JP2574377B2 - 睡眠改善剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 睡眠障害を処置する新規な方法は一般に、到達すべき
重要な目標点であると考えられている。今日まで、通常
は活性成分として催眠薬、たとえばベンゾジアゼピン、
バルビツール酸塩等を含有する、睡眠に影響を与える極
めて多くの配合剤が知られている。

本発明は、特にＮ−アリールピペラジンアルカンアミ
ド誘導体を適用することによる、睡眠を改善し、睡眠障
害を処置する新規な方法を提供する。

本発明記載のＮ−アリールピペラジンアルカンアミド
誘導体のあるものはヨーロッパ特許第0,068,644号によ
り公知であり、虚血症、酸素欠乏症または低酸素症に起
因する心筋損傷より心臓を保護するのに有用であること
が示唆されている。

さらに、ピペラジン部分にアルキル置換基を有するあ
る種のＮ−アリールピペラジンアルカンアミド誘導体は
冠状血管拡張剤（coronary vasodil ator）として、局
所麻酔薬として、中枢神経系刺激剤として、および抗カ
ラジーナン剤（anticarrageenin agent）として、米国
特許第3,267,104号に記載されている。

しかし、上記のＮ−アリールピペラジンアルカンアミ
ド誘導体の大部分は新規物質であり、特に本発明記載の
方法に活性物質として用いるために開発されたものであ
る。

本発明は、睡眠改善に効果的な量の式 式中、 R¹は水素またはC_1-6−アルキルであり、 ＸはC_1-6−アルキル、ヒドロキシ−C_1-6−アルキル、
C_1-6−アルキルオキシ−C_1-6−アルキル、アミノカルボ
ニル、モノ−およびジ−（C_1-6−アルキル）−アミノカ
ルボニル、カルボキシル、C_1-6−アルキルオキシカルボ
ニル、アミノカルボニル−C_1-6−アルキル、［モノ−お
よびジ−（C_1-6−アルキル）−アミノカルボニル］−C
_1-6−アルキル、カルボキシル−C_1-6−アルキル、C_1-6
−アルキルオキシカルボニル−C_1-6−アルキルまたはヒ
ドロキシ−C_1-6−アルキルアミノカルボニルであり、 ｍは整数１または２であり、 R²は水素またはC_1-6−アルキルであり、 Arはいずれもヒドロキシ、C_1-6−アルキル、C_1-6−ア
ルキルオキシ、ハロ、トリフルオロメチル、C_1-6−アル
キルカルボニル、モノ−およびジ−（C_1-6−アルキル）
−アミノカルボニル、アミノカルボニル、C_1-6−アルキ
ルオキシカルボニル、ニトロ、シアノ、アミノ、アミノ
メチル、モノ−およびジ−（C_1-6−アルキル）−アミ
ノ、C_1-6−アルキルカルボニル−アミノ、アミノカルボ
ニルアミノならびにフェニルメトキシよりなるグループ
より独立に選択される３個以内の置換基により置換され
ていることもあるフェニル；ハロおよびC_1-6−アルキル
より独立に選択される３個以内の置換基により置換され
ていることもあるピリジニル；ハロおよびC_1-6−アルキ
ルより独立に選択される３個以内の置換基により置換さ
れていることもあるピラゾリル；または式 （この式において、 R³およびR⁴はハロ、C_1-6−アルキル、ヒドロキシおよ
びC_1-6−アルキルオキシよりなるグループよりそれぞれ
独立に選択されるものであり、 ｓは整数３、４または５である） の基であり； AlkはC_1-6−アルカンジイル基またはC_3-6−アルケン
ジイル基であって、そのC_1-6−アルカンジイル基がヒド
ロキシ−またはC_1-6−アルキル基により置換されている
こともあるものであり、 Ｑはアリール、アリールオキシ、ジアリールメトキ
シ、2,2−ジアリールエテニル、ジアリールメチルカル
ボニル、アリールカルボニル、モノ−およびジアリール
アミノカルボニル、ジアリールメチルまたはアリールア
ミノであって、このアリールアミノのアミノ部分がアリ
ール基、アリールカルボニル基、C_1-6−アルキルカルボ
ニル基、アリールスルホニル基またはC_1-6−アルキルス
ルホニル基により置換されていることもあるものであ
り； 上記のアリールがフェニル、置換フェニル、ナフタレ
ニル、チエニルまたはピリジニルであって、その置換フ
ェニルがいずれもハロおよびC_1-6−アルキルオキシより
なるグループから独立に選択される１ないし２個の置換
基を有するものである を有するピペラジン誘導体、その立体化学的異性体形状
またはその医薬として許容し得る酸付加塩を投与するこ
とよりなる、睡眠障害に悩む温血動物の睡眠改善方法に
関するものである。

上記の定義において、ハロの語はフルオロ、クロロ、
ブロモおよびヨードの一般名であり、フルオロが好まし
く；“C_1-6−アルキル”の語は１ないし６個の炭素原子
を有する直鎖の、および枝分かれのある飽和の炭化水素
基、たとえばメチル、エチル、１−メチルエチル、1,
1′−ジメチルエチル、プロピル、ブチル、ペンチル等
を包含するものを意味し；“C_1-6−アルカンジイル”は
１ないし６個の炭素原子を有する二価の、直鎖の、およ
び枝分かれのあるアルカンジイル基を包含するものを意
味し、“C_3-6−アルケンジイル”は１個の二重結合を含
有し、３ないし６個の炭素原子を有する二価の、直差
の、および枝分かれのある炭化水素基を包含するものを
意味し、C_3-6−アルケンジイルがヘテロ原子上に置換さ
れている場合にはそのC_3-6−アルケンジイルの上記ヘテ
ロ原子に結合している炭素原子は好ましくは飽和であ
る。

式（Ｉ）の化合物が水和または溶媒和形状で存在し得
ること、および、本発明がその種の形状の全てを包含す
ることは理解されるべきである。

本発明記載の方法に用いる式（Ｉ）の好ましい化合物
は、式中の、 R¹およびR²がともに水素であり； ｍが１であり； ＸがC_1-6−アルキル、ヒドロキシ−C_1-6−アルキル、
アミノカルボニルまたはモノ−およびジ−（C_1-6−アル
キル）−アミノカルボニルである ような式（Ｉ）の化合物である。

本発明記載の方法に用いる特に好ましい化合物は、式
中の、 Ｑがジアリールメトキシ、2,2−ジアリールエテニ
ル、ジアリールアミノカルボニル、ジアリールメチルま
たはアリールアミノであって、そのアリールアミノのア
ミノ部分がアリール基またはアリールカルボニル基によ
り置換されているものであり；そのアリールがフェニル
または置換フェニルである ような式（Ｉ）の好ましい化合物である。

本発明記載の方法に用いる特別に好ましい化合物は、
式中の、 Ｑ−Alkが5,5−ジ（ハロフェニル）−ペンテニルまた
は5,5−ジ（ハロフェニル）−ペンチルである ような式（Ｉ）の特に好ましい化合物である。

本発明に用いる式（Ｉ）の化合物の興味ある下位グル
ープは、式中のAlkがC_3-5−アルカンジイルであるよう
な化合物、好ましい化合物、または特に好ましい化合物
を包含し、ピペラジン部分とＱのアリール部分またはジ
アリール部分との間に５個の原子を有するような化合物
が、特に興味ある下位グループを構成する。

本発明記載の方法に用いる最も好ましい化合物は、２
−（アミノカルボニル）−Ｎ−（４−アミノ−2,6−ジ
クロロフェニル）−４−［5,5−ビス−（４−フルオロ
フェニル）−ペンチル］−１−ピペラジンアセタミド、
その医薬として許容し得る酸付加塩およびその可能な立
体化学的異性体形状よりなるグループから選択したもの
である。

本発明記載の方法に用いる式（Ｉ）のある種の化合物
は米国特許第3,267,104号により、および、米国特許一
連番号（Serial No.）第362,814号に相当するヨーロッ
パ特許第0,068,544号により公知であるが、他のものは
新規物質である。式（Ｉ）の化合物の製造は、新規なも
のも公知のものも、以下により詳細に記述する。

式（Ｉ）の化合物は一般に、式（II）の適当に置換さ
れたピペラジンを式（III）の試薬を用いてＮ−アルキ
ル化することにより、または、式（IV）の適当に置換さ
れたピペラジンを式（Ｖ）の試薬を用いてＮ−アルキル
化することにより製造し得る。

上の反応図式において、Ｑ、Alk、R¹、R²、Ｘ、Arお
よびｍは上記のものと同様であり、Ｗは適当な脱離基、
たとえば、ハロたとえばクロロ、ブロモもしくはヨー
ド、またはスルホニルオキシ基たとえばメチルスルホニ
ルオキシもしくは４−メチルフェニルスルホニルオキシ
を表す。

（III）を用いる（II）のＮ−アルキル化反応および
（Ｖ）を用いる（IV）のＮ−アルキル化反応は不活性溶
媒、たとえば、芳香族炭化水素たとえばベンゼン、メチ
ルベンゼン、ジメチルベンゼン等；低級アルカノールた
とえばメタノール、エタノール、１−ブタノール等；ケ
トンたとえば２−プロパノン、４−メチル−２−ペンタ
ノン等；エーテルたとえば1,4−ジオキサン、1,1−オキ
シビスエタン、テトラヒドロフラン、メトキシエタノー
ル等；極性非プロトン溶媒たとえばＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド（DMF）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセタミド（DM
A）、ニトロベンゼン、ジメチルスルホキシド（DMS
O）、１−メチル−２−ピロリジノン等の中で幸便に行
われる。適当な塩基、たとえばアルカリ金属炭酸塩もし
くは炭酸水素塩、水酸化ナトリウムまたは有機塩基たと
えばＮ，Ｎ−ジエチルエタナミンもしくはＮ−（１−メ
チルエチル）−２−プロパナミンの添加は、反応工程中
に遊離した酸を捕捉するのに適当である。ある場合には
ヨウ素塩、好ましくはアルカリ金属ヨウ化物の添加が適
当である。若干の昇温は反応速度を増加し得る。

式（Ｉ）の化合物はまた、式（II）のピペラジンを、
業界公知の還元的アミノ化工程に従って、すなわち攪拌
し、所望ならば反応剤を適当な還元性媒体中で、たとえ
ば接触水素化工程で加熱することにより、式（III）の
試薬の相当するカルボニル酸化形状と反応させることに
よっても製造し得る。

式（Ｉ）の化合物はまた、式中のR⁵がヒドロキシ、C
_1-6−アルキルオキシ、アリールオキシ、アミノ、クロ
ロ、C_1-6−アルキルオキシカルボニルオキシ、またはス
ルホニルオキシ基である式（VI）のカルボン酸誘導体を
攪拌し、所望ならば反応剤を適当な溶媒、たとえばアル
カノールたとえばメタノールもしくはエタノール；エー
テルたとえば1,4−ジオキサンもしくはテトラヒドロフ
ラン；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたは４−メチル
−２−ペンタノンとともに加熱することによる式（VI
I）のアミンとの反応によっても製造し得る。

式（Ｉ）の化合物はまた、ある場合には、上のものに
替えて、本明細書に引用文献として組み入れたヨーロッ
パ特許第0,068,544号に記載された方法に従って製造し
得る。

式（Ｉ）の化合物はまた、業界公知の官能基変換法に
より従って相互に転化することもできる。この種の方法
の若干の例を以下に掲げる。

ａ）式中のＸがカルボキシル官能基である式（Ｉ）の化
合物は、業界公知の方法に従って、たとえば出発カルボ
ン酸をそれぞれ適当なアルコールまたは適当なアミンと
ともに攪拌し、かつ、所望ならば加熱することにより、
式中のＸがエステル官能基またはアミド官能基である式
（Ｉ）の相当する化合物に転化させ得る。式中のＸがカ
ルボン酸官能基である上記の化合物はまた、Ｘがカルボ
キシル官能基である式（Ｉ）の出発化合物を適当なハロ
ゲン化アルキルと、塩基、たとえばナトリウムメトキシ
ド等の存在下に反応させることにより相当するエステル
に転化させ得る。

ｂ）式中のArがC_1-6−アルキルオキシカルボニル、アミ
ノカルボニルまたはモノ−もしくはジ−（C_1-6−アルキ
ル）−アミノカルボニルにより置換されているフェニル
以外のものであり、式中のＸがC_1-6−アルキルカルボニ
ル、アミノカルボニルまたはモノ−もしくはジ−（C_1-6
−アルキル）−アミノカルボニルである式（Ｉ）の化合
物は、出発化合物を酸性またはアルカリ性の水性媒体中
に攪拌混入し、所望ならば加熱することにより、Ｘがカ
ルボン酸官能基である式（Ｉ）の相当する化合物に転化
させ得る。

ｃ）式中のArがC_1-6−アルキルオキシカルボニルにより
置換されているフェニル以外のものであり、式中のＸが
C_1-6−アルキルオキシカルボニル基である式（Ｉ）の化
合物は、出発化合物を、適当なアミンの存在下に、反応
に不活性な適当な溶媒中で攪拌し、所望ならば加熱する
ことにより、式中のＸがアミド官能基である式（Ｉ）の
相当する化合物に転化させ得る。

ｄ）式中のArがアミノカルボニルまたはC_1-6−アルキル
アミノカルボニルにより置換されているフェニル以外の
ものであり、式中のＸがアミノカルボニルまたはC_1-6−
アルキルアミノカルボニルである式（Ｉ）の化合物は、
業界公知のＮ−アルキル化方法に従って、出発化合物を
適当なハロゲン化C_1-6−アルキルとともに攪拌し、所望
ならば加熱することにより、Ｘがそれぞれモノ−または
ジ−（C_1-6−アルキル）−アミノカルボニルである式
（Ｉ）の相当する化合物に転化させ得る。

ｅ）式中のArがカルボキシルまたはC_1-6−アルキルオキ
シカルボニルにより置換されているフェニル以外のもの
であり、式中のＸがカルボキシルまたは低級C_1-6−アル
キルオキシカルボニル基である式（Ｉ）の化合物は、業
界公知の還元法に従って、たとえば金属水素化物、ジボ
ラン等を用いて、式中のＸがヒドロキシメチルである式
（Ｉ）の相当する化合物に転化させ得る。

ｆ）式中のArがヒドロキシ基により置換されているフェ
ニル以外のものであり、Ｘがヒドロキシメチルである式
（Ｉ）の化合物は、業界公知のアルコール−カルボン酸
酸化法に従って、たとえば過マンガン酸カリウム、三酸
化クロミウム、酸化銀等を用いて、式中のＸがカルボン
酸官能基である式（Ｉ）の相当する化合物に転化させる
ことができる。

ｇ）式中のＸがヒドロキシメチル基である式（Ｉ）の化
合物は、業界公知の方法に従って、たとえば出発アルコ
ールを適当な塩基たとえば水素化ナトリウム等の存在下
に、反応に不活性な適当な溶媒中で、適当なハロゲン化
アルキルと反応させることにより、式中のＸがC_1-6−ア
ルキルオキシメチル基である式（Ｉ）の相当する化合物
に転化させることができる。

ｈ）式中のＸがC_1-6−アルキルオキシメチル基である式
（Ｉ）の化合物は、業界公知のエーテル開裂法に従っ
て、たとえば出発エーテルを強ルイス酸たとえば三フッ
化ホウ素等と反応させることにより、式中のＸがヒドロ
キシメチルである式（Ｉ）の化合物に転化させることが
できる。

ｉ）式中のArがニトロにより置換されているフェニルで
あり、Ｑがジアリールメチルカルボニル、モノ−もしく
はジアリールアミノカルボニルまたはアリールアミノで
あって、そのアミノ部分がC_1-6−アルキルカルボニル基
であるもの以外のものである式（Ｉ）の化合物は、出発
ニトロ化合物を適当量の適当な触媒、たとえば活性炭担
持白金、活性炭担持パラジウム、ラネーニッケル等の触
媒の存在下に水素含有媒体中で攪拌し、所望ならば加熱
することにより、相当するアミンに転化させることがで
きる。適当な溶媒は、たとえばメタノール、エタノール
等である。

ｊ）式中のArが１個または２個以上のアミノ官能元によ
り置換されているフェニルである式（Ｉ）の化合物のあ
るものは、業界公知の方法、たとえばＮ−アルキル化、
Ｎ−アシル化、還元的Ｎ−アルキル化等の方法に従って
さらに誘導基を付与し得る。

１） C_1-6−アルキルカルボニル基は、反応に不活性な
適当な溶媒中で出発アミンを適当なカルボン酸またはそ
の誘導体、たとえば酸ハロゲン化物、酸無水物等と反応
させることにより導入し得る。

２） C_1-6−アルキル基は水素雰囲気下で、かつ、適当
な触媒、たとえば活性炭担持パラジウム、活性炭担持白
金等の触媒の存在下に、適当な溶媒、たとえばメタノー
ル、エタノール等の中で、出発アミンをアルカナールま
たはアルカノンと反応させることにより導入し得る。反
応剤中の、および反応生成物中のある種の官能基の好ま
しくない余分の水素化を避けるためには、反応混合物に
適当な触媒毒、たとえばチオフェン等を添加するのが有
利であろう。

