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KR20080085232A - Ｔｌｒ7 조절제로서 3-데아자퓨린 유도체 - Google Patents

Ｔｌｒ7 조절제로서 3-데아자퓨린 유도체 Download PDF

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KR20080085232A
KR20080085232A KR1020087020071A KR20087020071A KR20080085232A KR 20080085232 A KR20080085232 A KR 20080085232A KR 1020087020071 A KR1020087020071 A KR 1020087020071A KR 20087020071 A KR20087020071 A KR 20087020071A KR 20080085232 A KR20080085232 A KR 20080085232A
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KR
South Korea
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alkyl
alkylene
compound
formula
cycloalkyl
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Application number
KR1020087020071A
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English (en)
Inventor
피터 존스
데이비드 카메론 프라이드
티엔 듀크 트란
Original Assignee
화이자 리미티드
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Filing date
Publication date
Application filed by 화이자 리미티드 filed Critical 화이자 리미티드
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Abstract

본 발명은 톨 유사 수용체(TLR)의 작용을 통해 선택적으로 작용하는 하기 화학식 I의 면역 반응 조절제, 그의 용도, 그의 제조 방법, 그의 제조에 사용되는 중간체, 및 상기 억제제를 함유하는 조성물에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112008058366965-PCT00275
상기 억제제는 다양한 치료 분야, 예를 들어 감염성 질병, 예를 들어 간염(예를 들어 HCV, HBV), 유전자 관련된 바이러스 감염 및 암의 치료에서 유용성을 갖는다.

Description

ＴＬＲ7 조절제로서 3-데아자퓨린 유도체{3-DEAZAPURINE DERIVATIVES AS TLR7 MODULATORS}
본 발명은 3-데아자퓨린 유도체에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 3-데아자퓨린 유도체의 제조 방법, 이의 제조에 사용되는 중간체, 이를 함유하는 약학 조성물, 및 이의 용도에 관한 것이다.
톨 유사 수용체(TLR)는 세포 외 류신 풍부 도메인, 및 톨/IL-1 수용체(TIR) 도메인이라 명명하는 보존된 부위를 함유하는 세포질 꼬리를 특징으로 하는 주요 막통과 단백질이다. 상기 수용체는 주로 선천적 면역계의 주요 부분으로서 작용하는 면역 세포(예를 들어 수지상 세포, T 림프구, 대식세포, 단핵세포 및 자연살해세포) 상에서 발현된다. 상기 수용체는 병원체-관련된 분자 패턴에 결합하는 일군의 패턴 인식 수용체이다(고찰을 위해 예를 들어 문헌[Ulevitch, R. J., Nature Reviews: Immunology, 4, 512-520, 2004] 및 [Akira, S., Takeda, K. and Kaisho, T., Annual Rev. Immunol., 21, 335-376, 2003]을 참조하시오). 상기 수용체의 명칭은 노랑초파리 유전자 톨(과실파리에서 발견되어 상기 파리를 진균 감염으로부터 보호하는데 중요한 역할을 하는 것으로 밝혀졌다)과의 서열 상동성으로부터 유래한다(문헌[Hoffman, J.A., Nature, 426, 33-38, 2003]). 포유동물 시스템으로부터 11 개의 TLR이 동정되었으며, 다른 비 포유동물 TLR은 다른 척추동물들에서 발견되었다. 모든 TLR은 세균 세포-표면 지질다당류, 지단백질, 세균 플라젤린, 세균 및 바이러스 모두로부터의 DNA 및 바이러스 RNA를 포함한 병원성 유기체 상에 존재하는 특정한 분자 결정인자, 또는 이들의 특정한 분자 결정인자 조합의 인식에서 동종이량체 또는 이종이량체로서 작용하는 것으로 보인다. TLR 활성화에 대한 세포 반응은 하나 이상의 전사 인자들의 활성화를 수반하여, 상기 병원성 침입의 살해 및 제거에 기여하는 사이토킨 및 보조 자극 분자, 예를 들어 인터페론, TNF-, 인터류킨, MIP-1 및 MCP-1의 생산 및 분비를 유도한다.
따라서, TLR7 조절제, 특히 작용물질을 제공하는 것이 계속해서 필요하다. 바람직하게는, 상기와 같은 화합물은 하기의 성질들 중 하나 이상을 가져야 한다: 상기 화합물은 TLR7 수용체에 선택적으로 결합해야 하고, 위장관으로부터 잘 흡수되어야 하며, 대사 안정성이고 유리한 약동학 성질을 가져야 하며, 부작용을 거의 나타내지 않아야 하고 쉽게 제형화되어야 한다.
본 발명에 이르러, 상기 TLR7 수용체의 조절제, 특히 작용물질이며 상기 TLR7 수용체의 조절, 특히 작용과 관련된 다양한 치료 분야, 예를 들어 바이러스 감염(예를 들어 HCV 또는 HBV), 암 및 종양, 및 T2 헬퍼 세포(TH2) 매개된 질병의 치료에 유용성을 갖는 일련의 3-데아자퓨린 유도체가 밝혀졌다.
본 발명의 첫 번째 태양에 따라, 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 제공한다:
Figure 112008058366965-PCT00001
상기 식에서,
(a) Y는 직접 결합이고, R3은 아릴, (C1-C6)알킬 및 -(C1-C4)알킬렌-O-(C1-C4)알킬로부터 선택되거나; 또는
(b) Y는 (C1-C4)알킬렌이고, R3은 아릴, (C3-C7)사이클로알킬 및 3 내지 10원 헤테로사이클릴로부터 선택되고;
Z는 산소이거나 존재하지 않고;
R1은 H, 할로, OH, CN, (C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (C1-C6)알콕시, -NHSO2R6, -NR6R7, -C(O)R6, -CO2R6, -C(O)NR6R7, -C(O)NR6SO2R8, 아릴 및 3 내지 10원 헤테로사이클릴로부터 선택되고;
R2는 H, 할로, OH, (C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (C1-C6)알콕시, -NR6R7, -CO2R6, -C(O)NR6R7, -C(O)NR6SO2R8 및 3 내지 10원 헤테로사이클릴로부터 선택되거나; 또는
R1 및 R2는 결합하여 (C2-C5)알킬렌 결합을 형성할 수 있되, 상기 결합은 N, O 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 헤테로원자를 선택적으로 포함하고;
R5는 존재하지 않고, R4는 H, (C3-C7)사이클로알킬, 아릴, -(CH2)아릴, -C(O)R9, -CO2R9, -(C1-C6)알킬렌-O-C(O)R9, -(C1-C6)알킬렌-O-CO2R9, -C(O)NR9R10, -(C1-C6)알킬렌-O-C(O)NR9R10 및 -(C1-C6)알킬렌-O-P(O)(OH)2로부터 선택되거나; 또는
R4는 존재하지 않고, R5는 R9, -C(O)R9, -CO2R9, -(C1-C6)알킬렌-O-C(O)R9, -(C1-C6)알킬렌-O-CO2R9, -C(O)NR9R10, -(C1-C6)알킬렌-O-C(O)NR9R10 및 -(C1-C6)알킬렌-O-P(O)(OH)2로부터 선택되고;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬 및 -(C1-C6)알킬렌(C3-C7)사이클로알킬로부터 선택되거나; 또는 R6 및 R7은 이들이 결합된 질소와 함께 N, O 및 S로부터 선택된 추가의 1 또는 2 개의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 3 내지 6원의 포화된 헤테로사이클을 형성하고;
R8은 (C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬 및 페닐로부터 선택되고;
R9 및 R10은 각각 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, 아릴, -(CH2)아릴 및 3 내지 10원 헤테로사이클릴로부터 선택되거나; 또는
R9 및 R10은 이들이 결합된 질소와 함께 3 내지 10원의 헤테로사이클릴 기를 형성하고;
R11 및 R12는 독립적으로 H 및 (C1-C6)알킬로부터 선택되거나; 또는 R11 및 R12가 이들이 결합된 질소와 함께 N, O 및 S로부터 선택된 추가의 1 또는 2 개의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 3 내지 6원의 포화된 헤테로사이클릴을 형성하고;
상기 알킬, 사이클로알킬, 알콕시, 아릴 및 헤테로사이클릴 기는 할로, OH, 옥소, CF3, CN, (C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (C1-C6)알콕시, -(C1-C6)알킬렌-O-(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬렌-OH, -NR11R12, -(C1-C6)알킬렌-NR11R12, 아릴 및 3 내지 10원 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 원자 또는 기에 의해 선택적으로 치환되되; 단
R1 및 R2가 H이고, Z 및 R5가 존재하지 않는 경우,
(a) R4는 Y-R3이 에틸인 경우 메틸이 아니고;
(b) R4는 Y-R3이 메틸인 경우 H 또는 메틸이 아니다.
달리 나타내지 않는 한, 알킬 및 알콕시 기는 직쇄이거나 분지될 수 있으며, 탄소수 1 내지 6, 바람직하게는 1 내지 4를 갖는다. 알킬의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, 아이소부틸, 2급-부틸, 펜틸 및 헥실이 있다. 알콕시의 예로는 메톡시, 에톡시, 아이소프로폭시 및 n-부톡시가 있다.
사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 바이사이클로헵탄을 포함한다.
할로는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미하고 바람직하게는 플루오로 또는 클로로이다.
아릴은 페닐, 나프틸, 안트라세닐 및 펜안트레닐을 포함하고 바람직하게는 페닐이다.
달리 나타내지 않는 한, 헤테로사이클은 포화되거나, 부분 포화되거나 방향족일 수 있으며, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유한다. 예를 들어, 상기 헤테로사이클은 5 내지 6원의 포화되거나, 부분 포화되거나 방향족인 헤테로사이클일 수 있다. 포화된 헤테로사이클릭 기의 예는 테트라하이드로퓨라닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 다이옥솔라닐, 다이하이드로피라닐, 테트라하이드로피라닐, 피페리디닐, 피라졸리닐, 다이옥사닐, 모폴리닐, 다이티아닐, 티오모폴리닐, 피페라지닐, 아제피닐, 옥사제피닐 및 티아제피닐이다. 방향족 모노헤테로사이클릭 기의 예는 피롤릴, 퓨라닐, 티오 페닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 아이속사졸릴, 옥사졸릴, 아이소티아졸릴, 티아졸릴, 트라이아졸(예를 들어 1,2,3 트라이아졸릴 및 1,2,4-트라이아졸릴), 옥사다이아졸(예를 들어 1-옥사-2,3-다이아졸릴, 1-옥사-2,4-다이아졸릴, 1-옥사-2,5-다이아졸릴 및 1-옥사-3,4-다이아졸릴), 티아다이아졸(예를 들어 1-티아-2,3-다이아졸릴, 1-티아-2,4-다이아졸릴, 1-티아-2,5-다이아졸릴 및 1-티아-3,4-다이아졸릴), 테트라졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐 및 트라이아지닐이다. 바이사이클릭 방향족 헤테로사이클릭 기의 예는 벤조퓨라닐, 벤조티오페닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 벤조트라이아졸릴, 퀴놀리닐 및 아이소퀴놀리닐이다.
다수의 치환체들이 다수의 대안 기들로부터 선택될 수 있는 경우에, 상기 선택되는 기는 동일하거나 상이할 수 있다.
하나의 실시태양에서, Z는 N-옥사이드가 형성되도록 산소이다.
본 발명의 추가의 실시태양에서, Z는 존재하지 않는다.
본 발명의 더욱 추가의 실시태양에서, R1은 (a) H; (b) CN; (c) 할로; (d) 1 내지 3 개의 할로 원자에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬; (e) 테트라하이드로퓨라녹시; (f) N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하는 3 내지 6원의 포화된 헤테로사이클릴에 의해 치환된 (C1-C6)알킬[이때, 상기 헤테로사이클릴은 CF3, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 및 -(C1-C6)알킬렌-O-(C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 기에 의해 선택적으로 치환된다]; (g) -(C1-C4)알킬렌-O-(C1-C6)알킬; (h) -(C1-C4)알킬렌-N(H)-(C1-C4)알킬렌-O-(C1-C4)알킬; (i) OH 또는 사이클로프로필에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C6)알콕시; (j) (C3-C7)사이클로알킬; (k) -(C1-C4)알킬렌(C3-C7)사이클로알킬; (l) -C(O)NR6R7; (m) -CO2R6; (n) -C(O)R6; (o) (i) 1 내지 4 개의 질소 원자, 또는 (ii) 1 또는 2 개의 질소 원자 및 1 개의 산소 또는 황 원자, 또는 (iii) 1 개의 산소 또는 황 원자를 포함하는 5원 방향족 헤테로사이클릴; 또는 1 내지 3 개의 질소 원자를 포함하는 6원 방향족 헤테로사이클릴[이때, 상기 5 및 6원 방향족 헤테로사이클릴은 할로, OH, CF3, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, -(C1-C6)알킬렌-O-(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬렌-OH, -NR11R12 및 -(C1-C6)알킬렌-NR11R12로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 원자 또는 기에 의해 선택적으로 치환된다]; (p) 1 내지 3 개의 할로 원자에 의해 선택적으로 치환된 페닐; (q) -NR6R7; 및 (r) -NH-(C1-C4)알킬렌-O-(C1-C6)알킬로부터 선택되거나; 또는 (s) R1 및 R2는 결합하여 (C2-C5)알킬렌 결합을 형성할 수 있고; R6, R7, R11 및 R12는 본 발명의 첫 번째 태양에서 정의한 바와 같다.
추가의 실시태양에서, R1은 (a) H; (b) CN; (c) 할로; (d) 1 내지 3 개의 할로 원자에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬; (e) 테트라하이드로퓨라녹시; (f) 1 또는 2 개의 메틸 기에 의해 선택적으로 치환된 모폴린, 피페라진 또는 피롤로딘에 의해 치환된 (C1-C6)알킬; (h) -(C1-C4)알킬렌-N(H)-(C1-C4)알킬렌-O-(C1-C4)알킬; (i) OH 또는 사이클로프로필에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C6)알콕시; (j) (C3-C7)사이클로알킬; (k) -(C1-C4)알킬렌(C3-C7)사이클로알킬; (l) -C(O)NR6R7; (m) -CO2R6; (n) -C(O)R6; (o) (i) 1 내지 4 개의 질소 원자, 또는 (ii) 1 또는 2 개의 질소 원자 및 1 개의 산소 또는 황 원자, 또는 (iii) 1 개의 산소 또는 황 원자를 포함하는 5원 방향족 헤테로사이클릴; 또는 1 내지 3 개의 질소 원자를 포함하는 6원 방향족 헤테로사이클릴[이때, 상기 5 및 6원 방향족 헤테로사이클릴은 할로, OH, CF3, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, -(C1-C6)알킬렌-O-(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬렌-OH, -NR11R12 및 -(C1-C6)알킬렌-NR11R12로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 원자 또는 기에 의해 선택적으로 치환된다]; (p) 1 내지 3 개의 할로 원자에 의해 선택적으로 치환된 페닐; (q) -NR6R7; 및 (r) -NH-(C1-C4)알킬렌-O-(C1-C6)알킬로부터 선택되고; R6, R7, R11 및 R12는 본 발명의 첫 번째 태양에서 정의한 바와 같다.
더욱 추가의 실시태양에서, R1은 1 내지 3 개의 할로 원자에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C4)알킬; (C3-C7)사이클로알킬; 및 할로, OH, CF3, (C1-C6)알킬, (C1- C6)알콕시, -(C1-C6)알킬렌-O-(C1-C6)알킬 및 -NH(C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 원자 또는 기에 의해 선택적으로 치환된 5 내지 6원 방향족 헤테로사이클릴로부터 선택된다.
더욱 추가의 실시태양에서, R1은 1 내지 3 개의 플루오로 원자에 의해 치환된 메틸 및 에틸; 사이클로프로필; -(C1-C2)알킬렌-O-(C1-C2)알킬; OH 또는 사이클로프로필에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C4)알콕시; -COCH3; -CH2OCH3; 및 -CO2CH3으로부터 선택된다.
더욱 추가의 실시태양에서, R1은 사이클로프로필 또는 CF3이다.
더욱 추가의 실시태양에서, R1은 (i) 1 내지 4 개의 질소 원자, 또는 (ii) 1 또는 2 개의 질소 원자 및 1 개의 산소 또는 황 원자, 또는 (iii) 1 개의 산소 또는 황 원자를 포함하는 5원 방향족 헤테로사이클릴이되, 상기 5원 방향족 헤테로사이클릴은 할로, OH, CF3, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, -(C1-C3)알킬렌-O-(C1-C4)알킬, -(C1-C4)알킬렌-OH, -NR11R12 및 -(C1-C3)알킬렌-NR11R12로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 원자 또는 기에 의해 선택적으로 치환되고, R11 및 R12는 본 발명의 첫 번째 태양에서 청구의 범위에서 정의한 바와 같다.
더욱 추가의 실시태양에서, R1은 이미다졸릴, 옥사졸릴, 옥사다이아졸릴, 트 라이아졸릴, 피라졸 및 티아졸로부터 선택되고, 이들은 모두 할로, OH, CF3, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, -(C1-C3)알킬렌-O-(C1-C4)알킬, -(C1-C4)알킬렌-OH 및 -(C1-C3)알킬렌-NR11R12로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 원자 또는 기에 의해 선택적으로 치환되고, R11 및 R12는 본 발명의 첫 번째 태양에서 청구의 범위에서 정의한 바와 같다.
더욱 추가의 실시태양에서, R1은 비 치환된 옥사졸릴, 트라이아졸, 피라졸 및 티아졸로부터 선택된다.
