JP2021167306A - 崩壊性粒子の製造方法 - Google Patents

Abstract

【課題】崩壊性粒子の粒子径をコントロール可能な崩壊性粒子の製造方法を提供すること。【解決手段】賦形剤および／または崩壊剤と製薬学的に許容される溶媒とを、混練ケース内で回転するスクリューにより軸方向に輸送しながら混合および造粒する工程を含む、口腔内崩壊錠製造用崩壊性粒子の製造方法。【選択図】なし

Description

本発明は、崩壊性粒子の製造方法、および該崩壊性粒子を含有する口腔内崩壊錠の製造方法に関する。

口腔内崩壊錠は、口に含むとごく短時間で唾液により錠剤全体が崩壊するように設計される錠剤であり、高齢者や小児にとって服用し易い剤形として開発されている。

口腔内崩壊錠は、通常の錠剤と同様に錠剤製造時または輸送中もしくは開封中に錠剤の欠けおよび粉化等が生じないような充分な硬度を有するとともに、口腔内で速やかに崩壊するような優れた崩壊性を有していることが要求される。

ここで、錠剤硬度と崩壊性とは互いに反する性質であって、一般に硬度を大きくするため成型圧を大きくすると崩壊時間が長くなり、崩壊時間を短くするため成型圧を小さくすると硬度が小さくなる傾向がある。

特許文献１には、それ自体を打錠すると充分な硬度と極めて迅速な崩壊性とを備えた錠剤を与えるように設計された特定範囲の組成からなる顆粒（迅速崩壊性顆粒）と、薬効成分自体またはその組成物（薬効成分含有顆粒等）とを混合し打錠することで、充分な硬度と崩壊速度を兼ね備えた口腔内崩壊錠が得られることが記載されている。

特許第６４９６０８５号公報

薬効成分含有顆粒等は、薬効成分自体の含量並びに粒子径や錠剤に要求する機能に応じてその粒子径が変化する。錠剤の含量均一性を担保するためには、薬効成分含有顆粒等の粒子径に合わせて、迅速崩壊性顆粒（以下、崩壊性粒子ともいう）の粒子径もコントロールできることが望ましい。

特許文献１では、迅速崩壊性顆粒の製造において流動層造粒法を用いている。一般的に、流動層造粒法は、結合剤を含む液をスプレーすることで、粒子成長を促す造粒方式である（製剤学（改訂第７版）第１９８頁参照）。ここで、顆粒の粒子径を大きくするために結合剤を使用すると、崩壊時間が遅延するという問題がある。

本発明は、粒子径をコントロール可能な崩壊性粒子の製造方法を提供することを目的とする。

本発明者らは、鋭意検討を行った結果、所定の添加剤と溶媒とを、混練ケース内で回転するスクリュー機構を備えた装置により混練し造粒することにより、所望の粒子径を有する崩壊性粒子を設計し製造することができることを見出した。また、該崩壊性粒子を使用することにより、薬効成分含有粒子等の組成や性状に依存することなく、硬度、崩壊速度および含量均一性に優れた口腔内崩壊錠を製造することができることを見出し、本発明を完成させた。

すなわち、本発明は、
〔１〕賦形剤および／または崩壊剤と製薬学的に許容される溶媒とを、混練ケース内で回転するスクリューにより軸方向に輸送しながら混合および造粒する工程を含む、口腔内崩壊錠製造用崩壊性粒子の製造方法、
〔２〕崩壊性粒子の平均粒子径（Ｄ５０）が７０〜４００μｍである、上記〔１〕記載の崩壊性粒子の製造方法、
〔３〕崩壊性粒子が糖および／または糖アルコールを含む賦形剤を含有する、上記〔１〕または〔２〕記載の崩壊性粒子の製造方法、
〔４〕崩壊性粒子が親水性かつ非水溶性の無機添加剤をさらに含有する、上記〔１〕〜〔３〕のいずれかに記載の崩壊性粒子の製造方法、
〔５〕崩壊性粒子が結晶セルロース以外の水不溶性結合剤をさらに含有する、上記〔１〕〜〔４〕のいずれかに記載の崩壊性粒子の製造方法、
〔６〕崩壊性粒子中の水溶性結合剤の含有量が３．０重量％未満である、上記〔１〕〜〔５〕のいずれかに記載の崩壊性粒子の製造方法、
〔７〕崩壊性粒子中の結晶セルロースの含有量が１０．０重量％未満である、上記〔１〕〜〔６〕のいずれかに記載の崩壊性粒子の製造方法、
〔８〕上記〔１〕〜〔７〕のいずれかに記載の製造方法により崩壊性粒子を得る工程、および前記の崩壊性粒子と、薬効成分の粉末、薬効成分を含有する組成物もしくはそれらの造粒物と、打錠に際して使用可能な添加剤との混合物とを圧縮成形する工程を含む、口腔内崩壊錠の製造方法、
〔９〕上記〔８〕記載の製造方法により製造された口腔内崩壊錠、に関する。

