmellose-natrium og silisiumdioksid ble blandet i en egnet blander i 10 minutter. Det ble dannet en forblanding av magnesiumstearat og en like stor porsjon av blandingen. Forblandingen ble tilsatt til blandingen, og den resulterende blanding ble blandet i ytterligere 5 minutter. Den resulterende blanding ble deretter presset til tabletter ved å anvende en egnet tabletteringsmaskin.
EKSEMPLER 20 og 21
Tablettformulering
Fremgangsmåte
Den molekylære dispersjon fra eksempel 9, silisiumdioksid(<l>) og magnesiumstearat(<2>) ble blandet i en egnet blander i 10 minutter. Blandingen ble kompaktert ved å anvende en egnet valsekomprimator og malt ved å anvende en egnet mølle utstyrt med sikt med åpninger på 0,54 mm (30 mesh). Krysskarmellose-natrium, "Pluronic F68" og silisiumdioksid(<3>) ble tilsatt til den malte blanding og blandet i ytterligere 10 minutter. Det ble dannet en forblanding av magnesiumstearat(<4>) og en like stor porsjon av blandingen. Forblandingen ble tilsatt til det gjenværende av blandingen og blandet i 5 minutter. Blandingen ble kapslet inn i gelatinkapsler med hardt skall.
EKSEMPLER 22 og 23
Tablettformulering
Fremgangsmåte
Den molekylære dispersjon fra eksempel 11, silisiumdioksid(<1>) og magnesiumstearat(<2>) ble blandet i en egnet blander i 10 minutter. Blandingen ble kompaktert ved å anvende en egnet valsekomprimator og malt ved å anvende en egnet mølle utstyrt med sikt med åpninger på 0,54 mm (30 mesh). Krysskarmellose-natrium, "Pluronic F68" og silisiumdioksid(<3>) ble tilsatt til den malte blanding og blandet i ytterligere 10 minutter. Det ble dannet en forblanding av magnesiumstearat(<4>) og en like stor porsjon av blandingen. Forblandingen ble tilsatt til det gjenværende av blandingen og blandet i 5 minutter. Blandingen ble kapslet inn i gelatinkapsler med hardt skall.
EKSEMPLER 24 og 25
Tablettformulering
Fremgangsmåte
Den molekylære dispersjon fra eksempel 11 og xylitol ble blandet i en egnet blander i 10 minutter. Det ble fremstilt en forblanding av smaksstoff, farge og en del av blandingen, og siktet gjennom en sikt med 0,54 mm åpninger (30 mesh). Forblandingen ble tilsatt til det gjenværende av blandingen og blandet i ytterligere 10 minutter. Det ble fremstilt en forblanding av porsjonen med blandingen over og magnesiumstearat. Dette ble siktet gjennom en sikt med 0,54 mm åpninger (30 mesh). Forblandingen ble tilsatt til resten av blandingen og blandet i 5 minutter. Den resulterende blanding ble presset til tabletter ved å anvende en tabletteringsmaskin.
EKSEMPEL 26
Fremstilling av molekylær dispersjon
Krystallinsk forbindelse I og polyetylenglykol 8000 ble oppløst i metylenklorid og løsningsmidlet ble fjernet under avtrekk, og deretter ble resten tørket ytterligere under et egnet vakuum. Resten ble deretter malt til fine partikler. Pulveret ble deretter siktet gjennom en sikt med 0,54 mm åpninger (30 mesh). Med røntgen-analyse ble pulveret funnet å være amorft.
EKSEMPEL 27
Kapselformulering
Fremgangsmåte
Den molekylære dispersjon fra eksempel 26, "Pluronic F68", krysskarmellosenatrium og silisiumdioksid ble blandet i en egnet blander i 10 minutter. Det ble dannet en forblanding av magnesiumstearat og en like stor porsjon av blandingen. Forblandingen ble tilsatt til blandingen og den resulterende blanding ble blandet i ytterligere 5 minutter. Blandingen ble kapslet inn i gelatinkapsler nr. 0 med hardt skall.
Biotilgjengeligheten av forbindelsen med formel I var ekstremt dårlig og utvikling av en fast doseringsform ved anvendelse av konvensjonelle eksipienser var ikke vellykket. Formuleringer som inneholdt de molekylære dispersjoner ifølge denne oppfinnelse ble fremstilt og sammenlignet med en kontrollblanding bestående av en suspensjon av forbindelse med formel I.
Den relative biotilgjengelighet av suspensjoner av den krystallinske form av forbindelse I ble fremstilt og sammenlignet med suspensjonen av den amorfe form av forbindelse I, både hos fastende og matede hann-cynomolgus-aper.
Den relative biotilgjengelighet av suspensjoner som inneholdt den krystallinske forbindelse I var 1,3 % av AUC og 2,7 % av Cmaks for suspensjoner som inneholdt den amorfe form av forbindelse I. Hos matede aper var den relative biotilgjengelighet av suspensjoner av krystallinsk forbindelse I 3,6 % av AUC og 5,2 % av Cmaks for suspensjoner som inneholdt den amorfe form av forbindelse I.
Den relative biotilgjengelighet av formuleringer som inneholdt molekylære dispersjoner ifølge denne oppfinnelse ble bestemt hos matede aper ved å sammen-ligne med suspensjoner som inneholdt den amorfe forbindelse I.

