[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

CN101312714A - 替米沙坦的药用组合物 - Google Patents

替米沙坦的药用组合物 Download PDF

Info

Publication number
CN101312714A
CN101312714A CNA2005800521169A CN200580052116A CN101312714A CN 101312714 A CN101312714 A CN 101312714A CN A2005800521169 A CNA2005800521169 A CN A2005800521169A CN 200580052116 A CN200580052116 A CN 200580052116A CN 101312714 A CN101312714 A CN 101312714A
Authority
CN
China
Prior art keywords
pharmaceutical composition
water
telmisartan
diluent
amount
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA2005800521169A
Other languages
English (en)
Inventor
G·科拉特卡
E·齐斯曼
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Teva Pharmaceutical Industries Ltd
Original Assignee
Teva Pharmaceutical Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Teva Pharmaceutical Industries Ltd filed Critical Teva Pharmaceutical Industries Ltd
Publication of CN101312714A publication Critical patent/CN101312714A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

本发明提供替米沙坦的药用组合物，该组合物包含：a)替米沙坦化合物，b)表面活性剂，c)碱性试剂，和d)至少一种稀释剂，其中该组合物包含少于25％的水溶性稀释剂。替米沙坦化合物优选为约12.5％至约15.5％。以药用组合物的总重量计，优选用于药用组合物的至少一种水不溶性稀释剂的量为约40％至约70％。优选的水不溶性稀释剂为微晶纤维素。

