KR20080091948A - 락탐형 피리딘 화합물을 포함하는 허혈성 질환의 예방 및치료용 약학조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 락탐형 피리딘 화합물을 포함하는 허혈성 질환의 예방 및 치료용 약학조성물에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 락탐형 피리딘 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 이의 염이 세포보호활성, 칼슘 항상성 및 HSP(Heat Shock Protein) 발현 조절활성이 우수하므로 이들 화합물을 유효성분으로 함유하는 허혈성 질환의 예방 및 치료용 약학조성물에 관한 것이다.
락탐형 피리딘 화합물, 칼슘 항상성, Heat Shock Protein, 허혈성 질환 치료제
Description
도 1은 실시예 3에 따른 세포 내 칼슘항상성 조절을 통한 심근보호 활성 평가를 위해 공초점주사현미경(confocal microscopy)으로 확인한 사진이다.
도 2는 실시예 5에 따른 좌전 하행지 동맥 결찰 허혈성 동물모델에서의 약물에 의한 심실벽의 두께 변화를 TTC 염색법으로 확인한 사진이다.
도 3은 실시예 5에 따른 좌전 하행지 동맥 결찰 허혈성 동물모델에서의 약물에 의한 심실벽의 두께 변화를 H&E 염색법으로 확인한 사진이다.
본 발명은 허혈성 질환 치료 및 예방 효능을 갖는 락탐형 피리딘 화합물을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
허혈성 질환으로 대표되는 허혈성 뇌졸중 또는 허혈성 심장질환은 혈전이나 동맥경화증에 의해 뇌동맥 또는 관상동맥이 폐쇄되어 혈류량이 역치점 이하로 감소되는 허혈(ischemia)로 인해, 뇌신경세포 및 심장세포에 손상을 초래하여 결국 세포사멸을 일으킴으로써 뇌경색(brain infarction) 및 심근경색(myocardial infarction)이 나타난다.
이에, 허혈에 의한 세포장해를 예방하거나 재생을 촉진하는 약물은 허혈성 뇌질환이나 심장질환의 근본적 치료제로서 사용이 가능하다.
심근경색과 뇌졸중으로 대변되는 허혈성 심질환과 뇌혈관질환은 국내 및 전세계 사망원인의 1위를 차지하고 있다.
현재 허혈성 질환의 예방 및 치료에 사용되고 있는 약물로는 허혈 부위에 산소요구량을 낮추어 허혈성 질환의 발작을 예방하거나 발작 후 치료효과를 유지하기 위하여 베타 차단제(Beta blocker), 니트레이트(Nitrate), 칼슘채널차단제(Calcium channel blocker) 등이 사용되고, 질환의 발작 후 허혈 부위의 재관류를 위해 혈전용해제(Thrombolytic agents), 항혈전제(Anti-thrombin agents), 항혈소판제(Anti-platelet agents) 등이 사용되고 있다.
이상의 약물들은 유효성이나 안전성이 떨어져 새로운 기전의 허혈성 질환 치료약물에 대한 필요성이 끊임없이 대두되고 있다.
허혈성 질환에 대한 최근의 연구는 안전성이 떨어지고 사용에 제한이 될 가능성이 큰 혈전용해 및 응고억제제에 비해 허혈 후 세포 및 조직 손상을 억제하거나 치유할 수 있는 약물을 개발하는 것에 역점을 두고 있다.
현재 다양한 목적으로 허혈성 질환에 사용하고 있는 약물들과 복합 투여함으 로써 허혈부위 세포 및 조직의 손상을 억제하는 기전에 관여할 것으로 생각되는 Na+/H+-exchanger (NHE-1)과 K+-채널에 작용하여 심근세포를 허혈 및 재관류로 인한 사멸로부터 보호할 수 있는 약물을 개발하기 위한 노력이 진행되고 있으며, 뇌졸중의 경우 NMDA, 글리신 수용체 등의 타겟에 작용하는 신경세포 보호제를 개발하는데 역량이 집중되고 있다.
최근 Heat shock protein (HSP)과 아데노신 수용체 A1 등이 세포사멸을 억제하는 타겟이 될 수 있는 것으로 알려지면서 연구가 진행되고 있다.
본 발명에서 주목하고 있는 부분은 허혈 조건하에서 과도하게 세포질에 유리되어 세포를 사멸에 이르게 하는 칼슘의 항상성 조절이며, HSP와 칼슘 항상성 조절 사이의 관계는 매우 중요한 의미를 지니고 있다. 지금까지 허혈 조건하에서 칼슘이 과유리 된다는 사실은 이미 알려져 있으며, HSP 또한 허혈 조건하에서 과발현되어 세포보호효과를 나타내며, 최근에 칼슘이 과유리되는 것이 HSP27 단백질의 발현을 유발하고, HSP70의 과발현은 세포내 칼슘의 과유리를 억제한다는 보고가 있다. 이러한 사실을 종합해 볼 때 칼슘의 항상성과 HSP 발현과의 관계를 이용한 약물의 발굴은 신개념의 허혈성 질환 치료제 개발로 이어지리라 예상된다.
그러나 허혈 조건하에서 세포생존을 개선할 수 있는 HSP의 세포내 발현과 작용을 조절하며 칼슘 항상성 조절을 통하여 세포를 보호하는 허혈성 질환 치료 물질에 대해서는 보고가 미비하다.
본 발명은 본 출원인이 합성한 락탐형 피리딘 화합물(한국특허공개공보 제 2005-69910호, 제2006-70945호 및 제2006-110764호, 한국특허출원 제2005-127801호)이 HSP 발현조절 및 칼슘 항상성 조절을 통하여 허혈성 질환의 예방 및 치료 등에 뚜렷한 효과가 있음을 새롭게 확인함으로써 완성하게 되었다.
본 발명은 한국특허공개공보 제2005-69910호, 제2006-70945호 및 제2006-110764호, 한국특허출원 제2005-127801호에 개시된 락탐형 피리딘 화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 이의 염을 허혈성 질환의 예방 및 치료제로 사용하는 새로운 의약적 용도를 제공하는데 그 목적이 있다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 락탐형 피리딘 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 함유되어 있는 허혈성 질환의 치료 및 예방용 약학조성물 또는 약제를 그 특징으로 한다.
상기 화학식 1에서,
상기 화학식 1로 표시되는 락탐형 피리딘 화합물에 있어 바람직하기로는 다음과 같다 : R1, R2, R3, R4, R5, R6, 및 R7은 독립적으로 수소, C1∼C6 알킬, C3∼C9 시클로알킬, C1∼C6 알콕시, 페닐C1∼C6 알킬, 페닐, 포화 헤테로시클, 및 헤테로아릴 중에서 나타내고; R8은 수소, C1∼C6 알킬, 아미노, C1∼C6 아미노알킬, 모노(C1∼C6 알킬)아미노 C1∼C6 알킬, 디(C1∼C6 알킬)아미노 C1∼C6 알킬, C1∼C6 히드록시알킬, C1∼C6 알콕시알킬, 카르복시산, 카르복시 C1∼C6 알킬, C1∼C6 알콕시카보닐, C1∼C6 알콕시카보닐 C1∼C6 알킬, C2∼C7 아실, C2∼C7 아실 C1∼C6 알킬, 페닐, 페닐 C1∼C6 알킬, 포화 헤테로시클, 헤테로아릴, 및 헤테로아릴 C1∼C6 알킬 중에서 선택되고; 상기 포화 헤테로시클 및 헤테로아릴은 각각 퓨란, 테트라히드로퓨란, 피페리딘, 피롤리딘, 몰포린, 옥소란, 및 벤조디옥소란 중에서 선택되고; 상기 포화 헤테로시클, 페닐 및 헤테로아릴은 수소, 할로, 히드록시, C1∼C6 알킬, 및 C1∼C6 알콕시 중에서 선택된 치환기가 1 내지 4개 치환된 상기 화학식 1로 표시되는 피리딘 화합물의 경우이다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 락탐형 피리딘 화합물을 구체적으로 예시하면 다음과 같다 :
화합물 1. 2H-[2,7]나프티리딘-1-온,
화합물 2. 2-벤질-2H-[2,7]나프티리딘-1-온,
화합물 3. 3-페닐-3,4-다이하이드로-2H-[2,7]나프티리딘-1-온,
화합물 4. 3,4-다이하이드로-2H-[2,7]나프티리딘-1-온,
화합물 5. 2-(4-메톡시-벤질)-3,4-다이하이드로-2H-[2,7]나프티리딘-1-온,
화합물 6. 2-벤질-3,4-다이하이드로-2H-[2,7]나프티리딘-1-온,
화합물 7. 8-메틸-6-페닐-2H-[2,7]나프티리딘-1-온,
화합물 8. 2,8-다이메틸-6-페닐-2H-[2,7]나프티리딘-1-온,
화합물 9. 2-에틸-8-메틸-6-페닐-2H-[2,7]나프티리딘-1-온,
화합물 10. 2-벤질-8-메틸-6-페닐-2H-[2,7]나프티리딘-1-온,
화합물 11. 8-메틸-6-페닐-3,4-다이하이드로-2H-[2,7]나프티리딘-1-온,
화합물 12. 2,8-다이메틸-6-페닐-3,4-다이하이드로-2H-[2,7]나프티리딘-1-온,