Claims (8)

1. Farmasøytisk formulering karakterisert ved at den omfatter fra 15 til 60 % av en forbindelse som har formelen hvor forbindelsen med formel I er i form av en molekyldispersjon hvor forbindelsen er molekylært dispergert i en polymermatriks, og hvor polymeren er polyvinylpyrrolidon og forholdet mellom forbindelsen og polymeren er fra 1:0,5 til 1:4.
2. Farmasøytisk formulering ifølge krav 1, hvor forholdet mellom forbindelsen og polymeren er fra 1:1 til 1:3.
3. Farmasøytisk formulering ifølge krav 2, hvor forholdet mellom forbindelsen og polymeren er ca. 1.1.
4. Farmasøytisk formulering ifølge krav 1, hvor den er i form av en tablett som omfatter: (A) fra 50 til 75 vekt% av molekyldispersjonen, (B) fra 5 til 40 vekt% av desintegreringsmiddel, (C) fra 0,1 til 1 vekt% av et smøremiddel, (D) fra 3 til 15 vekt% av et overflateaktivt stoff, og (E) fra 0,1 til 1 vekt% av et glidemiddel.
5. Farmasøytisk formulering ifølge krav 1, hvor den er i form av en kapsel som omfatter: (A) fra 65 til 90 vekt% av molekylærdispersjonenen, (B) fra 5 til 20 vekt% av desintegreringsmiddel, (C) fra 0,2 til 1 vekt% av et smøremiddel, (D) fra 3 til 15 vekt% av et overflateaktivt stoff, og (E) fra 1 til 3 vekt% av et glidemiddel.
6. Farmasøytisk formulering ifølge krav 2, hvor forholdet mellom forbindelsen og polyvinylpyrrolidon er 1:1.
7. Farmasøytisk formulering ifølge krav 6, hvor den omfatter følgende komponenter:
8. Farmasøytisk formulering ifølge krav 7, hvor den er i form av en kapsel som har følgende sammensetning:
NO20003235A 1997-12-22 2000-06-21 Farmasoytisk formulering omfattende molekyldispersjonsmateriale med forbedret biotilgjengelighet NO327383B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US99716897A 1997-12-22 1997-12-22
PCT/US1998/026218 WO1999032118A1 (en) 1997-12-22 1998-12-17 Molecular dispersion composition with enhanced bioavailability

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20003235D0 NO20003235D0 (no) 2000-06-21
NO20003235L NO20003235L (no) 2000-07-27
NO327383B1 true NO327383B1 (no) 2009-06-22

Family

ID=25543717

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20003235A NO327383B1 (no) 1997-12-22 2000-06-21 Farmasoytisk formulering omfattende molekyldispersjonsmateriale med forbedret biotilgjengelighet

Country Status (28)

Country Link
EP (1) EP1039908B1 (no)
JP (2) JP2001526227A (no)
KR (1) KR100597331B1 (no)
CN (1) CN1116039C (no)
AR (1) AR017436A1 (no)
AT (1) ATE260105T1 (no)
AU (1) AU761994C (no)
BR (1) BR9813728A (no)
CA (1) CA2315685C (no)
CO (1) CO4970793A1 (no)
CZ (1) CZ295956B6 (no)
DE (1) DE69821984T2 (no)
DK (1) DK1039908T3 (no)
ES (1) ES2214757T3 (no)
HK (1) HK1027040A1 (no)
HU (1) HU229052B1 (no)
ID (1) ID28304A (no)
IL (1) IL136460A0 (no)
MY (1) MY126580A (no)
NO (1) NO327383B1 (no)
NZ (1) NZ504834A (no)
PE (1) PE20000012A1 (no)
PL (1) PL192423B1 (no)
PT (1) PT1039908E (no)
SK (1) SK285662B6 (no)
TW (1) TW527196B (no)
WO (1) WO1999032118A1 (no)
ZA (1) ZA9811592B (no)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6524832B1 (en) 1994-02-04 2003-02-25 Arch Development Corporation DNA damaging agents in combination with tyrosine kinase inhibitors
US6632455B2 (en) 1997-12-22 2003-10-14 Schering Corporation Molecular dispersion composition with enhanced bioavailability
US6316462B1 (en) * 1999-04-09 2001-11-13 Schering Corporation Methods of inducing cancer cell death and tumor regression
ATE444060T1 (de) 2001-06-22 2009-10-15 Pfizer Prod Inc Pharmazeutische zusammensetzungen enthaltend dispersionen aus arzneistoffen und neutralen polymeren
WO2003075893A1 (en) * 2002-03-04 2003-09-18 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Controlled release dosage forms
SA07280459B1 (ar) 2006-08-25 2011-07-20 بيورديو فارما إل. بي. أشكال جرعة صيدلانية للتناول عن طريق الفم مقاومة للعبث تشتمل على مسكن شبه أفيوني
PT103661B (pt) 2007-02-23 2010-09-07 Hovione Farmaciencia S A Processo de preparação de minociclina base cristalina
WO2008136393A1 (ja) * 2007-04-27 2008-11-13 Ajinomoto Co., Inc. ラクタム化合物の結晶形およびその製造方法
US8835635B2 (en) * 2012-06-05 2014-09-16 Symed Labs Limited Amorphous form of vilazodone hydrochloride substantially free of crystalline forms
WO2016198983A1 (en) 2015-06-09 2016-12-15 Bend Research Inc. Formulations to achieve rapid dissolution of drug from spray-dried dispersions in capsules

