JP2018510849A - ソベチロムの誘導体 - Google Patents

Abstract

増強されたCNS分布を有するソベチロムのエステル誘導体を開示する。

Description

分野
一般に、本分野は、医薬化合物および薬学的組成物である。より具体的には、本分野は、中枢神経系への改善された移行を有するソベチロムの誘導体に関する。

政府支援の承認
本発明は、どちらも米国国立衛生研究所により拠出されたRC4 DK090849号およびR01 DK091539号助成金の条件の下で米国政府の支援によりなされた。米国政府は、本発明に対して一定の権利を有する。

背景
あるCNS疾患、特に、再髄鞘形成の欠陥を伴う疾患の治療のために脳内の特定の甲状腺ホルモンシグナル伝達経路を活性化させることへの関心が高まっている(Fourcade S et al, Mol Pharmacol 63, 1296-1303 (2003)（非特許文献1）およびBaxi EG et al, Glia 62, 1513-1529 (2014)（非特許文献2）；これらの両方が参照により本明細書に組み入れられる)。甲状腺ホルモンT4およびT3は、所望の治療効果と、頻脈、筋消耗、および骨粗鬆症などの甲状腺機能亢進と関連する有害事象とを分ける、T4およびT3についての治療指数が存在しないため、前記の適応症の治療薬として適切ではない(Yen PM et al, Physiol Rev 81, 1097-1142 (2001)（非特許文献3）; Yen PM et al, Mol Cell Endocrinol 246, 121-127 (2006)（非特許文献4）; Biondi B and Klein I, Endocrine 24, 1-13 (2004)（非特許文献5）; およびKlein I and Ojamaa K, Endocrinol Metab Clin North Am 27, 51-62 (1998)（非特許文献6）；これらの全てが参照により本明細書に組み入れられる)。この問題は、組織選択的甲状腺ホルモン作用を示す合成T3アゴニストである選択的甲状腺ホルモン模倣薬（thyromimetic）によって対処される可能性がある(Joharapurkar AA et al, J Med Chem 55, 5649-5675 (2012)（非特許文献7）；参照により本明細書に組み入れられる)。

ソベチロム(GC-1としても公知)は、過去15年にわたって広範囲に研究されてきた例である(Scanlan TS, Heart Fail Rev 15, 177-182 (2010)（非特許文献8）；参照により本明細書に組み入れられる)。T3と同様に、ソベチロムは、肝臓コレステロールクリアランス機構を刺激することによってLDLコレステロール低下に影響を与えるが、T3とは異なり、心臓、筋肉、または骨に対して有害な影響の無い用量でそれを行う(Grover GJ et al, Endocrinology 145, 1656-1661 (2004)（非特許文献9）；参照により本明細書に組み入れられる)。この治療指数は、神経疾患モデルにおける効能についてソベチロムを試験するという考えを支持する。しかしながら、CNSへの分布は、そのような甲状腺ホルモン模倣薬が治療剤として有用となるために必須の特性である。従って、改善されたCNS分布を有するソベチロム誘導体が必要である。

Fourcade S et al, Mol Pharmacol 63, 1296-1303 (2003) Baxi EG et al, Glia 62, 1513-1529 (2014) Yen PM et al, Physiol Rev 81, 1097-1142 (2001) Yen PM et al, Mol Cell Endocrinol 246, 121-127 (2006) Biondi B and Klein I, Endocrine 24, 1-13 (2004) Klein I and Ojamaa K, Endocrinol Metab Clin North Am 27, 51-62 (1998) Joharapurkar AA et al, J Med Chem 55, 5649-5675 (2012) Scanlan TS, Heart Fail Rev 15, 177-182 (2010) Grover GJ et al, Endocrinology 145, 1656-1661 (2004)

概要
式中、R₁がアルキルまたはアリールである、構造：

を有するソベチロムのエステル誘導体または任意のその薬学的に許容される塩。さらなる例において、R₁は、非置換アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールである。なおさらなる例において、R₁は、エチル、エチルトリメチルアミノ、エチルモルホリニル、リジニル、バリニル、フェニルアラニニル、またはグルコシルであり得る。なおさらなる例において、R₁は、アルキルアミノ、例えば置換アルキルアミノ、シクロアルキルアミノまたは置換シクロアルキルアミノであり得る。追加の例において、R₁は、エチルアミノ、エチル(N,N,N)-トリメチルアミノ、エチルモルホリニル、エチル(N,N)-ジメチルアミノ、3-(N-メチル)アゼチジニル、4-ピロリジニル、3-ピロリジニル、2,2-ジメチルエチルアミノ、3-(3-トリフルオロメチル)アゼチジニル、2-ピロリジニル、2-メチルエチルアミノ、2-トリフルオロメチルアミノ、およびN-メチルエチルアミノであり得る。

特定の例において、化合物は、構造：

を有するかまたは任意のその薬学的に許容される塩であり、式中、R₂はアミノまたはアルキルアミノである。

この構造の化合物の例は

を含み、ハロゲン化物塩を含む任意のその薬学的に許容される塩を含む。

別の特定の例は、以下の構造：

の化合物である。

成分として有効量の記載される化合物および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物もまた開示する。

X連鎖性ALDおよび多発性硬化症などの神経変性障害の治療における前記化合物の使用、ならびに神経変性障害を治療する方法もまた開示する。

マウスにおけるソベチロム(化合物1)(1.5μmol/kg)またはプロドラッグ7、8、9、11、13、14、15、16、18(1.5μmol/kg)の腹腔内投与の30分後の、脳内の表示化合物濃度(ng/g)を表す棒グラフである。 マウスにおけるソベチロム(化合物1)(1.5μmol/kg)またはプロドラッグ7、8、9、11、13、14、15、16、18(1.5μmol/kg)の腹腔内投与後の表示化合物の(脳/血清)比率を表す棒グラフである。 マウスにおけるソベチロム(化合物1)(1.5μmol/kg)またはプロドラッグ7、8、9、11、13、14、15、16、18(1.5μmol/kg)の腹腔内投与後の表示化合物の(脳/肝臓)比率を表す棒グラフである。 ソベチロム(化合物1)(1.5μmol/kg)の腹腔内投与後、表示の時間での脳、肝臓および血清における濃度(ng/g)のプロットである。 プロドラッグ11(1.5μmol/kg)の腹腔内投与後、表示の時間での脳、肝臓および血清における濃度(ng/g)のプロットである。 プロドラッグ15(1.5μmol/kg)の腹腔内投与後、表示の時間での脳、肝臓および血清における濃度(ng/g)のプロットである。 腹腔内投与(1.5μmol/kg)後、表示の時間でのソベチロム(化合物1)またはプロドラッグ11もしくはプロドラッグ15の脳/血清比率のプロットである。 腹腔内投与(1.5μmol/kg)後の脳内の表示化合物の濃度(ng/組織1g)を表す棒グラフである。 腹腔内投与(1.5μmol/kg)後の血清中の表示化合物の濃度(ng/組織1g)を表す棒グラフである。

詳細な説明
定義
特に定義されない限り、技術用語は、本明細書において使用される場合、当技術分野において理解されるようなそれらの通常の意味を有する。用語および方法の以下の説明は、本化合物、組成物および方法をよりよく記述し、本開示の実施において当業者を導くために提供される。本開示において使用される専門用語は、特定の態様および例を記述する目的のために過ぎず、限定的であるようには意図されないことも理解される。

本明細書において使用される場合、単数形の用語「1つの（a）」、「1つの（an）」および「その（the）」は、文脈がそうでないことを明瞭に指摘しない限り、複数の指示物を包含する。同様に、単語「または」は、文脈がそうでないことを明瞭に指摘しない限り、「および」を包含するように意図される。さらに、本明細書において使用される場合、用語「含む」は「包含する」を意味する。従って、「AまたはBを含む」は、A、B、またはAおよびBを包含することを意味する。

本開示の全体にわたって使用される、その全てのサブ可変部(例えば、R₁、R₂など)を含む、Rなどの可変部は、それとは反対に指定されない限り、前に定義されたのと同じ可変部である。

急性散在性脳脊髄炎(ADEM)：中枢神経系の免疫媒介性脱髄性疾患。ADEMは、通常、ウイルス感染の後に起こるが、ワクチン接種後に、または細菌もしくは寄生虫感染の後に現れることもある。一部の症例で、ADEMは、自発的に発症する。該疾患は、多発性硬化症と同様、自己免疫性脱髄を伴い、従って、多発性硬化症の境界型疾患と考えられる。ADEMは、脳および脊髄において、とりわけ白質において多発性炎症性病変をもたらす。病変は、皮質下および中央白質、ならびに両方の大脳半球の皮質灰白質−白質連結部、小脳、脳幹、および脊髄中に典型的に見出されるが、脳室周囲白質および皮質の灰白質、視床、および大脳基底核も含まれることがある。患者に複数の脱髄性症状の発現が起こる場合、疾患は、再発性散在性脳脊髄炎または多相性散在性脳脊髄炎と呼ばれる。

急性出血性白質脳炎(AHLまたはAHLE)：超急性および致死的になることが多い形態のADEM。この疾患は、急性壊死性脳症(ANE)、急性出血性脳脊髄炎(AHEM)、急性壊死性出血性白質脳炎(ANHLE)、ウェストン・ハースト症候群、またはハースト病としても公知である。

投与：本明細書に記載されるような、化合物、化合物のプロドラッグ、または化合物もしくはプロドラッグを含む薬学的組成物を提供することを指す。化合物または組成物は別の人によって対象へ投与され得、またはそれは対象によって自己投与され得る。

成人レフサム病：細胞および組織中でのフィタン酸の過剰蓄積と関連する常染色体劣性神経疾患。成人レフサム病は、成人レフサム病亜型1および成人レフサム病亜型2に分けられる。レフサム病を有する個体は、神経損傷、小脳変性、および末梢神経障害を示す。発症は、小児期／青年期に最も一般的であり、停滞または寛解の経過の期間が存在するが、進行性の経過を伴う。症状としては、また、運動失調、鱗状皮膚（魚鱗癬）、難聴、および白内障および夜盲症を含む眼の問題が挙げられる。

アレキサンダー病：極めて稀な先天性脱髄性疾患。該疾患は、主として乳児および小児を冒し、発達遅延および身体的特徴の変化を引き起こす。アレキサンダー病は、白質ジストロフィーの一種である。

アルキル：分岐または非分岐飽和炭化水素基、例えば、非限定的に、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、t-ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、テトラデシル、ヘキサデシル、エイコシル、テトラコシルなど。低級アルキル基は、1〜6個の炭素原子を有する飽和分岐または非分岐炭化水素である(C_1-6アルキル)。用語アルキルはまたシクロアルキルを包含する。アルキルはまた置換アルキルを包含し、これらは、1つまたは複数の水素原子が、置換基、例えば、非限定的に、アルキル、アルキニル、アルケニル、アリール、ハロゲン化物、ニトロ、アミノ、エステル、エーテル、ケトン、アルデヒド、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、アミド、ハロアルキル、ハロアルコキシ、またはアルコキシで置き換えられている、アルキル基である。用語アルキルはまたヘテロアルキルを包含する。ヘテロアルキルは、炭素のうちの1つまたは複数を置き換える窒素、酸素、硫黄、またはリンなどの少なくとも1つのヘテロ原子を含有する。置換ヘテロアルキルはまた用語アルキルによって包含される。

アルキルアミノ：炭素原子のうちの1つまたは複数が窒素で置き換えられているヘテロアルキル。アルキルアミノは、直鎖、分岐、またはシクロアルキルアミノであり得る。アルキルアミノは、一般に、構造--NX₁X₂または--NX₁X₂X₃ ⁺を有し、式中、その用語が上記に定義されるように、X₁、X₂およびX₃は、H、置換アルキル、または非置換アルキルより選択され、但し、該基は構造--NH₂または-NH₃ ⁺を有しない。アルキルアミノ基の例としては以下の構造が挙げられる：--NHCH₃、--N(CH₃)₂ --NH(CH₃)₂ ⁺ --N(CH3)₃ ⁺、NHCH₂CH₃、NH₂CH₂CH₃ ⁺、NCH₃CH₂CH₃、N(CH₂CH₃)₂、NHCH₃CH₂CH₃ ⁺。アルキルアミノはまたヘテロアルキルを包含し、ここで、炭素原子のうちの1つまたは複数が窒素で置き換えられており、かつ、さらに、他の炭素原子のうちの1つまたは複数が、酸素、硫黄またはリンのような別のヘテロ原子で置き換えられている。

用語アルキルアミノはまた、シクロアルキルアミノ構造を形成するように非末端炭素と結合を形成する窒素へ結合されたアルキル基、例えば、X₁NHX₃を意図し、式中、X₁およびX₃は互いと共有結合を形成するアルキル基である。これらとしては以下が挙げられる：4員単一窒素(アゼチジニル)、5員単一窒素(ピロリジニル)、または6員単一窒素(ピペリジニル)構造、ならびに二重窒素構造、置換シクロアルキルアミノ構造、例えば、X₁NX₂X₃、式中、X₁およびX₃は共有結合を形成し、X₂はアルキルである。アルキルアミノ基は、CH₂CH_2-NHR₂構造によってさらに例示され、式中、R₂は、エチルであり、第1炭素と共有結合を形成し、4員環を形成する。そのような構造は化合物15によって例示される。

アルツハイマー病：認知症の最も一般的な形態。アルツハイマー病の症状としては、記憶喪失、錯乱、易怒性、攻撃性、気分動揺、および言語に伴う問題が挙げられる。この疾患は、大脳皮質および特定の皮質下領域におけるニューロンおよびシナプスの喪失によって特徴付けられる。その喪失は、側頭葉ならびに前頭皮質および帯状回の一部における変性を含む、冒された領域の著しい萎縮をもたらす。アミロイド斑および神経原線維変化は、顕微鏡によって、この疾患に罹患した者の脳において視認できる。アルツハイマー病の原因は未知であるが、該疾患が脳における加齢性ミエリン崩壊によって引き起こされることを含めて、いくつかの仮説が存在する。

アミド：構造-CONX₁X₂を有する基；式中、X₁およびX₂は、H、または有機基、例えばアルキルもしくはアリール基である。

アリール：ベンゼン、ナフタレン、およびフェニルを含むが、これらに限定されない、任意の炭素系芳香族基。用語アリールはまた、水素のうちの1つまたは複数が、アルキル、アルキニル、アルケニル、アリール、ハロゲン化物、ニトロ、アミノ、エステル、エーテル、ケトン、アルデヒド、ヒドロキシ、カルボン酸、シアノ、アミド、ハロアルキル、ハロアルコキシ、またはアルコキシを含むがこれらに限定されない1つまたは複数の基で置換されている、置換アリールを意図する。用語アリールはまた、炭素のうちの1つまたは複数がヘテロ原子によって置き換えられているヘテロアリールを意図する。ヘテロ原子の例としては、窒素、酸素、硫黄、およびリンが挙げられるが、これらに限定されない。置換ヘテロアリールはまた用語アリールによって包含される。

バロー同心円性硬化症：標準的な多発性硬化症に類似するが、脱髄された組織が同心円層を形成するという特殊性を伴う脱髄性疾患。この疾患を有する患者は、生存しかつ／または自然寛解を有することがある。典型的に、臨床経過は主に進行性であるが、再発−寛解性の経過も報告されている。

カナヴァン病：脳内の神経細胞に進行性損傷を引き起こす常染色体劣性変性障害。カナヴァン病は、白質ジストロフィーであり、乳児期の最も一般的な大脳変性疾患の1つである。この疾患は、カナヴァン・ヴァン・ボガエール・ベルトラン病、アスパルトアシラーゼ欠乏およびアミノアシラーゼ2欠乏とも呼ばれる。

橋中心髄鞘崩壊症(CPM)：脳幹、より正確には脳橋と称される区域における神経細胞の髄鞘の重篤な損傷によって引き起こされる神経疾患。最も一般的な原因は、低い血中ナトリウムレベル（低ナトリウム血症）の急激な是正である。この障害でしばしば観察される症状は、突然の不全対麻痺または四肢不全麻痺、嚥下障害、構音障害、複視、および意識消失である。患者は、認知機能は無傷であるが、眼の瞬きを除く全ての筋肉が麻痺する閉じ込め症候群を経験することがある。