더욱 추가의 실시태양에서, R1은 옥사졸릴이다.
더욱 추가의 실시태양에서, R2는 (a) H; (b) 할로; (c) 1 내지 3 개의 할로 원자에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬; (d) 테트라하이드로퓨라녹시; (e) N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하는 3 내지 6원의 포화된 헤테로사이클릴에 의해 치환된 (C1-C6)알킬[이때, 상기 헤테로사이클릴은 CF3, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 및 -(C1-C6)알킬렌-O-(C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 기에 의해 선택적으로 치환된다]; (f) -(C1-C4)알킬렌-O-(C1-C6)알킬; (g) -(C1-C4)알킬렌-N(H)-(C1-C4)알킬렌-O-(C1-C4)알킬; (h) OH 또는 사이클 로프로필에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C6)알콕시; (i) (C3-C7)사이클로알킬; (j) -(C1-C4)알킬렌(C3-C7)사이클로알킬; (k) -C(O)NR6R7; (l) -CO2R6; (m) -C(O)R6; (n) (i) 1 내지 4 개의 질소 원자, 또는 (ii) 1 또는 2 개의 질소 원자 및 1 개의 산소 또는 황 원자, 또는 (iii) 1 개의 산소 또는 황 원자를 포함하는 5원 방향족 헤테로사이클릴; 또는 1 내지 3 개의 질소 원자를 포함하는 6원 방향족 헤테로사이클릴[이때, 상기 5 및 6원 방향족 헤테로사이클릴은 할로, OH, CF3, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, -(C1-C6)알킬렌-O-(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬렌-OH, -NR11R12 및 -(C1-C6)알킬렌-NR11R12로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 원자 또는 기에 의해 선택적으로 치환된다]; (o) 1 내지 3 개의 할로 원자에 의해 선택적으로 치환된 페닐; (p) -NR6R7; 및 (q) -NH-(C1-C4)알킬렌-O-(C1-C6)알킬로부터 선택되고; R6, R7, R11 및 R12는 본 발명의 첫 번째 태양에서 정의한 바와 같다.
더욱 추가의 실시태양에서, R2는 H 또는 메틸이다.
더욱 추가의 실시태양에서, R2는 H이다.
더욱 추가의 실시태양에서, Y는 메틸렌이고; R3은 아릴, 또는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원 헤테로사 이클릴이되, 상기 아릴 및 헤테로사이클릴은 할로, OH, 옥소, CF3, CN, (C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (C1-C6)알콕시, -(C1-C6)알킬렌-O-(C1-C6)알킬, -NH(C1-C6)알킬, -N((C1-C6)알킬)2, 아릴 및 3 내지 10원 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 원자 또는 기에 의해 선택적으로 치환된다.
더욱 추가의 실시태양에서, Y는 메틸렌이고; R3은 아릴; (i) 1 내지 4 개의 질소 원자, 또는 (ii) 1 또는 2 개의 질소 원자 및 1 개의 산소 또는 황 원자, 또는 (iii) 1 개의 산소 또는 황 원자를 포함하는 5원 방향족 헤테로사이클릴; 및 1 내지 3 개의 질소 원자를 포함하는 6원 방향족 헤테로사이클릴로부터 선택되고; 상기 아릴 및 방향족 헤테로사이클은 할로, OH, 옥소, CF3, CN, (C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (C1-C6)알콕시, -(C1-C6)알킬렌-O-(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬렌-OH, -NR11R12, -(C1-C6)알킬렌-NR11R12, 아릴 및 3 내지 10원 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 원자 또는 기에 의해 선택적으로 치환되고; R11 및 R12는 본 발명의 첫 번째 태양에서 정의한 바와 같다.
더욱 추가의 실시태양에서, Y는 메틸렌이고; R3은 페닐, 피리딜, 피리미딜, 피리디지닐 및 피라지닐로부터 선택되고, 이들은 각각 할로, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시 및 CF3으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 원자 또는 기에 의해 선택적 으로 치환된다.
더욱 추가의 실시태양에서, Y는 메틸렌이고; R3은 페닐, 피리딘-3-일 및 6-메틸-피리딘-3-일로부터 선택된다.
더욱 추가의 실시태양에서, Y는 메틸렌이고; R1은 1 내지 3 개의 할로 원자에 의해 치환된 (C1-C4)알킬; (C3-C7)사이클로알킬; 및 할로, OH, CF3, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, -(C1-C6)알킬렌-O-(C1-C6)알킬 및 -NH(C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 기에 의해 선택적으로 치환된 5 내지 6원 방향족 헤테로사이클릴로부터 선택되고; R2는 H이고; R3은 페닐 또는 3-피리딜이고, 이들은 각각 할로, (C1-C4)알킬 및 CF3으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 원자 또는 기에 의해 선택적으로 치환되고; R4는 H이고; R5는 존재하지 않는다.
더욱 추가의 실시태양에서, Y는 메틸렌이고; R1은 CF3, 사이클로프로필, 및 옥사졸로부터 선택되고; R2는 H이고; R3은 페닐, 피리딘-3-일 및 6-메틸-피리딘-3-일로부터 선택되고; R4는 H이고; R5는 존재하지 않는다.
더욱 추가의 실시태양에서, R5는 존재하지 않고; R4는 -(C1-C6)알킬렌-O-C(O)R9, -(C1-C6)알킬렌-O-CO2R9, -(C1-C6)알킬렌-O-C(O)NR9R10 및 -(C1-C6)알킬렌-O- P(O)(OH)2로부터 선택되고; Y, Z, R1, R2, R3, R9 및 R10은 본 발명의 첫 번째 태양에서 정의한 바와 같은 하기 화학식 Ia의 화합물을 제공한다:
Figure 112008058366965-PCT00002
더욱 추가의 실시태양에서, R4는 H이고, R5는 존재하지 않는다.
더욱 추가의 실시태양에서, R4는 존재하지 않고; R5는 -(C1-C6)알킬렌-O-C(O)R9, -(C1-C6)알킬렌-O-CO2R9, -(C1-C6)알킬렌-O-C(O)NR9R10 및 -(C1-C6)알킬렌-O-P(O)(OH)2로부터 선택되고, Y, R1, R2, R3, R9 및 R10은 상기 정의한 바와 같은 하기 화학식 Ib의 화합물을 제공한다:
Figure 112008058366965-PCT00003
본 발명의 실시예들은 본 발명의 더욱 추가의 실시태양을 형성한다.
본 발명의 바람직한 화합물은 실시예 1-4, 12, 15-18, 26, 27, 36-38, 40- 54, 60, 70, 76, 78, 82, 83, 86, 92-94, 96-98 및 100-102의 화합물, 및 이들의 토토머(tautomer), 및 상기 화합물 또는 토토머의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이다.
더욱 추가의 바람직한 화합물들은 4-아미노-1-벤질-6-사이클로프로필-1,3-다이하이드로-이미다조[4,5-c]피리딘-2-온(실시예 1); 4-아미노-1-벤질-6-옥사졸-2-일-1,3-다이하이드로-이미다조[4,5-c]피리딘-2-온(실시예 12); 및 4-아미노-1-벤질-6-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-이미다조[4,5-c]피리딘-2-온(실시예 15)으로부터 선택된 화합물 및 이들의 토토머, 및 상기 화합물 또는 토토머의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이다.
본 발명의 추가의 실시태양에서, 하기 화학식 Ic의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 제공한다:
Figure 112008058366965-PCT00004
상기 식에서,
Y는 메틸렌이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, 할로, OH, (C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (C1-C6)알콕시, -NR6R7, -CO2R6, -C(O)NR6R7, -C(O)NR6SO2R8, 아릴 및 3 내지 10원 헤테로 사이클릴로부터 선택되거나; 또는
R1 및 R2는 결합하여 (C2-C5)알킬렌 결합을 형성할 수 있되, 상기 결합은 N, O 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 헤테로원자를 선택적으로 포함하고;
R3은 (C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, 아릴 및 3 내지 10원 헤테로사이클릴로부터 선택되고;
R4는 R9, -C(O)R9, -CO2R9 및 -C(O)NR9R10으로부터 선택되고, R5는 존재하지 않거나; 또는
R5는 R9, -C(O)R9, -CO2R9 및 -C(O)NR9R10으로부터 선택되고, R4는 존재하지 않고;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 H 및 (C1-C6)알킬로부터 선택되고;
R8은 (C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬 및 페닐로부터 선택되고;
R9 및 R10은 각각 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, 아릴, -(CH2)아릴 및 3 내지 10원 헤테로사이클릴로부터 선택되거나; 또는
R9 및 R10은 이들이 결합된 질소와 함께 3 내지 10원의 헤테로사이클릴 기를 형성하고;
상기 알킬, 사이클로알킬, 알콕시, 아릴 및 헤테로사이클릴 기는 할로, OH, 옥소, CF3, CN, (C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, NH(C1-C6)알킬, N((C1-C6)알킬)2, 아릴 및 3 내지 10원 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환되되; 단
R1 및 R2가 H이고, Z 및 R5가 존재하지 않는 경우,
(a) R4는 Y-R3이 에틸인 경우 메틸이 아니고;
(b) R4는 Y-R3이 메틸인 경우 H 또는 메틸이 아니다.
본 발명의 더욱 추가의 실시태양은 R4가 R9, -C(O)R9, -CO2R9 및 -C(O)NR9R10으로부터 선택되고; R5는 존재하지 않고; Y, R1, R2, R3, R9 및 R10이 본 발명의 두 번째 태양에서 정의한 바와 같으며, 앞서 나타낸 바와 같은 하기 화학식 Ia의 화합물을 제공하는 화학식 Ic의 화합물을 포함한다.
본 발명의 더욱 추가의 실시태양은 Y가 메틸렌이고; R1 및 R2가 각각 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, -CO2H, -CO2(C1-C6)알킬 및 -C(O)NH(C1-C6)알킬렌(C3-C7)사이클로알킬로부터 선택되거나; 또는 R1 및 R2가 결합하여 (C2-C5)알킬렌 결합을 형성할 수 있고; R3이 할로, OH, CF3, CN, (C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (C1-C6)알콕시, NH(C1-C6)알킬 및 N((C1-C6)알킬)2로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환되고; R5가 존재하지 않고; R4가 H인 화학식 Ic의 화합물을 포함한다.
본 발명의 두 번째 태양의 더욱 추가의 실시태양은 Y가 메틸렌이고; R1 및 R2가 각각 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, -CO2H, -CO2(C1-C6)알킬 및 -C(O)NH(C1-C6)알킬렌(C3-C7)사이클로알킬로부터 선택되거나; 또는 R1 및 R2가 결합하여 (C2-C5)알킬렌 결합을 형성할 수 있고; R3이 할로 및 CF3으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환되는 페닐이고; R5가 존재하지 않고; R4가 H인 화학식 Ic의 화합물을 포함한다.
본 발명의 두 번째 태양의 더욱 추가의 실시태양은 R5가 R9, -C(O)R9, -CO2R9 및 -C(O)NR9R10으로부터 선택되고; R4는 존재하지 않고; Y, R1, R2 및 R3이 앞서 정의한 바와 같으며, 앞서 나타낸 바와 같은 하기 화학식 Ib의 화합물을 제공하는 화학식 Ic의 화합물을 포함한다.
본 발명의 두 번째 태양의 더욱 추가의 실시태양은 R1 및 R2가 각각 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, -CO2R6, -C(O)NR6R7 및 -C(O)NR6SO2R8로부 터 선택되거나; 또는 R1 및 R2가 결합하여 (C2-C5)알킬렌 결합을 형성할 수 있되, 상기 결합이 N, O 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 화학식 Ic의 화합물을 포함한다.
본 발명의 두 번째 태양의 더욱 추가의 실시태양은 R1 및 R2가 각각 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, -CO2H, -CO2(C1-C6)알킬 및 -C(O)NH(C1-C6)알킬렌(C3-C7)사이클로알킬로부터 선택되거나; 또는 R1 및 R2가 결합하여 (C2-C5)알킬렌 결합을 형성할 수 있는 화학식 Ic의 화합물을 포함한다.
본 발명의 두 번째 태양의 더욱 추가의 실시태양은 R1 및 R2가 각각 독립적으로 H, (C1-C3)알킬, 사이클로프로필, -CO2H, -CO2CH3 및 -C(O)NH(CH2)사이클로프로필로부터 선택되거나; 또는 R1 및 R2가 결합하여 C5-알킬렌 결합을 형성할 수 있는 화학식 Ic의 화합물을 포함한다.
본 발명의 두 번째 태양의 더욱 추가의 실시태양은 R1이 H, 메틸, n-프로필, 아이소프로필, 사이클로프로필, -CO2H, -CO2CH3 및 -C(O)NH(CH2)사이클로프로필로부터 선택되고; R2가 H 및 메틸로부터 선택되거나; 또는 R1 및 R2가 결합하여 C5-알킬렌 결합을 형성할 수 있는 화학식 Ic의 화합물을 포함한다.
본 발명의 두 번째 태양의 더욱 추가의 실시태양은 R3이 할로, OH, 옥소, CF3, CN, (C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, NH(C1-C6)알킬, N((C1-C6)알킬)2, 아릴 및 3 내지 10원 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환된 아릴인 화학식 Ic의 화합물을 포함한다.
본 발명의 두 번째 태양의 더욱 추가의 실시태양은 R3이 할로, OH, CF3, CN, (C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (C1-C6)알콕시, NH(C1-C6)알킬 및 N((C1-C6)알킬)2로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환된 페닐인 화학식 Ic의 화합물을 포함한다. 더욱 더 바람직하게는, R3은 할로 및 CF3으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환된 페닐이다.
본 발명의 두 번째 태양의 더욱 추가의 실시태양은 R3이 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐 및 3-트라이플루오로메틸페닐로부터 선택되는 화학식 Ic의 화합물을 포함한다.
달리 나타내지 않는 한, 본 발명의 화합물에 대한 언급은 화학식 I, Ia, Ib 및 Ic의 화합물을 포함한다.
본 발명이 화학식 I 화합물의 정의와 일치하는, 상술한 바와 같은 본 발명의 특정 실시태양들의 모든 조합을 포함함은 물론이다.
본 발명의 세 번째 태양에서,
(a) 하기 화학식 XVIII 또는 XVIIIa의 화합물을 카보닐 공여제와 반응시켜 하기 화학식 XIX 또는 XIXa의 상응하는 화합물을 형성시키고, 이어서 상기 화학식 XIX 또는 XIXa의 화합물을 후속적으로 탈보호시키는 단계: 또는
(b) 하기 화학식 XXa의 화합물을 환원시켜 하기 화학식 XXb의 화합물을 형성시키고, 이어서 양성자산에 의한 처리에 의해 화학식 XXb의 화합물을 환화시키는 단계: 또는
(c) 하기 화학식 XIV의 화합물을 환원시켜 하기 화학식 XV의 화합물을 형성시키고, 이어서 카보닐 잔기의 존재 하에서 화학식 XV의 화합물을 환화시키는 간계: 또는
(d) 다이페닐포스포닐 아지드의 존재 하에서 하기 화학식 LIV의 화합물을 화학식 XIXa의 상응하는 화합물로 환화시키고, 이어서 아미노 보호 기를 후속적으로 탈보호시키는 단계: 또는
(e) 하기 화학식 LXIII의 화합물을 가수분해시키는 단계
를 포함하는, 하기 화학식 Id의 화합물의 제조 방법을 제공한다:
Figure 112008058366965-PCT00005
Figure 112008058366965-PCT00006
Figure 112008058366965-PCT00007
Figure 112008058366965-PCT00008
Figure 112008058366965-PCT00009
Figure 112008058366965-PCT00010
Figure 112008058366965-PCT00011
Figure 112008058366965-PCT00012
Figure 112008058366965-PCT00013
Figure 112008058366965-PCT00014
Figure 112008058366965-PCT00015
상기 식에서,
Y-R3은 제 14 항에서 정의한 바와 같고;
R1은 제 2 항에서 정의한 바와 같고;
R2는 제 10 항에서 정의한 바와 같고;
PG1 및 PG2는 질소 보호제이고;
R13은 (C1 -C6)알킬이다.
본 발명의 네 번째 태양에서 화학식 XVIII, XVIIIa, XIX, XIXa, XXa, XXb, XIV, XV, LIV 및 LXIII의 중간체를 제공하며, 이때, Y-R3은 제 14 항에서 정의한 바와 같고, R1은 제 2 항에서 정의한 바와 같고, R2는 제 10 항에서 정의한 바와 같고, PG1 및 PG2는 질소 보호제이고, R13은 (C1 -C6)알킬이다.
화학식 I 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 상기 화합물의 산 부가 및 염기염을 포함한다.
적합한 산 부가염은 무독성 염을 형성하는 산으로부터 형성된다. 예로서 아세테이트, 아디페이트, 아스파테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 바이카보네이트/카보네이트, 바이설페이트/설페이트, 보레이트, 캄실레이트, 시트레이트, 사이클라메이트, 에디실레이트, 에실레이트, 포메이트, 퓨마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 헥사플루오로포스페이트, 하이벤제이트, 하이드로클로라이드/클로라이드, 하이드로브로마이드/브로마이드, 하이드로요오다이드/요오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 말레이트, 말리에이트, 말로네이트, 메실레이트, 메틸설페이트, 나프틸레이트, 2-나프실레이트, 니코티네이트, 나이트레이트, 오로테이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트/수소 포스페이트/이수소 포스페이트, 피로글루타메이트, 사카레이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 탄네이트, 타르트레이트, 토실레이트, 트라이플루오로아세테이트 및 자이노포에이트 염이 있다.