３） アミノカルボニル基は、出発アミンを適当なアル
カリ金属シアン酸塩と、酸性水溶液中で反応させること
により導入し得る。

ｋ）式中のArがフェニルメトキシにより置換されている
フェニルである式（Ｉ）の化合物のあるものは、業界公
知の接触水素化分解法に従って、式中のArがヒドロキシ
により置換されている式（Ｉ）の化合物に転化させ得
る。

ｌ）式中のArがシアノ基により置換されているフェニル
である式（Ｉ）の化合物のあるものは部分的に加水分解
することができ、これにより、式中のフェニルがアミノ
カルボニル基により置換されている相当する化合物が得
られる。この加水分解反応は、好ましくは水性酸性媒
体、たとえば硫酸、塩酸またはリン酸の水溶液中で、室
温または若干の昇温で行われる。

ｍ）式中のArがシアノ基により置換されているフェニル
である式（Ｉ）の化合物のあるものはまた、出発シアン
化化合物を水素含有媒体中で、適当量の適当な触媒、た
とえば活性炭担持パラジウムの存在下に、適当な溶媒、
たとえばメタノール中で攪拌することにより、相当する
アミノメチルフェニル化合物に転化させ得る。

上記の全ての製造方法および以下の製造方法におい
て、反応生成物は反応混合物より単離することができ、
必要ならば当業界において周知の方法によりさらに精製
し得る。

式（Ｉ）の化合物はそれ自体で、またはその酸付加塩
の形状で使用し得る。後者は、塩基形状を適当な酸、た
とえば、無機酸たとえばハロゲン化水素酸たとえば塩
酸、臭化水素酸等、および硫酸、硝酸、リン酸等；また
は有機酸、たとえば酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢
酸、２−ヒドロキシプロパン酸、２−オキソプロパン
酸、エタン二酸、プロパン二酸、ブタン二酸、（Ｚ）−
２−ブテン二酸、（Ｅ）−２−ブテン二酸、２−ヒドロ
キシブタン二酸、2,3−ジヒドロキシブタン二酸、２−
ヒドロキシ−1,2,3−プロパントリカルボン酸、メタン
スルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、
４−メチルベンゼンスルホン酸、シクロヘキサンスルフ
ァミン酸、２−ヒドロキシ安息香酸、４−アミノ−２−
ヒドロキシ安息香酸等の酸で処理することにより幸便に
得ることができる。

上記の製造方法における中間体および出発物質のある
ものは公知の化合物であるが、他のものは新規物質であ
る。これらは上記の公知の、または同様に公知の化合物
を製造する業界公知の方法に従って製造し得る。この種
の中間体の製造方法のあるものは、以下により詳細に記
述する。

式（IV）および（II）の中間体は、式（VIII）の適当
に置換されているピペラジンをそれぞれ式（III）およ
び（Ｖ）の試薬と、（II）および（III）から出発する
（Ｉ）の製造に関して記述したＮ−アルキル化法に従っ
て反応させ続いて、かくして得られる中間体（IV−ａ）
および（II−ａ）中の保護基Ｐを除去するることによ
り、式（VIII）の適当に置換されているピペラジンから
誘導することができる。

式（VIII）、（IV−ａ）および（II−ａ）において、
Ｐは水素化分解または加水分解により容易に除去し得る
保護基、たとえばフェニルメチル、C_1-4−アルキルオキ
シカルボニルたとえばエトキシカルボニル、1,1−ジメ
チルエチルオキシカルボニル等の基を表す。

ある場合には、特に置換基ＸおよびR¹の性質による双
方の窒素原子の反応性の差異により特異的Ｎ−アルキル
化が可能な場合には、中間体（IV）および（II）はま
た、式中のＰが水素である式（VI）の非保護類似化合物
からも製造し得る。

出発物質として用いる式（VIII）のピペラジンは、い
ずれも本明細書に引用文献として組み入れたヨーロッパ
特許公開第0,068,544号および米国特許第3,267,104号に
記載されたものと同様の方法に従って製造することがで
きる。

第２級アミン官能基のα−位に式中のR⁶が水素または
C_1-6−アルキルである式 −Ｃ（＝Ｏ）−NHR⁶の基を有する式（II）および（IV）
の中間体、（II−ｂ）および（IV−ｂ）はまた、（II）
および（III）より出発する（Ｉ）の製造に関して記述
したＮ−アルキル化法に従って、式（IX）の中間体をそ
れぞれ式（Ｖ）および（III）の試薬と反応させ、続い
て、かくして得られる（Ｘ）および（XI）を適当な媒
体、好ましくは酸性水性媒体中で加水分解することによ
っても製造し得る。

上記の反応図式において、R⁷およびR⁸はいずれも独立
に水素またはC_1-6−アルキルを表す。

式（Ｖ）の中間体は、適当な酸ハロゲン化物（XII）
をアミン（VII）と、任意に適当な溶媒、たとえば芳香
族炭化水素等の中で反応させることにより製造し得る。

上記の反応図式において、Ｗは上記のものと同様の意
味を有する。

式中のArが式（ａ）の基である式（VII）の出発アミ
ンは、たとえばアメリカ化学会誌（Journal of the Ame
rican Chemical Society）71,2205（1949）および日本
薬学会誌（Journal of the Pharmaceutical Society of
Japan）72,665（1952）に記載された方法に従って製造
することができ、式中のArが置換ピリジニルである式
（VII）の出発アミンは、たとえば化学彙報（Chemische
Berichte）72,577−581（1939）に記載された方法に従
って製造することができる。

式（III）の中間体は、たとえばヨーロッパ特許第0,0
68,544号に記載された業界公知の方法に従って製造し得
る。より特定的には以下の製造方法を挙げ得る。式中の
Ｑが2,2−ジアリールエテニルである式（III）の中間体
は、適当なウィッティヒ試薬 （C₆H₅）₃P⁺−Alk′−COOH・Br^- （XIII） の、ヨーロッパ特許公開第0,098,690号に記載された方
法に従うジアリールメタノンへの付加により製造し得
る。かくして得られるジアリールアルケン酸のカルボン
酸部分は、続いて、業界公知の方法に従って還元し得、
適当な脱離基に転化させ得る。式（XIII）のAlk′は、
メチル基が除外されるほかはAlkと同一である。

式中のＱがジアリールメトキシである式（III）の中
間体は、適当な反応剤、たとえばホウ水素化ナトリウム
を用いて適当なジアリールメタノンを還元し、かくして
得られるジアリールメタノールを適当なジハロアルカン
を用いてＯ−アルキル化することにより得られる。

また、式中のＱがジアリールアミノカルボニルである
式（III）の中間体は、ジアリールアミンを適当な塩化
ハロアルカノイルと反応させることにより製造し得る。
かくして得られる式中のＱがジアリールアミノカルボニ
ルである式（III）の中間体は、適当な還元剤、たとえ
ば適当な溶媒たとえばテトラヒドロフランに入れたボラ
ン−硫化メチル錯体を用いてアミド部分を還元すること
により、さらに、式中のＱがジアリールアミノメチルで
ある相当する化合物に転化させ得る。

式（Ｉ）の化合物および本発明記載の中間体のあるも
のは、その構造中に１個または２個以上の不斉炭素原子
を有する。これらの各対掌性中心は、Ｒ−およびＳ−の
記号がカーン（R.S.Cahn）、インゴルト（C.Ingold）お
よびプレローグ（V.Prelog）により応用化学（Angew.Ch
em.），国際英語版（Int.Ed.Engl.）,5,385,511（196
6）に記載された規則に対応する、Ｒ−およびＳ−配置
で存在し得る。

アルケン部分を有する式（Ｉ）の化合物は、“E"およ
び“Z"の記号が有機化学雑誌（J.of Org.Chem.），35,2
849−2868（1970）に記載された意味を有する“E"また
は“Z"形状で存在し得る。

式（Ｉ）の化合物の純粋な立体化学的異性体形状は業
界公知の方法を適用することにより得られる。ジアステ
レオマーは物理的分割法たとえば選択的結晶化およびク
ロマトグラフィー技術たとえば向流分配法により分割し
得、対掌体はそのジアステレオマーと光学活性酸との塩
の選択的結晶化により相互に分割し得る。

純粋な立体化学的異性体形状はまた、反応が立体特異
的に起こるならば、適当な出発物質の相当する純粋な立
体化学的異性体形状からも誘導し得る。

当業者に公知の方法を適用して、シスおよびトランス
のジアステレオマーラセミ体をさらにその光学異性体、
シス（＋）、シス（−）、トランス（＋）およびトラン
ス（−）に分割し得ることは明らかである。

上記のように、幾つかの式（Ｉ）の活性成分は新規物
質であり、特に本発明記載の方法に活性物質として用い
るために開発されたものである。本発明のその他の態様
を構成するこれらの化合物、その医薬として許容し得る
酸付加塩およびその立体化学的異性体形状は、式 式中、 R¹、R²、Ｘ、ｍおよびArは上記の意味を有し； −（CH₂）_ｎ−は、Arがフェニルまたは置換フェニル
以外のものである場合にはｎが１ないし４の整数であ
り、また、Arがフェニルまたは置換フェニルである場合
にはｎが３または４の整数である二価の基であって、そ
の二価の基の１個の水素がC_1-6−アルキル基で置き換え
られていてもよいものであり； Ｑ′はアリールエチル、アリールエテニル、アリール
オキシメチル、ジアリールメトキシ、2,2−ジアリール
エテニル、ジアリールメチルカルボニル、アリールカル
ボニルメチル、モノ−およびジアリールアミノカルボニ
ル、ジアリールエチルまたはアリールアミノメチルであ
って、そのアリールアミノメチルのアミノ部分がアリー
ル基、アリールカルボニル基、C_1-6−アルキルカルボニ
ル基、アリールスルホニル基またはC_1-6−アルキルスル
ホニル基により置換されていることもあるものであり;A
rがジハロフェニルでありＸがアミノカルボニルである
場合には、Ｑ′は2,2−ジ−（ハロフェニル）−エチル
以外のものである により表すことができる。

好ましい新規化合物は式中の、 R¹およびR²がともに水素であり； ｍが１であり； ＸがC_1-6−アルキル、ヒドロキシ−C_1-6−アルキル、
アミノカルボニルまたはモノ−およびジ−（C_1-6−アル
キル）−アミノカルボニルである ような式（Ｉ′）の化合物である。

特に好ましい新規化合物は式中の、 Ｑ′がジアリールメトキシ、2,2−ジアリールエテニ
ル、ジアリールアミノカルボニル、2,2−ジアリールエ
チルまたはアリールアミノメチルであって、そのアリー
ルアミノメチルのアミノ部分がアリール基またはアリー
ルカルボニル基により置換されているものであり；その
アリールがフェニルまたは置換フェニルである ような好ましい新規化合物である。

特別に好ましい新規化合物は式中の、 Ｑ′が2,2−ジハロフェニルエテニルまたは2,2−ジハ
ロフェニルエチルである ような特に好ましい新規化合物である。

式（Ｉ′）の新規化合物の興味ある下位グループは、
式中の、 Arが置換されていることもあるピリジニル、置換され
ていることもあるピラゾリルまたは式（ａ）の基である ような新規化合物、好ましい新規化合物、特に好ましい
新規化合物、または特別に好ましい新規化合物を包含す
る。

式（Ｉ′）の新規化合物の他の興味ある下位グループ
は、式中の、 Arがフェニルまたは置換フェニルであり、 ｎが３であり、 ＸがC_1-4−アルキルである ような新規化合物、好ましい新規化合物、特に好ましい
新規化合物、または特別に好ましい新規化合物を包含す
る。

式（Ｉ′）の新規化合物のその他の興味ある下位グル
ープは、式中の、 Arが４−位においてアミノ、モノ−およびジ−（C_1-4
−アルキル）−アミノ、C_1-4−アルキルカルボニルアミ
ノ、アミノカルボニルアミノ、C_1-4−アルキルカルボニ
ル、アミノカルボニル、シアノまたはハロにより置換さ
れている2,6−ジハロフェニルである ような新規化合物、好ましい新規化合物、特に好ましい
新規化合物または特別に好ましい新規化合物を包含す
る。

式（Ｉ）の化合物、その医薬として許容し得る酸付加
塩およびその立体化学的異性体形状の本発明記載の方法
における使用は、その有用な睡眠改善特性を基礎として
いる。より特定的には、これらは第一義的には緩徐波睡
眠（slow wave sleep）を増強し、目覚めを減少させる
ことを通して全睡眠を増加させる、この特性は“犬の緩
徐波睡眠”試験で得られる結果により明らかに認められ
る。本発明記載の化合物が睡眠障害に悩む温血動物の睡
眠の改善に有用であることは、その睡眠改善能力によっ
て明らかである。

本発明記載の方法の他の利点は、式（Ｉ′）の化合物
が経口投与において上記の睡眠改善特性を示すという事
実にある。本発明記載の化合物は、より特定的には式
（Ｉ′）の新規化合物は、その睡眠改善特性以外に、公
開ヨーロッパ特許出願第68,644号の化合物の、より特定
的にはその好ましい化合物、すなわち、総括的にミオフ
ラジンと呼ばれる３−（アミノカルボニル）−４−［4,
4−ビス−（４−フルオロフェニル）−ブチル］−Ｎ−
（2.6−ジクロロフェニル）−１−ピペラジンアセタミ
ドの同様に有用な薬学的特性をも有している。この有用
な薬学的特性は、上記の公開ヨーロッパ特許出願第68,6
44号に、および心臓血管研究（Cardiovascular Researc
h），18,528−537（1984）に、心臓血管研究，20,658−
664（1986）に記載されており、より特定的には心臓の
筋肉組織の血液灌流（blood perfusion）を改善する能
力、心筋損傷よりの心臓の保護、心筋カルシウム過負荷
およびヌクレオシド移送阻害に体する保護よりなる。

本発明記載の方法に用いる化合物は、最も好ましくは
適当な組成物の形状で適用する。

本発明記載の医薬組成物を製造するには、活性成分と
しての塩基の形状または酸負荷塩の形状の有効量の式
（Ｉ）の化合物を、投与に望ましい配合剤の形状に応じ
て種々の形状をとり得る医薬として許容し得る担体と混
和して、緊密な混合物とする。これらの医薬組成物は望
ましくは適当な、好ましくは経口投与、直腸投与、経皮
（percutanous）投与用のまたは静脈注射による単位投
与量形状とする。たとえば経口投与形状の組成物を製造
するには、経口液体配合剤、たとえばけん濁液、シロッ
プ、エリクシルおよび溶液の場合には通常の医薬用媒
体、たとえば水、グリコール油、アルコール等のいかな
るものも使用することができ；また、固体担体、たとえ
ば澱粉、糖類、カオリン、潤滑剤、結合剤、分解剤等
は、粉末、丸薬、カプセルおよび錠剤の場合に使用する
ことができる。投与の容易さのために、錠剤およびカプ
セルが最も有利な経口投与単位形状を代表し、この場合
には当然に固体医薬担体を使用する。非経口投与用の組
成物には、たとえば溶解性を補助するための他の成分を
も含有し得るが、担体は通常、少なくとも大部分は滅菌
水よりなるであろう。たとえば、担体が食塩水、ブドウ
糖溶液または食塩水とブドウ糖溶液との混合物よりなる
注射用溶液を製造し得る。注射用けん濁液も製造するこ
とができ、この場合には適当な液体担体、けん濁剤等を
使用し得る。経皮投与に適した組成物においては、担体
は任意に投下促進剤および／または適当な湿潤剤をも、
任意に、少量の皮膚に有意の有害な効果をもたらさな
い、あらゆる性質の適当な添加剤と混和して含有し得
る。この添加剤は皮膚への投与を容易にし得、かつ／ま
たは所望の組成物の製造の助けとなり得る。これらの組
成物は種々の方法で、たとえば皮膚透過性パッチ（tran
sdermalpatch）として、局所塗布剤（spot−on）とし
て、軟膏として投与し得る。（Ｉ）の酸付加塩は、その
水溶性が相当する塩基形状より増加しているために、明
らかに水性組成物の製造により適している。投与を容易
にし、投与量を一様にするためには、上記の医薬組成物
を投与単位形状に配合するのが特に有利である。本件明
細書および本件特許請求の範囲で用いる投与単位形状と
は、単位投与に適した物理的に不連続な単位のことであ
り、各単位はあらかじめ定めた、所望の治療効果を得る
ために計算した量の活性成分を、必要な医薬担体と組み
合わせて含有する。この種の投与単位形状の例は錠剤
（刻み目付き錠剤（scored tablet）および被覆錠剤を
含む）、カプセル、丸薬、分包粉末（powder packe
t）、ウェーファー、注射用溶液またはけん濁液、茶さ
じ量詰め合わせ（teaspoonfuls）、大さじ量詰め合わせ
（tablespoonfuls）等であり、複数のものを分離してお
く。

当業者は、以下に与える結果より、効果的な睡眠改善
量を容易に決定することができるであろう。一般に、有
効量は体重1kgあたり0.001mgないし100mg、より好まし
くは体重1kgあたり0.01mgないし10mgであると考えられ
ている。以下の実施例は本発明を説明するためのもので
あって、本発明の範囲を限定するものではない。

