JPH10218863A - 光学活性２−ピペラジンカルボン酸誘導体の製造法 - Google Patents
光学活性２−ピペラジンカルボン酸誘導体の製造法Info
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- JPH10218863A JPH10218863A JP33522697A JP33522697A JPH10218863A JP H10218863 A JPH10218863 A JP H10218863A JP 33522697 A JP33522697 A JP 33522697A JP 33522697 A JP33522697 A JP 33522697A JP H10218863 A JPH10218863 A JP H10218863A
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- acid derivative
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- carbon atoms
- piperazinecarboxylic acid
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 ジアステレオマー塩分割法により光学活性２
−ピペラジンカルボン酸誘導体を製造するに際し、分割
剤回収率が高く、且つ生産効率が高い製造法を提供す
る。 【解決手段】 光学活性Ｎ−アシル酸性アミノ酸誘導体
および光学活性Ｎ−スルホニル酸性アミノ酸誘導体から
選ばれる分割剤を用いて２−ピペラジンカルボン酸誘導
体を光学分割する。
−ピペラジンカルボン酸誘導体を製造するに際し、分割
剤回収率が高く、且つ生産効率が高い製造法を提供す
る。 【解決手段】 光学活性Ｎ−アシル酸性アミノ酸誘導体
および光学活性Ｎ−スルホニル酸性アミノ酸誘導体から
選ばれる分割剤を用いて２−ピペラジンカルボン酸誘導
体を光学分割する。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、医薬中間原料など
として有用な光学活性２−ピペラジンカルボン酸誘導体
の工業的製造法に関する。
として有用な光学活性２−ピペラジンカルボン酸誘導体
の工業的製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】光学活性２−ピペラジンカルボン酸誘導
体の製造法として例えば、1)Ｌーピログルタミン酸を分
割剤として光学分割する方法（ＷＯ９５−２１１６
２）、2)Ｌーリンゴ酸等の光学活性αーオキシ酸を分割
剤として光学分割する方法（ＷＯ９５−２９１７０）、
3)Ｎ−トシル−Ｌ−フェニルアラニンを分割剤として光
学分割する方法（ＥＰ７１０６５２）等が知られてい
る。しかしながら、1)、2)で使用される分割剤は水に対
する溶解度が高い為に、分割後の分割剤回収率が低くな
る欠点を持つ。また、3)で使用されるＮ−トシル−Ｌ−
フェニルアラニンは酸性水溶液に対する溶解度が低く分
割剤回収率が高い利点はあるが、ジアステレオマー塩の
溶解度が低い為に分割工程で塩濃度を高くすることがで
きないこと、また高価なフェニルアラニンを使用するこ
となど、生産効率が低い欠点を持つ。
体の製造法として例えば、1)Ｌーピログルタミン酸を分
割剤として光学分割する方法（ＷＯ９５−２１１６
２）、2)Ｌーリンゴ酸等の光学活性αーオキシ酸を分割
剤として光学分割する方法（ＷＯ９５−２９１７０）、
3)Ｎ−トシル−Ｌ−フェニルアラニンを分割剤として光
学分割する方法（ＥＰ７１０６５２）等が知られてい
る。しかしながら、1)、2)で使用される分割剤は水に対
する溶解度が高い為に、分割後の分割剤回収率が低くな
る欠点を持つ。また、3)で使用されるＮ−トシル−Ｌ−
フェニルアラニンは酸性水溶液に対する溶解度が低く分
割剤回収率が高い利点はあるが、ジアステレオマー塩の
溶解度が低い為に分割工程で塩濃度を高くすることがで
きないこと、また高価なフェニルアラニンを使用するこ
となど、生産効率が低い欠点を持つ。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明はジアステレオ
マー塩分割法により光学活性２−ピペラジンカルボン酸
誘導体を製造するに際し、分割剤回収率が高く、且つ生
産効率が高い製造法を提供することにある。
マー塩分割法により光学活性２−ピペラジンカルボン酸
誘導体を製造するに際し、分割剤回収率が高く、且つ生
産効率が高い製造法を提供することにある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは光学活性２
−ピペラジンカルボン酸誘導体の工業的な製造法を鋭意
検討した結果、この目的は安価に入手できる光学活性酸
性アミノ酸を化学的に修飾した誘導体を分割剤として２
−ピペラジンカルボン酸誘導体を光学分割することによ
り達成されることが判った。
−ピペラジンカルボン酸誘導体の工業的な製造法を鋭意
検討した結果、この目的は安価に入手できる光学活性酸
性アミノ酸を化学的に修飾した誘導体を分割剤として２
−ピペラジンカルボン酸誘導体を光学分割することによ