本発明によれば、所望の粒子径を有する崩壊性粒子を設計し製造することが可能となる。また、本発明によれば、薬効成分含有粒子等の組成や性状に依存することなく、硬度、崩壊速度および含量均一性に優れた口腔内崩壊錠を製造することができる。

本実施形態に係る口腔内崩壊錠は、薬効成分含有粒子等と崩壊性粒子とを含有する。また、前記の崩壊性粒子は、賦形剤または崩壊剤を少なくとも含有し、かつ、該崩壊性粒子を構成する各成分を混練ケース内で回転するスクリューにより軸方向に輸送しながら混合および造粒する装置（以下、エクストルーダー装置ともいう）により製造されるものである。

エクストルーダー装置の構成を示す模式図である。

本明細書において「薬効成分含有粒子等」とは、治療または予防対象である疾患に向けられた薬効成分自体、該薬効成分を含有する組成物、ならびにそれらの造粒物を包括的に意味する。前記の薬効成分は、治療または予防の対象に応じて適宜選択することができ、特定の具体的な医薬には限定されない。本発明の本質が、そのような粒子を錠剤の形態へと固定するために打錠に際して混合される別の粒子（崩壊性粒子）の構成と機能に存するからである。

本発明において「崩壊性粒子」とは、充分に高い硬度の錠剤へと打錠された場合にも、水の存在下に急速に崩壊するという特徴を備えた粒子を意味する。

本実施形態において「平均粒子径」とは、市販のレーザー回折式粒度分布測定装置で測定した際に体積基準測定で求められる累積５０％粒子径（Ｄ５０）や、音波振動式ふるい分け測定器を用いた質量基準で求められる累積５０％粒子径（Ｄ５０）を意味する。

本実施形態において、粒子の流動性を表す圧縮度は、１００ｍＬのステンレスカップを用いて測定した比容積（（ｌｏｏｓｅ（ｍＬ／ｇ）、ｔａｐ（ｍＬ／ｇ））より、下記式により求められる。
（圧縮度（％））＝（（ｌｏｏｓｅ（ｍＬ／ｇ））−（ｔａｐ（ｍＬ／ｇ））／（ｌｏｏｓｅ（ｍＬ／ｇ））×１００

本発明の一実施形態に係る崩壊性粒子の作製手順を含む口腔内崩壊錠の作製手順について、以下に詳細に説明する。但し、以下の記載は本発明を説明するための例示であり、本発明の技術的範囲をこの記載範囲にのみ限定する趣旨ではない。なお、本明細書において、「〜」を用いて数値範囲を示す場合、その両端の数値を含むものとする。

＜崩壊性粒子およびその製造方法＞
本実施形態に係る崩壊性粒子は、賦形剤または崩壊剤を少なくとも含有し、無機添加剤を含有することが好ましい。また、本発明の効果を阻害しない範囲で、前記成分以外の成分（その他の成分）を含有してもよい。

（賦形剤）
賦形剤は、特に限定されないが、糖、糖アルコール、デンプン類等が挙げられ、糖および糖アルコールが好ましい態様として挙げられる。糖および糖アルコールは、僅かの水に接しこれに溶解したとき局所的な高浸透圧を作り出すことにより、親水性かつ非水溶性の崩壊剤を通して錠剤周囲の水の更なる量を崩壊性粒子の内部へと駆動するのに好都合である。糖および糖アルコールとしては、マンニトール、エリスリトール、キシリトール、トレハロース、ラクトース、マルトース、マルチトール、およびソルビトールからなる群より選ばれる１種以上が好ましく；マンニトール、トレハロース、およびラクトースからなる群より選ばれる１種以上がより好ましく；マンニトールがさらに好ましい。

糖および／または糖アルコールを含有する場合の崩壊性粒子全重量に対する合計含有量は、特に制限されないが、５５重量％以上が好ましく、６０重量％以上がより好ましく、６５重量％以上がさらに好ましい。また、該含有量は、８５重量％以下が好ましく、８０重量％以下がより好ましく、７５重量％以下がさらに好ましい。

糖および／または糖アルコールの平均粒子径は、崩壊速度を担保する観点から、１００μｍ以下が好ましく、８０μｍ以下がより好ましく、６０μｍ以下がさらに好ましい。一方、該平均粒子径の下限値は特に制限されないが、例えば１μｍ以上、３μｍ以上、５μｍ以上、１０μｍ以上、２０μｍ以上とすることができる。

（崩壊剤）
崩壊剤は、特に限定されないが、親水性かつ非水溶性の崩壊剤が好ましい態様として挙げられる。このような崩壊剤としては、例えば、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン類（トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、α化デンプン、部分α化デンプン、変性α化デンプン、ヒドロキシプロピルデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム等）、およびカルメロース類（カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム等）が挙げられ、これらのうち１種以上を含むことが好ましい。なかでも、クロスポビドン、トウモロコシデンプン、およびカルメロースからなる群より選ばれる１種以上を含むことが好ましい。また、デンプン類（好ましくはトウモロコシデンプン）および／またはカルメロース類（好ましくはカルメロース）と、クロスポビドンとを含む崩壊剤も、好ましい態様として挙げられる。