これと異なる指定のない限り、実施例中の部は全て重
量部である。

実施例 A.中間体の製造 実施例 １ ａ） 13.36部の２−クロロ−Ｎ−［2,6−ジメチル−４
−（フェニルメトキシ）−フェニル］−アセタミド、6.
76部のヘキサヒドロ−3,3−ジメチルイミダゾ−［1,5−
ａ］−ピラジン−１（５Ｈ）−オン、7.8部のＮ，Ｎ−
ジエチルエタナミンおよび180部のＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミドの混合物を70℃で20時間攪拌した。この反応
混合物を蒸発させた。残留物を水にとり、生成物をジク
ロロメタンで２回抽出した。抽出液を集めて水で洗浄
し、乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留物を、溶離液と
してトリクロロメタンとメタノールとの混合物（体積比
95:5）を用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィー
により精製した。所望の分画を集めて溶離液を蒸発させ
た。残留物をアセトニトリルより結晶化させた。生成物
を濾別、乾燥して11.66部（66.8％）のＮ−［2,6−ジメ
チル−４−（フェニルメトキシ）−フェニル］−ヘキサ
ヒドロ−3,6−ジメチル−１−オキソイミダゾ−［1,5−
ａ］−ピラジン−７（８Ｈ）−アセタミドを得た。

融点:223.8℃（中間体１）。

ｂ） 11.10部のＮ−［2,6−ジメチル−４−（フェニル
メトキシ）−フェニル］−ヘキサヒドロ−3,3−ジメチ
ル−１−オキソイミダゾ−［1,5−ａ］−ピラジン−７
−（８Ｈ）−アセタミドと100部の0.5N塩酸溶液とを還
流温度で２時間攪拌した。冷却後、この反応混合物を50
％水酸化ナトリウム溶液で処理した。生成物をジクロロ
メタンで２回抽出した。抽出液を集めて乾燥し、濾過
し、蒸発させた。残留物を2,2′−オキシビスプロパン
にけん濁させた。生成物を濾別、乾燥して8.19部（82.6
％）の３−（アミノカルボニル）−Ｎ−［2,6−ジメチ
ル−４−（フェニルメトキシ）−フェニル］−１−ピペ
ラジンアセタミドを得た（中間体２）。

以下のものも同様の手法で製造した： ３−（アミノカルボニル−Ｎ−（５−フルオロ−２−メ
チルフェニル）−１−ピペラジンアセタミド； 融点:168.6℃（中間体３）； ３−（アミノカルボニル−Ｎ−（２−クロロ−６−メチ
ルフェニル）−１−ピペラジンアセタミド； 融点:176.6℃（中間体４）； ３−（アミノカルボニル−Ｎ−（2,6−ジクロロ−４−
シアノフェニル）−１−ピペラジンアセタミド； 融点:205.5℃（中間体５）；Ｎ −（４−アセチル−2,6−ジクロロフェニル）−３−
（アミノカルボニル）−１−ピペラジンアセタミド（中
間体６）； ３−（アミノカルボニル−Ｎ−（2,4,6−トリクロロフ
ェニル）−１−ピペラジンアセタミド（中間体７）； ３−（アミノカルボニル）−Ｎ−［４−（アミノカルボ
ニル）−（2,6−ジクロロフェニル）−１−ピペラジン
アセタミド； 融点:256.8℃（中間体８）； ３−（アミノカルボニル）−Ｎ−（2,6−ジエチルフェ
ニル）−１−ピペラジンアセタミド； 融点:166.9℃（中間体９）；Ｎ −（３−アセチル−2,6−ジメチルフェニル）−３−
（アミノカルボニル）−１−ピペラジンアセタミド（中
間体10）；Ｎ −（３−アセチル−2,6−ジメチルフェニル）−３−
［（メチルアミノ）−カルボニル］−１−ピペラジンア
セタミド（中間体11）；およびＮ −（2,6−ジエチルフェニル）−３−（メチルアミノ
カルボニル）−１−ピペラジンアセタミド； 融点:138.1℃（中間体12）。

実施例 ２ 15.33部のＮ−メチル−２−ピペラジンカルボキシア
ミド、27.2部の２−クロロ−Ｎ−（2,4,6−トリクロロ
フェニル）−アセタミド、9.8部のＮ，Ｎ−ジエチルエ
タナミンおよび300部の２−メトキシエタノールの混合
物を60℃で３時間攪拌した。この反応混合物を蒸発させ
た。残留物を少量の水にとり、炭酸ナトリウムで処理し
た。生成物をジクロロメタンで３回抽出した。抽出液を
集めて乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留物をアセトニ
トリルより結晶化させた。生成物を濾別（濾液は別に取
り分けた）、乾燥して３−［（メチルアミノ）−カルボ
ニル］−Ｎ−（2,4,6−トリクロロフェニル−１−ピペ
ラジンアセタミドの第１分画9.27部（24.4％）を得た。

取り分けておいた濾液（上記を参照）を蒸発させた。
残留物を、溶離液としてトリクロロメタンと２−プロパ
ノールとの混合物（体積比90:10）を用いるシリカゲル
のカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の分
画を集めて溶離液を蒸発させた。残留物をアセトニトリ
ルより結晶化させた。生成物を濾別、乾燥して３−
［（メチルアミノ）−カルボニル］−Ｎ−（2,4,6−ト
リクロロフェニル−１−ピペラジンアセタミドの第２分
画5.93部（15.6％）を得た；融点:168.9℃。

全収量:3−［（メチルアミノ）−カルボニル］−Ｎ−
（2,4,6−トリクロロフェニル−１−ピペラジンアセタ
ミド15.2部（40.0％）（中間体13）。

以下のものも同様の手法で製造した：Ｎ −（2,6−ジメチルフェニル）−３−（ヒドロキシメ
チル）−１−ピペラジンアセタミド； 融点:135.1℃（中間体14）；Ｎ −（２−アセチルフェニル）−３−（アミノカルボニ
ル）−１−ピペラジンアセタミド（中間体15）；Ｎ −（４−アセチル−2,6−ジクロロフェニル）−３−
［（メチルアミノ）−カルボニル］−１−ピペラジンア
セタミド（中間体16）；Ｎ −（３−クロロ−2,5,6,7−テトラヒドロ−２−オキ
ソ−１Ｈ−１−ピリジン−４−イル）−３−（メチルア
ミノカルボニル）−１−ピペラジンアセタミド（中間体
17）； ３−［（メチルアミノ）−カルボニル］−Ｎ−（2,4,6
−トリメチル−３−ピリジニル）−１−ピペラジンアセ
タミド（残留物として）（中間体18）；およびＮ −（４−アセチル−2,6−ジクロロフェニル）−３−
メチル−１−ピペラジンアセタミド（残留物として）
（中間体19）。

実施例 ３ ａ） 60部の２−メチルピペラジンを1500部のトリクロ
ロメタンに溶解させた溶液を攪拌し、これに、46部の二
炭酸ビス−（1,1′−ジメチルエチル）を75部のトリク
ロロメタンに溶解させた溶液を、10−15℃で90分の間に
滴々添加した。添加が完了したのち、室温で１時間攪拌
を継続した。この反応混合物を水で２回洗浄し、乾燥
し、濾過し、蒸発させて52部（100％）の３−メチル−
１−ピペラジンカルボン酸1,1−ジメチルエチルを残留
物として得た（中間体20）。

ｂ） 12部の３−メチル−１−ピペラジンカルボン酸1,
1−ジメチルエチル、18.7部のＮ−（４−アセチル−2,
6,−ジクロロフェニル）−２−クロロアセタミド、11.8
部のＮ，Ｎ−ジエチルエタナミンおよび230部のＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミドの混合物をまず70℃で８時間、
ついで室温で週末を通して攪拌した。この反応混合物を
蒸発させ、残留物を水にとった。生成物をジクロロメタ
ンで２回抽出した。抽出液を集めて水で洗浄し、乾燥
し、濾過し、蒸発させた。残留物を、溶離液としてトリ
クロロメタンを用いるシリカゲルのカラムクロマトグラ
フィーにより精製した。所望の分画を集め、溶離液を蒸
発させて27部（100％）の４−［２−［（４−アセチル
−2,6−ジクロロフェニル）−アミノ］−２−オキソエ
チル］−３−メチル−１−ピペラジンカルボン酸1,1−
ジメチルエチルを残留物として得た（中間体21）。

ｃ） 87部の４−［２−［（４−アセチル−2,6−ジク
ロロフェニル）−アミノ］−２−オキソエチル］−３−
メチル−１−ピペラジンカルボン酸1,1−ジメチルエチ
ルと400部のメタノールとの混合物中を、気体塩化水素
を泡状で通過させた。全体を還流温度で15分間攪拌し
た。この反応混合物を蒸発させ、残留物を水にとった。
全体を水酸化アンモニウム溶液で処理し、生成物をジク
ロロメタンで２回抽出した。抽出液を集めて乾燥し、濾
過し、蒸発させた。残留物を2,2′−オキシビスプロパ
ンにけん濁させた。生成物を濾別、乾燥して15部（72.6
％）のＮ−（４−アセチル−2,6−ジクロロフェニル）
−２−メチル−１−ピペラジンアセタミドを得た（中間
体22）。

以下のものも同様の手法で製造した：Ｎ −（３−ブロモ−6,7−ジヒドロ−５Ｈ−１−ピリジ
ン−４−イル）−２−メチル−１−ピペラジンアセタミ
ド（中間体23）。

実施例 ４ ａ） 51部の1,1′−（５−ブロモ−１−ペンテン−１
−イリデン）−ビス−［４−フルオロベンゼン］、25.4
部のヘキサヒドロ−3,3−ジメチルイミダゾ−［1,5−
ａ］−ピラジン−１（５Ｈ）−オン、35.5部のＮ，Ｎ−
ジエチルエタナミンおよび270部のＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミドの混合物を70℃で一晩攪拌した。蒸発のの
ち、残留物をトリクロロメタンにとった。有機相を水で
洗浄し、乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留物を、溶離
液としてトリクロロメタンとメタノールとの混合物（体
積比96:4）を用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフ
ィーにより精製した。純粋な分画を集め、溶離液を蒸発
させて60部（94.0％）の７−［5,5−ビス（−４−フル
オロフェニル）−４−ペンチル］−ヘキサヒドロ−3,3
−ジメチルイミダゾ−［1,5−ａ］−ピラジン−１（５
Ｈ）−オンを残留物として得た（中間体24）。

ｂ） 60部の７−［5,5−ビス−（４−フルオロフェニ
ル）−４−ペンチル］−ヘキサヒドロ−3,3−ジメチル
イミダゾ−［1,5−ａ］−ピラジン−１（５Ｈ）−オン
と850部の0.5N塩酸溶液との混合物を還流温度で２時間
攪拌した。冷却後、この反応混合物を炭酸カリウムで処
理した。生成物をトリクロロメタンで抽出した。抽出液
を乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留物を、溶離液とし
てトリクロロメタンとメタノールとの混合物（体積比9
5:5）を用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィー
により精製した。純粋な分画を集め、溶離液を蒸発させ
た。残留物を1,1′−オキシビスエタンより結晶化させ
た。生成物を濾別、乾燥して29.5部（50％）の４−［5,
5−ビス−（４−フルオロフェニル）−４−ペンチル］
−２−ピペラジンカルボキサミド一水和物を得た； 融点:51.3℃（中間体25）。

以下のものも同様の手法で製造した： ４−［5,5−ビス−（４−フルオロフェニル）−ペンチ
ル］−２−ピペラジンカルボキサミド（中間体26）； ４−（5,5−ジフェニルペンチル）−２−ピペラジンカ
ルボキサミド（中間体27）。

実施例 ５ 17.7部のＮ−（４−クロロブチル）−４−フルオロ−
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−ベンゼナミン、23.3部
の２−ピペラジンカルボキサミド、17.6部のＮ，Ｎ−ジ
エチルエタナミンおよび300部の２−メトキシエタノー
ルの混合物を70℃で48時間攪拌した。この反応混合物を
蒸発させ、残留物を水および少量のメタノールにとっ
た。生成物をジクロロメタンで２回抽出した。抽出液を
集めて水で洗浄し、乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留
物を、溶離液としてアンモニアを飽和させたトリクロロ
メタンとメタノールとの混合物（体積比95:5）を用いる
シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製し
た。純粋な分画を集めて溶離液を蒸発させた。残留物を
2,2′−オキシビスプロパンとアセトニトリルとの混合
物（体積比80:20）より結晶化させた。精製物を濾別、
乾燥して12.82部（55.0％）の４−［４−［ビス（４−
フルオロフェニル）−アミノ］−ブチル］−２−ピペラ
ジンカルボキサミドを得た；融点:67.4℃（中間体2
8）。

以下のものも同様の手法で製造した： ４−［３−ビス−（４−フルオロフェニル）−メトキ
シ］−プロピル］−２−ピペラジンカルボキサミド（残
留物として）（中間体29）；Ｎ ，Ｎ−ビス−（４−フルオロフェニル）−３−メチル
−１−ピペラジンブタナミド（残留物として）（中間体
30）； ３−（アミノカルボニル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−フルオ
ロフェニル）−１−ピペラジンブタナミド（残留物とし
て）（中間体31）；および、 ４−［5,5−ビス−（４−フルオロフェニル）−ペンチ
ル］−Ｎ−メチル−２−ピペラジンカルボキサミド（残
留物として）（中間体32）。

実施例 ６ ａ） 74.2部の1,1′−（５−ブロモ−１−ペンテン−
１−イリデン）−ビス−（４−フルオロベンゼン）、4
3.8部の４−（フェニルメチル−２−ピペラジンカルボ
キサミド、38.9部のＮ，Ｎ−ジエチルエタナミンおよび
1350部のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの混合物を70℃
で20時間攪拌した。この反応混合物を真空中で蒸発さ
せ、残留物をジクロロメタン中で攪拌した。沈澱を濾別
した。濾液を200部の水で３回、200部の希水酸化アンモ
ニウム溶液で１回洗浄し、乾燥し、濾過し、蒸発させ
た。残留物を、溶離液としてトリクロロメタンとメタノ
ールとの混合物（体積比97:3）を用いるシリカゲルのカ
ラムクロマトグラフィーにより精製した。純粋な分画を
集め、溶離液を蒸発させて58.9部（61.9％）の１−［5,
5−ビス（４−フルオロフェニル）−４−ペンチル］−
４−（フェニルメチル）−２−ピペラジンカルボキサミ
ドを残留物として得た（中間体33）。

ｂ） 56.9部の１−［5,5−ビス（４−フルオロフェニ
ル）−４−ペンチル］−４−（フェニルメチル）−２−
ピペラジンカルボキサミドを400部のメタノールに溶解
させた溶液をパー（Parr）装置中、50℃で、５部の10％
活性炭担持パラジウム触媒を用いて水素化した。計算量
の水素が吸収されたのち、触媒を濾別し、濾液を真空中
で蒸発させた。残留物を２−プロパノンに溶解させ、塩
酸と２−プロパノールとの混合物を用いて全体を酸性に
した。2,2′−オキシビスプロパンを添加したのち、上
澄液を傾瀉し、沈澱を2,2′−オキシビスプロパン中で
攪拌した。沈澱した生成物を濾別し、水に溶解させた。
2,2′−オキシオキシビスプロパンで洗浄したのち、水
層を水酸化アンモニウムで処理し、生成物をトリクロロ
メタンで抽出した。抽出液を塩化ナトリウム溶液で洗浄
し、乾燥し、濾過し、蒸発させて（トリクロロメタン
下）35.2部（76.3％）の１−［5,5−ビス（４−フルオ
ロフェニル）−ペンチル］−２−ピペラジンカルボキサ
ミドを残留物として得た（中間体34）。

以下のものも同様の手法で製造した： １−［5,5−ビス（４−フルオロフェニル）−ペンチ
ル］−２−メチルピペラジン（残留物として）（中間体
35）。

実施例 ７ ａ） 580部の1N水酸化ナトリウム水溶液を氷浴中で冷
却し、ついで、これに44部の３−メチル−１−（フェニ
ルメチル）−ピペラジンと82.8部のテトラヒドロフラン
とを添加した。27.13部のエチルカーボノクロリデート
（ethyl carbonochloridate）を103.5部のテトラヒドロ
フランに溶解させた溶液を約５℃の温度で滴々添加し
た。完了したのち、氷浴中で４時間、攪拌を継続した。
生成物をジクロロメタンで抽出した。抽出液を水で洗浄
し、乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留物を、溶離液と
してトリクロロメタンとメタノールとの混合物（体積比
99:1）を用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィー
により精製した。純粋な分画を集め、溶離液を蒸発させ
て55部（87.8％）の２−メチル−４−（フェニルメチ
ル）−１−ピペラジンカルボン酸エチルを残留物として
得た（中間体36）。

ｂ） 21部の２−メチル−４−（フェニルメチル）−１
−ピペラジンカルボン酸エチルと200部のメタノールと
の混合物を常圧、室温で、３部の10％活性炭担持パラジ
ウム触媒を用いて水素化した。計算量の水素が吸収され
たのち、触媒を濾別し、濾液を蒸発させた。残留物を２
回蒸留して23部（100％）の２−メチル−１−ピペラジ
ンカルボン酸エチルを得た； 66.5パスカルにおける沸点:95−98℃（中間体37）。

ｃ） 14部の３−［５−クロロ−１−（４−フルオロフ
ェニル）−ペンチル］−ピリジン、7.75部の２−メチル
−１−ピペラジンカルボン酸エチル、8.7部のＮ，Ｎ−
ジエチルエタナミン、0.1部のヨウ化カリウムおよび198
部のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの混合物を70℃で40
時間攪拌した。この反応混合物を蒸発させ、残留物を水
と炭酸ナトリウムとの混合物にとった。水層をトリクロ
ロメタンで抽出した。抽出液を炭酸ナトリウム水溶液お
よび水で洗浄し、乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留物
を、溶離液としてトリクロロメタンとメタノールとの混
合物（体積比98:2）を用いるシリカゲルのカラムクロマ
トグラフィーにより精製した。純粋な分画を集め、溶離
液を蒸発させて18部（96.7％）の４−［５−（４−フル
オロフェニル）−５−（３−ピリジニル）−ペンチル］
−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸エチルを残留
物として得た（中間体38）。

ｄ） 12部の４−［５−（４−フルオロフェニル）−５
−（３−ピリジニル）−ペンチル］−２−メチル−１−
ピペラジンカルボン酸エチル、16部の水酸化カリウムお
よび128部の２−プロパノールの混合物を還流温度で４
日間攪拌した。冷却後、この反応混合物を蒸発させた。
残留物に水添加し、この混合物を２−プロパノールの全
ての痕跡が除去されるまで蒸発させた（これを２回反復
した。）残留物を水にとり、生成物をジクロロメタンで
抽出した。抽出液を水で洗浄し、乾燥し、濾過し、蒸発
させた。残留物を、溶離液としてアンモニアで飽和した
トリクロロメタンとメタノールとの混合物（体積比95:
5）を用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーに
より精製した。純粋な分画を集め、溶離液を蒸発させて
6.7部（67.6％）の１−［５−（４−フルオロフェニ
ル）−５−（３−ピリジニル）−ペンチル］−３−メチ
ルピペラジンを残留物として得た（中間体39）。

以下のものも同様の手法で製造した： １−［5,5−ビス（４−フルオロフェニル）−ペンチ
ル］−３−メチルピペラジン（中間体40）。

実施例 ８ ａ） 49.5部の３−メチル−１−（フェニルメチル）−
ピペラジンを1350部のトリクロロメタンに溶解させた溶
液を攪拌し、これに、63.3部の二炭酸ビス−（1,1′−
ジメチルエチル）を150部のトリクロロメタンに溶解さ
せた溶液を、室温で滴々添加した。添加が完了したの
ち、室温で一晩攪拌を継続した。この反応混合物を水で
洗浄し、乾燥し、濾過し、蒸発させて85部（100％）の
２−メチル−４−（フェニルメチル）−１−ピペラジン
カルボン酸1,1−ジメチルエチルを残留物として得た
（中間体41）。

ｂ） 85部の２−メチル−４−（フェニルメチル）−１
−ピペラジンカルボン酸1,1−ジメチルエチルと400部の
メタノールとの混合物を常圧、室温で、３部の10％活性
炭担持パラジウム触媒を用いて水素化した。計算量の水
素が吸収されたのち、触媒を濾別し、濾液を蒸発させ
て、55部（94.6％）の２−メチル−１−ピペラジンカル
ボン酸1,1−ジメチルエチルを残留物として得た（中間
体42）。

ｃ） ５部のＮ−（４−クロロブチル）−Ｎ−（４−フ
ルオロフェニル）−３−ピリジンカルボキサミド、2.77
部の２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸1,1−ジメ
チルエチル、1.58部の炭酸ナトリウムおよび94部のＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミドの混合物を90℃で48時間攪拌
した。この反応混合物を蒸発させ、残留物を水にとっ
た。生成物をジクロロメタンで２回抽出した。抽出液を
集めて水で洗浄し、乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留
物を、溶離液としてトリクロロメタンとメタノールとの
混合物（体積比96:4）を用いるシリカゲルのカラムクロ
マトグラフィーにより精製した。第１の分画を集め、溶
離液を蒸発させて3.5部（57.2％）の４−［４−［（４
−フルオロフェニル）（３−ピリジニルカルボニル）−
アミノ］−ブチル］−２−メチル−１−ピペラジンカル
ボン酸1,1−ジメチルエチルを残留物として得た（中間
体43）。

ｄ） 3.5部の４−［４−［（４−フルオロフェニル）
（３−ピリジニルカルボニル）−アミノ］−ブチル］−
２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸1,1−ジメチル
エチルを80部のメタノールに溶解させた溶液を攪拌し、
これに、気体塩化水素を泡状で通過させた。この反応混
合物を還流温度で10分間攪拌し、蒸発させた。残留物を
水にとり、全体を水酸化アンモニウム溶液で処理した。
生成物をジクロロメタンで２回抽出した。抽出液を集め
て乾燥し、濾過し、蒸発させて2.48部（90.4％）のＮ−
（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［４−（３−メチル−
１−ピペラジニル）−ブチル］−３−ピリジンカルボキ
サミドを残留物として得た（中間体44）。

以下のものも同様の手法で製造した： ４−フルオロ−Ｎ−［４−（３−メチル−１−ピペラジ
ニル）−ブチル］−Ｎ−（３−ピリジニル）−ベンザミ
ド（残留物として）（中間体45）。

実施例 ９ 11.34部のブロモメタンを135部のテトラヒドロフラン
に入れたものと2.87部のマグネシウムとより出発してあ
らかじめ製造しておいたグリニャール錯体を攪拌、還流
し、この反応混合物に、9.31部の４−（フェニルメチ
ル）−２−ピペラジンカルボン酸エチルを135部のテト
ラヒドロフランに溶解させた溶液を滴々添加した。添加
が完了したのち、全体を２時間攪拌、還流した。冷却
後、この混合物を粉砕した氷と濃塩酸との混合物に注ぎ
入れた。全体を濃水酸化アンモニウムで処理した。二層
を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を
集めて乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留物を、溶離液
としてアンモニアで飽和したトリクロロメタンとメタノ
ールとの混合物（体積比95:5）を用いるシリカゲルのカ
ラムクロマトグラフィーにより精製した。純粋な分画を
集め、溶離液を蒸発させて2.7部（38.4％）のα，α−
ジメチル−４−（フェニルメチル）−２−ピペラジンメ
タノールを残留物として得た（中間体46）。

6.4部のα，α−ジメチル−４−（フェニルメチル）
−２−ピペラジンメタノールと50部のポリリン酸との混
合物を140℃で１時間攪拌した。冷却後、氷水を添加
し、全体を50％水酸化ナトリウム溶液で処理した。生成
物をジクロロメタンで２回抽出した。抽出液を集めて水
で洗浄し、乾燥し、濾過し、蒸発させて５部（85.6％）
の３−（１−メチルエテニル）−１−（フェニルメチ
ル）−ピペラジンを残留物として得た（中間体47）。

実施例８に記述した方法に従って、中間体47、３−
（１−メチルエテニル）−１−（フェニルメチル）−ピ
ペラジンを１−［5,5−ビス−（４−フルオロフェニ
ル）−ペンチル］−３−（１−メチルエテニル）−ピペ
ラジンに転化させた（残留物として）（中間体48）； 実施例 10 ａ） 280部の１−ブロモ−４−フルオロベンゼン、34.
6部のマグネシウムおよび392部の1,1′−オキシビスエ
タンより出発してあらかじめ製造しておいたグリニャー
ル錯体を攪拌、還流し、これに、116部の５−ブロモペ
ンタン酸エチルを392部の1,1′−オキシビスエタンに溶
解させた溶液を滴々添加した。添加が完了したのち、還
流温度で４時間、攪拌を継続した。塩化アンモニウム飽
和溶液を用いてこの混合物を分解し、生成物を1,1′−
オキシビスエタンで抽出した。抽出液を乾燥し、濾過
し、蒸発させた。残留物をヘキサン中ですり潰した（tr
iturate）。これを傾瀉し、残留物をヘキサンより結晶
化させた。生成物を濾別し、室温で乾燥して100部のα
−（４−ブロモブチル）−４−フルオロ−α−（４−フ
ルオロフェニル）−ベンゼンメタノールを得た； 融点:55℃（中間体49）。

ｂ） 100部のα−（４−ブロモブチル）−４−フルオ
ロ−α−（４−フルオロフェニル）−ベンゼンメタノー
ルと714部の濃塩酸との混合物を５時間攪拌、還流し
た。この反応混合物を冷却し、生成物を2,2′−オキシ
ビスプロパンで抽出した。抽出液を乾燥し、濾過し、蒸
発させて92部の1,1′−（５−ブロモ−１−ペンテン−
１−イリデン）−ビス−（４−フルオロベンゼン）を残
留物として得た（中間体50）。

ｃ） 92部の1,1′−（５−ブロモ−１−ペンテン−１
−イリデン）−ビス−（４−フルオロベンゼン）と400
部のメタノールとの混合物を常圧、室温で、５部の10％
活性炭担持パラジウム触媒を用いて水素化した。計算量
の水素が吸収されたのち、触媒を濾別し、濾液を蒸発さ
せて84部の1,1′−（５−ブロモ−１−ペンチリデン）
−ビス−（４−フルオロベンゼン）を残留物として得た
（中間体51）。

同様の方法に従って以下のものも製造した： 1,1′−（５−ブロモ−1,1−ペンタンジイル）−ビス−
（４−メトキシベンゼン）（残留物として）（中間体5
2）； 実施例 11 ａ） 4.8部の50％水素化ナトリウム分散液と250部のジ
メチルスルホキシドとの混合物を窒素雰囲気下、60℃で
30分間攪拌した。この混合物に、21.45部の臭化（３−
カルボキシプロピル）−トリフェニルホスホニウムを室
温で少量ずつ添加した（発熱反応、温度は24℃ないし32
℃に上昇した）。添加が完了したのち、室温で15分間、
攪拌を継続した。かくして得られた溶液に10.05部の
（４−フルオロフェニル）−（３−ピリジニル）−メタ
ノンを室温で少量ずつ添加した。完了したのち、室温で
一晩、攪拌を継続した。この反応混合物を氷水に注ぎ入
れ、36％塩酸溶液を用いて全体をpH2の酸性にした。分
離した水層をメチルベンゼンで２回洗浄し、濃水酸化ア
ンモニウムで処理してpH5にした。生成物をトリクロロ
メタンで２回抽出した。抽出液を集めて乾燥し、濾過
し、蒸発させた。残留物を、溶離液としてトリクロロメ
タンとメタノールとの混合物（体積比95:5）を用いるシ
リカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。
純粋な分画を集め、溶離液を蒸発させて6.3部（46.6
％）の（Ｅ＋Ｚ）−５−（４−フルオロフェニル）−５
−（３−ピリジニル）−４−ペンテン酸を残留物として
得た（中間体53）。

ｂ） 22部の（Ｅ＋Ｚ）−５−（４−フルオロフェニ
ル）−５−（３−ピリジニル）−４−ペンテン酸、8.0
部の濃硫酸、68.4部の2,2−ジメトキシプロパンおよび3
20部のメタノールの混合物を還流温度で３時間攪拌し
た。冷却後、この反応混合物をアンモニアで飽和したメ
タノールで処理した。この反応混合物を蒸発させ、残留
物を、溶離液としてトリクロロメタンとメタノールとの
混合物（体積比95:5）を用いるシリカゲルのカラムクロ
マトグラフィーにより精製した。純粋な分画を集め、溶
離液を蒸発させて10部（43.8％）の（Ｅ＋Ｚ）−５−
（４−フルオロフェニル）−５−（３−ピリジニル）−
４−ペンテン酸メチルを残留物として得た（中間体5
4）。

ｃ） 4.6部の（Ｅ＋Ｚ）−５−（４−フルオロフェニ
ル）−５−（３−ピリジニル）−４−ペンテン酸メチ
ル、チオフェンの４％メタノール溶液１部、および200
部のメタノールの混合物を常圧、室温で、２部の10％活
性炭担持パラジウム触媒を用いて水素化した。計算量の
水素が吸収されたのち、触媒を濾別し、濾液を蒸発させ
て４部（95.3％）のε−（４−フルオロフェニル）−３
−ピリジンペンテン酸メチルを残留物として得た（中間
体55）。

ｄ） ６部のε−（４−フルオロフェニル）−３−ピリ
ジンペンテン酸メチルと67.5部のテトラヒドロフランと
の混合物を攪拌し（窒素雰囲気下で）、これにチオビス
メタンと混和したボランのテトラヒドロフラン溶液30部
を滴々添加した。添加が完了したのち、還流温度で20時
間攪拌を継続した。冷却後、60部のメタノールを注意深
く滴々添加した。完了後、還流下で１時間攪拌を継続し
た。蒸発後、溶離液としてトリクロロメタンとメタノー
ルとの混合物（体積比97:3）を用いるシリカゲルのカラ
ムクロマトグラフィーにより、残留物を精製した。純粋
な分画を集め、溶離液を蒸発させて４部（73.4％）のε
−（４−フルオロフェニル）−３−ピリジンペンタノー
ルを残留物として得た（中間体56）。

ｅ） ４部のε−（４−フルオロフェニル）−３−ピリ
ジンペンタノールに64部の塩化チオニルを少量ずつ添加
した。添加が完了したのち、還流温度で２時間攪拌を継
続した。この反応混合物を蒸発させ、残留物を水にとっ
た。全体を炭酸ナトリウムで処理した。生成物をメチル
ベンゼンで２回抽出した。抽出液を集めて水で洗浄し、
乾燥し、濾過し、蒸発させて3.7部（100％）の３−［５
−クロロ−（４−フルオロフェニル）−ペンチル］−ピ
リジンを残留物として得た（中間体57）。

実施例 12 ａ） 64部の（Ｅ＋Ｚ）−５−（４−フルオロフェニ
ル）−５−（３−ピリジニル）−４−ペンテン酸メチル
を540部のテトラヒドロフランに溶解させた溶液を攪
拌、冷却（−20℃）し、これにテトラヒドロアルミン酸
リチウムの1Mテトラヒドロフラン溶液99部を添加した。
この低温で15分間攪拌したのち、この反応混合物を70部
の2,3−ジヒドロキシブタン二酸ナトリウム／カリウム
塩飽和水溶液で分解した。沈澱を濾別し、濾液を蒸発さ
せた。溶離液としてトリクロロメタンとメタノールとの
混合物（体積比98:2）を用いるシリカゲルのカラムクロ
マトグラフィー（HPLC）により、残留物を精製した。第
１の分画を集め、溶離液を蒸発させて10部（17.4％）の
（Ｅ）−５−（４−フルオロフェニル）−５−（３−ピ
リジニル）−４−ペンテン−１−オールを残留物として
得た（中間体58）。

第２の分画を集め、溶離液を蒸発させて20部（34.8
％）の（Ｚ）−５−（４−フルオロフェニル）−５−
（３−ピリジニル）−４−ペンテン−１−オールを残留
物として得た（中間体59）。

ｂ） 10部の（Ｅ）−５（４−フルオロフェニル）−５
−（３−ピリジニル）−４−ペンテン−１−オールに16
0部の塩化チオニルを、攪拌しながら滴々添加した（発
熱反応、温度は45℃に上昇した）。添加が完了したの
ち、室温で２時間攪拌を継続した。この反応混合物を蒸
発させた。残留物をメチルベンゼンにとり、溶媒を再度
蒸発させた。残留物を2,2′−オキシビスプロパン中で
固化させた。生成物を濾別し、乾燥して11.5部（94.4
％）の（Ｅ）−３−［５−クロロ−１−（４−フルオロ
フェニル）−１−ペンチル］−ピリジン塩酸塩を得た
（中間体60）。

以下のものも同様の手法で製造した： （Ｚ）−３−［５−クロロ−１−（４−フルオロフェニ
ル）−１−ペンチル］−ピリジン（中間体61）、およ
び、 （Ｅ）−２［５−クロロ−１−（４−フルオロフェニ
ル）−１−ペンチル］−ピリジン（中間体62）。

実施例 13 ａ） 60.3部の（４−フルオロフェニル）−（３−ピリ
ジニル）−メタノンを240部のメタノールに溶解させた
溶液を攪拌し、これに17.1部のホウ水素化ナトリウムを
少量ずつ添加した。完了後、室温で15時間攪拌を継続し
た。この反応混合物を蒸発させて、残留物に100部の水
を添加した。ついで、これに4N塩酸溶液を、透明な溶液
が得られるまで徐々に添加した。10N水酸化ナトリウム
溶液を用いて酸層をアルカリ性にし、生成物をジクロロ
メタンで３回（１×200部および２×100部）抽出した。
抽出液を集めて乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留物を
２−プロパノール中、室温で塩酸塩に転化さた。この塩
を濾別し、乾燥して63部（87.6％）のα−（４−フルオ
ロフェニル）−３−ピリジンメタノール塩酸塩を得た； 融点:158.3℃（中間体63）。

ｂ） 15部のα−（４−フルオロフェニル）−３−ピリ
ジンメタノール、3.4部の塩化Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリエチル
ベンゼンメタナミニウム、50部の50％水酸化ナトリウム
溶液および135部のメチルベンゼンの混合物を攪拌、加
熱（50℃）し、これに10部の１−ブロモ−３−クロロプ
ロパンを滴々添加した。添加が完了したのち、攪拌を４
時間継続した。１−ブロモ−３−クロロプロパンの別の
５部を添加し、全体を50℃で４時間攪拌した。室温に冷
却したのち、この反応混合物を氷水に注ぎ入れ、生成物
をメチルベンゼンで２回抽出した。抽出液を集めて炭酸
ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し、濾過し、蒸発させ
た。過剰の１−ブロモ−３−クロロプロパンを油ポンプ
の真空で蒸留除去した。溶離液としてアンモニアで飽和
させたトリクロロメタンとメタノールとの混合物（体積
比97:3）を用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィ
ーにより、残留物を精製した。純粋な分画を集め、溶離
液を蒸発させて、55％の３−［（３−クロロプロポキ
シ）−（４−フルオロフェニル）−メチル］−ピリジン
と45％の３−［（３−クロロプロポキシ）−（４−フル
オロフェニル）−メチル］−ピリジン−塩酸塩との混合
物６部（34.3％）を残留物として得た（中間体64）。

以下のものも同様の手法で製造した： 1,1′−［（３−クロロプロポキシ）−メチレン］−ビ
ス−（４−フルオロベンゼン）（残留物として）（中間
体65）。

実施例 14 ａ） 28.2部の３−ピリジナミン、59部のＮ，Ｎ−ジエ
チルエタナミンおよび450部のメチルベンゼンの混合物
を攪拌し、これに39部の塩化４−フルオロベンゾイルを
滴々添加した（発熱反応、温度は40℃に上昇した）。添
加が完了したのち、還流温度で２時間攪拌を継続した。
冷却後、沈澱した生成物を濾別し、トリクロロメタンに
溶解させた。有機層を水で２回洗浄し、乾燥し、濾過
し、蒸発させた。残留物を2,2′−オキシビスプロパン
にけん濁させた。生成物を濾別し、乾燥して52.3部（8
0.6％）の４−フルオロ−Ｎ−（３−ピリジニル）−ベ
ンザミドを得た； 融点:150.2℃（中間体66）。

ｂ） 21.6部の４−フルオロ−Ｎ−（３−ピリジニル）
−ベンザミドを235部のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
に溶解させた溶液を攪拌し、これに水素化ナトリウムの
50％分散液5.76部を窒素雰囲気下、＜25℃で少量ずつ添
加した。室温で1.5時間攪拌したのち、この混合物を０
℃に冷却し、27.8部の１−ブロモ−４−クロロブタンを
添加した。この反応混合物を60℃で３時間攪拌した。冷
却後、全体を1000部の氷水に注ぎ入れ、生成物をメチル
ベンゼンで２回抽出した。抽出液を集めて水で洗浄し、
乾燥し、濾過し、蒸発させた。溶離液としてトリクロロ
メタンとメタノールとの混合物（体積比99:1）を用いる
シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより、残留物
を精製した。純粋な分画を集め、溶離液を蒸発させて7.
4部（24.1％）のＮ−（４−クロロブチル）−４−フル
オロ−Ｎ−（３−ピリジニル）−ベンザミドを残留物と
して得た（中間体67）。

以下のものも同様の手法で製造した：Ｎ −（４−クロロブチル）−Ｎ−（４−フルオロフェニ
ル）−３−ピリジンカルボキサミド（残留物として）
（中間体68）。

実施例 15 ａ） 35部の４−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロフェニ
ル）−ベンゼナミン、107部の塩化４−クロロブタノイ
ルおよび130部のメチルベンゼンの混合物を還流温度で
２時間攪拌した。この反応混合物を塩化ナトリウム溶液
で洗浄し、乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留物を蒸留
して過剰の塩化４−クロロブタノイルを除去し、47部
（95.0％）の４−クロロ−Ｎ，Ｎ−ビス−（４−フルオ
ロフェニル）−ブタナミドを残留物として得た（中間体
69）。

ｂ） 48部の４−クロロ−Ｎ，Ｎ−ビス−（４−フルオ
ロフェニル）−ブタナミドを108部のテトラヒドロフラ
ンに溶解させた溶液を攪拌、冷却（０℃）しこれにチオ
ビスメタンと混和したボランのテトラヒドロフラン溶液
240部を添加した。室温で一晩攪拌したのち、この反応
混合物を160部のメタノールで分解した。蒸発後、溶離
液としてトリクロロメタンと石油エーテルとの混合物
（体積比20:80）を用いるシリカゲルのカラムクロマト
グラフィーにより、残留物を精製した。純粋な分画を集
め、溶離液を蒸発させて32.5部（91.5％）のＮ−（４−
クロロブチル）−４−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロフ
ェニル）−ベンゼナミンを残留物として得た（中間体7
0）。

実施例 16 20部の2,6−ジメチル−４−（フェニルメトキシ）−
ベンゼナミンを270部のメチルベンゼンに溶解させた溶
液を攪拌し、これに10.9部の塩化２−クロロアセチルを
少量ずつ添加した（発熱反応、温度は30℃に上昇し
た）。添加が完了したのち、この反応混合物を還流温度
で１時間攪拌した。冷却後、沈澱した生成物を濾別し、
乾燥して23.8部（89％）の２−クロロ−Ｎ−［2,6−ジ
メチル−４−（フェニルメトキシ）−フェニル］−アセ
タミドを得た； 融点:165.3℃（中間体71）。

以下のものも同様の手法で製造した： 3,5−ジクロロ−４−［（２−クロロアセチル）−アミ
ノ］−安息香酸エチル； 融点:182.0℃（中間体72）；Ｎ −（２−アセチル−４−ニトロフェニル）−２−クロ
ロアセタミド； 融点:161.5℃（中間体73）； 3,5−ジクロロ−４−［（２−クロロアセチル）−アミ
ノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンザミド； 融点:250.6℃（中間体74）；Ｎ −（２−アセチル−４−シアノフェニル）−２−クロ
ロアセタミド（中間体75）；Ｎ −［２−アセチル−４−（ジメチルアミノ）−フェニ
ル］−２−クロロアセタミド（中間体76）； ２−クロロ−Ｎ−（２−クロロ−３−ピリジニル）−ア
セタミド（中間体77）； ２−クロロ−Ｎ−（2,6−ジクロロ−３−ピリジニル）
−アセタミド（中間体78）；Ｎ −（３−アセチル−2,6−ジメチルフェニル）−２−
クロロアセタミド； 融点:131.4℃（中間体79）； ２−クロロ−Ｎ−（3,5−ジメチル−４−ピリジニル）
−アセタミド一塩酸塩（中間体80）； ２−クロロ−Ｎ−（４−メトキシ−2,6−ジメチルフェ
ニル）−アセタミド； 融点:186.3℃（中間体81）； ２−クロロ−Ｎ−（2,4,6−トリメチル−３−ピリジニ
ル）−アセタミド一塩酸塩； 融点:200.0℃（中間体82）； ２−クロロ−Ｎ−（5,6,7,8−テトラヒドロ−３−メチ
ル−４−キノリニル）−アセタミド一塩酸塩（中間体8
3）； ２−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−2,5,6,7−テトラヒド
ロ−２−オキソ１Ｈ−１−ピリジン−４−イル）−アセ
タミド（中間体84）； ２−クロロ−Ｎ−［2,6−ジクロロ−４−（ジメチルア
ミノ）−フェニル］−アセタミド一塩酸塩（中間体8
5）； ２−クロロ−Ｎ−［2,6−ジクロロ−４−［（１−メチ
ルエチル）−アミノ］−フェニル］−アセタミド一塩酸
塩（中間体86）； ２−クロロ−Ｎ−（テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−
１−ピリジン−４−イル）−アセタミド（中間体87）；Ｎ −（３−ブロモ−5,6,7,8−テトラヒドロ−２−メチ
ル−４−キノリニル）−２−クロロアセタミド； 融点:203.0℃（中間体88）；Ｎ −（３−ブロモ−５−メチル−４−ピリジニル）−２
−クロロアセタミド（中間体89）； ２−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−5,6,7,8−テトラヒド
ロ−２−メチル−４−キノリニル）−アセタミド； 融点:196.4℃（中間体90）； ２−クロロ−Ｎ−（3,5−ジクロロ−４−ピリジニル）
−アセタミド（中間体91）；Ｎ −（３−ブロモ6,7−ジヒドロ−５Ｈ−１−ピリジン
−４−イル）−２−クロロアセタミド（中間体92）；Ｎ −（３−ブロモ−5,6,7,8−テトラヒドロ−４−キノ
リニル）−２−クロロアセタミド（中間体93）；および
Ｎ−（３−ブロモ−6,7,8,9−テトラヒドロ−５Ｈ−シ
クロヘプタ−［ｂ］−ピリジン−４−イル）−２−クロ
ロアセタミド（残留物として）（中間体94）。

実施例 17 ａ） 50部の３−（フェニルアゾ）−2,4−ペンタンジ
オンと35部のエタニミダミド一塩酸塩とを711部のエタ
ノールに溶解させた溶液を攪拌し、これに、8.5部のナ
トリウムを126部のエタノールに溶解させた溶液を添加
した。室温で一晩攪拌したのち、沈澱を濾別し、濾液を
室温で２日間攪拌した。この混合物を蒸発させ、残留物
を10％水酸化ナトリウム溶液で希釈した。分離した水層
をメチルベンゼンで抽出した。抽出液を乾燥し、濾過
し、蒸発させた。溶離液としてトリクロロメタンとメタ
ノールとの混合物（体積比98:2）を用いるシリカゲルの
カラムクロマトグラフィーにより、残留物を精製した。
純粋な分画を集め、溶離液をメチルベンゼンとともに蒸
発させて7.5部（13.8％）の4,6−ジメチル−５−（フェ
ニルアゾ）−２−ピリジナミンを残留物として得た（中
間体95）。

ｂ） 7.5部の4,6−ジメチル−５−（フェニルアゾ）−
２−ピリジナミンと200部のメタノールとの混合物を常
圧、室温で、２部の10％活性炭担持パラジウム触媒を用
いて水素化した。計算量の水素が吸収させたのち、触媒
を濾別し、濾液を蒸発させた。溶離液としてアンモニア
で飽和したトリクロロメタンとメタノールとの混合物
（体積比97:3）を用いるシリカゲルのカラムクロマトグ
ラフィーにより、残留物を精製した。純粋な分画を集め
て溶離液を蒸発させ、3.3部（72.8％）の4.6−ジメチル
−2,5−ピリジンジアミンを残留物として得た（中間体9
6）。

ｃ） 3.3部の4,6−ジメチル−2,5−ピリジンジアミン
を30部の酢酸に溶解させた溶液を攪拌し、これに、4.7
部の塩化２−クロロアセチルを室温で添加した。この反
応混合物を室温で一晩攪拌した。この反応混合物をメチ
ルベンゼで希釈し、炭酸ナトリウムで中和した。この反
応混合物をケイ藻土で濾過し、濾液を蒸発させて2.6部
（50.7％）のＮ−（６−アミノ−2,4−ジメチル−３−
ピリジニル）−２−クロロアセタミドを残留物として得
た（中間体97）。

実施例 18 20部のＮ−（４−アミノ−2,6−ジクロロフェニル）
−アセタミド、10部の２−プロパノン、チオフェンの４
％メタノール溶液２部、400部のメタノール、５部のフ
ッ化カリウムおよび18部の２−プロパノールの混合物を
塩化水素で飽和させ、パー装置中、50℃で、２部の５％
活性炭担持白金触媒を用いて水素化した。計算量の水素
が吸収されたのち、触媒を濾別し、濾液を蒸発させた。
残留物をアセトニトリルより結晶化させた。生成物を濾
別し、乾燥して15.7部（66.7％）のＮ−［2,6−ジクロ
ロ−４−［（１−メチルエチル）−アミノ］−フェニ
ル］−アセタミドを得た（中間体98）。

実施例 19 15.2部のＮ−（２−アセチル−４−ニトロフェニル）
−アセタミド、５部の（ポリオキシメチレン）、チオフ
ェンの４％メタノール溶液１部、および200部のメタノ
ールの混合物をパー装置中、50℃で、２部の10％活性炭
担持パラジウム触媒を用いて水素化した。計算量の水素
が吸収されたのち、反応混合物を蒸発させた残留物を６
部の酢酸中、常圧、50℃で水素化した。計算量の水素が
吸収されたのち、触媒を濾別し、濾液を蒸発させた。残
留物をメチルベンゼンより結晶化させた。生成物を濾別
し、真空中、40℃で乾燥して10部（66.7％）のＮ−［２
−アセチル−４−（ジメチルアミノ）−フェニル］−ア
セタミドを残留物として得た（中間体99）。

実施例 20 ａ） 10.5部の２−クロロ−Ｎ−（2,6−ジクロロ−４
−シアノフェニル）−アセタミド、塩化水素で飽和した
２−プロパノール22部、および200部のメタノールの混
合物を常圧、室温で、２部の10％活性炭担持パラジウム
触媒を用いて水素化した。計算量の水素が吸収されたの
ち、触媒を濾別し、濾液を蒸発させた。残留物を水にと
り、50％水酸化ナトリウム溶液で処理した。生成物をジ
クロロメタンで２回抽出した。抽出液を集めて乾燥し、
濾過し、蒸発させて10.7部（100％）のＮ−［４−（ア
ミノメチル）−2,6−ジクロロフェニル］−２−クロロ
アセタミドを残留物として得た（中間体100）。

ｂ） 10.1部の二炭酸ビス−（1,1−ジメチルエチル）
を10.7部のＮ−［４−（アミノメチル）−2,6−ジクロ
ロフェニル］−２−クロロアセタミドに滴々添加した、
添加が完了したのち、室温で１時間攪拌を継続した。こ
の反応混合物を水で洗浄し、乾燥し、濾過し、蒸発させ
た。残留物をメチルベンゼより結晶化させた。生成物を
濾別、乾燥して10.08部（62.3％）の［［3,5−ジクロロ
−４−［（２−クロロアセチル）−アミノ］−フェニ
ル］−メチル］−カルバミン酸1,1−ジメチルエチルを
得た（中間体101）。

ｃ） ７部の４−［5,5−ビス−（４−フルオロフェニ
ル）−ペンチル］−２−ピペラジンカルボキサミド、6.
6部の［［3,5−ジクロロ−４−［（２−クロロアセチ
ル）−アミノ］−フェニル］−メチル］−カルバミン酸
1,1−ジメチルエチル、2.8部のＮ，Ｎ−ジエチルエタナ
ミンおよび94部のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの混合
物を70℃で週末を通して攪拌した。この反応混合物を蒸
発させ、残留物を水にとった。生成物をジクロロメタン
で２回抽出した。抽出液を集めて水で洗浄し、乾燥し、
濾過し、蒸発させた。溶離液としてアンモニアで飽和し
たトリクロロメタンとメタノールとの混合物（体積比9
6:4）を用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィー
により、残留物を精製した。所望の分画を集めて溶離液
を蒸発させ、8.7部（80.7％）の［［４−［［２−［２
−（アミノカルボニル）−４−［5,5−ビス−（４−フ
ルオロフェニル）−ヘンチル］−１−ピペラジニル］−
アセチル］−アミノ］−3,5−ジクロロフェニル］−メ
チル］−カルバミン酸1,1−ジメチルエチルを残留物と
して得た（中間体102）。

実施例 21 ａ） 15部の6,7,8,9−テトラヒドロ−４−ニトロ−５
Ｈ−シクロヘプテン［ｂ］ピリジンＮ−オキシドと320
部のメタノールとの混合物を常圧、室温で、２部の10％
活性炭担持パラジウム触媒を用いて水素化した。計算量
の水素が吸収されたのち、触媒を濾別し、濾液を蒸発さ
せた。残留物を2,2′−オキシビスプロパン中で攪拌し
た。生成物を濾別、乾燥して10.73部（91.8％）の6,7,
8,9−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプテン［ｂ］ピリ
ジン−４−アミンを残留物として得た（中間体103）。

以下のものも同様の手法で製造した： 5,6,7,8−テトラヒドロ−３−メチル−４−キノリナミ
ン（残留物として）（中間体104）。

ｂ） 10.7部の6,7,8,9−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロ
ヘプテン［ｂ］ピリジン−４−アミンを170部の酢酸に
溶解させた溶液を攪拌し、これに、16部の臭素を室温で
滴々添加した。添加が完了したのち、攪拌を一晩継続し
た。この反応混合物を蒸発させ、残留物を水にとった。
この水溶液を水酸化アンモニウム溶液で処理し、生成物
をジクロロメタンで２回抽出した。抽出液を集めて乾燥
し、濾過し、蒸発させた。溶離液としてアンモニアで飽
和したトリクロロメタンとメタノールとの混合物（体積
比98:2）を用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィ
ーにより、残留物を精製した。純粋な分画を集めて溶離
液を蒸発させ、8.2部（51.5％）の３−ブロモ−6,7,8,9
−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−
４−アミンを残留物として得た（中間体105）。

以下のものも同様の手法で製造した： ３−ブロモ−6,7−ジヒドロ−５Ｈ−１−ピリジン−４
−アミン（中間106）； ３−クロロ−5,6,7,8−テトラヒドロ−２−メチル−４
−キノリナミン（中間体107）； ３−ブロモ−5,6,7,8−テトラヒドロ−４−キノリナミ
ン（中間体108）；および ３−ブロモ−5,6,7,8−テトラヒドロ−２−メチル−４
−キノリナミン； 融点:176.8℃（中間体109）。

この方法に適した出発物質はヨーロッパ特許第860,72
3号に記載されている。

実施例 22 ９部の４−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド、
137部の濃塩酸および90部の水の混合物を室温で攪拌し
た。21.6部の30％過酸化水素水溶液を添加し、全体を室
温で４時間攪拌した。生成物をジクロロメタンで３回抽
出した。抽出液を集めて乾燥し、濾過し、蒸発させた。
残留物を、溶離液としてトリクロロメタンとメタノール
との混合物（体積比98:2）を用いるシリカゲルのカラム
クロマトグラフィーにより精製した。純粋な分画を集め
て溶離液を蒸発させた。残留物を2,2′−オキシビスプ
ロパンより結晶化させた。生成物を濾別、乾燥して5.78
部（46％）の４−アミノ−3,5−ジクロロ−Ｎ，Ｎ−ジ
メチルベンズアミドを得た； 融点:134.2℃（中間体110）。

実施例 23 40部のＮ−（３−アセチル−2,6−ジメチルフェニ
ル）−アセタミドと300部の濃塩酸との混合物を還流温
度で20時間攪拌した。冷却後、この混合物を水酸化アン
モニウムで処理した。生成物をジクロロメタンで２回抽
出した。抽出液を集めて水で洗浄し、乾燥、濾過し、蒸
発させて35.5部（100％）の１−（３−アミノ−2,4−ジ
メチルフェニル）−エタノンを残留物として得た（中間
体111）。

以下のものも同様の手法で製造した： １−［２−アミノ−５−（ジメチルアミノ）−フェニ
ル］−エタノン（中間体112）；および、 3,5−ジクロロ−N¹−（１−メチルエチル）−1,4−ベン
ゼンジアミン（中間体113）。

実施例 24 15.7部のＮ−（２−アセチル−４−シアノフェニル）
−２−クロロアセタミドを146.4部の濃硫酸に室温で少
量ずつ添加した。添加が完了したのち、室温で一晩、攪
拌を継続した。この反応混合物を500部の粉砕した氷
に、攪拌しながら注ぎ入れた。沈澱した生成物を濾別
し、水にけん濁させた。沈澱した生成物を濾別し、水で
洗浄し、20部のアセトニトリルにけん濁させた。生成物
を濾別し、アセトニトリルにけん濁させた。生成物を濾
別し、20部のアセトニトリル中で煮沸し、濾別、冷却し
て10.4部（61.6％）の３−アセチル−４−［（２−クロ
ロアセチル）−アミノ］−ベンズアミドを得た（中間体
114）。

B.最終化合物の製造 実施例 25 5.9部の1,1′−（５−ブロモ−１−ペンチリデン）−
ビス−（４−フルオロベンゼン）、5.6部のＮ−（４−
アセチル−2,6−ジクロロフェニル）−３−（アミノカ
ルボニル）−１−ピペラジンアセタミド、4.05部のＮ，
Ｎ−ジエチルエタナミンおよび90部のＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミドの混合物を70℃で週末を通して攪拌した。
冷却後、蒸発後、残留物をジクロロメタンにとった。有
機層を水で洗浄し、乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留
物を、溶離液としてトリクロロメタンとメタノールとの
混合物（体積比97:3）を用いるシリカゲルのカラムクロ
マトグラフィーにより精製した。純粋な分画を集めて溶
離液を蒸発させた。残留物をアセトニトリルと２−プロ
パノールとの中で塩酸塩に転化させた。この塩を濾別、
乾燥して2.54部（24.0％）のＮ−（４−アセチル−2,6
−ジクロロフェニル）−３−（アミノカルボニル）−４
−［5,5−ビス−（４−フルオロフェニル）−ペンチ
ル］−１−ピペラジンアセタミド二塩酸塩を得た； 融点:181.2℃（化合物14）。

実施例 26 3.5部の1,1′−（５−クロロ−１−ペンチリデン）−
ビス−（４−フルオロベンゼン）、2.94部の３−（アミ
ノカルボニル）−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルフェ
ニル）−１−ピペラジンアセタミド、2.1部のＮ，Ｎ−
ジエチルエタナミン、0.1部のヨウ化カリウムおよび45
部のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの混合物を約70℃で
48時間攪拌、加熱した。24時間攪拌したのち、2.12部の
炭酸ナトリウムを添加した。この反応混合物を蒸発させ
た。残留物を水にとり、生成物をジクロロメタンで抽出
した。抽出液を水で洗浄し、乾燥し、濾過し、蒸発させ
た。残留物を、溶離液としてトリクロロメタンとメタノ
ールとの混合物（体積比95:5）を用いるシリカゲルのカ
ラムクロマトグラフィーにより精製した。純粋な分画を
集めて溶離液を蒸発させた。残留物をアセトニトリル、
２−プロパノールおよび数滴の水の中で塩酸塩に転化さ
せた。この塩を濾別し、週末を通して100℃で乾燥して
1.70部の３−（アミノカルボニル）−４−［5,5−ビス
−（４−フルオロフェニル）−ペンチル］−Ｎ−（５−
フルオロ−２−メチルフェニル）−１−ピペラジンアセ
タミド一塩酸塩を得た； 融点:217.8℃（化合物３）。

実施例 27 2.07部のＮ−（４−クロロブチル）−４−フルオロ−
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−ベンゼナミン、2.5部
のＮ−（４−アセチル−2,6−ジクロロフェニル）−３
−［（メチルアミノ）−カルボニル］−１−ピペラジン
アセタミド、1.3部のＮ，Ｎ−ジエチルエタナミンおよ
び97部の２−メトキシエタノールの混合物を70℃で３日
間攪拌した。この反応混合物を蒸発させ、残留物を水に
とった。生成物をジクロロメタンで２回抽出した。抽出
液を集めて水で洗浄し、乾燥し、濾過し、蒸発させた。
残留物を、溶離液としてトリクロロメタンとメタノール
との混合物（体積比98:2）を用いるシリカゲルのカラム
クロマトグラフィーにより精製した。

所望の分画を集めて溶離液を蒸発させた。残留物をア
セトニトリルより結晶化させた。生成物を濾別し、乾燥
してＮ−（４−アセチル−2,6−ジクロロフェニル）−
４−［４−［ビス−（４−フルオロフェニル）−アミ
ノ］−ブチル］−３−［（メチルアミノ）−カルボニ
ル］−１−ピペラジンアセタミドの第１の分画0.74部
（19.0％）を得た；融点:87.1℃。

第２の分画を集めて溶離液を蒸発させた。残留物をア
セトニトリルより結晶化させた。生成物を濾別し、乾燥
してＮ−（４−アセチル−2,6−ジクロロフェニル）−
４−［４−［ビス−（４−フルオロフェニル）−アミ
ノ］−ブチル］−３−［（メチルアミノ）−カルボニ
ル］−１−ピペラジンアセタミドの第２の分画0.78部
（20.1％）を得た；融点:85.0℃。

全収量：Ｎ−（４−アセチル−2,6−ジクロロフェニ
ル）−４−［４−［ビス−（４−フルオロフェニル）−
アミノ］−ブチル］−３−［（メチルアミノ）−カルボ
ニル］−１−ピペラジンアセタミド1.52部（39.1％）
（化合物97）。

実施例 28 4.72部の３−［５−クロロ−１−（４−フルオロフェ
ニル）−ペンチル］−ピリジン、5.62部の３−（アミノ
カルボニル）−Ｎ−［４−（アミノカルボニル）−2,6
−ジクロロフェニル］−１−ピペラジンアセタミド、1.
58部の炭酸ナトリウム、0.1部のヨウ化カリウムおよび9
0部のＮ，Ｎ−ジメチルアセタミドの混合物を±90℃で4
8時間攪拌した。蒸発後、残留物を水にとり、生成物を
ジクロロメタンで２回抽出した。抽出液を集めて水で洗
浄し、乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留物を、溶離液
としてアンモニアで飽和したトリクロロメタンとメタノ
ールとの混合物（体積比93:7）を用いるシリカゲルのカ
ラムクロマトグラフィーにより精製した。第１の分画を
集めて溶離液を蒸発させた。残留物を２−プロパノール
中で塩酸塩に転化させた。この塩を濾別し、乾燥して2.
3部（20.9％）の３−（アミノカルボニル−Ｎ−［４−
（アミノカルボニル）−2,6−ジクロロフェニル］−４
−［５−（４−フルオロフェニル）−５−（３−ピリジ
ニル）−ペンチル］−１−ピペラジンアセタミド三塩酸
塩、二水和物を得た； 融点:173.0℃（化合物43）。

実施例 29 1.86部の1,1′−（５−ブロモ−１−ペンテン−１−
イリデン）−ビス−（４−フルオロベンゼン）、1.50部
のＮ−（２−アセチルフェニル）−３−（アミノカルボ
ニル）−１−ピペラジンアセタミド、0.80部の炭酸ナト
リウムおよび90部のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの混
合物を80℃で20時間攪拌した。この反応混合物を蒸発さ
せ、残留物を水にとった。生成物をジクロロメタンで２
回抽出した。抽出液を集めて水で洗浄し、乾燥し、濾過
し、蒸発させた。残留物を、溶離液としてアンモニアで
飽和したトリクロロメタンとメタノールとの混合物（体
積比97:3）を用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフ
ィーにより精製した。純粋な分画を集めて溶離液を蒸発
させた。残留物を2,2′−オキシビスプロパンより結晶
化させて2.07部（73.9％）のＮ−（２−アセチルフェニ
ル）−３−（アミノカルボニル）−４−［5,5−ビス−
（４−フルオロフェニル）−４−ペンテニル］−１−ピ
ペラジンアセタミドを得た； 融点:110.7℃（化合物18）。

実施例 30 3.6部の１−［5,5−ビス−（４−フルオロフェニル）
−ペンチル］−３−メチルピペラジン、３部のＮ−（４
−アセチル−2,6−ジクロロフェニル）−２−クロロア
セタミド、1.9部のＮ，Ｎ−ジエチルエタナミンおよび4
5部のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの混合物を70℃で2
0時間攪拌した。この反応混合物を蒸発させ、残留物を
炭酸ナトリウムと水との混合物にとった。精製物をジク
ロロメタンで抽出した。抽出液を水で洗浄し、乾燥し、
濾過し、蒸発させた。残留物を、溶離液としてトリクロ
ロメタンとメタノールとの混合物（体積比98:2）を用い
るシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製し
た。純粋な分画を集めて溶離液を蒸発させた。残留物を
２−プロパノールと2,2′−オキシビスプロパンとの中
で塩酸塩に転化させた。この生成物を濾別し、真空中、
40℃で乾燥して1.74部（22.8％）のＮ−（４−アセチル
−2,6−ジクロロフェニル）−４−［5,5−ビス−（４−
フルオロフェニル）−ペンチル］−２−メチル−１−ピ
ペラジンアセタミド二塩酸塩、２−プロパノール（1:
1）、セスキ水和物を得た； 融点:176.3℃（化合物54）。

実施例 31 6.1部の１−［5,5−ビス（４−フルオロフェニル）−
ペンチル］−２−ピペラジンカルボキサミド、4.3部の
２−クロロ−Ｎ−（2,4,6−トリメチル−３−ピリジニ
ル）−アセタミド一塩酸塩、3.7部の炭酸ナトリウムお
よび90部のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの混合物を70
℃で15時間攪拌した。この反応混合物を濾過し、Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミドで洗浄し、濾液を真空中で蒸発
させた。残留物を、溶離液としてトリクロロメタンとメ
タノールとの混合物（体積比92.5:7.5）を用いるシリカ
ゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。純粋
な分画を集めて溶離液を蒸発させた。残留物を、溶離液
としてトリクロロメタンとメタノールとの混合物（体積
比90:10）を用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフ
ィーにより、さらに精製した。純粋な分画を集めて溶離
液を蒸発させた。残留物を２−プロパノンと２−プロパ
ノールとの中で塩酸塩に転化させた。この塩を濾別し、
２−プロパノンで２回、2,2′−オキシビスプロパンで
１回洗浄し、100−110℃で一晩乾燥して6.58部（61.2
％）の３−（アミノカルボニル）−４−［5,5−ビス−
（４−フルオロフェニル）−ペンチル］−Ｎ−（2,4,6
−トリメチル−３−ピリジニル）−１−ピペラジンアセ
タミド三塩酸塩、半水和物を得た； 融点:224.7℃（化合物115）。

実施例 32 5.04部の４−［5,5−ビス（４−フルオロフェニル）
−ペンチル］−２−ピペラジンカルボキサミド、2.9部
の２−クロロ−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルフェニ
ル）−アセタミド、2.1部の炭酸ナトリウム、0.1部のヨ
ウ化カリウムおよび120部の４−メチル−２−ペンタノ
ンの混合物を18時間攪拌、還流した。冷却後、この反応
混合物を水で洗浄した。有機層を乾燥し、濾過し、蒸発
させた。残留物を、溶離液としてトリクロロメタンとメ
タノールとの混合物（体積比95:5）を用いるシリカゲル
のカラムクロマトグラフィーにより精製した。純粋な分
画を集めて溶離液を蒸発させた。残留物をアセトニトリ
ルと２−プロパノールとの中で塩酸塩に転化させた。沈
澱を濾別し、濾液を蒸発させた。残留物を80℃で乾燥し
て5.48部（71％）の２−（アミノカルボニル）−４−
［5,5−ビス−（４−フルオロフェニル）−ペンチル］
−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−ピ
ペラジンアセタミド一塩酸塩を得た； 融点:148.2℃（化合物９）。

実施例 33 ７部の３−（アミノカルボニル）−４−［5,5−ビス
−（４−フルオロフェニル）−ペンチル］−Ｎ−（2,6
−ジクロロ−４−ニトロフェニル）−１−ピペラジンア
セタミド、チオフェンの４％メタノール溶液１部、およ
び120部のメタノールの混合物をパー装置中、50℃で、
２部の５％活性炭担持白金触媒を用いて水素化した。計
算量の水素が吸収されたのち、触媒を濾別し、濾液を蒸
発させた。残留物を２−プロパノールとアセトニトリル
との中で塩酸塩に転化させた。この塩を濾別し、乾燥し
て5.55部（77.7％）の３−（アミノカルボニル）−Ｎ−
［４−アミノ−2,6−ジクロロフェニル］−４−［5,5−
ビス（４−フルオロフェニル）−ペンチル］−１−ピペ
ラジンアセタミド三塩酸塩を得た； 融点:190.8℃（化合物84）。

実施例 34 4.8部のＮ−（２−アセチル−４−アミノフェニル）
−４−［5,5−ビス−（４−フルオロフェニル）−ペン
チル］−２−メチル−１−ピペラジンアセタミド、３部
のポリ−（オキシメチレン）、チオフェンの４％メタノ
ール溶液１部、および120部のメタノールの混合物をパ
ー装置中、50℃で、２部の10％活性炭担持パラジウム触
媒を用いて水素化した。計算量の水素が吸収されたの
ち、触媒を濾別し、濾液を蒸発させた。残留物を、溶離
液としてトリクロロメタンとメタノールとの混合物（体
積比95:5）を用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフ
ィーにより精製した。所望の分画を集めて溶離液を蒸発
させた。残留物を２−プロパノールと2,2′−オキシビ
スプロパンとの中で塩酸塩に転化させた。この塩を濾別
し、乾燥して1.47部（25.1％）のＮ−［２−アセチル−
４−（ジメチルアミノ）−フェニル］−４−［5,5−ビ
ス−（４−フルオロフェニル）−ペンチル］−２−メチ
ル−１−ピペラジンアセタミド二塩酸塩を得た； 融点:122.0℃（化合物83）。

実施例 35 5.2部の４［5,5−ビス−（４−フルオロフェニル）−
ペンチル］−Ｎ−［2,6−ジメチル−４−（フェニルメ
トキシ）−フェニル］−２−メチル−１−ピペラジンア
セタミドと120部のメタノールの混合物を常圧、室温
で、２部の10％活性炭担持パラジウム触媒を用いて水素
化した。計算量の水素が吸収されたのち、触媒を濾別
し、濾液を蒸発させた。残留物をアセトニトリルと２−
プロパノールとの中で塩酸塩に転化させた。この塩を濾
別し、乾燥して2.72部（56％）の４−［5,5−ビス−
（４−フルオロフェニル）−ペンチル］−Ｎ−（４−ヒ
ドロキシ−2,6−ジメチルフェニル）−２−メチル−１
−ピペラジンアセタミド二塩酸塩、半水和物を得た； 融点:174.2℃（化合物36）。

実施例 36 4.5部のＮ−（２−アセチル−４−アミノフェニル）
−３−（アミノカルボニル）−４−［5,5−ビス−（４
−フルオロフェニル）−ペンチル］−１−ピペラジンア
セタミドを60部のトリクロロメタンに溶解させた溶液を
攪拌し、これに、1.17部のＮ，Ｎ−ジエチルエタナミン
を添加した。0.78部の塩化プロパノイルを45部のトリク
ロロメタンに溶解させた溶液を、室温で滴々添加した
（わずかな発熱反応、温度は24℃ないし30℃に上昇し
た）。完了後、全体を室温で３時間攪拌した。分離した
有機層を炭酸ナトリウム水溶液と水とで洗浄し、乾燥
し、濾過し、蒸発させた。残留物をアセトニトリルより
結晶化させた。０℃に冷却したのち生成物を濾別し、真
空中、まず50℃で、ついで100℃で乾燥して2.93部（57.
7％）のＮ−［２−アセチル−４−［（１−オキソプロ
ピル）−アミノ］−フェニル］−３−（アミノカルボニ
ル）−４−［5,5−ビス−（４−フルオロフェニル）−
ペンチル］−１−ピペラジンアセタミドを得た；融点:1
63.4℃（化合物32）。