적합한 염기 염은 무독성 염을 형성하는 염기로부터 형성된다. 예로서 알루미늄, 아르기닌, 벤자틴, 칼슘, 콜린, 다이에틸아민, 다이올아민, 글리신, 리신, 마그네슘, 메글루민, 올라민, 칼륨, 나트륨, 트로메타민 및 아연 염이 있다.
산 및 염기의 반염, 예를 들어 헤미설페이트 및 헤미칼슘 염이 또한 형성될 수 있다.
적합한 염에 대한 고찰을 위해서, 문헌[Stahl and Wermuth, "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use", Weily-VCH, Weinheim, Germany, 2002]을 참조하시오.
화학식 I 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 하기 3 가지 방법 중 하나 이상에 의해 제조할 수 있다:
(i) 화학식 I의 화합물을 목적하는 산 또는 염기와 반응시키는 방법;
(ii) 화학식 I 화합물의 적합한 전구체로부터 산- 또는 염기-불안정한 보호 기를 목적하는 산 또는 염기를 사용하여 제거하는 방법; 및
(iii) 화학식 I 화합물의 하나의 염을 적합한 산 또는 염기와의 반응에 의해 또는 적합한 이온 교환 컬럼을 사용하여 또 다른 것으로 전환시키는 방법.
상기 3 개의 반응들은 모두 전형적으로는 용액 중에서 수행된다. 생성되는 염을 석출시키고 여과에 의해 수거하거나, 또는 용매의 증발에 의해 회수할 수 있다. 상기 생성되는 염에서의 이온화도는 완전한 이온화에서부터 거의 비 이온화까지 다양할 수 있다.
본 발명의 화합물은 비용매화 및 용매화된 형태 모두로 존재할 수 있다. 본 발명에 사용된 바와 같은 "용매화물"이란 용어는 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 용매 분자, 예를 들어 에탄올을 포함하는 분자 복합체를 기술한다. "수화물"이란 용어는 상기 용매가 물인 경우 사용된다.
유기 수화물에 대해 현재 승인된 분류 시스템은 단리된 부위, 채널, 또는 금속 이온 배위된 수화물을 규정하는 것이다(본 발명에 참고로 인용된 문헌[K.R. Morris, Polymorphism in Pharmaceutical Solids, Ed. H.G. Brittain, Marcel Dekker, 1995]을 참조하시오). 단리된 부위 수화물은 물 분자들이 유기 분자들의 개입에 의해 서로 직접 접촉함으로써 단리되는 것이다. 채널 수화물에서, 물 분자 들은 이들이 다른 물 분자에 이웃하는 격자 채널 중에 놓인다. 금속 이온 배위된 수화물에서, 물 분자들은 금속 이온에 결합한다. 용매 또는 물이 단단히 결합하는 경우, 상기 복합체는 습도와 관계없이 잘 한정된 화학량론을 가질 것이다. 그러나, 상기 용매 또는 물이 약하게 결합하는 경우, 채널 용매화물 및 흡습성 화합물에서와 같이, 상기 물/용매 함량은 습도 및 건조 조건에 따라 변할 것이다. 상기와 같은 경우에, 비화학량론이 기준이 될 것이다.
본 발명의 화합물은 완전히 비결정성에서부터 완전히 결정성인 범위의 고체 상태의 연속체로 존재할 수 있다. "비결정성"이란 용어는 물질이 분자 수준에서 긴 범위 정렬이 결여된 상태를 지칭하며, 온도에 따라 고체 또는 액체의 물성을 나타낼 수 있다. 전형적으로는 상기와 같은 물질은 독특한 X-선 회절 패턴을 제공하지 않으며, 고체의 성질을 나타내는 동안 보다 공식적으로는 액체로서 개시된다. 가열 시, 상태 변화, 전형적으로는 2 차 정렬("유리 전이")의 변화를 특징으로 하는 고체에서 액체로의 성질 변화가 일어난다. "결정성"이란 용어는 상기 물질이 분자 수준에서 규칙적으로 정렬된 내부 구조를 갖는 고체 상을 지칭하며 한정된 피크를 갖는 독특한 X-선 회절 패턴을 제공한다. 상기와 같은 물질은 충분히 가열 시 또한 액체의 성질을 나타낼 것이나, 고체에서 액체로의 변화는 상 변화, 전형적으로는 1 차 정렬("융점")을 특징으로 한다.
약물 및 하나 이상의 다른 성분이 화학량론 또는 비화학량론적 양으로 존재하는 다 성분 복합체(염 및 용매화물 이외의)가 또한 본 발명의 범위 내에 포함된다. 상기 유형의 복합체는 포접 화합물(약물-호스트 포함 복합체) 및 공-결정을 포함한다. 후자는 전형적으로는 비-공유 상호작용을 통해 함께 결합하지만, 또한 염과 중성 분자의 복합체일 수도 있는 중성 분자 구성성분의 결정성 복합체로서 정의된다. 공-결정은 용융 결정화, 용매로부터의 재결정화, 또는 성분들을 함께 물리적으로 연마하여 제조할 수 있다(본 발명에 참고로 인용된 문헌[O. Almarsson and M.J. Zaworotko, Chem Commun, 17, 1889-1896, 2004]을 참조하시오). 다 성분 복합체에 대한 일반적인 고찰을 위해서 본 발명에 참고로 인용된 문헌[Haleblian, J Pharm Sci, 64(8), 1269-1288]을 참조하시오.
본 발명의 화합물은 또한 적합한 조건이 가해질 때 중간상태(중간상 또는 액정)로 존재할 수 있다. 상기 중간상태는 진정한 결정성 상태와 진정한 액체 상태(용융 또는 용액)의 중간이다. 온도 변화의 결과로서 발생하는 중간상을 "써모트로픽"으로서 기술하고 제 2 성분, 예를 들어 물 또는 또 다른 용매의 첨가로부터 생성되는 것을 "리오트로픽"으로서 기술한다. 리오트로픽 중간상을 형성하는 능력을 갖는 화합물을 "양쪽 친매성"으로서 기술하며 상기 화합물은 이온(예를 들어 -COO-Na+, -COO-K+ 또는 -SO3 -Na+) 또는 비 이온(예를 들어 -N-N+(CH3)3) 극성 헤드 기를 갖는 분자들로 이루어진다. 추가의 정보에 대해서, 본 발명에 참고로 인용된 문헌[N.H. Hartshorne and A. Stuart, Crystals and the Polarizing Microscope, 4th Edition, Edward Arnold, 1970]을 참조하시오.
이후부터 화학식 I의 화합물에 대한 모든 언급은 그의 염, 용매화물, 다성분 복합체 및 액정, 및 그의 염의 용매화물, 다성분 복합체 및 액정을 포함한다.
본 발명의 화합물은 이후에 정의하는 바와 같은 화학식 I 화합물의 모든 다형체 및 결정 성질, 전구약물 및 이성체(광학, 기하 및 토토머 이성체 포함) 및 화학식 I의 동위원소 표지된 화합물을 비롯하여, 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물을 포함한다.
나타낸 바와 같이, 화학식 I의 소위 "전구약물"은 또한 본 발명의 범위 내에 있다. 따라서 그 자체가 약물학적 활성을 거의 또는 전혀 갖지 않을 수도 있는 화학식 I 화합물의 몇몇 유도체들은, 체내 또는 신체상에 투여될 때, 예를 들어 가수분해 절단에 의해 목적하는 활성을 갖는 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다. 상기와 같은 유도체를 "전구약물"이라 칭한다. 전구약물의 용도에 대한 추가의 정보를 문헌[T. Higuchi and W. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", Vol. 14, ACS Symposium Series] 및 ["Bioreversible Carriers in Drug Design", Pergamon Press, 1987, ed. E.B. Roche, American Pharmaceutical Association]에서 찾을 수 있다.
본 발명에 따른 전구약물을 예를 들어 화학식 I의 화합물 중에 존재하는 적합한 작용기를, 예를 들어 문헌[H. Bundgaard, "Design of Prodrugs", Elsevier, 1985]에 개시된 바와 같은 "전구-잔기"로서 당해 분야의 숙련가들에게 공지된 몇몇 잔기로 치환시킴으로써 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 몇몇 전구약물의 예는 (i) 화학식 I의 화합물이 카복실산 작용기를 함유하는 경우, 그의 에스터, 예를 들어 상기 화학식 I 화합물의 카복실산 작용기의 수소가 (C1-C6)알킬로 치환된 화합물; 및 (ii) 화학식 I의 화합물이 1차 또는 2차 아미노 작용기를 함유하는 경우, 그의 아미드, 예를 들어, 존재할 수 있는 경우, 상기 화학식 I 화합물의 아미노 작용기의 1 또는 2 개의 수소 모두가 (C1-C10)알카노일로 치환된 화합물을 포함한다.
상기 예 및 다른 전구약물 유형의 예에 따른 치환 기의 추가의 예를 상기 언급한 참고문헌들에서 찾을 수 있다. 더욱이, 화학식 I의 몇몇 화합물들은 그 자체가 화학식 I의 다른 화합물의 전구약물로서 작용할 수 있다.
구체적으로, R4가 H 이외의, 본 발명에서 정의한 바와 같고, R5가 존재하지 않는 화학식 I의 본 발명의 화합물(즉 화학식 Ia의 화합물)은 대사 작용 또는 가용매분해를 통해 R4가 H이고, R5가 존재하지 않는 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다. 또한, R4가 존재하지 않고, R5가 H 이외의, 본 발명에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 본 발명의 화합물(즉 화학식 Ib의 화합물)은 대사 작용 또는 가용매분해를 통해 R4가 존재하지 않고, R5가 H인 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다.
또한 화학식 I 화합물의 대사산물, 즉 상기 약물의 투여 시 생체 내에서 형성되는 화합물은 본 발명의 범위 내에 있다. 본 발명에 따른 대사산물의 몇몇 예는 (i) 화학식 I의 화합물이 메틸 기를 함유하는 경우, 그의 하이드록시메틸 유도체(-CH3 -> -CH2OH); (ii) 화학식 I의 화합물이 알콕시 기를 함유하는 경우, 그의 하이드록시 유도체(-OR -> -OH); (iii) 화학식 I의 화합물이 3차 아미노 기를 함유하는 경우, 그의 2차 아미노 유도체(-NR1R2 -> -NHR1 또는 -NHR2); (iv) 화학식 I의 화합물이 2차 아미노 기를 함유하는 경우, 그의 1차 유도체(-NHR1 -> -NH2); (v) 화학식 I의 화합물이 페닐 잔기를 함유하는 경우, 그의 페놀 유도체(-Ph -> -PhOH); 및 (vi) 화학식 I의 화합물이 아미드 기를 함유하는 경우, 그의 카복실산 유도체(-CONH2 -> -COOH)를 포함한다.
하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유하는 화학식 I의 화합물은 2 개 이상의 입체이성체로서 존재할 수 있다. 화학식 I의 화합물이 알케닐 또는 알케닐렌 기를 함유하는 경우, 기하 시스/트랜스(또는 Z/E) 이성체가 가능하다. 구조 이성체가 저 에너지 장벽을 통해 상호전환 가능한 경우, 토토머 이성체("토토머화")가 존재할 수 있다. 이는 예를 들어 케토 기를 함유하는 화학식 I 화합물에서 양성자 토토머화의 형태를 취하거나 또는 방향족 잔기를 함유하는 화합물에서 소위 원자가 토토머화의 형태를 취할 수 있다. 이는 단일 화합물이 하나를 초과하는 이성화 유형을 나타낼 수 있음에 따른다.
예를 들어 화학식 I 중의 점선의 설명에 대해, R4가 H인 화학식 Ia의 화합물은 R5가 H인 화학식 Ib의 화합물의 토토머이다:
Figure 112008058366965-PCT00016
화학식 I 화합물의 모든 입체이성체, 기하 이성체 및 토토머 형태들은 하나를 초과하는 이성화 유형을 나타내는 화합물 및 그의 하나 이상의 혼합물을 포함하여 본 발명의 범위 내에 포함된다. 대이온이 광학적으로 활성인 산 부가염, 예를 들어 d-락테이트 또는 l-리신, 또는 라세미, 예를 들어 dl-타르트레이트 또는 dl-아르기닌이 또한 포함된다.
시스/트랜스 이성체를 당해 분야의 숙련가들에게 널리 공지된 통상적인 기법, 예를 들어 크로마토그래피 및 분별 결정화에 의해 분리시킬 수 있다.
개별적인 에난티오머들의 제조/단리를 위한 통상적인 기법들은 예를 들어 키랄 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)를 사용하는 적합한 광학적으로 순수한 전구체로부터의 키랄 합성 또는 라세메이트(또는 염 또는 유도체의 라세메이트)의 분리를 포함한다.
선택적으로, 상기 라세메이트(또는 라세미 전구체)를 적합한 광학 활성 화합물, 예를 들어 알콜과 반응시키거나, 또는 화학식 I의 화합물이 산성 또는 염기성 잔기를 함유하는 경우, 염기 또는 산, 예를 들어 1-페닐에틸아민 또는 타타르산과 반응시킬 수 있다. 생성되는 다이아스테레오머 혼합물을 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해 분리시킬 수 있으며 상기 다이아스테레오머 중 1 또는 2 개 모두를 숙련가에게 널리 공지된 수단에 의해 상응하는 순수한 에난티오머로 전환시킬 수 있다.
본 발명의 키랄 화합물(및 그의 키랄 전구체)을, 0 내지 50 부피%, 전형적으로는 2 내지 20%의 아이소프로판올, 및 0 내지 5 부피%의 알킬아민, 전형적으로는 0.1%의 다이에틸아민을 함유하는, 탄화수소, 전형적으로는 헵탄 또는 헥산으로 이루어진 이동상을 갖는 비대칭 수지상에서, 크로마토그래피, 전형적으로는 HPLC를 사용하여 에난티오머가 풍부하게 수득할 수 있다. 상기 용출물의 농축은 상기 풍부한 혼합물을 제공한다.
본 발명은 화학식 I 화합물의 라세메이트 및 라세미 혼합물(집성체)을 포함하여 상기 화합물의 모든 결정 형태들을 포함한다. 입체이성체성 집성체를 당해 분야의 숙련가들에게 공지된 통상적인 기법에 의해 분리시킬 수 있다. 예를 들어 문헌[E.L. Eliel and S.H. Wilen, "Stereochemistry of Organic Compounds", Wiley, New York, 1994]을 참조하시오.
본 발명은 하나 이상의 원자가, 동일한 원자 번호를 갖지만 원자 질량 또는 질량 수가 자연에 우세한 원자 질량 또는 질량 수와 상이한 원자로 치환된 화학식 I의 모든 약학적으로 허용가능한 동위원소 표지된 화합물을 포함한다.
본 발명의 화합물에 포함시키기에 적합한 동위원소의 예로는 수소의 동위원소, 예를 들어 2H 및 3H, 탄소, 예를 들어 11C, 13C 및 14C, 염소, 예를 들어 36Cl, 불소, 예를 들어 18F, 요오드, 예를 들어 123I 및 125I, 질소, 예를 들어 13N 및 15N, 산소, 예를 들어 15O, 17O 및 18O, 인, 예를 들어 32P, 및 황, 예를 들어 35S가 있다.
화학식 I의 몇몇 동위원소 표지된 화합물, 예를 들어 방사성 동위원소를 포함하는 것들이 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에 유용하다. 상기 방사성 동위원소 삼중수소, 즉 3H 및 탄소-14, 즉 14C가 특히 통합의 용이성 및 즉시 검출 수단에 비추어 볼 때 상기 목적에 유용하다.
보다 무거운 동위원소, 예를 들어 중수소, 즉 2H에 의한 치환은 보다 큰 대사 안정성으로부터 생성되는 몇몇 치료 이점들, 예를 들어 생체 내 반감기의 증가 또는 투여량 요구의 감소를 제공할 수 있으며, 따라서 일부 상황에 바람직할 수 있다.
양전자 방출 동위원소, 예를 들어 11C, 18F, 15O 및 13N에 의한 치환은 기질 수용체 점유를 조사하기 위한 양전자 방출 기록사진(PET) 연구에 유용할 수 있다.
화학식 I의 동위원소 표지된 화합물을 일반적으로는 당해 분야의 숙련가들에게 공지된 통상적인 기법에 의해 또는 첨부된 실시예 및 제조에에 개시된 바와 유사한 방법들에 의해, 앞서 사용된 표지되지 않은 시약 대신에 적합한 동위원소 표지된 시약을 사용하여 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 약학적으로 허용가능한 용매화물은 결정화 용매를 동위원소에 의해 치환시킬 수 있는 것, 예를 들어 D2O, d6-아세톤, d6-DMSO를 포함한다.
이후에 정의되는 바와 같은 중간체 화합물, 그의 모든 염, 용매화물 및 복합체, 및 화학식 I의 화합물에 대해 상기 정의한 바와 같은 상기 화합물의 염의 모든 용매화물 및 복합체가 또한 본 발명의 범위 내에 있다. 본 발명은 상기 언급한 종들의 모든 다형태 및 그의 결정 성질들을 포함한다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물을 제조할 때, 상기 목적에 최상의 특징들의 조합을 제공하는 중간체의 형태를 통상적으로 선택하는 것은 당해 분야의 숙련가에게 공개되어 있다. 상기와 같은 특징들은 상기 중간체 형태의 융점, 용해도, 가공적성 및 수율, 및 상기 생성물이 단리 시 정제될 수 있는 생성 용이성을 포함한다.
약학적 용도를 목적으로 하는 본 발명의 화합물을 결정 또는 비결정성 생성물의 형태로 투여하거나, 또는 상기 화합물은 완전히 비결정성에서 완전히 결정성인 범위의 고체 상태의 연속체로 존재할 수 있다. 할 수 있다. 상기 화합물을 예를 들어 고체 플러그, 분말, 또는 필름으로서, 침전, 결정화, 동결 건조, 분무 건조, 또는 증발 건조와 같은 방법에 의해 수득할 수 있다. 극초단파 또는 무선 주파수 건조를 상기 목적에 사용할 수 있다.
상기 화합물을 단독으로 또는 본 발명의 하나 이상의 다른 화합물과 함께 또는 하나 이상의 다른 약물과 함께(또는 임의의 이들의 조합으로서) 투여할 수 있다. 일반적으로, 상기 화합물을 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제와 함께 제형으로서 투여할 것이다. 본 발명에 사용된 바와 같은 "부형제"란 용어는 본 발명의 화합물 이외의 임의의 성분을 기술한다. 부형제의 선택은 특정한 투여 방식, 용해도 및 안정성에 대한 상기 부형제의 효과, 및 투여 형태의 성질과 같은 인자에 크게 좌우될 것이다.
본 발명 화합물의 전달에 적합한 약학 조성물 및 그의 제조 방법은 당해 분야의 숙련가들에게 쉽게 자명할 것이다. 상기와 같은 조성물 및 그의 제조 방법을 예를 들어 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 19th Edition(Mack Publishing Company, 1995)]에서 찾을 수 있다.
적합한 투여 방식은 경구, 비 경구, 국소, 흡입/비 내, 직장/질 내, 및 눈/귀 투여를 포함한다.
본 발명의 화합물을 경구로 투여할 수 있다. 경구 투여는 삼킴을 포함할 수 있으며, 따라서 상기 화합물은 위장관으로 들어가거나, 또는 상기 화합물이 입으로부터 혈류로 바로 들어가는 구강 또는 설하 투여를 사용할 수도 있다. 경구 투여에 적합한 제형에는 고체 제형, 예를 들어 정제, 미립자 함유 캡슐, 액체 또는 분말, 로젠지(액체 충전된 것 포함), 츄정, 멀티- 및 나노-미립자, 젤, 고체 용액, 리포솜, 필름, 오뷸, 스프레이, 액체 제형 및 구강/점막부착 패치가 있다.
액체 제형은 좌약, 용액, 시럽 및 엘릭서를 포함한다. 상기와 같은 제형은 연질 또는 경질 캡슐에 충전제로서 사용될 수 있으며 전형적으로는 담체, 예를 들어 물, 에탄올, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 메틸셀룰로스, 또는 적합한 오일, 및 하나 이상의 유화제 및/또는 현탁제를 포함할 수 있다. 액체 제형을 또한 예를 들어 향낭으로부터 고체의 재조성에 의해 제조할 수도 있다.
본 발명의 화합물을 또한 문헌[Liang and Chen, Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11(6), 981-986]에 개시된 바와 같은 고속-용해, 고속-붕해 투여형으로 사용할 수 있다.
정제 투여형의 경우, 용량에 따라, 상기 약물은 상기 투여형의 1 내지 80 중량%, 보다 전형적으로는 5 내지 60 중량%를 구성할 수 있다. 상기 약물 이외에, 정제는 일반적으로 붕해제를 함유한다. 붕해제의 예로는 나트륨 전분 글리콜레이트, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 칼슘 카복시메틸 셀룰로스, 크로스카멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 폴리비닐피롤리돈, 메틸 셀룰로스, 미정질 셀룰로스, 저급 알킬 치환된 하이드록시프로필 셀룰로스, 전분, 예비젤라틴화된 전분 및 나트륨 알기네이트가 있다. 일반적으로, 상기 붕해제는 상기 투여형의 1 내지 25 중량%, 바람직하게는 5 내지 20 중량%를 차지할 것이다.
정제 제형에 응집 성질을 부여하기 위해서 일반적으로 결합제가 사용된다. 적합한 결합제로는 미정질 셀룰로스, 젤라틴, 당, 폴리에틸렌 글리콜, 천연 및 합성 검, 폴리비닐피롤리돈, 예비젤라틴화된 전분, 하이드록시프로필 셀룰로스 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로스가 있다. 정제는 또한 희석제, 예를 들어 락토스(무수 모노하이드레이트, 분무 건조된 모노하이드레이트 등), 만니톨, 자일리톨, 덱스트로스, 슈크로스, 솔비톨, 미정질 셀룰로스, 전분 및 이염기성 칼슘 포스페이트 다이하이드레이트를 함유할 수 있다.
정제는 또한 선택적으로 표면 활성제, 예를 들어 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리솔베이트 80, 및 활제, 예를 들어 이산화 규소 및 활석을 포함할 수 있다. 존재하는 경우, 표면 활성제는 상기 정제의 0.2 내지 5 중량%를 차지하고, 활제는 상기 정제의 0.2 내지 1 중량%를 차지할 수 있다.
정제는 또한 일반적으로 윤활제, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스 테아레이트, 아연 스테아레이트, 나트륨 스테아릴 퓨마레이트, 및 마그네슘 스테아레이트와 나트륨 라우릴 설페이트의 혼합물을 함유한다. 윤활제는 일반적으로 상기 정제의 0.25 내지 10 중량%, 바람직하게는 0.5 내지 3 중량%를 차지한다. 다른 가능한 성분으로 산화방지제, 착색제, 풍미제, 보존제 및 맛-가림제를 포함한다.
예시적인 정제는 약 80% 이하의 약물, 약 10 내지 약 90 중량%의 결합제, 약 0 내지 약 85 중량%의 희석제, 약 2 내지 약 10 중량%의 붕해제, 및 약 0.25 내지 약 10 중량%의 윤활제를 함유한다. 정제 블렌드를 직접 또는 롤러에 의해 압착하여 정제를 제조할 수 있다. 선택적으로 정제 블렌드 또는 블렌드의 일부를 타정 전에 습윤-, 건조- 또는 용융-과립화, 용융 응결, 또는 압출시킬 수 있다. 최종 제형은 하나 이상의 층을 포함할 수 있으며 코팅되거나 또는 코팅되지 않을 수도 있고; 심지어 캡슐화될 수도 있다. 정제 제형은 문헌[H. Lieberman and L. Lachman, Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1, Marcel Dekker, New York, 1980]에 논의되어 있다.
인간 또는 수의학적 용도에 소모될 수 있는 경구 필름은 전형적으로는 빠르게 용해되거나 점막접착성일 수 있는 유연한 수용성 또는 수 팽창성 박막 투여형이며, 전형적으로 화학식 I의 화합물, 필름 형성 중합체, 결합제, 용매, 습윤제, 가소제, 안정제 또는 유화제, 점도 조절제 및 용매를 포함한다. 상기 제형의 일부 성분들은 하나보다 많은 기능을 수행할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 수용성이거나 불용성일 수 있다. 수용성 화합물은 전형적으로는 상기 용질의 1 내지 80 중량%, 보다 전형적으로는 20 내지 50 중량%를 차지한다. 덜 용해성인 화합물은 상기 조성물의 보다 큰 비율, 전형적으로는 상기 용질의 88 중량% 이하를 차지할 수 있다. 선택적으로, 화학식 I의 화합물은 멀티미립자 비드의 형태일 수 있다.
상기 필름 형성 중합체를 천연 폴리사카라이드, 단백질 및 합성 하이드로콜로이드로부터 선택할 수 있으며 상기 중합체는 전형적으로는 0.01 내지 99 중량%, 보다 전형적으로는 30 내지 80 중량%의 범위로 존재한다.
다른 가능한 성분들로는 산화방지제, 착색제, 풍미제 및 풍미 향상제, 보존제, 타액분비 자극제, 냉각제, 공용매(오일 포함), 연화제, 벌크제, 소포제, 계면활성제 및 맛-가림제가 있다.
본 발명에 따른 필름을 전형적으로는 벗겨낼 수 있는 배면 지지체 또는 종이상에 코팅된 얇은 수성 필름의 증발 건조에 의해 제조한다. 이를 건조 오븐 또는 터널에서, 전형적으로는 복합 코터 건조기에서, 또는 동결 건조 또는 진공에 의해 수행할 수 있다.
경구 투여용 고체 제형을 즉시 및/또는 조절 방출되도록 제형화할 수 있다. 조절 방출 제형은 지연-, 지속-, 규칙적-, 조절-, 표적화 및 프로그램화된 방출을 포함한다.
본 발명의 목적에 적합한 조절 방출 제형은 미국 특허 제 6,106,864 호에 개시되어 있다. 다른 적합한 방출 기법, 예를 들어 고 에너지 분산 및 삼투압 및 코팅된 입자에 대한 상세한 설명은 문헌[Verma et al., Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14(2001)]에서 발견된다. 조절된 방출을 성취하기 위한 츄잉검 의 용도가 WO 00/35298에 개시되어 있다.
본 발명의 화합물을 또한 혈류, 근육, 또는 내부 기관에 직접 투여할 수도 있다. 비 경구 투여에 적합한 수단은 정맥 내, 동맥 내, 복강 내, 경막 내, 심실 내, 요도 내, 흉골 내, 두개 내, 근육 내 및 피하를 포함한다. 비 경구 투여에 적합한 장치는 바늘(미세바늘 포함) 주사기, 무 바늘 주사기 및 주입 기법을 포함한다. 비 경구 제형은 전형적으로는 부형제, 예를 들어 염, 탄수화물 및 완충제(바람직하게는 3 내지 9의 pH)를 함유할 수 있는 수용액이나, 일부 용도의 경우, 멸균 비 수성 용액 또는 건조된 형태로서, 적합한 비히클, 예를 들어 멸균의 발열원 비 함유 수와 함께 사용되도록 제형화하는 것이 보다 적합할 수 있다. 멸균 조건 하에서, 예를 들어 동결건조에 의해 비 경구 제형을 제조하는 것은 당해 분야의 숙련가에게 널리 공지된 표준 제약 기법을 사용하여 쉽게 수행될 수 있다.
비 경구 용액의 제조에 사용되는 화학식 I 화합물의 용해도를 적합한 제형화 기법의 사용, 예를 들어 용해도 향상제의 혼입에 의해 증가시킬 수 있다. 비 경구 투여용 제형을 즉시 및/또는 조절 방출되도록 제형화할 수 있다. 조절 방출 제형은 지연-, 지속-, 규칙적-, 조절-, 표적화 및 프로그램화된 방출을 포함한다. 따라서, 본 발명의 화합물을 활성 화합물의 조절 방출을 제공하는 이식 데포로서 투여하기 위해 고체, 반 고체 또는 요변성 액체로서 제형화할 수 있다. 상기와 같은 제형의 예는 약물-코팅된 스텐트 및 폴리(dl-락틱-코글리콜릭)산(PGLA) 미세구를 포함한다.
본 발명의 화합물을 또한 피부 또는 점막에 국소로, 즉 피부에 또는 경피로 투여할 수 있다. 상기 목적에 전형적인 제형으로는 젤, 하이드로젤, 로션, 용액, 크림, 연고, 분진 분말, 드레싱제, 폼, 필름, 피부 패치, 웨이퍼, 이식물, 스펀지, 섬유, 붕대 및 미세유화액이 있다. 리포솜을 또한 사용할 수 있다. 전형적인 담체는 알콜, 물, 광물성 오일, 액체 석유, 백색 석유, 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜을 포함한다. 침투 촉진제를 혼입시킬 수도 있다. 예를 들어 문헌[Finnin and Morgan, J Pharm Sci 88(10), 955-958(1999년 10월)]을 참조하시오. 국소 투여를 위한 다른 수단으로는 일렉트로포레이션, 이온영동, 음파영동, 초음파 치료 및 미세바늘 또는 무 바늘(예를 들어 Powderject(상표), Bioject(상표) 등) 주사가 있다. 국소 투여 제형을 즉시 및/또는 조절 방출되도록 제형화할 수 있다. 조절 방출 제형은 지연-, 지속-, 규칙적-, 조절-, 표적화 및 프로그램화된 방출을 포함한다.
본 발명의 화합물을 또한 비 내로, 또는 흡입에 의해, 전형적으로는 건조 분말 흡입기로부터 건조 분말(단독으로, 혼합물로서, 예를 들어 락토스와의 건조 블렌드로, 또는 혼합된 성분 입자, 예를 들어 인지질, 예를 들어 포스파티딜콜린과 혼합된 성분 입자로서)의 형태로 또는 가압 용기, 펌프, 스프레이, 분무기(바람직하게는 전기수력학을 사용하여 미세한 미스트를 생성시키는 분무기), 또는 네뷸라이저로서, 적합한 분사제, 예를 들어 1,1,1,2-테트라플루오로에탄 또는 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판을 사용하여 또는 상기 없이 투여할 수 있다. 비 내 용의 경우, 상기 분말은 생물접착제, 예를 들어 키토산 또는 사이클로덱스트린을 포함할 수 있다.
상기 가압된 용기, 펌프, 스프레이, 분무기 또는 네뷸라이저는 용매로서 예를 들어 에탄올, 수성 에탄올, 또는 적합한 또 다른 분산, 용해 또는 연장된 활성물질 방출제, 분사제 및 임의의 계면활성제, 예를 들어 솔비탄 트라이올리에이트, 올레산 또는 올리고락트산을 포함하는 본 발명 화합물의 용액 또는 현탁액을 함유한다.
상기 약물 생성물을 건조 분말 또는 현탁액 제형에 사용하기 전에 흡입에 의해 전달하기에 적합한 크기(전형적으로 5 마이크론 미만)로 미분화한다. 이를 임의의 적합한 분쇄 방법, 예를 들어 나선 제트 분쇄, 유동층 제트 분쇄, 나노입자를 형성하는 초임계 유체 가공, 고압 균질화, 또는 분무 건조에 의해 성취할 수 있다.
흡입기 또는 취입기에 사용하기 위한 캡슐(예를 들어 젤라틴 또는 하이드록시프로필-메틸셀룰로스로부터 제조된 것), 발포제 및 카트리지를 본 발명의 화합물, 적합한 분말 베이스, 예를 들어 락토스 또는 전분 및 성능 개질제, 예를 들어 l-류신, 만니톨 또는 마그네슘 스테아레이트의 분말 믹스를 함유하도록 제형화할 수 있다. 상기 락토스는 무수이거나 또는 모노하이드레이트의 형태일 수 있으며, 후자가 바람직하다. 다른 적합한 부형제로는 덱스트란, 글루코스, 말토스, 솔비톨, 자일리톨, 프럭토스, 슈크로스 및 트레할로스가 있다.
미세 미스트를 생성시키기기 위해 전기수력학을 사용하는 분무기에 사용하기에 적합한 용액 제형은 작동 당 1 ㎍ 내지 20 ㎎의 본 발명의 화합물을 함유할 수 있으며, 상기 작동 부피는 1 ㎕ 내지 100 ㎕로 다양할 수 있다. 전형적인 제형은 화학식 I의 화합물, 프로필렌 글리콜, 멸균 수, 에탄올 및 염화 나트륨을 포함할 수 있다. 프로필렌 글리콜 대신에 사용할 수 있는 또 다른 용매는 글리세롤 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
적합한 풍미제, 예를 들어 메탄올 및 레보멘톨, 또는 감미제, 예를 들어 사카린 또는 사카린 나트륨을 흡입/비 내 투여를 목적으로 하는 본 발명의 제형들에 가할 수 있다.
흡입/비 내 투여용 제형을 예를 들어 PGLA를 사용하여 즉시 및/또는 조절 방출되도록 제형화할 수 있다. 조절 방출 제형은 지연-, 지속-, 규칙적-, 조절-, 표적화 및 프로그램화된 방출을 포함한다.
건조 분말 흡입제 및 에어로졸의 경우에, 투여량 단위를 계량된 양을 전달하는 밸브를 사용하여 측정한다. 본 발명에 따른 단위를, 전형적으로는 1 ㎍ 내지 100 ㎎의 화학식 I의 화합물을 함유하는 계량된 용량 또는 "퍼프"를 투여하도록 조정한다. 전체 1일 용량은 전형적으로는 1 ㎍ 내지 200 ㎎의 범위일 것이며, 이를 단일 용량으로 또는 보다 대개는 하루 전체에 걸쳐 분할 용량으로 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물을 직장 또는 질에 의해, 예를 들어 좌약, 페서리 또는 관장제의 형태로 투여할 수 있다. 코코아 버터가 전통적인 좌약 베이스이나, 적합한 경우 다양한 대체물들을 사용할 수도 있다. 직장/질 투여용 제형을 즉시 및/또는 조절 방출되도록 제형화할 수 있다. 조절 방출 제형은 지연-, 지속-, 규칙적-, 조절-, 표적화 및 프로그램화된 방출을 포함한다.