脳性麻痺：身体障害を引き起こす永続性で非進行性の運動障害の一群に対して使用される用語。脳性麻痺は、発達中の脳の運動制御中枢に対する損傷によって引き起こされ、妊娠中、分娩中、または出生後から約3歳までの間に発生することがある。脳性麻痺を有する患者は、髄鞘に対する損傷を示す。

脳腱黄色腫症：脳およびその他の組織中でのある形態のコレステロール（コレスタノール）の沈着に関連し、血漿中コレステロールレベルは上昇しているが、全コレステロールレベルは正常である遺伝性障害。それは、思春期後に始まる進行性小脳性運動失調によって、および若年性白内障、若年もしくは乳児に発症する慢性下痢、小児期の神経欠損、および腱性もしくは結節性黄色腫によって特徴付けられる。この障害は、常染色体劣性型の黄色腫症である。それは、白質ジストロフィーと呼ばれる一群の遺伝性障害に含まれる。

慢性炎症性脱髄性多発神経障害(CIDP)：末梢神経系の後天性免疫媒介性炎症性障害。該障害は、時には、慢性再発性多発神経障害(CRP)または慢性炎症性脱髄性多発神経根筋障害（それは神経根を巻き込むので）と呼ばれる。CIDPは、ギラン・バレー症候群に密接に関連し、それは、その急性疾患の慢性対応型と考えられる。その症状は、また、進行性炎症性神経障害に類似している。CIDPの非対称変種は、ルイス・サムナー症候群として公知である。該疾患の病理学的な顕著な特徴は、髄鞘の消失である。

シクロアルキル：少なくとも3つの炭素原子から構成される非芳香族炭素系環。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。シクロアルキルはまた置換シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルを包含し、ここで、炭素原子のうちの少なくとも1つが、窒素、硫黄またはリンのようなヘテロ原子で置き換えられている。炭素のうちの1つまたは複数が窒素で置き換えられているヘテロシクロアルキルはまた、本明細書においてシクロアルキルアミノと呼ばれる。該用語はまた置換ヘテロシクロアルキルを包含する。

脱髄性疾患：ミエリンが損傷を受けるか消失する、または髄鞘の成長もしくは発達が障害される、神経系の任意の疾患を包含する。脱髄は、冒された神経中でのシグナル伝達を妨げ、感覚、運動、認識、または神経が関与するその他の機能の障害を引き起こす。脱髄性疾患は、いくつかの異なる原因を有し、遺伝性または後天性であり得る。一部の症例で、脱髄性疾患は、感染性病原体、自己免疫反応、有毒薬剤、または外傷によって引き起こされる。他の症例で、脱髄性疾患の原因は、未知（「特発性」）であるか、または因子の組合せから生じる。

誘導体：親化合物から誘導されるかまたは理論上誘導可能である、化合物または化合物の一部。

デビック症候群：人間の免疫系が視神経および脊髄を攻撃し、視神経の炎症（視神経炎）および脊髄の炎症（脊髄炎）をもたらす、自己免疫性炎症性障害。脊髄の病変は、下肢もしくは腕における様々な度合の脱力もしくは麻痺、感覚消失、ならびに／または膀胱および腸の機能不全をもたらす。炎症は脳を冒すこともあるが、病変は、MSで観察されるものと異なる。デビック症候群は、身体の免疫系が神経細胞を取り囲むミエリンを攻撃することにおいてMSに類似している。標準的なMSと異なり、攻撃は、免疫系のT細胞ではなく、むしろNMO-IgGと呼ばれる抗体によって媒介されると考えられる。これらの抗体は、細胞膜を横断する水の輸送のためのチャネルとして作用する、アストロサイトの細胞膜中のアクアポリン4と呼ばれるタンパク質を標的にする。デビック症候群は、また、デビック症候群または視神経脊髄炎(NMO)として公知である。

びまん性脱髄性硬化症：臨床的には偽腫瘍性脱髄病変として現れる稀な神経変性疾患。それは、通常、小児期に始まり、5〜14歳の子供を襲うが、成人での症例もあり得る。この疾患は、MSの境界型形態の1つと考えられ、時にはシルダー病と呼ばれる。

有効量：その薬剤で治療される対象において所望の効果を達成するために十分な指定される薬剤の量。理想的には、薬剤の有効量は、対象において実質的な毒性をもたらすことなく、疾患を抑制または治療するために十分な量である。薬剤の有効量は、治療される対象、疾患の重症度、および薬学的組成物の投与方法に依存する。対象において所望の効果を達成するために十分な開示される化合物の有効量を決定する方法は、本開示を考慮して当業者によって理解されるだろう。

脳脊髄炎：脳および脊髄の炎症。

エステル：Xがアルキルである、構造-COOXを有する基。例えば、エチルエステルは構造--COOCH₂CH₃を有する。

実験的自己免疫性脳脊髄炎(EAE)：MSの動物モデル(例えば、Gold et al, Brain 129, 1953-1971 (2006)を参照のこと)。EAE動物は、中枢神経系の至る所に散在した組織傷害の特徴的なプラークを示す。プラークは、リンパ球、形質細胞、およびマクロファージによる神経組織の浸潤を示し、その浸潤は、脳および脊髄における神経細胞の軸索を取り囲む髄鞘の破壊を引き起こす。一部の症例で、EAEは、ミエリンまたはミエリンの種々の構成成分のいずれかを用いた、マウス、ラット、モルモット、または非ヒト霊長動物などの感受性動物の免疫化によって誘発される。例えば、EAEは、髄鞘の構成成分、例えば、ミエリン塩基性タンパク質、プロテオリピドタンパク質、またはミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質(MOG)を用いた免疫化によって誘発され得る。EAEは、自己免疫性CNS組織傷害の機構を研究するための、およびMSのための潜在的療法を試験するための有用で広範に認められたモデルである。EAEは、また、ドナー動物において同様の方式で誘発されるが、ドナー動物のリンパ節から採取された活性化T細胞のナイーブレシピエント動物への移入を含む「受動EAE」を包含する。

ギラン・バレー症候群：末梢神経系を冒す障害である、急性多発神経障害。足および手で始まり、体幹に向かって移行する上行性の麻痺、脱力が、最も典型的な症状であり、一部の亜型は、感覚変化または疼痛、および自律神経系の機能不全を引き起こす。それは、とりわけ呼吸筋が冒される場合、または自律神経系が巻き込まれる場合に、生命を脅かす合併症を引き起こすことがある。この疾患は、通常、感染によって誘発される。急性炎症性脱髄性多発神経障害(AIDP)が、この疾患の最も一般的な亜型である。ギラン・バレー症候群のその他の亜型としては、ミラー・フィッシャー症候群、急性運動軸索神経障害（チャイニーズ麻痺症候群）、急性運動感覚軸索神経障害、急性全自律神経障害、およびビッカースタッフ型脳幹脳炎が挙げられる。

複素環：ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルの両方を包含する基。複素環は単環式または多環式環であり得る。例示的な複素環としては、アゼピニル、アジリジニル、アゼチル、アゼチジニル、ジアゼピニル、ジチアジアジニル、ジオキサゼピニル、ジオキソラニル、ジチアゾリル、フラニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、モルホリニル、オキセタニル、オキサジアゾリル、オキシラニル、オキサジニル、オキサゾリル、ピペラジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピペリジル、ピペリジノ、ピリジル、ピラニル、ピラゾリル、ピロリル、ピロリジニル、チアトリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、チエニル、テトラジニル、チアジアジニル、トリアジニル、チアジニル、チオピラニル、フロイソオキサゾリル、イミダゾチアゾリル、チエノイソチアゾリル、チエノチアゾリル、イミダゾピラゾリル、シクロペンタピラゾリル、ピロロピロリル、チエノチエニル、チアジアゾロピリミジニル、チアゾロチアジニル、チアゾロピリミジニル、チアゾロピリジニル、オキサゾロピリミジニル、オキサゾロピリジル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、イミダゾピラジニル、プリニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリジニル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾオキサチオリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジチオリル、インドリジニル、インドリニル、イソインドリニル、フロピリミジニル、フロピリジル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、チエノピリミジニル、チエノピリジル、ベンゾチエニル、シクロペンタオキサジニル、シクロペンタフラニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾチアジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾピラニル、ピリドピリダジニルおよびピリドピリミジニル基が挙げられるが、これらに限定されない。該用語はまた、上記化学種の全ての置換形態を含む、置換複素環を意図する。

出血：血管からの血液の流出または漏れ。

低酸素症：身体組織への正常レベルに満たない酸素供給不足。

特発性炎症性脱髄性疾患(IIDD)：臨床、画像、検査および病理所見に基づいて通常は区別できる、広範囲の中枢神経系障害。特発性炎症性脱髄性疾患は、時には多発性硬化症の境界型形態として公知である。IIDDは、視神経脊髄型MS、デビック病、ADEM、急性出血性白質脳炎、バロー同心円性硬化症、シルダー病、マールブルグ多発性硬化症、隆起型多発性硬化症、および孤立性硬化症を含むがこれらに限定されない、多発性硬化症の異型疾患の集合を一般に指す。

乳児レフサム病：超長鎖脂肪酸および分岐鎖脂肪酸（フィタン酸など）の異化ならびにプラスマロゲン生合成の不足に関連したペルオキシソーム生合成障害。乳児レフサム病は、稀な常染色体劣性先天性障害であり、ペルオキシソーム生合成障害のツェルウェガースペクトラムに属する3種のペルオキシソーム生合成障害の中の1つである。

傷害：細胞、組織、または身体に対する任意のタイプの物理的損傷を指す。一部の症例では、神経系(例えば、CNSもしくはPNS)の傷害は、脱髄および／または脱髄性疾患をもたらす。

虚血：例えば、1つまたは複数の血管の狭窄または閉塞によって、身体の器官、組織、または部分への血液供給の減少が引き起こされる、血管現象。虚血は、時には、血管狭窄、血栓症、または塞栓症に起因する。虚血は、直接的な虚血性傷害、酸素供給の低下によってもたらされる細胞死による組織損傷に繋がることがある。一部の症例で、虚血は、脱髄に繋がることがある。

クラッベ病：神経系の髄鞘を冒す稀でしばしば致命的である変性障害。それは、スフィンゴ脂質の機能障害性代謝を伴うので、スフィンゴリピド症の一形態である。この状態は、常染色体劣性の様式で遺伝する。クラッベ病は、グロボイド細胞型白質ジストロフィーまたはガラクトシルセラミドリピドーシスとしても公知である。

レーベル遺伝性視神経障害：中心視野の急性もしくは亜急性消失に繋がる、ミトコンドリア遺伝性（母から子孫へ伝達される）網膜神経節細胞(RGC)およびそれらの軸索の変性；これは主に若年成人男性を襲う。

白質ジストロフィー：髄鞘の成長または発達に影響を及ぼす一群の疾患を指す。

白質脳症：脳の白質を冒す一群の疾患のいずれかであり；具体的には、例えば、「白質の消失を伴う白質脳症」および「中毒性白質脳症」を含む、いくつかの疾患を指すことがある。白質脳症は、白質ジストロフィー様疾患である。

マールブルグ多発性硬化症：中枢神経系が、標準的な多発性硬化症のそれに対して異型の特徴を伴う多発性脱髄性病変を有する状態。この疾患は、多発性硬化症の境界型形態であり、隆起型多発性硬化症または劇症型多発性硬化症としても公知である。それは、その病変が「腫瘍様」であり、臨床的、放射線学的、時には病理学的に腫瘍に似ているので、隆起型と呼ばれる。

マルキアファーヴァ・ビニャミ病：脳梁の脱髄および壊死、ならびにその後の委縮によって特徴付けられる、進行性神経疾患。それは、古典的には、慢性アルコール依存と関連付けられる。

異染性白質ジストロフィー(MLD)：一般には、白質ジストロフィーのファミリー中に、およびそれがスフィンゴ脂質の代謝に影響を及ぼすのでスフィンゴリピド症中に列挙されるリソソーム蓄積症。MLDは、酵素アリールスルファターゼAの欠乏によって直接的に引き起こされる。

多巣性運動ニューロパチー(MMN)：四肢の筋肉が徐々に弱り、進行的に悪化する状態。運動神経障害症候群であるこの障害は、特に筋線維束攣縮が存在すると、臨床像の類似性のため筋委縮性側索硬化症(ALS)と時には間違われることがある。MMNは、通常、非対称性であり、自己免疫性であると考えられる。

多発性硬化症(MS)：脳および脊髄中での脱髄の散在性斑点によって特徴付けられ、複数の様々な神経学的症状および徴候をもたらし、通常は寛解および憎悪を伴う、徐々に進行するCNS疾患。MSの原因は未知であるが、免疫学的異常が疑われる。家族での発生率が大きいことは、遺伝的感受性を示唆し、男性に比べて女性が襲われることが若干多い。MSの症状としては、虚弱、協調欠如、感覚異常、発声障害、および視覚障害（最も一般的には複視）が挙げられる。より具体的な徴候および症状は、病変の部位、ならびに炎症および硬化過程の重症度および破壊性に依存する。再発寛解型多発性硬化症(RRMS)は、臨床経過が、完全または部分回復を伴う明瞭に規定される急性発作、および発作間に疾患進行のないことによって特徴付けられる、MSである。二次性進行型多発性硬化症(SPMS)は、臨床経過が、初めは再発寛解型であり、次いで、変化する速度で進行性になり、場合によって、時々の再発および小さな寛解を伴うMSである。原発性進行型多発性硬化症(PPMS)は、初めは進行性形態を示す。臨床的に特定される症候群は、CNS中の1つまたは複数の部位での炎症／脱髄によって引き起こされる、最初の神経学的エピソードである。進行性再発型多発性硬化症(PRMS)は、発症から着実に悪化する疾患状態によって特徴付けられ、急性再発を伴うが寛解はない、稀な(約5%)形態のMSである。

ミエリン：特定の神経線維の軸索を取り巻く鞘（髄鞘として公知）を形成する脂質物質。ミエリンは、神経線維において神経インパルスの伝達を速めるのに役立つ電気的絶縁体である。「髄鞘形成」（また、「髄鞘化」）は、神経線維を取り巻く髄鞘の発達または形成を指す。同様に、「再髄鞘形成」（また、「再髄鞘化」）は、例えば、傷害、有毒薬剤への曝露、または炎症反応に続く、あるいは脱髄性疾患の過程中の、髄鞘の修復または再形成を指す。

神経変性疾患：神経系の進行性劣化によって特徴付けられる任意のタイプの疾患を指す。

神経障害：末梢神経系の機能障害または病理学的変化。軸索型神経障害は、軸索の正常な機能を撹乱させる障害を指す。

異常タンパク性脱髄性多発神経障害：ミエリン関連糖タンパク質(MAG)に対する自己抗体によって特徴付けられる、末梢神経障害の1つのタイプ。抗MAG抗体は、ミエリンの産生を阻害し、それによって神経障害をもたらす。

ペリツェウス・メルツバッヘル病(PMD)：協調、運動能力、および知的機能が様々な程度まで遅延される、稀な中枢神経系障害。該疾患は、集合的には白質ジストロフィーとして公知の遺伝性障害の群の中の1つである。

腓骨筋委縮症(PMA)：身体の様々な部分にわたる筋組組織および触覚の進行性喪失によって特徴付けられる末梢神経系の遺伝性障害の遺伝的および臨床的に異種型の群。この疾患は、シャルコー・マリー・トゥース病(CMT)、シャルコー・マリー・トゥース神経障害、ならびに遺伝性運動および感覚神経障害(HMSN)としても公知である。

薬学的組成物：1つまたは複数の本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容される塩を含有し、薬学的に許容される担体（これはさらに他の添加剤を含み得る）を用いて製剤化され、かつ、哺乳動物における疾患の治療のための治療レジメンの一部として政府規制当局の承認のもとに製造または販売される組成物。薬学的組成物は、例えば、単位投薬形態での経口投与のために（例えば、錠剤、カプセル剤、カプレット剤、ゲルキャップ剤、またはシロップ剤）；局所投与のために（例えば、クリーム剤、ゲル剤、ローション剤、または軟膏剤として）；静脈内投与のために（例えば、静脈内使用に適した溶媒系中の、微粒子状閉塞物を含まない滅菌液剤）；または本明細書中に記載の任意の他の製剤で、製剤化され得る。

