JPH0971576A - カルボン酸類またはそのエステル類の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 カルボン酸類の塩を工業的に実施可能な方法
で解塩して、高純度且つ高収率でカルボン酸類およびそ
のエステル類を製造する。 【解決手段】 カルボン酸類の塩を有機溶媒中でハロゲ
ン化水素を接触させることにより、有機溶媒中にカルボ
ン酸類及びそのエステル類を単離させることを特徴とす
るカルボン酸類及びそのエステル類の製造法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、カルボン酸類の塩
を解塩してカルボン酸類またはそのエステル類を製造す
る方法に関する。カルボン酸類は医薬中間原料、液晶原
料、その他合成原料として有用である。合成や精製の過
程で、また光学活性カルボン酸の場合においては、ジア
ステレオマー塩として光学分割すると、カルボン酸類は
塩の状態となっている。

【０００２】これらのカルボン酸類の塩は解塩して遊離
のカルボン酸類とすることが必要である。光学活性カル
ボン酸類のジアステレオマー塩の場合は、解塩して光学
活性カルボン酸を得るだけでなく、分割剤として用いら
れる塩基を回収することも重要である。

【０００３】

【従来の技術】カルボン酸類の塩の解塩方法としては、
水溶液中で酸またはアルカリで処理する方法、イオン交
換樹脂を用いる方法などが知られているが、水および有
機溶媒のいずれにも溶解するカルボン酸類の塩から収率
よく、簡単な操作でカルボン酸類を単離するのは難し
い。

【０００４】例えば、テトラヒドロフラン−２−カルボ
ン酸のアルカリ金属塩を1)強酸性カチオン交換樹脂を用
いて解塩する方法（特開平４−９５０８３号公報）、2)
塩酸水溶液を用いて解塩する方法（特開平２−１２４８
８１号公報）、また3)光学活性テトラヒドロフラン−２
−カルボン酸と光学活性１−（４−クロロフェニル）エ
チルアミンとの塩を水酸化ナトリウム水溶液を用いて解
塩する方法（特開平１−２１６９８３号公報）などが知
られている。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】通常、カルボン酸類の
塩は解塩した後、遊離したカルボン酸を高純度で、且つ
高収率で単離する必要がある。そのためには、遊離した
カルボン酸類は水や有機溶媒で抽出して単離する必要が
ある。

【０００６】しかし、水や有機溶媒いずれにもよく溶け
るカルボン酸類の塩を解塩する場合、水溶液中で解塩す
るとカルボン酸類の抽出、単離が非常に困難である。

【０００７】例えば、上記1)の方法で解塩したものは水
溶液として単離されるが、水溶液中のテトラヒドロフラ
ン−２−カルボン酸の濃度が２．４％と低く、膨大な量
の水を濃縮しなければならい。また2)の方法ではメチル
イソブチルケトンでカルボン酸を抽出するが、テトラヒ
ドロフラン−２−カルボン酸が水に溶けやすく、メチル
イソブチルケトンへの分配係数が低いために何回も抽出
しなければ高い単離収率が期待できない。さらに、3)で
は解塩したカルボン酸ナトリウム水溶液を塩酸酸性にし
た後、エーテルで抽出しているが、有機アミン塩からア
ルカリ金属塩に変え、さらに低沸点で引火しやすいエー
テルを使用するので操作も多く実用的でない。

【０００８】このように従来の方法では、どれも水や有
機溶媒によく溶けるカルボン酸類であるテトラヒドロフ
ランカルボン酸類の塩を水溶液で解塩して単離しようと
したため、操作が繁雑で収率が低かった。

【０００９】

【課題を解決するための手段】そこで、本発明者らはカ
ルボン酸類の塩を解塩してカルボン酸類またはそのエス
テル類を高収率かつ高純度で単離する工業的に実施可能
な製造法を鋭意検討した結果、実質的に水の存在しない
有機溶媒中で、ハロゲン化水素を接触させる方法で行う
ことにより、上記目的が達成されることを見い出し本発
明を完成させた。 即ち、本発明は、カルボン酸類の塩
を解塩してカルボン酸類またはそのエステル類を製造す
る際に、有機溶媒中でハロゲン化水素を接触させること
を特徴とするカルボン酸類またはそのエステル類の製造
法である。