崩壊剤を含有する場合の崩壊性粒子全重量に対する合計含有量は、特に制限されないが、１０重量％以上が好ましく、１５重量％以上がより好ましく、１８重量％以上がさらに好ましい。また、該含有量は、４０重量％以下が好ましく、３５重量％以下がより好ましく、３２重量％以下がさらに好ましい。

デンプン類（好ましくはトウモロコシデンプン）および／またはカルメロース類（好ましくはカルメロース）を含有する場合の崩壊性粒子全重量に対する合計含有量は、特に制限されないが、５．０重量％以上が好ましく、１０重量％以上がより好ましく、１５重量％以上がさらに好ましい。また、該含有量は、３９重量％以下が好ましく、３４重量％以下がより好ましく、３１重量％以下がさらに好ましい。

クロスポビドンを含有する場合の崩壊性粒子全重量に対する含有量は、特に制限されないが、１．０重量％以上が好ましく、３．０重量％以上がより好ましく、５．０重量％以上がさらに好ましい。また、該含有量は、２０重量％以下が好ましく、１５重量％以下がより好ましく、１０重量％以下がさらに好ましい。

（無機添加剤）
本実施形態に係る崩壊性粒子は、無機添加剤を含有することが好ましい。無機添加剤としては、親水性かつ非水溶性の無機添加剤が好ましい態様として挙げられる。かかる無機添加剤の導水効果により造粒粒子中で水の浸透性を向上させ、水と接触したときに造粒粒子を直ちに崩壊させると考えられる。無機添加剤としては、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、無水リン酸水素カルシウム、無水リン酸水素カルシウム造粒物、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、ハイドロタルサイト、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、二酸化ケイ素、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、水酸化アルミナマグネシウム、乾燥水酸化アルミニウムゲル、およびタルクが挙げられ、これらのうち１種以上を含むことが好ましく；軽質無水ケイ酸、無水リン酸水素カルシウム、およびメタケイ酸アルミン酸マグネシウムからなる群より選ばれる１種以上がより好ましく；軽質無水ケイ酸がさらに好ましい。

無機添加剤を含有する場合の崩壊性粒子全重量に対する含有量は、特に制限されないが０．１重量％以上が好ましく、０．３重量％以上がより好ましく、０．５重量％以上がさらに好ましく、０．７重量％以上が特に好ましい。また、該含有量は、５．０重量％以下が好ましく、３．０重量％以下がより好ましく、１．５重量％以下がさらに好ましい。

（その他の添加剤）
本実施形態に係る崩壊性粒子は、本発明の効果を阻害しない範囲で、前記成分以外の成分（その他の成分）を含んでいてもよい。その他の成分としては、特に限定されず、例えば、結合剤、滑沢剤、甘味剤、香料、コーティング剤、着色剤、溶解補助剤、薬効成分等が挙げられる。

結合剤は、特に限定されないが、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン（ポビドン）等の水溶性結合剤や、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、大豆レシチン等の水不溶性結合剤が挙げられる。水溶性結合剤は水に溶解させることで粘性を帯び、この性質により、錠剤の崩壊時間が遅延する傾向がある。このことから、結合剤を含有する場合は、水不溶性結合剤が好適に用いられる。なかでも、結晶セルロース以外の水不溶性結合剤が好ましく、エチルセルロースがより好ましい。

水溶性結合剤を含有する場合の崩壊性粒子全重量に対する含有量は、崩壊速度を担保する観点から、３．０重量％未満が好ましく、２．０重量％未満がより好ましく、１．０重量％未満がさらに好ましく、０．５重量％未満がさらに好ましく、０．１重量％未満が特に好ましい。また、水溶性結合剤を含有しない崩壊性粒子としてもよい。

水不溶性結合剤（好ましくは結晶セルロース以外の水不溶性結合剤；より好ましくはエチルセルロース）を含有する場合の崩壊性粒子全重量に対する含有量は、０．１重量％以上が好ましく、０．５重量％以上がより好ましく、１．０重量％以上がさらに好ましく、１．５重量％以上がさらに好ましく、２．０重量％以上が特に好ましい。また、水不溶性結合剤（好ましくは結晶セルロース以外の水不溶性結合剤；より好ましくはエチルセルロース）を含有する場合の崩壊性粒子全重量に対する含有量は、１０．０重量％以下が好ましく、５．０重量％以下がより好ましく、３．０重量％以下がさらに好ましい。

結晶セルロースを含有する場合の崩壊性粒子全重量に対する含有量は、崩壊速度を担保する観点から、１０．０重量％未満が好ましく、５．０重量％未満がより好ましく、３．０重量％未満がさらに好ましく、１．０重量％未満がさらに好ましく、０．１重量％未満が特に好ましい。また、結晶セルロースを含有しない崩壊性粒子としてもよい。

薬効成分としては、特に限定されず、塩基性、酸性、両性、中性等の性質や溶解度を問わず使用することができる。また、これらの薬効成分は１種単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。