본 발명의 화합물을 또한 눈 또는 귀에, 전형적으로는 등장성, pH-조절된, 멸균 염수 중의 미분된 현탁액 또는 용액 방울의 형태로 직접 투여할 수 있다. 눈 및 귀 투여에 적합한 다른 제형으로는 연고, 붕해성(예를 들어 흡수성 젤 스펀지, 콜라젠) 및 비 붕해성(예를 들어 실리콘) 이식물, 웨이퍼, 렌즈 및 미립자 또는 소낭 시스템, 예를 들어 니오솜 또는 리포솜이 있다. 중합체, 예를 들어 가교결합된 폴리아크릴산, 폴리비닐알콜, 히아루론산, 셀룰로스 중합체, 예를 들어 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 하이드록시에틸셀룰로스, 또는 메틸 셀룰로스, 또는 헤테로폴리사카라이드 중합체, 예를 들어 젤란 검을 보존제, 예를 들어 벤즈알코늄 클로라이드와 함께 혼입시킬 수 있다. 상기와 같은 제형을 또한 이온 영동에 의해 전달할 수도 있다. 눈/귀 투여용 제형을 즉시 및/또는 조절 방출되도록 제형화할 수 있다. 조절 방출 제형은 지연-, 지속-, 규칙적-, 조절-, 표적화 및 프로그램화된 방출을 포함한다.
본 발명의 화합물을 상기 언급한 투여 방식들 중 임의의 방식에 사용하기 위해 용해도, 용해율, 맛-가림, 생물학적 이용효능 및/또는 안정성을 개선시키기 위해서 용해성 거대분자 존재, 예를 들어 사이클로덱스트린 및 그의 적합한 유도체 또는 폴리에틸렌 글리콜 함유 중합체와 배합할 수 있다. 예를 들어 약물-사이클로덱스트린 복합체는 일반적으로 대부분의 투여형 및 투여 경로에 유용한 것으로 밝혀졌다. 포함 및 불포함 복합체들을 모두 사용할 수 있다. 상기 약물과의 직접 착화에 대한 대안으로서, 사이클로덱스트린을 보조 첨가제로서, 즉 담체, 희석제 또는 용해제로서 사용할 수 있다. 이러한 목적에 가장 통상적으로 사용되는 것은 알파-, 베타- 및 감마-사이클로덱스트린이며, 이들의 예를 국제 특허 공개 WO 91/11172, WO 94/02518 및 WO 98/55148에서 찾을 수 있다.
예를 들어 특정 질병 또는 상태를 치료하기 위해서 활성 화합물들의 조합을 투여하는 것이 바람직할 수 있으므로, 2 개 이상의 약학 조성물들(이들 중 하나 이상은 본 발명에 따른 화합물을 함유한다)을 편의상 상기 조성물들의 동시투여에 적합한 키트의 형태로 병용할 수 있음은 본 발명의 범위 내에 있다. 따라서 본 발명의 키트는 2 개 이상의 별도의 약학 조성물들(이들 중 하나 이상은 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물을 함유한다) 및 상기 조성물들을 별도로 유지시키기 위한 수단, 예를 들어 용기, 분할된 병, 또는 분할된 호일 패킷을 포함한다. 상기와 같은 키트의 예는 정제, 캡슐 등의 패키징에 사용되는 친숙한 발포 팩이다. 본 발명의 키트는 상이한 투여형들, 예를 들어 경구 및 비 경구 형태를 투여하거나, 상기 별도의 조성물들을 상이한 투여 간격으로 투여하거나, 또는 상기 별도의 조성물들을 서로에 대해 적정하는데 특히 적합하다. 응낙을 지원하기 위해서, 상기 키트는 전형적으로는 투여 설명서를 포함하며 소위 메모리 지원이 제공될 수 있다.
인간 환자에게 투여하기 위해서, 본 발명 화합물의 전체 1일 용량은 전형적으로는, 물론 투여 방식에 따라 1 ㎎ 내지 10 g, 예를 들어 10 ㎎ 내지 1 g, 예를 들어 25 내지 500 ㎎의 범위이다. 예를 들어 경구 투여는 50 내지 100 ㎎의 전체 1일 용량이 요구될 수 있다. 상기 전체 1일 용량을 단일 또는 분할 용량으로 투여할 수 있으며, 상기 용량은 의사의 재량으로 본 발명에 제공된 전형적인 범위 밖에 있을 수 있다. 이들 투여량은 체중 약 60 내지 70 ㎏의 평균적인 인간 환자를 기준으로 한다. 의사는 체중이 상기 범위 밖에 있는 환자, 예를 들어 유아 및 노령 환자에 대한 용량을 쉽게 결정할 수 있을 것이다.
용해 성질을 개선시키기 위해서, 4-아미노-1-벤질-6-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-이미다조[4,5-c]피리딘-2-온(이후부터 실시예 15) 및 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스(HPMC E3 Prem LV, Methocel(등록상표), Dow Chemical Company, Midland, MI에서 시판중)의 고체 비결정성 분무 건조된 분산액(SDD)을 하기와 같이 제조하였다. 먼저, 물 2.97 g, 메탄올 16.83 g, 및 1M KOH(칼륨 양이온 9.8 ㎎ 함유) 250 ㎕를 함유하는 분무 용액을 제조하고, 여기에 4-아미노-1-벤질-6-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-이미다조[4,5-c]피리딘-2-온의 결정성 중성 형태 51.27 ㎎을 가하였다. 이어서, HPMC 140.4 ㎎을 상기 용액에 가하고 상기 용액을 5 분간 교반하고 2 분간 초음파 처리하였다. 상기 용액을 1.1 ㎖/분의 속도로 콜 파머(Cole Parmer) 74900 시리즈 속도 조절 주사기를 통해 11-㎝ 직경 스테인레스 강철 챔버로 이루어진 소규모 분무 건조 장치에 펌핑하였다. 상기 용액을 1 표준 ft3/분의 유량으로 가열된 질소 스트림을 사용하여 2-유체 노즐(Spraying Systems Co., Wheaton, Illinois, Model No. SU1A)을 통해 분무하였다. 가열된 기체가 85 ℃의 유입구 온도로 상기 챔버로 들어가고 22 ℃의 유출구 온도로 나온다. 생성되는 고체 비결정성 분산액을 와트만 #1 마이크로셀룰로스 필터 배지(11 ㎛ 기공 크기, 11 ㎝ 외부 직경) 상에 모으고, 진공 하에서 건조시키고 건조기에 보관하였다. 상기 분산액은 25.4 중량%의 4-아미노-1-벤질-6-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-이미다조[4,5-c]피리딘-2-온, 4.9 중량%의 칼륨 양이온, 및 69.7 중량%의 HPMC를 함유하였다. 수율은 약 60%이었다.
의심을 피하기 위해서, 본 발명에서 "치료"에 대한 언급은 치유, 완화 및 예방학적 치료에 대한 언급을 포함한다.
하기 반응식들은 화학식 I 화합물 및 그의 중간체의 일반적인 제조 방법을 예시한다.
당해 분야의 숙련가들은 화학식 I의 화합물 또는 그의 중간체의 제조를 위해 반응식에 개시된 과정들 중 일부를 가능한 치환체들 중 일부에는 적용할 수 없음을 알 것이다.
당해 분야의 숙련가들은 상기 반응식에 개시된 변환들을 상기 개시된 바와 상이한 순서로 수행하거나, 또는 상기 변환들 중 하나 이상을 변경시켜 목적하는 화학식 I의 화합물을 제공하는 것이 필요하거나 바람직할 수 있음을 또한 알 것이다.
당해 분야의 숙련가들은 상기 반응식에 예시한 바와 같이, 화학식 I 화합물 합성의 임의의 단계에서 상기 분자 중의 하나 이상의 민감성 기를 보호하여 바람직하지 못한 부 반응을 방지하는 것이 필요하거나 바람직할 수 있음을 알 것이다. 특히, 아미노 기를 보호하는 것이 필요하거나 바람직할 수 있다. 화학식 I 화합물의 제조에 사용되는 보호 기를 통상적인 방식으로 사용할 수 있다. 예를 들어 본 발명에 참고로 인용된 문헌[Theodora W Green and Peter G M Wuts, 'Protective Groups in Organic Synthesis', third edition, John Wiley and Sons, 1999], 특히 상기와 같은 기의 제거 방법을 또한 개시하는 7 장(pages 494-653)("Protection for the Amino Group")에 개시된 방법을 참조하시오.
아미노 보호 기 boc, 벤질옥시카보닐, 벤질 및 아세틸이 화학식 I의 화합물 및 그의 중간체의 제조에 특별히 사용된다.
달리 나타내지 않는 한, 반응식에서 R1 내지 R7 및 Y는 본 발명에서 정의한 바와 같다. PG1 및 PG2는 질소 보호 기이다.
화학식 I의 화합물을 반응식 1에 예시된 바와 같이 제조할 수 있으며, 이후의 제조예 1 내지 27은 반응식 1을 추가로 예시한다.
화학식 XVII 내지 XIX에서 아미노 보호된 기 N(PG1)(PG2)는 일부의 경우 N(H)PG1일 수 있음을 알 것이다.
Figure 112008058366965-PCT00017
반응식 1은 화학식 I의 화합물을 입수하는 다양한 수단을 도시한다.
a) 시판중인 나이트릴(II), 또는 화학 문헌에 개시된 표준 방법들 중 임의의 방법에 의해 제조된 나이트릴(II)을 Zn 공급원의 존재 하에서 할로 아세테이트(III), 예를 들어 에틸브로모아세테이트와 반응시킨다. 문헌[Tet. Letts, 1997, 38, 443-446]은 염기성 조건을 생성물의 단리에 적용하는 단서하에 화학식 I의 엔아민을 제공하는 상기 전환을 개시한다.
b) 산성 조건이 상기 단계 a)에 적용되는 경우, 케토에스터 V가 생성되고, 이어서 상기를 암모니아 공급원, 예를 들어 암모늄 아세테이트를 사용하여 별도의 단계에서 엔아민 IV로 재전환시킬 수 있다. 이렇게 하여, 다양한 화학식 V의 케토에스터들은 중간체 IV에서 상기 합성 경로를 차단할 수 있다.
c) 이어서 상기 엔아민 IV을 나트륨 에톡사이드, 나트륨 하이드라이드 또는 칼륨 3급-부톡사이드와 같은 염기성 조건 하에서 다이알킬 말로네이트 VII와 반응시켜 VIII을 제공할 수 있다. 문헌[J. Org. Chem., 1981, 46(15), 3040-3048]은 상기 변환의 예를 개시한다.
d) 선택적으로, 상기 엔아민 IV을 적합한 염기, 예를 들어 칼륨 카보네이트 또는 트라이에틸아민의 존재 하에서 말로닐 다이클로라이드 VI와 반응시켜 아미드화된 형태 IX를 제공할 수 있다.
e) 이어서 IX를 별도의 단계로 적합한 염기와 반응시켜 피리딘 VIII으로 고리 폐쇄시킬 수 있다. 적합한 염기는 나트륨 에톡사이드, 나트륨 하이드라이드 또는 칼륨 3급-부톡사이드를 포함한다.
f) 이어서 VIII을 산성 또는 염기성 조건 하에서 비누화시켜 상응하는 산, 예를 들어 HCl, HBr, 황산, 나트륨 하이드록사이드 또는 리튬 하이드록사이드를 제공하고, 이는 열의 영향 하에서 자발적으로 데카복실화하여 피리딘 X을 제공한다. 상기 변환의 예는 WO 01101949에 개시되어 있다.
g) X를 당해 분야의 숙련가에게 공지된 임의의 문헌 조건을 사용하여, 예를 들어 질산과 황산의 혼합물 또는 아세트산과 질산의 혼합물을 사용하여 질화하여 나이트로 피리딘 XI을 제공할 수 있다. 예를 들어 문헌[Bioorg. Med. Chem. Lett., 1996, 6(2), 173-178]은 상기와 같은 변환을 개시한다.
h) XI를 다양한 조건을 사용하여 염소화시켜 하이드록시 기를 염소, 예를 들어 염화 티오닐 또는 옥시염화 인으로 전환시켜 XII를 제공할 수 있다. 당해 분야의 숙련가들은 2 개의 하이드록실 기를 별도로 염소화시키거나 또 다른 이탈 기, 예를 들어 또 다른 할로겐 원자, 또는 활성화된 에스터, 예를 들어 메탄 설포네이트 에스터 또는 트라이플루오로메틸 설포네이트 에스터로 전환시킬 수 있음을 알 것이다. 이들 모든 방법의 예가 하기 섹션에 포함된다.
i) XII를 화학식 R3YNH2의 아민(4-클로로 기에서 우선적으로 반응한다)과 반응시켜 XIII을 제공한다. 상기 R3Y 기의 성질에 따라, 2 개의 염소 기 모두의 일부 치환 또는 2-클로로 기에서의 소량의 치환이 일어날 수 있으나, 이는 XIII을 우세하게 보호하는 능력을 감소시키지 않는다.
j) 이어서 XIII을 암모니아 또는 암모니아 등가물, 예를 들어 암모늄 아세테이트와 반응시켜 XIV를 제공한다.
k) 이어서 XIV를 문헌에 공지된 임의의 조건 하에서 환원시켜 나이트로 방향족 화합물을 예를 들어 HCl 중의 철 또는 주석을 사용하여 아민으로 환원시키고, 전이 금속 촉매, 예를 들어 팔라듐, 백금 또는 니켈, 또는 화학적 환원제, 예를 들어 리튬 알루미늄 하이드라이드의 존재 하에서 수소화시켜 XV를 제공할 수 있다.
l) 이어서 XV를 C=O의 공급원, 예를 들어 1,1-카보닐다이이미다졸 또는 포스젠과 반응시켜 이미다졸론 XVI 및 I의 혼합물을 제공하고, 이로부터 조심스러운 크로마토그래피 정제에 의해 I를 수득할 수 있다.
m) 선택적으로, XIII을 보호된 형태의 암모니아와 반응시킬 수 있으며, 이때, 상기 수소 원자 중 2 개를 온화한 조건 하에서 나중에 제거할 수 있는 2 개의 기, 예를 들어 다이벤질아민 또는 다이알릴아민으로 치환시킨다. 예를 들어 상기 예에 대한 대안에 대해서 문헌[Theodora W Green and Peter G M Wuts, 'Protective Groups in Organic Synthesis', third edition, John Wiley and Sons, 1999, 특히 chapter 7, pages 494-653("Protection for the Amino Group")]에 개시된 기를 참조하시오.
n)-o) 단계 k)-l)을 참조하시오.
p) 이어서 XIX를 보호 기 PG1 및 PG2의 제거에 적합한 다양한 조건 하에서 탈보호시켜 I을 제공한다. 예를 들어 문헌[Theodora W Green and Peter G M Wuts, 'Protective Groups in Organic Synthesis', third edition, John Wiley and Sons, 1999, 특히 chapter 7, pages 494-653("Protection for the Amino Group")]에 개시된 기, 및 그의 제거 조건을 참조하시오.
q) 선택적으로, XIII을 바람직하게는 강 염기, 예를 들어 수소화 나트륨, 칼륨 3급-부톡사이드 또는 리튬 다이아이소프로필아미드를 적합한 아실화제, 예를 들어 에틸클로로포메이트 또는 임의의 다른 알킬 또는 아릴 클로로포메이트, 시아노 포메이트 또는 무수물과 함께 사용하여 알킬 카바메이트, R13CO2X(이때, R13은 (C1 -C6)알킬이고, X는 할로이다)로서 보호시켜 XX를 형성시킬 수 있다.
r) 단계 j) 및 k)를 상기와 같이 XX에 적용시킬 수 있으며, 이어서 상기 시퀀스로부터의 생성물들을 양성자산, 예를 들어 아세트산 또는 폼산에 의한 간단한 처리에 의해 I로 위치선택적으로 환화시킬 수 있다.
추가의 조작을 위해 할로겐 원자가 C2 위치에 존재하고 적합한 중간체(반응식 2에서 XXVII)를 형성하는 중간체 XVII의 또 다른 버전을 또한 하기 반응식 2에 따라 사용하여 화학식 I의 화합물을 제조할 수 있다.
Figure 112008058366965-PCT00018
따라서, 시판중인 다이할로피리딘(예를 들어 다이브로모, XXI)을 다수의 단계를 통해 취하여 일정 범위의 화학식 I의 동족체들을 제공할 수 있다.
a)-e) 시판중인 다이브로모피리딘 XXI을 변형된 문헌 과정(WO 2005026164에 개시됨)에 따라 조작하여 중간체 XXVI를 제공할 수 있다. XXI와 XXVI 사이의 단계들 중 다수는 열적으로 위험한 시약에 의존하거나 잠재적으로 열적으로 위험한 생성물을 생성시키며 따라서 주의하여 취급해야 한다.
f) XXVI를 HCl 및 나트륨 나이트릴로부터 동일 반응계에서 생성되는 아미노 기, 예를 들어 아질산으로부터 다이아조늄 종을 생성시키는 것으로 공지된 다양한 조건(상기 조건은 상기 다이아조늄 종을 Cl 원자로 치환시킨다)을 사용하여 반응시킨다. 이어서 XXVI의 주요 중간체 XXVII로의 변환을 상기 조 클로라이드에의 과잉 아민, 예를 들어 벤질아민의 첨가에 의해 완성시킬 수 있다. 상기 단계는 C2 및 C4 할로겐 원자를 모두 아민 기로 치환시킨다. 임의의 1급 또는 2급 아민 기가 상기 변환에 적합하다.
g)-i) 이어서 XXVII 중의 C2 할로겐 원자를 다양한 조건 하에서 반응시켜 상기 C2 할로겐 기를 다양한 작용기로 치환시켜 일정 범위의 치환된 생성물 I을 입수할 수 있다. 예를 들어 일정 범위의 유기금속 시약, 예를 들어 보론산, 징케이트, 마그네슘 시약, 큐프레이트, 스타네이트 등을 사용한 XXVII에의 헤테로사이클릭 커플링은 XXVIII을 제공하고, 비닐 유기금속 시약, 예를 들어 비닐 트라이부틸 스타난 및 팔라듐 촉매, 예를 들어 Pd(PPh3)4은 비닐 종 XXX을 제공하며, XXVII를 가압 하에 염기, 예를 들어 트라이에틸아민 및 팔라듐 촉매의 존재 하에서 CO 기체로 처리하는 카보닐화 반응은 화학식 XXIX의 아실 생성물을 제공한다. 이어서 화학식 XXVIII 및 XXIX의 화합물을 반응식 1의 단계 n, o 및 p에 따라 화학식 I의 화합물로 전환시킬 수 있다.
j)-l) 이어서 XXX를 산화에 의해 조작하여 알데하이드 XXXII를 제공하고 이어서 XXXII 또는 XXXI를 염기, 예를 들어 트라이에틸아민 또는 환원제, 예를 들어 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드 각각의 존재 하에서 아민으로 처리하여 생성물 I을 제공할 수 있다(반응식 1의 단계 n, o 및 p에 따라).