화합물 13. 2-에틸-8-메틸-6-페닐-3,4-다이하이드로-2H-[2,7]나프티리딘-1-온,
화합물 14. 2-벤질-8-메틸-6-페닐-3,4-다이하이드로-2H-[2,7]나프티리딘-1-온,
화합물 15. 8-(4-플루오로-페닐)-6-메틸-2H-[2,7]나프티리딘-1-온,
화합물 16. 8-(4-플루오로-페닐)-2,6-다이메틸-2H-[2,7]나프티리딘-1-온,
화합물 17. 2-에틸-8-(4-플루오로-페닐)-6-메틸-2H-[2,7]나프티리딘-1-온,
화합물 18. 8-(4-플루오로-페닐)-6-메틸-3,4-다이하이드로-2H-[2,7]나프티리딘-1-온,
화합물 19. 8-(4-플루오로-페닐)-2,6-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H-[2,7]나프티리딘-1-온,
화합물 20. 2-에틸-8-(4-플루오로-페닐)-6-메틸-3,4-다이하이드로-2H-[2,7]나프티리딘-1-온,
화합물 21. 6-에틸-8-피페리딘-1-일-2H-[2,7]나프티리딘-1-온,
화합물 22. 6-에틸-2-메틸-8-피페리딘-1-일-2H-[2,7]나프티리딘-1-온,
화합물 23. 2,6-다이에틸-8-피페리딘-1-일-2H-[2,7]나프티리딘-1-온,
화합물 24. 2-(3,5-다이플루오로-페닐)-8-메틸-6-페닐-2H-[2,7]나프티리딘-1-온,
화합물 25. 2-(3,4-다이메톡시-페닐)-8-메틸-6-페닐-2H-[2,7]나프티리딘-1-온,
화합물 26. 6-(3,4-다이플루오로-페닐)-8-메틸-2H-[2,7]나프티리딘-1-온,
화합물 27. 6-(3,4-다이플루오로-페닐)-2,8-다이메틸-2H-[2,7]나프티리딘-1-온,
화합물 28. 6-(3,4-다이플루오로-페닐)-2-에틸-8-메틸-2H-[2,7]나프티리딘-1-온,
화합물 29. 2-(4-플루오로-페닐)-8-메틸-6-페닐-2H-[2,7]나프티리딘-1-온,
화합물 30. 2-(3,5-다이클로로-페닐)-8-메틸-6-페닐-2H-[2,7]나프티리딘-1- 온,
화합물 31. 2-(3,5-다이플루오로-페닐)-8-(4-플루오로-페닐)-6-메틸-2H-[2,7]나프티리딘-1-온,
화합물 32. 2-(3,4-다이메톡시-페닐)-8-(4-플루오로-페닐)-6-메틸-2H-[2,7]나프티리딘-1-온,
화합물 33. 6-(4-플루오로-페닐)-8-메틸-2H-[2,7]나프티리딘-1-온,
화합물 34. 6-(4-플루오로-페닐)-2,8-다이메틸-2H-[2,7]나프티리딘-1-온,
화합물 35. 2-에틸-6-(4-플루오로-페닐)-8-메틸-2H-[2,7]나프티리딘-1-온,
화합물 36. 2-(3,5-다이플루오로-페닐)-6-(4-플루오로-페닐)-8-메틸-2H-[2,7]나프티리딘-1-온,
화합물 37. 2-(3,4-다이메톡시-페닐)-6-(4-플루오로-페닐)-8-메틸-2H-[2,7]나프티리딘-1-온,
화합물 38. 2,6-비스-(4-플루오로-페닐)-8-메틸-2H-[2,7]나프티리딘-1-온,
화합물 39. 2-(3,5-다이클로로-페닐)-6-(4-플루오로-페닐)-8-메틸-2H-[2,7]나프티리딘-1-온,
화합물 40. 6-(3,4-다이플루오로-페닐)-2-(3,5-다이플루오로-페닐)-8-메틸-2H-[2,7]나프티리딘-1-온,
화합물 41. 6-(3,4-다이플루오로-페닐)-2-(3,4-다이메톡시-페닐)-8-메틸-2H-[2,7]나프티리딘-1-온,
화합물 42. 6-(3,4-다이플루오로-페닐)-2-(4-플루오로-페닐)-8-메틸-2H- [2,7]나프티리딘-1-온,
화합물 43. 2-(3,5-다이클로로-페닐)-6-(3,4-다이플루오로-페닐)-8-메틸-2H-[2,7]나프티리딘-1-온,
화합물 44. 6-아이소프로필-8-피페리딘-1-일-2H-[2,7]나프티리딘-1-온,
화합물 45. 2-에틸-6-아이소프로필-8-피페리딘-1-일-2H-[2,7]나프티리딘-1-온,
화합물 46. 6-아이소프로필-2-(2-메톡시-에틸)-8-피페리딘-1-일-2H-[2,7]나프티리딘-1-온,
화합물 47. 2-(4-플루오로-페닐)-6-아이소프로필-8-피페리딘-1-일-2H-[2,7]나프티리딘-1-온,
화합물 48. 2-(3,4-다이메톡시-페닐)-6-아이소프로필-8-피페리딘-1-일-2H-[2,7]나프티리딘-1-온,
화합물 49. 8-(4-플루오로-페닐)-6-메틸-1-옥소-1H-[2,7]나프티리딘-2-카르복시릭 산 메틸 에스테르,
화합물 50. 3-[8-(4-플루오로-페닐)-6-메틸-1-옥소-1H-[2,7]나프티리딘-2-일]-프로피오닉 산 메틸 에스테르,
화합물 51. 8-(4-플루오로-페닐)-6-메틸-1-옥소-3,4-다이하이드로-1H-[2,7]나프티리딘-2-카르복시릭 산 메틸 에스테르,
화합물 52. 6-tert-부틸-8-피페리딘-1-일-2H-[2,7]나프티리딘-1-온,
화합물 53. 6-tert-부틸-2-메틸-8-피페리딘-1-일-2H-[2,7]나프티리딘-1-온,
화합물 54. 6-tert-부틸-2-에틸-8-피페리딘-1-일-2H-[2,7]나프티리딘-1-온,
화합물 55. 6-tert-부틸-2-(4-플루오로-페닐)-8-피페리딘-1-일-2H-[2,7]나프티리딘-1-온,
화합물 56. 6-tert-부틸-2-(3,4-다이메톡시-페닐)-8-피페리딘-1-일-2H-[2,7]나프티리딘-1-온,
화합물 57. 2-(2-다이메틸아미노-에틸)-8-(4-플루오로-페닐)-6-메틸-3,4-다이하이드로-2H-[2,7]나프티리딘-1-온,
화합물 58. 8-(4-플루오로-페닐)-6-메틸-2-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-3,4-다이하이드로-2H-[2,7]나프티리딘-1-온,
화합물 59. 8-(4-플루오로-페닐)-6-메틸-2-(2-모포린-4-일-에틸)-3,4-다이하이드로-2H-[2,7]나프티리딘-1-온,
화합물 60. 8-(4-플루오로-페닐)-2-(2-하이드록시-에틸)-6-메틸-3,4-다이하이드로-2H-[2,7]나프티리딘-1-온,
화합물 61. [8-(4-플루오로-페닐)-6-메틸-1-옥소-3,4-다이하이드로-1H-[2,7]나프티리딘-2-일]-아세틱 산 에틸 에스테르,
화합물 62. 8-(4-플루오로-페닐)-6-메틸-2-피리딘-2-일메틸-3,4-다이하이드로-2H-[2,7]나프티리딘-1-온,
화합물 63. 2-[1,3]다이옥소란-2-일메틸-8-(4-플루오로-페닐)-6-메틸-3,4-다이하이드로-2H-[2,7]나프티리딘-1-온,
화합물 64. 2-(2-[1,3]다이옥소란-2-일-에틸)-8-(4-플루오로-페닐)-6-메틸- 3,4-다이하이드로-2H-[2,7]나프티리딘-1-온,
화합물 65. [8-(4-플루오로-페닐)-6-메틸-1-옥소-3,4-다이하이드로-1H-[2,7]나프티리딘-2-일]-아세틱 산,
화합물 66. 8-(4-플루오로-페닐)-6-메틸-1-옥소-1H-[2,7]나프티리딘-2-카르복시릭 산,
화합물 67. 8-(4-플루오로-페닐)-6-메틸-1-옥소-3,4-다이하이드로-1H-[2,7]나프티리딘-2-카르복시릭 산,
화합물 68. 3-[8-(4-플루오로-페닐)-6-메틸-1-옥소-3,4-다이하이드로-1H-[2,7]나프티리딘-2-일]-프로피오닉 산 메틸 에스테르,
화합물 69. 2-에틸-8-퓨란-2-일-6-메틸-2H-[2,7]나프티리딘-1-온,
화합물 70. 2-에틸-6-메틸-8-(테트라하이드로-퓨란-2-일)-3,4-다이하이드로-2H-[2,7]나프티리딘-1-온,
화합물 71. 3-[8-(4-플루오로-페닐)-6-메틸-1-옥소-1H-[2,7]나프티리딘-2-일]-프로피오닉 산,
화합물 72. 2-에틸-6,8-다이메틸-2H-[2,7]나프티리딘-1-온,
화합물 73. 2,8-다이에틸-6-메틸-2H-[2,7]나프티리딘-1-온,
화합물 74. 2-에틸-8-아이소프로필-6-메틸-2H-[2,7]나프티리딘-1-온,
화합물 75. 8-사이클로프로필-2-에틸-6-메틸-2H-[2,7]나프티리딘-1-온,
화합물 76. 8-사이클로펜틸-2-에틸-6-메틸-2H-[2,7]나프티리딘-1-온,
화합물 77. 8-사이클로헥실-2-에틸-6-메틸-2H-[2,7]나프티리딘-1-온,
화합물 78. 8-벤조[1,3]다이옥소란-5-일-2-에틸-6-메틸-2H-[2,7]나프티리딘-1-온,
화합물 79. 8-(4-플루오로-피페리딘-1-일)-6-메틸-2H-[2,7]나프티리딘-1-온,
화합물 80. 2-에틸-8-(4-플루오로-피페리딘-1-일)-6-메틸-2H-[2,7]나프티리딘-1-온,
화합물 81. 2-에틸-8-(4-플루오로-피페리딘-1-일)-6-메틸-3,4-다이하이드로-2H-[2,7]나프티리딘-1-온.