薬学的に許容される担体：開示される化合物またはその薬学的に許容される塩以外の、患者中で非毒性かつ非炎症性である特性を有する任意の成分（例えば、活性化合物を懸濁または溶解することができる担体）。賦形剤としては、例えば：粘着防止剤、酸化防止剤、結合剤、コーティング、圧縮助剤、崩壊剤、色素（顔料）、軟化剤、乳化剤、増量剤（希釈剤）、膜形成剤またはコーティング、風味剤、着香剤、流動促進剤（流動性増強剤）、滑沢剤、保存剤、印刷インク、吸着剤、懸濁もしくは分散剤、甘味剤、または水和水を挙げることができる。例示的な賦形剤としては：ブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム（二塩基性）、ステアリン酸カルシウム、クロスカルメロース、架橋型ポリビニルピロリドン、クエン酸、クロスポビドン、システイン、エチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、マルチトール、マンニトール、メチオニン、メチルセルロース、メチルパラベン、微結晶セルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポビドン、α化デンプン、プロピルバラベン、パルミチン酸レチニル、シェラック、二酸化ケイ素、カルボキシメチルセルロースナトリウム、クエン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ソルビトール、デンプン（トウモロコシ）、ステアリン酸、ステアリン酸、スクロース、タルク、二酸化チタン、ビタミンA、ビタミンE、ビタミンC、およびキシリトールが挙げられるが、これらに限定されない。

薬学的に許容される塩：従来の方法によって調製される塩。これらとしては、非限定的に、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、リンゴ酸、酢酸、シュウ酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、マレイン酸、サリチル酸、安息香酸、フェニル酢酸、およびマンデル酸のような、無機酸および有機酸の塩基性塩が挙げられる。本明細書に開示される化合物の「薬学的に許容される塩」としてはまた、非限定的に、ナトリウム、カリウム、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、亜鉛のようなカチオンから、およびアンモニア、エチレンジアミン、N-メチル-グルタミン、リジン、アルギニン、オルニチン、コリン、Ν,Ν'-ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、N-ベンジルフェネチルアミン、ジエチルアミン、ピペラジン、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン、およびテトラメチルアンモニウムヒドロキシドのような塩基から形成されるものが挙げられる。これらの塩は、標準手順、例えば、遊離酸と好適な有機塩基または無機塩基とを反応させることにより調製することができる。本明細書に記載される任意の化合物は、代わりに、その薬学的に許容される塩として投与してもよい。薬学的に許容される塩はまた、開示される化合物の遊離酸、塩基および双性イオン形態も含む。例示的な薬学的に許容される塩の記述は、Stahl and Wermuth, Eds., Handbook of Pharmaceutical Salts; Properties, Selection and Use, Wiley VCH (2008)において見出すことができる。本明細書に開示される化合物がカルボキシ基などの酸性基を含む場合、カルボキシ基についての好適な薬学的に許容されるカチオン対は、当業者に周知であり、非限定的に、アルカリ、アルカリ土類、アンモニウム、第四級アンモニウムカチオンを含む。そのような塩は当業者に公知である。同様に、本明細書に開示される化合物がアミノ基などの塩基性基を含む場合、塩基性基についての好適な薬学的に許容されるアニオン対は、同様に周知であり、ハロゲン化物、水酸化物、ペルハレート（perhalate）、ハライト（halite）、ハイポハライト（hypohalite）、硫酸塩、亜硫酸塩、リン酸塩、亜リン酸塩、硝酸塩、亜硝酸塩、および当業者に公知の他のものを含む。薬理学的に許容される塩の追加の例については、Berge et al, J. Pharm. Sci. 66, 1 (1977)を参照のこと。

進行性多巣性白質脳症(PML)：脳白質の複数部位での進行性損傷または炎症によって特徴付けられる稀で通常は致命的なウイルス性疾患。PMLは、重度の免疫不全を有する人々にほとんど限定して起こる。PMLの原因は、JCウイルスと呼ばれるポリオーマウイルスの一種である。該ウイルスは、広範に拡がっており、一般集団の86%は抗体を示すが、通常は潜在性で留まり、免疫系が重度に弱っている場合にのみ疾患を引き起こす。PMLは、神経細胞の軸索を覆っている髄鞘が徐々に破壊され、神経インパルスの伝達を障害する脱髄性疾患である。該疾患は、免疫抑制医薬に基づく移植患者または特定の種類の医薬を受ける者などの、重度の免疫不全を伴う対象（例えば、ヒト）で起こる可能性がある。例えば、PMLは、リツキシマブ（多発性硬化症の治療において適応症外使用）の投与に関連する。それは、脳の最外側部（皮質）からの軸索から主として構成される白質を冒す。症状としては、脱力もしくは麻痺、視力喪失、発声障害、および認知衰退が挙げられる。

ソベチロム：高コレステロール血症のための潜在的治療薬として臨床的に検討された合成ジアリールメタン誘導体(参照により本明細書に組み入れられる、米国特許第5,883,294号を参照のこと)。ソベチロムに対する文献および規制書類中に見出されるその他の名称としては、QRX-431およびGC-1が挙げられる。ソベチロムは本明細書において化合物1とも呼ばれる。

対象：動物（例えば、ヒトなどの哺乳動物）。本明細書に記載の方法に従って治療される対象は、脱髄、不十分な髄鞘形成、または髄鞘の発達不足を伴う神経変性疾患と診断された対象、例えば、多発性硬化症もしくは脳性麻痺と診断された対象、またはこの状態を発症するリスクがある対象であり得る。診断は、当技術分野で公知の任意の方法または技術によって行われ得る。当業者は、本開示に従って治療される対象を、標準的な検査に供することができ、または、疾患または状態に関連する1つまたは複数のリスク因子の存在により検査なしでリスクがある対象として同定することができることを理解するであろう。

横断性脊髄炎：脊髄の灰白質および白質の炎症過程によって引き起こされ、軸索脱髄に繋がる神経学的障害。脱髄は、感染またはワクチン接種に続いて、または多発性硬化症のため、特発的に起こる。症状としては、手足の脱力および痺れ、ならびに運動、感覚、および括約筋障害が挙げられる。一部の患者において、疾患の発症時点で重度の背部痛が起こることがある。

治療：疾患または病的状態の徴候または症状を改善する介入。本明細書において使用される場合、疾患、病的状態または症状に関連して、「治療」、「治療する」および「治療すること」という用語は、治療の任意の観察できる有利な効果も意味する。有利な効果は、例えば、感受性対象における疾患の臨床症状の発症の遅れ、疾患の一部もしくは全ての臨床症状の重症度の低下、疾患のより遅い進行、疾患の再発数の減少、対象の全体的な健康もしくは幸福の改善、または特定の疾患に特異的である当技術分野において周知の他のパラメータによって証明され得る。予防的処置は、病態を発症するリスクを減らす目的で、疾患の徴候を示していないかまたは初期徴候のみを示している対象へ施される処置である。治療的処置は、疾患の徴候および症状が現れた後に対象へ施される処置である。

熱帯性痙性不全対麻痺(TSP)：足の不全対麻痺、脱力をもたらす、ヒトT-リンパ球好性ウイルスによる脊髄の感染症。TSPは、HTLV関連脊髄症または慢性進行性脊髄症としても公知である。名前が示唆するように、この疾患は、カリブ海およびアフリカを含む熱帯地域で最も一般的である。

ヴァン・デル・ナップ病：遺伝性CNS脱髄性疾患の1つの形態。この疾患は、白質ジストロフィーの一種であり、皮質下嚢胞をもつ大頭型白質脳症(MLC)としても公知である。

X連鎖性副腎白質ジストロフィー(X-ALD、ALD、またはX連鎖性ALD)：進行性脳損傷、精神機能低下、副腎不全、筋痙攣、失明、および最終的には死亡に繋がる稀な遺伝性代謝障害。ALDは、白質ジストロフィーと呼ばれる遺伝性障害の群中の1つの疾患である。副腎白質ジストロフィーは、ミエリンに進行性に損傷を与える。X連鎖性ALDの男性患者は、7種の表現型：小児大脳型（植物状態に繋がる進行性神経変性型衰退）、青年型（小児大脳型に類似するが進行がより緩慢）、副腎脊髄神経障害（進行性神経障害、不全対麻痺は、大脳を巻き込むまで進行する可能性がある）、成人大脳型（認知症、小児大脳型に類似の進行）、オリーブ橋小脳型（大脳および脳幹を巻き込む）、アジソン病（副腎不全）、無症候型（臨床症状なし、無症状副腎不全、またはAMN表現型）に分けることができる。X連鎖性ALDの女性患者は、5種の表現型：無症候型（神経または副腎を巻き込まない）、軽度脊髄症型、中度から重度の脊髄症型（男性のAMN表現型に類似）、大脳型（進行性認知症および衰退）、および副腎型（原発性副腎不全）に分けることができる。X連鎖性ALDの患者は、彼らの生命過程にわたって1つの表現型から別のものに進行する可能性がある。ALDは、アジソン・シルダー病またはジーメルリング・クロイツフェルト病としても公知である。

ツェルウェガー症候群：個体の細胞における機能性ペルオキシソームの減少または不在によって特徴付けられる稀な先天性障害。この疾患は、白質ジストロフィーとして分類され、ペルオキシソーム生合成障害のツェルウェガースペクトラムに属する3種のペルオキシソーム生合成障害の中の1つである。

ソベチロムプロドラッグ
開示される化合物は以下の式の化合物である：

式中、R₁はアルキルまたはアリールである。この構造は、記載される構造の任意の薬学的に許容される塩を含む。R₁は、非置換アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールを含む、任意のアルキルまたはアリールであり得る。より詳細な例において、R₁は、エチル、エチルトリメチルアミノ、エチルモルホリニル、リジニル、バリニル、フェニルアラニニル、またはグルコシルである。

他の特定の例において、R₁はアルキルアミノである。これらの例において、R₁は、置換アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、または置換シクロアルキルアミノであり得る。これらの化合物の例は以下の構造を有し得る：

式中、R₂はアミノまたはアルキルアミノである。より詳細な例において、構造は以下：

であり、任意のその薬学的に許容される塩、例えば、ハロゲン化物塩を含む。

さらにより詳細な例において、構造は以下である。

全身投与されたソベチロムは主に肝臓へ分布するが、ソベチロムが、潜在的に有用な容量でCNSへ分布することを示す、いくつかの以前の研究からの間接的証拠がある(Takahashi N et al, Biol Pharm Bull 37, 1103-1108 (2014); Trost S et al, Endocrinology 141, 3057-3064 (2000), Bernal J, Not Clin Pract Endrocrinol Metob 3, 249-259 (2007); Oppenheimer JH and Schwartz HL, Endocr Rev 18, 462-475 (1997); およびBernal J, J Endocrinol Invest 25, 268-288 (2002)；これらの全てが参照により本明細書に組み入れられる)。しかしながら、本明細書に開示される定量的データは、ソベチロムの脳/血清比率が、CNS薬についての最適範囲0.3〜1.0を僅かに下回る値である、0.2(下記表2)であることを明らかにする(Doran A et al, Drug Metob Sispos 33, 165-174 (2005)およびReichel A, Curr Drug Metab 7, 183-203 (2006)；これらの両方が参照により本明細書に組み入れられる)。

改善された血液脳関門(BBB)透過性を有するソベチロムのエステルを本明細書に開示する。これらの構造は、ソベチロムエステルのBBB透過性を増加させるように設計されたアルコールである。選択されたアルコールは、BBBを越える受動拡散を増強するかまたはBBB輸送体による能動輸送を促進すると考えられる基を含んでいた。

能動輸送機構および受動輸送機の両方を利用すると考えられる構造を試験した。受動輸送プロドラッグは、単純なアルキルアルコール(化合物7)、アミノ-アルコール(化合物9、11、および15)ならびにアミノ酸(化合物14)を含む。能動輸送ベースのプロドラッグエステルは、BBBで見られるLAT輸送体、アミノ酸輸送体、グルコース輸送体、またはコリン輸送体の存在を利用するように設計した(Lee G et al, Pharmacol Rev 53, 569-596 (2001)；参照により本明細書に組み入れられる)。

化合物7〜18
ソベチロムプロドラッグの合成を、2-イソプロピルフェノールおよび2,6-ジメチル-4-ヒドロキシベンズアルデヒドから出発して、5つの連続的な段階で達成した。ソベチロムのフェノール末端およびカルボン酸末端を連結する主な段階を、Knochelの手順に従って調製されたアリールグリニャールを使用して達成した(Boymond L et al, Agnew Chem Int Ed 37, 1701-1703 (1998)；参照により本明細書に組み入れられる)。内部環カルボキシレート(化合物3)中間体を、2,6-ジメチル-4-ヒドロキシベンズアルデヒド(化合物2)をtert-ブチルクロロアセテートでアルキル化することによって高収率で合成した。ソベチロム(化合物1)のフェノール部分を、NaIおよびNaOClを使用して2-イソプロピルフェノール(化合物4)をパラ位で先ずヨウ素化することによって調製した(Edgar KJ and Falling SN, J Organ Chem 55, 5287-5291 (1990)；参照により本明細書に組み入れられる)。次いで、フェノールを臭化ベンジルでアルキル化して、ベンジル保護フェノール(化合物5)を得た。ソベチロム(化合物1)の内部環カルボキシレート部分を、2,6-ジメチル-4-ヒドロキシベンズアルデヒドを2-クロロ-t-ブチルアセテートでアルキル化することによって合成し、(化合物5)を得た。化合物5および化合物3のカップリングを、iPrMgClでKnochel手順(Boymond L et al, 1998 上記)によって化合物5のアリールグリニャール試薬を先ず生成することによって合成した。アリールグリニャール試薬を次いで-78℃へ冷却し、THF中の化合物3の溶液を添加した。これによって、2つのフラグメントを連結するメチレン架橋中にカルビノールを含有する対応するカップリングされた生成物が得られた。次いで、カルビノールおよびt-ブチルエステルを、TFAおよびトリエチルシランの作用によって除去して(Penning TD et al, J Med Chem 43, 721-735 (2000)；参照により本明細書に組み入れられる)、重要な中間体化合物6を、グラム量かつ2段階で55%の全体収率で得た(スキーム1)。

スキーム1

スキーム1：ベンジル-保護ソベチロム化合物6の合成。試薬および条件: (a) DMF、Cs₂CO₃、t-ブチルクロロアセテート、89%; (b) NaI、NaOCl、NaOH、MeOH、H₂O、75%; (c) K₂CO₃、臭化ベンジル、DMF、75℃、77%; (d) (i) iPrMgCl、THF、4℃ MS、(ii) 3、THF、 -78℃; (e) DCM、Et₃SiH、TFA、55%(2段階)。

得られたフェノール-保護ソベチロム(化合物6)を用いて合成した最初のプロドラッグは、ソベチロムのエチルエステル型であった。エチルエステル(化合物7)を、化合物6をHCl(エタノール)で処理し、次いでベンジルエーテルを10% Pd/Cおよびトリエチルシランで脱保護することによって合成した(Mandal PK and McMurray JS, J Org Chem 72, 6599-6601 (2007)；参照により本明細書に組み入れられる)。コリンプロドラッグ(化合物8)を次に合成した。塩化コリンおよび化合物6の酸塩化物での化合物6のエステル化のいくつかの試みが失敗した後に、(2-ブロモエチル)トリメチルアンモニウムブロミドおよびK₂CO₃での化合物6のアルキル化を試みた(Smith ND et al, Bioorg Med Chem Lett 15, 3197-3200 (2005)；参照により本明細書に組み入れられる)。これによって、対応するベンジル保護エステルが生成され、これを、次いで、同じ10% Pd/Cおよびトリエチルシラン条件で脱保護し、コリン-ソベチロムプロドラッグ(化合物8)を39%の全体収率で得た。4-(2-ヒドロキシエチル)モルホリンソベチロムプロドラッグ(化合物9)を、4-(2-ヒドロキシエチル)モルホリン、DMAPおよびDCMの冷却溶液を酸塩化物(化合物6a)およびDCMの溶液で処理することによって、合成した。同じベンジル脱保護方法後、これによって、モルホリノプロドラッグ(化合物9)が収率48%で得られた。(スキーム2)。