薬効成分を含有する場合の崩壊性粒子全重量に対する含有量は、特に制限されず、例えば、３０重量％以下、２０重量％以下、１０重量％以下、５．０重量％以下、３．０重量％以下、１．０重量％以下、０．５質量％以下、０．１質量％以下とすることができる。また、薬効成分を含有しない崩壊性粒子としてもよい。

滑沢剤は、特に限定されないが、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリルアルコール等が挙げられる。特にステアリン酸マグネシウムが好ましい。

甘味剤は、特に限定されないが、アスパルテーム、サッカリン、スクラロース等が挙げられる。

香料は、特に限定されないが、ペパーミント、ｌ−メントール等が挙げられる。

コーティング剤は、特に限定されないが、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、メタクリル酸コポリマー、酸化チタン等が挙げられる。

着色剤は、特に限定されないが、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄、黒酸化鉄等が挙げられる。

溶解補助剤は、特に限定されないが、ポリソルベート、マクロゴール等が挙げられる。

本実施形態に係る崩壊性粒子の製造方法は、賦形剤および／または崩壊剤と液体とを、混練ケース内で回転するスクリューにより軸方向に輸送しながら混合および造粒する工程を含むことを特徴とする。

本実施形態に係る崩壊性粒子の製造に使用される装置は、崩壊性粒子を構成する各成分と液体とを混練ケース（パドル）内で回転するスクリューにより軸方向に輸送しながら混合および造粒する機構を備えた装置（エクストルーダー装置）であれば特に制限されない。エクストルーダー装置としては、典型的には、押出造粒装置や連続造粒装置等が挙げられる。

図１は、エクストルーダー装置の構成を示す模式図である。図１に示すように、エクストルーダー装置１は、モータにより回転駆動されるスクリュー４と、当該スクリューが収容された混練ケース（パドル）２を備えており、スクリュー４により混練ケース２内で粉体原料を混練して造粒物を形成する。

混練ケース２の上方には、混練ケース２内に原料を供給する原料供給部３が取り付けられている。原料供給部３からは、原料混合物が混練ケース２内に一定量ずつ供給される。混練ケース２内では、スクリュー４の回転に伴い、供給された原料が混練されつつ軸方向に輸送される。なお、この際に、製薬学的に許容される溶媒や結合剤溶液等が適宜添加される。混練ケース２の一端にはスクリーン５が設けられている。また、混練ケース２は、溶媒供給部、加熱装置、冷却装置等（非図示）を備えていることが好ましい。

スクリーン５の形状は特に限定されず、例えば、平板上、半球状、ドーム状、すり鉢状等にすることができ、取り付けなくともよい。

スクリーン５のメッシュ径および開孔率は、造粒物の所望の粒子径や押出速度に応じて適宜設定することができる。メッシュ径は、例えば、０．５〜５．０ｍｍ、０．７〜４．０ｍｍ、１．０〜３．０ｍｍの範囲とすることができる。また、開孔率は、例えば、５〜５０％、１０〜４０％の範囲とすることができる。

製薬学的に許容される溶媒としては、例えば、水；メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒；酢酸エチル等のエステル系溶媒およびこれらの混合溶媒等が挙げられる。なかでも、水、アルコール系溶媒およびこれらの混合溶媒が好ましく；水、エタノールおよびこれらの混合溶媒がより好ましく；水が特に好ましい。

前記溶媒の使用量は、所望の粒子径を有する崩壊性粒子得るために適宜設計することができ、例えば、崩壊性粒子を構成する各成分の総量１００重量部に対して、２〜１００重量部、５〜８０重量部、１０〜６０重量部、１５〜４０重量部の範囲とすることができる。

混練ケース２内に設置されるスクリュー４の数は、特に制限されず、１軸スクリューであってもよく、２軸スクリューであってもよい。混練物の搬送性に優れる観点からは、２軸スクリューが好ましい。２軸スクリューの場合、その回転方向は、同方向であってもよく、異方向であってもよい。

スクリューの形状は特に制限されないが、パドル型スクリューが好ましい。パドルの枚数や角度等を適宜変更することにより、混練の制御が容易となる。

エクストルーダー装置１は、混練ケース２の後段に整粒部や乾燥装置等を備えた連続造粒装置としてもよい。この場合、スクリーン５は整粒部の出口に設置されていてもよい。

前記のような機構を備えたエクストルーダー装置は、例えば、特開平１１−５７４５２号公報、特許６２３４１６６号公報等に記載されている。また、（株）ダルトン、不二パウダル（株）、サーモフィッシャーサイエンティフィック（株）、フロイント産業（株）等より市販されている造粒装置も使用可能である。