実施例 37 4.5部のＮ−（４−アミノ−2,6−ジクロロフェニル）
−４−［5,5−ビス−（４−フルオロフェニル）−ペン
チル］−２−メチル−１−ピペラジンアセタミドを60部
の酢酸に溶解させた溶液を攪拌し、これに、1.02部のシ
アン酸カリウムを17部の水に溶解させた溶液を、滴々添
加した。完了後、室温で一晩、攪拌を継続した。この反
応混合物を蒸発させ、残留物を水にとった。全体を水酸
化アンモニウム溶液で処理し、生成物をジクロロメタン
で２回抽出した。抽出液を集めて水で洗浄し、乾燥し、
濾過し、蒸発させた。残留物を、溶離液としてアンモニ
アで飽和したトリクロロメタンとメタノールとの混合物
（体積比96:4）を用いるシリカゲルのカラムクロマトグ
ラフィーにより精製した。第２の分画を集めて溶離液を
蒸発させた。残留物を2,2′−オキシビスプロパンにけ
ん濁させた。生成物を濾別、乾燥して2.49部（51.9％）
のＮ−［４−［（アミノカルボニル）−アミノ］−2,6
−ジクロロフェニル］−４−［5,5−ビス−（４−フル
オロフェニル）−ペンチル］−２−メチル−１−ピペラ
ジンアセタミドを得た； 融点:119.9℃（化合物76）。

実施例 38 8.7部の［［４−［［２−［２−（アミノカルボニ
ル）−４−［5,5−ビス−（４−フルオロフェニル）−
ペンチル］−１−ピペラジニル］−アセチル］−アミ
ノ］−3,5−ジクロロフェニル］−メチル］−カルバミ
ン酸1,1−ジメチルエチル、120部のメタノールおよび24
部の２−プロパノールの混合物を塩化水素で飽和させ、
還流温度で30分間攪拌した。この反応混合物を蒸発さ
せ、残留物を水にとった。全体を水酸化アンモニウム溶
液で処理し、生成物をジクロロメタンで２回抽出した。
抽出液を集めて水で洗浄し、乾燥し、濾過し、蒸発させ
た。残留物を、溶離液としてアンモニアで飽和したトリ
クロロメタンとメタノールとの混合物（体積比93:7）を
用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精
製した。所望の分画を集めて溶離液を蒸発させた。残留
物を2,2′−オイシビスプロパンにけん濁させた。生成
物を濾別、乾燥して3.34部（44.9％）の２−（アミノカ
ルボニル）−Ｎ−［４−［（アミノメチル）−2,6−ジ
クロロフェニル］−４−［5,5−ビス−（４−フルオロ
フェニル）−ペンチル］−１−ピペラジンアセタミドを
得た； 融点:160.8℃（化合物100）。

表１および２に列記した他の全ての化合物は、実施例
25−38記載した製造方法と類似の方法により得られた。
現実の製造方法はカラム２（実施例No.）に示してあ
る。

Ｃ）薬学的実施例 本発明記載の方法に用いる式（Ｉ）の化合物の有用な
睡眠改善性は、以下の実施例により示すことができる。

実施例 39 犬試験における緩除波睡眠 体重15.2±0.79kgのビーグル犬の成犬14頭に皮膚電極
と深部電極とを埋め込んだ。埋込みと犬での試験との間
に、最短４週間の期間が経過した。この期間中に、上記
試験用の犬は減音し（sound−attenuated）、照明した
小屋に順応した。犬の挙動を閉回路（closed−circui
t）テレビジョンにより追跡した。

15.00より07.00までの16時間の睡眠記録をとった。最
初の３時間は記録紙に記録し、16時間の全期間はコンピ
ュータにより分析した。目視分析およびコンピュータ分
析は30秒の期間で行い、その結果を覚醒、睡眠への移
行、浅い緩除波睡眠、深い緩除波睡眠および急速眼球運
動（REM）睡眠に分類した。皮膚誘導（cortical deriva
tion）（左側前頭−後頭）、海馬、筋電図（EMG）およ
び眼電図（EOG）をPDP 11/23コンピュータによりオンラ
インで分析した。前頭−後頭誘導に関しては、迅速フー
リエ変換装置を用いる強度（power）スペクトル分析を3
0秒ごとに行った。

周波数帯域δ（0.5−3.5Hz）、θ（3.5−7.5Hz）、α
（7.5−13.5Hz）およびβ（13.5−25Hz）における強度
を計算した。付加的に、海馬誘導よりのθ−帯域におけ
る強度、ならびに紡錘体活性（spindly activity）、EM
GおよびEOG振幅を計算した。これらのパラメータを基礎
として最短距離接近法（minimal distance approach）
（脳波臨床神経生理学（Electroencept.clin.Neurophys
iol.）46（1979）33−48）を用いて自動睡眠段階分類を
行った。

式（Ｉ）の化合物は0.16および0.63mg/kgの投与量
で、記録開始の直前に経口的に投与した。表４は睡眠持
続を基礎とした対照体（０％に設定した）との緩除波睡
眠の平均パーセント差異を示している。

Ｄ）組成物実施例 以下の配合剤は、本発明の記載に従う動物およびヒト
の対象への全身的投与に適した投与量単位形状の、典型
的な医薬組成物を例示するものである。これらの実施例
を通して用いられる“活性成分（A.I.）”の語は、式
（Ｉ）の化合物またはその医薬として許容し得る酸付加
塩を指す。

実施例 40:経口用滴剤 500グラムの活性成分を0.5リットルの２−ヒドロキシ
プロパン酸および1.5リットルのポリエチレングリコー
ルに、60〜80℃で溶解させた。30〜40℃に冷却したの
ち、これに35リットルのポリエチレングリコールを添加
し、この混合物を十分に攪拌した。ついで、これに、17
50グラムのサッカリンナトリウムを2.5リットルの精製
水に溶解させた溶液を添加し、また、攪拌しながらこれ
に2.5リットルのココア風味剤と全量を50リットルにす
るのに十分な量のポリエチレングリコールとを添加し
て、１ミリリットルあたり10ミリグラムの活性成分を含
有する経口用滴剤（oral drop）溶液を得た。得られた
溶液を適当な容器に充填した。

実施例 41:経口用溶液 ９グラムの４−ヒドロキシ安息香酸メチルと１グラム
の４−ヒドロキシ安息香酸プロピルとを４リットルの沸
騰精製水に溶解させた。この溶液３リットルに、まず10
グラムの2,3−ジヒドロキシブタン二酸を、ついで２グ
ラムの活性成分を溶解させた。後者の溶液を前者の溶液
の残部と混和し、これに12リットルの1,2,3−プロパン
トリオールと３リットルの70％ソルビトール溶液とを添
加した。40グラムのサッカリンナトリウムを0.5リット
ルの水に溶解させ、２ミリリットルのラズリーと２ミリ
リットルのグーズベリーエッセンスとを添加した。この
溶液を上記の溶液と混和し、全量を20リットルとするの
に十分な量の水を添加して、茶さじ１杯（５ミリリット
ル）あたり20ミリグラムの活性成分を含有する経口用溶
液を得た。得られた溶液を適当な容器に充填した。

実施例 42:カプセル 20グラムの活性成分、６グラムをラウリル硫酸ナトリ
ウム、56グラムの澱粉、56グラムの乳糖、0.8グラムの
コロイド状二酸化ケイ素、および1.2グラムのステアリ
ンさんマグネシウムを、ともに激しく攪拌した。続い
て、得られた混合物を1000個の適当な硬化ゼラチンカプ
セルに充填して、１個あたり20ミリグラムの活性成分を
含有するカプセルとした。

実施例 43:フィルム被覆錠剤 錠剤芯体の製造 100グラムの活性成分、570グラムの乳糖および200グ
ラムの澱粉の混合物を十分に混合し、続いて、５グラム
のドデシル硫酸ナトリウムと10グラムのポリビニルピロ
リドン（コリドン−Ｋ（Kollidon−Ｋ）90 ）とを約20
0ミリリットルの水に溶解させて溶液で湿らせた。この
湿潤粉末混合物をふるいにかけ、乾燥して再度ふるいに
かけた。ついで、これに100グラムの微結晶性セルロー
ズ（アビセル（Avicel） ）と15グラムの水素添加植物
油（ステロテックス（Sterotex） ）とを添加した。全
体を十分に混合し、錠剤に圧縮して、１錠あたり10ミリ
グラムの活性成分を含有する10,000個の錠剤を得た。

被覆 10グラムのメチルセルローズ（メトセル（Metocel）6
0HG ）を75ミリリットルの変性エタノールに溶解させ
た溶液に、５グラムのエチルセルローズ（エトセル（Et
hocel）22cps ）を150ミリリットルのジクロロメタン
に溶解させた溶液を添加した。ついで、これに75ミリリ
ットルのジクロロメタンと2.5ミリリットルの1,2,3−プ
ロパントリオールとを添加した。10グラムのポリエチレ
ングリコールを熔融し、75ミリリットルのジクロロメタ
ンに溶解させた。この溶液を上記の溶液に添加し、つい
でこれに、2.5グラムのオクタデカン酸マグネシウム、
５グラムのポリビニルピロリドンおよび３ミリリットル
の濃縮色素けん濁液（オパスプレー（Opaspray）Ｋ−１
−2109 ）を添加し、全体を均質化した。かくして得ら
れた混合物を用い、被覆装置中で上記の芯体を被覆し
た。

実施例 44:射出用溶液 1.8グラムの４−ヒドロキシ安息香酸メチルと0.2グラ
ムの４−ヒドロキシ安息香酸プロピルとを約0.5リット
ルの沸騰した射出用水に溶解させた。約50℃に冷却した
のち、これに、４グラムの乳酸、0.05グラムのプロピレ
ングリコールおよび４グラムの活性成分を攪拌しながら
添加した。この溶液を室温に冷却し、全量を１リットル
にするのに十分な量の射出用水を追加して、１ミリリッ
トルあたり４ミリグラムの活性成分を含有する溶液を得
た。この溶液を濾過により滅菌し（U.S.P.XVII p.81
1）、滅菌容器に充填した。

実施例 45:座薬 ３グラムの2,3−ジヒドロキシブタン二酸を25ミリリ
ットルのポリエチレングルコール400に溶解させた溶液
に、３グラムの活性成分を溶解させた。12グラムの界面
活性剤（スパン（SPAN） ）と全量300グラムとするの
に十分な量のトリグリセリド（ワイテプソル（Witepso
l）555 ）とをともに熔融した。この混合物を上記の溶
液と十分に混合した。かくして得られた混合物を37〜38
℃の温度で鋳型に注ぎ入れて、１個あたり30ミリグラム
の活性成分を含有する100個の座薬を得た。

本発明の主な特徴および態様は以下の通りである。

1.睡眠改善に効果的な量の式 式中、 R¹は水素またはC_1-6−アルキルであり、 ＸはC_1-6−アルキル、ヒドロキシ−C_1-6−アルキル、
C_1-6−アルキルオキシ−C_1-6−アルキル、アミノカルボ
ニル、モノ−およびジ−（C_1-6−アルキル）−アミノカ
ルボニル、カルボキシル、C_1-6−アルキルオキシカルボ
ニル、アミノカルボニル−C_1-6−アルキル、［モノ−お
よびジ−（C_1-6−アルキル）−アミノカルボニル］−C
_1-6−アルキル、カルボキシル−C_1-6−アルキル、C_1-6
−アルキルオキシカルボニル−C_1-6−アルキルまたはヒ
ドロキシ−C_1-6−アルキルアミノカルボニルであり、 ｍは整数１または２であり、 R²は水素またはC_1-6−アルキルであり、 Arはヒドロキシ、C_1-6−アルキル、C_1-6−アルキルオ
キシ、ハロ、トリフルオロメチル、C_1-6−アルキルカル
ボニル、モノ−およびジ−（C_1-6−アルキル）−アミノ
カルボニル、アミノカルボニル、C_1-6−アルキルオキシ
カルボニル、ニトロ、シアノ、アミノ、アミノメチル、
モノ−およびジ−（C_1-6−アルキル）−アミノ、C_1-6−
アルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノな
らびにフェニルメトキシよりなるグループからそれぞれ
独立に選択した３個以内の置換基により置換されている
こともあるフェニル；ハロおよびC_1-6−アルキルから独
立に選択した３個以内の置換基により置換されているこ
ともあるピリジニル；ハロおよびC_1-6−アルキルから独
立に選択した３個以内の置換基により置換されているこ
ともあるピラゾリル；または式 （この式において、 R³およびR⁴はハロ、C_1-6−アルキル、ヒドロキシおよ
びC_1-6−アルキルオキシよりなるグループからそれぞれ
独立に選択したものであり、 ｓは整数３、４または５である） の基であり； AlkはC_1-6−アルカンジイル基またはC_3-6−アルケン
ジイル基であって、そのC_1-6−アルカンジイル基がヒド
ロキシ基またはC_1-6−アルキル基により置換されている
こともあるものであり、 Ｑはアリール、アリールオキシ、ジアリールメトキ
シ、2,2−ジアリールエテニル、ジアリールメチルカル
ボニル、アリールカルボニル、モノ−およびジアリール
アミノカルボニル、ジアリールメチルまたはアリールア
ミノであって、そのアリールアミノのアミノ部分がアリ
ール基、アリールカルボニル基、C_1-6−アルキルカルボ
ニル基、アリールスルホニル基またはC_1-6−アルキルス
ルホニル基により置換されていることもあるものであ
り； 上記のアリールがフェニル、置換フェニル、ナフタレ
ニル、チエニルまたはピリジニルであって、その置換フ
ェニルがいずれもハロおよびC_1-6−アルキルオキシより
なるグループからそれぞれ独立に選択した１ないし２個
の置換基を有するものである の化合物、その立体化学的異性体形状またはその医薬と
して許容し得る酸付加塩を投与することよりなる、睡眠
障害に悩む温血動物の睡眠改善方法。

2.式中の、 R¹およびR²がともに水素であり； ｍが１であり； ＸがC_1-6−アルキル、ヒドロキシ−C_1-6−アルキル、
アミノカルボニルまたはモノ−およびジ−（C_1-6−アル
キル）−アミノカルボニルである ことを特徴とする第１項記載の方法。

3.式中の、 Ｑがジアリールメトキシ、2,2−ジアリールエテニ
ル、ジアリールアミノカルボニル、ジアリールメチルま
たはアリールアミノであって、そのアリールアミノのア
ミノ部分がアリール基またはアリールカルボニル基によ
り置換されているものであり；そのアリールがフェニル
または置換フェニルである ことを特徴とする第２項記載の方法。

4.式中の、 Ｑ−Alkが5,5−ジ−（ハロフェニル）−ペンテニルま
たは5,5−ジ−（ハロフェニル）−ペンチルである ことを特徴とする第３項記載の方法。

5.式中の、 AlkがC_3-5アルカンジイルであることを特徴とする第
２項記載の方法。

6.上記の化合物が２−（アミノカルボニル）−Ｎ−（４
−アミノ−2,6−ジハロフェニル）−４−［5,5−ビス−
（４−フルオロフェニル）ペンチル］−１−ピペラジン
アセタミドであることを特徴とする第４項記載の方法。

7.式 式中、 R¹は水素またはC_1-6−アルキルであり、 ＸはC_1-6−アルキル、ヒドロキシ−C_1-6−アルキル、
C_1-6−アルキルオキシ−C_1-6−アルキル、アミノカルボ
ニル、モノ−およびジ−（C_1-6−アルキル）−アミノカ
ルボニル、カルボキシル、C_1-6−アルキルオキシカルボ
ニル、アミノカルボニル−C_1-6−アルキル、［モノ−お
よびジ−（C_1-6−アルキル）−アミノカルボニル］−C
_1-6−アルキル、カルボキシル−C_1-6−アルキル、C_1-6
−アルキルオキシカルボニル−C_1-6−アルキルまたはヒ
ドロキシ−C_1-6−アルキルアミノカルボニルであり、 ｍは整数１または２であり、 R²は水素またはC_1-6−アルキルであり、 Arはヒドロキシ、C_1-6−アルキル、C_1-6−アルキルオ
キシ、ハロ、トリフルオロメチル、C_1-6−アルキルカル
ボニル、モノ−およびジ−（C_1-6−アルキル）−アミノ
カルボニル、アミノカルボニル、C_1-6−アルキルオキシ
カルボニル、ニトロ、シアノ、アミノ、アミノメチル、
モノ−およびジ−（C_1-6−アルキル）−アミノ、C_1-6−
アルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノな
らびにフェニルメトキシよりなるグループからそれぞれ
独立に選択した３個以内の置換基により置換されている
こともあるフェニル；ハロおよびC_1-6−アルキルから独
立に選択した３個以内の置換基により置換されているこ
ともあるピリジニル；ハロおよびC_1-6−アルキルから独
立に選択した３個以内の置換基により置換されているこ
ともあるピラゾリル；または式 （この式において、 R³およびR⁴はハロ、C_1-6−アルキル、ヒドロキシおよ
びC_1-6−アルキルオキシよりなるグループからそれぞれ
独立に選択したものであり、 ｓは整数３、４または５である） の基であり； −（CH₂）_ｎ−はArがフェニルまたは置換フェニル以
外のものである場合にはｎが１ないし４の整数であり、
また、Arがフェニルまたは置換フェニルである場合には
ｎが３または４の整数である二価の基であって、その二
価の基の１個の水素がC_1-6−アルキル基で置き換えられ
ていてもよいものであり、 Ｑ′はアリールエチル、アリールエテニル、アリール
オキシメチル、ジアリールメトキシ、2,2−ジアリール
エテニル、ジアリールメチルカルボニル、アリールカル
ボニルメチル、モノ−およびジアリールアミノカルボニ
ル、2,2−ジアリールエチルまたはアリールアミノメチ
ルであって、そのアリールアミノメチルのアミノ部分が
アリール基、アリールカルボニル基、C_1-6−アルキルカ
ルボニル基、アリールスルホニル基またはC_1-6−アルキ
ルスルホニル基により置換されていることもあるもので
あり;Arがジハロフェニルであり、Ｘがアミノカルボニ
ルである場合には、Ｑ′は2,2−ジ−（ハロフェニル）
−エチル以外のものである を有する化合物、その医薬として許容し得る酸付加塩ま
たはその立体化学的異性体形状。