Description

替米沙坦的药用组合物
发明领域
本发明涉及具有小于25％的水溶性稀释剂的替米沙坦的药用组合物。
发明背景
替米沙坦为化合物4′-[2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑-1-基甲基]联苯-2-甲酸的通用化学名。(CAS登录号为144701-48-4)。替米沙坦的经验式为C33H30N4O2，和其分子量为514.63。由式I表示替米沙坦的分子结构。
Figure A20058005211600061
式I
替米沙坦为非肽类血管紧张素II受体(AT1型)拮抗剂。美国食品和药品管理局(FDA)批准它用于高血压的治疗。它可单独使用或和其它抗高血压药如氢氯噻嗪联合使用。Boehringer Ingelheim将替米沙坦以商品名美卡(替米沙坦)上市，可得到20、40和80mg口服片剂。替米沙坦的两个专利列于FDA的电子橙皮书中，即美国专利第6,358,986号(″′986专利″)和美国专利第5,591,762号(″′762专利″)。
′986专利似乎描述替米沙坦及其生理学上可接受的盐也可用于治疗心机能不全、缺血性周围循环障碍、心肌缺血(心绞痛)、糖尿病性神经病、青光眼、胃肠疾病、膀胱疾病和用于预防心肌梗塞之后的心机能不全的发展。
除替米沙坦的上述治疗应用之外，′762专利公开了其它的治疗应用，包括治疗糖尿病性肾病、肺部疾病例如肺水肿和慢性支气管炎。它也公开了使用替米沙坦防止血管成形术之后的动脉再狭窄、血管手术之后的血管壁增厚和糖尿病性血管病。′762专利还公开了考虑到血管紧张素对脑中乙酰胆碱和多巴胺释放的作用，使用替米沙坦缓解中枢神经系统紊乱例如抑郁症、阿尔茨海默病、帕金森综合征、食欲过盛和认知功能障碍。
替米沙坦为白色至灰白色的、无臭的结晶粉末。它几乎不溶于水或pH 3至9的水溶液中，略溶于强酸中，除了它不溶于盐酸中外。替米沙坦溶于强碱中。
一般而言，以其游离酸形式制备和提供替米沙坦。然而，如WO00/43370所述，晶状替米沙坦似乎以具有不同熔点的两种多晶型的形式存在。据报告在热和湿气的影响下，具有较低熔点的替米沙坦多晶型B不可逆地转化成具有较高熔点的多晶型A。在pH 1至7的胃肠道生理pH范围内，这两种形式似乎非常难溶于水性系统中。
已公布的美国专利申请2004/0110813A1描述：在包含分散于可溶性基质中的3-50％替米沙坦的药用组合物中，替米沙坦的溶解度可增加几百倍，该可溶性基质包含：a)碱性试剂，其中碱性试剂：替米沙坦的摩尔比等于1∶1至10∶1，b)表面活性剂或乳化剂，其量占最终组合物的约2-3％，c)25-70％的水溶性稀释剂，和任选的0-20％的另外的赋形剂和/或助剂。
本发明涉及包含替米沙坦的药用组合物，在该药用组合物中提高了替米沙坦的溶解度，和其中该组合物包含小于25％的水溶性稀释剂。
发明概述
本发明提供包含以下组分的药用组合物：a)替米沙坦化合物，b)表面活性剂，c)碱性试剂，和d)选自水溶性和水不溶性稀释剂的至少一种稀释剂，其中以组合物的总重量计，药用组合物包含少于25％的水溶性稀释剂。优选药用组合物包含至少一种水不溶性稀释剂，优选为微晶纤维素。
意外地是已确定：当以组合物的重量计，水溶性稀释剂的量占小于25％时，本发明含替米沙坦的药用组合物提供足够用于生理环境的替米沙坦溶解度。替米沙坦从所述药用组合物中释放，并具有足够用于胃肠微酸性和中性pH部位吸收的溶解度。在本发明的一个实施方案中，药用组合物在中性pH的水溶液中的溶出度在45分钟内溶出至少80％的包含于其中的替米沙坦。优选在这样的水溶液中至少80％的替米沙坦在30分钟内从药用组合物中溶出，最优选在这样的水溶液中至少80％的替米沙坦在20分钟内从药用组合物中溶出。
在本发明的另一个实施方案中，提供包含以下组分的药用组合物：约12.5％至约15.5％重量的替米沙坦；约40％至约70％重量的微晶纤维素；约2.0％至约3.5％重量的表面活性剂，优选泊洛沙姆188；约9％至约12％重量的碱性试剂，优选葡甲胺；约1.0％至约1.5％重量的粘合剂；约7.5％至约10％重量的崩解剂；约0％至17％重量的水溶性填充剂和约0.5％至约1％重量的润滑剂，所有重量百分比均基于药用组合物的总重量。
