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ES2644600T3 - Procedimiento de preparación de n-(5-cloro-2-isopropilbencil)ciclopropanamina - Google Patents

Procedimiento de preparación de n-(5-cloro-2-isopropilbencil)ciclopropanamina Download PDF

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ES2644600T3
ES2644600T3 ES13720851.8T ES13720851T ES2644600T3 ES 2644600 T3 ES2644600 T3 ES 2644600T3 ES 13720851 T ES13720851 T ES 13720851T ES 2644600 T3 ES2644600 T3 ES 2644600T3
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ES
Spain
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formula
chloro
bromo
ether
cyclopropanamine
Prior art date
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Active
Application number
ES13720851.8T
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English (en)
Inventor
Thomas Himmler
Sandra LEHMANN
Thomas Norbert MÜLLER
Mathias RIEDRICH
Lars Rodefeld
Frank Volz
Sascha VON MORGENSTERN
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Bayer CropScience AG
Original Assignee
Bayer CropScience AG
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Publication date
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Description

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DESCRIPCION
Procedimiento de preparacion de n-(5-cloro-2-isopropilbencil)ciclopropanamina
La presente invention se refiere a un procedimiento para preparar N-(5-cloro-2-isopropilbencil)ciclopropanamina mediante hidrogenacion de N - [(5-cloro-2-isopropilfenil)metilen]ciclopropanamina sobre catalizadores de platino especlficos.
En la bibliografla se describen procedimientos de preparacion para la bromacion de aromaticos fuertemente desactivados, tales como nitrobencenos sustituidos con p-alquilo o el mismo nitrobenceno. La bromacion de p- nitroetilbenceno por medio de hierro y bromo se ha descrito con rendimientos muy bajos (55 % de rendimiento del producto bruto y 34 % despues de la destilacion) y con largos tiempos de reaction de mas de 24 horas (J. Am. Chem. Soc. 1950, 72, 2804). La bromacion de nitrobenceno por medio de hierro y bromo se describe siempre con un rendimiento de 60-75 % del compuesto aislado (vease Organic Synthesis 1941, Coll. Vol. 1, 123, ibid. 1928, Vol. 8, 48). Se conoce otra forma posible de bromacion de aromaticos desactivados por medio de bromato de potasio (J. Org. Chem. 1981, 46, 2169-2171). Sin embargo, las reacciones son problematicas desde el punto de vista de la seguridad debido a la descomposicion del bromato de potasio en una solution de acido sulfurico con una fuerza superior a 70 %. Ademas, se conoce la bromacion de p-nitrotolueno o nitrobenceno por medio de N- bromosuccinimida en acido sulfurico semiconcentrado (Org. Lett. 2006, 8, 645-647, J. Org. Chem. 1965, 30, 304306). Sin embargo, esta reaccion requiere N-bromosuccinimida como reactivo de bromacion. Se ha descubierto que la dimetildibromohidantolna es significativamente mas eficiente (vease Bull. Chem. Soc. Jpn. 1994, 67, 1918-1921). Sin embargo, el acido trifluorometanosulfonico, un reactivo muy caro, se utiliza en el presente documento como fuente de protones, lo que harla que un procedimiento industrial no fuera economico. El uso de acido sulfurico como fuente de protones tambien se describe en la misma referencia. Sin embargo, El diclorometano, que es un disolvente problematico desde el punto de vista tanto ambiental como de ingenierla de procedimientos, se usa como disolvente y, de forma adicional, se alcanza un rendimiento maximo en la bromacion de p-nitrotolueno del 84 %. El acido dibromoisocianurico tambien se conoce como reactivo de bromacion para aromaticos desactivados (Organikum, 22 edition, Wiley-VCH, pags. 367-368).
Ademas, se sabe que el p-nitrocumeno se puede convertir en bromonitrocumeno utilizando una cantidad estequiometrica (0,5 equivalentes) de sulfato de plata (vease el documento WO 2009/05674, J. Org. Chem. 1963, 28, 1917-1919). Ademas, el compuesto deseado se alsla con un rendimiento de solo el 18% en el documento WO 2009/055674. Ambos conducen a costes de production muy altos.
La reduction de nitrohaloaromaticos se describe igualmente en la literatura. Los agentes reductores adecuados son ditionito de sodio (Tietze, Eicher in Reaktionen und Synthesen, Thieme Verlag 1981, 136 ff.), sulfuro de sodio, sulfuro amonico (Applied Catalysis A: General 2006, 301,251-258), disulfuro de sodio (tin in Reduction of Nitroarenes, Organic Reactions (New York), 1973, 20, 455-477), hidrato de hidrazina (Chem. Rev. 1965, 65, 51-68), hierro en combination con acido mineral, tal como acido clorhldrico, acido sulfurico, acido acetico (Adv. Synth. Catal. 2005, 347, 217-219), acido formico o acidos de Lewis, tales como sulfato de hierro (II) (Org. Synth. 1955, Coll. Vol. 3, 56; ibid. 1948, Vol. 28, 11), cloruro de hierro (III) (Ber. dtsch. Chem. 1927, 1173-1182), compuestos de aluminio (J. Chem. Soc. Pak. 1988, 10, 393-395), catalizadores de platino (Chem. Cat. Chem. 2009, 1, 210-221; Synthesis 2003, 11, 1657-1660: aditivos tales como ZnX2 (X = Cl, Br, I), cloruro de aluminio (III), bromuro de magnesio y cloruro de cobre (I) y bromuro de cobre (II)), nlquel Raney (Tietze, Eicher in Reaktionen und Synthesen, Thieme Verlag 1981,466 ff.) y acido ascorbico (Commun. Fac. Sci. Univ. Ank. Serie B 1988, 34, 159-162). Ademas, en la bibliografla se conoce que los compuestos nitro aromaticos se pueden reducir por medio de borohidruros complejos, tales como borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio, acetoxiborohidruro de sodio y, tambien, aluminatos, tales como hidruro de litio y aluminio o hidruro de diisobutilaluminio. Las condiciones de reaccion apropiadas son conocidas por los expertos en la tecnica.
En la bibliografla se describen procedimientos de preparacion para la cloracion de compuestos aromaticos por medio de la reaccion de Sandmeyer (por ejemplo, Organikum 22a edicion, Wiley-VCH, 640 ff). La diazotacion de 3-bromo-4- isopropilanilina se describe en J. Org. Chem. 1963, 28, 1917-1919 y J. Chem. Soc. 1952, 4443 ff.
La conversion de un bromoaromatico en el compuesto de Grignard correspondiente (J. Org. Chem. 1963, 28, 19171919) y la reaccion de este con dimetilformamida para formar benzaldehldo (Synth. Commun. 1984, 228-230) se han descrito. La reaccion de m-bromoclorobenceno con magnesio, con la insertion selectiva de la magnesio en el enlace C-Br y la posterior reaccion con un electrofilo (acetaldehldo) tambien se conoce (Org. Synth. 1955, Coll. Vol. 3, 200; ibid. 1948, Vol. 28, 28.).
La aminacion reductora de los benzaldehldos por medio de ciclopropilamina se describe en el documento PCT/EP2011/069426. En las condiciones descritas all!, es posible la hidrogenacion selectiva sin apertura del anillo de ciclopropano. Sin embargo, la deshalogenacion de los cloroaromaticos correspondientes [vease la formula (II)] se produce una reaccion secundaria indeseable en condiciones de hidrogenacion. Ademas, es posible emplear una reaccion de Leukart-Wallach para llevar a cabo la aminacion reductora (reduccion de imina por medio de acido y derivados formico, vease J. Am. Chem. Soc. 1936, 58, 1808-1811, ibid. 1950, 72, 3073-3075; Bull. Chem. Soc. Jap. 1976, 49, 2485-2490). El documento EP2251331 desvela derivados de pirazol carboxamidas. Procediendo a partir
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de esta tecnica anterior, es un objeto de la presente invencion proporcionar un procedimiento alternative para la preparacion de N-(5-cloro-2-isopropilbencil) ciclopropanamina con una pureza y rendimiento altos y una mejor calidad sin apertura del anillo de ciclopropano y con la supresion simultanea de la reaccion de deshalogenacion secundaria, siendo el procedimiento preferentemente simple y barato de llevar a cabo. En particular, el procedimiento buscado debe hacer posible obtener el compuesto objetivo deseado sin la necesidad de una purificacion compleja.
Este objeto se consigue mediante un nuevo procedimiento para preparar N-(5-cloro-2-
isopropilbencil)ciclopropanamina.
La presente invencion se refiere a un procedimiento para la preparacion de N-(5-cloro-2-
isopropilbencil)ciclopropanamina de formula (I)
imagen1
caracterizado porque
(d) la N-[(5-cloro-2-isopropilfenil)metilen]ciclopropanamina de formula (III)
imagen2
se hidrogena sobre catalizadores de platino especlficos.
La presente invencion tambien se refiere a un procedimiento para la preparacion de N-(5-cloro-2- isopropilbencil)ciclopropanamina de formula (I)
imagen3
caracterizado porque
(c) el 5-cloro-2-isopropilbenzaldehldo de formula (II)
imagen4
se hace reaccionar con ciclopropilamina en una primera etapa y
(d) la N-[(5-cloro-2-isopropilbencil)ciclopropanamina de formula (III) resultante
imagen5
se hidrogena sobre un catalizador de platino en una segunda etapa.
