JP6594389B2 - Ｎ−（５−クロロ−２−イソプロピルベンジル）シクロプロパンアミンの製造方法 - Google Patents

Description

本発明は、特異的な白金触媒でのＮ−［（５−クロロ−２−イソプロピルフェニル）メ
チレン］シクロプロパンアミンの水素化によるＮ−（５−クロロ−２−イソプロピルベン
ジル）シクロプロパンアミンの製造方法に関するものである。

ｐ−アルキル置換されたニトロベンゼン類またはニトロベンゼン自体などの強く不活性
化された芳香族を臭素化する製造方法が文献に記載されている。鉄および臭素によるｐ−
ニトロエチルベンゼンの臭素化は非常に低収率（粗生成物収率５５％および蒸留後３４％
）および２４時間を超える長い反応時間で記載されている（Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ．
Ｓｏｃ． １９５０， ７２， ２８０４）。鉄および臭素によるニトロベンゼンの臭素
化は、常に単離化合物の６０％から７５％の収率と記載されている（Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓ
ｙｎｔｈｅｓｉｓ １９４１， Ｃｏｌｌ． Ｖｏｌ． １， １２３， ｉｂｉｄ．
１９２８， Ｖｏｌ． ８， ４８参照）。臭素酸カリウムによる別の可能な不活性化芳
香族の臭素化方法が知られている（Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９８１， ４６，
２１６９−２１７１）。しかしながら、強度７０％を超える硫酸溶液中での臭素酸カリウ
ムの分解のため、安全性の観点から反応には問題がある。さらに、半濃硫酸中でのＮ−ブ
ロモコハク酸イミドによるｐ−ニトロトルエンまたはニトロベンゼンの臭素化が知られて
いる（Ｏｒｇ． Ｌｅｔｔ． ２００６， ８， ６４５−６４７、Ｊ．Ｏｒｇ． Ｃｈ
ｅｍ． １９６５， ３０， ３０４−３０６）。しかしながら、この反応では、臭素化
試薬としてＮ−ブロモコハク酸イミドが必要とされる。ジメチルジブロモヒダントインが
、顕著により効率的であることが認められている（Ｂｕｌｌ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．
Ｊｐｎ． １９９４， ６７， １９１８−１９２１参照）。しかしながら、この場合、
非常に高価な試薬であるトリフルオロメタンスルホン酸をプロトン源として使用するため
、工業プロセスが不経済なものとなると考えられる。同じ文献に、プロトン源としての硫
酸の使用も記載されている。しかしながら、環境上の観点およびプロセス工学の観点の両
方から問題のある溶媒であるジクロロメタンが溶媒として用いられ、さらに、ｐ−ニトロ
トルエン臭素化の得られる最大収率は８４％である。ジブロモイソシアヌル酸も、不活性
化芳香族用の臭素化試薬として知られている（Ｏｒｇａｎｉｋｕｍ， ２２ｎｄ Ｅｄｉ
ｔｉｏｎ， Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ， ｐｐ．３６７−３６８．）。

さらに、化学量論量（０．５当量）より少ない硫酸銀を用いてｐ−ニトロクメンをブロ
モニトロクメンに変換することができることは知られている（ＷＯ２００９／０５６７４
、Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９６３、２８、１９１７−１９１９参照）。さらに、
ＷＯ２００９／０５５６７４において、所望の化合物は、わずか１８％の収率で単離され
ている。いずれも非常に高い生産コストをもたらす。

ニトロハロ芳香族の還元も同様に文献に記載されている。好適な還元剤は、亜ジチオン
酸ナトリウム（Ｔｉｅｔｚｅ， Ｅｉｃｈｅｒ ｉｎ Ｒｅａｋｔｉｏｎｅｎ ｕｎｄ
Ｓｙｎｔｈｅｓｅｎ， Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ １９８１， １３６ ｆｆ．）、
硫化ナトリウム、硫化アンモニウム（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｃａｔａｌｙｓｉｓ Ａ： Ｇｅ
ｎｅｒａｌ ２００６， ３０１， ２５１−２５８）、二硫化ナトリウム（ｔｉｎ ｉ
ｎ Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｎｉｔｒｏａｒｅｎｅｓ， Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃ
ｔｉｏｎｓ （Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）， １９７３， ２０， ４５５−４７７．）、ヒド
ラジン水和物（Ｃｈｅｍ． Ｒｅｖ． １９６５， ６５， ５１−６８）、塩酸、硫酸
、酢酸（Ａｄｖ． Ｓｙｎｔｈ． Ｃａｔａｌ． ２００５， ３４７， ２１７−２１
９）、ギ酸などの鉱酸または硫酸鉄（ＩＩ）（Ｏｒｇ． Ｓｙｎｔｈ． １９５５， Ｃ
ｏｌｌ． Ｖｏｌ． ３， ５６； ｉｂｉｄ． １９４８， Ｖｏｌ．２８， １１）
、塩化鉄（ＩＩＩ）（Ｂｅｒ． ｄｔｓｃｈ． Ｃｈｅｍ． １９２７， １１７３−１
１８２）などのルイス酸と組み合わせた鉄、アルミニウム化合物（Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓ
ｏｃ． Ｐａｋ． １９８８， １０， ３９３−３９５）、白金触媒（Ｃｈｅｍ． Ｃ
ａｔ． Ｃｈｅｍ． ２００９， １， ２１０−２２１；Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ２００
３， １１， １６５７−１６６０：ＺｎＸ_２（Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、塩化アルミニウ
ム（ＩＩＩ）、臭化マグネシウムおよび塩化銅（Ｉ）および臭化銅（ＩＩ）などの添加剤
）、ラネーニッケル（Ｔｉｅｔｚｅ， Ｅｉｃｈｅｒ ｉｎ Ｒｅａｋｔｉｏｎｅｎ ｕ
ｎｄ Ｓｙｎｔｈｅｓｅｎ， Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ １９８１， ４６６ ｆｆ
．）およびアスコルビン酸（Ｃｏｍｍｕｎ． Ｆａｃ． Ｓｃｉ． Ｕｎｉｖ． Ａｎｋ
． Ｓｅｒｉｅ Ｂ １９８８， ３４， １５９−１６２）である。さらに、水素化ホ
ウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化アセトキシホウ素ナトリウムな
どの複合水素化ホウ素化合物、さらには水素化リチウムアルミニウムもしくは水素化ジイ
ソブチルアルミニウムなどのアルミン酸化合物によって芳香族ニトロ化合物を還元可能で
あることが文献で知られている。適切な反応条件は、それ自体、当業者には公知である。

ザントマイヤー反応による芳香族の塩素化の製造方法が文献に記載されている（例えば
、Ｏｒｇａｎｉｋｕｍ ２２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ， ６４０ｆ
ｆ．）。３−ブロモ−４−イソプロピルアニリンのジアゾ化がＪ．Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．
１９６３， ２８， １９１７−１９１９およびＪ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １９５
２， ４４４３ｆｆに記載されている。

ブロモ芳香族の相当するグリニャル化合物への変換（Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １
９６３， ２８， １９１７−１９１９）およびこれのジメチルホルムアミドとの反応に
よるベンズアルデヒドの形成（Ｓｙｎｔｈ． Ｃｏｍｍｕｎ． １９８４， ２２８−２
３０）が記載されている。Ｃ−Ｂｒ結合へのマグネシウムの選択的挿入が行われるｍ−ブ
ロモクロロベンゼンのマグネシウムとの反応およびその後の求電子剤（アセトアルデヒド
）との反応も同様に知られている（Ｏｒｇ． Ｓｙｎｔｈ． １９５５， Ｃｏｌｌ．
Ｖｏｌ． ３， ２００； ｉｂｉｄ． １９４８， Ｖｏｌ． ２８， ２８．）。

シクロプロピルアミンによるベンズアルデヒド類の還元的アミノ化がＰＣＴ／ＥＰ２０
１１／０６９４２６に記載されている。そこに記載の条件下では、シクロプロパン環の開
環を起こすことなく選択的水素化が可能である。しかしながら、その水素化条件下では、
相当するクロロ芳香族［式（ＩＩ）参照］の脱ハロゲン化が望ましくない二次反応として
生じる。さらに、還元的アミノ化を行うのにロイカート・ヴァラッハ反応を用いることが
可能である（ギ酸および誘導体によるイミン還元；Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．
１９３６， ５８， １８０８−１８１１、ｉｂｉｄ． １９５０， ７２， ３０７
３−３０７５；Ｂｕｌｌ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． Ｊａｐ． １９７６， ４９， ２
４８５−２４９０参照）。

ＷＯ２００９／０５６７４ ＷＯ２００９／０５５６７４

Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １９５０， ７２， ２８０４ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９４１， Ｃｏｌｌ． Ｖｏｌ． １， １２３ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９２８， Ｖｏｌ． ８， ４８ Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９８１， ４６， ２１６９−２１７１ Ｏｒｇ． Ｌｅｔｔ． ２００６， ８， ６４５−６４７ Ｊ．Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９６５， ３０， ３０４−３０６ Ｂｕｌｌ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． Ｊｐｎ． １９９４， ６７， １９１８−１９２１ Ｏｒｇａｎｉｋｕｍ， ２２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ， ｐｐ．３６７−３６８ Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９６３、２８、１９１７−１９１９ Ｔｉｅｔｚｅ， Ｅｉｃｈｅｒ ｉｎ Ｒｅａｋｔｉｏｎｅｎ ｕｎｄ Ｓｙｎｔｈｅｓｅｎ， Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ １９８１， １３６ ｆｆ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｃａｔａｌｙｓｉｓ Ａ： Ｇｅｎｅｒａｌ ２００６， ３０１， ２５１−２５８ ｔｉｎ ｉｎ Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｎｉｔｒｏａｒｅｎｅｓ， Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ （Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）， １９７３， ２０， ４５５−４７７ Ｃｈｅｍ． Ｒｅｖ． １９６５， ６５， ５１−６８ Ａｄｖ． Ｓｙｎｔｈ． Ｃａｔａｌ． ２００５， ３４７， ２１７−２１９ Ｏｒｇ． Ｓｙｎｔｈ． １９５５， Ｃｏｌｌ． Ｖｏｌ． ３， ５６ Ｏｒｇ． Ｓｙｎｔｈ． １９４８， Ｖｏｌ．２８， １１ Ｂｅｒ． ｄｔｓｃｈ． Ｃｈｅｍ． １９２７， １１７３−１１８２ Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． Ｐａｋ． １９８８， １０， ３９３−３９５ Ｃｈｅｍ． Ｃａｔ． Ｃｈｅｍ． ２００９， １， ２１０−２２１ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ２００３， １１， １６５７−１６６０ Ｔｉｅｔｚｅ， Ｅｉｃｈｅｒ ｉｎ Ｒｅａｋｔｉｏｎｅｎ ｕｎｄ Ｓｙｎｔｈｅｓｅｎ， Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ １９８１， ４６６ ｆｆ Ｃｏｍｍｕｎ． Ｆａｃ． Ｓｃｉ． Ｕｎｉｖ． Ａｎｋ． Ｓｅｒｉｅ Ｂ １９８８， ３４， １５９−１６２ Ｏｒｇａｎｉｋｕｍ ２２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ， ６４０ｆｆ Ｊ．Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９６３， ２８， １９１７−１９１９ Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １９５２， ４４４３ｆｆ Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９６３， ２８， １９１７−１９１９ Ｓｙｎｔｈ． Ｃｏｍｍｕｎ． １９８４， ２２８−２３０ Ｏｒｇ． Ｓｙｎｔｈ． １９５５， Ｃｏｌｌ． Ｖｏｌ． ３， ２００ Ｏｒｇ． Ｓｙｎｔｈ． １９４８， Ｖｏｌ． ２８， ２８ Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １９３６， ５８， １８０８−１８１１ Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １９５０， ７２， ３０７３−３０７５ Ｂｕｌｌ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． Ｊａｐ． １９７６， ４９， ２４８５−２４９０