还提供制备药用组合物的方法，所述方法包括以下步骤：1)在高剪切混合机中混合崩解剂和一种或多种稀释剂以形成均匀混合物，该崩解剂优选为淀粉羟乙酸钠，该稀释剂优选为至少一种水不溶性稀释剂，更优选其中至少一种稀释剂为微晶纤维素；2)制备纯化水、醇、碱性试剂、表面活性剂和替米沙坦的制粒悬浮液；3)将均匀混合物和制粒悬浮液合并形成合并的混合物；4)制备水和粘合剂的制粒溶液，该粘合剂优选为聚维酮(优选PVP K-30)；5)将制粒溶液加入至合并的混合物以形成颗粒；6)干燥形成的颗粒；7)将干燥的颗粒筛分；8)将干燥的颗粒与崩解剂和任选的填充剂混合，该崩解剂优选为淀粉羟乙酸钠，该填充剂优选为山梨醇，和；9)加入润滑剂，该润滑剂优选为硬脂酸镁；和10)将颗粒压成片剂，其中制备的药用组合物包含小于25％重量的水溶性稀释剂。另外，当所制备的药用组合物为胶囊而不是片剂时，该方法的步骤10由填充胶囊的步骤取代。
在本发明的另一个实施方案中，提供治疗高血压患者的方法，该方法包括用药用组合物给予有效量的替米沙坦化合物，该药用组合物包含约12.5％至约15.5％的替米沙坦化合物；约2.0％至约3.5％的表面活性剂；约9％至约12％的碱性试剂；和至少一种稀释剂，其中药用组合物包含小于25％的水溶性稀释剂。优选药用组合物包含约40％至约70％的水不溶性稀释剂。
发明详述
当用于整个本说明书时，术语水溶性稀释剂指用于可溶于水性环境的药用组合物中、本领域中作为稀释剂使用的化合物。相反，术语水不溶性稀释剂指用于不溶于或非常难溶于水性环境的药用组合物中、本领域中作为稀释剂使用的化合物。
依照本发明的药用组合物包含：
a)替米沙坦化合物，其与以下组分混合
b)表面活性剂，
c)碱性试剂，和
d)至少一种选自水溶性和水不溶性稀释剂的稀释剂，其中以药用组合物的重量计，在药用组合物中水溶性稀释剂的量占少于25％。优选以药用组合物的重量计，在药用组合物中水溶性稀释剂的量占少于20％，更优选少于17.5％。所述药用组合物优选包含至少一种水不溶性稀释剂。
优选，本发明的药用组合物为片剂剂型，每片含作为活性成分的替米沙坦20、40或80mg，其中药用组合物的总重量为约130mg至约160mg。更优选，这样的片剂含20mg的替米沙坦。以药用组合物的重量计，替米沙坦化合物的相对量典型地在约12.5％至约15.5％重量变化。此外，用于本发明的药用组合物中的替米沙坦可以为任何合适的形式例如多晶型物A或B的形式。
用于本发明的药用组合物的合适的稀释剂包括微晶纤维素(如
Figure A20058005211600101
)、微细纤维素、乳糖、淀粉、预胶化淀粉、碳酸钙、硫酸钙、糖、葡萄糖结合剂、糊精、葡萄糖、二水合磷酸氢钙、磷酸钙、高岭土、碳酸镁、氧化镁、麦芽糖糊精、甘露醇、氯化钾、粉状纤维素、氯化钠、山梨醇和滑石粉。然而，以药用组合物的重量计，在药用组合物中水溶性稀释剂的总量小于25％。在本发明的优选实施方案中，用于药用组合物中的至少一种稀释剂为水不溶性稀释剂如微晶纤维素。优选用于本发明的药用组合物中的不溶性稀释剂为微晶纤维素(如
Figure A20058005211600102
PH 102)。在本发明的这样的优选实施方案中，以药用组合物的重量计，水不溶性稀释剂的相对量优选为约40％至约70％。
用于本发明的药用组合物中的合适的表面活性剂包括泊洛沙姆、聚乙二醇、聚山梨醇酯、月桂基硫酸钠、聚乙氧基化蓖麻油和羟基化蓖麻油。用于本发明的药用组合物中的优选的表面活性剂为泊洛沙姆188。优选，以组合物的总重量计，药用组合物包含约2.0％至约3.5％的表面活性剂。
用于本发明的药用组合物中的合适的碱性试剂包括碱性氢氧化物、碱性碳酸盐、碱性磷酸盐、碱性氨基酸和葡甲胺。用于本发明的药用组合物中的优选的碱性试剂为葡甲胺。优选，以组合物的总重量计，药用组合物包含约9％至约12％的碱性试剂。
本发明的替米沙坦药用组合物也可包括药学上可接受的赋形剂。如本领域的技术人员熟知，药物赋形剂通常掺入固体剂型中。这样做是为了使制备过程变得容易以及为了改善剂型的性能。通常的赋形剂包括填充剂、粘合剂、润滑剂等。这样的赋形剂可用于本发明的剂型中。
为了增加单一剂量的质量加入填充剂，以达到适合压片的尺寸。合适的填充剂包括例如粉状糖、磷酸钙、硫酸钙、微晶纤维素、乳糖、甘露醇、高岭土、氯化钠、干淀粉、山梨醇和滑石粉。可任选使用水溶性填充剂。用于本发明的药用组合物的这种类型的优选的填充剂为以组合物的总重量计，其量不超过25％的山梨醇。优选，以组合物的总重量计，药用组合物包含约0％至约17％的任选的填充剂。