【００１０】本発明によればカルボン酸類の塩にハロゲ
ン化水素を有機溶媒中で接触させることにより解塩さ
れ、遊離のカルボン酸類を高収率、高純度で得ることが
できる。特にカルボン酸類が水および有機溶媒いずれに
も可溶である場合には、水の存在する系で解塩すると有
機溶媒による抽出が困難なため、本発明が有効である。
中でもジアステレオマー塩分割法で光学活性カルボン酸
類を製造する場合には、分割剤を中和塩として定量的に
回収できるので分割剤のリサイクルも可能となる。

【００１１】

【発明の実施の形態】以下、本発明の構成を詳細に説明
する。

【００１２】本発明において、用いるカルボン酸類の塩
とは、１分子中にカルボキシル基を１個以上持つ化合物
と塩基との塩である。カルボン酸類はいかなるものでも
よいが、水および有機溶媒いずれにも可溶なものに適用
すると本発明の効果が大きい。具体的には、ギ酸、酢
酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、３−クロロプロピオ
ン酸、２−クロロプロピオン酸等の脂肪族カルボン酸
類、乳酸、３−ヒドロキシ酪酸、４−ヒドロキシ酪酸、
マンデル酸等のヒドロキシカルボン酸類、または脂肪族
ヘテロ環カルボン酸類等である。脂肪族ヘテロ環カルボ
ン酸類は脂肪族ヘテロ環がカルボン酸で置換された化合
物であり、カルボン酸以外の置換基を有していても良
い。特にテトラヒドロフラン−２−カルボン酸、テトラ
ヒドロフラン−３−カルボン酸やテトラヒドロピラン−
２−カルボン酸などに適用するのが好ましい。また、上
記に挙げたカルボン酸類のそれぞれの光学活性体も当然
含まれる。 カルボン酸類と塩を作る塩基はナトリウム
イオン、カリウムイオン、リチウムイオン等のアルカリ
金属類のイオン、カルシウムイオン等のアルカリ土類金
属類のイオン、またはメチルアミン、エチルアミン、ト
リエチルアミン、オクチルアミンなどの脂肪族アミン
類、あるいはアニリン、ベンジルアミン、１−フェニル
エチルアミン、１−ナフチルエチルアミンなどの芳香環
を有するアミン類、およびそれらの光学活性体、アラニ
ンアニリド、アラニンベンジルアミド、フェニルアラニ
ンアミド、フェニルアラニンメチルアミド、フェニルア
ラニンアニリド、フェニルアラニンベンジルアミド、フ
ェニルグリシンメチルアミド、フェニルグリシンベンジ
ルアミドなどのアミノ酸アミド誘導体、およびそれらの
光学活性体などが挙げられる。

【００１３】本発明ではカルボン酸類の塩とハロゲン化
水素を接触させる。

【００１４】ハロゲン化水素との接触は有機溶媒中で行
う。カルボン酸類の塩を炭化水素類、ハロゲン化炭化水
素類、エーテル類等の有機溶媒中に溶解あるいは懸濁さ
せ、ハロゲン化水素と接触させることにより、塩を形成
していた塩基はハロゲン化水素と中和塩を作って析出
し、有機溶媒中にカルボン酸を単離することができる。
また、有機溶媒として、アルコール類、あるいはアルコ
ール類を含む有機溶媒を用いれば、解塩したカルボン酸
の一部または全部をカルボン酸のエステルとして単離す
ることができる。このときカルボン酸の塩の他に遊離の
カルボン酸類、塩基などが存在していてもよい。

【００１５】エステル生成量はアルコールの使用量に依
存し、所望するエステルに応じてアルコールを選択する
ことができる。また、生成したエステル類はそのままカ
ルボン酸エステルとして単離することもできるし、その
エステルを加水分解することにより、カルボン酸として
単離することも可能である。

【００１６】ハロゲン化水素は塩化水素、臭化水素、ヨ
ウ化水素から選ばれるものが使用できる。その量は有機
溶媒中に存在する塩基に対して、１．０当量モル以上が
効率的である。１．０当量モル以下では解塩が不十分
で、カルボン酸類の単離収率が低くなる。経済性を考慮
すると１．０〜３．０、好ましくは１．０〜１．８当量
モルである。