崩壊性粒子の平均粒子径（Ｄ５０）は任意であり、薬効成分含有粒子等の粒子径や圧縮度等に応じて適宜設計することができ、例えば、５〜５００μｍ、１０〜５００μｍ、５０〜４５０μｍ、７０〜４００μｍ、１００〜４００μｍ、１５０〜４００μｍ、２００〜４００μｍの範囲とすることができる。本実験形態に係る崩壊性粒子の製造方法によれば、造粒時における溶媒（特に水）の添加量やスクリーンのメッシュ径を適宜変動させることで、さまざまな粒子径を有する崩壊性粒子が得ることができる。また、本実験形態に係る崩壊性粒子の製造方法によれば、前記のように水溶性結合剤の使用量を非常に少量ないし全く使用しなくても、平均粒子径１００μｍ以上の崩壊性粒子を製造することができる。また、結合剤の使用量を少なくすることに伴い、該崩壊性粒子を含有する口腔内崩壊錠の崩壊性をより向上させることができる。

本実験形態に係る崩壊性粒子の圧縮度は、２０％以下が好ましく、１５％以下が好ましく、１０％以下がさらに好ましい。このような圧縮度を有することにより、崩壊性粒子は良好な流動性を示し、他の成分と混合しやすく、錠剤成型時に充填しやすいので製剤化工程をスムーズに行うことができ、また錠剤が均一に圧縮されるという優れた打錠性を示すことができる。

＜薬物含有粒子等およびその製造方法＞
本実施形態に係る薬物含有粒子等は、薬効成分の粉末、薬効成分を含有する組成物、ならびにそれらの造粒物のいずれであってもよい。

薬物含有粒子等に含まれる薬物としては、特に限定されず、塩基性、酸性、両性、中性等の性質や溶解度を問わず使用することができる。また、これらの薬物は１種単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。

薬効成分を含有する組成物の粒子（薬物含有粒子）は、常法により、薬効成分に、製薬学的に許容される添加剤を混合して造粒することにより製造される。製薬学的に許容される添加剤としては、特に制限されず、例えば、前記崩壊性粒子の製造に用いられる、賦形剤、崩壊剤、無機添加剤、結合剤、滑沢剤、甘味剤、香料、コーティング剤、着色剤、溶解補助剤等を同様に使用することができる。なかでも、賦形剤および／または崩壊剤が好適に使用され、賦形剤および／または崩壊剤と結合剤とが特に好適に使用される。

薬効成分を含有する組成物の造粒に用いられる装置は、特に限定されず、流動層造粒装置、押出造粒装置、転動造粒装置、転動流動層造粒装置、高速攪拌造粒装置、高速混合攪拌造粒装置、高速撹拌混合装置、連続直接顆粒化装置、複合型流動層造粒装置、乾式複合装置等を使用することができる。

＜口腔内崩壊錠およびその製造方法＞
前記の薬物含有粒子等と前記の方法で製造された崩壊性粒子に、打錠に際して使用可能な添加剤を所望によりさらに加えて混合したのち、常法により圧縮成型することによることにより、高い硬度を確保しつつ崩壊速度に優れた口腔内崩壊錠を得ることができる。かかる口腔内崩壊錠は、錠剤中で圧縮状態にある崩壊性粒子が、水の存在下に錠剤全体を（すなわち、介在する当該粒子と物理的に結合して一体に圧縮されている薬効成分含有粒子等もろとも）非常に迅速に崩壊させる。それにより口腔内崩壊錠としての機能は十全に発揮されるから、薬効成分含有粒子等における具体的な薬効成分や添加剤の組成とそれらの含有比率には、特段の限定はない。

本実施形態の好ましい態様において、口腔内崩壊錠が優れた崩壊性を有する理由は、理論に拘束されることは意図しないが、以下のように考えられる。個々の崩壊性粒子が、それを構成する親水性且つ非水溶性の添加剤により、水と接触したとき速やかに水を導き入れて自身の微粒子表面に水を配置させることにより、隣接する構成要素（崩壊性粒子や薬効成分含有粒子等）との界面に極めて薄い水の層を形成し、これがそれら隣接構成要素間の結合を断ち切り、また同時にそのような水の層に直に錠剤周囲から水が流入することで、崩壊性粒子および薬効成分含有粒子等を含有する錠剤の一体性が急速に失われる（錠剤が崩壊する）ものと考えられる。

打錠に際して使用可能な添加剤としては、特に制限されず、例えば、前記崩壊性粒子の製造に用いられる、賦形剤、崩壊剤、無機添加剤、結合剤、滑沢剤、甘味剤、香料、コーティング剤、着色剤、溶解補助剤等を同様に使用することができる。なかでも、滑沢剤、無機添加剤、甘味剤、コーティング剤、および着色剤からなる群より選ばれる１種以上を含むことが好ましく、滑沢剤を含むことがより好ましい。

薬物含有粒子等と崩壊性粒子の合計量に対する崩壊性粒子の割合は、４０〜９０重量％が好ましく、５０〜８５重量％より好ましく、６０〜８０重量％がさらに好ましい。

圧縮成型は、直接打錠法によるのが好ましく、その際の打錠圧は、錠剤の大きさにより異なるが、通常２〜２０ｋＮ、好ましくは３〜１６ｋＮ、より好ましくは４〜１２ｋＮである。

口腔内崩壊錠の直径は大きすぎると飲み込みづらく、小さすぎると手でつかみにくく取り扱いづらい。本実施形態に係る口腔内崩壊錠の錠剤径は、例えば３〜２０ｍｍ、好ましくは６〜１２ｍｍである。

本実施形態に係る口腔内崩壊錠の実用硬度は、直径４〜６ｍｍでは、好ましくは２０Ｎ以上、より好ましくは２５Ｎ以上、さらに好ましくは３０Ｎ以上である。直径６〜９ｍｍでは、好ましくは４０Ｎ以上、より好ましくは４５Ｎ以上、さらに好ましくは５０Ｎ以上である。直径９〜１１ｍｍでは、好ましくは５０Ｎ以上、より好ましくは６０Ｎ以上、さらに好ましくは７０Ｎ以上である。直径１１〜１５ｍｍでは、好ましくは７０Ｎ以上、より好ましくは８５Ｎ以上、さらに好ましくは１００Ｎ以上である。直径１５ｍｍ以上では、好ましくは１００Ｎ以上、より好ましくは１２５Ｎ以上、さらに好ましくは１５０Ｎ以上である。前記の実用硬度を超える錠剤は、製造中や輸送中に破損することがない。なお、本実施形態において、口腔内崩壊錠の硬度は、錠剤硬度計（ＴＢＨ-４２５、ＥＲＷＥＫＡ社製）を用い、その冶具により錠剤の横方向から挟んで徐々に加圧して錠剤が割れた時点の負荷（Ｎ）により求められる。

本実施形態に係る口腔内崩壊錠の製造方法としては、前記の薬効成分含有粒子等と前記の方法で製造された崩壊性粒子に、打錠に際して使用可能な添加剤を所望によりさらに加えて混合したのち、常法により圧縮成型する方法であればよく、慣用の方法を利用できる。

錠剤硬度は高いほど破損のリスクが減少するが、崩壊時間とは相反する関係にあり、崩壊時間が３０秒を超えない範囲に設定することが好ましい。本実施形態に係る口腔内崩壊錠の崩壊時間は、３０秒以下が好ましく、２７秒以下がより好ましく、２５秒以下がさらに好ましい。なお、本実施形態において、口腔内崩壊錠の崩壊時間は、日本薬局方に準拠した方法により測定することができる。

本発明を実施例に基づいて説明するが、本発明は、実施例にのみ限定されるものではない。

＜原薬、添加剤並びに薬物含有粒子の粒度（Ｄ５０）の測定＞
原薬、添加剤および得られた薬物含有粒子の粒度（Ｄ５０）は、レーザー回折式粒度分布測定装置（Ｍａｌｖｅｒｎ Ｐａｎａｌｙｔｉｃａｌ社、ＭＡＳＴＥＲＳＩＺＥＲ３０００）で体積基準により測定することができる。

＜崩壊性粒子の粒度（Ｄ５０）の測定＞
崩壊性粒子の粒度（Ｄ５０）は、音波振動式ふるい分け測定器（（株）セイシン企業、ロボットシフターＲＰＳ−２０５）で質量基準により測定した。

＜比容積および圧縮度の測定＞
比容積は、粉体の単位重量あたりの容積（ｍＬ／ｇ）によって表される。薬物含有粒子を１００ｍＬのステンレスカップに自然落下で投入し、ステンレスカップから盛り上がった試料を平らな金属板ですり落とした後、試料の入ったステンレスカップの質量を測定することでｌｏｏｓｅ（ｍＬ／ｇ）を算出した。次に、前記のステンレスカップに、振動を加えて再度薬物含有粒子を加えることを体積変化が無くなるまで繰り返した。ステンレスカップから盛り上がった試料を平らな金属板ですり落とした後、試料の入ったステンレスカップの質量を測定することでｔａｐ（ｍＬ／ｇ）を算出した。ｌｏｏｓｅ（ｍＬ／ｇ）とｔａｐ（ｍＬ／ｇ）の値から、下記式により粉体の圧縮度（％）を算出した。結果を表１に示す。圧縮度が小さいほど、粒子の流動性に優れることを示す。なお、崩壊性粒子の比容積および圧縮度も同様の方法で算出することができる。
（圧縮度（％））＝（（ｌｏｏｓｅ（ｍＬ／ｇ））−（ｔａｐ（ｍＬ／ｇ））／（ｌｏｏｓｅ（ｍＬ／ｇ））×１００

＜硬度測定＞
錠剤硬度計（ＥＲＷＥＫＡ社、ＴＢＨ４２５）を用い、その冶具により錠剤の横方向から挟んで徐々に加圧して錠剤が割れた時点の負荷（Ｎ）を測定した。

＜崩壊試験＞
崩壊試験器（日本薬局方準拠）を用いた。ガラス容器に３７℃の水９００ｍＬを入れ、錠剤を入れたバスケット（底部が網状）を容器の水中で上下運動させ、錠剤が崩れきるまでの時間（崩壊時間）を測定した。