8.式中の、 R¹およびR²がともに水素であり； ｍが１であり； ＸがC_1-6−アルキル、ヒドロキシ−C_1-6−アルキル、
アミノカルボニルまたはモノ−およびジ−（C_1-6−アル
キル）−アミノカルボニルである ことを特徴とする第７項記載の化合物。

9.式中の、 Ｑ′がジアリールメトキシ、2,2−ジアリールエテニ
ル、ジアリールアミノカルボニル、2,2−ジアリールエ
チルまたはアリールアミノメチルであって、そのアリー
ルアミノメチルのアミノ部分がアリール基またはアリー
ルカルボニル基により置換されているものであり；その
アリールがフェニルまたは置換フェニルである ことを特徴とする第８項記載の化合物。

10.式中の、 Ｑ′が2,2−ジハロフェニルエテニルまたは2,2−ジハ
ロフェニルエチルである ことを特徴とする第９項記載の化合物。

11.式中の、 ArがハロおよびC_1-6−アルキルから独立に選択した３
個以内の置換基により置換されていることもあるピリジ
ニル；ハロおよびC_1-6−アルキルから独立に選択した３
個以内の置換基により置換されていることもあるピラゾ
リル；または式 （この式において、 R³およびR⁴はハロ、C_1-6−アルキル、ヒドロキシおよ
びC_1-6−アルキルオキシよりなるグループからそれぞれ
独立に選択したものであり、 ｓは整数３、４または５である） の基である ことを特徴とする第７項記載の化合物。

12.式中の、 Arがヒドロキシ、C_1-6−アルキル、C_1-6−アルキルオ
キシ、ハロ、トリフルオロメチル、C_1-6−アルキルカル
ボニル、モノ−およびジ−（C_1-6−アルキル）−アミノ
カルボニル、アミノカルボニル、C_1-6−アルキルオキシ
カルボニル、ニトロ、シアノ、アミノ、アミノメチル、
モノ−およびジ−（C_1-6−アルキル）−アミノ、C_1-6−
アルキルカルボニル−アミノ、アミノカルボニルアミノ
ならびにフェニルメトキシよりなるグループからそれぞ
れ独立に選択した３個以内の置換基により置換されてい
ることもあるフェニルであり、 ｎが３であり、 ＸがC_1-4−アルキルである ことを特徴とする第７項記載の化合物。

13.式中の、 Arが４−位においてアミノ、モノ−およびジ−（C_1-4
−アルキル）−アミノ、C_1-4−アルキルカルボニルアミ
ノ、アミノカルボニルアミノ、C_1-4−アルキルカルボニ
ル、アミノカルボニル、シアノまたはハロにより置換さ
れている2,6−ジハロフェニルである ことを特徴とする第７項記載の化合物。

14.不活性担体と活性成分としての睡眠改善性量の第７
項記載の式（Ｉ′）の化合物とよりなる睡眠改善性組成
物。

15.式中の、 R¹およびR²がともに水素であり； ｍが１であり； ＸがC_1-6−アルキル、ヒドロキシ−C_1-6−アルキル、
アミノカルボニルまたはモノ−およびジ−（C_1-6−アル
キル）−アミノカルボニルである ことを特徴とする第14項記載の組成物。

16.式中の、 Ｑ′がジアリールメトキシ、2,2−ジアリールエテニ
ル、ジアリールアミノカルボニル、2,2−ジアリールエ
チルまたはアリールアミノメチルであって、そのアリー
ルアミノメチルのアミノ部分がアリール基またはアリー
ルカルボニル基により置換されているものであり；その
アリールがフェニルまたは置換フェニルである ことを特徴とする第15項記載の組成物。

17.式中の、 Ｑ′が2,2−ジハロフェニルエテニルまたは2,2−ジハ
ロフェニルエチルである ことを特徴とする第16項記載の組成物。

18.式中の、 ArがハロおよびC_1-6−アルキルから独立に選択した３
個以内の置換基により置換されていることもあるピリジ
ニル；ハロおよびC_1-6−アルキルから独立に選択した３
個以内の置換基により置換されていることもあるピラゾ
リル；または式 （この式において、 R³およびR⁴はハロ、C_1-6−アルキル、ヒドロキシおよ
びC_1-6−アルキルオキシよりなるグループからそれぞれ
独立に選択したものであり、 ｓは整数３、４または５である） の基である ことを特徴とする第14項記載の組成物。

19.式中の、 Arがヒドロキシ、C_1-6−アルキル、C_1-6−アルキルオ
キシ、ハロ、トリフルオロメチル、C_1-6−アルキルカル
ボニル、モノ−およびジ−（C_1-6−アルキル）−アミノ
カルボニル、アミノカルボニル、C_1-6−アルキルオキシ
カルボニル、ニトロ、シアノ、アミノ、アミノメチル、
モノ−およびジ−（C_1-6−アルキル）−アミノ、C_1-6−
アルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノな
らびにフェニルメトキシよりなるグループからそれぞれ
独立に選択した３個以内の置換基により置換されている
こともあるフェニルであり、 ｎが３であり、 ＸがC_1-4−アルキルである ことを特徴とする第14項記載の組成物。

20.式中の、 Arが４−位においてアミノ、モノ−およびジ−（C_1-4
−アルキル）−アミノ、C_1-4−アルキルカルボニルアミ
ノ、アミノカルボニルアミノ、C_1-4−アルキルカルボニ
ル、アミノカルボニル、シアノまたはハロにより置換さ
れている2,6−ジハロフェニルである ことを特徴とする第14項記載の組成物。

21.a）式 Ｑ′−（CH₂）_ｎ−Ｗ （III′） 式中、 Ｗは反応性脱離基である の試薬またはその相当するアルデヒドもしくはケトン
を、式 のピペラジンと、反応に不活性な溶媒中で、また、アル
デヒドおよびケトンが試薬である場合には、還元性媒体
中で反応させるか； ｂ）式 のピペラジンを、式 式中、 Ｗは反応性脱離基である の試薬と、反応に不活性な溶媒中で反応させるか、また
は、 ｃ）式 式中、 R⁵はヒドロキシ、C_1-6−アルキルオキシ、アリールオ
キシ、アミノ、クロロ、C_1-6−アルキルオキシカルボニ
ルオキシまたはスルホニルオキシ基である のカルボン酸誘導体を、式 のアミンと、反応に不活性な溶媒中で反応させ；所望な
らば、これらの化合物を業界公知の官能基変換反応に従
って相互に転化させ；さらに所望ならば、式（Ｉ′）の
新規な化合物を適当な酸を用いる処理により治療活性、
無毒性付加塩形状に転化させるか、または逆に、アルカ
リを用いて酸付加塩を遊離の塩基形状に転化させ；かつ
／またはその立体化学的異性体形状を製造することを特
徴とする、第７−13項のいずれかに記載された式
（Ｉ′）の化合物の製造方法。

22.第１−６項のいずれかに記載された式（Ｉ）の化合
物の、睡眠改善用医薬の製造用の使用。

23.医薬として使用するための、第７−13項のいずれか
に記載された式（Ｉ′）の化合物。

24.睡眠改善性医薬として使用するための、第７−13項
のいずれかに記載された式（Ｉ′）の化合物。

25.医薬として使用するための、第14−20項のいずれか
に記載された組成物。

26.睡眠改善性医薬として使用するための、第14−20項
のいずれかに記載された組成物。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 403/12 ２０７ Ｃ０７Ｄ 403/12 ２０７ (72)発明者 マルク・グスターフ・セリーヌ・ベルド ング ベルギー国ビー‐2300‐トウルンホウ ト・ブス４・ワーテルロープストラート 10

Claims (3)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式 式中、 R¹は水素またはC_1-6−アルキルであり、 ＸはC_1-6−アルキル、ヒドロキシ−C_1-6−アルキル、C
   _1-6−アルキルオキシ−C_1-6−アルキル、アミノカルボ
   ニル、モノ−もしくはジ−（C_1-6−アルキル）−アミノ
   カルボニル、カルボキシル、C_1-6−アルキルオキシカル
   ボニル、（アミノカルボニル）−C_1-6−アルキル、［モ
   ノ−もしくはジ−（C_1-6−アルキル）−アミノカルボニ
   ル］−C_1-6−アルキル、カルボキシル−C_1-6−アルキ
   ル、（C_1-6−アルキルオキシカルボニル）−C_1-6−アル
   キルまたは（ヒドロキシ−C_1-6−アルキル）−アミノカ
   ルボニルであり、 ｍは整数１または２であり、 R²は水素またはC_1-6−アルキルであり、 Arは場合によりヒドロキシ、C_1-6−アルキル、C_1-6−ア
   ルキルオキシ、ハロ、トリフルオロメチル、C_1-6−アル
   キルカルボニル、モノ−およびジ−（C_1-6−アルキル）
   −アミノカルボニル、アミノカルボニル、C_1-6−アルキ
   ルオキシカルボニル、ニトロ、シアノ、アミノ、アミノ
   メチル、モノ−およびジ−（C_1-6−アルキル）−アミ
   ノ、（C_1-6−アルキルカルボニル）−アミノ、（アミノ
   カルボニル）−アミノならびにフェニルメトキシよりな
   る群からそれぞれ独立に選択される３個までの置換基に
   より置換されていてもよいフェニル；場合によりハロお
   よびC_1-6−アルキルから独立に選択される３個までの置
   換基により置換されていてもよいピリジニル；場合によ
   りハロおよびC_1-6−アルキルから独立に選択される３個
   までの置換基により置換されていてもよいピラゾリル；
   または式 （ここで、 R³およびR⁴はハロ、C_1-6−アルキル、ヒドロキシおよび
   C_1-6−アルキルオキシよりなる群からそれぞれ独立に選
   択され、そしてｓは整数３、４または５である） の基であり； AlkはC_1-6−アルカンジイル基またはC_3-6−アルケンジ
   イル基であり、該C_1-6−アルカンジイル基は場合により
   ヒドロキシ基またはC_1-6−アルキル基により置換されて
   いてもよく、 Ｑはアリール、アリールオキシ、ジアリールメトキシ、
   2,2−ジアリールエテニル、ジアリールメチルカルボニ
   ル、アリールカルボニル、モノ−もしくはジアリールア
   ミノカルボニル、ジアリールメチルまたはアリールアミ
   ノであり、該アリールアミノのアミノ部分は場合により
   アリール基、アリールカルボニル基、C_1-6−アルキルカ
   ルボニル基、アリールスルホニル基またはC_1-6−アルキ
   ルスルホニル基により置換されていてもよく； 上記のアリールはフェニル、置換フェニル、ナフタレニ
   ル、チエニルまたはピリジニルであり、該置換フェニル
   はハロおよびC_1-6−アルキルオキシよりなる群からそれ
   ぞれ独立に選択される１ないし２個の置換基を有する、 の化合物、その立体化学的異性体または製薬学的に許容
   し得る酸付加塩を有効成分とし含有することを特徴とす
   る睡眠改善剤。
2. 【請求項２】式 式中、 R¹は水素またはC_1-6−アルキルであり、 ＸはC_1-6−アルキル、ヒドロキシ−C_1-6−アルキル、C
   _1-6−アルキルオキシ−C_1-6−アルキル、アミノカルボ
   ニル、モノ−もしくはジ−（C_1-6−アルキル）−アミノ
   カルボニル、カルボキシル、C_1-6−アルキルオキシカル
   ボニル、（アミノカルボニル）−C_1-6−アルキル、［モ
   ノ−もしくはジ−（C_1-6−アルキル）−アミノカルボニ
   ル］−C_1-6−アルキル、カルボキシル−C_1-6−アルキ
   ル、（C_1-6−アルキルオキシカルボニル）−C_1-6−アル
   キルまたは（ヒドロキシ−C_1-6−アルキル）−アミノカ
   ルボニルであり、 ｍは整数１または２であり、 R²は水素またはC_1-6−アルキルであり、 Arは場合によりヒドロキシ、C_1-6−アルキル、C_1-6−ア
   ルキルオキシ、ハロ、トリフルオロメチル、C_1-6−アル
   キルカルボニル、モノ−およびジ−（C_1-6−アルキル）
   −アミノカルボニル、アミノカルボニル、C_1-6−アルキ
   ルオキシカルボニル、ニトロ、シアノ、アミノ、アミノ
   メチル、モノ−およびジ−（C_1-6−アルキル）−アミ
   ノ、（C_1-6−アルキルカルボニル）−アミノ、（アミノ
   カルボニル）−アミノならびにフェニルメトキシよりな
   る群からそれぞれ独立に選択される３個までの置換基に
   より置換されていてもよいフェニル；場合によりハロお
   よびC_1-6−アルキルから独立に選択される３個までの置
   換基により置換されていてもよいピリジニル；場合によ
   りハロおよびC_1-6−アルキルから独立に選択される３個
   までの置換基により置換されていてもよいピラゾリル；
   または式 （ここで、 R³およびR⁴はハロ、C_1-6−アルキル、ヒドロキシおよび
   C_1-6−アルキルオキシよりなる群からそれぞれ独立に選
   択され、そしてｓは整数３、４または５である） の基であり； −（CH₂）_ｎ−は、Arがフェニル又は置換フェニル以外
   のものである場合には、ｎが１ないし４の整数であり、
   あるいは、Arがフェニルまたは置換フェニルである場合
   には、ｎが３または４の整数である二価の基であり、該
   二価の基の１個の水素はC_1-6−アルキル基で置き換えら
   れていてもよく； Ｑ′はアリールエチル、アリールエテニル、アリールオ
   キシメチル、ジアリールメトキシ、2,2−ジアリールエ
   テニル、ジアリールメチルカルボニル、アリールカルボ
   ニルメチル、モノ−もしくはジアリールアミノカルボニ
   ル、2,2−ジアリールエチルまたはアリールアミノメチ
   ルであり、該アリールアミノメチルのアミノ部分は場合
   によりアリール基、アリールカルボニル基、C_1-6−アル
   キルカルボニル基、アリールスルホニル基またはC_1-6−
   アルキルスルホニル基により置換されていてもよく；た
   だし、Arがジハロフェニルであり且つＸがアミノカルボ
   ニルである場合には、Ｑ′は2,2−ジ−（ハロフェニ
   ル）−エチル以外のものである、 を有する化合物、その製薬学的に許容し得る酸付加塩ま
   たは立体化学的異性体。
3. 【請求項３】ａ）式 Ｑ′−（CH₂）_ｎ−Ｗ （III′） 式中、 Ｗは反応性脱離基であり、 Ｑ′および−（CH₂）_ｎ−は特許請求の範囲第２項記載
   の意味を有する、 の試薬または対応する式 Ｑ′−（CH₂）_n-1−CHO 式中、 Ｑ′およびｎは特許請求の範囲第２項記載の意味を有す
   る、 のアルデヒドを、式 式中、 R¹、Ｘ、ｍ、R²およびArは特許請求の範囲第２項記載の
   意味を有する、 のピペラジンと、反応に不活性な溶媒中で、そして、ア
   ルデヒドが試薬である場合には、還元性媒体中で反応さ
   せるか； ｂ）式 式中、 R¹、Ｘ、Ｑ′および−（CH₂）_ｎ−は特許請求の範囲第
   ２項記載の意味を有する、 のピペラジンを、式 式中、 Ｗは反応性脱離基であり、 ｍ、R²およびArは特許請求の範囲第２項記載の意味を有
   する、 の試薬と、反応に不活性な溶媒中で反応させるか、また
   は ｃ）式 式中、 R⁵はヒドロキシ、C_1-6−アルキルオキシ、アリールオキ
   シ、アミノ、クロロ、C_1-6−アルキルオキシカルボニル
   オキシまたはスルホニルオキシ基であり、 R¹、Ｘ、ｍ、Ｑ′および−（CH₂）_ｎ−は特許請求の範
   囲第２項記載の意味を有する、 のカルボン酸誘導体を、式 式中、 R²およびArは特許請求の範囲第２項記載の意味を有す
   る、 のアミンと、反応に不活性な溶媒中で反応させ； 所望ならば、得られる化合物を当該分野で公知の官能基
   変換反応に従って相互に転化させ；さらに所望ならば、
   式（Ｉ′）の新規な化合物を適当な酸を用いる処理によ
   り治療的に活性な無毒性の酸付加塩の形態に転化させる
   か、または逆に、アルカリを用いて酸付加塩を遊離塩基
   の形態に転化させ；そして／またはその立体化学的異性
   体を製造することを特徴とする、特許請求の範囲第２項
   記載の式（Ｉ′）の化合物の製造方法。