【００１７】ここで、使用される有機溶媒は炭化水素
類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、アルコール類
が好ましく使用される。具体的にはベンゼン、トルエ
ン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサン、クロロベン
ゼン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、イソプロピ
ルエーテル、メタノール、エタノール、１−プロパノー
ル、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノー
ル、１−ペンタノール、２−ペンタノール、３−ペンタ
ノール、オクタノール、ベンジルアルコール等、あるい
はこれらの任意の混合溶媒が使用できる。

【００１８】使用する有機溶媒の量は操作性と経済性を
考慮してカルボン酸の塩に対して０．５〜２０重量倍が
好ましく、さらに好ましくは１〜１０重量倍である。

【００１９】また、有機溶媒中に少量の水が存在しても
よい。共存する水の量が多いと中和塩が溶けやすくなっ
て、中和塩の回収率が低下すると同時に、有機溶媒中の
中和塩の残存量が増え、カルボン酸の純度が低下する。
このように中和塩の水に対する溶解度によって共存する
水の量が異なるが、水の共存量はカルボン酸類に対して
１００重量％以下、好ましくは、７０重量％以下がよ
い。しかし、解塩後析出した中和塩を固液分離するとき
には、あらかじめ少量存在する水をトッピングするなど
して除去することが好ましい。

【００２０】有機溶媒中でハロゲン化水素と接触させる
時の温度は特に規制するものではないが、通常、０℃以
上５０℃以下の範囲で行うことが好ましい。温度が高い
と有機溶媒中に溶解するハロゲン化水素量が低くなるの
で効率が低下する。

【００２１】添加の順序は任意である。カルボン酸類の
塩を有機溶媒中に溶解あるいは懸濁させて、ハロゲン化
水素を直接添加してもよいし、ハロゲン化水素を含む有
機溶媒を滴下してもよい。あるいは、あらかじめ、ハロ
ゲン化水素を含んだ有機溶媒中にカルボン酸類の塩を添
加してもよい。

【００２２】このようにして、カルボン酸類の塩とハロ
ゲン化水素との接触によって析出した塩基のハロゲン化
水素塩である中和塩は、必要に応じて、濃縮、トッピン
グなどにより共存する水を除去した後固液分離すること
によって、高収率で回収できる。また塩基が光学活性な
分割剤の場合には、ラセミ化させることなく回収するこ
とができるので、その回収分割剤のハロゲン化水素塩を
水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド等の塩基で遊
離状態にした後、ジアステレオマー塩分割工程へリサイ
クルすることも可能である。有機溶媒中に単離された
水、および有機溶媒に可溶なカルボン酸類を濃縮・蒸留
あるいは、濃縮・再結晶することにより、容易に高純度
のカルボン酸類が高収率で得られる。また、光学活性な
カルボン酸であっても、高い光学純度を保持したまま高
収率で単離できる。

【００２３】

【実施例】以下、実施例により本発明を説明するが、本
発明はこれらの実施例により限定されるものではない。

【００２４】実施例１ （Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸（以後、
（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸を“Ｒ−
ＴＨＦＣ”と略記する。）・Ｌ−フェニルアラニンアミ
ド塩５０．０ｇ（０．１７８モル、光学純度９９．２％
ｅｅ）、テトラヒドロフラン２９９．６ｇと水１１．６
ｇを温度計、コンデンサー、攪拌機、ガス吹き込み口を
備えた４つ口１Ｌフラスコに仕込み、このスラリー液に
塩化水素６．５ｇ（０．１７９モル）を２５℃以下で吹
き込んだ後、そのまま２時間攪拌した。析出したＬ−フ
ェニルアラニンアミド塩酸塩を遠心分離、５０℃で減圧
乾燥してケーク３５．４ｇを得た。Ｌ−フェニルアラニ
ンアミドの回収率は９９％であった。瀘液をエバポレー
ターで濃縮し、次いで、減圧蒸留してＲ−ＴＨＦＣ（沸
点１０７℃／８００Ｐａ）１８．２ｇを得た。仕込みＲ
−ＴＨＦＣからの収率は８８％、化学純度９９．７％、
光学純度９９．２％ｅｅであった。