또한, 상기 화학식 1로 표시되는 락탐형 피리딘 화합물은 산(acid) 예를 들면 염산, 브롬산, 황산, 인산, 메탄설폰산, 아세트산, 시트르산, 퓨마르산, 락트산, 말레산, 숙신산 및 타르타르산과 함께 약제학적으로 허용 가능한 이들의 염을 형성할 수도 있다. 또한, 상기 화학식 1로 표시되는 락탐형 피리딘 화합물은 나트륨, 칼륨 등 알칼리금속이온이나 암모늄이온과 반응하여 약제학적으로 허용 가능한 염을 형성할 수도 있다.
또한, 본 발명의 약학조성물은 활성물질로서 락탐형 피리딘 화합물 이외에도 통상의 무독성 약제학적으로 허용 가능한 담체, 보강제 및 부형제 등을 첨가하여 약제학적 분야에서 통상적인 제제 예를 들면 정제, 캅셀제, 트로키제, 액제, 현탁제 등의 경구투여용 제제 또는 비경구투여용 약제로 제제화할 수 있다. 경구투여의 경우에는 정제, 캡슐제, 용액, 시럽제, 현탁제 등의 형태로 제조될 수 있고, 비경구투여의 경우에는 복강, 피하, 근육, 경피에 대한 주사제의 형태로 제조될 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 치료학적으로 허혈 조건하에서 세포사멸을 저하시킬 수 있는 용량으로 환자에 투여하는 것으로 이루어진 허혈성 질환을 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다.
본 명세서에 기재된 환자는 협심증, 심근경색증, 뇌졸중, 뇌혈관성 치매증으로 대표되는 허혈성 심장질환과 허혈성 뇌혈관질환에 걸린 사람을 포함하는 온혈 동물 또는 포유동물을 의미한다. 허혈성 질환 환자의 치료는 환자의 세포보호 및 세포사멸억제를 의미한다. 허혈성 질환 환자의 진단은 당 기술 분야의 숙련가의 능력과 지식 범위 내에 있다. 당 기술분야의 숙련된 임상의는 임상 시험, 신체검사, 건강진단/가족력을 이용하여 이를 용이하게 판정할 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 유효 투여량은 통상적인 기술을 이용하고 유사한 상황하에서 얻은 결과를 관찰함으로써 용이하게 결정될 수 있다. 유효 투여량을 결정할 때, 이로써 제한되지는 않지만, 환자의 체격, 나이, 및 전반적인 건강 상태, 질병의 정도 또는 심각도, 각 환자의 반응, 특정 투여 화합물, 투여법, 투여된 제제의 생체이용성, 선택된 복용법 및 공공 투약 여부를 포함한 다수의 요인들이 고려된다. 몸무게가 70 ㎏인 성인환자를 기준으로 할 때 일반적으로 0.01 ∼ 1000 ㎎/일이며, 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정 시간간격으로 1일 1회 내지 수회로 분할 투여할 수도 있다. 환자를 치료할 때 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 화합물이 유효량에서 생체 이용성을 갖도록 하는 경구 및 비경구를 포함하는 임의의 형태 또는 방법으로 투여 될 수 있다. 상기 화합물은 예를 들면 경구, 피하, 근육내, 정맥내, 경피, 비내, 직장 등으로 투여 될 수 있으며, 특히 경구 투여가 좋다. 제형 제조 기술분야의 숙련된 사람은 질병의 심각도 및 기타 관련된 상황에 따라 적절한 제형 및 투여법을 용이하게 선택할 수 있다.
본 발명의 화합물은 제약상 허용되는 담체 또는 부형제와 배합하여 제조된 약학 조성물 또는 약제의 형태로 투여 될 수 있으며 상기 담체 또는 부형제의 비율과 종류는 선택된 투여 경로 및 일반적인 제약학적 표준 지침에 따라 결정된다. 약학 조성물 또는 약제는 제약 업계에 공지된 방법으로 제조된다.
이상에서 설명한 바와 같은 본 발명은 다음의 실시예에 의하여 상기 화학식 1로 표시되는 락탐형 피리딘 화합물에 대하여 허혈성 질환 치료 및 예방 효능을 확인할 것이며, 다만 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법과 이의 제제화 방법에 대한 구체적 예는 한국특허공개공보 제2005-69910호, 제2006-70945호 및 제2006-110764호, 한국특허출원 제2005-127801호에 개시된 방법을 참고하도록 한다.
실시예 1. HSP(Heat Shock Protein) 발현조절 측정
Heat shock response element (HSRE) (GAANNTTC)가 3회 반복된 DNA 서열에 5' 쪽에는 NheI site와 3' 쪽은 BglII site가 포함된 78-mer의 서열 (아래 서열 참조)과 이의 상보적인 서열을 제작하여 80 ℃에서 5분간 가열한 후 실온에서 어닐링시켜서 이중나선 DNA로 만들었다.
5'-GCCTCACGTTCAGCTAGCTAGAATGTTCTAGATCTAGAACATTCTAGCTAGAATGTTCTA AGATCTGACATGCCTAGC-3'
* 이탤릭체는 각각 NheI, BglII site이고, 밑줄친 부분은 HSRE (GAANNTTC) 3회 반 복되어 있는 것이다.
DNA 서열의 끝을 NheI, BglII 제한 효소로 자른 후 pLUC 벡터 (BD Biosciences, San Jose, CA, USA)에 도입하였다. 이를 대장균주 DH5α에 형질전환하여 앰피실린(ampicillin)이 포함된 액체 배지(LB broth)에서 배양하고, 플라스미드 DNA prep kit (Qiagen, Hilden, Germany)를 사용하여 벡터를 분리하여 DNA 스퀀싱을 통해 DNA 서열을 확인하여 최종적으로 벡터를 완성하여 pHSR3라 명명하였다. pHSR3 벡터에 네오마이신 저항 유전자(neomycin resistance gene)를 도입하기 위해 pcDNA3.1 플라스미드(Invitroen, Carlsbad, CA, USA)을 템플레이트로 하여 네오마이신 저항 유전자 ORF와 SV40 초기 프로모터, origin, polyA signal이 포함된 1.5 kb DNA를 PCR로 획득하고 BamHI single cut하여 pHSR3에 도입하였다. 이를 대장균주 DH5α에 형질전환하여 배양하여 새로운 플라스미드 벡터 pHSR3-neo를 완성하였다. 이를 이용하여 계통확립세포주(established cell line)를 제조하기 위해 HeLa cell이 배양접시에서 60% 내지 80% 전면생장(confluent growth)되었을 때 리포펙타민(lipofectamin, Invitrogen)을 사용하여 트랜스펙션하고 24시간이 지난 후 세포를 배지와 함께 세포를 희석하여 새로운 배양접시로 옮긴 후 G418이 포함된 배지로 교체하여 주었다. 이틀에 한번씩 배지를 갈아주면서 3주간 세포를 유지하여 G418에 대해 저항성을 보이는 콜로니들이 보였고, 생성된 콜로니를 콜로니 분리기로 덮고 여기에 트립신을 처리하여 팁(tip)으로 떼어내 96 웰 플레이트에 한 개씩 옮겼다. 이를 G418이 포함된 배지로 2개월간 배양하면서 세포를 24-웰, 6-웰, 그리고 배양접시로 점차 늘려 최종적으로 제작 완성하였다. 제조된 세포주에 각각의 약물을 처리하고 CO2 인큐베이터에서 배양하여 24시간 후에 luciferase activity assay kit (BD Biosciences)을 사용하여 발광효소의 활성을 측정하였다. 그 결과는 하기 표 1에 나타내었다.
| 화합물 | HSP(Fold Increse) | 화합물 | HSP(Fold Increse) |
| 화합물번호 1 | 2.59 | 화합물번호 42 | 1.11 |
| 화합물번호 2 | 2.53 | 화합물번호 43 | 1.17 |
| 화합물번호 3 | 1.32 | 화합물번호 44 | 1.14 |
| 화합물번호 4 | 4.08 | 화합물번호 45 | 1.03 |
| 화합물번호 5 | 1.71 | 화합물번호 46 | 1.12 |
| 화합물번호 6 | 1.38 | 화합물번호 47 | 0.98 |
| 화합물번호 7 | 1.44 | 화합물번호 48 | 1.06 |
| 화합물번호 8 | 1.29 | 화합물번호 49 | 1.07 |
| 화합물번호 9 | 1.11 | 화합물번호 50 | 1.00 |
| 화합물번호 10 | 1.17 | 화합물번호 51 | 1.02 |
| 화합물번호 11 | 0.98 | 화합물번호 52 | 1.19 |
| 화합물번호 12 | 1.07 | 화합물번호 53 | 0.93 |
| 화합물번호 13 | 1.18 | 화합물번호 54 | 1.23 |
| 화합물번호 14 | 1.04 | 화합물번호 55 | 1.04 |
| 화합물번호 15 | 1.34 | 화합물번호 56 | 1.02 |
| 화합물번호 16 | 1.04 | 화합물번호 57 | 1.06 |
| 화합물번호 17 | 0.90 | 화합물번호 58 | 1.08 |
| 화합물번호 18 | 1.18 | 화합물번호 59 | 1.03 |
| 화합물번호 19 | 1.32 | 화합물번호 60 | 1.03 |
| 화합물번호 20 | 1.24 | 화합물번호 61 | 1.07 |
| 화합물번호 21 | 1.14 | 화합물번호 62 | 1.04 |
| 화합물번호 22 | 1.18 | 화합물번호 63 | 1.07 |
| 화합물번호 23 | 1.03 | 화합물번호 64 | 1.02 |
| 화합물번호 24 | 1.02 | 화합물번호 65 | 1.69 |
| 화합물번호 25 | 1.18 | 화합물번호 66 | 1.75 |
| 화합물번호 26 | 1.38 | 화합물번호 67 | 1.16 |
| 화합물번호 27 | 2.08 | 화합물번호 68 | 1.11 |
| 화합물번호 28 | 1.43 | 화합물번호 69 | 1.13 |
| 화합물번호 29 | 1.38 | 화합물번호 70 | 0.96 |
| 화합물번호 30 | 1.13 | 화합물번호 71 | 1.92 |
| 화합물번호 31 | 1.45 | 화합물번호 72 | 1.29 |
| 화합물번호 32 | 2.12 | 화합물번호 73 | 1.15 |
| 화합물번호 33 | 1.51 | 화합물번호 74 | 1.22 |
| 화합물번호 34 | 1.17 | 화합물번호 75 | 1.27 |
| 화합물번호 35 | 1.00 | 화합물번호 76 | 1.33 |
| 화합물번호 36 | 1.17 | 화합물번호 77 | 1.35 |
| 화합물번호 37 | 1.05 | 화합물번호 78 | 1.29 |
| 화합물번호 38 | 1.02 | 화합물번호 79 | 1.19 |
| 화합물번호 39 | 1.32 | 화합물번호 80 | 1.46 |
| 화합물번호 40 | 1.09 | 화합물번호 81 | 1.13 |
| 화합물번호 41 | 1.17 |
실시예
2. 일차배양
심근세포
보호활성 평가
심근세포 보호활성 평가를 위해, 먼저 출생직후의 래트(rat)의 심장에서 심근세포를 분리 배양하였다. 이를 위한 실험방법은 다음과 같다. 적출한 심장에서 심실부분을 분리하여 PBS(Dulbecco's phosphate-buffered saline solution) (pH 7.4, Gibco BRL)에서 적혈구를 제거하였다. 10 mL의 콜라게나제 I (0.8 mg/mL, 262 units/mg, Gibco BRL) 용액 하에서 해부용 가위(micro-dissecting scissor)로 대략 1 mm3 정도의 크기가 될 때까지 자르고 37 ℃에서 15분 동안 처리한다. 콜라게나제 I 용액의 상등액은 모으고, 남은 조직은 신선한 콜라게나제 I 용액을 처리하여 37 ℃에서 15분 반응시켰다. 따로 모은 상등액을 10% FBS(fetal bovine serum)이 포함된 α-MEM (Gibco,BRL)에 넣어 희석시켰다. 희석된 상등액을 상온에서 4분 동안 1200 rpm으로 원심분리하여 침전시킨 cell pellet은 5 mL의 10% FBS(fetal bovine serum)가 포함된 α-MEM 배지에 재현탁하였다.