スキーム2

スキーム2：ソベチロム-プロドラッグ7、8、および9の合成。試薬および条件: (a) 1M HCl(エタノール); (b) 10% Pd/C、Et₃SiH、MeOH、62% (2段階); (c) K₂CO₃、DMF、(2-ブロモエチル)トリメチルアンモニウムブロミド; (d) 10% Pd/C、Et₃SiH、MeOH、39% (2段階); (e) (i) 塩化オキサリル、DCM、DMF、(ii) 4-(2-ヒドロキシエチル)モルホリン、DMAP、DCM; (f) 10% Pd/C、Et₃SiH、MeOH、48% (2段階)

合成したソベチロムプロドラッグの次のセットは、logPを増加させそしてソベチロムへ正電荷を付加するための、またはアミノ酸へのリンカーとして作用するための、エタノールアミン側鎖を含有した。エタノールアミンソベチロムプロドラッグ合成を、boc-エタノールアミンを使用したことを除いて化合物9のそれと同様の方法で開始した。保護エタノールアミン中間体(化合物10)を次いでベンジル脱保護条件、続いてHCl(酢酸エチル)へ供し、boc残基を除去し、(化合物11)を3段階で37%の全体収率で得た。リジンおよびバリンソベチロムプロドラッグを、化合物10のboc残基を先ず脱保護することによって合成し、遊離第一級アミン(化合物12)を得た。次いで、化合物12の第一級アミンを、EDCI、HoBt、DIEAおよびDMFを使用してBoc-リジン(Boc)-OHおよびBoc-バリンのカルボン酸とカップリングした。(スキーム3)。

スキーム3

スキーム3：ソベチロム-プロドラッグ11および中間体12の合成。試薬および条件：(a) i) 塩化オキサリル、DCM、DMF、(ii) N-Boc-エタノールアミン、DMAP、DCM、72%; (b) 10% Pd/C、Et₃SiH、MeOH; (c) 1M HCl(酢酸エチル)、51%、(d) 1M HCl(酢酸エチル)、81%。

標準ベンジルエーテル脱保護およびboc脱保護条件に従うことによって、ソベチロム-リジン(化合物13)およびソベチロム-バリン(化合物14)が得られた(スキーム4)。最後に、第一級アルコール(化合物11)と対比した、第二級アルコールを有するプロドラッグのBBB透過性に対する効果を調べる目的で、アゼチジン-ソベチロムプロドラッグを設計および合成した。化合物11で使用したものと同様の合成シーケンスに従って、ソベチロム-アゼチジンを、3段階を通して収率35%で合成した(スキーム5)。

スキーム4

スキーム4：ソベチロム-プロドラッグ13および14の合成。試薬および条件：(a) Boc-Lys(Boc)-OH、EDCI-HCl、HoBt-H₂O、DMF、DIEA; (b) 10% Pd/C、Et₃SiH、MeOH; (c) 1M HCl(酢酸エチル)、40%; (d) Boc-バリン-OH、EDCI-HCl、HoBt-H₂O、DMF、DIEA; (e) 10% Pd/C、Et₃SiH、MeOH; (f) 1M HCl(酢酸エチル)、32%。

スキーム5

スキーム5：ソベチロム-プロドラッグ15の合成。試薬および条件：(a) i) 塩化オキサリル、DCM、DMF、(ii) 1-(tert-ブチルカルボニル)-3-ヒドロキシアゼチジン、DMAP、DCM; (b) 10% Pd/C、Et₃SiH、MeOH、51% (2段階); (c) 1M HCl(酢酸エチル)、45% (3段階)。

追加のソベチロム系プロドラッグを全て、CNSへのアクセスを得るために能動輸送機構を利用するように設計した。ソベチロム-チロシンプロドラッグを、MillarおよびHare¹⁴によって記載されるようにSchotten-Baumann条件を使用して合成した。化合物6の酸塩化物を、0℃へ冷却されたboc-チロシン、NaOH、アセトンおよび水の混合物へ徐々に添加した。結果として生じたフェノールエステルを次いでベンジルエーテルおよびboc脱保護条件へ供し、化合物16を得た。ソベチロム-グルコースプロドラッグを、Lu W et al, Corbohydr Res 340, 1213-1217 (2005)（参照により本明細書に組み入れられる）に記載されるように、ベンジル2,3,4-トリ-O-ベンジル-ベータ-D-グルコピラノシド(化合物17)を先ず合成することによって調製した。化合物17、DMAPおよびDCMの溶液を0℃へ冷却し、化合物6から生成された酸塩化物を徐々に添加することによって、エステルを形成した。エステルを手にして、5つのベンジルエーテルを、100 mol%の10% Pd/Cおよび60当量のトリエチルシランを使用して脱保護し、化合物18を全体収率44%で得た。

スキーム6

スキーム6：ソベチロム-プロドラッグ16および18の合成。試薬および条件：(a) i) 塩化オキサリル、DCM、DMF、(ii) N-t-Boc-L-チロシン、NaOH、アセトン; (b) 10% Pd/C、Et₃SiH、MeOH、51% (2段階); (c) 1M HCl(酢酸エチル)、12.5% (3段階); (d) i) 塩化オキサリル、DCM、DMF、(ii) 17、DMAP、DCM; (e) 10% Pd/C、Et₃SiH、酢酸、THF、44% (2段階)。

化合物19〜32
第一世代プロドラッグの生物学的試験に続いて、エタノールアミンプロ部分周囲に主に注目したプロドラッグの第2セットを調製した(化合物19〜32)。第二世代ソベチロム系プロドラッグを、Cbz-保護アミノアルコールを標準boc-保護アミノアルコールの代わりにアミノ-アルコールの一部について使用したことを除いて、上述された同じ方法論を使用して合成した。cbz保護基の使用によって、1つの脱保護(10% Pd/C、Et₃SiH)を行ってベンジル保護基およびcbz保護基の両方を除去することが可能となった。これによって、より能率化された合成が得られ、さらに、より酸感受性のプロドラッグの一部についてboc残基の煩わしい酸性脱保護を回避した。スキーム7に表される合成経路を使用して、追加のソベチロム-プロドラッグを合成した。

スキーム7

スキーム7：試薬および条件：(a) i) 塩化オキサリル、DCM、DMF、(ii) アルコールまたはN-Cbz-アミノアルコール、DMAPまたはTEA/DMAP、DCMまたはTHF; (b) 10% Pd/C、Et₃SiH、MeOH; (c) i) 塩化オキサリル、DCM、DMF (ii) N-Boc-アミノアルコール、DMAP、DCMまたはTHF (d) 10% Pd/C、Et₃SiH、MeOH、THF; (e) 1M HCl(酢酸エチル)。

生物学
マウスにおける生体内分布研究を各プロドラッグに対して行い、全身(腹腔内)投与後のソベチロムの脳、肝臓および血清レベルを決定した。マウスは、等モル用量(1.5μmol/kg)のプロドラッグを投与され、1つのコホートは、対照として同じ用量のソベチロムを投与された。組織および血液を注射の30分後に収集し、LC-MS/MSを使用してソベチロムの濃度を決定した。この方法で試験したプロドラッグの大部分は、ソベチロムの等モル全身注射と比較して脳内ソベチロムレベルの増加を示さなかった(図1A)。しかしながら、脳内ソベチロムレベルの有意な増加が、どちらもエタノールアミンのソベチロムエステルであるプロドラッグ11および15で観察された。脳内ソベチロムレベルの増加に加えて、これらの2つのエステルは、直接ソベチロム注射と比較して、有意により低い肝臓および血清中ソベチロムレベルを示し、ソベチロムと比較して、プロドラッグ11および15それぞれについて脳/血清ソベチロム比率における7倍および9倍の増加をもたらした(図1B)。脳/肝臓ソベチロム比率は、ソベチロム注射と比較して、11および15それぞれについて5倍および10倍増加した(図1C)。

単一時点予備研究に続いて、マウスにおける8時間の時間経過分布研究を用いてソベチロムに対する11および15について追跡調査した。薬物動態研究によって、マウスにおけるソベチロムのt_1/2は1.5時間であることが示され、これは、8時間研究がソベチロム曝露の>95%を定量化するために十分であろうことを示している。ソベチロム、プロドラッグ11、およびプロドラッグ15の全身投与から生じる脳、肝臓および血清中のソベチロムAUC、C_max、およびT_max値を表1に示し、これらの値を得るために使用した曲線を図2A、2Bおよび2Cに示す。

表1：ソベチロム(1)(1.5μmol/kg)またはプロドラッグ11および15(1.5 umol/kg)の投与後のマウス血清、脳、および肝臓組織中のソベチロムの薬物動態パラメータ(AUC_0-->tおよびT_max)。

結果は、単一時点研究において観察された傾向が、フルタイム経過においても観察されることを示し；プロドラッグ11および15は、脳におけるソベチロム曝露を増加させ(直接ソベチロム注射と比較した場合)、肝臓および血清におけるソベチロム曝露を減少させる。AUCに基づく脳/血清比率は、11および15それぞれについての0.46および1.31と比較して、ソベチロム注射について0.16であることがわかった(表2)。最大ソベチロム濃度が、ソベチロムおよび11の両方で、脳、肝臓および血清において、最初の(15分)時点で記録されたため、明確なC_maxおよびT_max値はプロドラッグ15についてのみ得られた(表1)。改善されたソベチロム脳/血清比率に加えて、プロドラッグ15はさらに、ソベチロムと比べてソベチロムAUC(_脳)/AUC(_肝臓)の5倍の増加を示した(表2および図2D)。

表2：ソベチロムまたはプロドラッグ11および15のip投与後のソベチロム組織分布値(AUC_脳/AUC_血清)および(AUC_脳/AUC_肝臓)。

プロドラッグ11および15以外の開示されるプロドラッグが、これらの7つのエステル各々の、他のカルボン酸含有薬物のCNS分布を改善することについての以前の文献にも関わらず、ソベチロムのCNS分布を改善しなかった理由は明らかではない。プロドラッグ11および15が、系列のうちCNS分布を改善したたった2つのものであったことは、エタノールアミノエステルが、少なくともソベチロムおよび関連カルボン酸含有薬物に関してこの役割に特によく適していることを示唆している。11と比較しての15の優れたCNS分布特性は、第二級アミンまたはC₁分岐が、CNS取り込み、循環エステル半減期、または両方に関して有利であることを示唆している。第三級エタノールアミンを含有する2-モルホリノエチルエステル9は、ソベチロム脳内レベルや脳/血清比率を有意には増加させず(図1A)、これは、より高度に置換された第三級エタノールアミンは許容されないことを示唆している。同様に、構造的に関連する第四級アンモニウムコリンエステル8は、カルボキシレート含有COX阻害剤のCNS分布の促進におけるその成功した使用の報告にもかかわらず(Smith ND et al, Bioorg Med Chem Lett 15, 3197-3200 (2005)、参照により本明細書に組み入れられる)、ソベチロムのCNS分布を改善しなかった。これは、これらのソベチロム-アミノエチルエステルプロドラッグのBBB輸送に関与する機構のための、中性型とカチオン型との間を行き来することができるアミノ基の要件を示唆している。

ソベチロムの脳内濃度を増加させるその能力に寄与し得るソベチロム-アゼチジンプロドラッグ(化合物15)の構造的特徴は、第二級アルコールエステル結合および第二級アミンの存在である。第二級アルコールエステルにおいて見られる分岐は、ソベチロム(化合物1)(15分間)(10)と比べて、C_maxに達するまでの時間の遅延(1時間)を引き起こすと仮定される。さらに、プロドラッグ15(clogP: 5.18)中の第二級アミンは、ソベチロムと同様のclogP(clogP: 4.87)を維持し、同時に、生理学的pHで見られるソベチロム上の負電荷を排除する。プロドラッグ15において見られる徐放機構と結び付けられるこの負電荷喪失は、このプロドラッグを、ソベチロムのAUC(_脳)/AUC(_血清)比率を1.31という値へ増加させることができる独特のプロドラッグにする。

方法
動物研究：実験プロトコルは、国立衛生研究所の実験動物の管理と使用に関する指針（Guide for the Care and Use of Laboratory Animals）を遵守し、Oregon Health & Science University Institutional Animal Care & Use Committeeによって承認された。8〜10週齢の野生型雄性C57Bl/6マウスを、食物および水を不断給餌して、12時間明暗サイクルで、気候制御室内に収容した。マウスに3.05μmol/kgでソベチロムおよびプロドラッグを腹腔内(IP)に1回注射した。以下の時間(0.15時間、0.5時間、1時間、2時間、4時間、および8時間)で1時点当たり3匹のマウスを安楽死させ、組織および血液を採取した。組織を直ちに凍結させ、血液を最低でも30分間氷上に維持し、次いで7,500 x Gで15分間遠沈した。血清(100uL)を収集し、サンプルを処理するまで-80℃で組織と共に保存した。

血清処理：血清サンプルを室温へ加温し、10μLの2.99μΜ内部標準(D₆-ソベチロム)をそれらへ添加した。アセトニトリル(500μL)を添加し、サンプルを20秒間ボルテックスした。サンプルを次いで4℃にて10,000 x Gで15分間遠心分離した。次に、上部の上澄みの90%をガラス試験管へ移し、45℃で1.5時間スピードバック（speedvac）を使用して濃縮した。乾燥したサンプルを次いで400μLの50:50 ACN:H₂O中に溶解させ、20秒間ボルテックスした。結果として生じた混合物を、Eppendorfへ移し、10,000 x Gで15分間遠心分離した。上澄みを0.22μΜ遠心濾過機で濾過し、LC-MS/MS分析について提出した。標準曲線を、ソベチロムまたはプロドラッグが注射されなかった8〜10週齢のマウスからの100μLの血清で作成した。濾過後にサンプルを6つのバイアルに分割したことを除いて全く同じように、処理を行った。6つのバイアルのうちの5つへソベチロムを添加し、(0.1 pg/μL、1 pg/μL、10 pg/μL、100 pg/μL、および1000 pg/μL)のマトリックスで最終濃度を作った。

脳処理：脳サンプルを室温へ加温し、5つのGoldSpec 1/8クロムスチールボール(Applied Industrial Technologies)を含むホモジナイザーチューブへ移した。結果として生じたチューブを計量し、次いで1 mLのH₂O、続いて10μLの2.99μΜ内部標準(D₆-ソベチロム)を添加した。チューブをBead Bug（登録商標）で30秒間ホモジナイズし、次いで、3 mLのACNを含有するFalconチューブへ移した。ACN(1 mL)を使用してホモジナイザーチューブを洗浄し、溶液をFalconチューブへ移し戻した。次いで、45℃で4時間スピードバックを使用してサンプルをガラス管中において濃縮したことを除いて、血清処理と同じ方法を使用して、サンプルを処理した。

肝臓処理：肝臓サンプルを室温へ加温し、5つのGoldSpec 1/8クロムスチールボール(Applied Industrial Technologies)を含むホモジナイザーチューブへ移した。結果として生じたチューブを計量し、次いで1 mLのH₂O、続いて10μLの2.99μΜ内部標準(D₆-ソベチロム)を添加した。チューブを次いでBead Bugで30秒間ホモジナイズした。次いで、少量のサンプル(100μL)を、ホモジナイズされた混合物から得、処理した。いくつかのサンプルにおいて見られた肝臓レベルがLC-MS/MS機器には高すぎたために、これを行った。次いで、血清処理方法を使用して、サンプルを処理した。

一般化学：¹HNMRをBruker 400（登録商標）において得た。全ての¹HNMRをNMR溶媒レファレンスピーク(D₆-DMSO、CDCl₃、CD₃OD)に対して較正した。エレクトロスプレーイオン化での高分解能質量分析(HRMS)は、Portland State UniversityのBioanalytical MS Facilityによって行われた。不活性雰囲気反応を、ドライエライト（drierite）の小さなカラムを通過させたアルゴンガス下で行い、火力乾燥されたrbfsにおいて行った。無水テトラヒドロフラン(THF)、ジクロロメタン(DCM)、およびジメチルホルムアミド(DMF)をSeca Solvent Systemから得た。使用した全ての他の溶媒をSigma-AldrichまたはFisherから購入した。最終化合物の純度分析はHPLCによって>95%であると決定された。15分間にわたる10%から95%へのアセトニトリルの勾配で(0.1% TFA)、Agilent Eclipse Plus（登録商標）C18 5μΜカラム(4.6 x 250 mm)を備えるVarian ProStar HPLCにおいて、HPLC分析を行った。

薬学的組成物
本明細書に開示される化合物は、典型的に、1つまたは複数の薬学的に許容される担体(ビヒクルとして同等に公知)および、任意で、他の治療成分と一緒に組み合わされて、薬学的組成物(治療および予防製剤を含む)中に含まれ得る。

そのような薬学的組成物は、経口、直腸、鼻腔内、肺内、硝子体内、もしくは経皮送達、または眼を含む他の表面への局所送達を含む、様々な粘膜投与様式による対象への投与用に製剤化され得る。任意で、組成物は、筋肉内、皮下、静脈内、動脈内、関節内、腹腔内、髄腔内、脳室内、または非経口経路を含む、非粘膜経路によって投与され得る。他の例において、化合物は、対象に由来する細胞、組織または器官への直接曝露によってエクスビボで投与され得る。

薬学的組成物を製剤化するために、化合物は、様々な薬学的に許容される添加剤と組み合わせることができる。所望の添加剤としては、pH調整剤、例えば、アルギニン、水酸化ナトリウム、グリシン、塩化水素酸、クエン酸などが挙げられるが、これらに限定されない。さらに、局所麻酔薬(例えば、ベンジルアルコール)、等張化剤(例えば、塩化ナトリウム、マンニトール、ソルビトール)、吸着阻害剤(例えば、Tween（登録商標）-80)、可溶性増強剤(例えば、シクロデキストリンおよびその誘導体)、安定剤(例えば、血清アルブミン)、ならびに還元剤(例えば、グルタチオン)が含まれ得る。

組成物が液体である場合、単位とされる0.9%(w/v)生理食塩水の張度を参照して測定されるような、製剤の張度は、典型的に、実質的な不可逆の組織損傷が投与部位で誘発されないであろう値へ調節される。一般に、溶液の張度は、約0.3〜約3.0、例えば、約0.5〜約2.0、または約0.8〜約1.7の値へ調節される。化合物は、任意の薬学的に許容される担体中に分散され得、これは、化合物を分散させる能力を有する親水性化合物、および任意の所望の添加剤を含み得る。担体は、ポリカルボン酸またはその塩、カルボン酸無水物(例えば、無水マレイン酸)と他のモノマー(例えば、メチル(メタ)アクリレート、アクリル酸など)とのコポリマー、親水性ビニルポリマー、例えば、ポリ酢酸ビニル、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、セルロース誘導体、例えば、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなど、ならびに天然ポリマー、例えば、キトサン、コラーゲン、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、ヒアルロン酸、およびその非毒性金属塩を含むがこれらに限定されない、広範囲の好適な化合物より選択され得る。しばしば、生分解性ポリマー、例えば、ポリ乳酸、ポリ(乳酸-グリコール酸)コポリマー、ポリヒドロキシ酪酸、ポリ(ヒドロキシ酪酸グリコール酸)コポリマー、およびそれらの混合物が、担体として選択される。

代わりにまたは追加的に、合成脂肪酸エステル、例えば、ポリグリセリン脂肪酸エステル、スクロース脂肪酸エステルなどが、担体として用いられ得る。親水性ポリマーおよび他のビヒクルは、単独でまたは組み合わせて使用され得、増強された構造的完全性が、部分的な結晶化、イオン結合形成、架橋形成などによってビヒクルへ与えられ得る。担体は、流動性または粘着性溶液、ゲル、ペースト、粉末、マイクロスフェア、および粘膜表面への直接適用のためのフィルムを含む、様々な形態で提供され得る。

化合物は、様々な方法に従って担体と組み合わせることができ、化合物の放出は、拡散、ビヒクルの崩壊、または付随する水路形成によってであり得る。いくつかの状況において、化合物は、好適なポリマー、例えば、2-シアノアクリル酸5-イソブチルから調製されたマイクロカプセル（マイクロスフェア）またはナノ粒子中に分散され（例えば、Michael et al., J. Pharmacy Pharmacol. 43, 1-5, (1991)を参照のこと）、そして生体適合性分散媒中に分散され、これは長期間にわたって持続送達および生物学的活性をもたらす。

化合物を投与するための薬学的組成物はまた、溶液、マイクロエマルジョン、または高濃度の有効成分に適した他の秩序構造体として製剤化され得る。ビヒクルは、例えば、水、エタノール、ポリオール(例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど)、および好適なそれらの混合物を含有する、溶媒または分散媒であり得る。溶液についての適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングの使用によって、分散性製剤の場合は所望の粒度の維持によって、および界面活性剤の使用によって、維持され得る。多くの場合において、等張剤、例えば、糖類、多価アルコール、例えば、マンニトールおよびソルビトール、または塩化ナトリウムを組成物中に含めることが望ましいだろう。化合物の長期吸収は、吸収を遅らせる薬剤、例えば、モノステアリン酸塩およびゼラチンを組成物中に含めることによってもたらされ得る。

ある態様において、化合物は、徐放性製剤で、例えば、徐放性ポリマーを含む組成物で、投与され得る。これらの組成物は、急速な放出から保護するビヒクル、例えば、制御放出ビヒクル、例えば、ポリマー、マイクロカプセル封入送達系または生体接着性ゲルで調製することができる。本開示の様々な組成物での長期送達は、吸収を遅らせる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムヒドロゲルおよびゼラチンを組成物に含めることによりもたらすことができる。制御放出製剤が望まれる場合、本開示に従う使用に適した制御放出結合剤としては、活性薬剤に対して不活性でありそして化合物および／または他の生物活性薬剤を組み入れることができる任意の生体適合性制御放出物質が挙げられる。多数のそのような物質が当技術分野において公知である。有用な制御放出結合剤は、それらの送達後に生理学的条件下で(例えば、粘膜表面で、または体液の存在下で)徐々に代謝される物質である。適切な結合剤としては、持続放出製剤における使用について当技術分野において周知である生体適合性ポリマーおよびコポリマーが挙げられるが、これらに限定されない。そのような生体適合性化合物は、周囲組織に対して非毒性かつ不活性であり、鼻刺激、免疫反応、炎症などのような重篤な有害副作用を引き起こさない。それらは、同様に生体適合性でありそして体から容易に排出される代謝産物に代謝される。

本開示における使用のための例示的なポリマー材料としては、加水分解可能なエステル結合を有するコポリマーおよびホモポリマーポリエステル由来のポリマーマトリックスが挙げられるが、これらに限定されない。多数のこれらは、生物分解性であること、および毒性がないかもしくは低い毒性を有する分解産物をもたらすことが当技術分野において公知である。例示的なポリマーとしては、ポリグリコール酸およびポリ乳酸、ポリ(DL-乳酸co-グリコール酸)、ポリ(D-乳酸-co-グリコール酸)、およびポリ(L-乳酸-coグリコール酸)が挙げられる。他の有用な生分解性または生体浸食性ポリマーとしては、ポリ(イプシロン-カプロラクトン)、ポリ(イプシロン-アプロラクトン-CO-乳酸)、ポリ(イプシロン.-アプロラクトン-CO-グリコール酸)、ポリ(ベータヒドロキシ酪酸)、ポリ(アルキル-2-シアノアクリレート)、ヒドロゲル、例えば、ポリ(ヒドロキシエチルメタクリレート)、ポリアミド、ポリ(アミノ酸)(例えば、L-ロイシン、グルタミン酸、L-アスパラギン酸など)、ポリ(エステル尿素)、ポリ(2-ヒドロキシエチルDL-アスパルトアミド)、ポリアセタールポリマー、ポリオルトエステル、ポリカーボネート、ポリマレアミド、多糖類、およびそれらのコポリマーのようなポリマーが挙げられるが、これらに限定されない。そのような製剤を調製するための多くの方法が当業者に周知である(例えば、Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems, J. R. Robinson, ed., Marcel Dekker, Inc., New York, 1978を参照のこと)。他の有用な製剤としては、制御放出マイクロカプセル(米国特許第4,652,441号および第4,917,893号)、マイクロカプセルおよび他の製剤の作製において有用な乳酸-グリコール酸コポリマー(米国特許第4,677,191号および第4,728,721号)、ならびに水溶性ポリペプチド用の持続放出組成物(米国特許第4,675,189号)が挙げられる。

本開示の薬学的組成物は、典型的に無菌であり、製造、貯蔵および使用の条件下で安定である。無菌溶液は、必要に応じて、本明細書に列挙される成分の１つもしくは組み合わせと共に適切な溶媒中に必要とされる量の化合物を組み入れ、続いて濾過滅菌することによって、調製することができる。一般に、分散液は、基本分散媒および本明細書に列挙されるものからの必要な他の成分を含有する無菌ビヒクル中へ化合物および／または他の生物活性薬剤を組み入れることによって、調製される。無菌粉末の場合、調製の方法は真空乾燥および凍結乾燥を含み、これは、前に無菌濾過されたその溶液から、化合物および任意の追加の所望の成分の粉末をもたらす。微生物の作用の防止は、様々な抗細菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどにより成し遂げることができる。

治療
1つまたは複数の開示される化合物の投与によって、神経変性障害を有する対象を治療する方法を、本明細書に開示する。化合物は、経口、非経口、または局所を含む、任意の適切な経路によって投与され得る。特定の例において、ソベチロム、またはその薬学的に許容される塩は、経口投与される。ある例において、ソベチロム、またはその薬学的に許容される塩は、非経口投与される。いくつかの態様において、ソベチロム、またはその薬学的に許容される塩は、頬側に、舌下に、唇下に、または吸入によって投与される。他の態様において、ソベチロム、またはその薬学的に許容される塩は、舌下投与される。さらに他の態様において、ソベチロム、またはその薬学的に許容される塩は、非経口投与される。特定の態様において、ソベチロム、またはその薬学的に許容される塩は、動脈内、静脈内、脳室内、筋肉内、皮下、脊髄内、眼窩内、頭蓋内または髄腔内投与される。

開示される化合物を含む薬学的組成物の投与は、予防および治療目的のためであり得る。予防および治療の目的で、単回ボーラス送達で、長期間にわたる連続的な送達(例えば、連続的な経皮、粘膜または静脈内送達)によって、または反復投与プロトコルで(例えば、毎時、毎日または毎週の反復投与プロトコルによって)、治療を対象へ施すことができる。ウイルス感染症の治療の治療有効投薬量は、神経変性障害と関連する1つまたは複数の症状または検知できる状態を緩和するように臨床的に有意な結果をもたらすであろう、長期間の予防または治療レジメン内での反復用量として提供することができる。

開示される化合物の有効量または濃度は、単独で、または1つまたは複数の追加の治療剤と一緒に、対象において所望の効果を達成するために十分である、組成物のいかなる量であってもよい。薬剤の有効量は、治療される対象、および治療用組成物の投与方法を含むが、これらに限定されない、いくつかの因子に依存する。一例において、治療有効量または濃度は、疾患の進行を妨げる、進行を遅らせる、もしくは後退を引き起こすために十分であるか、または、神経変性障害を含む、任意の疾患によって引き起こされる症状を低減することができるものである。

一例において、所望の効果は、神経変性障害と関連する1つまたは複数の症状を低減または抑制することである。組成物が有効となるために、1つまたは複数の症状が完全に無くなる必要はない。例えば、組成物は、徴候または症状を、所望の量だけ、例えば、徴候または症状が組成物の非存在下で進行していたであろう程度と比較してまたは現在利用可能な治療と比較して、少なくとも20%、少なくとも50%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、またはさらに少なくとも100%だけ、減少させることができる。

実際の有効量は、予防される／治療的に処置される神経障害のタイプ、および対象の特定の状態(例えば、対象の年齢、サイズ、健康、症状の程度、感受性因子など)、投与の時間および経路、同時に投与される他の薬物または治療、ならびに対象において所望の活性または生物学的反応を誘発するためのウイルス感染症の治療の特有の薬理学のような因子に従って変動するだろう。投薬レジメンは、最適な予防または治療反応を提供するように調節することができる。

有効量は、治療的に有利な効果が、臨床期間において化合物および／または他の生物活性薬剤の任意の有毒なまたは有害な副作用を上回るような量でもある。本開示の方法および製剤における、ウイルス感染症の治療の治療有効量についての非限定的な範囲は、1用量当たり約0.0001μg/kg体重〜約10 mg/kg体重、例えば、1用量当たり約0.0001μg/kg体重〜約0.001μg/kg体重、1用量当たり約0.001μg/kg体重〜約0.01μg/kg体重、1用量当たり約0.01μg/kg体重〜約0.1μg/kg体重、1用量当たり約0.1μg/kg体重〜約10μg/kg体重、1用量当たり約1μg/kg体重〜約100μg/kg体重、1用量当たり約100μg/kg体重〜約500μg/kg体重、1用量当たり約500μg/kg体重〜1用量当たり約1000μg/kg体重、または1用量当たり約1.0 mg/kg体重〜約10 mg/kg体重である。

有効量の決定は、典型的に、動物モデル研究、続いてのヒト臨床試験に基づき、対象における標的とされる疾患症状または状態の発生または重症度を有意に低減する投与プロトコルによって導かれる。この点に関して好適なモデルとしては、例えば、多発性硬化症のEAEモデルを含む、マウス、ラット、ブタ、ネコ、非ヒト霊長動物、および当技術分野において公知の他の認められている動物モデル対象が挙げられる。そのようなモデルを使用して、ウイルス感染症の治療の治療有効量(例えば、神経変性障害の1つまたは複数の症状を緩和するために有効である量)を投与するための適切な濃度および用量を決定するために、通常の計算および調節のみが必要とされる。

以下の実施例は、開示される化合物を説明する。本開示を考慮して、当業者は、開示される化合物のこれらの実施例および他の実施例の変形物が、過度の実験をすることなく可能であることを認識するだろう。

実施例1 − tert-ブチル 2-(4-ホルミル-3,5-ジメチルフェノキシ)アセテート(化合物3)

4-ヒドロキシ-2,6-ジメチルフェノール(化合物2)(15.02 g、100 mmol)およびDMF(400 mL)の溶液へ、Cs₂CO₃(65.2 g、200 mmol)を添加した。結果として生じた混合物を0℃へ冷却し、t-ブチル-クロロアセテート(17.9 mL、125 mmol)を徐々に添加した。反応混合物を次いで室温で3時間撹拌し、その後、800 mL H₂O中へ徐々に注いだ。結果として生じた溶液を15分間室温で撹拌し、次いでジエチルエーテル(3 x 500 mL)で抽出した。混ぜ合わせた有機画分を水(3 X 1 L)、塩水で洗浄し、MgSO₄で乾燥し、濃縮した。ヘキサンを用いた残渣の再結晶によって、化合物3が得られた(23.6g、89%)。

実施例2 − 1-(ベンジルオキシ)-4-ヨード-2-イソプロピルベンゼン(化合物5)

2-イソプロピルフェノール(化合物4)(13.62 g、100 mmol)、ヨウ化ナトリウム(14.98 g、100 mmol)およびメタノール(300 mL)の撹拌溶液へ、10 mLの10M NaOH溶液を添加した。反応混合物を次いで4℃へ冷却し、NaOClの溶液(6% aq、129 mL、115 mmol)を18時間にわたって徐々に滴下した。反応混合物を次いで室温で2時間撹拌した。10% Na₂S₂O₃溶液(300 mL)を添加し、続いて濃HClで中性pHへ溶液を酸性化した。溶液を次いでジエチルエーテル(3 x 300 mL)で抽出した。混ぜ合わせた有機画分を塩水で洗浄し、MgSO₄で乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、0%から75%へのジクロロメタン/ヘキサン)を用いた残渣の精製によって、4-ヨード-イソプロピルフェノールが得られた(19.6g、75%)。

DMF(200 mL)中の4-ヨード-イソプロピルフェノール(16.18 g、61.73 mmol)の溶液へ、K₂CO₃(25.6 g、185.2 mmol)および臭化ベンジル(92.6 mmol、11 mL)を添加した。反応混合物を次いで75℃で16時間撹拌した。溶液を室温へ冷却後、混合物を次いで600 mLのH₂O中へ徐々に注ぎ、その後、室温で15分間撹拌した。混合物を次いでヘキサン(3 x 500 mL)で抽出した。混ぜ合わせた有機画分を水(3 x 500 mL)、塩水で洗浄し、Mg₂SO₄で乾燥し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、0%から2%への酢酸エチル/ヘキサン)を用いた残渣の精製によって、化合物5が得られた(16.7g、77%)。

実施例3 − 2-(4-(4-(ベンジルオキシ)-3-イソプロピルベンジル)-3,5-ジメチルフェノキシ)酢酸(化合物6)

3(16.2 g、46 mmol)、THF(180 mL)、および4Åモレキュラーシーブ(3 g)の溶液を、減圧下に1分間置き、次いでアルゴン下に1分間置いた。このプロセスを3回繰り返し、確実に脱酸素化溶液にした。溶液を次いで0℃へ冷却し、iPrMgCl溶液(2 M THF、34.5 mL、69 mmol)を添加した。反応混合物を次いで室温で2.5時間撹拌し、ここで、それを次いで-78℃へ冷却した。5(9.36 g、35.4 mmol)およびTHF(20mL)の溶液を次いで添加し、反応混合物を-78℃で1時間および室温で1時間撹拌した。反応を10% NH₄Cl(aq)溶液(200 mL)でクエンチし、酢酸エチル(3 x 200mL)で抽出した。混ぜ合わせた有機画分を塩水で洗浄し、Mg₂SO₄で乾燥し、減圧下で濃縮した。5の消費を確認するためにHNMRを得、結果として生じた粗製残渣を次いでその後の反応において利用した。粗製残渣をDCM(200 mL)中に溶解させ、0℃へ冷却した。トリエチルシラン(28.3 mL、177 mmol)を添加し、続いてトリフルオロ酢酸(40.7 mL、531 mmol)を徐々に添加した。反応混合物を次いで室温で3時間撹拌し、次いで減圧により濃縮した。DCM(100 mL)を添加し、溶液を減圧と共に再び濃縮した。このプロセスをさらに2回繰り返し、残存するTFAを除去した。ヘキサンを添加し、結果として生じた混合物を0℃へ冷却し、所望の生成物(6)を白色固体として沈殿させた(8.15g、55% (2段階を通して))。

実施例4 − 酸塩化物(化合物6a)の調製のための代表的な手順
2 mLのDCM中の塩化オキサリル(200μL、2.33 mmol)の溶液を、化合物6(209 mg、0.5 mmol)およびDCM(4mL)の0℃溶液へ徐々に添加した。DMF(2μL)を次いで添加し、反応混合物を室温で3時間撹拌した。溶液を次いで減圧下で濃縮した。DCM(4mL)を残渣へ添加し、溶液を再び濃縮し、このプロセスをさらに1回繰り返した。粗製残渣は、十分な純度のものであり、その後のエステルカップリングにおいて直ちに使用した。

実施例5 − エチル 2-(4-{[4-ヒドロキシ-3-(プロパン-2-イル)フェニル)メチル)-3,5-ジメチルフェノキシ)アセテート(化合物7)

2 mLエタノール中の化合物6(209 mg、0.5 mmol)の撹拌溶液へ、1M HCl(エタノール)(15mL、15mmol)を添加した。反応混合物を室温で24時間撹拌した。溶液を次いでMgSO₄で乾燥し、減圧下で濃縮した。結果として生じた残渣を次いで5 mLのメタノール中に溶解させ、アルゴンでパージした。10% Pd/C(50mg)を添加し、続いてトリエチルシラン(1.01 mL、6.33 mmol)を滴下した。反応混合物を室温で3時間撹拌し、次いでメタノールでセライトパッド上にて濾過した。溶液を次いで減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、0%から2%への酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、7をオイルとして得た(113 mg、62%)。

実施例6 − 2-(トリメチルアミノ)エチル 2-(4-{[4-ヒドロキシ-3-(プロパン-2-イル)フェニル]メチル}-3,5-ジメチルフェノキシ)アセテート臭化水素酸塩(化合物8)

DMF(5mL)中に溶解された6(209 mg、0.5 mmol)の溶液へ、K₂CO₃(138 mg、1.0 mmol)、続いて(2-ブロモエチル)トリメチルアンモニウムブロミド(309 mg、1.25 mmol)を添加した。反応混合物を次いでrtで72時間撹拌し、次いで濾過した。混合物を次いでフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、0%、5%、10%、20%、30% メタノール/dcm)で直接精製して、所望の生成物を得た(121 mg)。残渣を次いでMeOH(4 mL)中に溶解させ、アルゴンでパージした。10% Pd/C(60mg)を添加し、続いてトリエチルシラン(479μL、3 mmol)を滴下した。反応混合物を室温で4時間撹拌し、次いでメタノールでセライトパッド上にて濾過した。溶液を次いで減圧下で濃縮し、結果として生じた固体をエーテルで単離して、(8)を得た(97mg、39%(2段階))。

実施例7 − 2-(モルホリン-4-イル)エチル 2-(4-{[4-ヒドロキシ-3-(プロパン-2-イル)フェニル]メチル}-3,5-ジメチルフェノキシ)アセテート(化合物9)

4-(2-ヒドロキシエチル)モルホリン(182μL、1.5 mmol)、DMAP(122 mg、1.0 mmol)、およびDCM(5 mL)の0℃溶液へ、6a(0.5 mmol)およびDCM(2 mL)の溶液を添加した。反応混合物をrtへ一晩加温した。反応混合物を次いで濃縮し、最小量のDCM中に再溶解させ、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、0%から4%へのMeOH/DCM)を使用して精製した。結果として生じたエステルを次いで5 mL MeOH中に溶解させ、アルゴンでパージした。10% Pd/C(50mg)を添加し、続いてトリエチルシラン(799μL、5 mmol)を滴下した。反応混合物を室温で4時間撹拌し、次いでメタノールでセライトパッド上にて濾過した。溶液を次いで減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、0%から5%へのMeOH/DCM)を使用して精製して、9をオイルとして得た(107 mg、2段階を通して48%)。

実施例8 − GC1-エタノールアミン(化合物11)

N-Boc-エタノールアミン(161 mg、1.0 mmol)、DMAP(183 mg、1.5 mmol)、およびDCM(5 mL)の0℃溶液へ、化合物6a(0.5 mmol)およびDCM(2 mL)の溶液を添加した。反応混合物をrtへ一晩加温した。反応混合物を次いで濃縮し、最小量のDCM中に再溶解させ、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、10%から20%への酢酸エチル/ヘキサン)を使用して精製し、化合物10(72%、0.36 mmol)を得た。結果として生じたエステル(化合物10) (200 mg、0.36 mmol)を4 mL MeOH中に溶解させ、アルゴンでパージした。10% Pd/C(40mg)を添加し、続いてトリエチルシラン(569μL、3.56 mmol)を滴下した。反応混合物を室温で4時間撹拌し、次いでメタノールでセライトパッド上にて濾過した。溶液を次いで減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、10%から30%への酢酸エチル/ヘキサン)を使用して精製し、脱ベンジル化生成物をオイルとして得た(112 mg)。結果として生じたオイル(112 mg、0.237 mmol)を酢酸エチル(2 mL)中に溶解させ、3 mLの1N HCl(酢酸エチル)を添加した。反応混合物を次いで室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮し、結果として生じた固体11をジエチルエーテルで収集した(75 mg、51%(2段階を通して))。

実施例9 − ベンジル保護エタノールアミン：(化合物12)

酢酸エチル(2 mL)中の化合物10(200 mg、0.356 mmol)の溶液へ、10 mLの1N HCl(酢酸エチル)を添加した。反応混合物を次いで室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮し、結果として生じた白色固体(化合物12)をジエチルエーテルで収集した(143 mg、81%)。

実施例10 − 2-(2,6-ジアミノヘキサンアミド)エチル 2-(4-{[4-(ベンジルオキシ)-3-(プロパン-2-イル)フェニル]メチル}-3,5-ジメチルフェノキシ)アセテート(化合物13)

Boc-Lys(Boc)-OH(106 mg、0.2 mmol)およびDMF(2 mL)の溶液へ、EDCI-HCl(38 mg、0.2 mmol)およびHoBt-H₂O(31 mg、0.2 mmol)を添加した。反応混合物を室温で30分間撹拌した。DIEA(87μL、0.5 mmol)を反応混合物へ添加し、続いて化合物11(50 mg、0.1 mmol)を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を次いでH₂O(20 mL)中へ注ぎ、酢酸エチル(3 x 20 mL)で抽出した。混ぜ合わせた有機層を次いでsat. NaHCO₃、1M HCl、および塩水で洗浄した。有機層をMgSO₄で乾燥させた後、減圧を使用して酢酸エチルを濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、0%から2.5%へのDCM/MeOH)によって精製した。残渣を4 mL MeOH中に溶解させ、アルゴンでパージした。10% Pd/C(100 mg)を添加し、続いてトリエチルシラン(320μL、2 mmol)を滴下した。反応混合物を室温で4時間撹拌し、次いでメタノールでセライトパッド上にて濾過した。メタノール溶液を次いで濃縮し、ヘキサンを丸底フラスコへ添加した。白色固体が丸底フラスコの壁上に出現し、結果として生じたヘキサン層をデカンテーションした。このプロセスをさらに2回繰り返した。結果として生じた固体を1 mLの酢酸エチル中に溶解させ、この溶液へ4 mLの1M HCl(酢酸エチル)を添加した。反応混合物をrtで一晩撹拌し、次いで減圧を使用して濃縮した。ジエチルエーテルを添加し、結果として生じた固体を収集して、化合物13を得た(23 mg、40%)。

実施例11 − 2-(2-アミノ-4-メチルペンタンアミド)エチル 2-(2-{[4-(ベンジルオキシ)-3-(プロパン-2-イル)フェニル]メチル}-3,5-ジメチルフェノキシ)アセテート(化合物14)

(Boc)-バリン-OH(60 mg、0.274 mmol)およびDMF(5 mL)の溶液へ、EDCI-HCl(53 mg、0.274 mmol)およびHoBt-H₂O(42 mg、0.274 mmol)を添加した。反応混合物を室温で30分間撹拌した。DIEA(119μL、0.685 mmol)を反応混合物へ添加し、続いて化合物11(68 mg、0.137 mmol)を添加し、反応混合物をrtで一晩撹拌した。混合物を次いでH₂O(30 mL)中へ注ぎ、酢酸エチル(3 x 30 mL)で抽出した。混ぜ合わせた有機層を次いでsat. NaHCO₃、1M HCl、および塩水で洗浄した。有機層をMgSO₄で乾燥させた後、減圧を使用して酢酸エチルを濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、50% 酢酸エチル/ヘキサン)によって精製した。残渣を3 mL MeOH中に溶解させ、アルゴンでパージした。10% Pd/C(30mg)を添加し、続いてトリエチルシラン(320μL、2 mmol)を滴下した。反応混合物を室温で4時間撹拌し、次いでメタノールでセライトパッド上にて濾過した。メタノール溶液を次いで濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、30%から50%への酢酸エチル/ヘキサン)で精製した。結果として生じた残渣を1 mLの酢酸エチル中に溶解させ、この溶液へ4 mLの1M HCl(酢酸エチル)を添加した。反応混合物をrtで一晩撹拌し、次いで減圧を使用して濃縮した。ジエチルエーテルを添加し、結果として生じた固体を収集して、化合物14を得た(24mg、32%の全体収率)。

実施例12 − アゼチジン-3-イル 2-(4-{[4-ヒドロキシ-3-(プロパン-2-イル)フェニル]メチル}-3,5-ジメチルフェノキシ)アセテート(化合物15).

1-(tert-ブチルカルボニル)-3-ヒドロキシアゼチジン(260 mg、1.5 mmol)、DMAP(183 mg、1.5 mmol)およびDCM(5 mL)の0℃溶液へ、化合物6から生成された酸塩化物(0.5 mmol)およびDCM(2 mL)の溶液を添加した。反応混合物をrtへ一晩加温した。反応混合物を次いで濃縮し、最小量のDCM中に再溶解させ、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、10%から30%への酢酸エチル/ヘキサン)を使用して精製した。結果として生じたエステル(242 mg、0.422 mmol)を5 mL MeOH中に溶解させ、アルゴンでパージした。10% Pd/C(90mg)を添加し、続いてトリエチルシラン(1.01 mL、6.33 mmol)を滴下した。反応混合物を室温で4時間撹拌し、次いでメタノールでセライトパッド上にて濾過した。溶液を次いで減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、10%から30%への酢酸エチル/ヘキサン)を使用して精製して、所望の生成物をオイルとして得た(106 mg、2段階を通して51%)。結果として生じた残渣を酢酸エチル(3 mL)中に溶解させ、5 mLの1N HCl(酢酸エチル)を添加した。反応混合物を次いで室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮し、結果として生じた固体をヘキサンで収集した。固体を、次いで、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、0%から10%へのメタノール/(dcm + 1%イソプロピルアミン))を使用して精製して、化合物15を得た(101 mg、45%の全体収率)。

実施例13 − 2-アミノ-3-(4-{[2-(4-{[4-ヒドロキシ-3-(プロパン-2-イル)フェニル]メチル}-3,5-ジメチルフェノキシ)アセチル]オキシ}フェニル)プロパン酸(化合物16)

N-t-boc-L-チロシン(281 mg、1 mmol)およびアセトン(4 mL)の溶液へ、1N NaOH (aq)(2 mL、2 mmol)を添加した。この反応混合物を次いで0℃へ冷却し、(化合物6)から生成された酸塩化物(0.5 mmol)およびアセトン(2 mL)の溶液を滴下した。反応混合物をr.t.へ一晩加温した。反応混合物へ30 mLの1N HClを添加し、混合物を酢酸エチル(3 x 30 mL)で抽出した。混ぜ合わせた有機層を次いで塩水で洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮した。粗製残渣を、次いで、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、0%から5%へのメタノール/dcm + 1%酢酸)で精製した。残渣を4 mL MeOH中に溶解させ、アルゴンでパージした。10% Pd/C(40mg)を添加し、続いてトリエチルシラン(479μL、3 mmol)を滴下した。反応混合物を室温で4時間撹拌し、次いでメタノールでセライトパッド上にて濾過した。メタノール溶液を次いで濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、0%から5%へのメタノール/dcm + 1%酢酸)で精製した。結果として生じた残渣を2 mLの酢酸エチル中に溶解させ、この溶液へ3 mLの1M HCl(酢酸エチル)を添加した。反応混合物をrtで一晩撹拌し、次いで減圧を使用して濃縮した。ジエチルエーテルを添加し、結果として生じた固体を収集して、化合物16を得た(33 mg、12.5%(3段階を通しての全体量))。

実施例14 − [(2R,3S,4S,5R,6R)-3,4,5,6-テトラヒドロキシオキサン-2-イル]メチル 2-(4-{[4-ヒドロキシ-3-(プロパン-2-イル)フェニル]メチル}-3,5-ジメチルフェノキシ)アセテート(化合物18)

17(306 mg、0.566 mmol)、DMAP(175 mg、1.43 mmol)およびDCM(4 mL)の0℃溶液へ、6から生成された酸塩化物(0.714 mmol)およびDCM(3 mL)の溶液を添加した。反応混合物をrtへ一晩加温した。反応混合物を次いで減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、10%から30%への酢酸エチル/ヘキサン)で精製して、377 mgの精製生成物を得た。この生成物(279mg、0.296 mmol)を次いで酢酸(10 mL)およびTHF(5 mL)中に溶解させ、アルゴンでパージした。10% Pd/C(300mg)を添加し、続いてトリエチルシラン(2.84 mL、17.8 mmol)を滴下した。反応混合物を室温で40時間撹拌し、次いでメタノールでセライトパッド上にて濾過した。メタノール溶液を次いで減圧下で濃縮した。この溶液(酢酸が残存)へ、ヘキサンを添加し、減圧下で再び濃縮し、これをさらに5回繰り返した。最後に、白色固体をヘキサンで収集して、18を得た(123 mg、85% (44%の全体収率))。

実施例15 − 2-(ジメチルアミノ)エチル 2-(4-{[4-ヒドロキシ-3-(プロパン-2-イル)フェニル]メチル}-3,5-ジメチルフェノキシ)アセテート(化合物19)