以下、実施例および比較例において用いる各種原薬を示す。
化合物Ａ：シロスタゾール（Ｃａｓ Ｎｏ．：７３９６３−７２−１、ジェットミル粉砕品）
化合物Ｂ：オルメサルタン（Ｃａｓ Ｎｏ．：１４４６８９−２４−７、粉砕品）

＜薬物（化合物Ａ）含有粒子の製造＞
下表の仕込量に従い、転動流動層造粒装置（（株）パウレック、マルチプレックスＭＰ−０１）を用いて、表２に示す製造条件にてヒドロキシプロピルメチルセルロースを溶解させた３０％エタノール水溶液に化合物Ａを分散させた液をスプレーしながら５００分間レイヤリングした（なお、下表の仕込量のカッコ内は、３０％エタノール水溶液以外の仕込量の合計を１００としたときの分量を表示している）。転動流動層造粒装置（（株）パウレック、マルチプレックスＭＰ−０１）を用いて排気温度が４０℃になるまで乾燥し、４２メッシュで篩過し、薬物含有粒子１を得た。

＜流動層造粒装置を用いた崩壊性粒子の製造＞
製造例１−１、１−２、１−３では、下表の仕込量に従い、マンニトール、エチルセルロース、および軽質無水ケイ酸の混合物を流動層造粒装置（（株）パウレック、マルチプレックスＭＰ−０１）に投入し、これに、トウモロコシデンプンおよびクロスポビドンの水分散液を下表の分散液噴霧速度にて噴霧し、造粒した。製造例１−４では、下表の仕込量に従い、マンニトール、エチルセルロース、および軽質無水ケイ酸の混合物を流動層造粒装置（（株）パウレック、マルチプレックスＭＰ−０１）に投入し、これに、ヒドロキシプロピルセルロース溶液にトウモロコシデンプンおよびクロスポビドンを分散させた液を下表の水分散噴霧速度にて噴霧し、造粒した（なお、下表の仕込量のカッコ内は、水以外の仕込量の合計を１００としたときの分量を表示している）。製造例１−３では、工程途中の粉体の流動が停止し、造粒を行なうことができなかった。得られた湿潤造粒物を、乾燥させた後、３０メッシュで篩過し、製造例１−１、１−２および１−４の崩壊性粒子を得た。

＜エクストルーダー装置（押出造粒装置）を用いた崩壊性粒子の製造＞
下表の仕込量に従い、各添加剤の混合物をスクリュー型押出造粒装置（（株）ダルトン、マルチグラン ＭＧ−５５）に投入し、スクリュー回転数５０ｒｐｍの条件下で混練し造粒した（なお、下表の仕込量のカッコ内は、水以外の添加剤の合計量を１００とした分量を表示している）。得られた湿潤造粒物を、湿式乾式整粒機を通過させた後、流動層造粒装置を用いて、乾燥させた。乾燥造粒物を２２メッシュで篩過し、製造例２−１〜２−５の崩壊性粒子を得た。

＜錠剤の製造＞
薬物含有粒子１と得られた崩壊性粒子を用いて、下表の仕込量に従い打末を調製し、錠剤質量が１９７．４ｍｇとなる様、打錠圧５ｋＮで打錠を行ない、参考例１、比較例１、２、および実施例１〜５の錠剤（直径１０．０ｍｍ）を得た。打錠は、ロータリー打錠機（（株）菊水製作所、ＶＥＬＡ）を用いて行った。得られた錠剤の硬度と崩壊時間を測定した。なお、硬度は５０Ｎ以上、崩壊時間は３０秒以下を目標とする。

流動層造粒法にて、製造例１−１より２倍の液速度設定で分散液を噴霧しても、崩壊性粒子の粒度の成長は認められず（製造例１−２）、更に液速度を上げると流動不良が生じた（製造例１−３）。他方、流動層造粒法にて、処方中にヒドロキシプロピルセルロースを添加して製造した製造例１−４の崩壊性粒子は、粒度成長が確認できたが、この崩壊性粒子を用いて製造した錠剤は、崩壊時間の遅延が認められた（比較例２）。このように、流動層造粒法では、粒子径が大きく、かつ錠剤に配合したときに錠剤の良好な崩壊時間が担保される崩壊性粒子の製造は困難であった。

これに対し、押出造粒法を用いた場合は、造粒時の水分添加量やスクリーンのメッシュ径を適宜変動させることで、さまざまな粒子径を有する崩壊性粒子が得ることができる（製造例２−１〜２−５）。さらに、これらの崩壊性粒子を配合した錠剤の物性も良好であることがわかる（実施例１〜５）。

＜薬物（化合物Ｂ）含有粒子の製造＞
下表の仕込量に従い、ヒドロキシプロピルセルロースを水に溶解させ、この液に分散用の乳糖水和物を分散した液（分散液Ａ）を調製した。流動層造粒装置に、化合物Ｂ並びに乳糖水和物（仕込用）を仕込み、表７に示す製造条件にて分散液Ａを４０分間スプレーし、造粒した。スプレー終了後、流動層造粒装置を用いて排気温度が４０℃になるまで乾燥し、３０メッシュで篩過し、薬物含有粒子２を得た。