被压成剂型如片剂的固体药用组合物可包括其功能包括在压缩后有助于将活性成分和其它赋形剂粘合在一起的赋形剂。用于固体药用组合物的粘合剂包括阿拉伯胶、藻酸、卡波姆(如聚羧乙烯(carbopol))、羧甲基纤维素钠、糊精、乙基纤维素、明胶，瓜尔豆胶、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素(如
Figure A20058005211600111
)、羟丙基甲基纤维素(如
Figure A20058005211600112
)、液体葡萄糖、麦芽糖糊精、甲基纤维素、聚甲基丙烯酸酯、聚维酮(如聚维酮PVP K-30、
Figure A20058005211600113
)、预胶化淀粉、藻酸钠和淀粉。用于本发明的药用组合物的优选的粘合剂为聚维酮(如PVP K-30)。优选，以组合物的总重量计，药用组合物包含约1.0％至约1.5％的粘合剂。
压缩的固体药用组合物也可包括加入至组合物的崩解剂。崩解剂包括交联羧甲基纤维素钠(如Ac)、交联聚维酮(如
Figure A20058005211600115
)、微晶纤维素、聚克立林钾、粉状纤维素、预胶化淀粉，淀粉羟乙酸钠(如
Figure A20058005211600116
)和淀粉。用于本发明的药用组合物中的优选的崩解剂为淀粉羟乙酸钠。优选，以组合物的总重量计，药用组合物包含约7.5％至约10％的崩解剂。
可加入助流剂以改善非压缩固体组合物的流动性，提高定量的精确度。可起助流剂作用的赋形剂包括胶体二氧化硅、三硅酸镁、粉状纤维素和滑石粉。
可将润滑剂加入组合物中以减少粘附和/或易于产品从例如冲中释放。润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、甘油单硬脂酸酯、甘油棕榈酰硬脂酸酯、氢化蓖麻油、氢化植物油、矿物油、聚乙二醇、月桂基硫酸钠、十八烷基富马酸钠、硬脂酸、滑石粉和硬脂酸锌。用于本发明的药用组合物的优选的润滑剂为硬脂酸镁。优选，以组合物的总重量计，药用组合物包含约0.5％至约1.0％的润滑剂。
可掺入制剂中的其它赋形剂包括防腐剂、抗氧化剂或常用于制药工业的任何其它赋形剂。
本发明的固体组合物包括粉末、颗粒、聚集物和压缩的组合物。剂量包括适用于口服、口颊和直肠给药的剂量。虽然在任何给定的情况下，最合适的给药取决于被治疗的病症的性质和严重程度，但是本发明的最优选的途径为经口。剂量可方便地以单位剂型提供，并可以以在制药领域熟知的方法中的任何一种来制备。
剂型包括固体剂型如片剂、散剂、胶囊、小袋剂、糖锭剂和锭剂。
本发明的剂型可以为含组合物的胶囊，优选本发明的粉状或颗粒状固体组合物在硬或软胶囊壳内。壳可以用明胶来制备，任选包含增塑剂如甘油和山梨醇以及遮光剂或着色剂。
本发明的特别优选的药用组合物描述于以下表1中，其中所有的重量百分比均基于组合物的总重量。
表1：本发明的优选的药用组合物
 成分   组分   占组合物的百分比(％)
 替米沙坦   活性药物   12.5-15.5
 微晶纤维素(Avicel PH 102)   水不溶性稀释剂   40-70
 泊洛沙姆188   表面活性剂   2.0-3.5
 葡甲胺   碱性试剂   9-12
 聚维酮(PVP K-30)   粘合剂   1.0-1.5
 淀粉羟乙酸钠   崩解剂   7.5-10
 山梨醇   填充剂   0-17
 硬脂酸镁   润滑剂   0.5-1.0
这样的替米沙坦药用组合物中替米沙坦的溶解度足以用于胃肠微酸性和中性pH区域内的吸收。替米沙坦以合适的速率从本发明的药用组合物中溶出。优选，在药用组合物中至少80％的替米沙坦在45分钟内在中性水性环境中溶出。更优选，在药用组合物中至少80％的替米沙坦在30分钟内在中性水性环境中溶出，和最优选至少80％的替米沙坦在20分钟内在这样的水性溶液中从药用组合物中溶出。
可依照本领域已知的方法将活性成分和赋形剂配制成组合物和剂型。
可用湿法制粒来制备用于压片或胶囊填充的组合物。在湿法制粒中，将部分或全部粉末状的活性成分及赋形剂共混，然后在液体通常为水的存在下进一步混合，导致粉末聚结成颗粒。将颗粒过筛和/或碾磨、干燥，然后过筛和/或碾磨至所期望的粒度。然后可将颗粒压片，或在压片之前加入其它的赋形剂如助流剂和/或润滑剂。
可用干混法按常规制备压片组合物。例如可将活性成分和赋形剂的共混组合物压成小块或片状物，然后粉碎成压缩的颗粒。随后可将压缩的颗粒压成片剂。或者，可将用这些方法制备的颗粒和粉末共混物填充入例如胶囊或小药袋内。