위의 과정들은 조직의 형태가 변형될 때까지 10 내지 15번 정도 반복하고, 섬유아세포의 오염을 줄이기 위해서 현탁시킨 세포들을 모아 37 ℃에서 2시간 동안 100 mm 조직배양접시에서 배양시켰다.
조직배양접시에 부착되지 않은 세포들은 다시 모아서 96 웰 플레이트에 1×104 cells/well로 분주하여 배양시켰다. 4 내지 6시간 배양시킨 후 배지로 두 번 세척한 후 0.1 μM의 브로모데옥시유리딘(BrdU, bromodeoxyuridine)을 첨가하였다. 세포들은 37 ℃, 5% CO2 배양기에서 배양하였다.
96 웰 플레이트에서 밤새워 배양한 후, 5% CO2, 5% H2, 85% N2가 포함되어진airtight humidified chamber(anaerobic system, Technomart INC, Seoul, Korea)에 넣어 탈기된 무혈청 α-MEM 배지로 두 번 세척한 후 시험화합물을 넣은 다음, 200 μL의 배지를 넣어 12시간 동안 37 ℃, 저산소증(hypoxia) 상태를 유지시켰다.
12시간 후, 세포배지를 제거한 다음, 3-(4,5-다이메틸티아졸-2-일)-2,5-다이페닐테트라졸륨 브로마이드 용액(MTT bromide solution) (Sigma, St. Louis, MO)이 각 웰(well) 당 최종농도 0.5 mg/mL이 되도록 넣어주고 MTT 반응이 일어나도록 2시간 동안 37 ℃에서 배양하였다. 각 웰(well)에 생성된 포마잔(Formazan) 결정은 다이메틸설폭사이드(DMSO)를 첨가시켜 용해하고, 이를 광학분광기에서 흡광도 570 nm로 측정하였다. 그 결과는 하기 표 2에 나타내었다.
| 화합물 | 세포생존율(%) | 화합물 | 세포생존율(%) |
| 화합물번호 1 | -33.5 | 화합물번호 28 | -30.0 |
| 화합물번호 2 | -14.3 | 화합물번호 29 | -19.3 |
| 화합물번호 3 | -9.8 | 화합물번호 30 | -31.5 |
| 화합물번호 4 | 8.0 | 화합물번호 31 | -21.8 |
| 화합물번호 5 | 17.9 | 화합물번호 32 | -26.3 |
| 화합물번호 6 | -6.3 | 화합물번호 33 | -11.3 |
| 화합물번호 7 | 5.5 | 화합물번호 34 | -24.3 |
| 화합물번호 8 | -5.3 | 화합물번호 35 | -30.0 |
| 화합물번호 9 | -2.5 | 화합물번호 36 | -25.5 |
| 화합물번호 10 | -19.0 | 화합물번호 37 | -35.5 |
| 화합물번호 11 | 13.0 | 화합물번호 38 | -28.3 |
| 화합물번호 12 | -3.5 | 화합물번호 39 | -45.0 |
| 화합물번호 13 | 8.7 | 화합물번호 40 | -30.0 |
| 화합물번호 14 | -5.5 | 화합물번호 41 | -33.0 |
| 화합물번호 15 | 13.8 | 화합물번호 42 | -31.0 |
| 화합물번호 16 | -3.8 | 화합물번호 43 | -37.3 |
| 화합물번호 17 | 17.8 | 화합물번호 54 | -21.3 |
| 화합물번호 18 | 14.0 | 화합물번호 65 | 18.6 |
| 화합물번호 19 | 8.2 | 화합물번호 66 | 35.7 |
| 화합물번호 20 | -9.0 | 화합물번호 71 | 22.6 |
| 화합물번호 21 | 9.5 | 화합물번호 72 | -5.3 |
| 화합물번호 22 | -3.8 | 화합물번호 74 | 12.4 |
| 화합물번호 23 | 1.5 | 화합물번호 75 | 1.1 |
| 화합물번호 24 | -2.5 | 화합물번호 76 | 18.1 |
| 화합물번호 25 | 0.0 | 화합물번호 77 | 5.1 |
| 화합물번호 26 | 14.3 | 화합물번호 78 | 4.4 |
| 화합물번호 27 | -22.3 | 화합물번호 80 | -13.5 |
실시예 3. 세포 내 칼슘항상성 조절을 통한 심근보호 활성 평가
Cytosolic free Ca2+의 측정은 공초점주사현미경(confocal microscopy) 분석에 의해 수행하였다. 신생백서 심근 세포는 1.5% 젤라틴으로 코팅된 4 웰 플레이트(1×105 cells/well)에서 24시간 동안 0.1 μM 브로모데옥시유리딘(BrdU)가 첨가된 10% FBS α-MEM으로 배양하였다.
24시간 후, 세포들을 무혈청 배지(serum free media)로 두 번 세척하고, 최종농도 2 μM의 fluo-4를 웰당 500 μL의 배지와 함께 상온에서 처리 한 다음, 37 ℃ 인큐베이터에서 20분간 처리하였다. PBS로 세척한 후 마르지 않게 PBS를 넣고 슬라이드(cover slide)로 덮었다. 형광 이미지는 아르곤 레이저의 488 nm에서 활성화되어 510 내지 560 nm 범주의 대역통과필터(bandpass filter)를 통해서 방출된 빛을 모았다. 그리고 Free intracellular Ca2+의 상대적인 변화는 형광강도의 측정으로 결정하였다. 그 결과는 다음 도 1에 나타내었다.
실시예 4. 적출심장을 이용한 심장 보호작용 평가
시험화합물들이 적출심장에서 허혈 심장을 보호하는 작용을 나타내는지 알아보기 위하여, 흰쥐에 대한 항허혈 효과(Antiischemic effects)를 하기와 같은 적출심장 실험을 통해 조사하였다.
웅성 흰쥐 (300 내지 450 g, 오리엔트, 서울)에 펜토바르비탈 나트륨염 (Sodium pentobarbital)을 100 mg/kg을 복강내 주사하여 마취시킨 후, 헤파린 1000 U/kg을 정맥 투여하고 심장을 적출하였다. 구체적으로 기관에 캐뉼라(cannula, PE 240)를 삽입하고 설치류 호흡기(rodent ventilator)를 이용해 인공호흡 시키며, 그 상태에서 대동맥 캐뉼라(cannula)를 대동맥에 삽입하고 역행성 관류하에 심장을 적출해서 랑겐돌프 기기(Langendorff Apparatus)에 재빨리 매달고 심장에 붙어있는 불필요한 조직을 제거하였다. 정압 관류 (85 mmHg)하에서 95% O2 및 5% CO2로 포화된 37 ℃의 생리액(modified Krebs-Henseleit bicarbonate buffer; 조성(mM/L) 116 NaCl, 4.7 KCl, 1.1 MgSO4, 1.17 KH2PO4, 24.9 NaHCO3, 2.52 CaCl2, 8.32 글루코스, 2.0 피루베이트)으로 관류시켰다. 에탄올과 증류수의 혼합액(1:1 vol/vol)으로 채운 고무 풍선(latex balloon)이 연결된 금속 캐뉼라를 폐정맥을 통해 좌심실에 삽입시키고 풍선에 전달되는 좌심실압을 압력 변압기(pressure transducer)를 통해 등량적으로(isovolumetric) 확대기(Plugsys bridge amplifier)로 처리하여 기록계(Linearcorder mark 8 WR 3500)에 기록하였다. 심장을 15분 동안 안정화시킨 후 좌심실 이완기 말압 (LVEDP, left ventricular enddiastolic pressure)을 5 mmHg로 주고 이 풍선 부피를 전 실험 기간 동안 유지시켰다.
