JP6428340B2 - テルミサルタンを含む医薬組成物の造粒方法 - Google Patents

Description

本発明は、テルミサルタンを含む医薬組成物を流動層造粒により造粒する方法に関する。本発明はまた、テルミサルタンを含む製剤を製造する方法に関する。

テルミサルタン（化学名：４’−｛［４−メチル−６−（１−メチル−２−ベンズイミダソリル）−２−プロピル−１−ベンズイミダゾリル］メチル｝−２−ビフェニルカルボン酸）は、アンジオテンシンII受容体拮抗薬の１つであり、主に高血圧症の治療に使用されている。

テルミサルタンを含む医薬としては、特許文献１に、テルミサルタンを溶解性錠剤マトリックス中に含有する第一層と、利尿剤を崩壊性錠剤マトリックス中に含有する第二層とを含有する二層医薬錠剤が開示されており、この技術では、テルミサルタンは噴霧乾燥により造粒されている。

また、特許文献２には、結晶テルミサルタンの胃腸管のｐＨ１〜７の間の生理的ｐＨ範囲における水系への溶解性が非常に低いことに鑑み、弱酸性および中性のｐＨ領域における胃腸吸収に十分な溶解性をもってテルミサルタンが放出され得るテルミサルタン含有医薬が検討されている。具体的には、テルミサルタン、メグルミンおよびポロクサマーに精製水を加えた造粒液または噴霧溶液を用いて、流動層造粒または噴霧乾燥により製造することが記載されている。

国際公開第２００３／０５９３２７号 国際公開第２００４／０２８５０５号

しかしながら、特許文献１の方法は噴霧乾燥であり、流動層造粒と比較して造粒費用がかさむという問題がある。また、本発明者らが、特許文献２の方法で流動造粒したところ、一般的な流動層造粒の条件では、流動層造粒の際に、造粒液の噴霧により塊ができ、良好な顆粒を得ることが難しいものであった。

そこで本発明は、一般的な流動層造粒条件においても、良好な溶出特性、含量均一性、粒度分布など必要とされる特性を有する顆粒を得ることができる、より改善された流動層造粒によるテルミサルタンの造粒方法を提供することを目的とする。

本発明者らは、流動層造粒において、可溶化剤を含むテルミサルタンの水溶液にタルクを追加して造粒液とすることにより、塊が生じて造粒できないという課題が解決され、良好な粒度分布を有する顆粒が得られることを見出し、本発明を完成させた。この効果は、テルミサルタン特有のものであり、同様のアンジオテンシンII受容体拮抗薬の１つであるバルサルタンではタルクを追加してもやはり塊が生じて造粒できなかったことからも極めて驚くべきものである。

すなわち、本発明は、（１）テルミサルタンを含有する医薬組成物の流動層造粒による造粒方法であって、
（ａ）可溶化剤を含むテルミサルタンの水溶液にタルクを混合して造粒液を調製する工程、および
（ｂ）賦形剤を含む造粒核を流動層造粒機に投入する工程、および
（ｃ）（ｂ）で投入した造粒核を流動化させながら、（ａ）で調製した造粒液を噴霧し、流動層造粒を行うことにより顆粒を得る工程
を含む造粒方法に関する。

（２）上記（１）の造粒方法において、工程（ｃ）で得られる顆粒が、以下の粒度分布：
ｄ₁₀が１５〜４０μｍ、
ｄ₅₀が８１〜１４０μｍ、
ｄ₉₀が３５０μｍ以下
を有することが好ましい。

（３）上記（１）または（２）の造粒方法において、工程（ｂ）において、造粒核が賦形剤と追加の活性成分とを含む混合物であることが好ましい。

（４）上記（１）〜（３）のいずれかの造粒方法において、塩基性物質がメグルミンおよび／または水酸化ナトリウムであることが好ましい。

（５）本発明はまた、テルミサルタンを含有する錠剤の製造方法であって、
（ａ）可溶化剤を含むテルミサルタンの水溶液にタルクを混合して造粒液を調製する工程、
（ｂ）賦形剤を含む造粒核を流動層造粒機に投入する工程、および
（ｃ）（ｂ）で投入した造粒核を流動化させながら、（ａ）で調製した造粒液を噴霧し、流動層造粒を行うことにより顆粒を得る工程、および
（ｄ）得られた顆粒に賦形剤を混合し、打錠する工程
を含む製造方法に関する。