り達成されることが判った。
【０００５】すなわち、本発明は、光学活性Ｎ−アシル
酸性アミノ酸誘導体および光学活性Ｎ−スルホニル酸性
アミノ酸誘導体から選ばれる分割剤を用いて２−ピペラ
ジンカルボン酸誘導体を光学分割することを特徴とする
光学活性２−ピペラジンカルボン酸誘導体の製造法であ
る。
酸性アミノ酸誘導体および光学活性Ｎ−スルホニル酸性
アミノ酸誘導体から選ばれる分割剤を用いて２−ピペラ
ジンカルボン酸誘導体を光学分割することを特徴とする
光学活性２−ピペラジンカルボン酸誘導体の製造法であ
る。
【０００６】
【発明の実施の形態】本発明で使用される分割剤である
光学活性酸性アミノ酸誘導体とは、分子内に２つ以上の
カルボキシル基とアミノ基を有する光学活性アミノ酸誘
導体であり、光学活性Ｎ−アシル酸性アミノ酸誘導体お
よび光学活性Ｎ−スルホニル酸性アミノ酸誘導体が挙げ
られる。具体的には、光学活性アスパラギン酸や光学活
性グルタミン酸のＮ−アシル誘導体およびＮ−スルホニ
ル誘導体などから選ばれるものであり、そのＤ体、Ｌ体
を目的に応じて使い分けることができる。
光学活性酸性アミノ酸誘導体とは、分子内に２つ以上の
カルボキシル基とアミノ基を有する光学活性アミノ酸誘
導体であり、光学活性Ｎ−アシル酸性アミノ酸誘導体お
よび光学活性Ｎ−スルホニル酸性アミノ酸誘導体が挙げ
られる。具体的には、光学活性アスパラギン酸や光学活
性グルタミン酸のＮ−アシル誘導体およびＮ−スルホニ
ル誘導体などから選ばれるものであり、そのＤ体、Ｌ体
を目的に応じて使い分けることができる。
【０００７】光学活性Ｎ−アシル誘導体としては、次の
一般式（Ｉ）
一般式（Ｉ）
【化７】 （式中、Ｒ1 はｉ）水素、ｉｉ）無置換、あるいはハロ
ゲン基で置換された炭素数１から１０の直鎖、あるいは
分岐アルキル基、ｉｉｉ）無置換、あるいは炭素数１か
ら１０のアルキル基、炭素数１から１０のアルコキシル
基、ニトロ基、ハロゲン基、または水酸基で置換された
アリール基、ｉｖ）芳香環が無置換、あるいは炭素数１
から１０のアルキル基、炭素数１から１０のアルコキシ
ル基、ハロゲン基、または水酸基で置換されたアラルキ
ル基、ｖ）芳香環が無置換、あるいは炭素数１から１０
のアルキル基、炭素数１から１０のアルコキシル基、ハ
ロゲン基、または水酸基で置換されたアラルキルオキシ
基を示し、ｎは１または２を示す。）で表される光学活
性酸性アミノ酸誘導体が使用できるが、具体的にはアセ
チルアスパラギン酸、ホルミルグルタミン酸、ベンゾイ
ルアスパラギン酸、ベンゾイルグルタミン酸、パラトル
オイルアスパラギン酸、パラトルオイルグルタミン酸、
パラニトロベンゾイルアスパラギン酸、パラニトロベン
ゾイルグルタミン酸、パラクロロフェニルアセチルアス
パラギン酸、ベンジルオキシカルボニルアスパラギン
酸、ベンジルオキシカルボニルグルタミン酸等が挙げら
れる。
ゲン基で置換された炭素数１から１０の直鎖、あるいは
分岐アルキル基、ｉｉｉ）無置換、あるいは炭素数１か
ら１０のアルキル基、炭素数１から１０のアルコキシル
基、ニトロ基、ハロゲン基、または水酸基で置換された
アリール基、ｉｖ）芳香環が無置換、あるいは炭素数１
から１０のアルキル基、炭素数１から１０のアルコキシ
ル基、ハロゲン基、または水酸基で置換されたアラルキ
ル基、ｖ）芳香環が無置換、あるいは炭素数１から１０
のアルキル基、炭素数１から１０のアルコキシル基、ハ
ロゲン基、または水酸基で置換されたアラルキルオキシ
基を示し、ｎは１または２を示す。）で表される光学活
性酸性アミノ酸誘導体が使用できるが、具体的にはアセ
チルアスパラギン酸、ホルミルグルタミン酸、ベンゾイ
ルアスパラギン酸、ベンゾイルグルタミン酸、パラトル
オイルアスパラギン酸、パラトルオイルグルタミン酸、
パラニトロベンゾイルアスパラギン酸、パラニトロベン
ゾイルグルタミン酸、パラクロロフェニルアセチルアス
パラギン酸、ベンジルオキシカルボニルアスパラギン
酸、ベンジルオキシカルボニルグルタミン酸等が挙げら
れる。
【０００８】また、光学活性Ｎ−スルホニル誘導体とし
ては、次の一般式（ＩＩ）
ては、次の一般式（ＩＩ）
【化８】 （式中、Ｒ2 はｉ）無置換、あるいはハロゲン基で置換
された炭素数１から１０の直鎖、あるいは分岐アルキル
基、ｉｉ）無置換、あるいは炭素数１から１０のアルキ
ル基、炭素数１から１０のアルコキシル基、ニトロ基、
ハロゲン基、または水酸基で置換されたアリール基、ｉ
ｉｉ）芳香環が無置換、あるいは炭素数１から１０のア
ルキル基、炭素数１から１０のアルコキシル基、ハロゲ
ン基、または水酸基で置換されたアラルキル基を示し、
ｎは１または２を示す。）で表される光学活性酸性アミ
ノ酸誘導体が使用できるが、具体的にはメタンスルホニ
ルアスパラギン酸、メタンスルホニルグルタミン酸、ベ
ンゼンスルホニルアスパラギン酸、ベンゼンスルホニル
グルタミン酸、パラトルエンスルホニルアスパラギン
酸、パラトルエンスルホニルグルタミン酸、パラニトロ
ベンゼンスルホニルアスパラギン酸、パラニトロベンゼ
ンスルホニルグルタミン酸、パラクロロベンゼンスルホ
ニルアスパラギン酸、パラクロロベンゼンスルホニルグ
ルタミン酸等が挙げられる。
された炭素数１から１０の直鎖、あるいは分岐アルキル
基、ｉｉ）無置換、あるいは炭素数１から１０のアルキ
ル基、炭素数１から１０のアルコキシル基、ニトロ基、
ハロゲン基、または水酸基で置換されたアリール基、ｉ
ｉｉ）芳香環が無置換、あるいは炭素数１から１０のア
ルキル基、炭素数１から１０のアルコキシル基、ハロゲ
ン基、または水酸基で置換されたアラルキル基を示し、
ｎは１または２を示す。）で表される光学活性酸性アミ
ノ酸誘導体が使用できるが、具体的にはメタンスルホニ
ルアスパラギン酸、メタンスルホニルグルタミン酸、ベ
ンゼンスルホニルアスパラギン酸、ベンゼンスルホニル
グルタミン酸、パラトルエンスルホニルアスパラギン
酸、パラトルエンスルホニルグルタミン酸、パラニトロ
ベンゼンスルホニルアスパラギン酸、パラニトロベンゼ
ンスルホニルグルタミン酸、パラクロロベンゼンスルホ
ニルアスパラギン酸、パラクロロベンゼンスルホニルグ
ルタミン酸等が挙げられる。
【０００９】これらの光学活性アミノ酸誘導体は安価な
アスパラギン酸やグルタミン酸から公知の方法で容易に
合成する事ができ、また分割剤を回収する際にも室温か
ら５０℃であれば酸性あるいは中性条件下では分解やラ
セミ化することはほとんどない。
アスパラギン酸やグルタミン酸から公知の方法で容易に
合成する事ができ、また分割剤を回収する際にも室温か
ら５０℃であれば酸性あるいは中性条件下では分解やラ
セミ化することはほとんどない。
【００１０】光学分割する２−ピペラジンカルボン酸誘
導体としては、例えば、一般式（ＩＶ）
導体としては、例えば、一般式（ＩＶ）
【化９】 （式中、Ｒ4 およびＲ5 は同じであっても異なっていて
も良く、ｉ）水素原子、ｉｉ）炭素数１から１０のアル
キル基、ｉｉｉ）無置換、あるいは炭素数１から１０の
アルキル基、炭素数１から１０のアルコキシル基、ニト
ロ基またはハロゲン基で置換されたアリール基、ｉｖ）
芳香環が無置換、あるいは炭素数１から１０のアルキル
基、炭素数１から１０のアルコキシル基、ニトロ基また
はハロゲン基で置換されたアラルキル基、ｖ）炭素数１
から１０のアルコキシカルボニル基を示し、ｔＢｕは、
ｔｅｒｔ−ブチル基を示す。）で表される２−ピペラジ
ンカルボン酸誘導体や、一般式（Ｖ）
も良く、ｉ）水素原子、ｉｉ）炭素数１から１０のアル
キル基、ｉｉｉ）無置換、あるいは炭素数１から１０の
アルキル基、炭素数１から１０のアルコキシル基、ニト
ロ基またはハロゲン基で置換されたアリール基、ｉｖ）
芳香環が無置換、あるいは炭素数１から１０のアルキル
基、炭素数１から１０のアルコキシル基、ニトロ基また
はハロゲン基で置換されたアラルキル基、ｖ）炭素数１
から１０のアルコキシカルボニル基を示し、ｔＢｕは、
ｔｅｒｔ−ブチル基を示す。）で表される２−ピペラジ
ンカルボン酸誘導体や、一般式（Ｖ）
【化１０】 （式中、ｔＢｕは、ｔｅｒｔ−ブチル基を示す。）、一
般式（ＶＩ）
般式（ＶＩ）
【化１１】 （式中、ｔＢｕは、ｔｅｒｔ−ブチル基を示す。）で表
される２−ピペラジンカルボン酸誘導体が使用できる
が、特に好ましくはＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピペラ
ジンカルボキシアミドである。
される２−ピペラジンカルボン酸誘導体が使用できる
が、特に好ましくはＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピペラ
ジンカルボキシアミドである。
【００１１】本発明において、原料として用いられる２
−ピペラジンカルボン酸誘導体は公知の方法で製造でき
る。たとえば、ピラジンカルボン酸誘導体の水素添加、
あるいはＮ，Ｎ−ジアルキルエチレンジアミンと２，３
−ジハロプロピオン酸エステル類との縮合環化反応を行
なった後、更に化学修飾することにより製造することが
できる。
−ピペラジンカルボン酸誘導体は公知の方法で製造でき
る。たとえば、ピラジンカルボン酸誘導体の水素添加、
あるいはＮ，Ｎ−ジアルキルエチレンジアミンと２，３
−ジハロプロピオン酸エステル類との縮合環化反応を行
なった後、更に化学修飾することにより製造することが
できる。
【００１２】ここで、原料として用いられる２−ピペラ
ジンカルボン酸誘導体とは（＋）−２−ピペラジンカル
ボン酸誘導体と（−）−２−ピペラジンカルボン酸誘導
体とを等量含むラセミ混合物だけでなく、いずれか一方
の光学異性体を等量以上に含む混合物などが使用でき
る。
ジンカルボン酸誘導体とは（＋）−２−ピペラジンカル
ボン酸誘導体と（−）−２−ピペラジンカルボン酸誘導
体とを等量含むラセミ混合物だけでなく、いずれか一方
の光学異性体を等量以上に含む混合物などが使用でき
る。
【００１３】２−ピペラジンカルボン酸誘導体の光学分
割は次の手順と条件で行うのが好ましい。
割は次の手順と条件で行うのが好ましい。
【００１４】光学活性Ｎ−アシル酸性アミノ誘導体或い
は光学活性Ｎ−スルホニル酸性アミノ酸誘導体から選ば
れた分割剤は、溶媒中で２−ピペラジンカルボン酸誘導
体１モルに対して０．４〜１．１モル、好ましくは０．
５〜１．０モルと接触させてジアステレオマー塩をつく
る。この時、塩酸、硫酸などの鉱酸類、ぎ酸、酢酸など
の有機カルボン酸類を共存させてもよい。鉱酸類や有機
カルボン酸類などの使用量は、分割剤と合わせて２−ピ
ペラジンカルボン酸誘導体１モルに対して０．５〜１．
１モル、さらに好ましくは０．６〜１．０モルが好まし
い。
は光学活性Ｎ−スルホニル酸性アミノ酸誘導体から選ば
れた分割剤は、溶媒中で２−ピペラジンカルボン酸誘導
体１モルに対して０．４〜１．１モル、好ましくは０．
５〜１．０モルと接触させてジアステレオマー塩をつく
る。この時、塩酸、硫酸などの鉱酸類、ぎ酸、酢酸など
の有機カルボン酸類を共存させてもよい。鉱酸類や有機
カルボン酸類などの使用量は、分割剤と合わせて２−ピ
ペラジンカルボン酸誘導体１モルに対して０．５〜１．
１モル、さらに好ましくは０．６〜１．０モルが好まし
い。
【００１５】ここで、使用する溶媒としては、２−ピペ
ラジンカルボン酸誘導体と分割剤の何れをも溶液中で化
学的に変質せしめることなく、２５ｗｔ％以上の塩濃度
で仕込むことができ、且つ、一方の光学活性ジアステレ
オマー塩を選択的に析出せしめるものであればよい。た
とえば、水、メタノール、エタノール、１−プロパノー
ル、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノー
ル、ｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類、または
これ等の混合溶媒を用いることができる。
ラジンカルボン酸誘導体と分割剤の何れをも溶液中で化
学的に変質せしめることなく、２５ｗｔ％以上の塩濃度
で仕込むことができ、且つ、一方の光学活性ジアステレ
オマー塩を選択的に析出せしめるものであればよい。た
とえば、水、メタノール、エタノール、１−プロパノー
ル、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノー
ル、ｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類、または
これ等の混合溶媒を用いることができる。
【００１６】ここで、塩濃度とは分割される２−ピペラ
ジンカルボン酸誘導体と分割剤で形成される塩の濃度を
意味するが、鉱酸類や有機カルボン酸類を添加して分割
する場合には、２−ピペラジンカルボン酸誘導体と分割
剤、および添加される鉱酸類や有機カルボン酸類で形成
される塩全体の濃度を意味する。具体的には（２−ピペ
ラジンカルボン酸誘導体＋分割剤＋添加される鉱酸類ま
たは有機カルボン酸類）／全重量×１００で表される。
ジンカルボン酸誘導体と分割剤で形成される塩の濃度を
意味するが、鉱酸類や有機カルボン酸類を添加して分割
する場合には、２−ピペラジンカルボン酸誘導体と分割
剤、および添加される鉱酸類や有機カルボン酸類で形成
される塩全体の濃度を意味する。具体的には（２−ピペ
ラジンカルボン酸誘導体＋分割剤＋添加される鉱酸類ま
たは有機カルボン酸類）／全重量×１００で表される。
【００１７】２−ピペラジンカルボン酸誘導体に分割剤
を接触させる方法としては、前記溶媒に２−ピペラジン
カルボン酸誘導体および分割剤を一度に加えてもよい
し、それらを順次加えてもよい。更にあらかじめ２−ピ
ペラジンカルボン酸誘導体と分割剤とから作った塩を、
前記溶媒中に溶解させてもよい。また、鉱酸類、有機カ
ルボン酸類などを共存させる場合も同様に、一度に加え
てもよいし、それらを順次加えてもよい。それらを加え
る順序も特に限定されるものではない。
を接触させる方法としては、前記溶媒に２−ピペラジン
カルボン酸誘導体および分割剤を一度に加えてもよい
し、それらを順次加えてもよい。更にあらかじめ２−ピ
ペラジンカルボン酸誘導体と分割剤とから作った塩を、
前記溶媒中に溶解させてもよい。また、鉱酸類、有機カ
ルボン酸類などを共存させる場合も同様に、一度に加え
てもよいし、それらを順次加えてもよい。それらを加え
る順序も特に限定されるものではない。
【００１８】かくして得られたジアステレオマー塩を含
む溶液を冷却および／または濃縮すると、難溶性のジア
ステレオマー塩が溶液から析出してくる。
む溶液を冷却および／または濃縮すると、難溶性のジア
ステレオマー塩が溶液から析出してくる。
【００１９】難溶性のジアステレオマー塩を溶液から析
出させる際の温度は使用する溶媒の凝固点から沸点の範
囲であればよく、目的に応じて適宜選択できるが、通常
は０℃から１００℃の範囲が好ましい。
出させる際の温度は使用する溶媒の凝固点から沸点の範
囲であればよく、目的に応じて適宜選択できるが、通常
は０℃から１００℃の範囲が好ましい。
【００２０】難溶性のジアステレオマー塩の結晶は、濾
過、遠心分離などの通常の固液分離法によって容易に分
離することができる。難溶性のジアステレオマー塩の結
晶は再結晶操作を行うことにより、目的とした高純度の
ジアステレオマー塩を得ることができる。
過、遠心分離などの通常の固液分離法によって容易に分
離することができる。難溶性のジアステレオマー塩の結
晶は再結晶操作を行うことにより、目的とした高純度の
ジアステレオマー塩を得ることができる。
【００２１】かくして得られたジアステレオマー塩を適
当な方法で解塩することによって、（＋）−２−ピペラ
ジンカルボン酸誘導体または（−）−２−ピペラジンカ
ルボン酸誘導体と分割剤を分離・採取することができ
る。
当な方法で解塩することによって、（＋）−２−ピペラ
ジンカルボン酸誘導体または（−）−２−ピペラジンカ
ルボン酸誘導体と分割剤を分離・採取することができ
る。
【００２２】ジアステレオマー塩の解塩方法は通常知ら
れた方法、即ち水性溶媒中、酸またはアルカリで処理す
る方法、イオン交換樹脂を用いる方法などが適用でき
る。たとえば、ジアステレオマー塩を水中で水酸化ナト
リウムなどのアルカリ水溶液を添加して解塩したのちジ
クロロメタンなどの有機溶媒で抽出すると、２−ピペラ
ジンカルボン酸誘導体が有機層に抽出されるので、抽出
液を濃縮・晶析することによって目的の光学活性２−ピ
ペラジンカルボン酸誘導体を得る事ができる。次いで、
抽残水層に塩酸、硫酸などの鉱酸を加えてｐＨ１〜２に
調整した後、析出した分割剤を濾別することによって、
あるいは、ジクロロメタンなどの有機溶媒で抽出するこ
とによって分割剤が回収できる。
れた方法、即ち水性溶媒中、酸またはアルカリで処理す
る方法、イオン交換樹脂を用いる方法などが適用でき
る。たとえば、ジアステレオマー塩を水中で水酸化ナト
リウムなどのアルカリ水溶液を添加して解塩したのちジ
クロロメタンなどの有機溶媒で抽出すると、２−ピペラ
ジンカルボン酸誘導体が有機層に抽出されるので、抽出
液を濃縮・晶析することによって目的の光学活性２−ピ
ペラジンカルボン酸誘導体を得る事ができる。次いで、
抽残水層に塩酸、硫酸などの鉱酸を加えてｐＨ１〜２に
調整した後、析出した分割剤を濾別することによって、
あるいは、ジクロロメタンなどの有機溶媒で抽出するこ
とによって分割剤が回収できる。
【００２３】本発明で用いる分割剤は通常の解塩方法で
は何れも高収率で回収する事ができ、しかも回収過程で
ラセミ化することはほとんどない。つまり、これらの分
割剤は光学活性が保持されているので再使用して光学分
割を行うことができる。
は何れも高収率で回収する事ができ、しかも回収過程で
ラセミ化することはほとんどない。つまり、これらの分
割剤は光学活性が保持されているので再使用して光学分
割を行うことができる。
【００２４】本発明により得られた光学活性２−ピペラ
ジンカルボン酸誘導体は、医薬品中間原料などとして有
用である。
ジンカルボン酸誘導体は、医薬品中間原料などとして有
用である。
【００２５】
【実施例】以下、実施例により本発明を説明するが、本
発明はこれらの実施例により限定されるものではない。
発明はこれらの実施例により限定されるものではない。
【００２６】なお、実施例において得られたジアステレ
オマー塩に含まれる２−ピペラジンカルボキシアミド類
の光学純度は、たとえば以下の方法で求めた。ジアステ
レオマー塩の結晶をＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピペラ
ジンカルボキシアミドに対して５倍モルの１０％アンモ
ニア水で解塩したのち、ジクロロメタンを加えて１０分
間撹拌した。次いで、分液して得たジクロロメタン層を
無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ジクロロメタンを
留去して粗の光学活性Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピペ
ラジンカルボキシアミドを得た。その光学活性Ｎ−ｔｅ
ｒｔ−ブチル−２−ピペラジンカルボキシアミド１０〜
１５ｍｇをアセトニトリル１０ｍｌで溶解させた溶液
０．１ｍｌに、Ｏ，Ｏ´−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒
石酸無水物４００ｍｇをアセトニトリル１００ｍｌで溶
解させた溶液１ｍｌを加え、約１０分間静置してＮ−ｔ
ｅｒｔ−ブチル−２−ピペラジンカルボキシアミドと
Ｏ，Ｏ´−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸無水物とを
反応させた。反応液に８５％燐酸０．２ｇを水１００ｍ
ｌに溶解した溶液１ｍｌを加え、約１０分間静置して過
剰のＯ，Ｏ´−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸無水物
を加水分解させ、その５μｌをＨＰＬＣに注入して分析
した。分析に使用したカラムはＣＡＰＣＥＬＬＰＡＫ
Ｃ18 ＳＧ１２０（ＳＨＩＳＥＩＤＯ）、移動相は０．
０４％燐酸水溶液／アセトニトリル＝３０／７０（ｖ／
ｖ）を用いた。カラム温度２５℃、流速０．７ｍｌ／ｍ
ｉｎで、検出はＵＶ（２１０ｎｍ）で行った。（＋）−
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピペラジンカルボキシアミ
ドとＯ，Ｏ´−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸無水物
とが反応してできたジアステレオマ−は７．３分、
（−）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピペラジンカルボ
キシアミドとＯ，Ｏ´−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石
酸無水物とが反応してできたジアステレオマ−は８．８
分に検出した。また、１位と４位の水素原子がベンジル
基等で置換された、２−ピペラジンカルボキシアミド類
の光学純度は、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤカラム（ダイ
セル化学工業（株）製）を用いた高速液体クロマトグラ
フ分析を行なって求めた。
オマー塩に含まれる２−ピペラジンカルボキシアミド類
の光学純度は、たとえば以下の方法で求めた。ジアステ
レオマー塩の結晶をＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピペラ
ジンカルボキシアミドに対して５倍モルの１０％アンモ
ニア水で解塩したのち、ジクロロメタンを加えて１０分
間撹拌した。次いで、分液して得たジクロロメタン層を
無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ジクロロメタンを
留去して粗の光学活性Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピペ
ラジンカルボキシアミドを得た。その光学活性Ｎ−ｔｅ
ｒｔ−ブチル−２−ピペラジンカルボキシアミド１０〜
１５ｍｇをアセトニトリル１０ｍｌで溶解させた溶液
０．１ｍｌに、Ｏ，Ｏ´−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒
石酸無水物４００ｍｇをアセトニトリル１００ｍｌで溶
解させた溶液１ｍｌを加え、約１０分間静置してＮ−ｔ
ｅｒｔ−ブチル−２−ピペラジンカルボキシアミドと
Ｏ，Ｏ´−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸無水物とを
反応させた。反応液に８５％燐酸０．２ｇを水１００ｍ
ｌに溶解した溶液１ｍｌを加え、約１０分間静置して過
剰のＯ，Ｏ´−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸無水物
を加水分解させ、その５μｌをＨＰＬＣに注入して分析
した。分析に使用したカラムはＣＡＰＣＥＬＬＰＡＫ
Ｃ18 ＳＧ１２０（ＳＨＩＳＥＩＤＯ）、移動相は０．
０４％燐酸水溶液／アセトニトリル＝３０／７０（ｖ／
ｖ）を用いた。カラム温度２５℃、流速０．７ｍｌ／ｍ
ｉｎで、検出はＵＶ（２１０ｎｍ）で行った。（＋）−
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピペラジンカルボキシアミ
ドとＯ，Ｏ´−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸無水物
とが反応してできたジアステレオマ−は７．３分、
（−）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピペラジンカルボ
キシアミドとＯ，Ｏ´−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石
酸無水物とが反応してできたジアステレオマ−は８．８
分に検出した。また、１位と４位の水素原子がベンジル
基等で置換された、２−ピペラジンカルボキシアミド類
の光学純度は、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤカラム（ダイ
セル化学工業（株）製）を用いた高速液体クロマトグラ
フ分析を行なって求めた。
【００２７】実施例１ （±）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピペラジンカルボ
キシアミド（以下、（±）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２
−ピペラジンカルボキシアミドを“（±）−ＢＰＣＡ”
と略記する。）２７．８ｇ（０．１５モル）とＮ−トシ
ル−Ｄーグルタミン酸４５．２ｇ（０．１５モル）およ
び水９０ｇを温度計、コンデンサー、攪拌機を備えた４
つ口１Ｌフラスコに仕込み、５０℃に加熱した。５０℃
で１時間撹拌したのち４時間かけて３０℃に冷却した。
３０℃で２時間撹拌したのち析出物を濾過し、白色結晶
のジアステレオマー塩３７．３ｇを得た。結晶中の
（＋）−ＢＰＣＡの光学純度は９５．０％ｅｅであり、
（＋）−ＢＰＣＡに対する収率は７０．２％であった。
尚、仕込塩濃度は４４．７ｗｔ％であった。 実施例２ （±）−ＢＰＣＡ２７．８ｇ（０．１５モル）とＮ−ベ
ンゼンスルホニルーＬ−グルタミン酸４３．１ｇ（０．
１５モル）および水７５ｇを温度計、コンデンサー、攪
拌機を備えた４つ口１Ｌフラスコに仕込み、６２℃に加
熱した。６２℃で１時間撹拌したのち５時間かけて３０
℃に冷却した。３０℃で２時間撹拌したのち析出物を濾
過し、白色結晶のジアステレオマー塩３２．７ｇを得
た。結晶中の（−）−ＢＰＣＡの光学純度は７２．１％
ｅｅであり、仕込（−）−ＢＰＣＡに対する収率は７
１．７％であった。尚、仕込み塩濃度は４８．６ｗｔ％
であった。
キシアミド（以下、（±）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２