기조(Baseline) 심장 수축 기능과 심박동수(HR, heart rate) 및 관상혈류(CF, coronary flow)를 측정하였다. 심장 수축 기능을 평가하는 지표인 좌심실 발생압(LVDP, left ventricular developed pressure)은 좌심실 최대 수축기압(LVSP, left ventricular peak systolic pressure)과 좌심실 이완기말압(LVEDP, left ventricular end diastolic ptrssure)의 차이로 산출하였다. 생체내 심장과 달리 심장 박출량(cardiac output)을 측정할 수 없는 랑겐돌프 심장(Langendorff heart)에서 간접적으로 심장의 기능(cardiac performance)을 알아보는 중요한 지표인 심박동수-압력의 곱(Double product RPP(rate-pressure product))은 심박동수(HR)에 좌심실 발생압(LVDP)을 곱하여 계산하였다. 총 관상혈류량은 대동맥 캐뉼라(aortic cannula) 위에 고정된 관상 혈류 프로브(coronary flow probe, 직경: 1.0mm)를 이용하여 전자 유속계(electromagnetic flowmeter)로 측정하였다. 심장의 온도는 실험 전 기간에 걸쳐 심장을 95% O2 및 5% CO2가 지속적으로 공급되는 37 ℃의 생리액에 담금으로서 일정하게 유지하였다. 안정화 후 심장은 다이메틸설폭사이드 용매(0.04% DMSO) 또는 일정 농도의 시험화합물 또는 대조약물을 함유하는 용액으로 각각 10분 동안 관류시킨 후, 심장 수축 기능과 심박동수(HR, heart rate) 및 관상혈류(CF, coronary flow)를 재차 측정한 후 관류액 공급을 완전히 차단하여 30분 동안 허혈(global ischemia)을 유발시켰다. 허혈(Global ischemia) 기간동안 좌심실 이완기말 압력(LVEDP)이 5 mmHg 상승 시까지 소요된 시간(min)을 수축유발시간(TTC, time to contracture)으로 계산하였다. 계속해서 30분 동안 관류액을 완전히 재관류한 후에 각 지표(LVDP, HR, CF)를 재차 측정하였다. 또한 30분 동안 재관류 후에 총 재관류액 중의 젖산염 탈수소효소(lactate dehydrogenase, LDH) 농도를 키트를 이용해 측정하여 허혈 심근손상의 지표로 삼았다. 그 결과는 하기 표 3에 나타내었다.
| 시험화합물 | 실험농도 | Langendorff (rat heart, 10 μM) | |||
| LVDPxHR /1000 (%) | EDP (mmHg) | LDH (U/g) | n | ||
| Control | 13.3 | 55.5 | 28.3 | 56 | |
| 화합물번호 8 | 10 μM | 10.6 | 78.7 | 36.8 | 3 |
| 화합물번호 25 | 10 μM | 26.5 | 53.0 | 18.0 | 3 |
| 화합물번호 65 | 10 μM | 14.0 | 70.5 | 23.0 | 3 |
| 화합물번호 66 | 10 μM | 30.4 | 44.7 | 14.5 | 3 |
| 화합물번호 71 | 10 μM | 12.3 | 60.0 | 22.5 | 3 |
실시예 5. 좌하행지 동맥 결찰 허혈성 동물모델에서의 작용활성 분석
흰쥐에서 심근경색은 좌전 하행지 관상동맥 결찰 방법을 통해 유도하였다. 케타민(Ketamine) 1 mL/rat을 이용하여 마취된 8주령의 스프래그 다우리(Spraque Dawley) 수컷 쥐 (약 250 g)에 기도로 관을 삽입한 후 양성 압력 순환(180 mL/min)은 Havard ventilator를 사용하여 산소(2 L/min)가 첨가된 실내 공기에 의해 유지하였다. 쥐 심장은 2 cm로 좌측면 개흉술로 노출하였다. 좌전 하행지를 7-0 비단 봉합실로 묶은 뒤 3일간 사육실에서 정상적인 환경으로 키운 뒤 실험에 사용하였다. 약물의 처리는 좌전 하행지의 결찰 후 즉시 복강 주사를 통하여 투여하였으며 10 mg/kg의 농도로 1일 1회의 빈도로 3일 동안 시행되었으며 약물은 5% DMSO, 2% Tween-20을 포함한 주사용수에 용해시켜 70 ℃로 열을 가한 뒤 사용하였다. 허혈 조건하에서 약물의 효능 평가는 3일 뒤 처치한 쥐의 심장근육의 색 변화로 확인할 수 있었으며, 이를 위해서 TTC(triphenyltetrazolium chloride) 염색법을 사용하였고, 약물에 의해 심실벽의 두께 변화를 측정하기 위해 H&E 염색법을 이용하였다. 상기 결과들을 종합하여 심근보호 기능을 가진 후보 약물에 대해서 경색된 부위가 대조군에 비해 감소됨을 선별할 수 있었다. 그 결과는 다음 도 2와 도 3에 나타내었다.
이상에서 살펴본 바와 같이, 본 발명에 따르면 상기 화학식 1로 표시되는 락탐형 피리딘 화합물은 HSP 발현을 조절하며 심근세포 보호활성이 보이며 세포 내 칼슘항상성 조절을 통한 심근보호 활성을 보이며 적출심장을 이용한 심장 보호작용 평가에서 활성을 보이며 좌하행지 동맥 결찰 허혈성 동물모델에서 작용활성을 나타내었다.
따라서, 상기 화학식 1로 표시되는 락탐형 피리딘 화합물은 허혈성 질환 구체적으로는 협심증, 심근경색증, 뇌졸중, 뇌혈관성 치매증으로 대표되는 허혈성 심장질환과 허혈성 뇌혈관질환의 예방 및 치료제로 유용하다.
Claims (13)
- 하기 화학식 1로 표시되는 락탐형 피리딘 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 함유된 것임을 특징으로 하는 허혈성 질환 치료 및 예방용 약학 조성물 :[화학식 1]상기 화학식 1에서,는 단일결합 또는 이중결합을 나타내고; R1, R2, R3, R4, R5, R6, 및 R7은 독립적으로 수소, 할로, 시아노, 니트로, C2∼C7 아실, 히드록시, 아미노, C1∼C6 알킬, C3∼C9 시클로알킬, C2∼C6 알케닐, C1∼C6 알콕시, C1∼C6 알킬티오, C1∼C10 알킬아미노, C4∼C9 시클로알킬아미노, C4∼C9 헤테로시클로알킬아미노, 아릴아미노, C1∼C6 아실아미노, C1∼C6 아실옥시, C1∼C6 알킬설피닐, C1∼C6 알킬설포닐, C1∼C6 알킬설포닐아미노, 아릴설피닐, 아릴설포닐, 아릴설포닐아미노, 아릴, 헤테로아릴, 포화 헤테로시클, 아릴 C1∼C10 알킬, 헤테로아릴 C1∼C10 알킬, 아릴옥시 및 헤테로아릴옥시 중에서 선택되거나, 또는 이들은 각각 서로 이웃하는 치환기와 결합하여 환을 형성할 수도 있고; R8은 수소, C1∼C6 알킬, C3∼C9 시클로알킬, 아미노, C1∼C6 아미노알킬, C1∼C6 알킬아미노 C1∼C6 알킬, C1∼C6 히드록시알킬, C1∼C6 알콕시알킬, 카르복시산, 카르복시 C1∼C6 알킬, C1∼C6 알콕시카보닐, C1∼C6 알콕시카보닐 C1∼C6 알킬, C2∼C7 아실, C2∼C7 아실 C1∼C6 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 포화 헤테로시클, 아릴 C1∼C6 알킬 및 헤테로아릴 C1∼C6 알킬 중에서 선택되고, 또는 이웃하는 치환기 R6 또는 R7과 결합하여 환을 형성할 수 있고; 상기 아릴은 페닐, 나프틸 및 융합된 페닐(fused phenyl) 중에서 선택되고; 상기 포화 헤테로시클 및 헤테로 아릴은 각각 산소, 질소 및 황 중에서 선택된 헤테로 원자가 1 내지 3개 포함된 5각형 또는 6각형의 포화 또는 불포화된 헤테로 고리(heterocyclic ring)이거나 또는 융합된 헤테로 고리(fused heterocyclic ring)일 수 있고, 상기 포화 헤테로시클, 아릴 및 헤테로 아릴은 각각 수소, 할로, 히드록시, C1∼C6 알킬, C1∼C6 알콕시, 및 아미노 중에서 선택된 치환기가 1 내지 4개 치환될 수 있다.