作为干法制粒的替代方法，可使用直接压片技术将共混组合物直接压成压缩的剂型。直接压片法制备无颗粒的更均匀的片剂。特别好地适合直接压片的赋形剂包括微晶纤维素、喷雾干燥的乳糖、磷酸氢钙二水合物和胶体二氧化硅。对直接压片的特殊制剂挑战有经验和技能的本领域技术人员已知这些和其它赋形剂在直接压片中的适当使用。
本发明的胶囊填充可包括前述有关压片描述的共混和制粒中任一个步骤，然而它们不经过最后的压片步骤。
制备本发明的替米沙坦药用组合物的优选方法包括以下的步骤：1)在高剪切混合机中将崩解剂和一种或多种稀释剂混合以形成均质的混合物，该崩解剂优选为淀粉羟乙酸钠，该稀释剂优选为至少一种水不溶性稀释剂，更优选其中至少一种稀释剂为微晶纤维素；2)制备纯化水、醇、碱性试剂、表面活性剂和替米沙坦的制粒悬浮液；3)将均质的混合物和制粒悬浮液组合以形成合并的混合物；4)制备水和粘合剂的制粒溶液，该粘合剂优选为聚维酮(例如PVP K-30)；5)将制粒溶液加入至合并的混合物以形成颗粒；6)将形成的颗粒干燥；7)将干燥的颗粒筛分；8)将干燥的颗粒与填充剂和崩解剂混合，该填充剂优选为山梨醇，该崩解剂优选为淀粉羟乙酸钠；9)加入润滑剂以形成最终的混合物，该润滑剂优选为硬脂酸镁；和10)将最终的混合物压成片剂，其中制备的药用组合物包含小于25％重量的水溶性稀释剂。在制备胶囊时，步骤10典型地将由填充胶囊壳的步骤取代。然而，本发明的方法不限于这些混合过程或它们的顺序，相关的几个步骤可组合成一个步骤。
在上述方法中，优选使用的崩解剂的量得到包含约7.5％至约10％的崩解剂的药用组合物。并且，优选用于所述方法中的替米沙坦化合物的量得到包含约12.5％至约15.5％的替米沙坦化合物的药用组合物。优选用于所述方法中的碱性试剂的量得到包含约9％至约12％的碱性试剂的药用组合物。优选用于所述方法中的粘合剂的量得到包含约1.0％至约1.5％的粘合剂的药用组合物。此外，优选用于所述方法中的表面活性剂的量得到包含约2.0％至约3.5％的表面活性剂的药用组合物。优选用于所述方法中的任选的填充剂的量得到包含约0％至约17％的填充剂的药用组合物。用于所述方法中的润滑剂的量优选为约0.5％至约1.0％。
替米沙坦单独或与其它高血压药物联合用于患者中高血压的治疗。本发明的药用组合物给需要这样的治疗的患者提供用于替米沙坦给药的有效的递药系统。高血压患者的治疗可包括用药用组合物给予有效量的替米沙坦，该药用组合物包含约12.5％至约15％的替米沙坦、约2.0％至约3.5％的表面活性剂；约9％至约12％的碱性试剂；和至少一种稀释剂，其中药用组合物包含小于25％的水溶性稀释剂。优选药用组合物包含约40％至约70％的水不溶性稀释剂。
为了进一步举例说明本发明，提供以下实施例。这些实施例不应以任何方式解释为限制本发明。
实施例
实施例1：包含41％的水不溶性稀释剂的替米沙坦制剂。
制备包含41％的水不溶性稀释剂的替米沙坦片剂。这些制剂中的填充剂也可考虑水溶性稀释剂山梨醇，因此占组合物小于25％即16.7％。以三种浓度(potencies)20、40和80mg替米沙坦片剂来制备片剂。片剂组合物提供于表2中。
表2：包含41％的水不溶性稀释剂的替米沙坦制剂。
成分   20mg片剂(mg/片)   40mg片剂(mg/片)   80mg片剂(mg/片)   浓度(％w/w)
  替米沙坦   20   40   80   15.4
  微晶纤维素(Avicel PH102) 54 108 216 41.5
  泊洛沙姆188   4   8   16   3.1
  葡甲胺   15   30   60   11.5
  聚维酮(PVP K-30)   2   4   8   1.5
  淀粉羟乙酸钠   12   24   48   9.2
  山梨醇   21.75   43.5   87   16.7
  硬脂酸镁   1.25   2.5   5   1.0
  总计   130.0   260.0   520.0   100.0
通过将微晶纤维素和淀粉羟乙酸钠的均匀混合物与纯化水、泊洛沙姆188、葡甲胺和替米沙坦的制粒悬浮液在高剪切混合机中混合，以形成部分的颗粒混合物来制备片剂。用醇和聚维酮(PVP K-30)的制粒溶液将该部分的颗粒混合物制粒。在流化床干燥器中将所得的颗粒干燥，直至观察到的“干燥失重”(LOD)为2％或更低。然后使干燥的颗粒通过振荡制粒机碾细。随后，在搅拌器中将碾细的颗粒与山梨醇和淀粉羟乙酸钠混合。然后将所得的共混物与硬脂酸镁混合，通过压缩该混合物来制备片剂。
实施例2：包含53％的水不溶性稀释剂的替米沙坦制剂。
制备包含53％的水不溶性稀释剂的替米沙坦片剂。这些制剂中的填充剂也可考虑水溶性稀释剂山梨醇，因此存在的量占组合物小于25％即13.4％。以三种浓度20、40和80mg替米沙坦片剂来制备片剂。片剂组合物提供于表3中。
表3：包含53％的水不溶性稀释剂的替米沙坦制剂。
成分   20mg片剂(mg/片)   40mg片剂(mg/片)   80mg片剂(mg/片)   浓度(％w/w)
  替米沙坦   20   40   80   12.5
  微晶纤维素(Avicel PH102) 84 168 336 52.5
  泊洛沙姆188   4   8   16   2.5
  葡甲胺   15   30   60   9.375
  聚维酮(PVP K-30)   2   4   8   1.25
  淀粉羟乙酸钠   12   24   48   75
  山梨醇   21.4   42.8   85.6   13.375
  硬脂酸镁   1.6   3.2   6.4   1.0
  总计   160.0   320.0   640.0   100.0
通过将微晶纤维素和淀粉羟乙酸钠的均匀混合物与纯化水、泊洛沙姆188、葡甲胺和替米沙坦的制粒悬浮液在高剪切混合机中混合，以形成部分的颗粒混合物，由湿法制粒来制备片剂。用醇和聚维酮(PVP K-30)的制粒溶液将该部分的颗粒混合物制粒。在流化床干燥器中将所得的颗粒干燥，直至观察到的“干燥失重”(LOD)为2％或更低。然后使干燥的颗粒通过振荡制粒机碾细。随后，在搅拌器中将碾细的颗粒与山梨醇和淀粉羟乙酸钠混合。然后将所得的共混物与硬脂酸镁混合，通过压缩该混合物来制备片剂。
实施例3：包含66％的水不溶性稀释剂的替米沙坦制剂。
制备包含66％的水不溶性稀释剂的替米沙坦片剂。而且这些制剂不包含水溶性稀释剂。以三种浓度20、40和80mg替米沙坦片剂来制备片剂。片剂组合物提供于表4中。
表4：包含66％的水不溶性稀释剂的替米沙坦制剂。
成分   20mg片剂(mg/片)   40mg片剂(mg/片)   80mg片剂(mg/片)   浓度(％w/w)
  替米沙坦   20   40   80   12.5
  微晶纤维素(Avicel PH102) 105.4 210.8 421.6 65.875
  泊洛沙姆188   4   8   16   2.5
  葡甲胺   15   30   60   9.375
  聚维酮(PVP K-30)   2   4   8   1.25
  淀粉羟乙酸钠   12   24   48   7.5
  硬脂酸镁   1.6   3.2   6.4   1.0
  总计   160.0   320.0   640.0   100.0
通过与用于制备实施例1的片剂的方法相类似的方法，用湿法制粒制备片剂。
实施例4：替米沙坦药物片剂剂型的溶出度试验。
进行实施例1至3的替米沙坦药物片剂的溶出度试验。在这些试验中，实施例1至3的片剂的溶出度与参照片剂美卡素
Figure A20058005211600171
片的溶出度比较。如美国药典XXI/国家处方集XVI所述，用仪器II(桨法)进行这些体外溶出度试验。在以下条件下进行比较溶出度试验。在美国药典II型仪器中，将美卡
Figure A20058005211600172
片和实施例1、2和3的替米沙坦片溶于pH 7.5的900ml缓冲液中，桨转速为75rpm，温度为37℃。这些溶出度试验的结果提供于表5中。
表5：比较溶出度
Figure A20058005211600173
Figure A20058005211600181
基于这些溶出度的研究、列于以上表5中的结果，可以得出结论：在期望的45分钟内，本发明的药物片剂和参照美卡
Figure A20058005211600182
片都很好地溶出了至少80％的其中包含的替米沙坦。事实上，至少80％的包含于制剂中的替米沙坦均在30分钟内溶出，一些制剂甚至在20分钟内在这样的水性溶液中达到从药用组合物中溶出至少80％的替米沙坦。结果进一步证明：与参照制剂相比，本发明的药物片剂具有类似的溶出特性。

Claims (49)

1.一种药用组合物，所述药用组合物包含：
a)替米沙坦化合物，该替米沙坦化合物与以下组分混合
b)表面活性剂，
c)碱性试剂，和
d)至少一种稀释剂，所述稀释剂选自水溶性和水不溶性稀释剂，其中以所述药用组合物计，在所述药用组合物中水溶性稀释剂的量少于25％重量。
2.权利要求1的药用组合物，其中以所述组合物总重量计，所述替米沙坦化合物的量占约12.5％至约15％。
3.权利要求1的药用组合物，其中至少一种稀释剂为水不溶性稀释剂。
4.权利要求3的药用组合物，其中所述水不溶性稀释剂为微晶纤维素。
5.权利要求3的药用组合物，其中以所述组合物的总重量计，所述至少一种水不溶性稀释剂的量占约40％至约70％。
6.权利要求1的药用组合物，其中所述表面活性剂选自泊洛沙姆、聚乙二醇、聚山梨醇酯、月桂基硫酸钠、聚乙氧基化蓖麻油和羟基化蓖麻油。
7.权利要求6的药用组合物，其中所述表面活性剂为泊洛沙姆188。
8.权利要求1的药用组合物，其中以所述组合物的总重量计，所述表面活性剂的量占约2.0％至约3.5％。
9.权利要求1的药用组合物，其中所述碱性试剂选自碱性氢氧化物、碱性碳酸盐、碱性磷酸盐、碱性氨基酸和葡甲胺。
10.权利要求9的药用组合物，其中所述碱性试剂为葡甲胺。
11.权利要求1的药用组合物，其中以所述组合物的总重量计，所述碱性试剂的量占约9％至约12％。
12.权利要求1的药用组合物，所述组合物还包含约1.0％至约1.5％的粘合剂。
13.权利要求12的药用组合物，其中所述粘合剂为聚维酮。
14.权利要求1的药用组合物，所述组合物还包含约7.5％至约10％的崩解剂。
15.权利要求14的药用组合物，其中所述崩解剂为淀粉羟乙酸钠。
16.权利要求1的药用组合物，所述组合物还包含约0％至约17％的水溶性填充剂。
17.权利要求16的药用组合物，其中所述水溶性填充剂为山梨醇。
18.权利要求1的药用组合物，所述组合物还包含约0.5％至约1.0％的润滑剂。
19.权利要求18的药用组合物，其中所述润滑剂为硬脂酸镁。
20.权利要求1的药用组合物，其中在45分钟时间内在中性水性环境中，至少80％的替米沙坦从所述组合物中溶出。
21.权利要求20的药用组合物，其中所述时间为30分钟。
22.权利要求20的药用组合物，其中所述时间为20分钟。
23.权利要求1的药用组合物，所述药用组合物为药物剂型。
24.权利要求23的药用组合物，其中所述剂型为片剂。
25.权利要求24的药用组合物，其中所述片剂包含选自20mg、40mg和80mg的量的替米沙坦化合物。
26.权利要求25的药用组合物，其中所述片剂剂型包含20mg的替米沙坦化合物。
27.权利要求26的药用组合物，其中所述片剂剂型的总重量为约130mg至约160mg。
28.一种制备药用组合物的方法，所述方法包括以下步骤：在高剪切混合机中将崩解剂和一种或多种稀释剂混合，形成均匀混合物；制备纯化水、醇、碱性试剂、表面活性剂和替米沙坦的制粒悬浮液；将所述均匀混合物和所述制粒悬浮液合并形成合并的混合物；制备水和粘合剂的制粒溶液；将所述制粒溶液加入至所述合并的混合物中形成颗粒；干燥所述形成的颗粒；将所述干燥颗粒筛分；将所述干燥颗粒与填充剂和崩解剂混合；和加入润滑剂形成最终的混合物，其中所述制备的药用组合物包含小于25％重量的水溶性稀释剂。
29.权利要求28的方法，所述方法还包括将所述最终的混合物压成片剂。
30.权利要求28的方法，其中至少一种稀释剂为水不溶性稀释剂。
31.权利要求30的方法，其中所述水不溶性稀释剂为微晶纤维素。
32.权利要求30的方法，其中所述水不溶性稀释剂的总量为约40％至约70％。
33.权利要求28的方法，其中所述崩解剂为淀粉羟乙酸钠。
34.权利要求28的方法，其中所用崩解剂的量得到包含约7.5％至约10％的崩解剂的药用组合物。
35.权利要求28的方法，其中所述碱性试剂为葡甲胺。
36.权利要求28的方法，其中所用碱性试剂的量得到包含约9％至约12％的碱性试剂的药用组合物。
37.权利要求28的方法，其中所述表面活性剂为泊洛沙姆188。
38.权利要求28的方法，其中所用表面活性剂的量得到包含约2.0％至约3.5％的表面活性剂的药用组合物。
39.权利要求28的方法，其中所述粘合剂为聚维酮。
40.权利要求28的方法，其中所用粘合剂的量得到包含约1.0％至约1.5％的粘合剂的药用组合物。
41.权利要求28的方法，其中所述填充剂为山梨醇。
42.权利要求28的方法，其中所用水溶性填充剂的量得到包含约0％至约17％的水溶性填充剂的药用组合物。
43.权利要求28的方法，其中所述润滑剂为硬脂酸镁。
44.权利要求28的方法，其中所述润滑剂的量为约0.5％至约1.0％。
45.权利要求28的方法，其中所用替米沙坦的量得到包含约12.5％至约15.5％的替米沙坦的药用组合物。
46.一种治疗高血压患者的方法，所述方法包括用药用组合物给予有效量的替米沙坦化合物，所述药用组合物包含约12.5％至约15.5％的替米沙坦化合物；约2.0％至约3.5％的表面活性剂；约9％至约12％的碱性试剂；和至少一种稀释剂，其中所述组合物包含小于25％的水溶性稀释剂。
47.权利要求46的方法，其中所述药用组合物包含至少一种水不溶性稀释剂。
48.权利要求47的方法，其中所述水不溶性稀释剂的总量为约40％至约70％。
49.权利要求47的方法，其中所述不溶性稀释剂为微晶纤维素。
CNA2005800521169A 2005-11-22 2005-11-22 替米沙坦的药用组合物 Pending CN101312714A (zh)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/US2005/042700 WO2007061415A1 (en) 2005-11-22 2005-11-22 Pharmaceutical compositions of telmisartan

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN101312714A true CN101312714A (zh) 2008-11-26

Family

ID=36645450

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA2005800521169A Pending CN101312714A (zh) 2005-11-22 2005-11-22 替米沙坦的药用组合物

Country Status (6)

Country Link
JP (1) JP2009515956A (zh)
CN (1) CN101312714A (zh)
AU (1) AU2005338461A1 (zh)
CA (1) CA2623018A1 (zh)
IL (1) IL189614A0 (zh)
WO (1) WO2007061415A1 (zh)

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102532033A (zh) * 2012-02-29 2012-07-04 江西杏林白马药业有限公司 替米沙坦成盐工艺
WO2012088992A1 (zh) * 2010-12-28 2012-07-05 上海中西制药有限公司 一种药物固体制剂的制备方法及所得药物固体制剂
CN104688696A (zh) * 2013-12-04 2015-06-10 长春海悦药业有限公司 一种含有坎地沙坦酯的药物组合物
CN110934848A (zh) * 2019-12-20 2020-03-31 江西杏林白马药业有限公司 一种替米沙坦胶囊及其制备方法
CN115245497A (zh) * 2021-04-26 2022-10-28 武汉伯睿科医药科技有限公司 替米沙坦胶囊及其制备工艺

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8637078B2 (en) * 2005-11-24 2014-01-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bilayer tablet comprising telmisartan and diuretic
US20090048317A1 (en) * 2007-08-01 2009-02-19 Michael Fox Formulations of candesartan
CZ301070B6 (cs) * 2008-07-31 2009-10-29 Zentiva, A. S. Telmisartan tablety
CZ2008740A3 (cs) * 2008-11-24 2010-01-06 Zentiva, A.S. Pevná farmaceutická kompozice s úcinnými látkami atorvastatinem a telmisartanem
TWI564008B (zh) 2010-09-30 2017-01-01 鹽野義製藥股份有限公司 難溶性藥物之溶解性改善製劑
CA2895359A1 (en) * 2012-12-21 2014-06-26 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Transmucosal delivery of glatiramer acetate
EP2952196A4 (en) * 2013-01-31 2016-08-03 Sawai Seiyaku Kk MULTILAYER TABLET CONTAINING TELMISARTAN AND HYDROCHLOROTHIAZIDE
JP6218664B2 (ja) * 2013-04-04 2017-10-25 沢井製薬株式会社 テルミサルタン含有錠剤
EP2979691A1 (en) * 2014-07-30 2016-02-03 Boehringer Ingelheim International GmbH Oral disintegrating tablet
JP5871294B1 (ja) * 2015-02-27 2016-03-01 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 即時放出経口錠剤
WO2019130049A1 (en) 2017-12-29 2019-07-04 Grünenthal GmbH Pharmaceutical combination comprising extended-release tramadol hydrochloride and immediate-release etoricoxib, and its use for the treatment of pain

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2260833B1 (en) * 2002-01-16 2012-11-21 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Bilayer pharmaceutical tablet comprising telmisartan and a diuretic
DE10244681A1 (de) * 2002-09-24 2004-04-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Neue feste Telmisartan enthaltende pharmazeutische Formulierungen und deren Herstellung

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012088992A1 (zh) * 2010-12-28 2012-07-05 上海中西制药有限公司 一种药物固体制剂的制备方法及所得药物固体制剂
CN102532033A (zh) * 2012-02-29 2012-07-04 江西杏林白马药业有限公司 替米沙坦成盐工艺
CN104688696A (zh) * 2013-12-04 2015-06-10 长春海悦药业有限公司 一种含有坎地沙坦酯的药物组合物
CN104688696B (zh) * 2013-12-04 2017-12-19 长春海悦药业股份有限公司 一种含有坎地沙坦酯的药物组合物
CN110934848A (zh) * 2019-12-20 2020-03-31 江西杏林白马药业有限公司 一种替米沙坦胶囊及其制备方法
CN110934848B (zh) * 2019-12-20 2022-02-15 江西杏林白马药业股份有限公司 一种替米沙坦胶囊及其制备方法
CN115245497A (zh) * 2021-04-26 2022-10-28 武汉伯睿科医药科技有限公司 替米沙坦胶囊及其制备工艺

Also Published As

Publication number Publication date
IL189614A0 (en) 2008-06-05
WO2007061415A1 (en) 2007-05-31
JP2009515956A (ja) 2009-04-16
CA2623018A1 (en) 2007-05-31
AU2005338461A1 (en) 2007-05-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8425934B2 (en) Pharmaceutical compositions
Bolhuis et al. Improvement of dissolution of poorly soluble drugs by solid deposition on a super disintegrant. II. The choice of super disintegrants and effect of granulation
CN103893140B (zh) 来那替尼马来酸盐的片剂制剂
JP5295123B2 (ja) 新規医薬組成物
CN101312714A (zh) 替米沙坦的药用组合物
CZ291532B6 (cs) Farmaceutické kompozice obsahující irbesartan
US20080045548A1 (en) Pharmaceutical Compositions
CN101128189A (zh) 药物物质分散性改善的片剂
JP6895779B2 (ja) アジルサルタン含有固形医薬組成物
US9345712B2 (en) Solid oral compositions of tolvaptan
JP2013534242A (ja) ナルブフィンを含有する製剤及びそれらの使用
CA2644179C (en) Novel pharmaceutical composition comprising a disintegration matrix
CA2801020A1 (en) A stable pharmaceutical formulation comprising telmisartan and hydrochlorothiazide
JP2009513543A (ja) クロルタリドンの組み合わせ
CN101896210A (zh) 含有甘露醇和/或微晶纤维素的齐泊腾坦组合物
EP1797872A1 (en) Telmisartan-containing pharmaceutical compositions for oral intake
EA016579B1 (ru) Твердый фармацевтический препарат, содержащий гидрохлорид ирбесартана, и способ его изготовления
CN102088972A (zh) 含有咪唑-5-羧酸类衍生物的药用组合物,其制备方法及用途
WO2009026621A1 (en) Pharmaceutical compound & composition
TWI414310B (zh) 溶出性改善之醫藥品組成物
US20090030057A1 (en) Pharmaceutical composition of telmisartan
CN114146089B (zh) 含依非韦伦、替诺福韦和恩曲他滨的药物组合物
CN101744785A (zh) 速释片剂及其制备方法
JPH05139973A (ja) ニフエジピン含有固形製剤の製造方法
CN104487057A (zh) 波生坦控释口服制剂

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Open date: 20081126