중간체 XIII의 또 다른 버전을 반응식 3에 따라 제조할 수 있으며 이어서 죽 통과하여 하기와 같이 화학식 I의 화합물을 제조할 수 있다.
Figure 112008058366965-PCT00019
a)-e) 단계 a)-e)는 본질적으로 반응식 1에 대해 개시한 바와 유사하나, 단 모노할라이드 XXXIV를 XXXVI 중의 C6 및 C4 치환체의 위치화학적 완전성을 보장하도록 제조한다.
f) XXXVIII을 당해 분야의 숙련가들에게 공지된 다양한 조건, 예를 들어 비 극성 용매, 예를 들어 DCM 또는 MeCN 중의 브롬 수 하에서 브롬화하여 C3-브로마이드 XXXIX를 제공한다.
g) 이어서 XXXIX를 가압 하에 염기, 예를 들어 트라이에틸아민, 알콜, 예를 들어 메탄올 및 팔라듐 촉매, 예를 들어 Pd(PPh3)4의 존재 하에서 CO 기체를 사용하여 카보닐화하여 에스터 XXXX를 제공할 수 있다.
h)-i) 이어서 XXXX를 아민 NR6R7과 반응시켜 아미드 XXXXI를 제공하고, 이를 상기와 같이 탈보호시켜 생성물 I를 제공할 수 있다.
중간체 XI의 또 다른 합성을 하기 반응식 4에 나타낸다.
Figure 112008058366965-PCT00020
a) 나이트릴 작용기에 인접한 메틸렌 기를 갖는 임의의 나이트릴 XXXXII을 말로닐 다이클로라이드 XXXXIII와 반응시켜 피리딘 XXXXIV를 제공할 수 있다. 상기 변환은 문헌[Synthesis, 1984, 765-766]에 개시되어 있다.
b) 이어서 피리딘 XXXXIV를 당해 분야의 숙련가들에게 공지된 임의의 문헌 조건을 사용하여, 예를 들어 질산과 황산의 혼합물 또는 아세트산과 질산의 혼합물을 사용하여 질화시켜 나이트로 피리딘 XXXXV를 제공할 수 있다.
c) 이어서 XXXXV 중의 염소 원자를, 반응성 유기금속 시약을 전이금속 촉매, 예를 들어 스타난, 징케이트 또는 보론산의 존재 하에서 팔라듐 촉매의 존재 하에 XXXXV로 처리하여 치환된 피리딘 XI를 제공할 수 있다. R1=H인 경우에, 적합한 촉 매, 예를 들어 팔라듐화된 목탄 또는 팔라듐 하이드록사이드 존재 하의 간단한 수소화가 유효하다.
중간체 X의 추가의 또 다른 합성을 하기 반응식 5에 나타낸다.
Figure 112008058366965-PCT00021
상기 방법에서, 말로닐 에스터, 바람직하게는 다이페닐 에스터 XXXXVI를 쉬프 염기 XXXXVII와 반응시키고 가열하여 화학식 X의 피리딘을 생성시킨다.
화학식 X의 화합물을 입수하기 위한 추가의 또 다른 수단을 반응식 6에 나타낸다.
Figure 112008058366965-PCT00022
a) 시판중이거나 화학식 V의 케토에스터의 비누화에 의해 직접 제조될 수 있는 화학식 XXXXVIII의 케토산을 C=O의 공급원, 예를 들어 1,1-카보닐다이이미다졸과 적합한 용매 중에서 승온에서 반응시켜 환화된 피라논 XXXXIX를 생성시킨다.
b) XXXXIX를 강한 무기산, 예를 들어 황산 또는 염산으로 처리하여 C3-아실 치환체를 제거하고 피라논 L을 제공한다.
c) L을, 반응식 1에 개시된 동일한 중간체를 차단하기 위해서, 가열 하에 암모니아의 공급원, 예를 들어 농축된 수성 암모늄 하이드록사이드와 반응시켜 상기 피라논 고리를 피리딘 X로 전환시킬 수 있다. 선택적으로, 화학식 L의 여러 피라논을 상업적인 공급원으로부터 입수할 수 있으며, 이를 단계 c에 직접 적용할 수 있다. 화학식 L 화합물의 화학식 X 화합물로의 전환은 다수의 출처, 예를 들어 WO 9504730에 개시되어 있다.
화학식 XIX의 화합물을 입수하기 위한 또 다른 수단을 반응식 7에 나타낸다.
Figure 112008058366965-PCT00023
a) 시판중인 화학식 L의 다이클로로피리딘을 화학식 R3YNH2의 아민과 반응시 켜 4-클로로 기를 선택적으로 치환시켜 피리딘 LII를 제공할 수 있다.
b) 이어서 LII를 암모니아 PG1NH2 또는 PG1PG2NH의 보호된 형태와 반응시켜 2-클로로 기를 치환시킬 수 있으며, 이때, 상기 수소 원자 중 2 개를 온화한 조건 하에서 나중에 제거할 수 있는 2 개의 기, 예를 들어 벤질아민, 알릴아민, 다이벤질아민 또는 다이알릴아민으로 치환시킨다. 예를 들어 상기 예에 대한 대안에 대해서 문헌[Theodora W Green and Peter G M Wuts, 'Protective Groups in Organic Synthesis', third edition, John Wiley and Sons, 1999, 특히 chapter 7, pages 494-653("Protection for the Amino Group")]에 개시된 기를 참조하시오. 단계 a로부터 과잉 아민 R3YNH2를 사용하는 경우, 상기 기는 2 및 4-클로로 기를 모두 치환시킬 수 있다.
c) LIII의 에스터를 에스터, 예를 들어 수산화 나트륨 또는 수산화 리튬의 탈보호에 공지된 다양한 조건 하에서 가수분해시켜 산 LIV를 제공할 수 있다. 이들 시약에 대한 대안에 대해서, 예를 들어 문헌[Theodora W Green and Peter G M Wuts, 'Protective Groups in Organic Synthesis', third edition, John Wiley and Sons, 1999, 특히 chapter 5, pages 373-441("Protection for the Carboxyl Group")]에 개시된 조건을 참조하시오.
d) 이어서 LIV를, 산을 아실 아지드, 예를 들어 다이페닐포스포릴 아지드로 전환시키는 것으로 공지된 시약과 반응시킬 수 있다. 열의 영향 하에서, 상기 중간체 아실 아지드는 재배열을 겪으며, 이때, 아이소시아네이트가 생성되고 4-아미노 치환체에 의해 내부적으로 포착되어 이미다졸론 XIX를 제공하고, 이에 의해 반 응식 1에 개시된 동일한 중간체를 차단한다.
화학식 I의 화합물을 입수하기 위한 또 다른 수단을 반응식 8에 나타낸다.
Figure 112008058366965-PCT00024
a) 문헌[Org. BioMol. Chem., 2003, 1, 1354-1365]에 따라 제조된 LVI를, LVI 중의 아미노 기과 활성화 시약, 예를 들어 아이소아밀 나이트라이트 및 할로겐화제, 예를 들어 다이요오도 또는 다이브로모메탄과의 반응에 의해 할로겐화시켜 할로겐화된 물질 LVII를 제공할 수 있다.
b) 이어서 LVII는 다양한 전이 금속 매개된 커플링 반응을 겪을 수 있으며 이때, 요오도 기는 예를 들어 말단 알킨과 선택적으로 반응한다. 이미다졸 주형 상에서의 상기 변환의 예에 대해서 문헌[J. Med. Chem. 34(2), 1991, 778-786]을 참조하시오.
c) 이어서 LVIII을 암모니아와 반응시켜 알키닐-나이트릴을 피리딘 고리로 환화시킬 수 있다. 이미다졸 주형 상에서의 상기 변환의 예에 대해서 예를 들어 문헌[Tetrahedron, 49(3), 1993, 557-570]을 참조하시오.
d) 이어서 LIX 중의 브롬 원자를 강한 산성 조건, 예를 들어 염산 또는 황산 하에서 가수분해시키거나, 또는 OH의 친핵성 공급원, 예를 들어 수산화 나트륨 또는 나트륨 메톡사이드와 반응시킨 다음 보다 온화한 산성 가수분해를 수행하여 I을 제공할 수 있다.
중간체 LVIII을 하기 반응식 9에 따라 사용하여 화학식 I의 화합물을 또한 제조할 수 있다.
Figure 112008058366965-PCT00025
e) LVIII을 알콜, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 프로판올 또는 임의의 다른 알콜과 온화한 가열 하에서 반응시켜 아세탈 LX를 형성시킬 수 있다.
f) 이어서 아세탈 LX은 아세탈 또는 케탈을 케톤으로 가수분해시키는 것으로 공지된 임의의 조건, 예를 들어 수성 염산 하에서 가수분해시킬 수 있다. 이들 조건에 대한 대안에 대해서, 예를 들어 문헌[Theodora W Green and Peter G M Wuts, 'Protective Groups in Organic Synthesis', third edition, John Wiley and Sons, 1999, 특히 chapter 4, pages 297-347("Protection for the Carbonyl Group")]에 개시된 조건을 참조하시오.
g) 이어서 케톤 LXI를 적합한 염기, 예를 들어 수소화 나트륨, 칼륨 3급-부톡사이드 또는 칼륨 카보네이트 및 알킬화제, 예를 들어 알킬 할라이드, 알킬 설포네이트 또는 알킬 트라이플루오로메탄 설포네이트의 존재 하에서 알킬화시켜 LXII를 제공할 수 있다.
h) 이어서 LXII를 암모니아와 반응시켜 케토-나이트릴을 피리딘 고리로 환화시킬 수 있다.
i) 이어서 LXIII 중의 브롬 원자를 강한 산성 조건, 예를 들어 염산 또는 황산 하에서 가수분해시키거나, 또는 OH의 친핵성 공급원, 예를 들어 수산화 나트륨 또는 나트륨 메톡사이드와 반응시킨 다음 보다 온화한 산성 가수분해를 수행하여 I을 제공할 수 있다. 알콜분해 단계 e) 중에, 승온은 브롬 원자를 알콜로 치환되게 할 수 있으며, 이어서 이는 I 중에 옥소 기를 도입시키는 또 다른 수단을 도입할 것이다.
반응식 8 및 9는 브로모(바람직함)를 사용하여 예시되지만, 다른 할로 원자들도 또한 사용될 수 있음을 알 것이다.
중간체 XVII의 또 다른 합성을 하기 반응식 10에 나타낸다.
Figure 112008058366965-PCT00026
a) LXIV를 당해 분야의 숙련가들에게 공지된 임의의 질화 조건 하에서 처리할 수 있다. 상기 유형의 변환은 중간체 N-나이트로 동족체를 통해 진행하는 것으로 공지되어 있다. 예를 들어, WO 2005026164에 개시된 유사한 화학을 참조하시오.
b) LXV를 HBr로 처리하여 염소 원자를 브롬 LXVI로 전환시킨다.
c) 이어서 LXVI를, 아미노 기를 N-나이트로소 또는 다이아조늄 기(이어서 HCl로 처리된다)으로 전환시키는 당해 분야의 숙련가들에게 공지된 임의의 조건으로 처리하여 클로라이드 LXVII를 생성시킨다.
d) LXVII를 아민 PG1NH, 예를 들어 벤질아민으로 처리하여 4-클로로 및 2-브로모 기를 모두 치환시켜 LXVIII을 제공한다.
e) 이어서 나머지 6-브로모 기를 사용하여 촉매로서 Fe 또는 Ni를 사용하는 전이 금속 매개된 방법, 예를 들어 Pd-촉매화된 카보닐화, Sn, Zn 또는 B 시약을 통한 또는 Li 또는 Mg 시약을 사용한 유기 금속 교차 커플링 반응을 사용하여 다양한 치환체들을 도입시킬 수 있다. 나타낸 예에서, 카보닐화는 나타낸 특정 동족체 LXIX를 생성시킨다. 이어서 상기를 반응식 1의 단계 n, o 및 p에 따라 화학식 I의 화합물로 전환시킬 수 있다.
화학식 XIX의 화합물을 입수하기 위한 또 다른 수단을 반응식 11에 나타낸다.
Figure 112008058366965-PCT00027
a) LXX를 할로겐 원자를 도입시킬 수 있는 다양한 조건, 예를 들어 NCS, NBS, NIS, 브롬 수 등의 조건 하에서 연속적으로 할로겐화시켜 다이할로피리딘 LXXI를 제공한다.
b) 이어서 LXXI를 화학식 R3YNH2의 아민으로 처리하여 2 개의 화합물 LXXII 및 LXXIII의 혼합물을 제공한다.
c)-e) 이어서 목적하는 화합물 LXXII를 환화시키고, 나머지 할로겐을 치환시키고, 이어서 최종 탈보호로 I를 제공할 수 있다.
화학식 X, XI 및 I의 화합물들의 추가의 제조 방법을 반응식 12에 나타낸다.
Figure 112008058366965-PCT00028
a) 따라서, 화학식 LXXV의 시판중인 아미드를 강 염기의 존재 하에서 동일 반응계에 나이트릴을 형성시키는 조건 하에서, 출발 아미드의 탈수를 통해, 예를 들어 통상적인 탈수제, 예를 들어 POCl3, SOCl2, PPA 또는 트리플산 무수물을 사용하여 말로닐 다이에스터, 예를 들어 다이알킬-1,3-아세톤다이카복실레이트와 반응시킬 수 있다. 상기 조건은 다이하이드록시피리딘 X을 직접 형성시킨다.
b) X를 반응식 1에 개시된 방법에 따라 질화시켜 XI를 제공할 수 있다.
c) X를 반응식 1에 개시된 방법에 따라 비누화 및 데카복실화시킬 수 있다.
d) 및 e) 이어서 X 또는 XI를 반응식 1에 개시된 방법들 중 임의의 방법을 사용하여 화학식 I의 화합물로 전환시킬 수 있다.
화학식 I의 전구약물 유도체의 제조 방법을 하기 반응식 13에 나타낸다.
Figure 112008058366965-PCT00029
적합한 염기의 존재 하에서 적합한 이탈 기에 결합된 기 R4 또는 R5를 특징으로 하는 시약과 활성 모 화합물과의 반응은 I의 전구약물 유도체를 제공한다. 적합한 시약으로는 비 제한적으로 하기에 나타낸 알킬 할라이드, 산 클로라이드, 클로로포메이트 및 카바모일 클로라이드가 있다.
Figure 112008058366965-PCT00030
적합한 염기로는 트라이에틸아민, 다이아이소프로필에틸아민, 칼륨 카보네이트, 세슘 카보네이트, 수소화 나트륨 및 n-부틸리튬이 있다. 일정 범위의 용매, 예를 들어 비 제한적으로 THF, 아세토나이트릴, 다이메틸폼아미드, 다이클로로메탄 및 다이에틸 에테르를 또한 사용하여 상기 변환을 수행할 수 있다. 용매 및 염기 모두의 특정한 선택은 알킬화/아실화 반응의 위치선택성, 즉 반응 기가 O 원자(R5) 또는 N 원자(R4)에 붙어있는지의 여부에 영향을 미칠 수 있다. 예를 들어, DCM 중의 트라이에틸아민의 존재 하에서 모 분자와 에틸 클로로포메이트와의 반응은 O 아실화를 우세하게 제공할 것이다.
선행 방법들에 개시된 신규의 출발 물질의 제조 및 상기 반응들은 모두 통상 적이며 목적하는 생성물의 단리 과정뿐만 아니라 그의 성능 또는 제조에 적합한 시약 및 반응 조건은 선행 문헌 및 상기에 대한 실시예 및 제조를 참고로 당해 분야의 숙련가들에게 널리 공지될 것이다.
본 발명의 화합물은 상기 화합물이 인간을 포함한 포유동물에서 약물학적 활성을 가지므로 유용하다. 보다 특히, 상기 화합물은 TLR7의 조절, 특히 작용이 관련된 질환의 치료에 유용하다.
추가의 태양에서, 본 발명은 또한 TLR7 수용체의 조절과 관련된 질환 또는 증상의 치료를 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 제공한다.
따라서 본 발명은 TLR7 수용체의 조절이 공지되거나 또는 나타나 유리한 효과를 생성시킬 수 있는 질환 또는 증상의 치료를 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 제공한다.
더욱 추가의 태양에서, 본 발명의 화합물은 바이러스 감염, 예를 들어 아데노바이러스, 헤르페스바이러스(예를 들어 HSV-I, HSV-II, CMV 또는 VZV), 폭스바이러스(예를 들어 천연두 또는 우두와 같은 오쏘믹소바이러스, 또는 물사마귀), 피코르나바이러스(예를 들어 리노바이러스 또는 엔테로바이러스), 오쏘믹소바이러스(예를 들어 인플루엔자바이러스), 파라믹소바이러스(예를 들어 파라인플루엔자바이러스, 이하선염 바이러스, 홍역 바이러스, 또는 호흡기 세포융합 바이러스(RSV)), 코로나바이러스(예를 들어 SARS), 파포바바이러스(예를 들어 파필로마바이러스, 예를 들어 생식기 혹, 보통의 혹, 또는 발바닥 사마귀의 원인이 되는 것들), 헤파드나바 이러스(예를 들어 B형 간염 바이러스), 플라비바이러스(예를 들어 C형 간염 바이러스 또는 뎅기 바이러스), 레트로바이러스(예를 들어 렌티바이러스, 예를 들어 HIV) 또는 필로바이러스(예를 들어 에볼라 바이러스 또는 마버그 바이러스)에 의해 유발되는 감염의 치료에 유용하다.
추가의 태양에서, 본 발명의 화합물은 C형 간염 바이러스 감염의 치료에 유용하다.
더욱 추가의 태양에서, 본 발명의 화합물은 종양 또는 암, 예를 들어 비 제한적으로 암종, 육종 및 백혈병, 예를 들어 편평세포 암종, 신세포 암종, 카포시 육종, 흑색종, 신세포 암종, 골수성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 다발성 골수종, 비 호지킨 림프종의 치료에 유용하다.
더욱 추가의 태양에서, 본 발명의 화합물은 세균, 진균 및 원생동물 감염, 예를 들어 비 제한적으로 에스케리키아, 엔테로박터, 살모넬라, 스타필로코커스, 클렙시엘라, 프로테우스, 슈도모나스, 스트렙토코커스, 클라미디아 속의 세균에 의해 유발된 감염; 또는 진균 감염, 예를 들어 칸디다증, 아스퍼질러스증, 히스토플라스마증, 크립토코커스 수막염의 치료에 유용하다.
더욱 추가의 태양에서, 본 발명의 화합물은 T-헬퍼 세포(Th2) 매개된 질병(예를 들어 본 발명에 참고로 인용된 문헌[Dabbagh et al., Curr Opin Infect Dis 2003, 16:199-204]을 참조하시오), 예를 들어 비 제한적으로 아토피병, 예를 들어 아토피성 피부염 또는 습진, 호산 백혈구 증가증, 천식, 알러지, 알러지성 비염의 치료에 유용하다.
더욱 추가의 태양에서, 본 발명의 화합물은 손상되거나 노화된 피부, 예를 들어 상처 및 주름의 치료에 유용하다.
더욱 추가의 태양에서, 본 발명의 화합물은 자가면역 질병, 예를 들어 크론병 및 염증성 장 질병의 치료에 유용하다.
화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 단독으로 또는 복합 요법의 일부로서 투여할 수 있다. 따라서 본 발명의 화합물 이외에 하나 이상의 추가적인 치료제를 함유하는 조성물 및 그의 동시 투여를 포함하는 실시태양은 본 발명의 범위 내에 포함된다.
하나의 실시태양에서, 본 발명의 조합은 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 및 항-HCV 활성을 갖는 하나 이상의 추가적인 작용제, 즉 예를 들어 비 제한적으로 HCV NS3 단백질, HCV NS5A 단백질, HCV NS4B 단백질, HCV 폴리머라제, HCV 메탈로프로테아제, HCV 세린 프로테아제, HCV 헬리카제, p7 단백질과 같은 표적을 억제할 수 있는 작용제로 치료함을 포함한다. 상기와 같은 작용제의 예로는 비 제한적으로 인터페론, peg화된 인터페론(예를 들어 peg인터페론 알파-2a 및 peg인터페론 알파-2b), 오래 작용하는 인터페론(예를 들어 알부민-인터페론 알파), 라미뷰딘, 리바바린, 엠트리시타빈, 비라미딘, 셀고시비어, 발로피시타빈, HCV-086, HCV-796, EMZ702, BILN2061, IDN6566, NM283, SCH6 및 VX-950이 있다.
추가의 실시태양에서, 본 발명의 조합은 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 및 하나 이상의 TLR 작용물질, 예를 들어 TLR3, TLR7, TLR8 또는 TLR9 수용체의 작용물질에 의한 처리를 포함한다.
추가의 실시태양에서, 본 발명의 조합은 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 및 HIV 프로테아제 억제제(Pl), 비-뉴클레오사이드 역 전사효소 억제제(NNRTI), 뉴클레오사이드/뉴클레오타이드 역 전사효소 억제제(NRTI), CCR5 길항물질, gp120과 CD4와의 상호작용을 억제하는 작용제, HIV의 표적 세포 내로의 침입을 억제하는 작용제(예를 들어 융합 억제제), 인테그라제 억제제, 프레닐화 억제제, RNaseH 억제제 및 성숙 억제제로부터 선택된 하나 이상의 추가적인 항바이러스제에 의한 HCV-HIV 공-감염의 치료를 포함한다.
NNRTI의 예로는 비 제한적으로 에파비렌즈, HBY-097, 네비라핀, TMC-120(다피비린), TMC-125, 에트라비린, 델라비르딘, DPC-083, DPC-961, 카프라비린, 릴피비린, 5-{[3,5-다이에틸-1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]옥시}아이소프탈로나이트릴 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 유도체; GW-678248, GW-695634, MIV-150, 칼라놀리드, 및 트라이사이클릭 피리미디논 유도체(WO 03/062238에 개시되어 있음)가 있다.
CCR5 길항물질의 예로는 비 제한적으로 TAK-779, SC-351125, 안크리비록(이전에는 SCH-C로서 공지됨), 비크리비록(이전에는 SCH-D로서 공지됨), 마라비록, PRO-140, 아플라비록(또한 GW-873140, Ono-4128, AK-602로서도 공지됨), AMD-887, CMPD-167, 메틸 1-엔도-{8-[(3S)-3-(아세틸아미노)-3-(3-플루오로페닐)프로필]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일}-2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-카복실레이트 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 유도체, 메틸 3-엔도-{8-[(3S)-3-(아세트아미도)-3-(3-플루오로페닐)프로필]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일}-2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-카복실레이트 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 유도체, 에틸 1-엔도-{8-[(3S)-3-(아세트아미노)-3-(3-플루오로페닐)프로필]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일}-2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-카복실레이트 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 유도체, N-{(1S)-3-[3-엔도-(5-아이소부티릴-2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-(3-플루오로페닐)프로필}아세트아미드) 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 유도체가 있다.
침입 및 융합 억제제의 예로는 비 제한적으로 BMS-806, BMS-488043, 5-{(1S)-2-[(2R)-4-벤조일-2-메틸-피페라진-1-일]-1-메틸-2-옥소-에톡시}-4-메톡시-피리딘-2-카복실산 메틸아미드 및 4-{(1S)-2-[(2R)-4-벤조일-2-메틸-피페라진-1-일]-1-메틸-2-옥소-에톡시}-3-메톡시-N-메틸-벤즈아미드, 엔푸비르티드(T-20), 시푸비르티드 SP-01A, T1249, PRO 542, AMD-3100, 용해성 CD4, JP 2003171381에 개시된 화합물 및 JP 2003119137에 개시된 화합물이 있다.
HIV 인테그라제 억제제의 예로는 비 제한적으로 L000870810, GW-810781, WO 03/062204에 개시된 1,5-나프티리딘-3-카복스아미드 유도체, WO 03/047564에 개시된 화합물, WO 03/049690에 개시된 화합물, 및 WO 03/035076에 개시된 5-하이드록시피리미딘-4-카복스아미드 유도체, MK-0518(5-(1,1-다이옥소-1,2-티아지난-2-일)- N-(4-플루오로벤질)-8-하이드록시-1,6-나프티리딘-7-카복스아미드-WO 03016315에 개시됨), GS-9137(JTK-303)이 있다.
프레닐화 억제제의 예로는 비 제한적으로 HMG CoA 리덕타제 억제제, 예를 들어 스타틴류(예를 들어 아토바스타틴)가 있다.
성숙 억제제의 예로는 3-O-(3'3'-다이메틸숙시닐)베튤린산(달리 PA-457로서 공지됨) 및 알파HGA가 있다.
더욱 추가의 실시태양에서, 본 발명의 조합은 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 다형체, 및 하나 이상의 추가적인 작용제, 예를 들어 비 제한적으로 항진균제, 예를 들어 플루콘아졸, 포스플루콘아졸, 이트라콘아졸 또는 보리콘아졸; 항균제, 예를 들어 아지쓰로마이신 또는 클라리쓰로마이신; AIDS 관련된 카포시 육종의 치료를 위한 인터페론, 다우노루비신, 독소루비신, 및 패클리탁셀; 및 거대세포바이러스(CMV) 망막염의 치료를 위한 시도포비어, 포미비르센, 포스카넷, 강시클로비어 및 발사이트에 의한 치료를 포함한다.
더욱 추가의 실시태양에서, 본 발명의 조합은 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 및 신체의 면역 체계를 향상시키는 하나 이상의 추가적인 치료제, 예를 들어 저 용량 사이클로포스파미드, 티모스티뮬린, 비타민 및 영양 보충제(예를 들어 항산화제, 예를 들어 비타민 A, C, E, 베타-카로틴, 아연, 셀레늄, 글루타치온, 코엔자임 Q-10 및 에키나세아), 및 백신, 예를 들어 면역자극 복합체(ISCOM)(항원과 항원보강제의 다량체성 5 제공을 겸하는 백신 제형을 포함한다)에 의한 치료를 포함한다.
본 발명에 따라 사용하기 위한 추가의 조합은 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물과, CCR1 길항물질, 예를 들어 BX-471; 베타 아드레노셉터 작용물질, 예를 들어 살메테롤; 코르티코스테로이드 작용물질, 예를 들어 플루티카손 프로피오네이트; LTD4 길항물질, 예를 들어 몬테루카스트; 무스카린산 길항물질, 예를 들어 티오트로퓸 브로마이드; PDE4 억제제, 예를 들어 실로밀라스트 또는 로플루밀라스트; COX-2 억제제, 예를 들어 셀레콕시브, 발데콕시브 또는 로페콕시브; 알파-2-델타 리간드, 예를 들어 가바펜틴 또는 프레가발린; TNF 수용체 조절제, 예를 들어 TNF-알파 억제제(예를 들어 아달리뮤맵); 또는 면억억제제, 예를 들어 사이클로스포린 또는 마크롤리드, 예를 들어 타크로리뮤스와의 조합을 포함한다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물과, 본 발명 화합물의 대사율을 늦추어, 환자에서 노출을 증가시키는 하나 이상의 추가적인 치료제와의 조합이 또한 본 발명의 범위 내에 포함된다. 상기와 같은 방식으로 노출을 증가시키는 것은 부스팅으로서 공지되어 있다. 이는 본 발명 화합물의 효능을 증가시키거나 또는 부스팅되지 않은 용량과 동일한 효능을 성취하는데 필요한 용량을 감소시키는 이점을 갖는다. 본 발명 화합물의 대사는 P450(CYP450) 효소, 특히 CYP 3A4에 의해 수행된 산화 과정 및 UDP 글루쿠로노실 트랜스퍼라제 및 황화 효소에 의한 접합을 포함한다. 따라서, 본 발명의 화합물에 대한 환자의 노출을 증가시키는데 사용될 수 있는 작용제들 중에는 시토크롬 P450(CYP450) 효소의 하나 이상의 아이소폼의 억제제로서 작용할 수 있는 것들이 있다. 유리하게 억제 될 수 있는 CYP450의 아이소폼으로는 비 제한적으로 CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 및 CYP3A4가 있다. CYP3A4를 억제하는데 사용될 수 있는 적합한 작용제로는 비 제한적으로 리토나비어, 사퀴나비어 또는 케토코나졸이 있다.
상술한 조합들에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 및 다른 치료제를 투여형에 관하여 별도로 또는 서로 함께; 투여 시기에 관하여 동시에 또는 연속적으로 투여할 수 있다. 따라서, 하나의 성분 작용제의 투여는 다른 성분 작용제의 투여 전, 투여와 동시에, 또는 투여에 이어서 있을 수 있다.
본 발명에서 치료에 대한 모든 언급은 치유, 완화 및 예방 치료를 포함함은 물론이다.
본 발명이 하기의 태양들을 포함함을 알 것이다:
(i) 화학식 I의 화합물 또는 그의 토토머 또는 상기 화합물 또는 토토머의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물;
(ii) 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 토토머 또는 상기 화합물 또는 토토머의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제와 함께 포함하는 약학 조성물;
(iii) 약제로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 토토머 또는 상기 화합물 또는 토토머의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물;
(iv) TLR7 수용체의 조절과 관련된 질환 또는 증상의 치료를 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 토토머 또는 상기 화합물 또는 토토머의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물;
(v) TLR7 수용체의 조절과 관련된 질환 또는 증상의 치료를 위한 약제의 제조에서 화학식 I의 화합물 또는 그의 토토머 또는 상기 화합물 또는 토토머의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 용도;
(vi) 하나 이상의 추가적인 치료제를 포함하는 약학 조성물;
(vii) TLR7 수용체의 조절과 관련된 질환의 치료에서 동시, 별도 또는 연속 사용을 위한 복합 제제로서 추가적인 치료 활성제와 함께 화학식 I의 화합물 또는 그의 토토머 또는 상기 화합물 또는 토토머의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함하는 약품(예를 들어 키트의 형태로);
(viii) TLR7 수용체의 조절과 관련된 질환의 치료에서 동시, 별도 또는 연속 사용을 위한 추가적인 치료 활성제와 함께 사용하기 위한 약제의 제조에서 화학식 I의 화합물 또는 그의 토토머 또는 상기 화합물 또는 토토머의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 용도;
(ix) 포유동물에게 치료 효과량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 토토머 또는 상기 화합물 또는 토토머의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 투여함을 포함하는, 상기 포유동물에서의 TLR7 수용체의 조절과 관련된 질환 또는 증상의 치료 방법;
(x) 화학식 I의 화합물 또는 그의 토토머 또는 상기 화합물 또는 토토머의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 제조 방법;
(xi) 본 발명에 개시된 몇몇 신규의 중간체.
본 발명을 하기의 비 제한적인 실시예들에 의해 예시하며, 이때 하기의 약어 및 정의가 사용된다:
아르보셀(Arbocel)(등록상표) 여과제(J. Rettenmaier & Sohne, Germany로부터)
APCl+ 대기압 화학 이온화(양성 스캔)
Bn 벤질
br 넓음
d 이중선
dd 이중선의 이중선
DMSO 다이메틸설폭사이드
ELSD 증발 광산란 검출
ES+ 전기분무 이온화 양성 스캔
ESI 전기분무 이온화(양성 또는 음성 스캔)
eq 당량
HRMS 고 분해능 질량 분광학
1H NMR 양성자 핵 자기 공명 분광학
LC-MS 액체 크로마토그래피-질량 분광측정
LRMS 저 분해능 질량 분광학
m 다중선
m/z 질량 스펙트럼 피크
리액티바이알(Reacti-Vial)(상표) 반응 바이알(미국 Fisher Scientific에서 시판중)
q 사중선
s 단일선
t 삼중선
δ 화학 이동
* 결합 지점을 나타낸다
실시예 1
4-아미노-1-벤질-6- 사이클로프로필 -1,3- 다이하이드로 - 이미다조[4,5-c]피리딘 -2-온
Figure 112008058366965-PCT00031
4-알릴아미노-1-벤질-6-사이클로프로필-1,3-다이하이드로-이미다조[4,5-c]피리딘-2-온(70 ㎎, 0.2 밀리몰)을 에탄올(2 ㎖)에 용해시키고 10% Pd-C(70 ㎎, w/w)를 가한 다음 BF3.OEt2(27 ㎕, 0.2 밀리몰)를 적가하였다. 상기 혼합물을 N2 하에서 밤새 가열 환류하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고 새로운 EtOH로 세 정하면서 아르보셀을 통해 여과하고 여액을 진공 하에서 농축시켜 조 물질(150 ㎎)을 제공하였다. 98:2 → 95:5 DCM:MeOH로 용출시키면서 실리카를 통해 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 회색 고체로서 표제 화합물(17 ㎎)을 제공하였다.
Figure 112008058366965-PCT00032
C16H16N4O에 대한 HRMS 계산치: 281.1397, 실측치: 281.1395.
실시예 2
4-아미노-1-벤질-6- 메틸 -1,3- 다이하이드로 - 이미다조[4,5-c]피리딘 -2-온
Figure 112008058366965-PCT00033
1-벤질-4-다이벤질아미노-6-메틸-1,3-다이하이드로-이미다조[4,5-c]피리딘-2-온(34 ㎎, 0.08 밀리몰)을 에탄올(5 ㎖)에 현탁시키고 실온, 60 psi에서 6 시간 동안 10% Pd(OH)2(7 ㎎) 상에서 수소화시켰다. 반응 혼합물을 아르보셀의 짧은 플러그를 통해 여과하고 이어서 여액을 진공 하에서 불투명한 검으로 증발시켰다. 상기 검을 메탄올에 용해시키고 실리카젤 상에 예비 흡수시키고, 이어서 EtOAc 중의 5% 메탄올로 용출시키면서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 적합한 분획들을 합하고 진공 하에서 증발시켜 백색 고체로서 표제 화합물 7 ㎎을 제공하였다.
