JP2819800B2 - 光学活性１―（ｐ―クロルフェニル）―１―（２―ピリジル）―３―ジメチルアミノプロパンの製造法 - Google Patents
光学活性１―（ｐ―クロルフェニル）―１―（２―ピリジル）―３―ジメチルアミノプロパンの製造法Info
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Description
【発明の詳細な説明】 ＜産業上の利用分野＞ 本発明は、dl−１−（ｐ−クロルフェニル）−１−
（２−ピリジル）−３−ジメチルアミノプロパン（以
下、dl−クロルフェニラミンと称する）から光学分割法
により光学活性１−（ｐ−クロルフェニル）−１−（２
−ピリジル）−３−ジメチルアミノプロパン（以下、ク
ロルフェニラミンと称する）を製造する方法に関する。
（２−ピリジル）−３−ジメチルアミノプロパン（以
下、dl−クロルフェニラミンと称する）から光学分割法
により光学活性１−（ｐ−クロルフェニル）−１−（２
−ピリジル）−３−ジメチルアミノプロパン（以下、ク
ロルフェニラミンと称する）を製造する方法に関する。
ｄ−クロルフェニラミンは、優れた抗ヒスタミン作用
を有し、現在医薬品として多量に使用されている。
を有し、現在医薬品として多量に使用されている。
＜従来の技術＞ 従来知られているdl−クロルフェニラミンの光学分割
法としては、dl−フェニルコハク酸をブルシンやキニー
ネなどの光学活性の天然塩基を用いて光学分割し、得ら
れたｄ−フェニルコハク酸を用いてdl−クロルフェニラ
ミンの光学分割を行う方法（米国特許第3030371号明細
書）およびＮ−トシル−Ｄ−アスパラギン酸を用いてdl
−クロルフェニラミンの光学分割を行う方法（特開昭48
−36177号公報）などがある。
法としては、dl−フェニルコハク酸をブルシンやキニー
ネなどの光学活性の天然塩基を用いて光学分割し、得ら
れたｄ−フェニルコハク酸を用いてdl−クロルフェニラ
ミンの光学分割を行う方法（米国特許第3030371号明細
書）およびＮ−トシル−Ｄ−アスパラギン酸を用いてdl
−クロルフェニラミンの光学分割を行う方法（特開昭48
−36177号公報）などがある。
＜発明が解決しようとする課題＞ しかしながら、従来知られている前者の方法は光学分
割剤自体を光学分割しなくてはならないという点で工業
的に有利な方法とはいいがたい。また、後者の方法は20
℃にて３日間放置して塩を結晶化させなくてはならない
点でやはり実用性に乏しい。
割剤自体を光学分割しなくてはならないという点で工業
的に有利な方法とはいいがたい。また、後者の方法は20
℃にて３日間放置して塩を結晶化させなくてはならない
点でやはり実用性に乏しい。
＜課題を解決するための手段＞ そこで、本発明者らはdl−クロルフェニラミンを工業
的に実用化可能な方法で分割することを目的として鋭意
検討した。
的に実用化可能な方法で分割することを目的として鋭意
検討した。
その結果、この目的は特定の光学活性カルボン酸を分
割剤として用いて光学分割することにより達成されるこ
とが判った。
割剤として用いて光学分割することにより達成されるこ
とが判った。
すなわち、本発明はdl−クロルフェニラミンを次式
（Ｉ） で示される光学活性カルボン酸（以下、PTCPと称する）
を分割剤として用いて光学分割することを特徴とする光
学活性クロルフェニラミンの製造法である。
（Ｉ） で示される光学活性カルボン酸（以下、PTCPと称する）
を分割剤として用いて光学分割することを特徴とする光
学活性クロルフェニラミンの製造法である。
以下、本発明の構成を詳しく説明する。
本発明で分割剤として用いる光学活性カルボン酸は、
光学活性な乳酸の誘導体であり、そのＤ体およびＬ体の
いずれも用いることができる。
光学活性な乳酸の誘導体であり、そのＤ体およびＬ体の
いずれも用いることができる。
乳酸を誘導体とする際原料として用いる光学活性な乳
酸メチルエステルは、現在農薬の原料として広く使われ
ており安価に入手可能である。乳酸の誘導体は、たとえ
ば乳酸メチルエステルを溶媒に溶かし、フェニルイソチ
オシアネートを加えて60℃で反応を行ったのち、水を加
えてメチルエステルを加水分解することにより高収率で
得ることができる。もちろん、これ以外の方法で製造し