La presente invencion tambien se refiere a un procedimiento para la preparation de N-(5-cloro-2- isopropilbencil)ciclopropanamina de formula (I)
5
imagen6
caracterizado porque
(b) el compuesto de Grignard de formula (V)
imagen7
10
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se hace reaccionar con una dialquilformamida de formula (VI)
imagen8
en la que R es, independientemente entre si alquilo C1-C4, preferentemente independientemente metilo o n-
butilo, incluso mas preferentemente metilo y
(c) el 5-cloro-2-isopropilbenzaldehldo resultante de formula (II)
imagen9
se hace reaccionar con ciclopropilamina y
(d) la N-[(5-cloro-2-isopropilbencil)ciclopropanamina de formula (III) resultante
imagen10
se hidrogena sobre un catalizador de platino.
La presente invencion tambien se refiere a un procedimiento para la preparation de N-(5-cloro-2- isopropilbencil)ciclopropanamina de formula (I)
imagen11
caracterizado porque
5 (a) el 2-bromo-4-cloro-1-isopropilbenceno de formula (IV)
imagen12
se hace reaccionar con magnesio con insertion selectiva del magnesio en el enlace C-Br, y
(b) el compuesto de Grignard de formula (V) resultante
imagen13
10 se hace reaccionar con una dialquilformamida de formula (VI)
0
Rs
N H I
R
(VI)
en la que R es, independientemente entre si alquilo C1-C4, preferentemente independientemente metilo o n- butilo, incluso mas preferentemente metilo y
(c) el 5-cloro-2-isopropilbenzaldehldo resultante de formula (II)
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imagen14
se hace reaccionar con ciclopropilamina y
(d) la N-[(5-cloro-2-isopropilbencil)ciclopropanamina de formula (III) resultante
5
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imagen15
se hidrogena sobre un catalizador de platino. La N-[(5-cloro-2-isopropilbencil)ciclopropanamina de formula (I)
imagen16
es nueva y tambien se proporciona en la presente invencion.
Sorprendentemente, se ha descubierto que la reaccion del benzaldehldo (II) con ciclopropilamina conduce igualmente al producto deseado, a pesar de que la parte aromatica lleva sustituyente cloro. En la bibliografla se describen deshalogenaciones en la hidrogenacion de haloaromaticos (J. Org. Chem. 1977, 42, 3491-3494). En el caso de la presente invencion, esta reaccion secundaria se pudo suprimir en gran medida.
El 5-cloro-2-isopropilbenzaldehldo de formula (II) se obtiene mediante
(a) reaccion del 2-bromo-4-cloro-1-isopropilbenceno de formula (IV)
imagen17
con magnesio con insercion selectiva del magnesio en el enlace C-Br y, posteriormente, (b) reaccion del compuesto de Grignard de formula (V)
imagen18
con una dialquilformamida de formula (VI)
imagen19
en la que R es, independientemente, alquilo C1-C4, preferentemente independientemente metilo o n-butilo, particularmente preferentemente metilo.
El 2-bromo-4-cloro-1-isopropilbenceno de formula (IV)
5
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imagen20
es nuevo y tambien se proporciona en la presente invencion.
La presente invencion tambien se refiere a un procedimiento para la preparacion de 2-Bromo-4-cloro-1- isopropilbenceno de formula (IV) mediante
(i) reaccion de las sales de diazonio de formula (IX)
imagen21
en la que X es HSO4, Cl, Br, HCO2, CH3CO2 o H2PO4
con CuCl, FeCl2 o FeSO4 y HCl acuoso o cloruro metalico, en la que el metal es sodio, potasio, cesio, calcio o magnesio.
La presente invencion tambien se refiere a un procedimiento para la preparacion de 2-Bromo-4-cloro-1- isopropilbenceno de formula (IV) mediante
(h) reaccion de las sales de amonio de formula (VIII)
imagen22
en la que X es HSO4, Cl, Br, HCO2, CH3CO2 o H2PO4 con NaNO2 y/o KNO2 o nitritos de alquilo C1-C20, y, posteriormente,
(i) reaccion de las sales de diazonio de formula (IX) resultantes
imagen23
en la que X es como se ha definido anteriormente,
con CuCl, FeCl2 o FeSO4 y HCl acuoso o cloruro metalico, en la que el metal es sodio, potasio, cesio, calcio o magnesio.
La presente invencion tambien se refiere a un procedimiento para la preparacion de 2-Bromo-4-cloro-1- isopropilbenceno de formula (IV) mediante
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imagen24
por medio de acidos (preferentemente H2SO4, HCl, HBr, HCO2H, CH3CO2H o H3PO4, particularmente preferentemente H2SO4 o HCl) en las sales de amonio de formula (VIII)
imagen25
que, despues,
(h) se hacen reaccionar con NaNO2 y/o KNO2 o nitritos de alquilo C1-C20 para formar las sales de diazonio de formula (IX)
imagen26
(i) que despues se hacen reaccionar con CuCl, FeCh o FeSO4 y HCl acuoso o cloruro metalico, en la que el metal es sodio, potasio, cesio, calcio o magnesio.
La 3-cloro-4-isopropilanilina de formula (VII) se obtiene mediante
(e) en primer lugar, bromacion de p-nitrocumeno de formula (X)
imagen27
por medio de dimetildibromohidantolna en acido sulfurico y
(f) reduccion del 2-bromo-1-isopropil-4-nitrobenceno de formula (XI) resultante
imagen28
La presente invencion tambien se refiere a un procedimiento para la preparation de 2-Bromo-4-cloro-1- isopropilbenceno de formula (IV) mediante
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imagen29
y
(g) conversion de la 3-bromo-4-isopropilanilina de formula (VII) resultante
imagen30
por medio de acidos (preferentemente H2SO4, HCl, HCO2H, CH3CO2H o H3PO4, particularmente preferentemente H2SO4 o HCl) en las sales de amonio de formula (VIII)
imagen31
que, despues,
(h) se hacen reaccionar con NaNO2 y/o KNO2 o nitritos de alquilo C1-C20 para formar las sales de diazonio de formula (IX)
imagen32
(i) que despues se hacen reaccionar con CuCl, FeCh o FeSO4 y HCl acuoso o cloruro metalico, en la que el
metal es sodio, potasio, cesio, calcio o magnesio,
en la que X es como se ha definido en el presente documento.
La presente invencion tambien se refiere a un procedimiento para la preparacion de 2-Bromo-4-cloro-1- isopropilbenceno de formula (IV) mediante
(e) en primer lugar, bromacion de p-nitrocumeno de formula (X)
imagen33
por medio de dimetildibromohidantolna en acido sulfurico y
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imagen34
y
(g) conversion de la 3-bromo-4-isopropilanilina de formula (VII) resultante
imagen35
por medio de acidos (preferentemente H2SO4, HCl, HCO2H, CH3CO2H o H3PO4, particularmente preferentemente H2SO4 o HCl) en las sales de amonio de formula (VIII)
imagen36
que, despues,
(h) se hacen reaccionar con NaNO2 y/o KNO2 o nitritos de alquilo C1-C20 para formar las sales de diazonio de formula (IX)
imagen37
(i) que despues se hacen reaccionar con CuCl, FeCh o FeSO4 y HCl acuoso o cloruro metalico, en la que el
metal es sodio, potasio, cesio, calcio o magnesio,
en la que X es como se ha definido en el presente documento.
Sorprendentemente se ha descubierto que el p-nitrocumeno se puede bromar con rendimientos muy altos (> 90% de rendimiento qulmico) en acido sulfurico cuando se introduce dibromohidantolna lentamente. En este modo de funcionamiento, se puede prescindir del uso de disolventes organicos tales como diclorometano, cloroformo o tetracloruro de carbono, lo que es muy ventajoso desde un punto de ingenierla ambiental y de procedimientos. Advertir que, estas condiciones de reaccion funcionan muy bien para el p-nitrocumeno, aunque este sustrato es un compuesto bastante mas estericamente impedido (radical isopropilo en p-nitrocumeno) que el p-nitrotolueno (radical metilo). Ademas, es posible bromar el p-nitrocumeno con rendimientos altos (> 95 %) por medio de bromo y cantidades catallticas de cloruro de hierro (III) en tiempos de reaccion de 3-5 horas. En la bibliografla se indican sistemas comparables (uso de hierro y bromo para formar el sistema: bromuro de hierro (III) y bromo) aplicados a sustratos comparables (p-nitroetilbenceno) que proporcionan un rendimiento significativamente menor (55 %) y requieren tiempos de reaccion muy largos (>24 horas) (J. Am. Chem. Soc. 1950, 72, 2804).
Las N-(bencil)ciclopropanaminas son intermedios importantes en la preparacion de compuestos activos agroqulmicos. Se han descrito N-(bencil)ciclopropanaminas adecuadas, por ejemplo, en la slntesis de pirazolcarboxamidas fungicidamente activas (veanse, por ejemplo, los documentos WO 2007/087906, WO 2010/130767).