＜エクストルーダー装置（押出造粒装置）を用いた崩壊性粒子の製造＞
下表の仕込量に従い、製造例２−１と同様の方法で、製造例２−６の崩壊性粒子を得た。なお、下表の仕込量のカッコ内は、水以外の添加剤の合計量を１００とした分量を表示している。

＜錠剤の製造＞
薬物含有粒子２と得られた崩壊性粒子を用いて、下表の仕込量に従い打末を調製し、錠剤質量が３６０ｍｇとなる様、打錠圧１１ｋＮで打錠を行ない、参考例２、実施例６、および実施例７の錠剤（直径１０．０ｍｍ）を得た。打錠は、ロータリー打錠機（（株）菊水製作所、ＶＥＬＡ）を用いて行った。得られた錠剤の硬度と崩壊時間を測定した。なお、硬度は５０Ｎ以上、崩壊時間は３０秒以下を目標とする。

製造例２−６および実施例７の結果より、押出造粒法において、崩壊剤をカルメロースに変更しても、粒子径が１００μｍ以上の崩壊性粒子が得られ、かつその崩壊性粒子を配合した錠剤の物性も良好であることがわかる。

＜エクストルーダー装置（連続造粒装置）を用いた崩壊性粒子の製造＞
下表の仕込量に従い、各添加剤の混合物を連続造粒装置（フロイント産業（株）、グラニュフォーマー）に投入し、スクリュー回転数２０ｒｐｍの条件下で混練し造粒した（なお、下表の仕込量のカッコ内は、水以外の添加剤の合計量を１００とした分量を表示している）。スクリューには、パドル２０枚を６０°ずつずらして配置したものを挿入した。得られた湿潤造粒物を、排気温度が７４℃になるまで乾燥させた後、３０メッシュで篩過し、製造例３−１の崩壊性粒子を得た。

＜錠剤の製造＞
薬物含有粒子２と得られた崩壊性粒子を用いて、下表の仕込量に従い打末を調製し、錠剤質量が１８０ｍｇとなる様、打錠圧９．０ｋＮ打錠を行ない、参考例３、実施例８、および実施例９の錠剤（直径８．０ｍｍ）錠剤を得た。打錠は、ロータリー打錠機（（株）菊水製作所、ＶＥＬＡ）を用いて行った。得られた錠剤の硬度と崩壊時間を測定した。なお、硬度は４０Ｎ以上、崩壊時間は３０秒以下を目標とする。

製造例２−７および実施例９の結果より、連続造粒法を用いても、押出造粒法と同様に、粒子径が１００μｍ以上の崩壊性粒子が得られ、かつ、その崩壊性粒子を配合した錠剤の物性も良好であることがわかる。

以上の結果から、押出造粒法もしくは連続造粒法により、粒子径が大きく、かつ錠剤に配合したときに錠剤の良好な崩壊時間が担保される崩壊性粒子を製造できることがわかる。

本発明によれば、所望の粒子径を有する崩壊性粒子を設計し製造することが可能となる。また、本発明によれば、薬効成分含有粒子等の組成や性状に依存することなく、硬度、崩壊速度および含量均一性に優れた口腔内崩壊錠を製造することができるので、様々な口腔内崩壊錠の製造に利用できる。

１ エクストルーダー装置
２ 混練ケース（パドル）
３ 原料供給部
４ スクリュー
５ スクリーン

Claims (9)

1. 賦形剤および／または崩壊剤と製薬学的に許容される溶媒とを、混練ケース内で回転するスクリューにより軸方向に輸送しながら混合および造粒する工程を含む、口腔内崩壊錠製造用崩壊性粒子の製造方法。
2. 崩壊性粒子の平均粒子径（Ｄ５０）が７０〜４００μｍである、請求項１記載の崩壊性粒子の製造方法。
3. 崩壊性粒子が糖および／または糖アルコールを含む賦形剤を含有する、請求項１または２記載の崩壊性粒子の製造方法。
4. 崩壊性粒子が親水性かつ非水溶性の無機添加剤をさらに含有する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の崩壊性粒子の製造方法。
5. 崩壊性粒子が結晶セルロース以外の水不溶性結合剤をさらに含有する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の崩壊性粒子の製造方法。
6. 崩壊性粒子中の水溶性結合剤の含有量が３．０重量％未満である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の崩壊性粒子の製造方法。
7. 崩壊性粒子中の結晶セルロースの含有量が１０．０重量％未満である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の崩壊性粒子の製造方法。
8. 請求項１〜７のいずれか一項に記載の製造方法により崩壊性粒子を得る工程、および前記の崩壊性粒子と、薬効成分の粉末、薬効成分を含有する組成物もしくはそれらの造粒物と、打錠に際して使用可能な添加剤との混合物とを圧縮成形する工程を含む、口腔内崩壊錠の製造方法。
9. 請求項８記載の製造方法により製造された口腔内崩壊錠。

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