たものであっても何ら問題ない。また、この分割剤は非
常に安定な化合物であり、分割回収の際に分割、ラセミ
化することはない。すなわち、本発明で用いる分割剤は
安価に工業的に入手可能な化合物である。
酸メチルエステルは、現在農薬の原料として広く使われ
ており安価に入手可能である。乳酸の誘導体は、たとえ
ば乳酸メチルエステルを溶媒に溶かし、フェニルイソチ
オシアネートを加えて60℃で反応を行ったのち、水を加
えてメチルエステルを加水分解することにより高収率で
得ることができる。もちろん、これ以外の方法で製造し
たものであっても何ら問題ない。また、この分割剤は非
常に安定な化合物であり、分割回収の際に分割、ラセミ
化することはない。すなわち、本発明で用いる分割剤は
安価に工業的に入手可能な化合物である。
本発明において、原料として用いられるdl−クロルフ
ェニラミンは、ｄ−クロルフェニラミンとｌ−クロルフ
ェニラミンとを等量含むラセミ型混合物だけでなく、い
ずれか一方の光学異性体を等量以上に含む混合物をも包
含する。
ェニラミンは、ｄ−クロルフェニラミンとｌ−クロルフ
ェニラミンとを等量含むラセミ型混合物だけでなく、い
ずれか一方の光学異性体を等量以上に含む混合物をも包
含する。
dl−クロルフェニラミンの光学分割は次の手順と条件
で行う。
で行う。
まず、溶媒中でdl−クロルフェニラミンに対して1.0
〜3.0モル、好ましくは1.5〜2.5モルの光学活性PTCPを
接触させてジアステレオマー塩をつくる。
〜3.0モル、好ましくは1.5〜2.5モルの光学活性PTCPを
接触させてジアステレオマー塩をつくる。
ここで使用する溶媒としては、dl−クロルフェニラミ
ンとPTCPを溶解するとともに溶液中でこれらの化合物を
化学的に変質せしめることなく、かつ、ジアステレオマ
ー塩を析出せしめるものであればよい。たとえば、エタ
ノール、メタノールなどのアルコール類や酢酸メチル、
酢酸エチルなどのエステル類、メチルエチルケトン、ア
セトンなどのケトン類などが使用できる。また、これら
の溶媒は単独でも、また混合溶媒として使用することも
できる。さらに、これらの溶媒は水との混合溶媒として
使用することもできる。
ンとPTCPを溶解するとともに溶液中でこれらの化合物を
化学的に変質せしめることなく、かつ、ジアステレオマ
ー塩を析出せしめるものであればよい。たとえば、エタ
ノール、メタノールなどのアルコール類や酢酸メチル、
酢酸エチルなどのエステル類、メチルエチルケトン、ア
セトンなどのケトン類などが使用できる。また、これら
の溶媒は単独でも、また混合溶媒として使用することも
できる。さらに、これらの溶媒は水との混合溶媒として
使用することもできる。
dl−クロルフェニラミンにPTCPを接触させる方法とし
ては、前記溶媒中にdl−クロルフェニラミンを一挙に加
えてもよいし、順次加えてもよい。さらにあらかじめdl
−クロルフェニラミンと分割剤とからつくった塩を形成
したのち、該溶媒中に溶解させてもよい。
ては、前記溶媒中にdl−クロルフェニラミンを一挙に加
えてもよいし、順次加えてもよい。さらにあらかじめdl
−クロルフェニラミンと分割剤とからつくった塩を形成
したのち、該溶媒中に溶解させてもよい。
次に、かくして得られたジアステレオマー塩を含む溶
液を冷却および／あるいは濃縮する。すると、難溶性の
ジアステレオマー塩が溶液から晶析してくる。
液を冷却および／あるいは濃縮する。すると、難溶性の
ジアステレオマー塩が溶液から晶析してくる。
難溶性のジアステレオマー塩を溶液から析出させる際
の温度は使用する溶媒の凝固点から沸点の範囲であれば
よく、目的に応じて適宜決められるが、通常は０℃から
100℃の範囲で十分である。
の温度は使用する溶媒の凝固点から沸点の範囲であれば
よく、目的に応じて適宜決められるが、通常は０℃から
100℃の範囲で十分である。
難溶性のジアステレオマー塩の結晶は、過、遠心分
離などの通常の固液分離法によって容易に分離すること
ができる。
離などの通常の固液分離法によって容易に分離すること
ができる。
一方、難溶性のジアステレオマー塩を分離した残りの
母液を冷却および／あるいは濃縮し、易溶性のジアステ
レオマー塩を析出せしめたのち、これを分離することも
できる。
母液を冷却および／あるいは濃縮し、易溶性のジアステ
レオマー塩を析出せしめたのち、これを分離することも