ジメチルエタノールアミン(150 uL、1.5 mmol)、DMAP(92 mg、0.5 mmol)、NEt₃(208 uL、1.5 mmol)およびDCM(4 mL)の0℃溶液へ、6から生成された酸塩化物(0.5 mmol)およびDCM(5 mL)の溶液を添加した。反応混合物をrtへ一晩加温した。反応混合物を次いで減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、0%から5%へのMeOH/DCM)で精製して、40 mgの精製生成物を得た。この生成物(279mg、0.296 mmol)を次いで酢酸(750 uL)およびTHF(375 mL)中に溶解させ、アルゴンでパージした。10% Pd/C(40mg)を添加し、続いてトリエチルシラン(253 mL、1.59 mmol)を滴下した。反応混合物を室温で4時間撹拌し、次いでセライトパッド上にて濾過した。溶液を次いで減圧下で濃縮した。この溶液(酢酸が残存)へ、ヘキサンを添加し、減圧下で再び濃縮し、これをさらに5回繰り返した。最後に、白色固体をヘキサンで収集して、19を得た(21 mg、(11%の全体収率))。

実施例16 − 1-メチルアゼチジン-3-イル 2-(4-{[4-ヒドロキシ-3-(プロパン-2-イル)フェニル]メチル}-3,5-ジメチルフェノキシ)アセテート(化合物20)

1-(tert-ブチルカルボニル)-3-ヒドロキシアゼチジン(260 mg、1.5 mmol)、DMAP(183mg、1.5 mmol)およびDCM(5 mL)の0℃溶液へ、6から生成された酸塩化物(0.5 mmol)およびDCM(2 mL)の溶液を添加した。反応混合物をrtへ一晩加温した。反応混合物を次いで濃縮し、最小量のDCM中に再溶解させ、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、10%から30%への酢酸エチル/ヘキサン)を使用して精製した。結果として生じたエステルをDCM(5 mL)中に溶解させ、Et₃SiH(80 uL)を添加した。溶液を次いで0℃へ冷却し、TFA(574 uL、7.5 mmol)で処理し、室温で2時間撹拌した。溶液を次いで減圧下で濃縮し、生成物をジエチルエーテルで溶液から沈殿させて、生成物を白色固体として得た(177mg、60%)。単離されたベンジル-保護中間体(20a)(40mg、0.0681 mmol)をAcOH(1 mL)中に溶解させ、パラホルムアルデヒド(41 mg、1.36 mmol)を添加し、続いて10% Pd/C(40 mg)を添加した。この溶液へ、Et₃SiH(325 uL、2.04 mmol)を滴下し、反応混合物を室温で4時間撹拌し、セライトパッド上にて濾過した。酸エチルを溶液へ添加し、結果として生じた有機層をsat. NaHCO₃で2回、水で1回、続いて塩水で洗浄した。有機層を次いでMgSO₄で乾燥し、減圧下で濃縮した。生成物をヘキサンで白色固体として単離した(12 mg、44%)。

実施例17 − ピロリジン-2-イルメチル 2-(4-{[4-ヒドロキシ-3-(プロパン-2-イル)フェニル]メチル}-3,5-ジメチルフェノキシ)アセテート(化合物21)

N-Boc-L-プロリノール(252 mg、1.25 mmol)、DMAP(183mg、1.5 mmol)、およびDCM(3 mL)の0℃溶液へ、6a(0.25 mmol)およびDCM(2 mL)の溶液を添加した。反応混合物をrtへ一晩加温した。反応混合物を次いで濃縮し、最小量のDCM中に再溶解させ、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、10%から20%への酢酸エチル/ヘキサン)を使用して精製して、カップリングされたN-bocエステルを得た。結果として生じたエステルを4 mL MeOH中に溶解させ、アルゴンでパージした。10% Pd/C(50mg)を添加し、続いてトリエチルシラン(599 uL、3.75 mmol)を滴下した。反応混合物を室温で4時間撹拌し、次いでメタノールでセライトパッド上にて濾過した。溶液を次いで減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、10%から30%への酢酸エチル/ヘキサン)を使用して精製して、脱ベンジル化生成物をオイルとして得た。結果として生じたオイルを酢酸エチル(2 mL)中に溶解させ、Et₃SiH(.25 mmol、40 uL)、次いで1N HCl(酢酸エチル)(4 mL)を添加した。反応混合物を次いで室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮し、結果として生じた固体11をジエチルエーテルで収集した(52 mg、47% (3段階を通して))。

実施例18 − 3-メチアゼチジン-3-イル 2-(4-{[4-ヒドロキシ-3-(プロパン-2-イル)フェニル]メチル}-3,5-ジメチルフェノキシ)アセテート(化合物22)

1-Boc-3-ヒドロキシ-3-メチルアゼチジン、THFを用いたこと、およびカップリング段階の間に加熱したこと(45℃)を除いて(21)の合成のための手順に従って、白色固体を得た(22 mg、22%の全体収率)。

実施例19 − ピペリジン-4-イル 2-(4-{[4-ヒドロキシ-3-(プロパン-2-イル)フェニル]メチル}-3,5-ジメチルフェノキシ)アセテート(化合物23)

1-Boc-4-ヒドロキシピペリジンを用いたことを除いて(21)の合成のための手順に従って、白色固体を得た(52 mg、50%の全体収率)。

実施例20 − ピペリジン-3-イル 2-(4-{[4-ヒドロキシ-3-(プロパン-2-イル)フェニル]メチル}-3,5-ジメチルフェノキシ)アセテート(化合物24)

1-Boc-3-ヒドロキシピペリジンを用いたことを除いて(21)の合成のための手順に従って、白色固体を得た(37 mg、36%の全体収率)。

実施例21 − 1-アミノ-2-メチルプロパン-2-イル 2-(4-{[4-ヒドロキシ-3-(プロパン-2-イル)フェニル]メチル}-3,5-ジメチルフェノキシ)アセテート(化合物25)

N-Cbz-1-アミノ-2-メチルプロパン-2-オール(223 mg、1 mmol)、DMAP(92 mg、0.75 mmol)およびTHF(3 mL)の0℃溶液へ、6a(0.25 mmol)およびTHF(2 mL)の溶液を添加した。反応混合物を45℃で一晩撹拌した。反応混合物を次いで濃縮し、最小量のDCM中に再溶解させ、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、20%から50%への酢酸エチル/ヘキサン)を使用して精製して、カップリングされたN-Cbzエステル(37 mg、0.059 mmol)を得た。結果として生じたエステルを2 mL MeOHおよび2 mLのTHF中に溶解させ、アルゴンでパージした。10% Pd/C(50mg)を添加し、続いてトリエチルシラン(283 uL、1.77 mmol)を滴下した。反応混合物を室温で3時間撹拌し、次いでメタノールでセライトパッド上にて濾過した。溶液を次いで減圧下で濃縮し、ヘキサンおよびエーテルで沈殿させて、生成物を油状残渣として得た(5.6 mg、全体で5.6%)。

実施例22 − 3-(トリフルオロメチル)アゼチジン-3-イル 2-(4-{[4-ヒドロキシ-3-(プロパン-2-イル)フェニル]メチル}-3,5-ジメチルフェノキシ)アセテート(化合物26)

N-Cbz-1-アミノ-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)-アゼチジンHCl(250 mg、1.41 mmol)、DMAP(122 mg、1 mmol)およびTHF(3 mL)の0℃溶液へ、6a(0.25 mmol)およびTHF(2 mL)の溶液を添加した。反応混合物を45℃で一晩撹拌した。反応混合物を次いで濃縮し、最小量のDCM中に再溶解させ、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、20%から50%への酢酸エチル/ヘキサン)を使用して精製して、カップリングされたN-Cbzエステル(75 mg、0.121 mmol)を得た。結果として生じたエステルを2 mL MeOHおよび2 mLのTHF中に溶解させ、アルゴンでパージした。10% Pd/C(50mg)を添加し、続いてトリエチルシラン(484 uL、3.03 mmol)を滴下した。反応混合物を室温で3時間撹拌し、次いでメタノールでセライトパッド上にて濾過した。溶液を次いで減圧下で濃縮し、ヘキサンおよびエーテルで沈殿させて、生成物を油状残渣として得た(6.8 mg、全体で6.0%)。

実施例23 − 2-((2-(4-(4-ヒドロキシ-3-イソプロピルベンジル)-3,5-ジメチルフェノキシ)アセトキシ)メチル)ピペリジン-1-イウムクロリド(化合物27)

1-(tert-ブチルカルボニル)-2-(ヒドロキシメチル)ピペリジン(296 mg、1.25 mmol)、DMAP(183 mg、1.5 mmol)およびDCM(6 mL)の0℃溶液へ、4 mL DCM中の6から生成された酸塩化物(0.5 mmol)の溶液を徐々に添加した。反応混合物を撹拌しながら室温へ一晩加温した。結果として生じた混合物の蒸発によって淡黄色オイルが得られ、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、10%から30%への酢酸エチル/ヘキサン)を使用して精製した。結果として生じたエステル(288 mg、0.468 mmol、94%の収率)を、1 mL THFを含む5 mLの乾燥メタノール中に溶解させ、10% Pd/C(100 mg)を添加し、懸濁液を生じさせた。反応混合物を真空へおよそ1分間供し、次いでアルゴン下におよそ1分間置いた。このプロセスを3回繰り返し、混合物が適切に脱気されることを確実にした。トリエチルシラン(1.2 mL、7.53 mmol)を次いで懸濁液へ滴下し、反応混合物を4時間室温で撹拌した。メタノールでのセライトパッド上における濾過、真空濃縮、およびフラッシュクロマトグラフィーによる精製(シリカ、10%から30%への酢酸エチル/ヘキサン)によって、所望の生成物がオイルとして得られた(129 mg、0.245 mmol、52%の収率)。生成物オイル(129 mg、0.245 mmol)を5 mL酢酸エチル中に溶解させ、酢酸エチル中の1N HCl 3 mLを添加し、続いてトリエチルシラン(39□L、0.245 mmol)を添加した。反応混合物を一晩室温で撹拌し、真空下で濃縮し、ヘキサンで沈殿させて、生成物27を白色固体として得た(92 mg、0.199 mmol、81%の収率、40%の全体収率)。

実施例24 − (R)-1-アミノプロパン-2-イル 2-(4-(4-ヒドロキシ-3-イソプロピルベンジル)-3,5-ジメチルフェノキシ)アセテート(化合物28)

(R)-(2-ヒドロキシプロピル)カルバミン酸ベンジル(262 mg、1.25 mmol)、DMAP(183 mg、1.5 mmol)およびTHF(8 mL)の0℃溶液へ、4 mL THF中の6から生成された酸塩化物(0.5 mmol)の溶液を徐々に添加した。反応混合物を室温へ加温し、次いで撹拌しながら50℃へ一晩加熱した。結果として生じた濾液の濾過および蒸発によって淡黄色オイルが得られ、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、10%から30%への酢酸エチル/ヘキサン)を使用して精製した。結果として生じたエステル(50 mg、0.082 mmol、17%の収率)を、1 mL THFを含む5 mLの乾燥メタノール中に溶解させ、10% Pd/C(40 mg)を添加し、懸濁液を生じさせた。反応混合物を真空へおよそ1分間供し、次いでアルゴン下におよそ1分間置いた。このプロセスを3回繰り返し、混合物が適切に脱気されることを確実にした。トリエチルシラン(0.4 mL、2.51 mmol)を次いで懸濁液へ滴下し、反応混合物を4時間室温で撹拌した。メタノールでのセライトパッド上における濾過、および真空濃縮によって油状残渣が得られ、これを冷ヘキサンで沈殿させ、ヘキサンで洗浄して、所望の生成物を白色固体として得た(22 mg、0.057 mmol、68%の収率、12%の全体収率)。

実施例25 − (S)-1-アミノプロパン-2-イル 2-(4-(4-ヒドロキシ-3-イソプロピルベンジル)-3,5-ジメチルフェノキシ)アセテート(化合物29)

(S)-(2-ヒドロキシプロピル)カルバミン酸ベンジル(262 mg、1.25 mmol)、DMAP(183 mg、1.5 mmol)およびTHF(8 mL)の0℃溶液へ、4 mL THF中の6から生成された酸塩化物(0.5 mmol)の溶液を徐々に添加した。反応混合物を室温へ加温し、次いで撹拌しながら50℃へ一晩加熱した。結果として生じた濾液の濾過および蒸発によって淡黄色オイルが得られ、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、10%から30%への酢酸エチル/ヘキサン)を使用して精製した。結果として生じたエステル(101 mg、0.166 mmol、33%の収率)を、1 mL THFを含む5 mLの乾燥メタノール中に溶解させ、10% Pd/C(80 mg)を添加し、懸濁液を生じさせた。反応混合物を真空へおよそ1分間供し、次いでアルゴン下におよそ1分間置いた。このプロセスを3回繰り返し、混合物が適切に脱気されることを確実にした。トリエチルシラン(0.82 mL、5.15 mmol)を次いで懸濁液へ滴下し、反応混合物を4時間室温で撹拌した。メタノールでのセライトパッド上における濾過、および真空濃縮によって油状残渣が得られ、これを冷ヘキサンで沈殿させ、ヘキサンで洗浄して、所望の生成物を白色固体として得た(59 mg、0.153 mmol、90%の収率、30%の全体収率)。

実施例26 − 3-アミノ-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル 2-(4-(4-ヒドロキシ-3-イソプロピルベンジル)-3,5-ジメチルフェノキシ)アセテート(化合物30)

(3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル)カルバミン酸ベンジル(207 mg、0.786 mmol)、DMAP(120 mg、0.982 mmol)およびクロロホルム(8 mL)の0℃溶液へ、4 mLクロロホルム中の6から生成された酸塩化物(0.392 mmol)の溶液を徐々に添加した。反応混合物を室温へ加温し、次いで撹拌しながら50℃へ一晩加熱した。生成物混合物の蒸発によって淡黄色オイルが得られ、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、10%から30%への酢酸エチル/ヘキサン)を使用して精製した。結果として生じたエステル(79 mg、0.119 mmol、30%の収率)を、1 mL THFを含む5 mLの乾燥メタノール中に溶解させ、10% Pd/C(80 mg)を添加し、懸濁液を生じさせた。反応混合物を真空へおよそ1分間供し、次いでアルゴン下におよそ1分間置いた。このプロセスを3回繰り返し、混合物が適切に脱気されることを確実にした。トリエチルシラン(0.6 mL、3.77 mmol)を次いで懸濁液へ滴下し、反応混合物を4時間室温で撹拌した。メタノールでのセライトパッド上における濾過、および真空濃縮によって油状残渣が得られ、これを冷ヘキサンで沈殿させ、ヘキサンで洗浄して、所望の生成物を白色固体として得た(39 mg、0.089 mmol、75%の収率、23%の全体収率)。

実施例27 − 2-(メチルアミノ)エチル 2-(4-(4-ヒドロキシ-3-メチルベンジル)-3,5-ジメチルフェノキシ)アセテート塩酸塩(化合物31)

(2-ヒドロキシエチル)(メチル)カルバミン酸ベンジル(314 mg、1.5 mmol)、DMAP(183 mg、1.5 mmol)およびTHF(8 mL)の0℃溶液へ、4 mL THF中の6から生成された酸塩化物(0.5 mmol)の溶液を徐々に添加した。反応混合物を室温へ加温し、次いで撹拌しながら50℃へ一晩加熱した。結果として生じた濾液の濾過および蒸発によって淡黄色オイルが得られ、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、10%から30%への酢酸エチル/ヘキサン)を使用して精製した。結果として生じたエステル(146 mg、0.239 mmol、48%の収率)を、1 mL THFを含む5 mLの乾燥メタノール中に溶解させ、10% Pd/C(100 mg)を添加し、懸濁液を生じさせた。反応混合物を真空へおよそ1分間供し、次いでアルゴン下におよそ1分間置いた。このプロセスを3回繰り返し、混合物が適切に脱気されることを確実にした。トリエチルシラン(1.2 mL、7.53 mmol)を次いで懸濁液へ滴下し、反応混合物を4時間室温で撹拌した。メタノールでのセライトパッド上における濾過、および真空濃縮によって油状残渣が得られ、これを冷ヘキサンで沈殿させ、ヘキサンで洗浄した。結果として生じた残渣を3 mLの酢酸エチル中に溶解させ、1 mLの1N HCl(酢酸エチル)を添加し、3時間撹拌した。溶媒の蒸発、続いてのヘキサンでの洗浄によって、所望の生成物が白色固体として得られた(37 mg、0.088 mmol、37%の収率、18%の全体収率)。

実施例28 − 1-アミノプロパン-2-イル 2-(4-(4-ヒドロキシ-3-イソプロピルベンジル)-3,5-ジメチルフェノキシ)アセテート(化合物32)