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Por lo tanto, por ejemplo, la N-(5-cloro-2-isopropilbencil)ciclopropanamina de formula (I) se puede reaccionar con derivados de pirazol de formula (P1)
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en la que
X1 es fluor o cloro (preferentemente fluor),
X2 es fluor o cloro (preferentemente fluor),
R1 es hidroxi, fluor, cloro o bromo,
opcionalmente en presencia de un diluyente, opcionalmente en presencia de un agente condensador y opcionalmente en presencia de un aglutinante acido, para formar acidos pirazolcarboxllicos de formula (P2)
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Etapa (c)
La conversion de 5-cloro-2-isopropilbenzaldehldo de formula (II) en la correspondiente N-[(5-cloro-2- isopropilfenil)metilen]ciclopropanamina de formula (III) se efectua mediante reaccion con ciclopropilamina [procedimiento (c)].
Al realizar el procedimiento (c), opcionalmente se puede anadir un acido como catalizador. Son ejemplos acido acetico, acido p-toluenosulfonico y acido trifluroacetico. Se da preferencia al uso de acido acetico. Tambien se pueden usar sales acidos, por ejemplo KHSO4 o NaHSO4. Si se usan catalizadores adecuados, la cantidad de los mismos puede ser de 0,01 a 10 por ciento en peso, basado en la ciclopropilamina usada.
El procedimiento (c) tambien se puede llevar a cabo eliminando el agua formada por condensation en la reaccion entre ciclopropilamina y 5-cloro-2-isopropilbenzaldehldo de formula (II) de la mezcla de reaccion. Esto es posible, por ejemplo, mediante el uso de agentes aglutinantes de agua, por ejemplo sulfato de sodio, sulfato de magnesio, o tamices moleculares o mediante el uso de un aparato para eliminar el a. Sin embargo, la hidrogenacion tambien se puede llevar a cabo sin la elimination del agua.
El procedimiento (c) generalmente puede llevarse a cabo a presion reducida, a presion atmosferica o a presion superior a la atmosferica. Las temperaturas empleadas pueden variar como una funcion de los sustratos utilizados y un experto en la tecnica puede determinarlas facilmente por medio de pruebas de rutina. Por ejemplo, la reaccion para preparar los compuestos de formula general (I) se puede llevar a cabo a una temperatura de -20 a +200 °C, preferentemente de +10 a +100 °C. La reaccion se lleva a cabo de forma especialmente preferente a presion atmosferica y a temperaturas de +10 a +100 °C.
El procedimiento (c) tambien se puede llevar a cabo en presencia de disolventes (diluyentes). Los disolventes tambien se utilizan, preferentemente, en esta etapa del procedimiento en una cantidad tal que la mezcla de reaccion permanezca perfectamente agitable durante todo el procedimiento de reduction. Son posibles disolvente para realizar el procedimiento de preparation de la imina de formula (III) todos los disolventes organicos que son inertes en las condiciones de reaccion. Ejemplos que pueden mencionarse son: alcoholes tales como metanol, etanol, isopropanol, butanol; eteres tales como eter etilpropllico, eter terc-metilbutllico, eter n-butllico, anisol, fenetol, eter ciclohexilmetllico, eter dimetllico, eter dietllico, eter dimetilglicoldifenllico, eter dipropllico, eter diisopropllico, eter di-n- butllico, eter diisobutllico, eter diisoamllico, eter etilenglicoldimetllico, eter isopropiletllico, tetrahidrofurano, dioxano, eter bis(cloroetllico) y polieteres de oxido de etileno y/u oxido de propileno; nitrohidrocarbonos, tales como nitrometano, nitroetano, nitropropano, nitrobenceno, cloronitrobenceno, o-nitrotolueno; nitrilos, tales como acetonitrilo, metilnitrilo, propionitrilo, butironitrilo, isobutironitrilo, benzonitrilo, fenilnitrilo, m-clorobenzonitrilo y tambien compuestos, tales como dioxido tetrahidrotiofeno y sulfoxido de dimetilo, sulfoxido de tetrametileno, dipropilsulfoxido, bencilmetilsulfoxido, diisobutilsulfoxido, dibutilsulfoxido, diisoamilsulfoxido; sulfonas, tales como dimetilsulfona, dietilsulfona, dipropilsulfona, dibutilsulfona, difenilsulfona, dihexilsulfona, metiletilsulfona, etilpropilsulfona, etilisobutilsulfona y pentametilensulfona, hidrocarburos alifaticos, ciclo alifaticos o aromaticos, tales como pentano,
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hexano, heptano, octano, nonano e hidrocarburos industriales, por ejemplo, licores que contienen componentes que tienen puntos de ebullicion en el intervalo de, por ejemplo, 40 °C a 250 °C, cimeno, fracciones de alcoholes de petroleo en un intervalo de ebullicion de 70 °C a 190 °C, ciclohexano, metilciclohexano, eter de petroleo, ligrolna, octano, benceno, tolueno, nitrobenceno y xileno. Entre los disolventes citados anteriormente, se da preferencia a metanol, xileno, ciclohexano y se da una preferencia particular a metanol, etanol, tolueno.
En una realizacion adicional del procedimiento (c), la reaccion de ciclopropilamina con el compuesto carbonilo de formula (II), tambien se puede llevar a cabo en masa.
Si la reaccion se lleva a cabo en un disolvente, el disolvente se puede retirar mediante destilacion despues del final de la reaccion. Esto puede llevarse a cabo a presion atmosferica o presion reducida a temperatura ambiente o a temperaturas elevadas. Sin embargo, la mezcla tambien se puede transferir directamente a la hidrogenacion, lo que es particularmente ventajoso por razones economicas. En esta realizacion del procedimiento, se prescinde de un procesamiento de la mina de formula (III). Cuando se alsla la mina de formula (III), se han observado rendimientos de mas del 95 %.
Etapa (d)
La reaccion de N-[(5-cloro-2-isopropilfenil) metilenjciclopropanamina de formula (III) para formar N-(5-cloro-2- isopropilbencil) ciclopropanamina de formula (I) se lleva a cabo como una hidrogenacion catalltica [procedimiento (d)]. En la hidrogenacion catalltica para reducir el compuesto de formula (III) se usa cualquier catalizador de platino como catalizador. Los catalizadores pueden usarse humedos con agua o en forma seca. El catalizador usado, preferentemente, se reutiliza para una pluralidad de reacciones.
En el procedimiento, el catalizador se usa a una concentration de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 30 % en peso, segun la imina de formula (III) usada. El catalizador se usa, preferentemente, a una concentracion de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 5 % en peso, particularmente preferentemente de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 2,0 % en peso.
La hidrogenacion catalltica se puede llevar a cabo a presion superior a la atmosferica en una autoclave o a presion atmosferica en una atmosfera de gas hidrogeno. La atmosfera de gas hidrogeno puede contener, adicionalmente, gases inertes, por ejemplo argon o nitrogeno. La hidrogenacion catalltica se lleva a cabo, preferentemente, a una temperatura de 10 a 200 °C, particularmente preferentemente de 10 a 150 °C, muy particularmente preferentemente de 10 a 60 °C. La presion de hidrogeno es, normalmente, de 0,1 a 50 bares, preferentemente de 0,1 a 30 bares, particularmente preferentemente de 1 a 6 bares.
Otros reactivos y condiciones de hidrogenacion usados para la hidrogenacion de iminas se describen en las publicaciones de Harada, en Patai, "The Chemistry of the Carbon-Nitrogen Double Bond", paginas 276 a 293; de Nishimura, "Handbook of Heterogeneous Catalytic Hydrogenation for Organic Synthesis", paginas 226 a 250, John Wiley and Sons, New York, 2001 y de Rylander, "Catalytic Hydrogenation over Platinum Metals", paginas 291 a 303, Academic Press, New York, 1967.
En general, es ventajoso llevar a cabo el procedimiento de hidrogenacion de las iminas en presencia de disolventes (diluyentes). Los disolventes se utilizan de forma ventajosa en una cantidad tal que la mezcla de reaccion permanezca facilmente agitable durante todo el procedimiento de reduction. Los posibles disolventes para realizar el procedimiento son todos los disolventes organicos que son inertes en las condiciones de reaccion, dependiendo el tipo de disolventes del modo en que se lleva a cabo la reduccion.
Ejemplos que se pueden mencionar son alcoholes, tales como metanol, etanol, isopropanol, butanol; eteres tales como eter etilpropllico, eter terc-metilbutllico, eter n-butllico, anisol, fenetol, eter ciclohexilmetllico, eter dimetllico, eter dietllico, eter dimetilglicoldifenllico, eter dipropllico, eter diisopropllico, eter di-n-butllico, eter diisobutllico, eter diisoamllico, eter etilenglicoldimetllico, eter isopropiletllico, tetrahidrofurano, metiltetrahidrofurano, dioxano, eter bis(cloroetllico) y polieteres de oxido de etileno y/u oxido de propileno; aminas, tales como trimetilamina, trietilamina, tripropilamina, tributilamina, N-metilmorfolina, piridina, piridinas alquiladas y tetrametilendiamina; hidrocarburos alifaticos, cicloalifaticos o aromaticos, tales como pentano, n-hexano, n-heptano, n-octano, nonano e hidrocarburos industriales que pueden estar sustituidos por atomos de fluor y cloro, por ejemplo, cloruro de metileno, diclorometano, triclorometano, tetracloruro de carbono, fluorobenceno, clorobenceno o diclorobenceno; por ejemplo licores que contienen componentes que tienen puntos de ebullicion en el intervalo de, por ejemplo, 40 °C a 250 °C, cimeno, fracciones de alcoholes de petroleo en un intervalo de ebullicion de 70 °C a 190 °C, ciclohexano, metilciclohexano, eter de petroleo, ligrolna, octano, benceno, tolueno, clorobenceno, bromobenceno, nitrobenceno, xileno; esteres tales como acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de butilo, acetato de isobutilo y, tambien, carbonato de dimetilo, carbonato de dibutilo, etilencarbonato; y alcoholes alifaticos, tales como metanol, etanol, n- propanol e isopropanol y n-butanol. Entre los disolventes citados anteriormente, se da preferencia a metanol, xileno, ciclohexano y se da una preferencia particular a metanol, etanol, tolueno.