（６）上記（５）の製造方法において、工程（ｃ）で得られる顆粒が、以下の粒度分布：
ｄ₁₀が１５〜４０μｍ、
ｄ₅₀が８１〜１４０μｍ、
ｄ₉₀が３５０μｍ以下
を有することが好ましい。

（７）上記（５）または（６）の製造方法の工程（ｂ）において、造粒核を賦形剤と追加の活性成分とを含む混合物とするか、または工程（ｄ）において追加の活性成分を顆粒に混合することが好ましい。

本発明の造粒方法によれば、噴霧乾燥よりも安価な流動層造粒において、良好な溶出特性など必要とされる特性を有する顆粒を効率的に得ることができる。得られる顆粒は、良好な粒度分布を示し、錠剤に打錠した場合にも、良好な溶出特性、含量均一性を示す。

本発明の第１の態様は、テルミサルタンを含有する医薬組成物の流動層造粒による造粒方法であって、（ａ）可溶化剤を含むテルミサルタンの水溶液にタルクを混合して造粒液を調製する工程、（ｂ）賦形剤を含む造粒核を流動層造粒機に投入する工程、および（ｃ）（ｂ）で投入した造粒核を流動化させながら、（ａ）で調製した造粒液を噴霧し、流動層造粒を行うことにより顆粒を得る工程を含む造粒方法である。

造粒液にタルクを含有させることにより、造粒の際に塊が生じるのを抑制し、流動状態を良好に保ち、良好な顆粒を効率よく造粒することができる。造粒液におけるタルクの使用量は、１〜７質量％であることが好ましく、３〜５質量％であることがより好ましい。造粒液におけるタルクの使用量が７質量％を超えると、スプレーノズルの詰まりが生じやすくなる傾向があり、１％未満であると、流動性が低下する傾向がある。

造粒液におけるテルミサルタンの量は、３０〜６０質量％であることが好ましい。

可溶化剤は、水不溶性のテルミサルタンを水に溶解するために用いるものである。テルミサルタンと可溶化剤の混合割合は、モル比でテルミサルタン：可溶化剤が１：１〜１：１０であることが好ましい。具体的な可溶化剤の例としては、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、リン酸一水素ナトリウム、リン酸一水素カリウムなど；アルギニンなどの塩基性アミノ酸；ならびにメグルミン（Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン）などが挙げられ、メグルミンおよび／または水酸化ナトリウムが好適に使用できる。

造粒液には、その他、通常の製剤化に使用する界面活性剤、乳化剤などを用いることができる。

界面活性剤および／または乳化剤は、イオン性または非イオン性のいずれでもよい。具体的には、ポロクサマーまたはプルロニック（登録商標）、ポリエチレングリコール、モノステアリン酸ポリエチレングリコール、ポリソルベートなどを使用することができる。

本発明の造粒方法は、流動層造粒機に造粒核として賦形剤を入れて流動化しながら、そこに上述の造粒液を噴霧し、流動層造粒することにより、テルミサルタンを含有する顆粒を得ることができる。

流動層造粒機に投入する賦形剤としては、特に限定されるものではなく、たとえば、セルロース類（結晶セルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）など）およびその誘導体、デンプン（トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、部分α化デンプン、ヒドロキシプロピルスターチなど）およびその誘導体、糖（ブドウ糖、乳糖、白糖、精製白糖、粉糖、トレハロース、デキストラン、デキストリンなど）、糖アルコール（Ｄ−マンニトール、キシリトール、ソルビトール、エリスリトールなど）、グリセリン脂肪酸エステル、無機紛体（メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイト）、軽質無水ケイ酸、無水リン酸カルシウム、沈降炭酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、リン酸水素カルシウム水和物、炭酸水素ナトリウムなどの無機塩が挙げられる。好ましくは、Ｄ−マンニトールなどの糖アルコール、軽質無水ケイ酸、デンプンである。これらは、単独で使用してもよく、２種以上混合して用いてもよい。