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2546577B2 (de) * 1975-10-17 1981-04-02 Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach Feste Stoffe aus Polyvinylpyrrolidon und Ergotalkaloiden
EP0214092A1 (en) * 1985-08-08 1987-03-11 Ciba-Geigy Ag Enhanced absorption of psychoactive 2-aryl-pyrazolo quinolines as a solid molecular dispersion in polyvinylpyrrolidone
ATE157864T1 (de) * 1991-12-18 1997-09-15 Warner Lambert Co Verfahren für die herstellung einer festen dispersion
JPH0848632A (ja) * 1994-08-08 1996-02-20 Kanebo Ltd エトポシドを含有する固形組成物および固形製剤
DK1019392T3 (da) * 1995-12-22 2006-03-20 Schering Corp Tricykliske amider anvendelige til inhibering af G-proteinfunktion og til behandling af proliferative sygdomme
ATE273002T1 (de) * 1996-06-28 2004-08-15 Schering Corp Feste lösung eines fungizids mit erhöhter bioverfügbarkeit

Also Published As

Publication number Publication date
CA2315685C (en) 2008-02-05
MY126580A (en) 2006-10-31
CZ20002304A3 (cs) 2001-04-11
SK8962000A3 (en) 2001-07-10
AU1814399A (en) 1999-07-12
HU229052B1 (en) 2013-07-29
PT1039908E (pt) 2004-06-30
ID28304A (id) 2001-05-10
DK1039908T3 (da) 2004-05-03
HK1027040A1 (en) 2001-01-05
KR20010033397A (ko) 2001-04-25
ES2214757T3 (es) 2004-09-16
JP2001526227A (ja) 2001-12-18
PL192423B1 (pl) 2006-10-31
AR017436A1 (es) 2001-09-05
EP1039908B1 (en) 2004-02-25
NZ504834A (en) 2001-12-21
HUP0100850A3 (en) 2002-12-28
BR9813728A (pt) 2000-10-10
ATE260105T1 (de) 2004-03-15
JP2010059212A (ja) 2010-03-18
DE69821984T2 (de) 2004-12-30
CN1116039C (zh) 2003-07-30
KR100597331B1 (ko) 2006-07-10
CA2315685A1 (en) 1999-07-01
ZA9811592B (en) 1999-06-17
DE69821984D1 (de) 2004-04-01
NO20003235D0 (no) 2000-06-21
WO1999032118A1 (en) 1999-07-01
EP1039908A1 (en) 2000-10-04
HUP0100850A2 (hu) 2001-10-28
CN1282245A (zh) 2001-01-31
SK285662B6 (sk) 2007-05-03
CO4970793A1 (es) 2000-11-07
IL136460A0 (en) 2001-06-14
PL341344A1 (en) 2001-04-09
NO20003235L (no) 2000-07-27
AU761994C (en) 2004-01-08
AU761994B2 (en) 2003-06-12
PE20000012A1 (es) 2000-01-18
TW527196B (en) 2003-04-11
CZ295956B6 (cs) 2005-12-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5972381A (en) Solid solution of an antifungal agent with enhanced bioavailability
US6632455B2 (en) Molecular dispersion composition with enhanced bioavailability
JP2010059212A (ja) バイオアベイラビリティーを高めた分子分散組成物
DK2193788T3 (en) Pharmaceutical compositions comprising colloidal silicon dioxide
EP0954288B1 (en) Solid solution of an antifungal agent with enhanced bioavailability
US20050008704A1 (en) Pharmaceutical composition for solubility enhancement of hydrophobic drugs
KR100209201B1 (ko) 1,4-디히드로피리딘 유도체를 함유하는 고체 분산 정제 및 그의 제조방법
US6444649B1 (en) Solid dispersion containing sialic acid derivative
MXPA00006185A (en) Molecular dispersion composition with enhanced bioavailability
EP0487335A1 (en) Pharmaceutical dosage forms of dihydropyridines
KR100568428B1 (ko) 용해도가 개선된 카르베딜롤 제제
CA2258679C (en) Solid solution of an antifungal agent with enhanced bioavailability
KR100484994B1 (ko) 약학조성물
RU96116931A (ru) Нифедипинсодержащая фармацевтическая композиция с длительным высвобождением и способ ее получения

Legal Events

Date Code Title Description
CHAD Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften)

Owner name: MERCK SHARP AND DOHME CORP

Free format text: NEW ADDRESS: 126 EAST LINCOLN AVENUE, US-NJ07065 RAHWAY, US

MM1K Lapsed by not paying the annual fees