できる。
かくして得られる各ジアステレオマー塩を適当な方法
で分解することによって、ｄ−クロルフェニラミンまた
はｌ−クロルフェニラミンと分割剤を分離・採取するこ
とができる。
で分解することによって、ｄ−クロルフェニラミンまた
はｌ−クロルフェニラミンと分割剤を分離・採取するこ
とができる。
ジアステレオマー塩の分割方法は任意であり、たとえ
ば水性溶媒中、酸またはアルカリで処理する方法などが
適用できる。たとえばジアステレオマー塩を水中に溶解
または分解させた中に硫酸や塩酸などの鉱酸を添加する
と水に難溶性の光学活性カルボン酸が析出し、ｄ−クロ
ルフェニラミンまたはｌ−クロルフェニラミンの鉱酸塩
が水中に溶解する。
ば水性溶媒中、酸またはアルカリで処理する方法などが
適用できる。たとえばジアステレオマー塩を水中に溶解
または分解させた中に硫酸や塩酸などの鉱酸を添加する
と水に難溶性の光学活性カルボン酸が析出し、ｄ−クロ
ルフェニラミンまたはｌ−クロルフェニラミンの鉱酸塩
が水中に溶解する。
通常の手段で分割剤を固液分離したのち、母液を濃縮
・晶析すればｄ−クロルフェニラミンまたはｌ−クロル
フェニラミン鉱酸塩が得られる。さらに、得られた鉱酸
塩を水酸化ナトリウムなどのアルカリ水溶液に加え、ト
ルエン、クロロホルムなどの有機溶媒で抽出したのち、
濃縮・蒸留すればｄ−クロルフェニラミンまたはｌ−ク
ロルフェニラミンが得られる。
・晶析すればｄ−クロルフェニラミンまたはｌ−クロル
フェニラミン鉱酸塩が得られる。さらに、得られた鉱酸
塩を水酸化ナトリウムなどのアルカリ水溶液に加え、ト
ルエン、クロロホルムなどの有機溶媒で抽出したのち、
濃縮・蒸留すればｄ−クロルフェニラミンまたはｌ−ク
ロルフェニラミンが得られる。
本発明で分割剤として用いるPTCPは難溶性であり、ジ
アステレオマー塩溶液から高収率で回収することがで
き、しかも回収の過程で分解、ラセミ化することはな
い。
アステレオマー塩溶液から高収率で回収することがで
き、しかも回収の過程で分解、ラセミ化することはな
い。
つまりこの分割剤は光学活性が保持されているので再
使用して光学分割を行うことができる。
使用して光学分割を行うことができる。
＜実施例＞ 以下、実施例により本発明を具体的に説明する。
なお、実施例中クロルフェニラミンの光学純度（％e
e）は以下の条件で高速液体がクロマトグラフィー（HPL
C）により分析を行った。
e）は以下の条件で高速液体がクロマトグラフィー（HPL
C）により分析を行った。
カラム :CHIRALPAK AD （ダイセル） 移動層 :n−ヘキサン・イソプロパノール・ジエチルア
ミン混液 （97.5:2.5:0.025） 流 量:1.0ml/min 検出器 :UV254nm 保持時間:d体−11.3min ｌ体−13.4min 実施例１ dl−クロルフェニラミン27.4g（0.1モル）Ｄ−PTCP45
g（0.2モル）およびメタノール300mlをフラスコに仕込
み、約50℃で30分間加温して溶解した。これを室温まで
除冷し、ｄ−クロルフェニラミンとＤ−PTCPのジアステ
レオマー塩結晶の数片を添加し、室温で30分間撹拌した
のち析出した結晶を濾別し、ｄ−クロロフェニラミンの
Ｄ−PTCP塩の白色結晶11.3gを得た。
ミン混液 （97.5:2.5:0.025） 流 量:1.0ml/min 検出器 :UV254nm 保持時間:d体−11.3min ｌ体−13.4min 実施例１ dl−クロルフェニラミン27.4g（0.1モル）Ｄ−PTCP45
g（0.2モル）およびメタノール300mlをフラスコに仕込
み、約50℃で30分間加温して溶解した。これを室温まで
除冷し、ｄ−クロルフェニラミンとＤ−PTCPのジアステ
レオマー塩結晶の数片を添加し、室温で30分間撹拌した
のち析出した結晶を濾別し、ｄ−クロロフェニラミンの
Ｄ−PTCP塩の白色結晶11.3gを得た。
この結晶を1N水酸化ナトリウム水溶液100mlに懸濁
し、ｄ−クロルフェニラミンをトルエン200mlで抽出し
た。このトルエン溶液を水洗したのち濃縮、蒸留して、
淡黄色油状のｄ−クロルフェニラミン4.2gを得た。用い
たｄ−クロルフェニラミン量に対して収率は30.7％、HP
LCによる分析の結果、光学純度は94％eeであった。
し、ｄ−クロルフェニラミンをトルエン200mlで抽出し