造粒核とする混合物には、上述の賦形剤と共に後述する追加の活性成分を添加することもできる。

本発明の造粒方法により得られる顆粒は、好ましい態様において、良好な粒度分布：ｄ₁₀が１５〜４０μｍ、ｄ₅₀が８１〜１４０μｍ、ｄ₉₀が３５０μｍ以下を有する。さらに好ましい形態では、粒度分布は、ｄ₁₀が１５〜４０μｍ、ｄ₅₀が８１〜１４０μｍ、ｄ₉₀が１５０〜３５０μｍを有する。なお、本明細書における粒度分布は、レーザー回折／散乱法により求められる値であり、異なる測定法で決定された粒度分布の結果は相互に関連付けることができる。

本発明の造粒方法により得られた顆粒は、さらに賦形剤、滑沢剤を混合し、投与形態に製造することができる。また、ここで顆粒外に、後述する追加の活性成分を賦形剤と共に添加することもできる。

滑沢剤としては、特に限定されるものではないが、たとえば、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、軽質無水ケイ酸、硬化油、グリセリン脂肪酸エステル、タルクなどが挙げられる。好ましくはステアリン酸マグネシウムが使用される。これらは単独で使用してもよく、２種以上混合して用いてもよい。

本発明のテルミサルタンを含有する顆粒を用いて製造可能な投与形態としては、特に限定されるものではないが、錠剤、カプセル剤などが挙げられる。

本発明において使用する追加の活性成分は特に限定されるものではなく、たとえば利尿剤、β遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、ＡＣＥ阻害薬など高血圧の治療に適切な活性成分が挙げられる。具体的には、ヒドロクロロチアジド、クロパミド、クロルタリドン、キシパミドまたはクロロタリドンなどのチアジド系利尿剤、フロセミド、ピレタニド、トラセミド、スピロラクトン、エプレレノン、フルセミド、フルイトランおよびピレタニド、およびそれらとアミロライドおよびトリアムテレンとの組み合わせなどの利尿剤；アテノロール、ビソプロロール、セリプロロール、メトプロロール、カルベジロールなどのβ遮断薬；たとえば、アムロジピン、ニフェジピン、ニトレンジピン、ニソルジピン、ニカルジピン、フェロジピン、ラシジピン、レルカニピジン、マニジピン、イスラジピン、ニルバジピン、ベラパミル、ガロパミル、ジルチアゼムなどのカルシウムチャネル遮断薬；ラミプリル、リシノプリル、シラザプリル、キナプリル、カプトプリル、エナラプリル、ベナゼプリル、ペリンドプリル、フォシノプリル、トランドラプリルなどのＡＣＥ阻害薬などが挙げられる。

本発明において使用する追加の活性成分は、造粒前に流動層造粒機に賦形剤と共に入れて造粒核としてテルミサルタン顆粒のコア層を形成してもよく、あるいはテルミサルタンの造粒後の顆粒に後から賦形剤と共に混合し、顆粒外に添加しても良い。

本発明の第２の態様は、テルミサルタンを含有する錠剤の製造方法であって、（ａ）可溶化剤を含むテルミサルタンの水溶液にタルクを混合して造粒液を調製する工程、（ｂ）賦形剤を含む造粒核を流動層造粒機に投入する工程、および（ｃ）（ｂ）で投入した造粒核を流動化させながら、（ａ）で調製した造粒液を噴霧し、流動層造粒を行うことにより顆粒を得る工程、および（ｄ）得られた顆粒に賦形剤を混合し、打錠する工程を含む製造方法である。

工程（ａ）〜（ｃ）については、上述したテルミサルタンを含有する医薬組成物の造粒方法について説明したとおりである。この（ａ）〜（ｃ）で得られた顆粒に賦形剤、特に錠剤の製造に一般的に使用される上述の滑沢剤を混合し、打錠することにより錠剤を得ることができる。打錠に際しては、その他賦形剤、崩壊剤、安定化剤、矯味剤、香料、着色料などの添加剤を混合することができる。