この先行技術を受けて、本発明の目的は、シクロプロパン環の開環を生じることなく、
同時に二次脱ハロゲン化反応を抑制して、高い純度、収率およびより良好な品質でＮ−（
５−クロロ−２−イソプロピルベンジル）シクロプロパンアミンを製造する別途方法であ
って、好ましくは実施するのが簡単かつ安価である方法を提供することにある。特に、求
める方法は、複雑な精製を行う必要なく、所望の標的化合物を得ることを可能とするもの
でなければならない。

この目的は、Ｎ−（５−クロロ−２−イソプロピルベンジル）シクロプロパンアミンの
新規な製造方法によって達成される。

本発明は、下記式（Ｉ）のＮ−（５−クロロ−２−イソプロピルベンジル）シクロプロ
パンアミン：

の製造方法であって、
（ｄ）下記式（ＩＩＩ）のＮ−［（５−クロロ−２−イソプロピルフェニル）メチレン
］シクロプロパンアミン：

を特異的な白金触媒で水素化する方法に関するものである。

本発明は、下記式（Ｉ）のＮ−（５−クロロ−２−イソプロピルベンジル）シクロプロ
パンアミン：

の製造方法であって、
（ｃ）下記式（ＩＩ）の５−クロロ−２−イソプロピルベンズアルデヒド：

を第１段階でシクロプロピルアミンと反応させ、
（ｄ）得られた下記式（ＩＩＩ）のＮ−［（５−クロロ−２−イソプロピルフェニル）
メチレン］シクロプロパンアミン：

を第２段階で特異的白金触媒で水素化する方法に関するものでもある。

本発明は、下記式（Ｉ）のＮ−（５−クロロ−２−イソプロピルベンジル）シクロプロ
パンアミン：

の製造方法であって、
（ｂ）下記式（Ｖ）のグリニャル化合物：

を下記式（ＶＩ）のジアルキルホルムアミド：

（Ｒは互いに独立にＣ_１−Ｃ_４−アルキルであり、好ましくは独立にメチルまたはｎ−ブ
チルであり、さらにより好ましくはメチルである。）と反応させ、
（ｃ）得られた下記式（ＩＩ）の５−クロロ−２−イソプロピルベンズアルデヒド：

をシクロプロピルアミンと反応させ、
（ｄ）得られた下記式（ＩＩＩ）のＮ−［（５−クロロ−２−イソプロピルフェニル）メ
チレン］シクロプロパンアミン：

を特異的白金触媒で水素化する方法に関するものでもある。

本発明は、また、下記式（Ｉ）のＮ−（５−クロロ−２−イソプロピルベンジル）シク
ロプロパンアミン：

の製造方法であって、
（ａ）下記式（ＩＶ）の２−ブロモ−４−クロロ−１−イソプロピルベンゼン：

をマグネシウムと反応させて、マグネシウムのＣ−Ｂｒ結合への選択的挿入を起こし、
（ｂ）得られた下記式（Ｖ）のグリニャル化合物：

を下記式（ＶＩ）のジアルキルホルムアミド：

（Ｒは互いに独立にＣ_１−Ｃ_４−アルキルであり、好ましくは独立にメチルまたはｎ−ブ
チルであり、さらにより好ましくはメチルである。）と反応させ、
（ｃ）得られた下記式（ＩＩ）の５−クロロ−２−イソプロピルベンズアルデヒド：

をシクロプロピルアミンと反応させ、
（ｄ）下記式（ＩＩＩ）の得られたＮ−［（５−クロロ−２−イソプロピルフェニル）
メチレン］シクロプロパンアミン：

を特異的白金触媒で水素化する方法に関するものでもある。

下記式（Ｉ）のＮ−（５−クロロ−２−イソプロピルベンジル）シクロプロパンアミン
：

は新規であり、同様に本発明によって提供される。

驚くべきことに、ベンズアルデヒド（ＩＩ）のシクロプロピルアミンとの反応によって
同様に、芳香族部分が塩素置換基を有している場合であっても所望の生成物が得られるこ
とが認められた。ハロ芳香族の水素化における脱ハロゲン化が文献に記載されている（Ｊ
． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９７７， ４２， ３４９１−３４９４）。本発明の場合
、この二次反応はかなり抑制することができた。

式（ＩＩ）の５−クロロ−２−イソプロピルベンズアルデヒドは、
（ａ）下記式（ＩＶ）の２−ブロモ−４−クロロ−１−イソプロピルベンゼン：

をマグネシウムと反応させて、マグネシウムをＣ−Ｂｒ結合に選択的に挿入し、次に
（ｂ）得られた下記式（Ｖ）のグリニャル化合物：

を下記式（ＶＩ）のジアルキルホルムアミド：

（Ｒは独立にＣ_１−Ｃ_４−アルキル、好ましくは独立にメチルまたはｎ−ブチル、特に好
ましくはメチルである。）と反応させることで得られる。

下記式（ＩＶ）の２−ブロモ−４−クロロ−１−イソプロピルベンゼン：

は新規であり、同様に本発明によって提供される。

本発明はさらに、
（ｉ）下記式（ＩＸ）のジアゾニウム塩：

（ＸはＨＳＯ_４、Ｃｌ、Ｂｒ、ＨＣＯ_２、ＣＨ_３ＣＯ_２またはＨ_２ＰＯ_４である。）をＣ
ｕＣｌ、ＦｅＣｌ_２またはＦｅＳＯ_４およびＨＣｌ水溶液または金属塩化物（金属はナト
リウム、カリウム、セシウム、カルシウムまたはマグネシウムである。）と反応させるこ
とで、式（ＩＶ）の２−ブロモ−４−クロロ−１−イソプロピルベンゼンを製造する方法
に関するものである。

本発明はさらに、
（ｈ）下記式（ＶＩＩＩ）のアンモニウム塩：

（ＸはＨＳＯ_４、Ｃｌ、Ｂｒ、ＨＣＯ_２、ＣＨ_３ＣＯ_２またはＨ_２ＰＯ_４である。）をＮ
ａＮＯ_２および／またはＫＮＯ_２または亜硝酸Ｃ_１−Ｃ_２０−アルキルと反応させ、次に
（ｉ）得られた下記式（ＩＸ）のジアゾニウム塩：

（Ｘは上記で定義の通りである。）を、ＣｕＣｌ、ＦｅＣｌ_２またはＦｅＳＯ_４およびＨ
Ｃｌ水溶液または金属塩化物（金属はナトリウム、カリウム、セシウム、カルシウムまた
はマグネシウムである。）と反応させることで、式（ＩＶ）の２−ブロモ−４−クロロ−
１−イソプロピルベンゼンを製造する方法に関するものである。

本発明はさらに、
（ｇ）最初に、下記式（ＶＩＩ）の３−ブロモ−４−イソプロピルアニリン：

を酸（好ましくはＨ_２ＳＯ_４、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＣＯ_２Ｈ、ＣＨ_３ＣＯ_２ＨまたはＨ_３
ＰＯ_４、特に好ましくはＨ_２ＳＯ_４またはＨＣｌ）によって、下記式（ＶＩＩＩ）のアン
モニウム塩：

に変換し、それを次に
（ｈ）ＮａＮＯ_２および／またはＫＮＯ_２または亜硝酸Ｃ_１−Ｃ_２０−アルキルと反応
させて、下記式（ＩＸ）のジアゾニウム塩：

を形成し、
（ｉ）それを次に、ＣｕＣｌ、ＦｅＣｌ_２またはＦｅＳＯ_４およびＨＣｌ水溶液または
金属塩化物（金属はナトリウム、カリウム、セシウム、カルシウムまたはマグネシウムで
ある。）と反応させることで、式（ＩＶ）の２−ブロモ−４−クロロ−１−イソプロピル
ベンゼンを製造する方法に関するものである。

式（ＶＩＩ）の３−ブロモ−４−イソプロピルアニリンは、
（ｅ）最初に、下記式（Ｘ）のｐ−ニトロクメン：

を、硫酸中のジメチルジブロモヒダントインによって臭素化し、
（ｆ）得られた下記式（ＸＩ）の２−ブロモ−１−イソプロピル−４−ニトロベンゼン
：

を還元することで得られる。

本発明はさらに、
（ｆ）得られた下記式（ＸＩ）の２−ブロモ−１−イソプロピル−４−ニトロベンゼン
：

を還元し、
（ｇ）得られた下記式（ＶＩＩ）の３−ブロモ−４−イソプロピルアニリン：

を酸（好ましくはＨ_２ＳＯ_４、ＨＣｌ、ＨＣＯ_２Ｈ、ＣＨ_３ＣＯ_２ＨまたはＨ_３ＰＯ_４、
特に好ましくはＨ_２ＳＯ_４またはＨＣｌ）によって下記式（ＶＩＩＩ）のアンモニウム塩
：

に変換し、それを次に
（ｈ）ＮａＮＯ_２および／またはＫＮＯ_２または亜硝酸Ｃ_１−Ｃ_２０−アルキルと反応
させて、下記式（ＩＸ）のジアゾニウム塩：

を形成し、
（ｉ）次にそれをＣｕＣｌ、ＦｅＣｌ_２またはＦｅＳＯ_４およびＨＣｌ水溶液または金
属塩化物（金属はナトリウム、カリウム、セシウム、カルシウムまたはマグネシウムであ
る。）（Ｘは本明細書で定義の通りである。）と反応させることで式（ＩＶ）の２−ブロ
モ−４−クロロ−１−イソプロピルベンゼンを製造する方法に関する。

本発明はさらに、
（ｅ）最初に、下記式（Ｘ）のｐ−ニトロクメン：

を硫酸中のジメチルジブロモヒダントインによって臭素化し、
（ｆ）得られた下記式（ＸＩ）の２−ブロモ−１−イソプロピル−４−ニトロベンゼン
：

を還元し、
（ｇ）得られた下記式（ＶＩＩ）の３−ブロモ−４−イソプロピルアニリン：

を酸（好ましくはＨ_２ＳＯ_４、ＨＣｌ、ＨＣＯ_２Ｈ、ＣＨ_３ＣＯ_２ＨまたはＨ_３ＰＯ_４、
特に好ましくはＨ_２ＳＯ_４またはＨＣｌ）によって、下記式（ＶＩＩＩ）のアンモニウム
塩：

に変換し、それを次に
（ｈ）ＮａＮＯ_２および／またはＫＮＯ_２または亜硝酸Ｃ_１−Ｃ_２０−アルキルと反応
させて、下記式（ＩＸ）のジアゾニウム塩：

を形成し、
（ｉ）それを次に、ＣｕＣｌ、ＦｅＣｌ_２またはＦｅＳＯ_４およびＨＣｌ水溶液または
金属塩化物（金属はナトリウム、カリウム、セシウム、カルシウムまたはマグネシウムで
ある。）（Ｘは本明細書で定義の通りである。）と反応させることで式（ＩＶ）の２−ブ
ロモ−４−クロロ−１−イソプロピルベンゼンを製造する方法に関する。

驚くべきことに、ジブロモヒダントインをゆっくり導入すると、ｐ−ニトロクメンが硫
酸中で非常に高収率（＞９０％化学収率）で臭素化可能であることが認められた。この操
作形態では、ジクロロメタン、クロロホルムまたはテトラクロロメタンなどの有機溶媒の
使用を回避することができ、それは環境的観点およびプロセス工学的観点から非常に有利
である。興味深いことに、これらの反応条件は、ｐ−ニトロクメンの場合に非常に良好に
機能するが、この基質はｐ−ニトロトルエン（メチル基）と比較してかなり立体障害の大
きい化合物（ｐ−ニトロクメンにおけるイソプロピル基）である。さらに、３から５時間
の反応時間内に、臭素および触媒量の塩化鉄（ＩＩＩ）によって、高収率（＞９５％）で
ｐ−ニトロクメンを臭素化することが可能である。匹敵する基質（ｐ−ニトロエチルベン
ゼン）に用いられる匹敵する系（鉄および臭素を用いることで、系：臭化鉄（ＩＩＩ）お
よび臭素を形成）が、かなり低収率（５５％）を与え、非常に長い反応時間（＞２４時間
）を要することが文献に記載されている（Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １９５
０， ７２， ２８０４）。

置換されたＮ−（ベンジル）シクロプロパンアミン類は、農薬活性化合物の製造におけ
る重要な中間体である。適切に置換されたＮ−（ベンジル）シクロプロパンアミン類が、
例えば殺真菌活性を有するピラゾールカルボキサミド類の合成において報告されている（
例えば、ＷＯ２００７／０８７９０６、ＷＯ２０１０／１３０７６７参照）。

従って、例えば、式（Ｉ）のＮ−（５−クロロ−２−イソプロピルベンジル）シクロプ
ロパンアミンを、下記式（Ｐ１）のピラゾール誘導体：

（式中、
Ｘ^１はフッ素または塩素（好ましくはフッ素）であり、
Ｘ^２はフッ素または塩素（好ましくはフッ素）であり、
Ｒ^１はヒドロキシ、フッ素、塩素または臭素である。）
と、適宜に希釈剤の存在下に、適宜に縮合剤の存在下に、適宜に酸結合剤の存在下に反応
させて、下記式（Ｐ２）のピラゾールカルボン酸：

を形成することができる。

段階（ｃ）
式（ＩＩ）の５−クロロ−２−イソプロピルベンズアルデヒドの、相当する式（ＩＩＩ
）のＮ−［（５−クロロ−２−イソプロピルフェニル）メチレン］シクロプロパンアミン
への変換を、シクロプロピルアミンとの反応によって行う［方法（ｃ）］。

方法（ｃ）を実施するに当たり、酸を触媒として加えても良い。例としては、酢酸、ｐ
−トルエンスルホン酸およびトリフルオロ酢酸がある。好ましくは、酢酸を用いる。酸性
の塩、例えばＫＨＳＯ_４またはＮａＨＳＯ_４も使用可能である。適切な触媒を用いると、
これらの量は使用されるシクロプロピルアミンに対して０．０１から１０重量％であるこ
とができる。

方法（ｃ）は、シクロプロピルアミンおよび式（ＩＩ）の５−クロロ−２−イソプロピ
ルベンズアルデヒドとの間の反応における縮合によって生成する水を反応混合物から除去
しながら行うこともできる。これは例えば、水結合剤、例えば硫酸ナトリウム、硫酸マグ
ネシウムもしくはモレキュラーシーブスを用いることで、または水を除去する装置を用い
ることで可能である。しかしながら、その水素化は水を除去せずに行うこともできる。

方法（ｃ）は通常、減圧下、大気圧下または加圧下に行うことができる。使用される温
度は使用される物質の関数として変動可能であり、通常の試験により当業者が容易に決定
することができる。例えば、一般式（Ｉ）の化合物を製造するための反応は、−２０から
＋２００℃、好ましくは＋１０から＋１００℃の温度で行うことができる。その反応は特
に好ましくは、大気圧下および＋１０から＋１００℃の温度で行う。

方法（ｃ）は、溶媒（希釈剤）の存在下に行うこともできる。さらにその溶媒は好まし
くは、還元工程全体の期間中、反応混合物が容易に撹拌可能な状態となるような量で、こ
の工程段階で用いられる。式（ＩＩＩ）のイミンを製造する方法を実施するための可能な
溶媒は、反応条件下で不活性である全ての有機溶媒である。挙げることができる例には、
メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノールなどのアルコール類；エチルプ
ロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ｎ−ブチルエーテル、アニソール、
フェネトール、シクロヘキシルメチルエーテル、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、
ジメチルグリコールジフェニルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル
、ジ−ｎ−ブチルエーテル、ジイソブチルエーテル、ジイソアミルエーテル、エチレング
リコールジメチルエーテル、イソプロピルエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキ
サン、ビス（クロロエチル）エーテルおよびエチレンオキサイドおよび／またはプロピレ
ンオキサイドのポリエーテル類などのエーテル類；ニトロメタン、ニトロエタン、ニトロ
プロパン、ニトロベンゼン、クロロニトロベンゼン、ｏ−ニトロトルエンなどのニトロ炭
化水素；アセトニトリル、メチルニトリル、プロピルニトリル、ブチロニトリル、イソブ
チロニトリル、ベンゾニトリル、フェニルニトリル、ｍ−クロロベンゾニトリルなどのニ
トリル類およびテトラヒドロチオフェンジオキシドおよびジメチルスルホキシド、テトラ
メチレンスルホキシド、ジプロピルスルホキシド、ベンジルメチルスルホキシド、ジイソ
ブチルスルホキシド、ジブチルスルホキシド、ジイソアミルスルホキシドなどの化合物；
ジメチルスルホン、ジエチルスルホン、ジプロピルスルホン、ジブチルスルホン、ジフェ
ニルスルホン、ジヘキシルスルホン、メチルエチルスルホン、エチルプロピルスルホン、
エチルイソブチルスルホンおよびペンタメチレンスルホンなどのスルホン類；ペンタン、
ヘキサン、ヘプタン、オクタン、ノナンおよび工業用炭化水素、例えば４０℃から２５０
℃などの範囲に沸点を有する成分を含むホワイト・スピリット、シメン、７０℃から１９
０℃の沸点範囲での石油スピリット留分、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、石油
エーテル、リグロイン、オクタン、ベンゼン、トルエン、ニトロベンゼンおよびキシレン
などの脂肪族、脂環式もしくは芳香族炭化水素がある。上記の溶媒の中では、メタノール
、キシレン、シクロヘキサンが好ましく、メタノール、エタノール、トルエンが特に好ま
しい。

方法（ｃ）のさらに別の実施形態では、シクロプロピルアミンの式（ＩＩ）のカルボニ
ル化合物との反応は、バルクで行うこともできる。

その反応を溶媒中で行う場合、その溶媒は反応終了後に留去によって除去することがで
きる。これは、大気圧下もしくは減圧下に室温もしくは高温で行うことができる。しかし
ながら、混合物を直接水素化に移すことも可能であり、それは経済的理由で特に有利であ
る。当該方法のこの実施形態では、式（ＩＩＩ）のイミンの後処理を行わない。式（ＩＩ
Ｉ）のイミンを単離する場合、９５％を超える収率が認められている。

段階（ｄ）
式（ＩＩＩ）のＮ−［（５−クロロ−２−イソプロピルフェニル）メチレン］シクロプ
ロパンアミンの反応による式（Ｉ）のＮ−（５−クロロ−２−イソプロピルベンジル）シ
クロプロパンアミンの形成は、接触水素化として行う［方法（ｄ）］。接触水素化による
式（ＩＩＩ）の化合物の還元では、あらゆる水素化触媒を触媒として用いることができる
。好適な触媒は、従来の無機担体上の周期表８から１０族の１以上の金属を含んでいても
良い。可能なものとしては、例えばルテニウム触媒、パラジウム触媒、白金触媒およびロ
ジウム触媒などの貴金属触媒、ラネーニッケル触媒およびラネーコバルトおよびリンドラ
ー触媒がある。しかしながら、これらの不均一触媒の他に、水素化を均一触媒で、例えば
ウィルキンソン触媒で行うこともできる。相当する触媒は、担持形態で使用することもで
き、例えば炭素（チャコールまたは活性炭）、酸化アルミニウム、二酸化ケイ素、二酸化
ジルコニウム、炭酸カルシウムまたは二酸化チタンに付与することもできる。そのような
触媒は当業者には公知である。特に好ましいものはパラジウム触媒である。その触媒は、
水で湿った状態で、または乾燥型で用いることができる。使用される触媒は好ましくは、
複数回の反応に再利用する。

当該方法では、触媒は、使用される式（ＩＩＩ）のイミンに対して約０．０１から約３
０重量％の濃度で使用される。その触媒は好ましくは、約０．１から約５重量％、特に好
ましくは約０．１から約２．０重量％の濃度で使用される。

接触水素化は、オートクレーブ中加圧下で、または水素ガス雰囲気下に大気圧で行うこ
とができる。その水素ガス雰囲気はさらに、不活性ガス、例えばアルゴンもしくは窒素を
含むことができる。その接触水素化は好ましくは、１０から２００℃、特に好ましくは１
０から１５０℃、非常に特に好ましくは１０から６０℃の温度で行う。水素圧は、通常は
０．１から５０バール、好ましくは０．１から３０バール、特に好ましくは１から６バー
ルである。

イミン類の水素化に使用されるさらに別の試薬および水素化条件が、ハラダ（Ｈａｒａ
ｄａ）（Ｐａｔａｉ， ″Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｃａｒｂｏｎ−
Ｎｉｔｒｏｇｅｎ Ｄｏｕｂｌｅ Ｂｏｎｄ″， ｐａｇｅｓ ２７６ ｔｏ ２９３）
、ニシムラ（Ｎｉｓｈｉｍｕｒａ）（″Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｇｅｎｅ
ｏｕｓ Ｃａｔａｌｙｔｉｃ Ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ
Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ″， ｐａｇｅｓ ２２６ ｔｏ ２５０、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ
ａｎｄ Ｓｏｎｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ２００１）およびリランダー（Ｒｙｌａｎｄ
ｅｒ）（″Ｃａｔａｌｙｔｉｃ Ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎ ｏｖｅｒ Ｐｌａｔｉｎ
ｕｍ Ｍｅｔａｌｓ″， ｐａｇｅｓ ２９１ ｔｏ ３０３， Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐ
ｒｅｓｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９６７）による刊行物に記載されている。

概して、イミン類の水素化工程を溶媒（希釈剤）の存在下に行うことが有利である。溶
媒は有利には、還元工程全体の期間中、反応混合物が容易に撹拌可能な状態のままである
ような量で用いられる。当該方法を実施する上で可能な溶媒は、反応条件下で不活性であ
る全ての有機溶媒であるが、使用される溶媒の種類は、その還元を行う方法によって決ま
る。

挙げることができる例には、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール
などのアルコール類；エチルプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ｎ−
ブチルエーテル、アニソール、フェネトール、シクロヘキシルメチルエーテル、ジメチル
エーテル、ジエチルエーテル、ジメチルグリコールジフェニルエーテル、ジプロピルエー
テル、ジイソプロピルエーテル、ジ−ｎ−ブチルエーテル、ジイソブチルエーテル、ジイ
ソアミルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、イソプロピルエチルエーテル
、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン、ビス（クロロエチル）
エーテルおよびエチレンオキサイドおよび／またはプロピレンオキサイドのポリエーテル
類などのエーテル類；トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリ
ブチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、アルキル化ピリジン類およびテトラメ
チレンジアミンなどのアミン類；ペンタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、ｎ−オクタン
、ノナンおよびフッ素および塩素原子によって置換されていても良い工業用炭化水素（例
えば、塩化メチレン、ジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、フルオロベンゼ
ン、クロロベンゼンまたはジクロロベンゼン）などの脂肪族、脂環式または芳香族炭化水
素；例えば４０℃から２５０℃などの範囲の沸点を有する成分を含むホワイト・スピリッ
ト、シメン、７０℃から１９０℃の沸点範囲での石油スピリット留分、シクロヘキサン、
メチルシクロヘキサン、石油エーテル、リグロイン、オクタン、ベンゼン、トルエン、ク
ロロベンゼン、ブロモベンゼン、ニトロベンゼン、キシレン；酢酸メチル、酢酸エチル、
酢酸ブチル、酢酸イソブチルおよび炭酸ジメチル、炭酸ジブチル、炭酸エチレンなどのエ
ステル類；およびメタノール、エタノール、ｎ−プロパノールおよびイソプロパノールお
よびｎ−ブタノールなどの脂肪族アルコール類がある。上記の溶媒の中で、好ましいもの
はメタノール、キシレン、シクロヘキサンであり、特に好ましいものはメタノール、エタ
ノール、トルエンである。

方法（ｄ）による反応は、バルクでまたは無溶媒で行うことができる。

方法（ｄ）による反応で使用される溶媒の量は、広い範囲で変えることができる。概し
て、使用される溶媒の量は、各場合で使用される式（ＩＩＩ）のＮ−［（５−クロロ−２
−イソプロピルフェニル）メチレン］シクロプロパンアミンに対して１倍から５０倍量の
溶媒、特に好ましくは２倍から４０倍量の溶媒、特には２倍から３０倍量の溶媒の範囲で
ある。

驚くべきことに、公知の反応は別として、当該方法に特に好ましい反応条件下では、方
法（ｄ）においてシクロプロピル置換基の水素化はごくわずかな程度でしか認められず、
さらに、クロロ芳香族の脱ハロゲン化もごくわずかな程度しか認められないことが観察さ
れている。

式（ＩＩＩ）のイミンの後処理（精製）および単離は、例えば、結晶化および／または
蒸留によって行うことができる。

段階（ａ）
式（ＩＶ）のブロモクロロ化合物の、相当する式（Ｖ）のグリニャル化合物への変換は
、マグネシウムとの反応によって行う［方法（ａ）］。

方法（ａ）は好ましくは、−８０℃から＋１２０℃の温度範囲で、特に好ましくは１０
℃から＋７０℃の温度で行う。

方法（ａ）は通常、大気圧下で行う。しかしながら、別法として減圧下または加圧下で
行うことも可能である。

反応時間はあまり重要ではなく、バッチ規模および温度に応じて１時間以上の範囲で選
択することができる。

方法（ａ）を行う際、式（ＩＶ）のブロモクロロクメン１モル当たり、０．４モルから
１．８モル、好ましくは０．９モルから１．５モル、特に好ましくは１．０から１．２モ
ルのマグネシウムを用いる。

反応が完了した後、得られた有機マグネシウム溶液を、次の工程段階に直接用いること
ができる［方法（ｂ）］。グリニャル化合物は通常、定量的化学収率で生成される。次の
反応においては、好適な有機溶媒中の溶液として得られる式（Ｖ）の有機マグネシウム化
合物を濾過することが推奨される。

方法（ａ）に好適な溶媒は例えば、トルエン、ｏ−、ｍ−およびｐ−キシレン、メシチ
レンなどの脂肪族、脂環式または芳香族炭化水素、エチルプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−
アミルメチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ｎ−ブチルエーテル、アニソ
ール、フェネトール、シクロヘキシルメチルエーテル、ジメチルエーテル、ジエチルエー
テル、ジメチルグリコールジフェニルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエ
ーテル、ジ−ｎ−ブチルエーテル、ジイソブチルエーテル、ジイソアミルエーテル、エチ
レングリコールジメチルエーテル、イソプロピルエチルエーテル、テトラヒドロフラン、
メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン、ビス（クロロエチル）エーテルおよびエチレン
オキサイドおよび／またはプロピレンオキサイドのポリエーテルなどのエーテル類である
。特に好ましくは、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ−
ブチルエーテルおよびテトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ
−ブチルエーテルのトルエンおよび／またはキシレンとの混合物を用いる。方法（ａ）に
よる反応で用いられる溶媒の量は、広い範囲で変えることができる。概して、使用される
溶媒の量は、各場合で使用される式（ＩＶ）のブロモクロロクメンに対して１倍から５０
倍量の溶媒、特に好ましくは２倍から４０倍量の溶媒、特には２倍から３０倍量の溶媒の
範囲である。

段階（ｂ）
式（Ｖ）のグリニャル化合物の、相当する式（ＩＩ）の５−クロロ−２−イソプロピル
ベンズアルデヒドへの変換は、式（ＶＩ）のジアルキルホルムアミドとの反応によって行
う［方法（ｂ）］。

方法（ｂ）は好ましくは、８０℃から＋１２０℃の温度範囲で、特に好ましくは−１０
℃から＋７０℃の温度で行う。

方法（ｂ）は通常、大気圧下で行う。しかしながら、別法として、減圧下または加圧下
で行うことも可能である。

反応時間はあまり重要ではなく、バッチ規模および温度に応じて１時間以上の範囲で選
択することができる。

方法（ｂ）を行う際、式（Ｖ）のグリニャル化合物１モル当たり、１．０モルから５．
０モル、好ましくは１．０モルから２モル、特に好ましくは１．０から１．５モルの式（
ＶＩ）のジアルキルホルムアミドを用いる。

反応完了後、得られた反応溶液を鉱酸水溶液と混合することができる。式（ＩＩ）の５
−クロロ−２−イソプロピルベンズアルデヒドが、化学収率８５から９５％の収率で生成
する。

方法（ｂ）の好適な溶媒は、例えば、トルエン、ｏ−、ｍ−およびｐ−キシレン、メシ
チレンなどの脂肪族、脂環式または芳香族炭化水素、エチルプロピルエーテル、ｔｅｒｔ
−アミルメチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ｎ−ブチルエーテル、アニ
ソール、フェネトール、シクロヘキシルメチルエーテル、ジメチルエーテル、ジエチルエ
ーテル、ジメチルグリコールジフェニルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピル
エーテル、ジ−ｎ−ブチルエーテル、ジイソブチルエーテル、ジイソアミルエーテル、エ
チレングリコールジメチルエーテル、イソプロピルエチルエーテル、テトラヒドロフラン
、メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン、ビス（クロロエチル）エーテルおよびエチレ
ンオキサイドおよび／またはプロピレンオキサイドのポリエーテルなどのエーテル類であ
る。特に好ましくは、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ
−ブチルエーテルエーテルおよびテトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、メチ
ルｔｅｒｔ−ブチルエーテルとトルエンおよび／またはキシレンの混合物を用いる。方法
（ｂ）による反応で使用される溶媒の量は、広い範囲で変えることができる。概して、使
用される溶媒の量は、各場合で使用される式（Ｖ）のグリニャル化合物に対して１倍から
５０倍量の溶媒、特に好ましくは２倍から４０倍量の溶媒、特には２倍から３０倍量の溶
媒の範囲である。

段階ｇ
式（ＶＩＩ）のアニリン化合物の、相当する式（ＶＩＩＩ）のアンモニウム塩への変換
は、鉱酸および／または有機酸との反応によって行う［方法（ｇ）］。

方法（ｇ）は好ましくは、−３０℃から＋１２０℃の温度範囲、特に好ましくは−１０
℃から＋７０℃の温度で行う。

方法（ｇ）は通常、大気圧下で行う。しかしながら、別法として、減圧下または加圧下
で行うことも可能である。

反応時間はあまり重要ではなく、バッチ規模および温度に応じて１時間以上の範囲で選
択することができる。

方法（ｇ）を行う際、式（ＶＩＩ）のアニリン化合物１モル当たり１．０モルから５．
０モル、好ましくは１．０モルから４．０モル、特に好ましくは１．０から３．０モルの
酸（Ｈ_２ＳＯ_４、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＣＯ_２Ｈ、ＣＨ_３ＣＯ_２Ｈ、Ｈ_３ＰＯ_４、特に好ま
しくはＨ_２ＳＯ_４、ＨＣｌ）を用いる。

方法（ｇ）に好適な溶媒は、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノ
ールなどのアルコール類；エチルプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、
ｎ−ブチルエーテル、アニソール、フェネトール、シクロヘキシルメチルエーテル、ジメ
チルエーテル、ジエチルエーテル、ジメチルグリコールジフェニルエーテル、ジプロピル
エーテル、ジイソプロピルエーテル、ジ−ｎ−ブチルエーテル、ジイソブチルエーテル、
ジイソアミルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、イソプロピルエチルエー
テル、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン、ビス（クロロエチ
ル）エーテルおよびエチレンオキサイドおよび／またはプロピレンオキサイドのポリエー
テルなどのエーテル類；ペンタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、ｎ−オクタン、ノナン
およびフッ素および塩素原子によって置換されていても良い工業用炭化水素（例えば、塩
化メチレン、ジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、フルオロベンゼン）など
の脂肪族、脂環式または芳香族炭化水素；例えば４０℃から２５０℃などの範囲の沸点を
有する成分を含むホワイト・スピリット、シメン、７０℃から１９０℃の沸点範囲の石油
スピリット留分、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、石油エーテル、リグロイン、
オクタン、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ブロモベンゼン、
ニトロベンゼン、キシレン；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル、酢酸イソブチルおよ
び炭酸ジメチル、炭酸ジブチル、炭酸エチレンなどのエステル類；およびメタノール、エ
タノール、ｎ−プロパノールおよびイソプロパノールおよびｎ−ブタノールなどの脂肪族
アルコール類である。上記の溶媒の中で、好ましいものはアルコール類、特にはメタノー
ル、エタノール、および水、特別には水である。

反応が完了した後、得られた反応溶液について、直接ジアゾ化を行うことができる。ア
ンモニウム塩は通常、定量的化学収率で生成する。

段階（ｈ）
式（ＶＩＩＩ）のアンモニウム塩の、相当するジアゾニウム塩（ＩＸ）への変換は、亜
硝酸塩（ＮａＮＯ_２および／またはＫＮＯ_２または亜硝酸Ｃ_１−Ｃ_２０−アルキル、特に
好ましくはＮａＮＯ_２および／またはＫＮＯ_２）との反応によって行う［方法（ｈ）］。

方法（ｈ）は好ましくは、−３０℃から＋８０℃の温度範囲で、特に好ましくは−１０
℃から＋５０℃の温度で行う。

方法（ｈ）は通常、大気圧下で行う。しかしながら、別法として、減圧下または加圧下
で行うことも可能である。

反応時間はあまり重要ではなく、バッチ規模および温度に応じて１時間以上の範囲で選
択することができる。

方法（ｈ）を行う際、式（ＶＩＩＩ）のアンモニウム塩１モル当たり１．０モルから５
．０モル、好ましくは１．０モルから２モル、特に好ましくは１．０から１．５モルの亜
硝酸塩（ＮａＮＯ_２および／またはＫＮＯ_２または亜硝酸Ｃ_１−Ｃ_２０−アルキル、特に
好ましくはＮａＮＯ_２および／またはＫＮＯ_２）を用いる。

反応が完了した後、得られた反応溶液を、直接、相当する式（ＩＶ）の２−ブロモ−４
−クロロ−１−イソプロピルベンゼンに変換することができる。式（ＩＸ）のジアゾニウ
ム塩は通常、定量的化学収率で生成する。

方法（ｈ）に好適な溶媒は、水、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸などの有機酸
または有機酸と水との混合物またはエーテル類、例えばエチルプロピルエーテル、メチル
ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ｎ−ブチルエーテル、シクロヘキシルメチルエーテル、ジメ
チルエーテル、ジエチルエーテル、ジメチルグリコールジフェニルエーテル、ジプロピル
エーテル、ジイソプロピルエーテル、ジ−ｎ−ブチルエーテル、ジイソブチルエーテル、
ジイソアミルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、イソプロピルエチルエー
テル、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン、ビス（クロロエチ
ル）エーテルおよびエチレンオキサイドおよび／またはプロピレンオキサイドのポリエー
テル類；ペンタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、ｎ−オクタン、ノナンおよびフッ素お
よび塩素原子によって置換されていても良い工業用炭化水素（例えば、塩化メチレン、ジ
クロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、フルオロベンゼン）などの脂肪族、脂環
式または芳香族炭化水素；例えば４０℃から２５０℃などの範囲の沸点を有する成分を含
むホワイト・スピリット、シメン、７０℃から１９０℃の沸点範囲の石油スピリット留分
、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、石油エーテル、リグロイン、オクタン、クロ
ロベンゼン、ジクロロベンゼン、ブロモベンゼン、ニトロベンゼン；酢酸メチル、酢酸エ
チル、酢酸ブチル、酢酸イソブチルおよび炭酸ジメチル、炭酸ジブチル、炭酸エチレンな
どのエステル類などの有機溶媒との２相系である。上記の溶媒の中で、好ましいものは水
と有機酸との混合物であり、特に好ましいものは水である。方法（ｈ）による反応で使用
される溶媒の量は、広い範囲で変わり得る。概して、使用される溶媒の量は、各場合で使
用される式（ＶＩＩＩ）のアンモニウム塩に対して１倍から５０倍量の溶媒、特に好まし
くは２倍から４０倍量の溶媒、特には２倍から３０倍量の溶媒の範囲である。

段階（ｉ）
式（ＩＸ）のジアゾニウム塩の、相当する式（ＩＶ）の２−ブロモ−４−クロロ−１−
イソプロピルベンゼンへの変換は、塩化銅（Ｉ）および／または塩化銅（ＩＩ）または硫
酸鉄（ＩＩ）、塩化鉄（ＩＩ）または塩化ナトリウムもしくは塩化カリウムまたは上記酸
と塩酸との混合物との反応によって、特に好ましくは塩酸水溶液と組み合わせた塩化銅（
Ｉ）、塩化鉄（ＩＩ）または硫酸鉄（ＩＩ）との反応によって行う［方法（ｉ）］。

方法（ｉ）は好ましくは、−３０℃から＋８０℃の温度範囲で、特に好ましくは−１０
℃から＋５０℃の温度で行う。

方法（ｉ）は通常、大気圧下で行う。しかしながら、別法として、減圧下または加圧下
で行うこともできる。

反応時間はあまり重要ではなく、バッチ規模および温度に応じて１時間以上の範囲で選
択することができる。

方法（ｉ）を行う際、式（ＩＸ）のジアゾニウム塩１モル当たり１．０モルから５．０
モル、好ましくは１．０モルから２モル、特に好ましくは１．０から１．５モルの塩化銅
（Ｉ）および／または塩化銅（ＩＩ）、塩化鉄（ＩＩ）または硫酸鉄（ＩＩ）または塩化
ナトリウムまたは塩化カリウムまたは上記塩の混合物を用いる。

方法（ｉ）を行う際、式（ＩＸ）のジアゾニウム塩１モル当たり１．０モルから５．０
モル、好ましくは１．０モルから２モル、特に好ましくは１．０モルから１．５モルのＨ
Ｃｌ水溶液を用いる。

方法（ｉ）に好適な溶媒は、水、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸などの有機酸
または有機酸と水との混合物またはエーテル類、例えばエチルプロピルエーテル、メチル
ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ｎ−ブチルエーテル、シクロヘキシルメチルエーテル、ジメ
チルエーテル、ジエチルエーテル、ジメチルグリコールジフェニルエーテル、ジプロピル
エーテル、ジイソプロピルエーテル、ジ−ｎ−ブチルエーテル、ジイソブチルエーテル、
ジイソアミルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、イソプロピルエチルエー
テル、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン、ビス（クロロエチ
ル）エーテルおよびエチレンオキサイドおよび／またはプロピレンオキサイドのポリエー
テル類；ペンタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、ｎ−オクタン、ノナンおよびフッ素お
よび塩素原子によって置換されていても良い工業用炭化水素（例えば、塩化メチレン、ジ
クロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、フルオロベンゼン）などの脂肪族、脂環
式または芳香族炭化水素；例えば４０℃から２５０℃などの範囲の沸点を有する成分を含
むホワイト・スピリット、シメン、７０℃から１９０℃の沸点範囲の石油スピリット留分
、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、石油エーテル、リグロイン、オクタン、クロ
ロベンゼン、ジクロロベンゼン、ブロモベンゼン、ニトロベンゼン；酢酸メチル、酢酸エ
チル、酢酸ブチル、酢酸イソブチルおよび炭酸ジメチル、炭酸ジブチル、炭酸エチレンな
どのエステル類などの有機溶媒との２相系である。上記の溶媒の中で、好ましいものは水
と有機酸との混合物であり、特に好ましいものは水である。方法（ｉ）による反応で使用
される溶媒の量は広い範囲で変わり得る。概して、使用される溶媒の量は、各場合で使用
される式（ＩＸ）のジアゾニウム塩に対して１倍から５０倍量の溶媒、特に好ましくは２
倍から４０倍量の溶媒、特には２倍から３０倍量の溶媒の範囲である。

反応が完了した後、式（ＩＶ）の２−ブロモ−４−クロロ−１−イソプロピルベンゼン
を抽出することができる。これによって、約６０から９２％の化学収率で式（ＩＶ）の２
−ブロモ−４−クロロ−１−イソプロピルベンゼンが得られる。

段階（ｅ）
式（Ｘ）のｐ−ニトロクメンの臭素化による、相当する式（ＸＩ）の２−ブロモ−１−
イソプロピル−４−ニトロベンゼンの生成は、Ｎ−ブロモコハク酸イミド、ジメチルジブ
ロモヒダントイン、硫酸中のジブロモシアヌル酸およびトリブロモシアヌル酸、臭素、臭
素および塩化鉄（ＩＩＩ）、臭化鉄（ＩＩＩ）、塩化アルミニウム（ＩＩＩ）、臭化アル
ミニウム（ＩＩＩ）、塩化チタン（ＩＶ）などのルイス酸などの臭素化試薬との反応によ
って行う［方法（ｅ）］。

方法（ｅ）は好ましくは、−２０℃から＋１２０℃の温度範囲で、特に好ましくは−１
０℃から＋４０℃の温度で行う。

方法（ｅ）は通常、大気圧下で行う。しかしながら、別法として、減圧下または加圧下
で行うことも可能である。

反応時間はあまり重要ではなく、バッチ規模および温度に応じて１時間以上の範囲で選
択することができる。

方法（ｅ）を行う際、式（Ｘ）のｐ−ニトロクメン１モル当たり０．４モルから１．４
モル、好ましくは０．９モルから１．２モル、特に好ましくは０．５０から０．６５モル
のジメチルジブロモヒダントインまたは０．４から２モルの臭素と０．０１から１モルの
塩化鉄（ＩＩＩ）、好ましくは０．８から１．７モルの臭素と０．０５から０．８モルの
塩化鉄（ＩＩＩ）、特に好ましくは０．８から１．４モルの臭素と０．１から０．５モル
の塩化鉄（ＩＩＩ）を用いる。

方法（ｅ）を行う際、ジブロモヒダントインの場合、式（Ｘ）のｐ−ニトロクメン１モ
ル当たり１モルから６モル、好ましくは１．５モルから４モル、特に好ましくは２から３
．５モルの硫酸を用い、臭素と塩化鉄（ＩＩＩ）との場合、その反応は塩素化脂肪族およ
び／または芳香族炭化水素中で行い、特に好ましくは無溶媒で行う。

方法（ｅ）の反応は無溶媒でバルクで行うことができ、それによって空間収率が向上す
る。

反応が完了した後、硫酸を相分離によって分離し、再利用してもよい。式（ＸＩ）の粗
２−ブロモ−１−イソプロピル−４−ニトロベンゼンは例えば、水酸化ナトリウム水溶液
、水酸化カリウム水溶液、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム水溶液で洗浄し、８８％か
ら９５％の収率で得られる。臭素／塩化鉄（ＩＩＩ）の場合、混合物を水と混合し、次に
有機溶媒で抽出する。このようにして得られる式（ＸＩ）の２−ブロモ−１−イソプロピ
ル−４−ニトロベンゼンは、さらなる後処理せずに非常に良好な収率（＞９０％）および
純度で得られる。

方法（ｅ）は、溶媒の存在下に行うこともできる。好適な溶媒は、例えば、脂肪族、脂
環式または芳香族ハロゲン化炭化水素、例えばクロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ジク
ロロメタン、クロロホルム、テトラクロロメタン、ジクロロエタンまたはトリクロロエタ
ン、アセトニトリル、プロピオニトリル、ｎ−ブチロニトリルまたはイソブチロニトリル
またはベンゾニトリルなどのニトリル類および水および脂肪族、脂環式カルボン酸類であ
る。特に好ましくは、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ジクロロメタン、クロロホル
ム、ジクロロエタン、トリクロロエタン、酢酸、プロピオン酸、ブタン酸、アセトニトリ
ル、ブチロニトリルおよび水を用いる。

段階（ｆ）
式（ＸＩ）のブロモニトロクメンの、相当する式（ＶＩＩ）の３−ブロモ−４−イソプ
ロピルアニリンへの変換は、触媒および水素との反応によって行う［方法（ｆ）］。

いずれの水素化触媒も、接触水素化による式（ＸＩ）のブロモニトロクメンの還元用の
触媒として用いることができる。好適な触媒は、従来の無機担体上の周期表８から１０族
の１以上の金属を含んでいても良い。可能なものとしては例えば、ルテニウム触媒、パラ
ジウム触媒、白金触媒およびロジウム触媒、ラネーニッケル触媒およびラネーコバルトお
よびリンドラー触媒などの貴金属触媒である。しかしながら、これらの不均一触媒の他に
、水素化は均一触媒、例えばウィルキンソン触媒で行うこともできる。相当する触媒は、
担持形態で使用することもでき、例えば炭素（チャコールまたは活性炭）、酸化アルミニ
ウム、二酸化ケイ素、二酸化ジルコニウム、炭酸カルシウムまたは二酸化チタンに担持す
ることもできる。そのような触媒は当業者には公知である。特に好ましいものはパラジウ
ム触媒および白金触媒であり、ＺｎＸ_２（Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、塩化アルミニウム（Ｉ
ＩＩ）、臭化マグネシウムおよび塩化銅（Ｉ）および臭化銅（ＩＩ）などのルイス酸を加
えるか加えない。その触媒は、水で湿った状態でも乾燥型でも用いることができる。使用
される触媒は好ましくは、複数回の反応に再利用する。

方法（ｆ）において、触媒は、使用される式（ＸＩ）のブロモニトロクメンに対して約
０．０１から約３０重量％の濃度で使用する。その触媒は好ましくは、約０．１から約５
重量％、特に好ましくは約０．１から約２．０重量％の濃度で使用する。

接触水素化は、オートクレーブ中加圧下で、または水素ガス雰囲気中大気圧で行うこと
ができる。水素ガス雰囲気はさらに、不活性ガス、例えばアルゴンまたは窒素を含むこと
ができる。接触水素化は好ましくは、１０から２００℃、特に好ましくは１０から１５０
℃、非常に特に好ましくは１０から６０℃の温度で行う。水素圧は、通常は０．１から５
０バール、好ましくは０．１から３０バール、特に好ましくは１から６バールである。

通常、溶媒（希釈剤）の存在下に式（ＸＩ）のブロモニトロクメンの水素化工程を行う
ことが有利である。溶媒は有利には、還元工程全体の期間中、反応混合物が容易に撹拌可
能な状態のままでいるような量で用いる。その方法を実施する上で可能な溶媒は、反応条
件下で不活性である全ての有機溶媒であり、使用される溶媒の種類は、還元を行う方法に
よって決まる。

この還元は、亜ジチオン酸ナトリウム、硫化ナトリウム、硫化アンモニウム、二硫化ナ
トリウム、ヒドラジン水和物（Ｃｈｅｍ． Ｒｅｖ． １９６５， ６５， ５１−６８
）、塩酸、硫酸、酢酸、ギ酸などの鉱酸または硫酸鉄（ＩＩ）、塩化鉄（ＩＩＩ）、アル
ミニウム化合物などのルイス酸、さらには錯体水素化ホウ素化合物、例えば水素化ホウ素
ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化ホウ素アセトキシナトリウム、およ
び水素化リチウムアルミニウムまたは水素化ジイソブチルアルミニウムなどのアルミン酸
化合物と組み合わせた鉄などの還元剤を用いて行うこともできる。好ましいものは、硫化
ナトリウム、二硫化ナトリウムおよび鉄／塩酸である。特に好ましいものは、硫化ナトリ
ウムおよび二硫化ナトリウムである。

方法（ｆ）は好ましくは、−３０℃から＋１５０℃の温度範囲で、特に好ましくは２０
℃から＋１００℃の温度で行う。

反応時間はあまり重要ではなく、それはバッチ規模および温度に応じて、１時間以上の
範囲で選択することができる。

方法（ｆ）を実施する際、式（ＸＩ）のブロモニトロクメン１モル当たり１．０モルか
ら５．０モルの硫化ナトリウムおよび／または二硫化ナトリウム、好ましくは１．０モル
から３．０モルの硫化ナトリウムおよび／または二硫化ナトリウム、特に好ましくは１．
０から２．０モルの硫化ナトリウムおよび／または二硫化ナトリウムを用いる。

方法（ｆ）に好適な溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール
などのアルコール類と水；エチルプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、
ｎ−ブチルエーテル、アニソール、フェネトール、シクロヘキシルメチルエーテル、ジメ
チルエーテル、ジエチルエーテル、ジメチルグリコールジフェニルエーテル、ジプロピル
エーテル、ジイソプロピルエーテル、ジ−ｎ−ブチルエーテル、ジイソブチルエーテル、
ジイソアミルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、イソプロピルエチルエー
テル、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン、ビス（クロロエチ
ル）エーテルおよびエチレンオキサイドおよび／またはプロピレンオキサイドのポリエー
テル類などのエーテル類；ペンタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、ｎ−オクタン、ノナ
ンなどの脂肪族、脂環式または芳香族炭化水素およびフッ素および塩素原子によって置換
されていても良い工業用炭化水素（例えば、塩化メチレン、ジクロロメタン、トリクロロ
メタン、四塩化炭素、フルオロベンゼン）；例えば４０℃から２５０℃などの範囲の沸点
を有する成分を含むホワイト・スピリット、シメン、７０℃から１９０℃の沸点範囲の石
油スピリット留分、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、石油エーテル、リグロイン
、オクタン、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ブロモベンゼン
、ニトロベンゼン、キシレン；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル、酢酸イソブチルお
よび炭酸ジメチル、炭酸ジブチル、炭酸エチレンなどのエステル類；およびメタノール、
エタノール、ｎ−プロパノールおよびイソプロパノールおよびｎ−ブタノールなどの脂肪
族アルコール類の混合物である。上記の溶媒の中で、好ましいものは水との混合物でのア
ルコール類、特にはメタノール、エタノール、イソプロパノールである。方法（ｉ）によ
る反応で使用される溶媒の量は、広い範囲で変わり得る。概して、使用される溶媒の量は
、各場合で使用される式（ＸＩ）のブロモニトロクメンに対して１倍から５０倍量の溶媒
、特に好ましくは２倍から４０倍量の溶媒、特には２倍から３０倍量の溶媒の範囲である
。