−ピペラジンカルボキシアミドを“（±）−ＢＰＣＡ”
と略記する。）２７．８ｇ（０．１５モル）とＮ−トシ
ル−Ｄーグルタミン酸４５．２ｇ（０．１５モル）およ
び水９０ｇを温度計、コンデンサー、攪拌機を備えた４
つ口１Ｌフラスコに仕込み、５０℃に加熱した。５０℃
で１時間撹拌したのち４時間かけて３０℃に冷却した。
３０℃で２時間撹拌したのち析出物を濾過し、白色結晶
のジアステレオマー塩３７．３ｇを得た。結晶中の
（＋）−ＢＰＣＡの光学純度は９５．０％ｅｅであり、
（＋）−ＢＰＣＡに対する収率は７０．２％であった。
尚、仕込塩濃度は４４．７ｗｔ％であった。 実施例２ （±）−ＢＰＣＡ２７．８ｇ（０．１５モル）とＮ−ベ
ンゼンスルホニルーＬ−グルタミン酸４３．１ｇ（０．
１５モル）および水７５ｇを温度計、コンデンサー、攪
拌機を備えた４つ口１Ｌフラスコに仕込み、６２℃に加
熱した。６２℃で１時間撹拌したのち５時間かけて３０
℃に冷却した。３０℃で２時間撹拌したのち析出物を濾
過し、白色結晶のジアステレオマー塩３２．７ｇを得
た。結晶中の（−）−ＢＰＣＡの光学純度は７２．１％
ｅｅであり、仕込（−）−ＢＰＣＡに対する収率は７
１．７％であった。尚、仕込み塩濃度は４８．６ｗｔ％
であった。
【００２８】実施例３ （±）−ＢＰＣＡ１８．５ｇ（０．１０モル）、Ｎ−ベ
ンゼンスルホニルーＬ−アスパラギン酸１３．７ｇ
（０．０５モル）、塩酸１．８ｇ（０．０５モル）およ
び８０ｗｔ％メタノール６０ｇを温度計、コンデンサ
ー、攪拌機を備えた４つ口１Ｌフラスコに仕込み、７１
℃に加熱した。７１℃で１時間撹拌したのち３時間かけ
て３０℃に冷却した。３０℃で２時間撹拌したのち析出
物を濾過し、白色結晶のジアステレオマー塩２０．０ｇ
を得た。結晶中の（−）−ＢＰＣＡの光学純度は９６．
３％ｅｅであり、仕込（−）−ＢＰＣＡに対する収率は
８２．１％であった。尚、仕込み塩濃度は３６．３ｗｔ
％であった。
ンゼンスルホニルーＬ−アスパラギン酸１３．７ｇ
（０．０５モル）、塩酸１．８ｇ（０．０５モル）およ
び８０ｗｔ％メタノール６０ｇを温度計、コンデンサ
ー、攪拌機を備えた４つ口１Ｌフラスコに仕込み、７１
℃に加熱した。７１℃で１時間撹拌したのち３時間かけ
て３０℃に冷却した。３０℃で２時間撹拌したのち析出
物を濾過し、白色結晶のジアステレオマー塩２０．０ｇ
を得た。結晶中の（−）−ＢＰＣＡの光学純度は９６．
３％ｅｅであり、仕込（−）−ＢＰＣＡに対する収率は
８２．１％であった。尚、仕込み塩濃度は３６．３ｗｔ
％であった。
【００２９】
【発明の効果】本発明の分割剤を用いて２−ピペラジン
カルボン酸誘導体を光学分割することで、光学活性２−
ピペラジンカルボン酸誘導体を高収率で生産すると同時
に、分割剤の回収率も高く、且つ高濃度仕込みが可能と
なることから生産効率の高い光学活性２−ピペラジンカ
ルボン酸誘導体を製造法できる。
カルボン酸誘導体を光学分割することで、光学活性２−
ピペラジンカルボン酸誘導体を高収率で生産すると同時
に、分割剤の回収率も高く、且つ高濃度仕込みが可能と
なることから生産効率の高い光学活性２−ピペラジンカ
ルボン酸誘導体を製造法できる。
Claims (9)
- 【請求項１】 ２−ピペラジンカルボン酸誘導体を光学
活性酸性アミノ酸誘導体を分割剤として光学分割する際
に、塩濃度２５ｗｔ％以上で行うことを特徴とする光学
活性２ーピペラジンカルボン酸誘導体の製造法。 - 【請求項２】 光学活性酸性アミノ酸誘導体が次の一般
式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒ1 はｉ）水素、ｉｉ）無置換、あるいはハロ
ゲン基で置換された炭素数１から１０の直鎖、あるいは
分岐アルキル基、ｉｉｉ）無置換、あるいは炭素数１か
ら１０のアルキル基、炭素数１から１０のアルコキシル
基、ニトロ基、ハロゲン基、または水酸基で置換された
アリール基、ｉｖ）芳香環が無置換、あるいは炭素数１
から１０のアルキル基、炭素数１から１０のアルコキシ
ル基、ハロゲン基、または水酸基で置換されたアラルキ
ル基、ｖ）芳香環が無置換、あるいは炭素数１から１０
のアルキル基、炭素数１から１０のアルコキシル基、ハ
ロゲン基、または水酸基で置換されたアラルキルオキシ
基を示し、ｎは１または２を示す。）で表される光学活
性酸性アミノ酸誘導体であることを特徴とする請求項１
に記載の光学活性２ーピペラジンカルボン酸誘導体の製
造法。 - 【請求項３】 光学活性酸性アミノ酸誘導体が次の一般
式（ＩＩ） 【化２】 （式中、Ｒ2 はｉ）無置換、あるいはハロゲン基で置換
された炭素数１から１０の直鎖、あるいは分岐アルキル
基、ｉｉ）無置換、あるいは炭素数１から１０のアルキ
ル基、炭素数１から１０のアルコキシル基、ニトロ基、
ハロゲン基、または水酸基で置換されたアリール基、ｉ
ｉｉ）芳香環が無置換、あるいは炭素数１から１０のア
ルキル基、炭素数１から１０のアルコキシル基、ハロゲ
ン基、または水酸基で置換されたアラルキル基を示し、
ｎは１または２を示す。）で表される光学活性酸性アミ
ノ酸誘導体であることを特徴とする請求項１に記載の光
学活性２ーピペラジンカルボン酸誘導体の製造法。 - 【請求項４】 光学活性酸性アミノ酸誘導体が次の一般