La reaccion de acuerdo con el procedimiento (d) se puede llevar a cabo en masa o sin disolventes.
Las cantidades de disolventes utilizados en la reaccion de acuerdo con el procedimiento (d) se pueden variar en un
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amplio intervalo. En general, las cantidades de disolvente usados estan en el intervalo de 1 a 50 veces la cantidad de disolvente, particularmente preferentemente de 2 veces a 40 veces la cantidad del disolvente, en particular de 2 veces a 30 veces la cantidad de disolvente, n cada caso segun la N-[(5-cloro-2-isopropil- fenil)metilen]ciclopropanamina de formula (III) utilizada.
Sorprendentemente, se ha observado que, aparte de la reaccion conocida, se observa hidrogenolisis de los sustituyentes ciclopropilo solo en pequena medida en el procedimiento (d) en las condiciones de reaccion especialmente preferidas para el procedimiento y, ademas, tambien se observa deshalogenacion del cloroaromaticos en pequena medida.
El procesamiento (purificacion) y aislamiento de la imina de formula (III) pueden, por ejemplo, llevarse a cabo mediante cristalizacion y/o destilacion.
Etapa (a)
La conversion del compuesto bromocloro de formula (IV) en el correspondiente compuesto de Grignard de formula (V) se efectua por reaccion con magnesio [procedimiento (a)].
El procedimiento se lleva a cabo, preferentemente, en un intervalo de temperatura de -80 a 120 °C, particularmente preferentemente a temperaturas de 10 °C a +70 °C.
El procedimiento (a) se lleva a cabo, generalmente, a presion atmosferica. Sin embargo, tambien es posible como alternativa trabajar a presion reducida o a presion superior a la atmosferica.
El tiempo de reaccion no es crltico y se puede seleccionar en una region de una y mas horas, dependiendo del tamano del lote y de la temperatura.
Al realizar el procedimiento (a), se usan de 0,4 mol a 1,8 mol, preferentemente de 0,9 mol a 1,5 mol, particularmente preferentemente de 1,0 a 1,2 mol de magnesio por mol de la bromoclorocumeno de formula (IV).
Una vez completada la reaccion, la solucion organica de magnesio obtenida se puede utilizar directamente en la siguiente etapa del procedimiento [procedimiento (b)]. El compuesto de Grignard se forma normalmente con un rendimiento qulmico cuantitativo. Para la reaccion posterior, es recomendable filtrar el compuesto organico de magnesio de formula (V) obtenido como una solucion en disolventes organicos adecuados.
Los disolventes adecuados para el procedimiento (a) son, por ejemplo, hidrocarburos alifaticos, aliclclicos o aromaticos, tales como tolueno, o-, m- y p-xilenos, mesitileno, eteres tales como eter etilpropllico, eter terc- amilmetllico, eter terc-metilbutllico, eter n-butllico, anisol, fenetol, eter ciclohexilmetllico, eter dimetllico, eter dietllico, eter dimetilglicoldifenllico, eter dipropllico, eter diisopropllico, eter di-n-butllico, eter diisobutllico, eter diisoamllico, eter etilenglicoldimetllico, eter isopropiletllico, tetrahidrofurano, metiltetrahidrofurano, dioxano, eter bis(cloroetllico) y polieteres de oxido de etileno y/u oxido de propileno. Se da particular preferencia al uso de tetrahidrofurano, metiltetrahidrofurano, eter terc-metilbutllico y mezclas de tetrahidrofurano, metiltetrahidrofurano, eter terc- metilbutllico, con tolueno y/o xilenos. Las cantidades de disolventes utilizados en la reaccion de acuerdo con el procedimiento (a) se pueden variar en un amplio intervalo. En general, las cantidades de disolventes usados estan en el intervalo de 1 a 50 veces la cantidad de disolvente, particularmente preferentemente de 2 veces a 40 veces la cantidad del disolvente, en particular de 2 veces a 30 veces la cantidad de disolvente, en cada caso segun el bromoclorocumeno de formula (IV) usada.
Etapa (b)
La conversion del compuesto de Grignard de formula (V) en el correspondiente 5-cloro-2-isopropilbencilaldehldo de formula (II) se efectua mediante reaccion con dialquilformamidas de formula (VI) [procedimiento (b)].
El procedimiento (b) se lleva a cabo, preferentemente, en un intervalo de temperatura de -80 °C a +120 °C, particularmente preferentemente a temperaturas de -10 °C a +70 °C.
El procedimiento (b) se lleva a cabo, generalmente, a presion atmosferica. Sin embargo, tambien es posible como alternativa trabajar a presion reducida o a presion superior a la atmosferica.
El tiempo de reaccion no es crltico y se puede seleccionar en la zona de una y mas horas, dependiendo del tamano del lote y de la temperatura.
Al realizar el procedimiento (b), se usan de 1,0 mol a 5,0 mol, preferentemente de 1,0 mol a 2 mol, particularmente preferentemente de 1,0 a 1,5 moles, de dialquilformamida de formula (VI) por mol del compuesto de Grignard de formula (V).
Una vez completada la reaccion, la solucion de la reaccion obtenida se puede mezclar con acidos minerales acuosos. El 5-cloro-2-isopropilbenzaldehldo de formula (II) se forma en rendimientos de 85 - 95 % del rendimiento qulmico.
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Los disolventes adecuados para el procedimiento (b) son, por ejemplo, hidrocarburos alifaticos, aiiclciicos o aromaticos, tales como tolueno, o-, m- y p-xilenos, mesitileno, eteres tales como eter etilpropllico, eter terc- amilmetllico, eter terc-metilbutllico, eter n-butllico, anisol, fenetol, eter ciclohexilmetllico, eter dimetllico, eter dietllico, eter dimetilglicoldifenllico, eter dipropllico, eter diisopropllico, eter di-n-butllico, eter diisobutllico, eter diisoamllico, eter etilenglicoldimetllico, eter isopropiletllico, tetrahidrofurano, metiltetrahidrofurano, dioxano, eter bis(cloroetllico) y polieteres de oxido de etileno y/u oxido de propileno. Se da particular preferencia al uso de tetrahidrofurano, metiltetrahidrofurano, eter terc-metilbutllico y mezclas de tetrahidrofurano, metiltetrahidrofurano, eter terc- metilbutllico, con tolueno y/o xilenos. Las cantidades de disolventes utilizados en la reaccion de acuerdo con el procedimiento (b) se pueden variar en un amplio intervalo. En general, las cantidades de disolventes usados estan en el intervalo de 1 a 50 veces la cantidad de disolvente, particularmente preferentemente de 2 veces a 40 veces la cantidad del disolvente, en particular de 2 veces a 30 veces la cantidad de disolvente, en cada caso segun el compuesto de Grignard de formula (V) usada.
Etapa g:
La conversion del compuesto anilina de formula (VII) en las correspondientes sales de amonio de formula (VIII) se efectua mediante reaccion con acidos minerales y/o acidos organicos [procedimiento (g)].
El procedimiento (g) se lleva a cabo, preferentemente, en un intervalo de temperatura de -30 °C a +120 °C, particularmente preferentemente a temperaturas de -10 °C a +70 °C.
El procedimiento (g) se lleva a cabo, generalmente, a presion atmosferica. Sin embargo, tambien es posible, como alternativa, trabajar a presion reducida o a presion superior a la atmosferica.
El tiempo de reaccion no es crltico y se puede seleccionar en la zona de una y mas horas, dependiendo del tamano del lote y de la temperatura.
Al realizar el procedimiento (g), se usan de 1,0 mol a 5,0 mol, preferentemente de 1,0 a 4,0 moles, particularmente preferentemente de 1,0 a 3,0 moles de acidos (H2SO4, HCl, HBr, HCO2H, CH3CO2H, H3PO4, particularmente preferentemente H2SO4, HCl) por mol del compuesto anilina de formula (VII).