- 제 1 항에 있어서,상기 R1, R2, R3, R4, R5, R6, 및 R7은 독립적으로 수소, C1∼C6 알킬, C3∼C9 시클로알킬, C1∼C6 알콕시, 페닐C1∼C6 알킬, 페닐, 포화 헤테로시클, 및 헤테로아 릴 중에서 나타내고; R8은 수소, C1∼C6 알킬, 아미노, C1∼C6 아미노알킬, 모노(C1∼C6 알킬)아미노 C1∼C6 알킬, 디(C1∼C6 알킬)아미노 C1∼C6 알킬, C1∼C6 히드록시알킬, C1∼C6 알콕시알킬, 카르복시산, 카르복시 C1∼C6 알킬, C1∼C6 알콕시카보닐, C1∼C6 알콕시카보닐 C1∼C6 알킬, C2∼C7 아실, C2∼C7 아실 C1∼C6 알킬, 페닐, 페닐 C1∼C6 알킬, 포화 헤테로시클, 헤테로아릴, 및 헤테로아릴 C1∼C6 알킬 중에서 선택되고; 상기 포화 헤테로시클 및 헤테로아릴은 각각 퓨란, 테트라히드로퓨란, 피페리딘, 피롤리딘, 몰포린, 옥소란, 및 벤조디옥소란 중에서 선택되고; 상기 포화 헤테로시클, 페닐 및 헤테로아릴은 수소, 할로, 히드록시, C1∼C6 알킬, 및 C1∼C6 알콕시 중에서 선택된 치환기가 1 내지 4개 치환되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 락탐형 피리딘 화합물이화합물 1. 2H-[2,7]나프티리딘-1-온,화합물 2. 2-벤질-2H-[2,7]나프티리딘-1-온,화합물 3. 3-페닐-3,4-다이하이드로-2H-[2,7]나프티리딘-1-온,화합물 4. 3,4-다이하이드로-2H-[2,7]나프티리딘-1-온,화합물 5. 2-(4-메톡시-벤질)-3,4-다이하이드로-2H-[2,7]나프티리딘-1-온,화합물 6. 2-벤질-3,4-다이하이드로-2H-[2,7]나프티리딘-1-온,화합물 7. 8-메틸-6-페닐-2H-[2,7]나프티리딘-1-온,화합물 8. 2,8-다이메틸-6-페닐-2H-[2,7]나프티리딘-1-온,화합물 9. 2-에틸-8-메틸-6-페닐-2H-[2,7]나프티리딘-1-온,화합물 10. 2-벤질-8-메틸-6-페닐-2H-[2,7]나프티리딘-1-온,화합물 11. 8-메틸-6-페닐-3,4-다이하이드로-2H-[2,7]나프티리딘-1-온,화합물 12. 2,8-다이메틸-6-페닐-3,4-다이하이드로-2H-[2,7]나프티리딘-1-온,화합물 13. 2-에틸-8-메틸-6-페닐-3,4-다이하이드로-2H-[2,7]나프티리딘-1-온,화합물 14. 2-벤질-8-메틸-6-페닐-3,4-다이하이드로-2H-[2,7]나프티리딘-1-온,화합물 15. 8-(4-플루오로-페닐)-6-메틸-2H-[2,7]나프티리딘-1-온,화합물 16. 8-(4-플루오로-페닐)-2,6-다이메틸-2H-[2,7]나프티리딘-1-온,화합물 17. 2-에틸-8-(4-플루오로-페닐)-6-메틸-2H-[2,7]나프티리딘-1-온,화합물 18. 8-(4-플루오로-페닐)-6-메틸-3,4-다이하이드로-2H-[2,7]나프티리딘-1-온,화합물 19. 8-(4-플루오로-페닐)-2,6-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H-[2,7]나프티리딘-1-온,화합물 20. 2-에틸-8-(4-플루오로-페닐)-6-메틸-3,4-다이하이드로-2H-[2,7] 나프티리딘-1-온,화합물 21. 6-에틸-8-피페리딘-1-일-2H-[2,7]나프티리딘-1-온,화합물 22. 6-에틸-2-메틸-8-피페리딘-1-일-2H-[2,7]나프티리딘-1-온,화합물 23. 2,6-다이에틸-8-피페리딘-1-일-2H-[2,7]나프티리딘-1-온,화합물 24. 2-(3,5-다이플루오로-페닐)-8-메틸-6-페닐-2H-[2,7]나프티리딘-1-온,화합물 25. 2-(3,4-다이메톡시-페닐)-8-메틸-6-페닐-2H-[2,7]나프티리딘-1-온,화합물 26. 6-(3,4-다이플루오로-페닐)-8-메틸-2H-[2,7]나프티리딘-1-온,화합물 27. 6-(3,4-다이플루오로-페닐)-2,8-다이메틸-2H-[2,7]나프티리딘-1-온,화합물 28. 6-(3,4-다이플루오로-페닐)-2-에틸-8-메틸-2H-[2,7]나프티리딘-1-온,화합물 29. 2-(4-플루오로-페닐)-8-메틸-6-페닐-2H-[2,7]나프티리딘-1-온,화합물 30. 2-(3,5-다이클로로-페닐)-8-메틸-6-페닐-2H-[2,7]나프티리딘-1-온,화합물 31. 2-(3,5-다이플루오로-페닐)-8-(4-플루오로-페닐)-6-메틸-2H-[2,7]나프티리딘-1-온,화합물 32. 2-(3,4-다이메톡시-페닐)-8-(4-플루오로-페닐)-6-메틸-2H-[2,7]나프티리딘-1-온,화합물 33. 6-(4-플루오로-페닐)-8-메틸-2H-[2,7]나프티리딘-1-온,화합물 34. 6-(4-플루오로-페닐)-2,8-다이메틸-2H-[2,7]나프티리딘-1-온,화합물 35. 2-에틸-6-(4-플루오로-페닐)-8-메틸-2H-[2,7]나프티리딘-1-온,화합물 36. 2-(3,5-다이플루오로-페닐)-6-(4-플루오로-페닐)-8-메틸-2H-[2,7]나프티리딘-1-온,화합물 37. 2-(3,4-다이메톡시-페닐)-6-(4-플루오로-페닐)-8-메틸-2H-[2,7]나프티리딘-1-온,화합물 38. 2,6-비스-(4-플루오로-페닐)-8-메틸-2H-[2,7]나프티리딘-1-온,화합물 39. 2-(3,5-다이클로로-페닐)-6-(4-플루오로-페닐)-8-메틸-2H-[2,7]나프티리딘-1-온,화합물 40. 6-(3,4-다이플루오로-페닐)-2-(3,5-다이플루오로-페닐)-8-메틸-2H-[2,7]나프티리딘-1-온,화합물 41. 6-(3,4-다이플루오로-페닐)-2-(3,4-다이메톡시-페닐)-8-메틸-2H-[2,7]나프티리딘-1-온,화합물 42. 6-(3,4-다이플루오로-페닐)-2-(4-플루오로-페닐)-8-메틸-2H-[2,7]나프티리딘-1-온,화합물 43. 2-(3,5-다이클로로-페닐)-6-(3,4-다이플루오로-페닐)-8-메틸-2H-[2,7]나프티리딘-1-온,화합물 44. 6-아이소프로필-8-피페리딘-1-일-2H-[2,7]나프티리딘-1-온,화합물 45. 2-에틸-6-아이소프로필-8-피페리딘-1-일-2H-[2,7]나프티리딘-1- 온,화합물 46. 6-아이소프로필-2-(2-메톡시-에틸)-8-피페리딘-1-일-2H-[2,7]나프티리딘-1-온,화합물 47. 2-(4-플루오로-페닐)-6-아이소프로필-8-피페리딘-1-일-2H-[2,7]나프티리딘-1-온,화합물 48. 2-(3,4-다이메톡시-페닐)-6-아이소프로필-8-피페리딘-1-일-2H-[2,7]나프티리딘-1-온,화합물 49. 8-(4-플루오로-페닐)-6-메틸-1-옥소-1H-[2,7]나프티리딘-2-카르복시릭 산 메틸 에스테르,화합물 50. 3-[8-(4-플루오로-페닐)-6-메틸-1-옥소-1H-[2,7]나프티리딘-2-일]-프로피오닉 산 메틸 에스테르,화합물 51. 8-(4-플루오로-페닐)-6-메틸-1-옥소-3,4-다이하이드로-1H-[2,7]나프티리딘-2-카르복시릭 산 메틸 에스테르,화합물 52. 6-tert-부틸-8-피페리딘-1-일-2H-[2,7]나프티리딘-1-온,화합물 53. 6-tert-부틸-2-메틸-8-피페리딘-1-일-2H-[2,7]나프티리딘-1-온,화합물 54. 6-tert-부틸-2-에틸-8-피페리딘-1-일-2H-[2,7]나프티리딘-1-온,화합물 55. 6-tert-부틸-2-(4-플루오로-페닐)-8-피페리딘-1-일-2H-[2,7]나프티리딘-1-온,화합물 56. 6-tert-부틸-2-(3,4-다이메톡시-페닐)-8-피페리딘-1-일-2H-[2,7]나프티리딘-1-온,화합물 57. 2-(2-다이메틸아미노-에틸)-8-(4-플루오로-페닐)-6-메틸-3,4-다이하이드로-2H-[2,7]나프티리딘-1-온,화합물 58. 8-(4-플루오로-페닐)-6-메틸-2-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-3,4-다이하이드로-2H-[2,7]나프티리딘-1-온,화합물 59. 8-(4-플루오로-페닐)-6-메틸-2-(2-모포린-4-일-에틸)-3,4-다이하이드로-2H-[2,7]나프티리딘-1-온,화합물 60. 8-(4-플루오로-페닐)-2-(2-하이드록시-에틸)-6-메틸-3,4-다이하이드로-2H-[2,7]나프티리딘-1-온,화합물 61. [8-(4-플루오로-페닐)-6-메틸-1-옥소-3,4-다이하이드로-1H-[2,7]나프티리딘-2-일]-아세틱 산 에틸 에스테르,화합물 62. 8-(4-플루오로-페닐)-6-메틸-2-피리딘-2-일메틸-3,4-다이하이드로-2H-[2,7]나프티리딘-1-온,화합물 63. 2-[1,3]다이옥소란-2-일메틸-8-(4-플루오로-페닐)-6-메틸-3,4-다이하이드로-2H-[2,7]나프티리딘-1-온,화합물 64. 2-(2-[1,3]다이옥소란-2-일-에틸)-8-(4-플루오로-페닐)-6-메틸-3,4-다이하이드로-2H-[2,7]나프티리딘-1-온,화합물 65. [8-(4-플루오로-페닐)-6-메틸-1-옥소-3,4-다이하이드로-1H-[2,7]나프티리딘-2-일]-아세틱 산,화합물 66. 8-(4-플루오로-페닐)-6-메틸-1-옥소-1H-[2,7]나프티리딘-2-카르복시릭 산,화합물 67. 8-(4-플루오로-페닐)-6-메틸-1-옥소-3,4-다이하이드로-1H-[2,7]나프티리딘-2-카르복시릭 산,화합물 68. 3-[8-(4-플루오로-페닐)-6-메틸-1-옥소-3,4-다이하이드로-1H-[2,7]나프티리딘-2-일]-프로피오닉 산 메틸 에스테르,화합물 69. 2-에틸-8-퓨란-2-일-6-메틸-2H-[2,7]나프티리딘-1-온,화합물 70. 2-에틸-6-메틸-8-(테트라하이드로-퓨란-2-일)-3,4-다이하이드로-2H-[2,7]나프티리딘-1-온,화합물 71. 3-[8-(4-플루오로-페닐)-6-메틸-1-옥소-1H-[2,7]나프티리딘-2-일]-프로피오닉 산,화합물 72. 2-에틸-6,8-다이메틸-2H-[2,7]나프티리딘-1-온,화합물 73. 2,8-다이에틸-6-메틸-2H-[2,7]나프티리딘-1-온,화합물 74. 2-에틸-8-아이소프로필-6-메틸-2H-[2,7]나프티리딘-1-온,화합물 75. 8-사이클로프로필-2-에틸-6-메틸-2H-[2,7]나프티리딘-1-온,화합물 76. 8-사이클로펜틸-2-에틸-6-메틸-2H-[2,7]나프티리딘-1-온,화합물 77. 8-사이클로헥실-2-에틸-6-메틸-2H-[2,7]나프티리딘-1-온,화합물 78. 8-벤조[1,3]다이옥소란-5-일-2-에틸-6-메틸-2H-[2,7]나프티리딘-1-온,화합물 79. 8-(4-플루오로-피페리딘-1-일)-6-메틸-2H-[2,7]나프티리딘-1-온,화합물 80. 2-에틸-8-(4-플루오로-피페리딘-1-일)-6-메틸-2H-[2,7]나프티리딘-1-온,화합물 81. 2-에틸-8-(4-플루오로-피페리딘-1-일)-6-메틸-3,4-다이하이드로-2H-[2,7]나프티리딘-1-온, 또는이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 함유된 것임을 특징으로 하는 약학 조성물.