打錠の方法は、特に限定されるものではないが、たとえば、打錠用臼、打錠用上杵および下杵を用いて、油圧式ハンドプレス機、単発式打錠機、ロータリー式打錠機などにより行う方法が挙げられる。打錠は、得られる錠剤が適度な硬度を有するよう、適宜調整して行う。打錠圧は、打錠方法、打錠に用いる機器、錠剤の大きさなどに応じて適宜調整される。

このようにして得られた錠剤は、従来の技術を用いてさらに加工することができる。最終的な製剤の溶出特性に影響を与えない、本技術分野において一般的な、適切なコーティングをすることができる。コーティング剤には、ヒプロメロース、マクロゴールなどを使用することができる。また、酸化チタン、三二酸化鉄などの着色剤、カルナウバロウなどの光沢化剤などを適宜コーティング剤に添加することができる。また、糖衣錠とすることもできる。

以下、本発明を実施例にもとづき具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されることを意図するものではない。また、粒度分布は、レーザー回折／散乱式粒子径分布測定装置（堀場製作所製のＰａｒｔｉｃａ ＬＡ−９５０）により体積基準で測定した。

実施例１および２
（ａ）造粒液の調製
表１の組成にしたがい、水２４０ｇにメグルミンを入れ、３０分以上攪拌して溶解し、得られた溶液に攪拌下でテルミサルタンを入れた。その後、６時間以上攪拌を続け、ヒドロキシプロピルセルロースを添加し、ついで水２０ｇに溶解したポリソルベートの水溶液を添加し、さらに水１０ｇで残ったポリソルベートを洗い流して混合した。混合液を撹拌しながら、タルクを入れ、３０分以上攪拌し、その後も攪拌下で保持してその後の造粒液として使用した。

（ｂ）造粒核の調製と投入
表１の組成にしたがい、流動層に入れる成分中、Ｄ−マンニトールを５００μｍの篩で篩過し、その他の成分と混合した。得られた混合物をさらに５００μｍの篩で篩過した。その後、混合物を造粒核として流動層造粒機（（株）パウレック製）に投入した。

（ｃ）造粒
流動層造粒機の流動を開始して造粒核を流動化させながら、（ａ）の造粒液を噴霧して、流動層造粒を吸気温度９０℃、エア圧６０Ｌ／分で行った。その後、６５℃で５分間乾燥し、吸気温度２５℃で排気温度が３５℃になるまで冷却した。得られた造粒物を５００μｍの篩で篩過して整粒顆粒を得た。整粒顆粒の平均粒径は、実施例２でおおよそ１６４．９μｍであり、整粒顆粒の粒度は、ｄ₁₀が２１〜４０μｍ、ｄ₅₀が８１〜１４０μｍ以下、ｄ₉₀が３００〜３５０μｍの分布を示した。

実施例３
実施例１と同様にして、表１の組成にしたがい、（ａ）水２４０ｇにメグルミンに加えて水酸化ナトリウムを入れ、ヒドロキシプロピルセルロースを添加しないで造粒液を調製し、（ｂ）造粒核を調製・投入し、（ｃ）造粒工程を、排気温度４２℃付近に調節し、送液速度約６０ｇ／分で１時間、送液速度４０ｇ／分で造粒液を噴ききるまで行った。その後、６５℃で５分間乾燥し、吸気温度２５℃で排気温度が３５℃になるまで冷却した。得られた造粒物を５００μｍの篩で篩過して整粒顆粒を得た。整粒顆粒の平均粒径は、おおよそ１３７．０μｍであり、整粒顆粒の粒度は、ｄ₁₀が２１〜４０μｍ、ｄ₅₀が８１〜１４０μｍ以下、ｄ₉₀が３００〜３５０μｍの分布を示した。