Los disolventes adecuados para el procedimiento (G) son agua, alcoholes tales como metanol, etanol, isopropanol, butanol; eteres tales como eter etilpropllico, eter terc-metilbutllico, eter n-butllico, anisol, fenetol, eter ciclohexilmetllico, eter dimetllico, eter dietllico, eter dimetilglicoldifenllico, eter dipropllico, eter diisopropllico, eter di-n- butllico, eter diisobutllico, eter diisoamllico, eter etilenglicoldimetllico, eter isopropiletllico, tetrahidrofurano, metiltetrahidrofurano, dioxano, eter bis(cloroetllico) y polieteres de oxido de etileno y/u oxido de propileno; hidrocarburos alifaticos, cicloalifaticos o aromaticos, tales como pentano, n-hexano, n-heptano, n-octano, nonano e hidrocarburos industriales que pueden estar sustituidos por atomos de fluor y cloro, por ejemplo, cloruro de metileno, diclorometano, triclorometano, tetracloruro de carbono, fluorobenceno; por ejemplo, licores que contienen componentes que tienen puntos de ebullicion en el intervalo de, por ejemplo, 40 °C a 250 °C, cimeno, fracciones de alcoholes de petroleo en un intervalo de ebullicion de 70 °C a 190 °C, ciclohexano, metilciclohexano, eter de petroleo, ligrolna, octano, benceno, tolueno, clorobenceno, diclorobenceno, bromobenceno, nitrobenceno, xileno; esteres tales como acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de butilo, acetato de isobutilo y, tambien, carbonato de dimetilo, carbonato de dibutilo, etilencarbonato; y alcoholes alifaticos, tales como metanol, etanol, n-propanol e isopropanol y n-butanol. Entre los disolventes citados anteriormente, se da preferencia a alcoholes, en particular, metanol, etanol y agua, especialmente agua.
Una vez completada la reaccion, la reaccion solucion obtenida puede someterse directamente a diazotacion. Las sales de amonio se forman generalmente con un rendimiento qulmico cuantitativo.
Etapa (h)
La conversion de las sales de amonio de formula (VIII) en las sales de diazonio correspondientes (IX) se efectua mediante reaccion con nitritos (NaNO2 y/o KNO2 o nitritos de alquilo C1-C20, particularmente preferentemente con NaNO2 y/o KNO2) [procedimiento (h)].
El procedimiento (h) se lleva a cabo preferentemente en un intervalo de temperatura de -30 °C a +80 °C, particularmente preferentemente a temperaturas de -10 °C a +50 °C.
El procedimiento (h) se lleva a cabo, generalmente, a presion atmosferica. Sin embargo, tambien es posible como alternativa trabajar a presion reducida o a presion superior a la atmosferica.
El tiempo de reaccion no es crltico y se puede seleccionar en la zona de una y mas horas, dependiendo del tamano del lote y de la temperatura.
Al realizar el procedimiento (h), se usan de 1,0 mol a 5,0 moles, preferentemente de 1,0 mol a 2 moles, particularmente preferentemente de 1,0 a 1,5 moles de nitritos (NaNO2 y/o KNO2 o nitritos de alquilo C1-C20, particularmente preferentemente con NaNO2 y/o KNO2) por mol de las sales de amonio de formula (VIII).
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Una vez completada la reaccion, la reaccion de la solucion obtenida se puede someter directamente a la conversion en el correspondiente 2-bromo-4-cloro-1-isopropilbenceno de formula (IV). Las sales de diazonio de formula (IX) se forman generalmente con un rendimiento qulmico cuantitativo.
Los disolventes adecuados para el procedimiento (h) son agua, acidos organicos, tales como acido acetico, acido propionico, acido trifluoroacetico o en mezclas de acidos organicos con agua o en un sistema de 2 fases con disolventes organicos, tales como eteres, por ejemplo, eter etilpropllico, eter terc-metilbutllico, eter n-butllico, eter ciclohexilmetllico, eter dimetllico, eter dietllico, eter dimetilglicoldifenllico, eter dipropllico, eter diisopropllico, eter di-n- butllico, eter diisobutllico, eter diisoamllico, eter etilenglicoldimetllico, eter isopropiletllico, tetrahidrofurano, metiltetrahidrofurano, dioxano, eter bis(cloroetllico) y polieteres de oxido de etileno y/u oxido de propileno; hidrocarburos alifaticos, cicloalifaticos o aromaticos, tales como pentano, n-hexano, n-heptano, n-octano, nonano e hidrocarburos industriales que pueden estar sustituidos por atomos de fluor y cloro, por ejemplo, cloruro de metileno, diclorometano, triclorometano, tetracloruro de carbono, fluorobenceno; por ejemplo, licores que contienen componentes que tienen puntos de ebullicion en el intervalo de, por ejemplo, 40 °C a 250 °C, cimeno, fracciones de alcoholes de petroleo en un intervalo de ebullicion de 70 °C a 190 °C, ciclohexano, metilciclohexano, eter de petroleo, ligrolna, octano, clorobenceno, diclorobenceno, bromobenceno, nitrobenceno; esteres tales como acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de butilo, acetato de isobutilo y, tambien, carbonato de dimetilo, carbonato de dibutilo, carbonato de etileno. Entre los disolventes citados anteriormente, se da preferencia a mezclas de agua con acidos organicos y se da preferencia particular al agua. Las cantidades de disolventes utilizados en la reaccion de acuerdo con el procedimiento (h) se pueden variar en un amplio intervalo. En general, las cantidades de disolvente usados estan en el intervalo de 1 a 50 veces la cantidad de disolvente, particularmente preferentemente de 2 veces a 40 veces la cantidad del disolvente, en particular de 2 veces a 30 veces la cantidad de disolvente, en cada caso segun las sales de amonio de formula (IV) usada.
Etapa (i)
La conversion de las sales de diazonio de formula (IX) en el correspondiente 2-bromo -4-cloro-1-isopropilbenceno de formula (IV) se efectua mediante reaccion con cloruro de cobre (I) y/o cloruro de cobre (II) o sulfato de hierro (II), cloruro de hierro (II) o cloruro de sodio o cloruro de potasio o mezclas de los acidos mencionados anteriormente con acido clorhldrico, particularmente preferentemente con cloruro de cobre (I), cloruro de hierro (II)o sulfato de hierro (II) en combinacion con acido clorhldrico [procedimiento (i)].
El procedimiento (i) se lleva a cabo preferentemente en un intervalo de temperatura de -30 °C a +80 °C, particularmente preferentemente a temperaturas de -10 °C a +50 °C.
El procedimiento (i) se lleva a cabo, generalmente, a presion atmosferica. Sin embargo, tambien es posible como alternativa trabajar a presion reducida o a presion superior a la atmosferica.
El tiempo de reaccion no es crltico y se puede seleccionar en la zona de una y mas horas, dependiendo del tamano del lote y de la temperatura.
Al realizar el procedimiento (i), se usan de 1,0 mol a 5,0 moles, preferentemente de 1,0 mol a 2 moles, particularmente preferentemente de 1,0 a 1,5 moles de cloruro de cobre (I) y/o cloruro de cobre (II), cloruro de hierro (II )o sulfato de hierro (II) o cloruro de sodio o cloruro de potasio o mezclas de las sales mencionadas anteriormente por mol de sales de diazonio de formula (IX).
Al realizar el procedimiento (i), se usan de 1,0 mol a 5,0 moles, preferentemente de 1,0 mol a 2 moles, particularmente preferentemente de 1,0 a 1,5 moles de HCl acuoso por mol de la sal de diazonio de formula (IX).
Los disolventes adecuados para el procedimiento (I) son agua, acidos organicos, tales como acido acetico, acido propionico, acido trifluoroacetico o en mezclas de acidos organicos con agua o en un sistema de 2 fases con disolventes organicos, tales como eteres, por ejemplo, eter etilpropllico, eter terc-metilbutllico, eter n-butllico, eter ciclohexilmetllico, eter dimetllico, eter dietllico, eter dimetilglicoldifenllico, eter dipropllico, eter diisopropllico, eter di-n- butllico, eter diisobutllico, eter diisoamllico, eter etilenglicoldimetllico, eter isopropiletllico, tetrahidrofurano, metiltetrahidrofurano, dioxano, eter bis(cloroetllico) y polieteres de oxido de etileno y/u oxido de propileno; hidrocarburos alifaticos, cicloalifaticos o aromaticos, tales como pentano, n-hexano, n-heptano, n-octano, nonano e hidrocarburos industriales que pueden estar sustituidos por atomos de fluor y cloro, por ejemplo, cloruro de metileno, diclorometano, triclorometano, tetracloruro de carbono, fluorobenceno; por ejemplo, licores que contienen componentes que tienen puntos de ebullicion en el intervalo de, por ejemplo, 40 °C a 250 °C, cimeno, fracciones de alcoholes de petroleo en un intervalo de ebullicion de 70 °C a 190 °C, ciclohexano, metilciclohexano, eter de petroleo, ligrolna, octano, clorobenceno, diclorobenceno, bromobenceno, nitrobenceno; esteres tales como acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de butilo, acetato de isobutilo y, tambien, carbonato de dimetilo, carbonato de dibutilo, carbonato de etileno. Entre los disolventes citados anteriormente, se da preferencia a mezclas de agua con acidos organicos y se da preferencia particular al agua. Las cantidades de disolventes utilizados en la reaccion de acuerdo con el procedimiento (I) se pueden variar en un amplio intervalo. En general, las cantidades de disolvente usados estan en el intervalo de 1 a 50 veces la cantidad de disolvente, particularmente preferentemente de 2 veces a 40 veces la cantidad del disolvente, en particular de 2 veces a 30 veces la cantidad de disolvente, en cada caso
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segun las sales de amonio de formula (IX) usadas.
Una vez completada la reaccion, se puede extraer el 2-bromo-4-cloro-1-isopropilbenceno de formula (IV). Esto da 2- bromo-4-cloro-1-isopropilbenceno de formula (IV) con rendimientos qulmicos de aproximadamente 60-92 %.