- 하기 화학식 1로 표시되는 락탐형 피리딘 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 함유된 허혈성 질환의 예방 및 치료용 약제 :[화학식 1]상기 화학식 1에서,는 단일결합 또는 이중결합을 나타내고; R1, R2, R3, R4, R5, R6, 및 R7은 독립적으로 수소, 할로, 시아노, 니트로, C2∼C7 아실, 히드록시, 아미노, C1∼C6 알킬, C3∼C9 시클로알킬, C2∼C6 알케닐, C1∼C6 알콕시, C1∼C6 알킬티오, C1∼C10 알킬아미노, C4∼C9 시클로알킬아미노, C4∼C9 헤테로시클로알킬아미노, 아릴아미노, C1∼C6 아실아미노, C1∼C6 아실옥시, C1∼C6 알킬설피닐, C1∼C6 알킬설포닐, C1∼C6 알킬설포닐아미노, 아릴설피닐, 아릴설포닐, 아릴설포닐아미노, 아릴, 헤테로아릴, 포화 헤테로시클, 아릴 C1∼C10 알킬, 헤테로아릴 C1∼C10 알킬, 아릴옥시 및 헤테로아릴옥시 중에서 선택되거나, 또는 이들은 각각 서로 이웃하는 치환기와 결합하여 환을 형성할 수도 있고; R8은 수소, C1∼C6 알킬, C3∼C9 시클로알킬, 아미노, C1∼C6 아미노알킬, C1∼C6 알킬아미노 C1∼C6 알킬, C1∼C6 히드록시알킬, C1∼C6 알콕시알킬, 카르복시산, 카르복시 C1∼C6 알킬, C1∼C6 알콕시카보닐, C1∼C6 알콕시카보닐 C1∼C6 알킬, C2∼C7 아실, C2∼C7 아실 C1∼C6 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 포화 헤테로시클, 아릴 C1∼C6 알킬 및 헤테로아릴 C1∼C6 알킬 중에서 선택되고, 또는 이웃하는 치환기 R6 또는 R7과 결합하여 환을 형성할 수 있고; 상기 아릴은 페닐, 나프틸 및 융합된 페닐(fused phenyl) 중에서 선택되고; 상기 포화 헤테로시클 및 헤테로 아릴은 각각 산소, 질소 및 황 중에서 선택된 헤테로 원자가 1 내지 3개 포함된 5각형 또는 6각형의 포화 또는 불포화된 헤테로 고리(heterocyclic ring)이거나 또는 융합된 헤테로 고리(fused heterocyclic ring)일 수 있고, 상기 포화 헤테로시클, 아릴 및 헤테로 아릴은 각각 수소, 할로, 히드록시, C1∼C6 알킬, C1∼C6 알콕시, 및 아미노 중에서 선택된 치환기가 1 내지 4개 치환될 수 있다.
- 제 4 항에 있어서,상기 R1, R2, R3, R4, R5, R6, 및 R7은 독립적으로 수소, C1∼C6 알킬, C3∼C9 시클로알킬, C1∼C6 알콕시, 페닐C1∼C6 알킬, 페닐, 포화 헤테로시클, 및 헤테로아릴 중에서 나타내고; R8은 수소, C1∼C6 알킬, 아미노, C1∼C6 아미노알킬, 모노(C1∼C6 알킬)아미노 C1∼C6 알킬, 디(C1∼C6 알킬)아미노 C1∼C6 알킬, C1∼C6 히드록시알킬, C1∼C6 알콕시알킬, 카르복시산, 카르복시 C1∼C6 알킬, C1∼C6 알콕시카보닐, C1∼C6 알콕시카보닐 C1∼C6 알킬, C2∼C7 아실, C2∼C7 아실 C1∼C6 알킬, 페닐, 페닐 C1∼C6 알킬, 포화 헤테로시클, 헤테로아릴, 및 헤테로아릴 C1∼C6 알킬 중에서 선택되고; 상기 포화 헤테로시클 및 헤테로아릴은 각각 퓨란, 테트라히드로퓨란, 피페리딘, 피롤리딘, 몰포린, 옥소란, 및 벤조디옥소란 중에서 선택되고; 상기 포화 헤테로시클, 페닐 및 헤테로아릴은 수소, 할로, 히드록시, C1∼C6 알킬, 및 C1∼C6 알콕시 중에서 선택된 치환기가 1 내지 4개 치환되는 것을 특징으로 하는 약제.
- 제 4 항에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 락탐형 피리딘 화합물이화합물 1. 2H-[2,7]나프티리딘-1-온,화합물 2. 2-벤질-2H-[2,7]나프티리딘-1-온,화합물 3. 3-페닐-3,4-다이하이드로-2H-[2,7]나프티리딘-1-온,화합물 4. 3,4-다이하이드로-2H-[2,7]나프티리딘-1-온,화합물 5. 2-(4-메톡시-벤질)-3,4-다이하이드로-2H-[2,7]나프티리딘-1-온,화합물 6. 2-벤질-3,4-다이하이드로-2H-[2,7]나프티리딘-1-온,화합물 7. 8-메틸-6-페닐-2H-[2,7]나프티리딘-1-온,화합물 8. 2,8-다이메틸-6-페닐-2H-[2,7]나프티리딘-1-온,화합물 9. 2-에틸-8-메틸-6-페닐-2H-[2,7]나프티리딘-1-온,화합물 10. 2-벤질-8-메틸-6-페닐-2H-[2,7]나프티리딘-1-온,화합물 11. 8-메틸-6-페닐-3,4-다이하이드로-2H-[2,7]나프티리딘-1-온,화합물 12. 2,8-다이메틸-6-페닐-3,4-다이하이드로-2H-[2,7]나프티리딘-1-온,화합물 13. 2-에틸-8-메틸-6-페닐-3,4-다이하이드로-2H-[2,7]나프티리딘-1-온,화합물 14. 2-벤질-8-메틸-6-페닐-3,4-다이하이드로-2H-[2,7]나프티리딘-1-온,화합물 15. 8-(4-플루오로-페닐)-6-메틸-2H-[2,7]나프티리딘-1-온,화합물 16. 8-(4-플루오로-페닐)-2,6-다이메틸-2H-[2,7]나프티리딘-1-온,화합물 17. 2-에틸-8-(4-플루오로-페닐)-6-메틸-2H-[2,7]나프티리딘-1-온,화합물 18. 8-(4-플루오로-페닐)-6-메틸-3,4-다이하이드로-2H-[2,7]나프티리딘-1-온,화합물 19. 8-(4-플루오로-페닐)-2,6-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H-[2,7]나프티리딘-1-온,화합물 20. 2-에틸-8-(4-플루오로-페닐)-6-메틸-3,4-다이하이드로-2H-[2,7]나프티리딘-1-온,화합물 21. 6-에틸-8-피페리딘-1-일-2H-[2,7]나프티리딘-1-온,화합물 22. 6-에틸-2-메틸-8-피페리딘-1-일-2H-[2,7]나프티리딘-1-온,화합물 23. 2,6-다이에틸-8-피페리딘-1-일-2H-[2,7]나프티리딘-1-온,화합물 24. 2-(3,5-다이플루오로-페닐)-8-메틸-6-페닐-2H-[2,7]나프티리딘-1-온,화합물 25. 2-(3,4-다이메톡시-페닐)-8-메틸-6-페닐-2H-[2,7]나프티리딘-1-온,화합물 26. 6-(3,4-다이플루오로-페닐)-8-메틸-2H-[2,7]나프티리딘-1-온,화합물 27. 6-(3,4-다이플루오로-페닐)-2,8-다이메틸-2H-[2,7]나프티리딘-1-온,화합물 28. 6-(3,4-다이플루오로-페닐)-2-에틸-8-메틸-2H-[2,7]나프티리딘-1-온,화합물 29. 2-(4-플루오로-페닐)-8-메틸-6-페닐-2H-[2,7]나프티리딘-1-온,화합물 30. 2-(3,5-다이클로로-페닐)-8-메틸-6-페닐-2H-[2,7]나프티리딘-1-온,화합물 31. 2-(3,5-다이플루오로-페닐)-8-(4-플루오로-페닐)-6-메틸-2H-[2,7]나프티리딘-1-온,화합물 32. 2-(3,4-다이메톡시-페닐)-8-(4-플루오로-페닐)-6-메틸-2H-[2,7] 나프티리딘-1-온,화합물 33. 6-(4-플루오로-페닐)-8-메틸-2H-[2,7]나프티리딘-1-온,화합물 34. 6-(4-플루오로-페닐)-2,8-다이메틸-2H-[2,7]나프티리딘-1-온,화합물 35. 2-에틸-6-(4-플루오로-페닐)-8-메틸-2H-[2,7]나프티리딘-1-온,화합물 36. 2-(3,5-다이플루오로-페닐)-6-(4-플루오로-페닐)-8-메틸-2H-[2,7]나프티리딘-1-온,화합물 37. 2-(3,4-다이메톡시-페닐)-6-(4-플루오로-페닐)-8-메틸-2H-[2,7]나프티리딘-1-온,화합물 38. 2,6-비스-(4-플루오로-페닐)-8-메틸-2H-[2,7]나프티리딘-1-온,화합물 39. 2-(3,5-다이클로로-페닐)-6-(4-플루오로-페닐)-8-메틸-2H-[2,7]나프티리딘-1-온,화합물 40. 6-(3,4-다이플루오로-페닐)-2-(3,5-다이플루오로-페닐)-8-메틸-2H-[2,7]나프티리딘-1-온,화합물 41. 6-(3,4-다이플루오로-페닐)-2-(3,4-다이메톡시-페닐)-8-메틸-2H-[2,7]나프티리딘-1-온,화합물 42. 6-(3,4-다이플루오로-페닐)-2-(4-플루오로-페닐)-8-메틸-2H-[2,7]나프티리딘-1-온,화합물 43. 2-(3,5-다이클로로-페닐)-6-(3,4-다이플루오로-페닐)-8-메틸-2H-[2,7]나프티리딘-1-온,화합물 44. 