（ｄ）打錠
得られた整粒顆粒に、表１の組成にしたがい、追加混合成分を混合し、ロータリー打錠機（（株）菊水製作所製）に投入して、打錠し、錠剤を得た。

比較例１
実施例１と同様にして、表１の組成にしたがい（ａ）タルクを用いないで造粒液を調製し、（ｂ）造粒核を調製・投入し、（ｃ）造粒工程を開始したが、排気温度４９．５℃で２０分、４８．４℃で４０分行った時点で、塊が多くなり流動不良のため造粒を中止した。

比較例２
実施例１と同様にして、表１の組成にしたがい（ａ）水２４０ｇにメグルミンに加えて水酸化ナトリウムを入れ、テルミサルタンに代えてバルサルタンを用い、ヒドロキシプロピルセルロースを添加しないで造粒液を調製し、（ｂ）造粒核を調製・投入し、（ｃ）造粒工程を開始したが、塊が多くなり流動不良のため造粒を中止した。

（活性成分の溶出特性）
実施例３で得られた錠剤について、日本薬局方溶出試験法（パドル法）にしたがい、ｐＨ１．２、ｐＨ３．０、ｐＨ６．８および水で試験したところ、ｐＨ３．０、ｐＨ６．８および水では３０分でほぼ１００％溶出し、いずれのｐＨ条件においても既存のテルミサルタンおよびアムロジピンベシル酸塩配合錠（ミカムロ（登録商標）配合錠ＡＰ）と遜色ない結果であった。

（活性成分の含量均一性）
実施例３で得られた錠剤について、テルミサルタンおよびアムロジピンの含量均一性を日本薬局方含量均一性試験法にしたがい評価したところ、既存のテルミサルタンおよびアムロジペンベシル酸塩配合錠（ミカムロ（登録商標）配合錠ＡＰ）と遜色ないかむしろより高い均一性を示す結果であった。

Claims (7)

1. テルミサルタンを含有する医薬組成物の流動層造粒による造粒方法であって、
   （ａ）可溶化剤と界面活性剤または乳化剤とを含むテルミサルタンの水溶液にタルクを混合して造粒液を調製する工程、
   （ｂ）賦形剤を含む造粒核を流動層造粒機に投入する工程、および
   （ｃ）（ｂ）で投入した造粒核を流動化させながら、（ａ）で調製した造粒液を噴霧し、流動層造粒を行うことにより顆粒を得る工程
   を含む造粒方法。
2. 工程（ｃ）で得られる顆粒が、以下の粒度分布：
   ｄ₁₀が１５〜４０μｍ、
   ｄ₅₀が８１〜１４０μｍ、
   ｄ₉₀が３５０μｍ以下
   を有する請求項１記載の造粒方法。
3. 工程（ｂ）において、造粒核が賦形剤と追加の活性成分とを含む混合物である請求項１または２記載の造粒方法。
4. 可溶化剤がメグルミンおよび／または水酸化ナトリウムである請求項１〜３のいずれか１項に記載の造粒方法。
5. テルミサルタンを含有する錠剤の製造方法であって、
   （ａ）可溶化剤と界面活性剤または乳化剤とを含むテルミサルタンの水溶液にタルクを混合して造粒液を調製する工程、
   （ｂ）賦形剤を含む造粒核を流動層造粒機に投入する工程、および
   （ｃ）（ｂ）で投入した造粒核を流動化させながら、（ａ）で調製した造粒液を噴霧し、流動層造粒を行うことにより顆粒を得る工程、および
   （ｄ）得られた顆粒に賦形剤を混合し、打錠する工程
   を含む製造方法。
6. 工程（ｃ）で得られる顆粒が、以下の粒度分布：
   ｄ₁₀が１５〜４０μｍ、
   ｄ₅₀が８１〜１４０μｍ、
   ｄ₉₀が３５０μｍ以下
   を有する請求項５記載の製造方法。
7. 工程（ｂ）において、造粒核を賦形剤と追加の活性成分とを含む混合物とするか、または工程（ｄ）において、追加の活性成分を顆粒に混合することを特徴とする請求項５または６記載の製造方法。