Etapa (e)
La bromacion de p-nitrocumeno de formula (X) para formar el correspondiente 2-bromo-1-isopropil-4-nitrobenceno de formula (XI) se efectua mediante reaccion con reactivos de bromacion, tales como N-bromosuccinimida, dimetildibromohidantolna, acido dibromocianurico y acido tribromocianurico en acido sulfurico, bromo, bromo y acidos de Lewis, tales como cloruro de hierro (III), bromuro de hierro (III), cloruro de aluminio (III), bromuro de aluminio (III), cloruro de titanio (IV) [procedimiento (e)].
El procedimiento (e) se lleva a cabo, preferentemente, en un intervalo de temperatura de -20 °C a +120 °C, particularmente preferentemente a temperaturas de -10 °C a +40 °C.
El procedimiento (e) se lleva a cabo, generalmente, a presion atmosferica. Sin embargo, tambien es posible como alternativa trabajar a presion reducida o a presion superior a la atmosferica.
El tiempo de reaccion no es crltico y se puede seleccionar en la zona de una y mas horas, dependiendo del tamano del lote y de la temperatura.
Al realizar el procedimiento (e), se usan de 0,4 mol a 1,4 moles, preferentemente de 0,9 mol a 1,2 moles, particularmente preferentemente de 0,50 a 0,65 moles de dimetildibromohidantolna o 0,4 - 2 moles de bromo con 0,01 - 1 mol de cloruro de hierro (III), particularmente 0,8 - 1,7 moles de bromo con 0,05 - 0,8 moles de cloruro de hierro (III), particularmente preferentemente 0,8-1,4 moles de bromo con 0,1 - 0,5 moles de cloruro de hierro (III), por mol de p-nitrocumeno de formula (X).
Al realizar el procedimiento (e), en el caso de dibromohidantolna se usa de 1 mol a 6 moles, preferentemente de 1,5 mol a 4 moles, particularmente preferentemente de 2 a 3,5 moles, de acido sulfurico por mol de p-nitrocumeno de formula (X), y en el caso de bromo con cloruro de hierro (III), la reaccion se lleva a cabo en hidrocarburos alifaticos y/o aromaticos clorados, particularmente preferentemente sin disolvente.
La reaccion del procedimiento (e) se puede llevar a cabo en masa sin disolvente, lo que conduce a un rendimiento de espacio mejorado.
Una vez completada la reaccion, el acido sulfurico se puede separar mediante separation de fases y, opcionalmente, se puede reutilizar. El 2-bromo-1-isopropil-4-nitrobenceno de la bruto de formula (XI), por ejemplo, se lava con una solution acuosa de hidroxido sodico, solution de hidroxido potasico, carbonato sodico o carbonato potasico y se obtiene en rendimientos de 88-95 %. En el caso de bromo/cloruro de hierro (III), la mezcla se mezcla con agua y posteriormente se extrae con disolventes organicos. El 2-bromo-1-isopropil-4-nitrobenceno de formula (XI) obtenido de esta manera se obtiene con un rendimiento (> 90%) y pureza muy buenos sin procesamiento adicional.
El procedimiento (e) tambien se puede llevar a cabo en presencia de un disolvente. Los disolventes adecuados son, por ejemplo, hidrocarburos halogenados alifaticos, aliclclicos o aromaticos, por ejemplo, clorobenceno, diclorobenceno, diclorometano, cloroformo, tetraclorometano, dicloroetano o tricloroetano, nitrilos, tales como acetonitrilo, propionitrilo, n-butironitrilo o isobutironitrilo o benzonitrilo y agua y acidos carboxllicos aliclclicos. Se da particular preferencia al uso de clorobenceno, diclorobenceno, diclorometano, cloroformo, dicloroetano, tricloroetano, acido acetico, acido propionico, acido butanoico, acetonitrilo, butironitrilo y agua.
Etapa (f)
La conversion del bromonitrocumeno de formula (V) en el correspondiente 3-cloro-4-isopropilanilina de formula (VII) se efectua mediante reaccion con catalizadores e hidrogeno [procedimiento (f)].
Cualquier catalizador de hidrogenacion se puede utilizar como catalizador de la hidrogenacion catalltica para reducir el bromonitrocumeno de formula (XI). Los catalizadores adecuados contienen opcionalmente uno o mas metales de los grupos 8 - 10 de la Tabla Periodica sobre cualquier soporte inorganico convencional. Las posibilidades son, por ejemplo, catalizadores de metales nobles tales como catalizadores de rutenio, catalizadores de paladio, catalizadores de platino y los catalizadores de rodio, catalizadores de nlquel Raney y cobalto Raney y catalizadores de Lindlar. Sin embargo, aparte de estos catalizadores heterogeneos, hidrogenaciones tambien pueden llevarse a cabo sobre catalizadores homogeneos, por ejemplo sobre el catalizador de Wilkinson. Los catalizadores correspondientes tambien se pueden utilizar en forma soportada, por ejemplo soportados sobre carbon (carbon o carbon activado), oxido de aluminio, oxido de silicio, dioxido de circonio, carbonato de calcio o dioxido de titanio. Los expertos en la tecnica conocen dichos catalizadores per se. Se da particular preferencia a catalizadores de paladio y platino con o sin la adicion de acidos de Lewis tales como ZnX2(X = Cl, Br, I), cloruro de aluminio (III), bromuro de magnesio y cloruro de cobre (I) y bromuro de cobre (II). Los catalizadores pueden usarse tanto humedos con agua
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como en forma seca. El catalizador usado, preferentemente, se reutiliza para una pluralidad de reacciones.
En el procedimiento (f), el catalizador se usa a una concentration de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 30 % en peso, segun el bromonitrocumeno de formula (XI) usado. El catalizador se usa, preferentemente, a una concentracion de aproximadamente 0. De 1 a aproximadamente 5 % en peso, particularmente preferentemente de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 2,0 % en peso.
La hidrogenacion catalltica se puede llevar a cabo a presion superior a la atmosferica en una autoclave o a presion atmosferica en una atmosfera de gas hidrogeno. La atmosfera de gas hidrogeno puede contener, adicionalmente, gases inertes, por ejemplo argon o nitrogeno. La hidrogenacion catalltica se lleva a cabo, preferentemente, a una temperatura de 10 a 200 °C, particularmente preferentemente de 10 a 150 °C, muy particularmente preferentemente de 10 a 60 °C. La presion de hidrogeno es, normalmente, de 0,1 a 50 bares, preferentemente de 0,1 a 30 bares, particularmente preferentemente de 1 a 6 bares.
Generalmente es ventajoso llevar a cabo el procedimiento de hidrogenacion de bromonitrocumeno de formula (XI) en presencia de disolventes (diluyentes). Los disolventes se utilizan de forma ventajosa en una cantidad tal que la mezcla de reaction permanezca facilmente agitable durante todo el procedimiento de reduction. Los posibles disolventes para realizar el procedimiento son todos los disolventes organicos que son inertes en las condiciones de reaccion, dependiendo el tipo de disolvente usado del modo en que se lleva a cabo la reduccion.
La reduccion tambien se puede llevar a cabo utilizando agentes reductores, tales como ditionito de sodio, sulfuro de sodio, sulfuro de amonio, disulfuro de sodio, hidrato de hidrazina (Chem. Rev. 1965, 65, 51-68), hierro en combination con acido mineral, tal como acido clorhldrico, acido sulfurico, acido acetico, acido formico o acidos de Lewis, tales como sulfato de hierro (II), cloruro de hierro (III), compuestos de aluminio y tambien borohidruros complejos, tales como, por ejemplo: borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio, acetoxiborohidruro de sodio y aluminatos, tales como hidruro de litio y aluminio o hidruro de diisobutilaluminio. Se da preferencia a sulfuro de sodio, disulfuro de sodio y hierro con acido clorhldrico. Se da preferencia particular al sulfuro de sodio y al disulfuro de sodio.
El procedimiento (f) se lleva a cabo, preferentemente, en un intervalo de temperaturas de -30 °C a +150 °C, particularmente preferentemente a temperaturas de 20 °C a +100 °C.
El tiempo de reaccion no es crltico y se puede seleccionar en la zona de una o mas horas, dependiendo del tamano del lote y de la temperatura.
Al realizar el procedimiento (f), se usan de 1,0 mol a 5,0 moles de sulfuro de sodio y/o disulfuro de sodio, preferentemente de 1,0 mol a 3,0 moles de sulfuro de sodio y/o disulfuro de sodio, particularmente preferentemente de 1,0 a 2,0 moles de sulfuro de sodio y/o disulfuro de sodio, por mol del bromonitrocumeno de formula (XI).