た。このトルエン溶液を水洗したのち濃縮、蒸留して、
淡黄色油状のｄ−クロルフェニラミン4.2gを得た。用い
たｄ−クロルフェニラミン量に対して収率は30.7％、HP
LCによる分析の結果、光学純度は94％eeであった。
一方、抽出母液には濃硫酸を加え強酸性にして約１時
間撹拌したのに過し、結晶を水洗して乾燥し、6.7gの
Ｄ−PTCPを得た。（回収率96％） ＜発明の効果＞ （１）本発明で使用する分割剤は安価な原料から高収率
で得られるため、工業的に給供可能な化合物である。
間撹拌したのに過し、結晶を水洗して乾燥し、6.7gの
Ｄ−PTCPを得た。（回収率96％） ＜発明の効果＞ （１）本発明で使用する分割剤は安価な原料から高収率
で得られるため、工業的に給供可能な化合物である。
（２）本発明で使用する分割剤は化学的に非常に安定な
ため、ジアステレオマー塩溶液から極めて高収率でラセ
ミ化することなく回収することができるため、分割剤の
再使用が可能である。
ため、ジアステレオマー塩溶液から極めて高収率でラセ
ミ化することなく回収することができるため、分割剤の
再使用が可能である。
（３）本発明方法は収率および光学純度においても従来
方法と何ら孫色がなく優れている。
方法と何ら孫色がなく優れている。
（４）したがって、本発明によれば工業的に実用化可能
な光学活性クロルフェニラミンの製造方法が提供でき
る。
な光学活性クロルフェニラミンの製造方法が提供でき
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 213/38 C07B 57/00
Claims (1)
- 【請求項１】dl−１−（ｐ−クロルフェニル）−１−
（２−ピリジル）−３−ジメチルアミノプロパンを次式
（Ｉ） で示される光学活性カルボン酸を分割剤として用いて光
学分割することを特徴とする光学活性１−（ｐ−クロル
フェニル）−１−（２−ピリジル）−３−ジメチルアミ
ノプロパンの製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP18645990A JP2819800B2 (ja) | 1990-07-13 | 1990-07-13 | 光学活性１―（ｐ―クロルフェニル）―１―（２―ピリジル）―３―ジメチルアミノプロパンの製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP18645990A JP2819800B2 (ja) | 1990-07-13 | 1990-07-13 | 光学活性１―（ｐ―クロルフェニル）―１―（２―ピリジル）―３―ジメチルアミノプロパンの製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0474166A JPH0474166A (ja) | 1992-03-09 |
| JP2819800B2 true JP2819800B2 (ja) | 1998-11-05 |
Family
ID=16188834
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP18645990A Expired - Fee Related JP2819800B2 (ja) | 1990-07-13 | 1990-07-13 | 光学活性１―（ｐ―クロルフェニル）―１―（２―ピリジル）―３―ジメチルアミノプロパンの製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2819800B2 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP4562787B2 (ja) | 2008-07-30 | 2010-10-13 | ルネサスエレクトロニクス株式会社 | Ｐｌｌ回路 |
-
1990
- 1990-07-13 JP JP18645990A patent/JP2819800B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0474166A (ja) | 1992-03-09 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |