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CN1461304A - 作为双组织胺h1和h3促效剂或拮抗剂的取代的咪唑类化合物 - Google Patents

作为双组织胺h1和h3促效剂或拮抗剂的取代的咪唑类化合物 Download PDF

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CN1461304A
CN1461304A CN01815990A CN01815990A CN1461304A CN 1461304 A CN1461304 A CN 1461304A CN 01815990 A CN01815990 A CN 01815990A CN 01815990 A CN01815990 A CN 01815990A CN 1461304 A CN1461304 A CN 1461304A
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R·G·艾斯拉南
D·M·所罗门
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M·W·穆塔席
W·C·唐
K·D·麦克柯米克
J·J·皮温斯基
R·渥林
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Abstract

本发明揭示新颖的取代的咪唑化合物，其具有H3受体拮抗剂或双重组织胺－H1及H3受体拮抗剂活性，以及制备这些化合物的方法。在另一具体实施方案中，本发明揭示包含这些咪唑的医药组合物，以及使用其以治疗过敏、鼻充血、发炎及CNS－相关疾病以及其他的方法。

Description

作为双组织胺H1及H3促效剂或拮抗剂的取代的咪唑类化合物
                         发明领域
本发明涉及新的取代的咪唑类化合物，其具有可贵的药学特性，特别是对抗发炎疾病及过敏病症。本发明的化合物是组织胺受体拮抗剂。部分是组织胺-H3受体的拮抗剂。部分则是H1及H3两种受体的拮抗剂，换言之，为双重H1及H3受体拮抗剂。在此申请公开的发明享受审查中的临时申请案序号第760/234,040号、序号第60/234,038号、及序号第60/234,053号(其皆于2000年9月20日递交)的优先权。
                         发明背景
组织胺受体H1、H2、及H3是已获得详细鉴定的形式。H1受体是中介由常规抗组织胺拮抗的应答者。H1受体存在于，例如人类及其他哺乳动物的回肠、皮肤、及支气管平滑肌中。其中一种已知的H1受体拮抗剂是loratadine，其可以商品名CLARITIN_Schering-PloughCorporation，Madison，New Jersey取得。经由H2受体中介的应答，组织胺刺激哺乳动物的胃酸分泌及经分离哺乳动物心房中的变速性效应。
H3受体的位点见于交感神经，其在该处调控交感神经传导，并在交感神经系统的控制下减弱多种不同的终器反应。特别是，由组织胺造成的H3受体活化可减弱去甲肾上腺素至阻力及容量血管的流出量，造成血管舒张作用。
美国专利第4,767,778号(Arrang et al.)揭示部分的咪唑，其可在大鼠脑中作为H3受体的促效剂。欧洲专利申请案0 420 396 A2号(SmithKline & French Laboratories Limited)及Howson et al.(Bioorg.& Med.Chem.Letters，(1992)，Vol.2 No.1，pp.77-78)述及咪唑衍生物，其具有一脒基，可作为H3促效剂。Van der Groot et al.(Eur.J.Med.Chem.(1992)Vol. 27，pp.511-517)揭示组织胺的异硫脲类似物可作为组织胺-H3受体的潜在促效剂或拮抗剂，且这些组织胺的异硫脲类似物部分重叠上述两参考文献。Clapham et al.[“Abioloty of Histamine-H3 ReceptorAntagonists to Improve Cognition and to Increase Acetylcholine Releasein vivo in the Rat”，British Assn.for Psychopharmacology，July 25-28(1993)，报导于J.Psychopharmacol.(Abstr.Book)，A17]述及组织胺-H3受体拮抗剂在大鼠活体内改善认知并增加乙酰胆碱释出的能力。Clapham et al.[“Ability of the selective Histamine-H3 ReceptorAntagonist Thioperamide to improve Short-term Memory and ReversalLearning in the Rat”，British J.Pharm.Suppl.，1993，110，Abstract 65P]提出显示硫代过酰胺可在大鼠体内改善短期记忆和倒序学习的结果，并建议H3受体涉及认知功能的调控.Yokoyama et al.[“Effect ofThioperamide，a Histamine-H3 Receptor Antagonist，on ElectricallyInduced Convulsion in Mice”，Eur.J.Pharmacol.，(1993)，Vol.234，pp.129-133]报导硫代过酰胺如何减少痉挛各相的持续时间并提高电痉挛阈值，且其继续建议，这些及其他发现可支持中枢组织胺能系统涉及发作抑制的假设。国际专利申请案WO 9301812-A1号(SmithKlineBeecham PLC)述及使用S-[3-4(5)-咪唑基)丙基]异硫脲作为组织胺-H3拮抗剂的用途，特别是用于治疗认知异常，如阿兹海默症及年龄相关性的记忆力减退。Schlicker et al.[“Novel Histamine-H3 Antagonists：Affinities in an H3 Receptor Binding Assay and Potencies in TwoFunctional H3 Receptor Models”，British J.Pharmacol.，(1994)，Vol.112，1043-1048]述及多种咪唑基烷基化合物，其中该咪唑烷基是与胍基、酯基、酰胺基、硫代酰胺基和脲基连结，并将这些化合物与硫代过酰胺进行比较。Leurs et al.[“The Histamine-H3-receptor：A Target forDeveloping New Drugs”，Progr. Drug Res.(1992)，Vol.39，pp.127-165]及Lipp et al.[“Pharmacochemistry of H3-receptors”，The HistamineReceptor，eds.：Schwartz and Haas，Wiley-Liss，New York(1992)，pp.57-72]评论多种不同的合成H3受体拮抗剂，且Lipp et al.(同处)已提出H3受体拮抗剂的必需结构需求。
WO 95/14007要求下式的H3受体拮抗剂其中A、m、n、R1、及R2如该文所定义。这些化合物经揭示为可用于治疗各种病症，特别是由过敏诱发性反应造成的。
WO 93/12093揭示作为H3拮抗剂的咪唑甲基哌嗪及二氮杂_。美国专利申请案序号第08/965,754号(1997年11月7日中请)揭示作为H3受体拮抗剂的咪唑烷基取代的杂环化合物。美国专利申请案序号第08/966,344号(1997年11月7日申请)揭示作为H3受体拮抗剂的苯基烷基咪唑。
WO 96/29315(PCT/FR96/00432)揭示含有连结的苯基部分的N-咪唑基烷基化合物。
揭示H3受体拮抗剂还包括：H.Stark et al.，Eur.J.ofPharmaceutical Sciences(1995)3，95-104；H.Stark et al.，J.Med.Chem.，(1996)39，1157-1163；H.Stark et al.，Arch.Pharm.Pharm.Med.Chem.，(1998)331，211-218；及A..Sasse et al.，Bioorganic & Medicinal Chem.，(2000)8，1139-1149。
参考文献还有J.R.Bagley et al.，Journal of Medicinal Chemistry，(1991)，Vol.34，827-841，其揭示可作为止痛剂的N-(咪唑基烷基)取代的环胺化合物，例如具有下式的胺化合物：
Figure A0181599000101
未决美国专利申请第09/173,642号(1998年10月16日申请)(R.Wolin et al.)揭示具有H3拮抗剂活性的N-(咪唑基烷基)取代的环胺化合物。
A.Huls et al.，Bioorg. & Med.Chem.Letters，6(1996)，2013-2018揭示含有二苯醚部分的咪唑化合物，可作为H3受体拮抗剂。这些化合物另外经揭示具有H1受体拮抗剂活性。该出版物的一种实例化合物为：
Figure A0181599000111
其中R1及R2如该文所定义。
A.Buschauer，J.Med.Chem.，32(1989)，1963-1970揭示，下列类型的H2受体拮抗剂：
Figure A0181599000112
其中Ar1和Ar2可为苯基和/或吡啶基。EPO 448,765 A1(1990年3月30日公开)揭示下列类型的神经胜肽-Y拮抗剂咪唑：
Figure A0181599000121
其中Ar1和Ar2可为苯基和/或吡啶基。
WO 98-58646(转让给Novo Nordisk A/S)揭示下列类型的生长激素释放抑制因子SSTR4受体拮抗剂化合物：和其中m是2-6；n是1-3；p是1-6；R1和R2各自为H或C1-C6烷基，其选择性经卤原子、胺基、羟基、烷氧基或芳基取代；X是S、O、NH、NCOPh、或N(CN)；A是芳基，其选择性经卤原子、胺基、羟基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或芳基取代；且B和D独立地为芳基，其选择性经卤原子、胺基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或芳基取代。
文献中已报导具有可对抗H1和H2受体活性的化合物，也即，对抗H1和H2受体的双重拮抗剂。举例而言，F.Schulze et al.，European J.of Pharmaceutical Sciences，6(1998)，177-186报导结合的H1/H2受体拮抗剂。在此范畴中的其他参考文献包括F.Schulze et al.，Arch.Pharm.(Weinheim)，327(1994)，455-462；C.Wolf et al.，Arch.Pharm.Pharm.Med.Chem.，329(1996)，87-94；及C.Wolf et al.，European J.ofPharmaceutical Sciences，6(1998)，177-186。非咪唑的组织胺H3配体，特别是可作为H3拮抗剂的经取代的苯并噻唑衍生物，以及H1阻断活性已由K Walczynski et al.，Il Farmaco，54(1999)，684-694报导。
作为H1及H3组织胺受体拮抗剂的治疗有效性的化合物是有用。唯一经报导的此种活性是经由结合两种不同的化学实体而取得，其中一种显示对抗H1受体的活性，而另一种则显示对抗H3受体的活性。因此，举例而言，美国专利第5,869,479号(1999年2月9日授与ScheringCorporation)揭示，组织胺-H1受体拮抗剂与组织胺-H3受体拮抗剂的结合，以治疗过敏诱发性气道反应。
未决临时专利申请第60/234,040号(2000年9月20日申请)揭示新颖的咪唑化合物，其具有H3以及双重H1及H3拮抗剂活性。该文中所揭示的化合物具有其中咪唑经由中间部份或多个部分连接两个环状部分的通式，其中该中间部份或多个部分是无环的。
未决临时专利申请第60/234,038号(2000年9月20日申请)揭示新颖的咪唑化合物，其具有H3以及双重H1和H3拮抗剂活性。该文中所揭示的化合物具有其中咪唑经由中间部份或多个部分连接一个三环部分的通式，其中该中间部份或多个部分都是无环部分。
未决临时专利申请第60/234,053号(2000年9月20日申请)揭示新颖的咪唑化合物，其具有H3以及双重H1和H3拮抗剂活性。该文中所揭示的化合物具有其中咪唑经由中间部份或多个部分连接一个三环部分的通式，其中该中间部份或多个部分是环状部分。
具有新颖的经取代咪唑化合物将为该技术所欢迎的贡献。
具有显示对抗H1和H3受体双重活性的相同化学实体将是相当有用的。
具有显示对抗H1和H3受体活性的新颖经取代咪唑将是相当有用的。
本发明正是通过提供具有双重H1和H3拮抗剂活性的新颖经取代咪唑而提供这种贡献。
                         发明概述
在一具体实施方案中，本发明提供经取代的咪唑化合物，其具有H3拮抗剂活性以及双重H1和H3拮抗剂活性。本发明的化合物是经取代的咪唑，其中该咪唑是经由中间部份或多个部分连接两个环状部分，其中该中间部份或多个部分中的至少一部分是一环状部分，这些化合物具有式I所示的一般结构：式IM是具有式II或III所示的一般性结构的部份：其中k＝0或1，n＝0-5，和p＝q＝0、1、或2，条件是当M是式III时，R3不存在；V是选自C1-C8烷基、-(CH2)x-A-(CH2)y-和-(CH2)c-A-(CH2)m-C(O)-NR7-(CH2)d-的部份；其中A是-O-、-S(O)r-和-NR7-；m＝0、1、2、或3；x是2-8范围内的整数；y是1-5范围内的整数；c是2-4范围内的整数；和r＝0、1、或2；d是0-5范围内的数；X和Y独立地选自N、CH和N(O)；Z是选自N、CH和N(O)；R1及R2可各有1-4个，且其独立选自氢原子、低碳烷基、低碳烷氧基、卤原子、多卤代低碳烷基、多卤代低碳烷氧基、-OH、CN、NO2或COOR8；R3是选自氢原子、低碳烷基、低碳烷氧基、羟基，条件是当n及k皆为0时，R3不为-OH或烷氧基；R4是选自氢原子、低碳烷基、多卤代低碳烷基或-OH；且R7及R8是独立选自氢原子、低碳烷基、经取代或未经取代的苯基、以及经取代或未经取代的苄基。
在本文中，下列词汇具有给定的意义：
低碳烷基(包括低碳烷氧基中的烷基部分)-代表一直链或支链的饱和烃链，其具有1至6个碳原子，较佳是1至4个；
芳基-代表一碳环基，其具有6至14个碳原子，且具有至少一个苯型环，其中所有可用的可取代性芳族碳原子皆为可能的连接点。较佳的芳基包括1-萘基、2-萘基、及2，3-二氢化茚基，且特别是苯基及经取代的苯基；
环烷基-代表一饱和的碳环：，其具有3至8个碳原子，较佳是5或6个，选择性经取代；
杂环-除下文所定义的杂芳基之外，其代表饱和和不饱和的环状有机基团，其具有至少一个中断由一个环或是两个稠环构成的碳环结构的O、S、和/或N原子，其中各环是5-、6-、或7-员环，且可有或可无缺乏非定域的pi电子的双键，该环结构具有2至8个、较佳3至6个碳原子，如，2-、3-或4-哌啶基、2-或3-哌嗪基、2-或3-吗啉基、或是2-或3-硫代吗啉基；
卤原子-代表氟、氯、溴、及碘；
杂芳基-代表一环状有机基团，其具有至少一个中断碳环结构的O、S、和/或N原子，且其具有足够数目的非定域性pi电子，以提供芳族特性，其中该芳族杂环基具有2至14个、较佳是4或5个碳原子，如，2-、3-、或4-吡啶基、2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基、2-、4-、或5-噻唑基、2-或4-咪唑基、2-、4-、或5-嘧啶基、2-吡嗪基、或是3-或4-哒嗪基等。较佳的杂芳基是2-、3-、或4-吡啶基；这些杂芳基也可选择性经取代。
词汇「经取代」，除非另外定义，是指以残基，诸如，举例而言，烷基、烷氧基、-CF3、卤原子或芳基进行的化学适当性取代。
同时，词汇「烷基」，在化学适当时，也包括亚烷烷基及相关的部分。因此，举例而言，上述G及V的定义也可包括诸如，举例而言，亚乙基、亚丁基、-CH2-CH(CH3)-、-CH2-C(＝CH2)-等。
本发明还包括式I化合物的互变异构体、对映异构体、及其他光学异构物，以及其医药可接受的盐及溶剂化物。
本发明的另一特征是医药组合物，其含有活性成分式I化合物(或其盐、溶剂化物、或异构体)，结合医药可接受的载体或赋形剂。
本发明还提供制备式I化合物的方法，以及治疗疾病的方法，诸如，举例而言，发炎、过敏、胃肠道疾病、心血管疾病、或是中枢神经系统的障碍、以及过敏诱发性气道(如，上气道)反应、鼻充血、及肥胖。这些治疗方法包括对患有这些疾病或多种疾病的哺乳动物病患(包括人类及动物)，投药治疗有效量的式I化合物，或是包含式I化合物的医药组合物。
                 发明详述
在一具体实施方案中，本发明提供上述的新颖式I咪唑化合物，其中各不同符号也如其所定义。具有良好H3拮抗剂活性的本发明代表性化合物如下所列：
Figure A0181599000171
具有H1和H3活性的化合物的实例包括：
Figure A0181599000172
Figure A0181599000181
Figure A0181599000191
本发明的化合物是碱性的，且与有机或无机酸形成医药可接受的盐。用于进行此种盐形成作用的适当酸的实例为盐酸、硫酸、磷酸、醋酸、柠檬酸、草酸、丙二酸、水杨酸、苹果酸、富马酸、琥珀酸、抗坏血酸、马来酸、甲磺酸、以及其他熟悉技术的人所熟知的无机酸或羧酸。盐是通过使该自由碱形式接触足够量的所需酸而以常规方法制备。这些自由碱形式可通过以适当的稀碱水溶液处理该盐而再生，诸如，稀的氢氧化钠、碳酸钾、氨、及碳酸氢钠水溶液。尽管这些自由碱形式与其对应的盐形式具有部分物理特性的不同，诸如，极性溶剂中的溶解度，但就本发明的目的而言，这些盐则在其他方面皆相当于其对应的自由碱形式。
根据本发明化合物上取代基的不同，也可能与碱形成盐。因此，举例而言，如该分子中具有羧酸取代基，则可以与无机及有机碱形成盐，诸如，举例而言，NaOH、KOH、NH4OH、氢氧化四烷基铵、及其类似者。
如先前所述，本发明也包括这些化合物的互变异构体、对映异构体、及其他立体异构体。因此，如熟悉本技术的人所知，一些咪唑化合物可以互变异构体的形式存在。这些变化可预期属于本发明的范围的内。
本发明的另一具体实施方案揭示制备上文所揭示经取代咪唑的方法。这些化合物可以数种技术中所熟知的方法制备。在其中一种方法中，该咪唑部分(在本文中为简化目的而称为「左侧组份」)及该二芳基部分(在本文中为简化目的而称为「右侧组份」)可分别进行制备。该左侧组份及该右侧组份可含有与其连结的反应性部分，这些部分适合在适当条件下彼此进行反应。因此，举例而言，该左侧组份可含有一羧基或羧酸末端，而该右侧组份可具有一胺末端。在适当的反应条件下，该两组成份可共同反应，因而得到一咪唑，其含有经由一延伸的酰胺链而连结的二芳基烷基部分。其他的经取代咪唑可以类似方式制备。
可以标准技术，在各个不同反应阶段分离化合物，诸如，举例而言，过滤、蒸发溶剂等。也可通过标准技术，进行该产物、中间体化合物等的纯化，诸如，重结晶、蒸馏、升华、色谱，转化成为可进行重结晶的适当衍生物并转化回起始化合物等。这些技术是熟悉本技术的人所熟知的。
可经标准的分析技术，对这些如此制备的化合物进行组成及纯度的分析，并进行定性，诸如，举例而言，元素分析、NMR、质谱分析、及IR光谱。
本发明的化合物可以已知方法轻易进行评估，以测定其对H1和H3两种受体的活性，诸如，举例而言，E.A.Brown et al.，British J.Pharm.，(1986)Vol.80，569。H3活性可以，举例而言，豚鼠脑膜分析及豚鼠神经元性回肠收缩分析进行测定，其两者皆述于美国专利第5,352,707号中。另一种有用的H3活性分析则是使用大鼠的脑膜，其是由West et al.(＂Identification of Two H3-Histamine Receptor Subtypes＂，MolecularPharmacology，(1990)，Vol.33，610-613)所述。发现数种本发明的化合物具有高H1及H3拮抗剂活性，其在下文的实施例部分进一步进行讨论。
在另一具体实施方案中，本发明提供医药组合物，其包含上述的本发明咪唑类化合物作为活性成份。这些医药组合物一般还包含医药可接受的载体稀释剂、赋形剂或载体(其在本文中综称为载体材料)。由于其H1及H3拮抗剂活性，这些医药组合物可用于治疗过敏、发炎、鼻充血、高血压、青光眼、睡眠异常、胃肠道运动过度或不足的症状、中枢神经系统的不足或过度活动、阿兹海默症、精神分裂症、偏头痛、肥胖等疾病。
在另一具体实施方案中，本发明揭示制备包含本发明咪唑类化合物作为活性成份的医药组合物的方法。在本发明的医药组合物和方法中，这些活性成分一般可以混合适当载体材料的形式进行投药，该载体材料是按照投药形式(即，口服锭剂、胶囊(固体充填性、半固体充填性、或是液体充填性)、建构粉末、口服凝胶、酊剂、可分散性颗粒、糖浆、悬浮液等)而进行适当选择的，并符合常规医药实践。举例而言，以锭剂或胶囊进行的口服投药而言，该活性药物组份可与任何口服的非毒性医药可接受性情性载体结合，诸如，乳糖、淀粉、蔗糖、纤维素、硬脂酸镁、磷酸二钙、硫酸钙、滑石、甘露糖醇、乙醇(液体形式)等。同时，在需要时，可在该混合物中掺入适当的黏合剂、润滑剂、崩解剂、及着色剂。粉末及锭剂可包含自5至约95百分比的本发明组合物。
适当的黏合剂包括淀粉、明胶、天然糖类、玉米甜味剂、天然及合成胶(诸如，阿拉伯胶)、藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇、及蜡。可用于这些剂型中的润滑剂包括硼酸、苯甲酸钠、醋酸钠、氯化钠等。崩解剂包括淀粉、甲基纤维素、瓜耳胶等。在适当时，也可包括甜味剂及加味剂以及防腐剂。部分上述词汇，即崩解剂、稀释剂、润滑剂、黏合剂等，将于下文中进行更详细的讨论。
此外，本发明组合物可以持续释放形式进行调配，以提供这些组份或活性成分中任何一种或多种的控速释放，而使治疗效果(也即，抗组织胺活性等)最佳。可用于持续释放的适当剂型包括含有具不同崩解速率外层的层状锭剂，或是浸润活性组份并塑形为锭剂形式的控释性聚合物基质，或是含有这些经浸润并经包封的多孔性聚合物基质的胶囊。
液体形式的制剂包括溶液、悬浮液、及乳液。其实例可提及用于进行肠外注射的水或水-丙二醇溶液、或是添加甜味剂及镇静剂以作为口服溶液、悬浮液、及乳液。液体形式的制剂也可包括用于进行鼻内投药的溶液。
适用于吸入的气溶胶制剂可包括溶液及粉末形式的固体，其可结合医药可接受的载体，诸如，惰性压缩气体，如，氮气。
为制备栓剂，其首先融熔一种低熔点蜡，诸如，脂肪酸甘油酯的混合物，诸如，可可脂，再经由搅拌或是类似的混合法，使活性成分匀均分散于其中。然后，将该融熔的匀均混合物倒入大小适合的模型中，使其冷却并因而固化。
本发明也包括固体形式的制剂，其是欲在使用前不久转化成为液体形式的制剂，以用于进行口服或肠外投药。这些液体形式包括溶液、悬浮液、及乳液。
本发明的化合物也可经皮输送。这些经皮输送组合物可以乳霜、乳液、气溶胶、和/或乳液的形式存在，且其可被包括于基质或贮存物类型的经皮贴布中，其是如本技术中常用的。
优选该化合物以口服投药。
优选该医药制剂是以单位剂量形式存在。在此种形式中，该制剂是被次分为适当大小的单位剂量，其含有适当的活性组份量，如，为达成所需目的的有效量。
制剂单位剂量中的本发明活性组合物量一般可在约1.0毫克至约1,000毫克之间变化或调整，优选约1.0毫克至约950毫克，更优选约1.0毫克至约500毫克，且一般是约1毫克至约250毫克，根据特定的应用而定。所用的实际剂量可根据患者的年龄、性别、重量、及欲治疗病况的严重性而有不同。这些技术是熟悉本技术的人所熟知的。
一般而言，每日可投药1或2次含有活性成分的人用口服剂形。投药量及频率可根据医师的判断而予以调控。一般建议的口服投药每日投剂疗程可为每日约1.0毫克至约1,000毫克的范围，以单一或分次投药进行。
胶囊-是指特别的容器或包容物，其是由甲基纤维基、聚乙烯醇、或是变性明胶或淀粉制成，以持有或包容含有活性成分的组合物。硬壳胶囊一般是由具有相对高凝胶强度的骨胶及猪皮胶混合物构成。胶囊本身可含有小量染料、不透明剂、增塑剂、和防腐剂。
锭剂-是指压制或模制的固体剂形，其含有活性成分及适当的稀释剂。锭剂可经由压制由湿成粒作用、干成粒作用或是压缩作用得到的混合物或颗粒而制备。
口服凝胶-是指分散或溶于亲水性半固体基质中的活性成分。
建构粉末是指粉末混合物，其含有活性成分及适当的稀释剂，其可悬浮于水或果汁中。
稀释剂-是指通常构成组合物或剂形中主要部分的物质。适当的稀释剂包括糖，诸如，乳糖、蔗糖、甘露糖醇、及山梨糖醇；淀粉，其衍生自小麦、玉米、稻米、及马铃薯；以及纤维素，诸如，微晶纤维素。组合物中的稀释剂量可为以总组合物重量计约10至约90％不等，优选约25至约75％，更优选以重量计约30至约60％，最优选约12至约60％。
崩解剂-是指加入组合物中以协助其破散(崩解)并释出药物的物质。适当的崩解剂包括淀粉；「冷水可溶性」改良淀粉，诸如，羧甲基淀粉钠；天然及合成胶，诸如，刺槐豆胶、刺梧桐胶、瓜耳胶、黄蓍胶、及琼脂胶；纤维素衍生物，诸如，甲基纤维素及羧甲基纤维素钠；微晶纤维素及交联微晶纤维素，诸如，sodium croscarmellose；藻酸，诸如，藻酸及藻酸钠；黏土，诸如，膨润土；以及起泡混合物。组合物中的崩解剂量可为以组合物重量计约2至约15％不等，优选以重量计约4至约10％。
黏合剂-是指可使粉末结合或「黏合」在一起，并使其形成颗粒而具有黏性，因而可作为调配物中「黏剂」的物质。黏合剂可增加稀释剂或填充剂中暨有的黏结力。适当的黏合剂包括糖，诸如，蔗糖；淀粉，其衍生自小麦、玉米、稻米、及马铃薯；天然胶，诸如，阿拉伯胶、明胶、及黄蓍胶；海藻衍生物，诸如，藻酸、藻酸钠、及藻酸钙铵；纤维素物质，诸如，甲基纤维素及羧甲基纤维素钠及羟丙甲基纤维素；聚乙烯吡咯啶酮；以及无机物，诸如，硅酸铝镁。组合物中的黏合剂量可为以组合物重量计约2至约20％不等，优选以重量计约3至约10％，更优选以重量计约3至约10％。
润滑剂-是指加入该剂形中以减少摩擦力或磨耗，使锭剂、颗粒等在压制之后，可自模型或冲模中释出的物质。适当的润滑剂包括金属硬脂酸盐，诸如，硬脂酸镁、硬脂酸钙、或硬脂酸钾；硬脂酸；高熔点蜡、以及水溶性润滑剂，诸如，氯化钠、苯钾酸钠、醋酸钠、草酸钠、聚乙二醇、及d，l-亮氨酸。润滑剂通常是在压制前的最后一步骤中加入，因其必须存在于颗粒的表面及其与锭剂压制机的部分之间。组合物中的润滑剂量可为以组合物重量计约0.2至约5％不等，优选约0.5至约2％，更优选以重量计约0.3至约1.5％。
滑移剂-可防止结块并改善颗粒流动特性，以使流动平滑且均匀的物质。适当的滑移剂包括二氧化硅及滑石。组合物中的滑移剂量可为以总组合物重量计约0.1至约5％不等，优选以重量计约0.5至约2％。
着色剂-可为组合物或剂形提供着色的赋形剂。这些赋形剂可包括食物级染料及吸收于适当吸收物上(诸如，黏土或氧化铝)的食物级染料。着色剂的量可为以组合物重量计约0.1至约5％不等，优选约0.1至约1％。
生物效率-是指相对于标准值或控制组值，活性药物成分或治疗性部分自投药的剂形中吸收至系统循环中的比例及程度。
制备片剂的常规方法是已知的。这些方法包括干式法，诸如，直接压制，以及压制由压缩产生的颗粒，或是湿式法或其他特别的流程。制备其他投药形式(诸如，举例而言，胶囊、栓剂等)的常规方法也是周知的。
本发明的另一具体实施方案揭示使用上文所揭示的医药组合物以治疗疾病的用途，诸如，过敏、发炎、鼻充血、高血压、青光眼、睡眠异常、胃肠道运动过度或不足的状态、中枢神经系统的不足或过度活动、阿兹海默症、精神分裂症、偏头痛、肥胖等。该方法包含对具有这些疾病或多种疾病、并需要此种治疗的哺乳动物，投药治疗有效量的本发明医药组合物。
熟悉本技术的人可明了，词汇「上气道」意谓上呼吸系统，也即，鼻、喉、及相关的结构。
熟悉本技术的人明显可知，可对本案揭示的内容进行诸多修饰、变化及改变，包括材料及方法两者。这些修饰、变化、及改变均属于本发明的精神及范围。
下列的实施例是对本发明提供进一步说明。其仅仅是为了说明目的；本发明的范围并不因其而被视为受到任何限制。
                        实施例
除非另外指明，在下面的实施例中，下列缩写具有所指的意义：
DBU＝1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯
DBN＝1，8-二氮杂双环[4.3.0]十碳-5-烯
EDCI＝1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺
HOBT＝1-羟基苯并三唑
DCC＝二环己基碳二亚胺
Dibal-H＝氢化二异丁基铝
LAH＝氢化铝锂
NaBH(OAc)3＝三乙酰氧基硼氢化钠
NaBH4＝硼氢化钠
LDA＝二异丙基酰胺锂
p-TsOH＝对-甲苯磺酸
m-CPBA＝间-氯过苯甲酸
TMAD＝N，N，N′，N′-四甲基偶氮二甲酰胺
CSA＝樟脑磺酸
NaHMDS＝六甲基二硅烷基叠氮化钠
HRMS＝高分辨率质谱
HPLC＝高效液相色谱
LRMS＝低分辨率质谱
nM＝纳摩尔
Ki＝基质/受体复合物的离解常数
pA2＝-logEC50，J.Hey，Eur.J.Pharmacol.，(1995)，Vol.294，329-335定义
Ci/mmol＝居里/毫摩尔(专一活性的测量单位)
Tr＝三苯甲基
Tris＝三(羟甲基)胺基甲烷实例1  1-三苯甲基-4-氯甲基咪唑(2)的制备： (i)化合物(1)的制备
Figure A0181599000261
根据文献方法(Kelley，J.Med.Chem 20(5)，721，(1977))商业可购得的4-羟甲基咪唑盐酸化物(取自Aldrich Chemical Company，Milwaukee，Wisconsin)和三苯甲基氯反应，以产生化合物(1)。(ii)化合物(2)的制备：
Figure A0181599000262
将化合物(1)(3.15克；9.16毫摩尔)溶于无水甲苯(50毫升)中的悬浮液于0℃搅拌下，加入三乙胺(2.7毫升；18.3毫摩尔)和亚硫酰氯(1.6克；13毫摩尔)。在0℃下搅拌1小时后，将该混合物倒入冰水中，同时予以搅拌。以乙酸乙酯进行萃取，并接著浓缩溶剂，以产生化合物(2)(mp88-91℃)。FABMS m/z 359(MH+)。实例2  化合物(4)的制备：
将实例1的化合物(2)(0.3588克；1.0毫摩尔)和1-[(4-氯苯基)-吡啶-2-基甲基]-哌嗪(3)(0.2878克；1.0毫摩尔)(揭示于美国专利第5,432,175号)溶于CH2Cl2(2.5毫升)中。将三乙胺(0.14毫升)加入反应混合物中，并在室温下隔夜进行搅拌。
浓缩溶剂，并在闪蒸硅胶上纯化粗制产物，以1-2％的氨饱和的甲醇：CH2Cl2进行洗脱，以产生呈白色泡沫体的标题化合物(4)。实例3  化合物(5)的制备：
将实例2的化合物(4)(0.191克；0.313毫摩尔)以0.5N HCl(40毫升)处理，并回流0.5小时。以乙醚洗反应混合物数次，并浓缩成为一黄色固体。将该固体再次溶于H2O(10毫升)中，中和，并以CH2Cl2进行萃取。将有机层浓缩至干，产生呈黄色固体的标题化合物(4)。MS(FAB)368(MH+)。实例4  化合物(7)的制备：
使用类似实例2的流程，以1-(4-氯二苯甲基)哌嗪(6)(取自AldrichChemicals，1.0克；3.49毫摩尔)代替，再如实例3进行脱三苯甲基化处理，产生呈固体的标题化合物(7)。实例5  化合物(10)的制备：
将1-(1H-咪唑-4-基甲基)-哌嗪盐酸化物(8)(述于WO 93/12093)(0.2835克；1毫摩尔)溶于甲醇(5毫升)中。加入1.0N的KOH/甲醇(1毫升)，并在室温下搅拌0.5小时。加入3，3-二苯基丙酸(9)(Aldrich)(0.226克；1亳摩尔)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸化物(Aldrich)(0.192克；1毫摩尔)、及1-羟基苯并三唑水合物(Aldrich)(0.135克；1毫摩尔)，并在室温下隔夜搅拌该混合物。
浓缩该反应混合物，再将残余物溶于H2O中，将pH值调整至8，并以CH2Cl2萃取该水溶液。以K2CO3/Na2SO4对有机层进行干燥，过滤，并进行浓缩。以制备薄层色谱进行纯化而产生标题化合物(10)。实例6  化合物(11)的制备：
Figure A0181599000292
以类似实例1(i)所述的方式，以三苯甲基氯对实例5的化合物(10)进行去保护。将所得的产物(0.827克；1.34毫摩尔)溶于1，4-二氧六环(10毫升)中，再在此混合物中加入氢化铝锂(0.1克；2.68毫摩尔)。在回流温度下搅拌反应混合物4.5小时。冷却后，加入乙醚，再逐滴加入饱和的硫酸钠水溶液。收集乙醚层。将碳酸钾加入水层，再以乙酸乙酯对其进行萃取。结合有机层，以碳酸钾及硫酸钠进行去水，过滤，并进行浓缩。以闪蒸柱色谱进行纯化，以0.5-2％的氨饱和甲醇：CH2Cl2洗脱，以产生呈白色粉末的产物。再在95℃下，将此产物与1N HCl(25毫升)共同搅拌1小时。冷却后，以乙酸乙酯萃取该混合物，并在真空下浓缩水层。将残余物溶于甲醇中，浓缩，再自甲醇/乙醚中重结晶，以产生呈HCl盐的标题化合物(11)。实例7  化合物(14)的制备： (i)化合物(13)的制备：
在室温下，将氧化钙(0.12克；2.2毫摩尔)加入1-[(4-氯苯基)-吡啶-2-基甲基]-哌嗪(3)溶于DMF(3毫升)的溶液中。加入4-(3-氯丙基)咪唑(12)(如G.J.Diramt et al.，J.Med.Chem.，28(10)，pp.1414-1422(1985)报告制备)(0.39克；1毫摩尔)，并将该混合物加热至65℃5天。将反应物冷却至室温，并以乙醚稀释。加入硅藻土，
Figure A0181599000301
并过滤该混合物。将滤液倒入水中，并以乙醚萃取两次。以水及盐水清洗结合的有机物，并以硫酸镁干燥。浓缩，产生一黄褐色泡沫体，其在硅胶柱上进行色谱(5％溶于CH2Cl2中的MeOH/NH3)，产生呈白色固体的化合物(13)。MS(FAB)638(MH+)。(ii)化合物(14)的制备：
Figure A0181599000311
将实例7(i)的化合物(13)(0.25克；0.4毫摩尔)以溶于MeOH中的1N HCl(20毫升)处理，并加热至60℃2小时。将反应物冷却至室温，并进行过滤以除去已形成的白色固体。以乙酸乙酯清洗滤液，并对水层进行浓缩，以产生呈黄色玻璃体的标题化合物(14)的HCl盐。MS(FAB)396(MH+)。实例8  ω-[1-(三苯甲基)-1H-咪唑-4-基]-丁醛(19)的制备： (i)1-(三苯甲基)-1H-咪唑-4-甲醛(16)的制备：
根据文献流程(Kelley，J.Med.Chem 20(5)，721，(1977))，对商业可购得4-咪唑甲醛(15)(取自Maybridge Chemicals，Cornwall，U.K.)(35.0克；364毫摩尔)进行反应，以产生呈偏白色固体的目标三苯甲基化产物(16)。mp 186.5-194℃。[以乙醚研制此产物，产生乳白色的粉末，mp195-197℃。](ii)4-[(Z)-4-(苯基甲氢基)-1-丁烯基]-1-(三苯甲基)-1H-咪唑(17)的制 备：
在醛(16)(19.65克；58.1毫摩尔)溶于无水四氢呋喃(1升)中的机械搅拌溶液中，加入溴化(3-苄氧基丙基)三苯鏻(30.02克；61.1毫摩尔)。将所得的悬浮液冷却至15℃，再于5分钟的时间内，加入叔丁氧化钾溶于四氢呋喃中的1.0M溶液(61.4毫升；61.4毫摩尔)。使反应混合物回温至室温，并搅拌2小时。使反应混合物通过硅藻土过滤；以四氢呋喃(2×150毫升)清洗滤饼；结合滤液及洗液，并以乙醚(800毫升)稀释，再通过硅藻土进行再次过滤。在真空下浓缩滤液，并在硅胶上对残余物进行色谱，以己烷-乙酸乙酯的梯度(3∶1-＞2∶1)进行洗脱，以取得呈浅黄色粉末的标题化合物(17)，mp 101-104℃。MS(FAB)：471(MH+)。(iii)1-(三苯甲基)-1H-咪唑-4-丁醇(18)的制备：
于Parr震荡器上，使无水甲醇(350毫升)中的烯属醚(17)(18.27克；38.8毫摩尔)、1.0M乙醚盐酸(38.8毫升；38.8毫摩尔)、及10％钯/碳催化剂的混合物，在48psi下进行氢化30分钟。之后，使其通过硅藻土进行过滤，并以甲醇清洗滤饼。浓缩结合的滤液及洗液，并在高真空下进行干燥，以取得呈偏白色固体的标题化合物(18)。MP 144-146℃。(iv)  ω-[1-(三苯甲基)-1H-咪唑-4-基]-丁醛(19)的制备：
Figure A0181599000331
在装备可提供惰性气体气氛的干燥烧瓶中，制备草酰氯(2.18毫升；25.0毫摩尔)溶于无水二氯甲烷(50毫升)中的溶液，并在CO2-丙酮浴中冷却至-60℃。在5-10分钟的时间内，逐滴加入二甲亚砜(3.60毫升；50.7毫摩尔)溶于无水二氯甲烷(10毫升)中的溶液，同时使反应温度维持在-55至-60℃。在-60℃下再搅拌5分钟；再在15-20分钟的时间内，加入化合物(18)(8.67克；20.7毫摩尔)溶于无水二氯甲烷(140毫升)中的溶液，同时使反应温度维持在-55至-60℃。在-60℃下继续搅拌该混合物1小时；再加入净三乙胺(17.6毫升；12.6毫摩尔)，加入的速率是使反应温度维持在-55至-60℃下。在此温度下搅拌反应物5分钟。除去冷却浴，并继续在室温下搅拌1.5小时。以水(4×50毫升)清洗该反应混合物，再以盐水(75毫升)清洗；在无水硫酸镁上干燥；并在真空下除去溶剂，以产生一黏性油体。如仍有三乙胺盐酸，将残余物油体溶于乙醚中(100毫升)，以水(1×30毫升；2×10毫升)清洗，再以盐水(30毫升)清洗，并在无水硫酸镁上干燥。在真空下除去溶剂，以产生呈黏性黄色油体的标题醛(19)，其具有足够纯度可进一步使用。MS(FAB)：381(MH+)。实例9  化合物(23)的制备： (i)化合物(20)的制备：
将1-[(4-氯苯基)-吡啶-2-基-甲基]-哌嗪(3)(1.44克；5毫摩尔)溶于无水乙腈(15毫升)中的溶液，以固体碳酸钾(2.07克；15毫摩尔)及7-溴庚腈(取自Aldrich)(0.95克；5毫摩尔)处理。将反应物加热至90℃20小时。将反应物冷却至室温，以水(25毫升)稀释，并以甲苯(2×50毫升)进行萃取。以水、盐水清洗结合的有机层，并以硫酸钠干燥。浓缩溶剂层而产生一油体，其在硅胶管柱上进行色谱(5％溶于CH2Cl2中的MeOH/NH3)，产生呈黄褐色油体的化合物(20)。(ii)化合物(21)的制备：
Figure A0181599000342
以类似Arch.Pharm.，1996，329，87所述的方式，由反应化合物(20)产生化合物(21)。MS(FAB)401(MH+)。(iii)化合物(22)的制备：
在室温下，将化合物(21)(0.4克；1毫摩尔)、咪唑-丁醛(19)(0.38克；1毫摩尔)和3_分子筛(0.8克)在三氟乙醇(15毫升)中搅拌2小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(取自Aldrich)，并搅拌反应物20小时。之后，过滤除去该分子筛，并浓缩滤液。在硅胶柱上纯化残余物(5％-10％溶于CH2Cl2中的MeOH/NH3)，产生呈油体的化合物(22)。MS(FAB)765(MH+)。(iv)化合物(23)的制备：
以类似实例7(ii)所述的方式，对化合物(22)(0.34克；0.46毫摩尔)进行去保护，以产生标题化合物(23)的HCl盐。MS(FAB)523(MH+)。 实例10  化合物(28)的制备： (i)化合物(26)的制备：
将化合物(24)(可自Aldrich取得)(2.75克；15毫摩尔)、4-羟基哌啶(取自Aldrich)(1.52克；15毫摩尔)、及对-甲苯磺酸(3.04克；16毫摩尔)溶于甲苯(50毫升)中的溶液加热至回流，同时使用Dean-Stark汽水阀共沸除去水。在完成后，将反应物冷却至室温，再以10％ NaOH、水及盐水清洗，并以硫酸镁干燥。浓缩产生一琥珀色油体(3.75克)，将其溶于乙醚(75毫升)中，并以溶于乙醚中的1N HCl(20毫升)处理。过滤收集形成的白色沉淀物，并在真空下进行干燥，以产生呈白色固体的化合物(26)。MS(CI)268(MH+)。(ii)化合物(28)的制备：
以类似实例9(iii)所述的方式，反应化合物(26)(0.61克；2毫摩尔)，以4-咪唑甲醛(27)(取自Maybridge)取代。在60℃下，将此产物与溶于甲醇中的1N HCl共同搅拌2小时，之后，进行浓缩，并以乙酸乙酯清洗，以产生呈白色固体的标题化合物(28)的HCl盐。MS(FAB)348(MH+)。实例11  化合物(31)的制备 (i)化合物(30)的制备：
Figure A0181599000372
在回流下，加热1-(2-羟乙基)哌嗪(29)的盐酸盐(170克；1.02摩尔)及亚硫酰氯(190毫升)的搅拌悬浮液5小时，再进行浓缩。以乙醚研制该固体残余物，并进行过滤，以产生呈盐酸盐的化合物(30)。MS(CI)149(MH+)。(ii)化合物(31)的制备：
Figure A0181599000381
在碳酸钠(240克；2.86摩尔)于水(800毫升)中的冷(冰浴)悬浮液中，逐份加入取自上述步骤(i)的全量化合物(30)，并搅拌1小时。再加入CH2Cl2(1升)中的二-叔丁基二碳酸酯(300克；1.38摩尔)，并在室温下隔夜搅拌该混合物。分离有机层，以盐水清洗，以硫酸镁干燥，并浓缩成为一油体，其在冷的己烷中结晶，产生化合物(31)。MS(FAB)249(MH+)，MP62-64℃。实例12  化合物(36)的制备 (i)化合物(33)的制备
Figure A0181599000382
向氨基化钠[以金属钠(1.5克)于液体氨中制备]于液体氨(300毫升)中的约-40℃的搅拌悬浮液中，于15分钟的时间内，逐滴加入2-(4-氯苄基)吡啶(32)(取自Aldrich)(10.2克；0.05摩尔)溶于THF(15毫升)中的溶液。加入化合物(31)(15克；0.06摩尔)溶于THF(50毫升)中的溶液。搅拌该混合物，并在18小时的时间内，使其温热至室温。以饱和氯化铵水溶液(50毫升)处理残余物，再以乙醚进行萃取。以无水Na2SO4干燥结合的萃取液，并进行浓缩。以硅胶柱色谱纯化残余物，以乙酸乙酯进行洗脱，产生呈糖浆状的化合物(33)。MS(FAB)416(MH+)。(ii)化合物(34)的制备：
Figure A0181599000391
在回流下，加热化合物(33)(6.5克；0.014摩尔)溶于甲醇(60毫升)及15％ HCl(水溶液)(60毫升)中的溶液18小时。对该混合物进行浓缩，产生化合物(34)的盐酸盐。MS(CI)316(MH+)，MP 220-230℃。(iii)化合物(35)的制备：
在化合物(34)(1.0克；2.35毫摩尔)溶于甲醇(20毫升)中的溶液中，加入磨细的氢氧化钠(0.25克；6.25毫摩尔)，再加入2滴乙酸、实例8(iv)化合物(19)(0.89克；2.3毫摩尔)溶于1，1，1-三氟乙醇(40毫升)中的溶液及氰基硼氢化钠(0.11克；1.77毫摩尔)。在搅拌2天后，过滤该混合物，并进行浓缩。以1N氢氧化钠碱化残余物，并以乙酸乙酯进行萃取。以盐水清洗结合的有机萃取液，以硫酸镁干燥，并进行浓缩。以闪蒸硅胶色谱纯化粗制产物，以(1∶4)的甲醇∶乙酸乙酯进行洗脱，产生呈糖浆状的化合物(35)。MS(CI)680(MH+)。(iv)化合物(36)的制备：
Figure A0181599000411
在回流下，加热化合物(35)(0.96克；1.41毫摩尔)溶于15％ HCl水溶液(20毫升)及甲醇(20毫升)中的溶液1小时。浓缩，接着过滤，并以乙醚清洗，产生化合物(36)的HCl盐。MP 225-230℃。实例13  化合物(39)的制备： (i)化合物(38)的制备：
Figure A0181599000412
在化合物(34)(1.0克；2.35毫摩尔)溶于甲醇(15毫升)中的溶液中，加入磨细的氢氧化钾(0.08克；1.42毫摩尔)，再加入4-咪唑甲醛(37)(取自Maybridge)(0.8克；2.35毫摩尔)、硫酸镁(1.0克)、及氰基硼氢化钠(0.145克；2.3毫摩尔)溶于甲醇(10毫升)中的溶液。在搅拌48小时后，过滤该反应物，并进行浓缩。以0.5N氢氧化钠碱化残余物。过滤沉淀物，并以闪蒸硅胶管柱色谱进行纯化，以5∶95的甲醇∶CH2Cl2进行洗脱，产生呈固体的标题化合物(38)。MS(FAB)638(MH+)。(ii)化合物(39)的制备：
以类似实例12(iv)所述的方式，化合物(38)反应，以产生化合物(39)的HCl盐。MS(CI)396(MH+)，MP 220-230℃。
Figure A0181599000421
实例14  化合物(45)的制备： (i)化合物(41)的制备：
Figure A0181599000431
向叔-丁氧羰基-哌嗪(40)(取自Aldrich)(2.6克；0.014摩尔)及化合物(19)溶于1，1，1-三氟乙醇(60毫升)中的溶液中，加入3_分子筛(7克)及氰基硼氢化钠(0.87克；0.014摩尔)。在室温下搅拌20小时后，过滤反应物，并进行浓缩。以饱和的碳酸氢钠碱化残余物，并以乙酸乙酯进行萃取。以盐水清洗萃取液，以硫酸镁干燥，过滤，并浓缩成为一糖浆状体。以闪蒸硅胶柱色谱进行进一步的纯化，以3-10％的甲醇/乙酸乙酯进行洗脱，产生呈玻璃体的化合物(41)。MS(FAB)551(MH+)。(ii)化合物(42)的制备：
Figure A0181599000432
以类似实例12(iv)所述的方式，化合物(41)反应，以产生化合物(42)的HCl盐。MS(CI)209(MH+)，MP 290-300℃。(iii)化合物(43)的制备：
向氨基化钠(1.1摩尔)于液体氨(1.5升)中的约-40℃的搅拌悬浮液中，加入2-(4-氯苄基)吡啶(32)(取自Aldrich)(203.5克；1摩尔)，再加入溴乙酸乙酯(168.0克；1摩尔)。搅拌该混合物，并随著过量氨的蒸发而升温至室温。以水处理残余物，再以乙醚进行萃取。浓缩结合的乙醚萃取液，再蒸馏该油体残余物，以产生呈棕色油体的化合物(43)。BP168-180℃。(iv)化合物(44)的制备：
使化合物(43)(90.5克；0.31摩尔)及氢氧化钾(45克；0.8摩尔)溶于乙醇(1.2升)中的溶液进行回流3小时。进行浓缩，并以2％ HCl水溶液(1.6升)研制残余物，以产生化合物(44)。MP 179.5-180.5℃。
Figure A0181599000442
(v)化合物(45)的制备：
Figure A0181599000451
向化合物(42)(1.7克；5.1毫摩尔)于CH2Cl2(60毫升)及DMF(15毫升)的约-10℃的搅拌悬浮液中，加入N，N-二异丙基乙胺(3.7克；28.7毫摩尔)、化合物(44)(1.4克；5.35毫摩尔)、1-羟基苯并三唑(取自Aldrich)(0.73克；5.35毫摩尔)及1-(3-二甲胺丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸化物(1.1克；5.7毫摩尔)。在室温下搅拌18小时后，以CH2Cl2稀释反应物，并以2％ NaHCO3及水清洗。以硫酸镁对有机层进行干燥，并浓缩成一油体。以闪蒸硅胶柱色谱进行进一步的纯化，以(90∶8∶0.5)的CH2Cl2∶甲醇∶28％氢氧化铵进行洗脱，产生呈玻璃体的化合物(45)。MS(CI)452(MH+)。实例15  化合物(46)的制备：
化合物(46)的制备是由N-Y.Shih et al.；Bioorg.Med.Chem.Lett.(1998)8；243-248述及。实例16  化合物(47)的制备：
化合物(47)的制备是由Clitherow et al.，Bioorg.Med.Chem.Lett.，19986，8；833-838述及，其如实例1所述进行三苯甲基化，以提供化合物(47)。实例17  化合物(50)的制备：
以实例7(ii)的相同方式，对4-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)-丁胺(49)(R.Wolin et al.，Bioorg.Med.Chem.Lett.(1998)8，2157-2162)(0.125克；0.9毫摩尔)进行去三苯甲基处理，并以类似实例14(v)所述的方式，使其与可以商业购得(取自Jensen Chemical Limited，London，United Kingdom)的西替利嗪(48(0.402克；0.99毫摩尔)反应。将该产物溶于乙酸乙酯(20毫升)中，
Figure A0181599000471
再以1M HCl/Et2O(1.26毫升)处理。进行研制及真空浓缩，以产生呈黄褐色粉末的标题化合物(50)的HCl盐。HRMS：(MH+)510.2625/520.2636。实例18  化合物(52)的制备： (i)化合物(51)的制备：
Figure A0181599000481
将化合物(19)(0.409克；1.076毫摩尔)及1-[(4-氯苯基)-吡啶-2-基-甲基]-哌嗪(3)(0.301克；1.076毫摩尔)溶于甲醇(20毫升)中。顺序加入甲磺酸(69.8微升；1.076毫摩尔)、硫酸镁(0.259克；2.15毫摩尔)及3_分子筛(0.260克)，并在室温下搅拌0.5小时。经由针筒，以一份的方式加入氰基硼氢化钠溶于甲醇(20毫升)中的溶液。在室温下搅拌所得的混合物3小时。之后，使该反应物通过硅土垫进行过滤，再在CH2Cl2及1.1M NaHCO3之间进行分配。萃取有机层，并以水清洗，再以盐水清洗，通过Na2SO4进行过滤，并浓缩成为灰白色的半固体。以闪蒸硅胶柱色谱进一步纯化该产物，以CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH(95∶5∶0.5)进行洗脱，产生呈浅粉红色粉末的标题化合物(51)。MS(MH+)652。(ii)化合物(52)的制备：
以类似实例12(iv)所述的方式，对实例24(i)的化合物(51)进行脱三苯甲基处理。在硅胶上对粗制产物进行色谱，以CH2Cl2-MeOH-NH4OH(92.5∶7.5∶0.5)进行洗脱，产生自由碱形式的化合物(52)，
Figure A0181599000491
其再以1.0M HCl/乙醇处理，以产生呈盐酸盐形式的标题化合物(52)。实例19  ω-[1-(三苯甲基)-1H-咪唑-4-基]-戊醛(56)的制备：
Figure A0181599000492
(i)溴化(乙氧羰基丙-1-基)三苯鏻(53)的制备：
                 Br-P+[(CH2)3CO2C2H5]Ph3
在15-20分钟的时间内，将三苯膦(24.6克；0.0936摩尔)及4-溴丁酸乙酯(取自Aldrich)(14.4毫升；0.101摩尔)自室温加热至105℃；再在105℃下继续加热10分钟。冷却该溶液，但在其仍旧温热时，经由冷凝器小心加入乙醚(50毫升)。研制所得的胶体，以取得一白色粉末。倾析乙醚，加入新鲜的乙醚(50毫升)，并继续进行研制10分钟。过滤反应混合物，以乙醚清洗滤饼，再在真空下，于结合的滤液及洗液中除去溶剂，以取得一油体及固体的混合物。将该混合物加热至100℃，以乙醚(2×55毫升)小心处理，并重复上述的研制、过滤、及浓缩顺序。结合自此流程取得的两批次白色固体，以甲苯(150毫升)研制，过滤，以甲苯清洗该结合固体，并在高真空下进行干燥，以取得标题盐(53)。FABMS 377(M+)mp 177-179℃。(ii)5-[1-(三苯甲基)-1H-咪唑-4-基]-4-Z-戊酸乙酯(54)的制备：
在氮气气氛下，将三苯鏻盐(53)(14.0克；0.0305摩尔)加入醛(16)(9.81克；0.029摩尔)溶于四氢呋喃(500毫升)中的搅拌溶液中。将所得的悬浮液冷却至0-5℃，在3-5分钟的时间中，加入1M溶于四氢呋喃中的叔丁醇钾(31毫升；0.031摩尔)，再在0-5℃下搅拌该混合物20分钟。在反应混合物中加入硅藻土，短暂搅拌，过滤，并以乙醚清洗滤饼，再以二氯甲烷清洗。在真空下浓缩结合的滤液及洗液。在硅胶上对残余物油体进行色谱。以己烷-乙酸乙酯(3∶1-＞2∶1)梯度洗脱，以取得呈白色固体的标题化合物(54)。FABMS 437(MH+)mp 90-92.5℃。(iii)5-[1-(三苯甲基)-1H-咪唑-4-基]-4-Z-戊醛(55)的制备：
在约4分钟的时间中，向冷浴中的酯化合物(54)(671毫克；1.54毫摩尔)溶于无水二氯甲烷(12毫升)中的搅拌溶液中，加入DIBAL-H溶于甲苯中的1.0M溶液(3.08毫升；3.08毫摩尔)，同时使反应温度维持在-55至-60℃。于-58℃下搅拌8-10分钟后，加入甲醇(0.4毫升)及水(6毫升)以中止反应。使反应混合物升温至室温。通过硅藻土过滤以除去凝胶状的沉淀物。以二氯甲烷清洗滤饼，并在无水硫酸镁上对结合的滤液及洗液干燥。滤除干燥剂，再在减压条件下蒸发溶剂，以取得呈白色粉末的标题醛(55)。FABMS 393(MH+)；mp 117.5-120℃。(iv)ω-[1-(三苯甲基)-1H-咪唑-4-基]-4-Z-戊醛(56)的制备：
Figure A0181599000512
于Parr震荡器上，使无水甲醇(130毫升)中的不饱和醛(5.42克；13.8毫摩尔)及5％钯/炭催化剂(0.50克)的混合物，在30-35psi下氢化30分钟。通过硅藻土滤去催化剂。在减压条件下蒸发滤液，并在高真空下干燥残余物，以取得呈黄色黏性油体或玻璃体的标题化合物(56)，其具有足够纯度可进行进一步的化学处理。FABMS 395(MH+)。实例20  ω-[1-(三苯甲基)-1H-咪唑-4-基]-己醛(57)的制备：
Figure A0181599000513
标题化合物(57)是以类似上文实例19所述的方式制备，以溴化4-羧乙氧基丁基三苯鏻(取自Lancaster Chemicals)取代实例19步骤(i)中的三苯鏻盐(53)。
以类似实例18所述的方式，使2-[(4-氯苯基)-哌啶-4-亚基-甲基]-吡啶(53)(根据John J.，Piwinski et al.，J.Med.Chem.，34(1)(1991)457-461制备)与适当的醛反应(取自实例8、19、或20)，制备下列化合物： 实例24  化合物(61)的制备： (i)化合物(60)的制备：
将二苯基-4-哌啶基甲醇(59)(取自Maybridge Chemicals(0.500克；1.87毫摩尔)溶于1，2-二氯乙醇(8.1毫升)中，再加入ω-[1-(三苯甲基)-1H-咪唑-4-基]-4-Z-戊醛(56)(0.67克；1.70毫摩尔)。在室温下搅拌该反应混合物2分钟，再加入三乙酰氧基氰基硼氢化钠(0.9克；4.25毫摩尔)。在再搅拌1.5小时后，以碳酸氢钠中止反应，并以EtOAC进行萃取。结合有机层，以硫酸镁干燥，过滤，并进行浓缩。以制备薄层色谱进一步纯化该产物，以5％ MeOH：CH2Cl2进行洗脱。(ii)化合物(61)的制备：
以溶于二氧六环中的4M HCl处理实例24(i)的三苯甲基-N-保护的产物(60)，并使其回流8小时。冷却反应物，并倾析除去溶剂。以乙醚进行研制，过滤，以产生呈HCl盐的标题化合物(61)。MS(CI+/CH4)385。H1-受体结合分析的一般性流程 ：所用的流程是根据揭示于V.T.Tran etal.，“Histamine H1 receptors identified in mammalian brain membraneswith[H-3]mepyramine”，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.，75(1978)6290-6294的流程。I.组织胺H1-受体结合分析的组织制备流程：
1.组织来源是雄性Sprague-Dawley大鼠的脑。购买、切片、并冷冻的(可自Rockland Corporation，Gibertsville，Pennsylvania取得)。所用的缓冲溶液是冰冷的50mM Tris-HCl，pH 7.5(pH值是在25℃下测量)。
2.在实验台面上的保鲜膜上铺开这些脑，并使其解冻10-15分钟。在此之后，使所有物品保持冰冷。
3.在各个50毫升的圆底离心管中置入两个脑，并加入25毫升的缓冲溶液。使用装备PT-10吸头的Polytron(取自BrinkmannInstruments，Westbury，New York)，以设定6处理30秒而使其破裂。
4.将管内的内容物体积加至45毫升，并以1000xg(3000rpm，SS-34转头)离心该颗粒物质10分钟，以除去细胞核及未破裂的细胞。
5.丢弃沉淀物，再以50,000xg(20,000rpm，SS-34转头)离心该上清液10分钟。
6.将这些高速沉淀物重新悬浮于与原始体积相同的Tris缓冲溶液(4毫升)中，收集所有管中的内容物，并取样进行BCA蛋白分析。将此物质分为小份，每一圆底管中45毫升，并再次离心该重悬浮液。蛋白的产率约为20毫克/脑，以至于各管中约有40毫克的蛋白。
7.将沉淀物冷冻于-80℃下。II.H1组织胺受体结合分析：
材料：96孔深孔聚丙烯盘，[3H]美吡拉敏，20-30Ci/mmol，取自Dupont NEN Life Science Products，Boston，Massachusetts，马来酸氯苯那敏(取自Shering-Plough Corporation，Kenilworth，New Jersey)作为标准物，以冷冻10-5、10-6、10-7、10-8M溶液的形式贮存。
1.经震荡，或是在需要时经超音波处理，将用于分析的FDCL及比较化合物分别以1毫克/毫升DMSO溶解。在室温下，以50mMTris-HCl(pH7.5)制备第一稀释液(100倍稀释)。以1％ DMSO/50mMTris-HCl(pH7.5)制备后续三至四次的十倍是列稀释液。在分析设定的过程中，将药物溶液及分析盘保持在室温之下。
2.以四或五种浓度分析试验化合物：1、0.1、0.01、0.001、及0.0001微克/毫升。将20微升的药物溶液移液至各三孔中。以10-9至10-6M的浓度分析马来酸氯苯那敏标准物，将20微升的各适当溶液移液至各三重孔中。以至少四重试验测定总体及非专一性(10-6M马来酸氯苯那敏)结合。就总体结合而言，其是移液20微升的缓冲溶液，而就非专一性结合而言，其是将20微升的10-5M马来酸氯苯那敏移液至各孔中。
3.以冰冷的mM Tris-HCl(pH7.5)将[3H]美吡拉敏稀释约2000倍(至20-25nM的作用浓度)，再置于冰上。
4.在25℃的水浴中，解冻冷冻的组织沉淀物，通过在Polytron上进行短暂破坏而重悬浮于50mM Tris-HCl(pH7.5)中，浓度1.7-2毫克/毫升，再置于冰上。
5.将20微升的经稀释[3H]的美吡拉敏加入各孔之中。
6.将150微升的组织悬浮液加入各孔之中。
7.盖上该盘的上部，并将其置于25℃下震荡水浴中(约60震荡/分钟)30分钟。
8.在Tomtec Mach 2收集器(可自Tomtec Corporation，Orange，Connecticut取得)上，通过预浸泡于0.3％聚氮丙啶中的GF/B滤垫(取自Wallac，Inc.，Gaithersburg，Maryland)，对样品进行过滤。以冰50mMTris-HCl(pH7.5)清洗各样品三次，在Tomtec上干燥20秒，再在微波炉中，于吸水纸巾上干燥3-4分钟。以MELTILEX牌的蜡闪烁体(取自Wallac Corporation)浸润该滤器，并在Betaplate闪烁计数器(取自Wallac Corporation)上进行计数。
9.以总体结合及非专一性结合间的差异测定专一性结合。在抑制剂或标准物存在下的抑制百分比使用下式测定：[1-(样品结合-非专一性结合)/专一性结合]x100。就在1微克/毫升的浓度下可抑制超过50％的化合物，自接近的浓度以内插法取得IC50值。使用化合物的分子量，将该值转换成为nM值，并使用Cheng及Prusoff的方程式(Ki＝IC50/(1+[L]/KD)计算Ki值[Y-C.Cheng and W.H.Prusoff，“Relationshipbetween the inhibitory constant(Ki)and the concentration of inhibitorwhich causes 50 per cent inhibition(IC50)of an enzymatic reaction”，Biochmem.Pharmacol.22(1973)3099-3108]。较低的Ki值即指出较高的结合亲和力。H3-受体结合分析的一般性流程
此实验中H3受体的来源是豚鼠的脑。这些动物的体重是400-600克。以50mM Tris-HCl(pH7.5)对脑组织进行匀浆化。匀浆缓冲溶液中的组织终浓度是10％ w/v。以1,000xg离心该匀浆物10分钟，以除去组织及残渣块。再以50,000xg离心所得的上清液20分钟以沉淀膜，接着，再在匀浆缓冲溶液中清洗三次(各以50,000xg处理20分钟)。冷冻这些膜，并贮存于-70℃下直到需要使用之时。
将所有欲试验的化合物溶于DMSO中，再稀释于结合缓冲溶液中(50mM Tris，pH7.5)，以使终浓度为2微克/毫升0.1％ DMSO。接着，将膜(400微克蛋白)加入反应管中。加入3nM的[3H]R-α-甲基组织胺(8.8Ci/mmol)或3nM的[3H]Nα-甲基组织胺(80Ci/mmol)以起始反应，并继续于30℃下孵育30分钟。经过滤分离结合的配位体及未结合的配位体，并以液体闪烁光谱分析定量结合于膜上的放射性配位体量。所有的孵育皆重复进行，而标准差皆小于10％。对可抑制超过70％的放射性配位体与受体专一性结合的化合物进行是列稀释以测定Ki值(nM)。于表1中提供所指化合物HCl盐的结果。
表1
Figure A0181599000591
由这些试验结果及「发明背景」一节中已知文献所述有关化合物的背景知识，熟悉该技术的人显然可知，本发明的化合物具有治疗发炎、过敏、胃肠道疾病、心血管疾病、中枢神经系统的障碍、以及前文所述类似疾病的用途。

Claims (18)

1.一种化合物，包括对映异构物、立体异构物及互变异构物，或该化合物的医药可接受的盐或溶剂化物，该化合物具有式I所示一般性结构：
Figure A0181599000021
式IM是具有式II或III所示一般结构的部份：其中k＝0或1，n＝0-5，且p＝q＝0、1、或2，条件是当M是式III时，R3不存在；V是选自C1-C8烷基、-(CH2)x-A-(CH2)y-及-(CH2)c-A-(CH2)m-C(O)-NR7-(CH2)d-的部分；其中A是-O-、-S(O)r-及-NR7-；m＝0、1、2或3；x是2-8范围内的整数；y是1-5范围内的整数；c是2-4范围内的整数；且r＝0、1或2；d是0-5范围内的数目；X及Y独立选自N、CH及N(O)；Z选自N、CH及N(O)；R1及R2可各有1-4个，且独立选自氢原子、低碳烷基、低碳烷氧基、卤原子、多卤代低碳烷基、多卤代低碳烷氧基、-OH、CN、NO2或COOR8；R3选自氢原子、低碳烷基、低碳烷氧基、羟基，条件是当n及k皆为0时，R3不为-OH或烷氧基；R4是选自氢原子、低碳烷基、多卤代低碳烷基或-OH；且R7及R8是独立选自氢原子、低碳烷基、经取代或未经取代的苯基、以及经取代或未经取代的苄基。
2.权利要求1的化合物，其中R4是H。
3.权利要求2的化合物，其中R1及R2独立选自H、卤原子、或多卤代低碳烷基。
4.权利要求1的化合物，其中M是：
Figure A0181599000031
且p及q独立为0或1。
5.权利要求1的化合物，其中M是：
Figure A0181599000032
且p＝q＝1。
6.权利要求4的化合物，其中R4是H；R1＝R2＝H、卤原子、羟基或烷氧基；R3是H或低碳烷基。
7.权利要求6的化合物，其中V＝C1-C8烷基。
8.权利要求5的化合物，其中R4是H；R1＝R2＝H、卤原子、羟基、或烷氧基。
9.权利要求8的化合物，其中V是C1-C8烷基。
10.一种医药组合物，其包含作为活性成分的权利要求1的化合物。
11.一种用于治疗发炎、过敏、过敏性鼻炎、鼻充血、胃肠道疾病、心血管疾病或是中枢神经系统障碍以及过敏诱发性气道反应、鼻充血及肥胖的医药组合物，该医药组合物包含作为活性成分权利要求1的化合物。
12.权利要求第10的医药组合物，其还包含医药可接受的载体。
13.一种治疗发炎、过敏、鼻充血、胃肠道疾病、心血管疾病、或是中枢神经系统障碍以及过敏诱发性气道反应及肥胖的方法，该方法包括投药给需要治疗的哺乳动物含治疗有效量的权利要求1化合物的医药组合物。
14.权利要求1的化合物在制备用于治疗发炎、过敏、鼻充血、胃肠道疾病、心血管疾病或者中枢神经系统障碍以及过敏诱发性气道反应，及肥胖的药物中的用途。
15.一种制备用以治疗发炎、过敏、鼻充血、胃肠道疾病、心血管疾病或是中枢神经系统障碍以及过敏诱发性气道反应、及肥胖的医药组合物的方法，该方法包括使权利要求1的化合物和医药可接受的载体密切接触。
16.一种具有H3拮抗剂活性的化合物，包括该化合物的对映异构物、立体异构物及互变异构物，或是该化合物的医药可接受的盐或溶剂化物，该化合物是选自具有下列结构的化合物：
17.一种具有H1及H3两种拮抗剂活性的化合物，包括该化合物的对映异构物、立体异构物及互变异构物，或是该化合物的医药可接受的盐或溶剂化物，该化合物选自具有下列结构的化合物：
Figure A0181599000052
18.一种用于治疗发炎、过敏、鼻充血、胃肠道疾病、心血管疾病或是中枢神经系统障碍、以及过敏诱发性气道反应及肥胖的医药组合物，该组合物包含治疗有效量的权利要求16或17的化合物和医药可接受的载体。
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