【００２５】実施例２ Ｒ−ＴＨＦＣ・Ｌ−フェニルアラニンアミド塩１５０．
０ｇ（０．５３５モル、光学純度９９．２％ｅｅ）、ト
ルエン６００．０ｇを温度計、コンデンサー、攪拌機、
ガス吹き込み口を備えた４つ口１Ｌフラスコに仕込み、
このスラリー液に塩化水素２０．６ｇ（０．５６５モ
ル）を２５〜３５℃以下で吹き込み、室温で２時間攪拌
した。析出したＬ−フェニルアラニンアミド塩酸塩をト
ルエン６００ｇでリンスして遠心分離、ｗｅｔケーク１
７２．３ｇを得た。Ｌ−フェニルアラニンアミドの回収
率は９８％であった。瀘液にはＲ−ＴＨＦＣが５６．５
ｇが単離された。次いで、濃縮、減圧蒸留してＲ−ＴＨ
ＦＣ（沸点９７℃／６００Ｐａ）５４．２ｇを得た。塩
からの単離収率は８７％、光学純度は９９．２％ｅｅで
あった。

【００２６】実施例３ Ｒ−ＴＨＦＣ・Ｌ−フェニルアラニンアミド塩５０．０
ｇ（０．１７８モル、光学純度９９．２％ｅｅ）、トル
エン１６６．０ｇとテトラヒドロフラン３４．０ｇを温
度計、コンデンサー、攪拌機、ガス吹き込み口を備えた
４つ口５００ｍｌフラスコに仕込み、このスラリー液に
塩化水素６．８ｇ（０．１８７モル）を２５〜３５℃で
吹き込み、室温で２時間攪拌した。析出したＬ−フェニ
ルアラニンアミド塩酸塩をトルエン／テトラヒドロフラ
ン（１／１）５０ｇでリンスして遠心分離し、ｗｅｔケ
ーク６６．０ｇを得た。Ｌ−フェニルアラニンアミドの
回収率は９９％であった。瀘液にはＲ−ＴＨＦＣが２
０．５ｇが単離された。塩からの単離収率は９９％、光
学純度は９９．２％ｅｅであった。

【００２７】実施例４ Ｒ−ＴＨＦＣ・Ｌ−フェニルアラニンアミド塩１３０．
２ｇ（０．４６５モル、光学純度９９．２％ｅｅ）、テ
トラヒドロフラン５２０．２ｇを温度計、コンデンサ
ー、攪拌機、ガス吹き込み口を備えた４つ口１Ｌフラス
コに仕込み、このスラリー液に塩化水素１７．８ｇ
（０．４８７モル）を１５〜２５℃で吹き込み、室温で
１時間攪拌した。３０℃、減圧下で過剰の塩化水素ガス
を除去し、析出したＬ−フェニルアラニンアミド塩酸塩
をテトラヒドロフラン８３ｇでリンスして遠心分離し、
ｗｅｔケーク１９６．３ｇを得た。Ｌ−フェニルアラニ
ンアミドの回収率は９９％であった。Ｒ−ＴＨＦＣの単
離収率は９４％であった。

【００２８】実施例５ Ｒ−ＴＨＦＣ・ナトリウム塩８．８２ｇ（０．０６３モ
ル、光学純度９９．４％ｅｅ）、トルエン１００．０ｇ
を温度計、コンデンサー、攪拌機、ガス吹き込み口を備
えた４つ口２００ｍｌフラスコに仕込み、このスラリー
液に塩化水素２．４５ｇ（０．０６６モル）を１５〜２
５℃で吹き込み、室温で２時間攪拌した。その溶液の上
澄み液を分析したところ、Ｒ−ＴＨＦＣが９８％解塩さ
れていることが確認された。

【００２９】実施例６ Ｒ−ＴＨＦＣ・ナトリウム塩５０．０ｇ（０．３６２モ
ル、光学純度９９．４％ｅｅ）、トルエン１６０．０ｇ
およびメタノール４０．０ｇを温度計、コンデンサー、
攪拌機、ガス吹き込み口を備えた４つ口５００ｍｌフラ
スコに仕込み、このスラリー液に塩化水素１３．８ｇ
（０．３７８モル）を１５〜２５℃で吹き込み、室温で
２時間攪拌した。その溶液の上澄み液を分析したとこ
ろ、Ｒ−ＴＨＦＣの９６％がエステル化されていた。さ
らにこの反応液を濃縮して水を除去し、析出した塩化ナ
トリウムを瀘別したのち、瀘液を濃縮、蒸留して、Ｒ−
ＴＨＦＣメチルエステル４２．４ｇ（８３℃／４．０ｋ
Ｐａ）が単離収率９０％、光学純度９９．３％ｅｅで得
られた。