反応完了後、式（ＶＩＩ）の３−ブロモ−４−イソプロピルアニリンを抽出することが
できる。これによって、約６０％から８５％の化学収率で式（ＶＩＩ）の３−ブロモ−４
−イソプロピルアニリンが得られる。

本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物を製造する上での式（ＩＩ）から（ＸＩ）の化合物の使用を提供する。
本発明は一態様において、以下を提供する。
[項目１]
下記式（Ｉ）のＮ−（５−クロロ−２−イソプロピルベンジル）シクロプロパンアミン。

[項目２]
下記式（Ｉ）のＮ−（５−クロロ−２−イソプロピルベンジル）シクロプロパンアミン：

の製造方法であって、
（ｄ）下記式（ＩＩＩ）のＮ−［（５−クロロ−２−イソプロピルフェニル）メチレン］シクロプロパンアミン：

を特異的な白金触媒で水素化する方法。
[項目３]
下記式（ＩＩＩ）のＮ−［（５−クロロ−２−イソプロピルフェニル）メチレン］シクロプロパンアミン：

を、
（ｃ）下記式（ＩＩ）の５−クロロ−２−イソプロピルベンズアルデヒド：

とシクロプロピルアミンを反応させることで製造する項目２に記載の方法。
[項目４]
下記式（ＩＩ）の５−クロロ−２−イソプロピルベンズアルデヒド：

を、
（ｂ）下記式（Ｖ）のグリニャル化合物：

を、下記式（ＶＩ）のジアルキルホルムアミド：

（Ｒは互いに独立にＣ _１ −Ｃ _４ −アルキルである。）と反応させることで製造する項目３に記載の方法。
[項目５]
下記式（Ｖ）のグリニャル化合物：

を、
（ａ）下記式（ＩＶ）の２−ブロモ−４−クロロ−１−イソプロピルベンゼン：

をマグネシウムと反応させて、Ｃ−Ｂｒ結合にマグネシウムを選択的に挿入させることによって製造する項目４に記載の方法。
[項目６]
下記式（ＩＶ）の２−ブロモ−４−クロロ−１−イソプロピルベンゼン。

[項目７]
下記式（ＩＶ）の２−ブロモ−４−クロロ−１−イソプロピルベンゼン：

の製造方法であって、
ｉ）下記式（ＩＸ）のジアゾニウム塩：

（ＸはＨＳＯ _４ 、Ｃｌ、Ｂｒ、ＨＣＯ _２ 、ＣＨ _３ ＣＯ _２ またはＨ _２ ＰＯ _４ である。）をＣｕＣｌ、ＦｅＣｌ _２ またはＦｅＳＯ _４ およびＨＣｌ水溶液または金属塩化物と反応させることを特徴とする方法。
[項目８]
下記式（ＩＸ）のジアゾニウム塩：

を、
ｈ）下記式（ＶＩＩＩ）のアンモニウム塩：

（ＸはＨＳＯ _４ 、Ｃｌ、Ｂｒ、ＨＣＯ _２ 、ＣＨ _３ ＣＯ _２ 、Ｈ _２ ＰＯ _４ である。）をＮａＮＯ _２ および／またはＫＮＯ _２ と反応させることで製造する項目７に記載の方法。
[項目９]
下記式（ＶＩＩＩ）のアンモニウム塩：

を、
（ｇ）下記式（ＶＩＩ）の３−ブロモ−４−イソプロピルアニリン：

を酸によって変換することで製造する項目８に記載の方法。
[項目１０]
下記式（ＶＩＩ）の３−ブロモ−４−イソプロピルアニリン：

を、
（ｆ）下記式（ＸＩ）の２−ブロモ−１−イソプロピル−４−ニトロベンゼン：

を還元することで製造する項目９に記載の方法。
[項目１１]
下記式（ＸＩ）の２−ブロモ−１−イソプロピル−４−ニトロベンゼン：

を、
（ｅ）硫酸中のジメチルジブロモヒダントインによる下記式（Ｘ）のｐ−ニトロクメン：

の臭素化によって製造する項目１０に記載の方法。
[項目１２]
式（ＶＩＩ）の３−ブロモ−４−イソプロピルアニリンを式（ＶＩＩＩ）のアンモニウム塩に変換するために段階（ｇ）で使用される酸が、Ｈ _２ ＳＯ _４ 、ＨＣｌ、ＨＣＯ _２ Ｈ、Ｈ _３ ＰＯ _４ からなるリストで選択される項目９から１１のうちのいずれか１項に記載の方法。
[項目１３]
下記式（Ｉ）のＮ−（５−クロロ−２−イソプロピルベンジル）シクロプロパンアミン：

を製造するための項目１から１２のうちのいずれか１項で定義の化合物ＩＩからＸＩからなるリストから選択される化合物の使用。

製造例
実施例１：式（ＸＩ）の２−ブロモ−１−イソプロピル−４−ニトロベンゼン
５時間かけてｐ−ニトロクメン（Ｘ）（１００ｇ、０．５８１ｍｏｌ、ＧＣ純度９６％
）および硫酸（１７８ｇ、１．７４３ｍｏｌ、９８％強度）の溶液に、１，３−ジブロモ
−５，５−ジメチルヒダントイン（８６．９ｇ、０．２９８ｍｏｌ）を約５ｇずつ加えた
。次に、混合物を昇温させて室温とし、さらに１時間撹拌した。反応混合物を氷水２００
ｇ上に注ぎ、重亜硫酸ナトリウム（１５．１ｇ、０．０６ｍｏｌ）およびトルエン（３０
０ｇ）と混合した。次に、相を分離した。有機相を５％強度水酸化ナトリウム水溶液で洗
浄し、減圧下にトルエンを留去した。２−ブロモ−１−イソプロピル−４−ニトロベンゼ
ン（１４７ｇ、９３．６ＧＣ−面積％、理論値の９７％）を淡黄色油状物として得た。

ｐ−ニトロクメン（Ｘ）（５０ｇ、０．３００ｍｏｌ、ＧＣ純度：９９．１％）および
塩化鉄（ＩＩＩ）の溶液を加熱して４０℃とし、臭素（５９．９２ｇ、０．３７５ｍｏｌ
）を３時間かけて滴下した。反応混合物を水１２０ｍＬに投入し、亜硫酸水素ナトリウム
（４０％強度水溶液、２０．８１ｇ、０．０７８ｍｏｌ）を滴下し、混合物をクロロベン
ゼン１００ｍＬで抽出した。相分離後、クロロベンゼン相を５％強度ＨＣｌ水溶液１００
ｍＬで洗浄した。減圧下にクロロベンゼンを除去することで、２−ブロモ−１−イソプロ
ピル−４−ニトロベンゼン（７４．０５ｇ、９６．９ＧＣ−面積％、理論値の９８％）を
黄色油状物として得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ＝８．４１（ｄ、１Ｈ）、８．１４（
ｄｄ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、１Ｈ）、３．４５（７重線、１Ｈ）、１．２９（ｄ、３Ｈ
）、１．２７（ｄ、３Ｈ）ｐｐｍ。

ＧＣ−ＭＳ：ｍ／ｅｚ＝２４５［Ｍ^＋］。

実施例２：式（ＶＩＩ）の３−ブロモ−４−イソプロピルアニリン
硫化ナトリウム（３１．２ｇ、０．２４ｍｏｌ）および硫黄（７．７ｇ、０．２４ｍｏ
ｌ）の溶液を８０℃で１５分間撹拌した。次に、イソプロパノール（１６０ｇ）を加え、
混合物を７５℃でさらに１５分間撹拌し、最後に２−ブロモ−１−イソプロピル−４−ニ
トロベンゼン（ＸＩ）（５０ｇ、０．１９ｍｏｌ）を３０分間かけて滴下した。さらに５
時間撹拌後に、反応が完結した。後処理のため、最初にイソプロパノールを留去し、残っ
た混合物をトルエン／クロロベンゼンで抽出した。合わせた有機相を減圧下に蒸留した。
３−ブロモ−４−イソプロピルアニリン（４２ｇ、９１ＧＣ−面積％、理論値の９３％）
を赤色油状物として得た。

２−ブロモ−１−イソプロピル−４−ニトロベンゼン（ＸＩ）（２０ｇ、７９．１ｍｍ
ｏｌ、９６．５ＧＣ面積％）、メタノール４００ｍＬ）、白金／炭素（白金１％、バナジ
ウム２％、含水）（１．０ｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）および二臭化亜鉛（９０ｍｇ、０．
４０ｍｍｏｌ）を６００ｍＬオートクレーブに入れた。次に、オートクレーブに窒素を流
し、室温にて水素で加圧して５バールとした。オートクレーブの内容物をセライトで濾過
し、メタノールで洗浄し、溶媒を減圧下に留去した。３−ブロモ−４−イソプロピルアニ
リン（１７．１ｇ、９３ＬＣ−面積％、９８．３ＧＣ−面積％、理論値の９８％）を褐色
油状物として得た。

２−ブロモ−１−イソプロピル−４−ニトロベンゼン（ＸＩ）（２０ｇ、７８．１ｍｍ
ｏｌ、９５．８ＧＣ面積％）、メタノール（４００ｍＬ）、白金／炭素（白金５％、硫黄
で被毒、含水）（１．０ｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）および二臭化亜鉛（２６５ｍｇ、１．
１８ｍｍｏｌ）を６００ｍＬオートクレーブに入れた。次に、オートクレーブに窒素を流
し、室温にて水素で加圧して５バールとした。オートクレーブの内容物をセライトで濾過
し、メタノールで洗浄し、溶媒を減圧下に留去した。３−ブロモ−４−イソプロピルアニ
リン（１７．４ｇ、９４．５ＬＣ−面積％、９７．７ＧＣ−面積％、理論値の＞９９％）
を褐色油状物として得た。

式（ＶＩＩ）の３−ブロモ−４−イソプロピルアニリン
^１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、（ＣＤＣｌ_３）：δ＝７．０４（ｄ、１Ｈ）、６．８９
（ｄ、１Ｈ）、６．６１（ｄｄ、１Ｈ）、３．５６（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、３．２５（７重
線、１Ｈ）、１．１９（ｓ、３Ｈ）、１．１８（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。

ＧＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２１３［Ｍ^＋］。

２−ブロモ−１−イソプロピル−４−ニトロベンゼン（ＸＩ）（５０ｇ、０．１９２ｍ
ｏｌ、９３．５ＧＣ−面積％）、水１００ｍＬ、鉄粉（４０．７１ｇ、０．７１８ｍｏｌ
）を加熱して７０℃として、塩酸（１９３．７ｇ、１．６４７ｍｏｌ、３１％水溶液）を
２時間かけて加えた。混合物を冷却して０℃とし、懸濁液を吸引によって濾過した。得ら
れた溶媒を真空乾燥オーブン中５０℃で終夜乾燥させた。３−ブロモ−４−イソプロピル
アニリン塩酸塩（４８ｇ、純度：８８．７％、含有物：鉄８．６％、理論値の８８．７％
）を明褐色固体として得た。

式（ＶＩＩＩ）の３−ブロモ−４−イソプロピルアニリン塩酸塩
^１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ｄ^４−ＭｅＯＤ）：δ＝７．６２（ｄ、１Ｈ）、７．５
２（ｄ、１Ｈ）、７．３８（ｄｄ、１Ｈ）、４．８３（ｂｓ、２Ｈ）、３．４０（７重線
、１Ｈ）、１．２６（ｓ、３Ｈ）、１．２５（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。

実施例３：式（ＩＶ）の２−ブロモ−４−クロロ−１−イソプロピルベンゼン
塩酸（１５２ｇ、３１％強度、１．２９ｍｏｌ）を、３−ブロモ−４−イソプロピルア
ニリン（ＶＩＩ）（１００ｇ、０．４３ｍｏｌ）および水（１５０ｇ）の懸濁液に室温で
滴下した。次に、懸濁液を冷却して５℃とし、亜硝酸ナトリウム（３２．７ｇ、０．４６
ｍｏｌ）の水溶液（水１４０ｇ）を２時間かけて滴下した。さらに１時間撹拌後、アミド
硫酸（２．５ｇ、０．０２６ｍｏｌ）を加えた。塩化銅（Ｉ）（１０．８ｇ、０．１１ｍ
ｏｌ）、塩酸（２０２ｇ、３１％、１．７２ｍｏｌ）および水（７５ｇ）を第２のフラス
コに入れ、すでに発生させておいたジアゾニウム塩を３０分かけて滴下した。さらに１．
５時間撹拌後、混合物をジクロロメタン（２５０ｇ）で抽出し、相を分離し、ジクロロメ
タンを減圧下に留去した。得られた粗生成物を蒸留によって精製した。２−ブロモ−４−
クロロ−１−イソプロピルベンゼン（６２．６ｇ、９４．８ＧＣ−面積％、理論値の５９
％）を無色油状物として得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ＝７．５４（ｄ、１Ｈ）、７．２４（
ｄｄ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、１Ｈ）、３．３２（７重線、１Ｈ）、１．２２（ｓ、３Ｈ
）、１．２１（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。

ＧＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例４：式（ＩＩ）の５−クロロ−２−イソプロピルベンズアルデヒド
マグネシウム（４．６ｇ、０．１８９ｍｏｌ）とテトラヒドロフラン（６５ｍＬ）を反
応容器に入れ、撹拌しながら加熱して４０℃とした。約５％の２−ブロモ−４−クロロ−
１−イソプロピルベンゼン（ＩＶ）（４３ｇ、０．１８０ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン
（９５ｍＬ）中溶液を滴下した。反応開始した後、２−ブロモ−４−クロロ−１−イソプ
ロピルベンゼンのテトラヒドロフラン中溶液の残りを緩やかな還流下に１時間かけて加え
た。混合物を冷却して０℃とし、ジメチルホルムアミド（１３．８ｇ、０．１８９ｍｏｌ
）を１時間かけて滴下した。得られた反応混合物をさらに１時間撹拌し、塩酸（８６．７
ｇ、０．３６９ｍｏｌ）を、温度が３０℃以下に維持されるように加えた。次に、相を分
離し、トルエン（５０ｍＬで２回）で抽出した。合わせた有機相を減圧下で溶媒留去し、
得られた粗生成物をイソプロパノール／水４：１から再結晶した。５−クロロ−２−イソ
プロピルベンズアルデヒド（２５．７ｇ、９９ＧＣ−面積％、理論値の７７％）を無色固
体として得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ＝１０．３（ｓ、１Ｈ）、７．７８（
ｄ、１Ｈ）、７．５０（ｄｄ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、１Ｈ）、３．８９（７重線、１Ｈ
）、１．３１（ｓ、３Ｈ）、１．２９（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。

ＧＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝１８２［Ｍ^＋］．
実施例５：式（ＩＩＩ）のＮ−［（５−クロロ−２−イソプロピルフェニル）メチレン
］シクロプロパンアミン
シクロプロピルアミン（３９．２ｇ、０．６９ｍｏｌ）を５−クロロ−２−イソプロピ
ルベンズアルデヒド（ＩＩ）（１２０ｇ、０．６５ｍｏｌ、９９．６ＧＣ−面積％）のメ
タノール（１２００ｍＬ）中溶液に加え、混合物を室温で２時間撹拌した。次に、溶媒を
減圧下で除去し、Ｎ−［（５−クロロ−２−イソプロピルフェニル）メチレン］シクロプ
ロパンアミン（１４４ｇ、９９．２ＧＣ−面積％、理論値の９８．５％）を明黄色油状物
として得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ＝８．８７（ｓ、１Ｈ）、７．６９（
ｔ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、２Ｈ）、３．４８（７重線、１Ｈ）、１．１５（ｍ、１Ｈ）
、１．２６（ｓ、３Ｈ）、１．２５（ｓ、３Ｈ）、０．９５（ｍ、４Ｈ）ｐｐｍ。

ＧＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２２１［Ｍ^＋］。

このようにして得られたイミンは上記の方法に従って単離することができる。別法とし
ては、それを個々の溶媒に入れたままとし、触媒を加え、水素を注入するものであり、そ
れについて下記に記載している。

実施例６：式（Ｉ）のＮ−（５−クロロ−２−イソプロピルベンジル）シクロプロパン
アミン
シクロプロピルアミン（３．２６ｇ、０．０５７ｍｏｌ）を５−クロロ−２−イソプロ
ピルベンズアルデヒド（ＩＩ）（１０ｇ、０．０５４ｍｏｌ、９９．３ＧＣ面積％）のメ
タノール（１００ｍＬ）中溶液に加え、混合物を室温で１時間撹拌した。次に、白金／活
性炭（０．２ｇ、５％Ｐｔ、乾燥品）を加え、反応容器に窒素を流し、２５℃以下で８時
間にわたり、水素で加圧して６バールとした。オートクレーブの内容物をセライトで濾過
し、メタノールで洗浄し、溶媒を減圧下に留去した。Ｎ−（５−クロロ−２−イソプロピ
ルベンジル）シクロプロパンアミン（９．８ｇ、９６．８ＧＣ−面積％、理論値の７８．
０％）を明黄色油状物として得た。

白金／活性炭（５ｇ、５％Ｐｔ、乾燥品）をＮ−［（５−クロロ−２−イソプロピルフ
ェニル）メチレン］シクロプロパンアミン（ＩＩＩ）（１６０．８ｇ、０．７２５ｍｏｌ
）のメタノール（１３５０ｍＬ）中溶液に加えた。次に、反応容器に窒素を流し、２５℃
以下で８時間にわたり６バールの水素で加圧した。オートクレーブの内容物をセライトで
濾過し、メタノールで洗浄し、溶媒を減圧下に留去した。式（Ｉ）のＮ−（５−クロロ−
２−イソプロピルベンジル）シクロプロパンアミン（１５３．５ｇ、９７．１ＧＣ−面積
％、理論量の９１．９％）を明黄色油状物として得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ＝７．３６（ｄ、１Ｈ）、７．２７（ｄ
、１Ｈ）、７．２３（ｄｄ、１Ｈ）、３．７６（ｓ、２Ｈ）、３．２３（７重線、１Ｈ）
、２．０９（ｍ、１Ｈ）、１．１８（ｓ、３Ｈ）、１．１７（ｓ、３Ｈ）、０．３７（ｍ
、２Ｈ）、０．２６（ｍ、２Ｈ）ｐｐｍ。

ＧＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２２３［Ｍ^＋］。

ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２２４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

Claims (6)

1. 下記式（ＩＶ）の２−ブロモ−４−クロロ−１−イソプロピルベンゼン：
   

   

   の製造方法であって、
   ｉ）下記式（ＩＸ）のジアゾニウム塩：
   

   

   （ＸはＨＳＯ_４、Ｃｌ、Ｂｒ、ＨＣＯ_２、ＣＨ_３ＣＯ_２またはＨ_２ＰＯ_４である。）をＦｅＣｌ_２またはＦｅＳＯ_４およびＨＣｌ水溶液または金属塩化物と反応させることを特徴とする方法。
2. 下記式（ＩＸ）のジアゾニウム塩：
   

   

   を、
   ｈ）下記式（ＶＩＩＩ）のアンモニウム塩：
   

   

   （ＸはＨＳＯ_４、Ｃｌ、Ｂｒ、ＨＣＯ_２、ＣＨ_３ＣＯ_２、Ｈ_２ＰＯ_４である。）をＮａＮＯ_２および／またはＫＮＯ_２と反応させることで製造する請求項１に記載の方法。
3. 下記式（ＶＩＩＩ）のアンモニウム塩：
   

   

   を、
   （ｇ）下記式（ＶＩＩ）の３−ブロモ−４−イソプロピルアニリン：
   

   

   を酸によって変換することで製造する請求項２に記載の方法。
4. 下記式（ＶＩＩ）の３−ブロモ−４−イソプロピルアニリン：
   

   

   を、
   （ｆ）下記式（ＸＩ）の２−ブロモ−１−イソプロピル−４−ニトロベンゼン：
   

   

   を還元することで製造する請求項３に記載の方法。
5. 下記式（ＸＩ）の２−ブロモ−１−イソプロピル−４−ニトロベンゼン：
   

   

   を、
   （ｅ）硫酸中のジメチルジブロモヒダントインによる下記式（Ｘ）のｐ−ニトロクメン：
   

   

   の臭素化によって製造する請求項４に記載の方法。
6. 式（ＶＩＩ）の３−ブロモ−４−イソプロピルアニリンを式（ＶＩＩＩ）のアンモニウム塩に変換するために段階（ｇ）で使用される酸が、Ｈ_２ＳＯ_４、ＨＣｌ、ＨＣＯ_２Ｈ、Ｈ_３ＰＯ_４からなるリストから選択される請求項３から５のうちのいずれか１項に記載の方法。