Los disolventes adecuados para el procedimiento (f) son mezclas de alcoholes tales como metanol, etanol, isopropanol, butanol y agua; eteres tales como eter etilpropflico, eter terc-metilbutllico, eter n-butllico, anisol, fenetol, eter ciclohexilmetllico, eter dimetllico, eter dietllico, eter dimetilglicoldifenllico, eter dipropllico, eter diisopropllico, eter di-n-butllico, eter diisobutllico, eter diisoamllico, eter etilenglicoldimetllico, eter isopropiletllico, tetrahidrofurano, metiltetrahidrofurano, dioxano, eter bis(cloroetllico) y polieteres de oxido de etileno y/u oxido de propileno; hidrocarburos alifaticos, cicloalifaticos o aromaticos, tales como pentano, n-hexano, n-heptano, n-octano, nonano e hidrocarburos industriales que pueden estar sustituidos por atomos de fluor y cloro, por ejemplo, cloruro de metileno, diclorometano, triclorometano, tetracloruro de carbono, fluorobenceno; por ejemplo, licores que contienen componentes que tienen puntos de ebullition en el intervalo de, por ejemplo, 40 °C a 250 °C, cimeno, fracciones de alcoholes de petroleo en un intervalo de ebullicion de 70 °C a 190 °C, ciclohexano, metilciclohexano, eter de petroleo, ligrolna, octano, benceno, tolueno, clorobenceno, diclorobenceno, bromobenceno, nitrobenceno, xileno; esteres tales como acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de butilo, acetato de isobutilo y, tambien, carbonato de dimetilo, carbonato de dibutilo, etilencarbonato; y alcoholes alifaticos, tales como metanol, etanol, n-propanol e isopropanol y n-butanol. Entre los disolventes citados anteriormente, se da preferencia a alcoholes, en particular, metanol, etanol, isopropanol mezclados con agua. Las cantidades de disolventes utilizados en la reaccion de acuerdo con el procedimiento (I) se pueden variar en un amplio intervalo. En general, las cantidades de disolvente usados estan en el intervalo de 1 a 50 veces la cantidad de disolvente, particularmente preferentemente de 2 veces a 40 veces la cantidad del disolvente, en particular de 2 veces a 30 veces la cantidad de disolvente, en cada caso segun el bromoclorocumeno de formula (XI) usada.
Una vez completada la reaccion, se puede extraer la 3-cloro-4-isopropilanilina de formula (VII). Esto da 3-bromo-4- isopropilanilina de formula (VII) con rendimientos qulmicos de aproximadamente 60-85 %.
La presente invention proporciona ademas el uso de los compuestos de las formulas (II) a (XI) para preparar el compuesto de formula (I).
Ejemplos preparativos
Ejemplo 1: 2-bromo-1-cloro-4-isopropilbenceno de formula (XI)
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Se anadio 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantolna (86,9 g, 0,298 mol) en porciones de aproximadamente 5 g a una solucion de p-nitrocumeno (X) (100 g, 0,581 mol, pureza GC del 96 %) y acido sulfurico (178 g, 1,743 mol, fuerza del 98 %) durante un periodo de 5 horas. A continuacion, la mezcla se calento hasta la temperatura ambiente y se agito durante 1 hora. La mezcla de reaccion se vertio sobre 200 g de agua helada y se mezclo con bisulfito de sodio (15,1 g, 0,06 mol) y tolueno (300 g). A continuacion se separaron las fases. La fase organica se lavo con hidroxido de sodio acuoso al 5 % de fuerza y el tolueno se separo por destilacion a presion reducida. Se obtuvo 2-bromo-1- isopropil-4-nitrobenceno (147 g, 93,6 % en GC por area, 97 % del teorico) en forma de un aceite de color amarillo claro.
Una solucion de p-nitrocumeno (X) (50 g, 0,300 mol, pureza en GC: 99,1 %) y cloruro de hierro (III) hasta 40 °C y se anadio bromo (59,92 g, 0,375 mol) gota a gota durante un periodo de 3 horas. La mezcla de reaccion se vertio en 120 ml de agua, gota a gota se anadio hidrogenosulfito de sodio (al 40 % de fuerza en agua, 20,81 g, 0,078 mol) y la mezcla se extrajo con 100 ml de clorobenceno. Despues de la separacion de fases, la fase de clorobenceno se lavo con 100 ml de HCl acuoso al 5 % de fuerza. La eliminacion del clorobenceno a presion reducida dio 2-bromo-1- isopropil-4-nitrobenceno (74,05 g, 96,9 % en GC por area, 98% del teorico) en forma de un aceite de color amarillo.
1H-RMN (600 MHz, CDCb): 5 = 8,41 (d, 1H), 8,14 (dd, 1H), 7,45 (d, 1H), 3,45 (heptet, 1H), 1,29 (d, 3H), 1,27 (d, 3H) ppm.
GC-MS: m/ez = 245 [M+].
Ejemplo 2: 3-bromo-4-isopropilanilina de formula (VII)
Una solucion de sulfuro de sodio (31,2 g, 0,24 mol) y azufre (7,7 g, 0,24 mol) se agito a 80 °C durante 15 minutos. Posteriormente se anadio isopropanol (160 g) y la mezcla se agito a 75 °C durante otros 15 minutos y finalmente se anadio gota a gota 2-bromo-1-isopropil-4-nitrobenceno (XI) (50 g, 0,19 mol) durante un periodo de 30 minutos. Despues de agitar durante otras 5 horas, la reaccion se completo. Para el procesamiento, en primer lugar el isopropanol se separo por destilacion y la mezcla restante se extrajo con tolueno/clorobenceno. Las fases organicas combinadas se destilaron ya presion reducida. Se obtuvo 3-bromo-4-isopropilanilina (42 g, 91 % en GC por area, 93 % del teorico) en forma de un aceite de color rojo.
El 2-bromo-1-isopropil-4-nitrobenceno (XI) (20 g, 79,1 mmol, 96,5 % en GC por area), metanol 400 ml), platino sobre carbono (1 % de platino, 2 % de vanadio, humedad con agua) (1.0 g, 0,018 mmol) y dibromuro de cinc (90 mg, 0,40 mmol) se introdujeron en una autoclave de 600 ml. A continuacion, la autoclave se purgo a continuacion con nitrogeno y se presurizo a 5 bares con hidrogeno a temperatura ambiente. El contenido de la autoclave se filtro a traves de Celite, se lavo con metanol y el disolvente se retiro mediante destilacion a presion reducida. Se obtuvo 3- bromo-4-isopropilanilina (17,1 g, 93 % en LC por area, 98,3 % en GC por area, 98 % del teorico) en forma de un aceite de color marron.
El 2-bromo-1-isopropil-4-nitrobenceno (XI) (20 g, 78,1 mmol, 95,8 % en GC por area), metanol 400 ml), platino sobre carbono (5 % de platino, contaminado con azufre, humedad con agua) (1.0 g, 0,090 mmol) y dibromuro de cinc (265 mg, 1,18 mmol) se introdujeron en una autoclave de 600 ml. A continuacion, la autoclave se purgo a continuacion con nitrogeno y se presurizo a 5 bares con hidrogeno a temperatura ambiente. El contenido de la autoclave se filtro a traves de Celite, se lavo con metanol y el disolvente se retiro mediante destilacion a presion reducida. Se obtuvo 3- bromo-4-isopropilanilina (17,4 g, 94,5 % en LC por area, 97,7 % en GC por area, >99 % del teorico) en forma de un aceite de color marron.
3-bromo-4-isopropilanilina de formula (VII)
1H-RMN (600 MHz, (CDCla): 5 = 7,04 (d, 1H), 6,89 (d, 1H), 6,61 (dd, 1H), 3,56 (br s, 2H), 3,25 (heptet, 1H), 1,19 (s, 3H), 1,18 (s, 3H) ppm.
GC-MS: m/e = 213 [M+].
2- bromo-1-isopropil-4-nitrobenceno (XI) (50 g, 0,192 mol, 93,5 % en GC por area), 100 ml de agua, polvo de hierro (40,71 g, 0,718 mol) se calentaron hasta 70 °C y se anadio acido clorhldrico (193,7 g, 1,647 mol, 31 % en agua) durante un periodo de 2 horas. La mezcla se enfrio despues a 0 °C y la suspension se filtro con succion. El disolvente obtenido se seco durante la noche a 50 °C en un horno de secado al vaclo. Se obtuvieron clorhidrato de
3- bromo-4-isopropilanilina (48 g, pureza: 88,7 %, contiene: 8,6 % de hierro, 88,7 % del teorico) como un solido de color marron claro.
Clorhidrato de 3-bromo-4-isopropilanilina de formula (VIII)
1H-RMN (600 MHz, d2 3 4-MeOD): 5 = 7,62 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,38 (dd, 1H), 4,83 (bs, 2 H), 3,40 (heptet, 1H), 1,26 (s, 3H), 1,25 (s, 3H) ppm.
Ejemplo 3: El 2-bromo-4-cloro-1-isopropilbenceno de formula (IV)
Se anadio acido clorhldrico (152 g, al 31 % de fuerza, 1,29 moles) gota a gota a una suspension de 3-bromo-4- isopropilanilina (VII) (100 g, 0,43 mol) y agua (150 g) a temperatura ambiente. Despues, la suspension se enfrio
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hasta 5 °C y gota a gota se anadio una solucion de nitrito sodico (32,7 g, 0,46 mol) en agua (140 g) durante un periodo de 2 horas. Despues de agitar durante 1 hora mas, se anadio acido amidosulfurico (2,5 g, 0,026 mol). Se introdujeron cloruro de cobre (I) (10,8 g, 0,11 mol), acido clorhldrico (202 g, 31 %, 1,72 mol) y agua (75 g) en un segundo matraz y la sal de diazonio generada anteriormente se anadio gota a gota durante un periodo de 30 minutos. Despues de agitar durante otras 1,5 horas, la mezcla se extrajo con diclorometano (250 g), se separaron las fases y el diclorometano se elimino mediante destilacion a presion reducida. El producto bruto se purifico despues mediante destilacion. El 2-bromo-4-cloro-1-isopropilbenceno (62,6 g, 94,8 % en GC por area, 59 % del teorico) se obtuvo en forma de un aceite incoloro.