N-boc-1-アミノ-2-プロパノールを用いたことを除いて(22)の合成のための手順に従って、オイルを得た(2.2 mg、0.0052 mmol、2.1%)：

実施例29 − 1-(ジメチルアミノ)プロパン-2-イル 2-(4-(4-ヒドロキシ-3-イソプロピルベンジル)-3,5-ジメチルフェノキシ)アセテート(化合物33)

撹拌子およびDCM(12 mL)を含む丸底フラスコに、6(669 mg、1.6 mmol、1 eq)を入れる。それを氷浴で0℃へ冷却し、DMF(2μL)をそれへ添加した。DCM(6 mL)中の塩化オキサリル(640μL、7.45 mmol、4.66 eq)の溶液をそれへ滴下した。反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を次いで減圧下で濃縮し、過剰な塩化オキサリルの大部分を、DCM(2x 10 mL)と共の反復蒸発によって除去した。このように調製した粗製酸塩化物を、次いで乾燥THF(5 mL)中に溶解させ、THF(25 mL)中の1-ジメチルアミノ-2-プロパノール(783μL、6.46 mmol)およびDMAP(525 mg、4.30 mmol)の0℃溶液へ徐々に添加した。反応混合物を次いで室温で加温し、一晩還流した。それを次いで冷却し、濾過し、濃縮した。粗製混合物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、0%から5%へのMeOH/DCM)によって精製して、純粋なベンジル保護GC1エステルを得た。結果として生じた保護エステル(150 mg、0.298 mmol)をTHFおよびMeOHの混合物(1:10)中に溶解させた。10% Pd/C(30 mg、0.2 eq)をそれへ添加し、続いてトリエチルシラン(684μL、4.47 mmol)を滴下した。室温で2時間撹拌した後、反応混合物をセライト床上において濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーおよび溶出剤としてのDCM中0%から5%へのMeOHを使用するシリカ上での精製によって、ジメチルプロパノール-GC1エステル33が得られた(25 mg、20%)。

実施例30 − 1-(1H-イミダゾール-1-イル)プロパン-2-イル 2-(4-(4-ヒドロキシ-3-イソプロピルベンジル)-3,5-ジメチルフェノキシ)アセテート(化合物34)

室温でのDCM(0.5 mL)中の6(100 mg、0.239 mmol、1 eq)の撹拌溶液を、塩化オキサリル(125μL、1.43 mmol、6 eq)でおよび1滴のDMFで処理する。反応物を3時間撹拌し、続いて減圧下で溶媒を除去する。粗製中間体をDCM(3 mL)中に溶解させ、これを、その後、減圧下で除去する。残りの塩化オキサリルを、DCM(2 x 10 mL)と共の反復蒸発によって除去した。粗製中間体塩化アシルを、DCM(1 mL)、続いてトリエチルアミン(65μL、0.478 mmol、2 eq)および2-(1H-イミダゾール-1-イル)プロパン-1-オール(72 mg、0.57 mmol、2.4 eq)で処理する。2-(1H-イミダゾール-1-イル)プロパン-1-オールを、Borowiecki, P. et al. Beilstein J Org Chem, 9, 516-525 (2013)において以前に記載されたように合成した。反応物を一晩室温で撹拌し、次いでフラッシュクロマトグラフィー(DCM中0〜5% MeOH)によって直接精製し、高真空下で乾燥して、中間体エステルを粘着性オイルとして得る(78 mg、62%)。アルゴン下での脱気されたTHF:MeOH(1:1、1 mL)中のこの中間体エステル(78 mg、0.148 mmol、1 eq)の撹拌溶液を、10% Pd/C(20 mg)で処理し、続いてトリエチルシラン(70 mg、0.59 mmol、4 eq)を滴下する。反応物を3時間室温で撹拌する。反応溶液をセライトパッドによって濾過し、これをその後MeOHで洗浄する。濾液を濃縮し、次いでフラッシュクロマトグラフィー(DCM中0〜10% MeOH)によって精製して、生成物34を白色固体として得る(32 mg、50%)。

実施例31 − 1-アミノ-1-オキソプロパン-2-イル 2-(4-(4-ヒドロキシ-3-イソプロピルベンジル)-3,5-ジメチルフェノキシ)アセテート(化合物35)

0℃でのDCM(4 mL)中の6(270 mg、0.646 mmol、1 eq)の撹拌溶液を、塩化オキサリル(221μL、2.58 mmol、4 eq)および1滴のDMFで処理する。反応物を室温へ加温し、3時間撹拌し、続いて減圧下で溶媒を除去する。粗製反応物をDCM(10 mL)中に溶解させ、これを、その後、減圧下で除去する。残りの塩化オキサリルを、DCM(2 x 10 mL)と共の反復蒸発によって除去した。粗製中間体塩化アシルを、DCM(1 mL)、続いてトリエチルアミン(270μL、1.94 mmol、3 eq)、ラクトアミド(115 mg、1.31 mmol、2 eq)、およびDMAP(8 mg、0.065 mmol、0.1 eq)で処理する。反応物を一晩室温で撹拌し、次いでフラッシュクロマトグラフィー(DCM中0〜5% MeOH)によって直接精製し、高真空下で乾燥して、中間体エステルを粘着性オイルとして得る(256 mg、81%)。アルゴン下での脱気されたMeOH(1 mL)中のこのエステル(47 mg、0.148 mmol、1 eq)の撹拌溶液を、5% Pd/C(10 mg)で処理し、続いてトリエチルシラン(145 mg、1.25 mmol、13 eq)を滴下する。反応物を3時間室温で撹拌する。反応溶液をセライトパッドによって濾過し、これをその後MeOHで洗浄する。濾液を濃縮し、次いでフラッシュクロマトグラフィー(DCM中0〜5% MeOH)によって精製して、生成物35を白色固体として得る(27 mg、70%)。

実施例32 − 1-ヒドロキシプロパン-2-イル 2-(4-(4-ヒドロキシ-3-イソプロピルベンジル)-3,5-ジメチルフェノキシ)アセテート(化合物36)

6(200 mg、0.477 mmol、1 eq)および1-(ベンジルオキシ)プロパン-2-オール(475 mg、2.86 mmol、6 eq)の混合物を、硫酸(1滴)によってニートで処理する。1-(ベンジルオキシ)プロパン-2-オールを、Aikawa, K. et al. J Am Chem Soc, 134,10329-10332 (2012)において以前に記載されたように合成した。反応物を3日間室温で撹拌する。粗製反応混合物をDCM(3 mL)で希釈し、フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜40% EtOAc)によって精製する。生成物を濃縮し、高真空下で乾燥して、中間体エステルを粘着性オイルとして得る(236 mg、88%)。アルゴン下でのこのエステル(200 mg、0.352 mmol、1 eq)の撹拌溶液を、10% Pd/C(40 mg)で処理し、トリエチルシラン(340μL、2.12 mmol、6 eq)を滴下する。反応物を室温で3時間撹拌する。反応溶液をセライトパッドによって濾過し、これをその後MeOHで洗浄する。濾液を濃縮し、次いでフラッシュクロマトグラフィー(DCM中0〜5% MeOH)によって精製して生成物36を得、これは、空気へ曝露されると固化する(77 mg、56%)。単離された生成物は、1-および2-ヒドロキシプロパニル位置異性体の混合物(3:1)であることが示された；主要な異性体のみのキャラクタリゼーションを示す。

実施例33 − 3-メチル-1-(メチルアミノ)ブタン-2-イル 2-(4-(4-ヒドロキシ-3-イソプロピルベンジル)-3,5-ジメチルフェノキシ)アセテート(化合物37)

1-(ベンジル(メチル)アミノ)-3-メチルブタン-2-オール(530 mg、2.56 mmol)、DMAP(312 mg、2.55 mmol)およびTHF(8 mL)の0℃溶液へ、4 mL THF中の6から生成された酸塩化物(0.66 mmol)の溶液を徐々に添加した。反応混合物を室温へ加温し、次いで撹拌しながら一晩加熱還流した。結果として生じた濾液の濾過および蒸発によって淡黄色オイルが得られ、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、10%から50%への酢酸エチル/ヘキサン)を使用して精製した。結果として生じたエステル(200 mg、0.329 mmol、50%の収率)を、1 mL THFを含む5 mLの乾燥メタノール中に溶解させ、10% Pd/C(100 mg)を添加し、懸濁液を生じさせた。反応混合物を真空へおよそ1分間供し、次いでアルゴン下におよそ1分間置いた。このプロセスを3回繰り返し、混合物が適切に脱気されることを確実にした。トリエチルシラン(1.6 mL、10.04 mmol)を次いで懸濁液へ滴下し、反応混合物を4時間室温で撹拌した。メタノールでのセライトパッド上における濾過、および真空濃縮によって油状残渣が得られ、これを冷ヘキサンで沈殿させ、ヘキサンで洗浄した。高真空下での乾燥後、所望の生成物が白色固体として得られた(101 mg、0.236 mmol、72%の収率、36%の全体収率)。

実施例34 − 1-アミノ-3-メチルブタン-2-イル 2-(4-(4-ヒドロキシ-3-イソプロピルベンジル)-3,5-ジメチルフェノキシ)アセテート(化合物38)

1-(ジベンジルアミノ)-3-メチルブタン-2-オール(745 mg、2.63 mmol)、DMAP(321 mg、2.63 mmol)およびTHF(8 mL)の0℃溶液へ、4 mL THF中の6から生成された酸塩化物(0.66 mmol)の溶液を徐々に添加した。反応混合物を室温へ加温し、次いで撹拌しながら一晩加熱還流した。結果として生じた濾液の濾過および蒸発によって淡黄色オイルが得られ、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、10%から50%への酢酸エチル/ヘキサン)を使用して精製した。結果として生じたエステル(128 mg、0.187 mmol、28%の収率)を、1 mL THFを含む5 mLの乾燥メタノール中に溶解させ、10% Pd/C(100 mg)を添加し、懸濁液を生じさせた。反応混合物を真空へおよそ1分間供し、次いでアルゴン下におよそ1分間置いた。このプロセスを3回繰り返し、混合物が適切に脱気されることを確実にした。トリエチルシラン(1.35 mL、8.47 mmol)を次いで懸濁液へ滴下し、反応混合物を4時間室温で撹拌した。メタノールでのセライトパッド上における濾過、および真空濃縮によって油状残渣が得られ、これを冷ヘキサンで沈殿させ、ヘキサンで洗浄した。高真空下での乾燥後、所望の生成物が白色固体として得られた(69 mg、0.167 mmol、89%の収率、25%の全体収率)。

Claims (16)

1. 式中、R₁がアルキルまたはアリールである、構造：
   

   

   を有する化合物または任意のその薬学的に許容される塩。
2. R₁が、非置換アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールである、請求項1記載の化合物。
3. R₁が、エチル、リジニル、バリニル、フェニルアラニニル、グルコシル、または1-メチルエタノールである、請求項2記載の化合物。
4. R₁がアルキルアミノである、請求項2記載の化合物。
5. R₁が、置換アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、または置換シクロアルキルアミノである、請求項4記載の化合物。
6. R₁が、エチルアミノ、エチル(N,N,N)-トリメチルアミノ、エチルモルホリニル、エチル(N,N)-ジメチルアミノ、3-(N-メチル)アゼチジニル、4-ピロリジニル、3-ピロリジニル、2,2-ジメチルエチルアミノ、3-(3-トリフルオロメチル)アゼチジニル、2-ピロリジニル、2-メチルエチルアミノ、2-トリフルオロメチルアミノ、N-メチル-エチルアミノ、1-メチル-(N,N)-ジメチルエチルアミノ、1-メチル-2-イマゾジニルエチルアミノ；1-メチル-2-ケト-エチルアミノ、1-イソプロピル-エチルアミノ、および1-イソプロピル-N-メチル-エチルアミノである、請求項4記載の化合物。
7. R₁が、RおよびSエナンチオマーをさらに含む2-メチルエチルアミノである、請求項6記載の化合物。
8. 2-(ジメチルアミノ)エチル 2-(4-{[4-ヒドロキシ-3-(プロパン-2-イル)フェニル]メチル}-3,5-ジメチルフェノキシ)アセテート；1-メチルアゼチジン-3-イル 2-(4-{[4-ヒドロキシ-3-(プロパン-2-イル)フェニル]メチル}-3,5-ジメチルフェノキシ)アセテート；ピロリジン-2-イルメチル 2-(4-{[4-ヒドロキシ-3-(プロパン-2-イル)フェニル]メチル}-3,5-ジメチルフェノキシ)アセテート；3-メチアゼチジン-3-イル 2-(4-{[4-ヒドロキシ-3-(プロパン-2-イル)フェニル]メチル}-3,5-ジメチルフェノキシ)アセテート；ピペリジン-4-イル 2-(4-{[4-ヒドロキシ-3-(プロパン-2-イル)フェニル]メチル}-3,5-ジメチルフェノキシ)アセテート；ピペリジン-4-イル 2-(4-{[4-ヒドロキシ-3-(プロパン-2-イル)フェニル]メチル}-3,5-ジメチルフェノキシ)アセテート；1-アミノ-2-メチルプロパン-2-イル 2-(4-{[4-ヒドロキシ-3-(プロパン-2-イル)フェニル]メチル}-3,5-ジメチルフェノキシ)アセテート；3-(トリフルオロメチル)アゼチジン-3-イル 2-(4-{[4-ヒドロキシ-3-(プロパン-2-イル)フェニル]メチル}-3,5-ジメチルフェノキシ)アセテート；2-((2-(4-(4-ヒドロキシ-3-イソプロピルベンジル)-3,5-ジメチルフェノキシ)アセトキシ)メチル)ピペリジン-1-イウムクロリド；(R)-1-アミノプロパン-2-イル 2-(4-(4-ヒドロキシ-3-イソプロピルベンジル)-3,5-ジメチルフェノキシ)アセテート；(S)-1-アミノプロパン-2-イル 2-(4-(4-ヒドロキシ-3-イソプロピルベンジル)-3,5-ジメチルフェノキシ)アセテート；2-(メチルアミノ)エチル 2-(4-(4-ヒドロキシ-3-メチルベンジル)-3,5-ジメチルフェノキシ)アセテート塩酸塩；1-アミノプロパン-2-イル 2-(4-(4-ヒドロキシ-3-イソプロピルベンジル)-3,5-ジメチルフェノキシ)アセテート；1-(ジメチルアミノ)プロパン-2-イル 2-(4-(4-ヒドロキシ-3-イソプロピルベンジル)-3,5-ジメチルフェノキシ)アセテート；1-(1H-イミダゾール-1-イル)プロパン-2-イル 2-(4-(4-ヒドロキシ-3-イソプロピルベンジル)-3,5-ジメチルフェノキシ)アセテート；1-アミノ-1-オキソプロパン-2-イル 2-(4-(4-ヒドロキシ-3-イソプロピルベンジル)-3,5-ジメチルフェノキシ)アセテート；1-ヒドロキシプロパン-2-イル 2-(4-(4-ヒドロキシ-3-イソプロピルベンジル)-3,5-ジメチルフェノキシ)アセテート；3-メチル-1-(メチルアミノ)ブタン-2-イル 2-(4-(4-ヒドロキシ-3-イソプロピルベンジル)-3,5-ジメチルフェノキシ)アセテート；1-アミノ-3-メチルブタン-2-イル 2-(4-(4-ヒドロキシ-3-イソプロピルベンジル)-3,5-ジメチルフェノキシ)アセテートである、請求項6〜7のいずれか一項記載の化合物。
9. 構造：
   

   

   を有する、請求項4〜6のいずれか一項記載の化合物。
10. ハロゲン化物塩である、請求項8記載の化合物。
11. 

    より選択される構造を有する、請求項4〜6のいずれか一項記載の化合物。
12. 有効量の請求項1〜11のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および1つもしくは複数の薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
13. 神経変性障害の治療における使用のための、請求項12記載の薬学的組成物。
14. 神経変性障害が脱髄性疾患を含む、請求項13記載の薬学的組成物。
15. 神経変性障害が、X連鎖性副腎白質ジストロフィーまたは多発性硬化症である、請求項14記載の薬学的組成物。
16. 対象における神経変性障害の治療のための医薬を製造する方法であって、該医薬が有効量の請求項1〜11のいずれか一項記載の化合物を含む、方法。

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