【００３０】上記Ｒ−ＴＨＦＣメチルエステル３０．０
ｇに水３０．０ｇを加えてメタノールを留出させなが
ら、９５℃で２０時間加熱した。反応液を濃縮蒸留して
Ｒ−ＴＨＦＣ２１．４ｇ（９６℃／６００Ｐａ）を得
た。収率は８０％、光学純度は９９．３％ｅｅであっ
た。

【００３１】実施例７ Ｒ−ＴＨＦＣ・ナトリウム塩２０．０ｇ（０．１４５モ
ル、光学純度９９．４％ｅｅ）、クロロベンゼン５０．
０ｇを温度計、コンデンサー、攪拌機、滴下ロートを備
えた４つ口３００ｍｌフラスコに仕込み、このスラリー
液に塩化水素６．３ｇ（０．１７３モル）を含むイソプ
ロパノール５０．５ｇを２０〜２５℃で滴下して、室温
で２時間攪拌した。その溶液の上澄み液を分析したとこ
ろ、Ｒ−ＴＨＦＣの９２％がエステル化されていた。

【００３２】

【発明の効果】

（１）本発明によれば、カルボン酸類の塩からカルボン
酸類およびそのエステル類を高純度で且つ高収率で単離
できるため、工業的に実施可能である。

【００３３】（２）本発明によれば、ジアステレオマー
塩から光学活性な水及び有機溶媒に可溶なカルボン酸類
およびそのエステル類を高純度で且つ高収率で単離する
とともに、光学活性な分割剤を高収率で回収することが
でき、実質的にラセミ化しないので、分割剤の再使用が
可能である。

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 カルボン酸類の塩を解塩してカルボン酸
   類またはそのエステル類を製造する際に、有機溶媒中で
   ハロゲン化水素を接触させることを特徴とするカルボン
   酸類またはそのエステル類の製造法。
2. 【請求項２】 請求項１において、ハロゲン化水素との
   接触をエーテル類、ハロゲン化炭化水素類、炭化水素類
   から選ばれる少なくとも一種の有機溶媒中で行うことを
   特徴とするカルボン酸類の製造法。
3. 【請求項３】 請求項１において、ハロゲン化水素との
   接触をアルコール溶媒中、あるいはアルコール類を含む
   エーテル類、ハロゲン化炭化水素類、炭化水素類から選
   ばれる少なくとも一種の有機溶媒中で行うことを特徴と
   するカルボン酸エステル類の製造法。
4. 【請求項４】 請求項３で得たカルボン酸エステル類を
   加水分解することを特徴とするカルボン酸類の製造法。
5. 【請求項５】 有機溶媒中０℃以上５０℃以下でハロゲ
   ン化水素と接触させることを特徴とする請求項１〜４の
   いずれか１項記載のカルボン酸類またはそのエステル類
   の製造法。
6. 【請求項６】 カルボン酸類が水および有機溶媒に可溶
   であることを特徴とする請求項１〜５のいずれか１項記
   載のカルボン酸類またはそのエステル類の製造法。
7. 【請求項７】カルボン酸類の水に対する溶解度が２５℃
   で、１０ｇ／１００ｇ以上であり、且つカルボン酸類の
   ハロゲン化水素との接触をその中で行う有機溶媒に対す
   る溶解度が２５℃で、５ｇ／１００ｇ以上であることを
   特徴とする請求項６記載のカルボン酸類またはそのエス
   テル類の製造法。
8. 【請求項８】 カルボン酸類の塩が光学活性体のジアス
   テレオマー塩であることを特徴とする請求項１〜７のい
   ずれか１項記載のカルボン酸類またはそのエステル類の
   製造法。
9. 【請求項９】 カルボン酸類がテトラヒドロフランカル
   ボン酸、テトラヒドロピランカルボン酸またはこれらの
   誘導体であることを特徴とする請求項１〜８のいずれか
   １項記載のカルボン酸類またはそのエステル類の製造
   法。
10. 【請求項１０】 カルボン酸類の塩がカルボン酸類とア
    ルカリ金属類イオン、アルカリ土類金属類イオンまたは
    有機アミンとの塩であることを特徴とする請求項１〜９
    のいずれか１項記載のカルボン酸類またはそのエステル
    類の製造法。
11. 【請求項１１】 有機アミンが少なくとも１つの芳香環
    を有するアミンであることを特徴とする請求項１０記載
    のカルボン酸類またはそのエステル類の製造法。