6-아이소프로필-8-피페리딘-1-일-2H-[2,7]나프티리딘-1-온,화합물 45. 2-에틸-6-아이소프로필-8-피페리딘-1-일-2H-[2,7]나프티리딘-1-온,화합물 46. 6-아이소프로필-2-(2-메톡시-에틸)-8-피페리딘-1-일-2H-[2,7]나프티리딘-1-온,화합물 47. 2-(4-플루오로-페닐)-6-아이소프로필-8-피페리딘-1-일-2H-[2,7]나프티리딘-1-온,화합물 48. 2-(3,4-다이메톡시-페닐)-6-아이소프로필-8-피페리딘-1-일-2H-[2,7]나프티리딘-1-온,화합물 49. 8-(4-플루오로-페닐)-6-메틸-1-옥소-1H-[2,7]나프티리딘-2-카르복시릭 산 메틸 에스테르,화합물 50. 3-[8-(4-플루오로-페닐)-6-메틸-1-옥소-1H-[2,7]나프티리딘-2-일]-프로피오닉 산 메틸 에스테르,화합물 51. 8-(4-플루오로-페닐)-6-메틸-1-옥소-3,4-다이하이드로-1H-[2,7]나프티리딘-2-카르복시릭 산 메틸 에스테르,화합물 52. 6-tert-부틸-8-피페리딘-1-일-2H-[2,7]나프티리딘-1-온,화합물 53. 6-tert-부틸-2-메틸-8-피페리딘-1-일-2H-[2,7]나프티리딘-1-온,화합물 54. 6-tert-부틸-2-에틸-8-피페리딘-1-일-2H-[2,7]나프티리딘-1-온,화합물 55. 6-tert-부틸-2-(4-플루오로-페닐)-8-피페리딘-1-일-2H-[2,7]나프티리딘-1-온,화합물 56. 6-tert-부틸-2-(3,4-다이메톡시-페닐)-8-피페리딘-1-일-2H-[2,7] 나프티리딘-1-온,화합물 57. 2-(2-다이메틸아미노-에틸)-8-(4-플루오로-페닐)-6-메틸-3,4-다이하이드로-2H-[2,7]나프티리딘-1-온,화합물 58. 8-(4-플루오로-페닐)-6-메틸-2-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-3,4-다이하이드로-2H-[2,7]나프티리딘-1-온,화합물 59. 8-(4-플루오로-페닐)-6-메틸-2-(2-모포린-4-일-에틸)-3,4-다이하이드로-2H-[2,7]나프티리딘-1-온,화합물 60. 8-(4-플루오로-페닐)-2-(2-하이드록시-에틸)-6-메틸-3,4-다이하이드로-2H-[2,7]나프티리딘-1-온,화합물 61. [8-(4-플루오로-페닐)-6-메틸-1-옥소-3,4-다이하이드로-1H-[2,7]나프티리딘-2-일]-아세틱 산 에틸 에스테르,화합물 62. 8-(4-플루오로-페닐)-6-메틸-2-피리딘-2-일메틸-3,4-다이하이드로-2H-[2,7]나프티리딘-1-온,화합물 63. 2-[1,3]다이옥소란-2-일메틸-8-(4-플루오로-페닐)-6-메틸-3,4-다이하이드로-2H-[2,7]나프티리딘-1-온,화합물 64. 2-(2-[1,3]다이옥소란-2-일-에틸)-8-(4-플루오로-페닐)-6-메틸-3,4-다이하이드로-2H-[2,7]나프티리딘-1-온,화합물 65. [8-(4-플루오로-페닐)-6-메틸-1-옥소-3,4-다이하이드로-1H-[2,7]나프티리딘-2-일]-아세틱 산,화합물 66. 8-(4-플루오로-페닐)-6-메틸-1-옥소-1H-[2,7]나프티리딘-2-카르 복시릭 산,화합물 67. 8-(4-플루오로-페닐)-6-메틸-1-옥소-3,4-다이하이드로-1H-[2,7]나프티리딘-2-카르복시릭 산,화합물 68. 3-[8-(4-플루오로-페닐)-6-메틸-1-옥소-3,4-다이하이드로-1H-[2,7]나프티리딘-2-일]-프로피오닉 산 메틸 에스테르,화합물 69. 2-에틸-8-퓨란-2-일-6-메틸-2H-[2,7]나프티리딘-1-온,화합물 70. 2-에틸-6-메틸-8-(테트라하이드로-퓨란-2-일)-3,4-다이하이드로-2H-[2,7]나프티리딘-1-온,화합물 71. 3-[8-(4-플루오로-페닐)-6-메틸-1-옥소-1H-[2,7]나프티리딘-2-일]-프로피오닉 산,화합물 72. 2-에틸-6,8-다이메틸-2H-[2,7]나프티리딘-1-온,화합물 73. 2,8-다이에틸-6-메틸-2H-[2,7]나프티리딘-1-온,화합물 74. 2-에틸-8-아이소프로필-6-메틸-2H-[2,7]나프티리딘-1-온,화합물 75. 8-사이클로프로필-2-에틸-6-메틸-2H-[2,7]나프티리딘-1-온,화합물 76. 8-사이클로펜틸-2-에틸-6-메틸-2H-[2,7]나프티리딘-1-온,화합물 77. 8-사이클로헥실-2-에틸-6-메틸-2H-[2,7]나프티리딘-1-온,화합물 78. 8-벤조[1,3]다이옥소란-5-일-2-에틸-6-메틸-2H-[2,7]나프티리딘-1-온,화합물 79. 8-(4-플루오로-피페리딘-1-일)-6-메틸-2H-[2,7]나프티리딘-1-온,화합물 80. 2-에틸-8-(4-플루오로-피페리딘-1-일)-6-메틸-2H-[2,7]나프티리 딘-1-온,화합물 81. 2-에틸-8-(4-플루오로-피페리딘-1-일)-6-메틸-3,4-다이하이드로-2H-[2,7]나프티리딘-1-온, 또는이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 함유된 것임을 특징으로 하는 약제.
- 제 4 항 내지 제 6 항 중에서 선택된 어느 한 항에 있어서, 허혈성 질환이 허혈성 심장질환과 허혈성 뇌혈관질환인 것을 특징으로 하는 약제.
- 제 4 항 내지 제 6 항 중에서 선택된 어느 한 항에 있어서, 허혈성 질환이 협심증인 것을 특징으로 하는 약제.
- 제 4 항 내지 제 6 항 중에서 선택된 어느 한 항에 있어서, 허혈성 질환이 심근경색증인 것을 특징으로 하는 약제.
- 제 4 항 내지 제 6 항 중에서 선택된 어느 한 항에 있어서, 허혈성 질환이 뇌졸중인 것을 특징으로 하는 약제.
- 제 4 항 내지 제 6 항 중에서 선택된 어느 한 항에 있어서, 허혈성 질환이 뇌혈관성 치매증인 것을 특징으로 하는 약제.
- 제 7 항에 있어서, 경구, 피하, 근육내, 정맥내, 경피, 비내 또는 직장 투여에 적합한 형태로 제형화된 것을 특징으로 하는 약제.
- 제 12 항에 있어서, 정제, 연고제 또는 주사제로 제형화된 것을 특징으로 하는 약제.
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PA0109 | Patent application |
Patent event code: PA01091R01D Comment text: Patent Application Patent event date: 20070410 |
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| PG1501 | Laying open of application | ||
| A201 | Request for examination | ||
| PA0201 | Request for examination |
Patent event code: PA02012R01D Patent event date: 20120410 Comment text: Request for Examination of Application Patent event code: PA02011R01I Patent event date: 20070410 Comment text: Patent Application |
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| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| PE0902 | Notice of grounds for rejection |
Comment text: Notification of reason for refusal Patent event date: 20130917 Patent event code: PE09021S01D |
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| E601 | Decision to refuse application | ||
| PE0601 | Decision on rejection of patent |
Patent event date: 20131129 Comment text: Decision to Refuse Application Patent event code: PE06012S01D Patent event date: 20130917 Comment text: Notification of reason for refusal Patent event code: PE06011S01I |