式（ＩＩＩ） 【化３】 （式中、Ｒ3 はｉ）水素、ｉｉ）炭素数１から４の直
鎖、あるいは分岐アルキル基、ｉｉｉ）ニトロ基、、ｉ
ｖ）ハロゲン基を示し、ｎは１または２を示す。）で表
される光学活性酸性アミノ酸誘導体であることを特徴と
する請求項３に記載の光学活性２ーピペラジンカルボン
酸誘導体の製造法。 - 【請求項５】 ２ーピペラジンカルボン酸誘導体が次の
一般式（ＩＶ） 【化４】 （式中、Ｒ4 およびＲ5 は同じであっても異なっていて
も良く、ｉ）水素原子、ｉｉ）炭素数１から１０のアル
キル基、ｉｉｉ）無置換、あるいは炭素数１から１０の
アルキル基、炭素数１から１０のアルコキシル基、ニト
ロ基またはハロゲン基で置換されたアリール基、ｉｖ）
芳香環が無置換、あるいは炭素数１から１０のアルキル
基、炭素数１から１０のアルコキシル基、ニトロ基また
はハロゲン基で置換されたアラルキル基、ｖ）炭素数１
から１０のアルコキシカルボニル基を示し、ｔＢｕは、
ｔｅｒｔ−ブチル基を示す。）で表されることを特徴と
する請求項１から４のいずれか１項記載の光学活性２−
ピペラジンカルボン酸誘導体の製造法。 - 【請求項６】 ２−ピペラジンカルボン酸誘導体が式
（Ｖ） 【化５】 （式中、ｔＢｕは、ｔｅｒｔ−ブチル基を示す。）で表
される化合物であることを特徴とする請求項５記載の光
学活性２−ピペラジンカルボン酸誘導体の製造法。 - 【請求項７】 ２−ピペラジンカルボン酸誘導体が式
（ＶＩ） 【化６】 （式中、ｔＢｕは、ｔｅｒｔ−ブチル基を示す。）で表
される化合物であることを特徴とする請求項５記載の光
学活性２−ピペラジンカルボン酸誘導体の製造法。 - 【請求項８】 請求項１〜７のいずれか１項において、
分割溶媒が水、またはアルコール、あるいは水とアルコ
ールの混合溶媒であることを特徴とする光学活性２−ピ
ペラジンカルボン酸誘導体の製造法。 - 【請求項９】 請求項１〜８のいずれか１項において、
分割剤と２−ピペラジンカルボン酸誘導体のモル比が
０．４〜１．１であることを特徴とする光学活性２−ピ
ペラジンカルボン酸誘導体の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP33522697A JPH10218863A (ja) | 1996-12-05 | 1997-12-05 | 光学活性２−ピペラジンカルボン酸誘導体の製造法 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP32573696 | 1996-12-05 | ||
| JP8-325736 | 1996-12-05 | ||
| JP33522697A JPH10218863A (ja) | 1996-12-05 | 1997-12-05 | 光学活性２−ピペラジンカルボン酸誘導体の製造法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH10218863A true JPH10218863A (ja) | 1998-08-18 |
Family
ID=26571932
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP33522697A Pending JPH10218863A (ja) | 1996-12-05 | 1997-12-05 | 光学活性２−ピペラジンカルボン酸誘導体の製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH10218863A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2002128765A (ja) * | 2000-10-20 | 2002-05-09 | Toray Ind Inc | 光学活性２−ピペラジンカルボン酸の製造方法 |
| WO2003053929A1 (fr) * | 2001-12-21 | 2003-07-03 | Toray Fine Chemicals Co., Ltd. | Procede de production de derives de cis-piperidine optiquement actifs |
-
1997
- 1997-12-05 JP JP33522697A patent/JPH10218863A/ja active Pending
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2002128765A (ja) * | 2000-10-20 | 2002-05-09 | Toray Ind Inc | 光学活性２−ピペラジンカルボン酸の製造方法 |
| WO2003053929A1 (fr) * | 2001-12-21 | 2003-07-03 | Toray Fine Chemicals Co., Ltd. | Procede de production de derives de cis-piperidine optiquement actifs |
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