1H-RMN (600 MHz, CDCb): 5 = 7,54 (d, 1H), 7,24 (dd, 1H), 7,19 (d, 1H), 3,32 (heptett, 1H), 1,22 (s, 3H), 1,21 (s, 3H) ppm.
GC-MS: m/z = 234 [M+H]+.
Ejemplo 4: 5-cloro-2-isopropilbenzaldehfdo de formula (II)
Se introdujeron magnesio (4,6 g, 0,189 mol) junto con tetrahidrofurano (65 ml) en un vaso de reaccion y se calento en agitacion a 40 °C. A continuacion, gota a gota se anadio aproximadamente 5 % de una solucion de 2-bromo-4- cloro-1-isopropilbenceno (IV) (43 g, 0,180 mol) en tetrahidrofurano (95 ml). Una vez comenzada la reaccion, se anadio el resto del 2-bromo-4-cloro-1-isopropilbenceno en tetrahidrofurano a reflujo suave durante un periodo de 1 hora. Despues, la mezcla se enfrio hasta 0 °C y gota a gota se anadio dimetilformamida (13,8 g, 0,189 mol) durante un periodo de 1 hora. La mezcla de reaccion obtenida se agito durante 1 hora mas y acido clorhldrico (86,7 g, 0,369 mol) de una manera tal que la temperatura se mantuvo por debajo de 30 °C. Despues, se separaron las fases y se extrajeron con tolueno (2 x 50 ml). Las fases organicas combinadas se destilaron a presion reducida y el producto bruto obtenido se recristalizo en isopropanol/agua 4:1. 5-cloro-2-isopropilbenzaldehldo (25,7 g, 99 % en GC por area, 77 % del teorico) se obtuvo como un solido incoloro.
1H-RMN (600 MHz, CDCla): 5 = 10,3 (s, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,50 (dd, 1H), 7,39 (d, 1H), 3,89 (hept., 1H), 1,31 (s, 3H), 1,29 (s, 3H) ppm.
GC-MS: m/e= 182 [M+].
Ejemplo 5: N-[(5-cloro-2-isopropilfenil)metilen]ciclopropanamina de formula (III)
Se anadio ciclopropilamina (39,2, 0,69 mol) a una solucion de 5-cloro-2-isopropilbenzaldehldo (II) (120 g, 0,65 mol, 99,6 % en GC por area) en metanol (1200 ml) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se retiro posteriormente a presion reducida y se obtuvo N-[(5-cloro-2-isopropilfenil) metilen]ciclopropanamina (144 g, 99,2 % en GC por area, 98,5 % del teorico) como un aceite de color amarillo claro.
1H-RMN (600 MHz, CDCla): 5 = 8,87 (s, 1H), 7,69 (t, 1H), 7,34 (d, 2H), 3,48 (hept., 1H), 1,15 (m, 1H), 1,26 (s, 3H), 1,25 (s, 3H), 0,95 (m, 4H) ppm.
GC-MS: m/e = 221 [M+].
La imina obtenida de esta manera se puede aislar como se ha descrito anteriormente. Como alternativa, se deja en el disolvente respectivo, se anade el catalizador y se inyecta hidrogeno, que se describe a continuacion:
Ejemplo 6: N-[(5-cloro-2-isopropilbencil)ciclopropanamina de formula (I)
Se anadio ciclopropilamina (3,26 g, 0,057 mol) a una solucion de 5-cloro-2-isopropilbenzaldehldo (II) (10 g, 0,054 mol, 99,3 % en GC por area) en metanol (100 ml) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. Posteriormente se anadio platino sobre carbono activado (0,2 g, 5 % de Pt seco), el vaso de reaccion se purgo con nitrogeno y se presurizo a 6 bares con hidrogeno a un maximo de 25 °C durante 8 horas. El contenido de la autoclave se filtro a traves de Celite, se lavo con metanol y el disolvente se retiro mediante destilacion a presion reducida. La N-(5-cloro-2-isopropilbenceno)ciclopropanamina (9,8 g, 96,8 % en GC por area, 78,0 % del teorico) se obtuvo en forma de un aceite de color amarillo claro.
A una solucion de N-[(5-cloro-2-isopropilfenil)metilen]ciclopropanamina (III) (160,8 g, 0,725 mol) en metanol (1350 ml) se anadio platino sobre carbon activado (5 g, 5 % de Pt, seco). El vaso de reaccion se purgo a continuacion con nitrogeno y presurizo con 6 bares de hidrogeno en un maximo de 25 °C durante 8 horas. El contenido de la autoclave se filtro a traves de Celite, se lavo con metanol y el disolvente se retiro mediante destilacion a presion reducida. La N-(5-cloro-2-isopropilbencil)ciclopropanamina de formula (I) (153,5 g, 97,1 % en GC por area, 91,9% del teorico) se obtuvo en forma de un aceite de color amarillo claro.
1H-RMN (600 MHz, DMSO): 5 = 7,36 (d, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,23 (dd, 1H), 3,76 (s, 2H), 3,23 (hept., 1H), 2,09 (m, 1H), 1,18 (s, 3H), 1,17 (s, 3H), 0,37 (m, 2H), 0,26 (m, 2H) ppm.
GC-MS: m/e = 223 [M+].
HPLC-MS: m/e = 224 [M+H]+.

Claims (12)

  1. REIVINDICACIONES
    1. N-[(5-cloro-2-isopropilbencil)ciclopropanamina de formula (I)
    imagen1
  2. 2. Procedimiento de preparacion de N-[(5-cloro-2-isopropilbencil)ciclopropanamina de formula (I)
    5
    imagen2
    caracterizado porque
    (d) la N-[(5-cloro-2-isopropilfenil)metilen]ciclopropanamina de formula (III)
    imagen3
    se hidrogena sobre un catalizador de platino.
    10 3. Procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 2, en el que la
    isopropilfenil)metilen]ciclopropanamina de formula (III)
    imagen4
    se prepara mediante
    (c) hacer reaccionar 5-cloro-2-isopropilbenzaldehldo de formula (II)
    N-[(5-cloro-2-
    5
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    imagen5
    con ciclopropilamina.
  3. 4. Procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 3, en el que el 5-cloro-2-isopropilbenzaldehldo de formula (II)
    imagen6
    se prepara mediante
    (b) hacer reaccionar el compuesto de Grignard de formula (V)
    imagen7
    con una dialquilformamida de formula (VI)
    O
    A
    VN H I
    R
    (VI)
    en la que R es, independientemente entre si, alquilo C1-C4.
  4. 5. Procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 4, en el que el compuesto de Grignard de formula (V)
    imagen8
    se prepara mediante
    (a) hacer reaccionar 2-bromo-4-cloro-1-isopropilbenceno de formula (IV)
    5
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    imagen9
    con magnesio con insercion selectiva del magnesio en el enlace C-Br.
  5. 6. El 2-bromo-4-cloro-1-isopropilbenceno de formula (IV)
    imagen10
  6. 7. Procedimiento de preparacion de 2-bromo-4-cloro-1-isopropilbenceno de formula (IV)
    imagen11
    caracterizado porque
    i) las sales de diazonio de formula (IX)
    imagen12
    en la que X es HSO4, Cl, Br, HCO2, CH3CO2 o H2PO4 se hace reaccionar con CuCl, FeCh o FeSO4 y HCl acuoso o cloruro metalico.
  7. 8. El procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 7, en el que las sales de diazonio de formula (IX)
    10
    imagen13
    se preparan mediante
    h) hacer reaccionar las sales de amonio de formula (VIII)
    imagen14
    5 en la que X es HSO4, Cl, Br, HCO2, CH3CO2, H2PO4 con NaNO2 y/o KNO2.
  8. 9. El procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 8, en el que las sales de amonio de formula (VIII)
    imagen15
    se preparan mediante
    (g) conversion de 3-bromo-4-isopropilanilina de formula (VII)
    imagen16
    por medio de acidos.
  9. 10. El procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 9, en el que el 3-bromo-4-isopropilanilina de formula (VII)
    imagen17
    se prepara mediante
    (f) reduccion del 2-bromo-1-isopropil-4-nitrobenceno de formula (XI)
    imagen18
    5
  10. 11. El procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 10, en el que el 2-bromo-1-isopropil-4-nitrobenceno de formula (XI)
    imagen19
    se prepara mediante
    (e) bromacion de p-nitrocumeno de formula (X)
    imagen20
    10 por medio de dimetildibromohidantolna en acido sulfurico.
  11. 12. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 11, en el que el acido usado en la etapa (g) para convertir 3-bromo-4-isopropilanilina de formula (VII) en las sales de amonio de formula (VIII) se selecciona en la lista que consiste en H2SO4, HCl, HCO2H, H3PO4.
  12. 13. Uso de un compuesto seleccionado entre la lista que consiste en el compuesto II a XI como se define en una 15 cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, para preparar N- (5-cloro-2-isopropilbencil)ciclopropanamina de formula (I)
    imagen21
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