Figure 112008058366965-PCT00034
실시예 3
1-벤질-4-아미노-6,7- 다이메틸 -1,3- 다이하이드로 - 이미다조[4,5-c]피리딘 -2-온
Figure 112008058366965-PCT00035
1-벤질-4-다이알릴아미노-6,7-다이메틸-1,3-다이하이드로-이미다조[4,5-c]피리딘-2-온(358 ㎎, 1 밀리몰)을 물(10 ㎖) 및 아세토나이트릴(25 ㎖)에 용해시키고 RhCl(PPh3)3(286 ㎎, 0.3 밀리몰)을 한 번에 가하고 이어서 상기 혼합물을 16 시간 동안 가열 환류시켰다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이어서 진공 하에서 농축시키고, 잔사를 95:5 → 85:15 DCM:MeOH의 구배를 사용하여 실리카젤 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 담갈색 고체로서 표제 화합물(77 ㎎, 29%)을 제공하였다.
Figure 112008058366965-PCT00036
실시예 4
4-아미노-1-벤질-2-옥소-2,3- 다이하이드로 -1H- 이미다조[4,5-c]피리딘 -6- 카복실산 메틸 에스터
Figure 112008058366965-PCT00037
1-벤질-4-벤질아미노-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카복실산 메틸 에스터(0.02 g)를 황산(2 ㎖)에 용해시키고 15 분간 신속히 교반하였다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고, 물을 가하여, 침전물이 생성되었으며, 이를 여과하고 진공 하에서 건조시켜 백색 고체로서 표제 화합물(10 ㎎)을 제공하였다.
Figure 112008058366965-PCT00038
실시예 5
4-아미노-1-벤질-6-피라진-2-일-1,3- 다이하이드로 - 이미다조[4,5-c]피리딘 -2-온
Figure 112008058366965-PCT00039
N-2,N-4-다이벤질-6-피라진-2-일-피리딘-2,3,4-트라이아민(100 ㎎, 0.261 밀리몰)을 DMF(5 ㎖)에 용해시키고 CDI(95.3 ㎎/0.523 밀리몰)를 가하고, 60 ℃에서 5 시간 동안 가열하고 이어서 진공 하에서 농축시켰다. 이어서 반응 혼합물을 농 황산(3 ㎖)에 용해시키고 실온에서 30 분간 교반하였다. 이어서 얼음을 가하고 수(5 ㎖) 중 K2CO3(8 g) 상에 얼음을 부어 반응을 급냉시켰다. 이어서 EtOAc로 추출하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔사를 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 보다 특히, EtOAc에 이어서 95:5 EtOAc:MeOH를 사용하여 2 개의 위치이성체를 분리시켜 옅은 오렌지색 고체로서 표제 화합물(15 ㎎)을 제공하였다.
Figure 112008058366965-PCT00040
실시예 6
4-아미노-1-벤질-6- 모폴린 -4- 일메틸 -1,3- 다이하이드로 - 이미다조[4,5-c]피리딘 -2-온
Figure 112008058366965-PCT00041
N-2,N-4-다이벤질-6-모폴린-4-일-메틸-피리딘-2,3,4-트라이아민(240 ㎎, 0.59 밀리몰)을 다이클로로메탄 20 ㎖에 용해시키고, 이어서 1,1'-카보닐다이이미다졸(91 ㎎, 1.77 밀리몰)을 가하고 반응물을 실온에서 48 시간 동안 교반하였다. 물 20 ㎖을 가하고 유기층을 단리시키고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 용매를 진공 하에서 제거하였다. 조 잔사를 다이클로로메탄 중의 4% 메탄올을 사용하여 실리카젤 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 2 개 이성체의 혼합물 140 ㎎을 제공하였다. 상기 2 개 이성체의 혼합물 60 ㎎을 농 황산 2 ㎖에 용해시키고 실온에서 30 분간 교반하였다. 물(5 ㎖)을 조심스럽게 가한 다음 탄산 칼륨(pH 약 7까지 5.2 g)을 가하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 단리하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 용매를 진공 하에서 제거하였다. 조 잔사를 다이클로로메탄 중의 1% 암모니아 및 10% 메탄올을 사용하여 실리카젤 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 화합물 10 ㎎ 및 다른 이성체 6 ㎎을 제공하였다.
Figure 112008058366965-PCT00042
실시예 7
4-아미노-1-벤질-2-옥소-2,3- 다이하이드로 -1H- 이미다조[4,5-c]피리딘 -7- 카복실산 사이클로프로필메틸-아미드
Figure 112008058366965-PCT00043
1-벤질-4-다이벤질아미노-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-7-카복실산 사이클로프로필메틸아미드(10 ㎎, 0.02 밀리몰)를 농 황산 1 ㎖에 용해시키고 상기 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 일단 완료되면, 상기 혼합물을 물 5 ㎖에 희석하고 탄산 칼륨을 pH 약 12까지 조금씩 나누어 가하였다. 이어서 상기 혼합물을 에틸 아세테이트(2 x 50 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 합하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에서 제거하였다. 잔사를 에틸 아세 테이트 중의 메탄올 20%를 사용하여 실리카젤 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 화합물 1 ㎎을 제공하였다.
LRMS(ES+) m/z 338[MH]+
실시예 8
4-아미노-1-벤질-7- 브로모 -6- 메틸 -1,3- 다이하이드로 - 이미다조[4,5-c]피리딘 -2-온
Figure 112008058366965-PCT00044
4-아미노-1-벤질-6-메틸-1,3-다이하이드로-이미다조[4,5-c]피리딘-2-온(20 ㎎, 0.08 밀리몰)을 아세트산 5 ㎖에 현탁하고 이어서 나트륨 아세테이트(5 ㎎, 0.08 밀리몰)를 가한 다음 브롬(4 ㎕, 0.08 밀리몰)을 적가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 상기 혼합물을 물(50 ㎖)에 희석하고 에틸 아세테이트(50 ㎖)로 추출하고, 유기층을 증발시키고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에서 제거하였다. 잔사를 에틸 아세테이트 중의 메탄올 10%를 사용하여 실리카젤 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 갈색 고체로서 표제 화합물 15 ㎎을 제공하였다.
Figure 112008058366965-PCT00045
실시예 9
4-아미노-1-벤질-6- 메틸 -5- 옥시 -1,3- 다이하이드로 - 이미다조[4,5-c]피리딘 -2-온
Figure 112008058366965-PCT00046
4-아미노-1-벤질-6-메틸-1,3-다이하이드로-이미다조[4,5-c]피리딘-2-온(20 ㎎, 0.08 밀리몰)을 다이클로로메탄 10 ㎖에 용해시키고, 이어서 3-클로로퍼옥시벤조산(15 ㎎, 0.09 밀리몰)을 가하고 상기 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 물로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에서 제거하여 표제 화합물 5 ㎎을 제공하였다.
Figure 112008058366965-PCT00047
실시예 10
4-아미노-1-벤질-6-(2- 메톡시 -에틸)-1,3- 다이하이드로 - 이미다조[4,5-c]피리딘 -2-온
Figure 112008058366965-PCT00048
1-벤질-4-벤질아미노-6-(2-메톡시-에틸)-1,3-다이하이드로-이미다조[4,5-c]피리딘-2-온(32 ㎎, 0.082 밀리몰)을 농 황산(2 ㎖) 중에서 30 분간 교반하였다. 물(5 ㎖)을 가하고 상기 혼합물을 포화된 NaHCO3의 교반된 용액에 적가하여 염기성 pH를 성취하였다. 수성 층을 2 x EtOAc로 추출하고 합한 유기물을 건조시키고 농축시켜 황색 고체를 제공하였다. 이성체들의 혼합물을 DCM:MeOH 97:3으로, DCM:MeOH:NH3 95:5:0.5의 증가하는 구배로 용출시키면서 실리카상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 분리시켜 담황색 고체로서 표제 화합물(3.1 ㎎, 13%)을 제공하였다.
Figure 112008058366965-PCT00049
실시예 11
4-아미노-1-벤질-6-[2-(2- 메톡시 - 에틸아미노 )-에틸]-1,3- 다이하이드로 - 이미다조[4,5-c]피리딘 -2-온
Figure 112008058366965-PCT00050
[2-(1-벤질-4-벤질아미노-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)에틸]-(2-메톡시-에틸)카밤산 3급-부틸 에스터(64 ㎎, 0.12 밀리몰)를 농 황산(2 ㎖) 중에서 30 분간 교반하였다. 물(5 ㎖)을 가하고 상기 혼합물을 포화된 NaHCO3의 교반된 용액에 적가하여 염기성 pH를 성취하였다. 수성 층을 2 x EtOAc로 추출하고 합한 유기물을 건조시키고 농축시켜 황색 고체를 제공하였다. 이성체들 의 혼합물을 DCM:MeOH 98:2로, DCM:MeOH:NH3 90:10:1의 증가하는 구배로 용출시키면서 실리카상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 분리시켜 황색 고체로서 표제 화합물(4.2 ㎎, 11%)을 제공하였다.
Figure 112008058366965-PCT00051
실시예 12
4-아미노-1-벤질-6- 옥사졸 -2-일-1,3- 다이하이드로 - 이미다조[4,5-c]피리딘 -2-온
Figure 112008058366965-PCT00052
CDI(821 ㎎, 5.06 밀리몰)를 THF(15 ㎖) 중의 N*2*,N*4*-다이벤질-6-옥사졸-2-일-피리딘-2,3,4-트라이아민(940 ㎎, 2.53 밀리몰)의 용액에 가하였다. 상기 용액을 질소 하에 60 ℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 이어서 진공 하에서 농축시켰다. 이어서 조 혼합물을 농 H2SO4(15 ㎖)에 용해시키고 실온에서 30 분간 방치하였다. 짙은 갈색 용액을 분쇄된 얼음 상에 적가하였다. pH를 K2CO3의 포화된 수용액의 첨가에 의해 약 9로 조절하고 이어서 혼합물을 여과하였다. 고체를 EtOAc(200 ㎖)로 세척하고 이어서 유기 및 수성 여액을 분별 깔때기로 옮겼다. 층들을 분리시키고 수성층을 EtOAc(200 ㎖)로 재 추출하였다. 유기물을 합하고, 건조시키고(MgSO4), 오렌지색 검질 고체로 증발시켰다. 조 물질을 EtOAc 및 톨루엔으로 연마하였다. 수득된 고체를 여과하고 EtOAc로 세척하여 회색 고체를 제공하였다. 상기 물질을 0.05% 폼산(수성) 및 MeCN 중의 0.05% 폼산으로 15 ㎖/분의 유속으로 용출시키면서 페노메넥스 제미니(Phenomenex Gemini) 5 ㎛ 컬럼(150 x 21.2 ㎜ 직경) 상에서 HPLC에 의해 정제시켰다. 상기 구배를 0.6 분간 5% 유기물로 일정용매 조성하고, 이어서 12 분에 걸쳐 5%에서 80% 유기물로 선형으로 증가시켰다.
상기 연마로부터의 여액을 증발시키고, 이어서 실리카 컬럼(12 g, Redisep) 상에서 아이스코 컴패니언(Isco Companion) 상에서 컬럼 처리하였다. 이어서 생성 물질을 EtOAc:MeOH로, 구배를 8 컬럼 부피에 대해 95:5에서 98:2로 선형으로 증가시키면서 용출시켰다. 목적하는 분획들을 합하고 오렌지색 검질 고체로 증발시켰다. 상기 물질을 상기와 같이 HPLC에 의해 정제시켰다. 상기 두 HPLC 컬럼으로부터 목적하는 분획들을 합하고 증발시켜 표제 화합물을 백색 고체(26 ㎖, 3%)로서 수득하였다.
Figure 112008058366965-PCT00053
실시예 12를 입수하기 위한 또 다른 수단을 하기에 개시한다.
4-아미노-1-벤질-6- 옥사졸 -2-일-1,3- 다이하이드로 - 이미다조[4,5-c]피리딘 -2-온
Figure 112008058366965-PCT00054
헥산 중의 부틸 리튬 용액(1.6M, 183 ㎕, 0.29 밀리몰)을 N2 하에 -78 ℃에서 THF(1 ㎖) 중의 옥사졸(16 ㎕, 0.24 밀리몰) 용액에 적가하였다. 상기 용액을 -78 ℃에서 10 분간 교반하고 이어서 THF(1 ㎖) 중의 염화 아연(100 ㎎, 0.73 밀리몰) 용액을 적가하였다. 상기 용액을 -78 ℃에서 15 분간 교반하고 이어서 실온으로 가온하였다. 이어서 상기 용액을 주사기를 통해 4-아미노-1-벤질-6-브로모-1,3-다이하이드로-이미다조[4,5-c]피리딘-2-온(13 ㎎, 0.04 밀리몰) 및 팔라듐 비스(트라이페닐포스핀)다이클로라이드(12 ㎎, 0.02 밀리몰)를 함유하는 예비 밀봉된, 질소 퍼징된 극초단파 바이알(Biotage, 0.5-2.0 ㎖)에 가하였다. 상기 바이알을 110 ℃에서 15 분간 극초단파 조사 하에서 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(20 ㎖)와 포화된 NH4Cl(수성)(10 ㎖) 사이에 분배시켰다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트(20 ㎖)로 세척하면서 셀라이트를 통해 여과시켰다. 층들을 분리시키고, 유기물을 물(10 ㎖) 및 염수(10 ㎖)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 진공 하에서 농축시켜 조 물질을 제공하였다. 샘플을 아세토나이트릴:물:DMSO(2:1:1)의 혼합물에 용해시키고 예비 HPLC(FractionLynx)에 의해 정제시켜 백색 고체로서 표제 화합물(2 ㎎)을 제공하였다.
Figure 112008058366965-PCT00055
실시예 13
4-아미노-1-벤질-6-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-1,3-다이하이드로-이미다조[4,5-c]피리딘-2-온
Figure 112008058366965-PCT00056
CDI(184 ㎎, 1.13 밀리몰)를 리액티바이알(ReactiVial)에서 DMF(3 ㎖) 중의 N*2*,N*4*-다이벤질-6-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-피리딘-2,3,4-트라이아민(218 ㎎, 0.567 밀리몰) 용액에 가하였다. 상기 바이알을 질소로 플러싱시키고, 이어서 밀봉하고 60 ℃(블록 온도)에서 알루미늄 블록에서 가열하였다. 짙은 갈색 용액을 상기 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 고 진공 하에서 농축시키고, 이어서 농 황산(5 ㎖)에 용해시켰다. 갈색 용액을 실온에서 30 분간 교반하고 이어서 분쇄된 얼음(약 20 ㎖)에 부었다. 탄산 칼륨의 포화 수용액을 pH 약 8까지 적가하였다. 상기 수용액을 중화 중에 침전된 상기 고체로부터 경사분리시키고, 이어서 EtOAc(2 x 50 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기물을 건조시키고(MgSO4) 황색 고체(106 ㎎)로 증발시켰다.
샘플(58 ㎎)을 0.05% DEA(수성) 및 MeCN 중의 0.05% DEA로 18 ㎖/분의 유속 으로 용출시키면서 페노메넥스 제미니 5 ㎛ 컬럼(150 x 21.2 ㎜ 내경) 상에서 HPLC에 의해 정제시켰다. 상기 구배를 0.6 분간 5% 유기물로 일정용매 조성하고, 이어서 15 분에 걸쳐 5%에서 100% 유기물로 선형으로 증가시켰다.
목적하는 분획들을 합하고 증발시켜 백색 고체로서 표제 화합물(10 ㎎, 6%)을 제공하였다.
Figure 112008058366965-PCT00057
실시예 14
4-아미노-1-벤질-6-(3-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-1,3-다이하이드로-이미다조[ 4,5-c]피리딘 -2-온
Figure 112008058366965-PCT00058
1-벤질-4-벤질아미노-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카복실산(1-하이드록시이미노-에틸)-아미드를 톨루엔에 현탁하고 극초단파 바이알(Biotage, 0.5-2.0 ㎖)에서 밀봉하였다. 상기 바이알을 밀봉하고 150 ℃에서 15 분간 극초단파 조사(Biotage Initiator 8) 하에서 가열하였다. 샘플을 극초단파에서 150 ℃에서 추가로 30 분 동안 가열하고, 다시 150 ℃에서 추가로 30 분간 가열하였다. 상기 혼합물을 증발시키고, 이어서 EtOAc(10 ㎖)와 물(5 ㎖) 사이에 분배시켰다. 수성층을 EtOAc(2 x 10 ㎖)로 2 회 더 추출하고 이어서 합한 유기물을 건 조시키고(MgSO4) 증발시켰다. 상기 잔사를 아세토나이트릴(2 ㎖)에 현탁하고 상기 혼합물을 극초단파 바이알에서 밀봉하고 이어서 극초단파 조사 하에 170 ℃에서 30 분간 가열하고, 이어서 190 ℃에서 추가로 30 분간 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축시키고, 이어서 농 H2SO4(2 ㎖)에 용해시켰다. 상기 용액을 30 분간 교반하고 이어서 분쇄된 얼음 상에 부었다. 포화된 수성 K2CO3 용액을 pH가 약 8일 때까지 적가하였다. 수성층을 상기 고체로부터 분별 깔때기에 경사분리시키고, 이어서 EtOAc(3 x 15 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기물을 건조시키고(MgSO4) 증발시켰다. 이성체들의 혼합물을 루나(Luna) 10 마이크론 C18(2) 컬럼(150 x 21.2 ㎜ 내경) 상에서 HPLC에 의해 정제시켰다. 0.1% 폼산(수성) 및 MeCN 중의 0.1% 폼산으로 25 ㎖/분의 유속으로 용출시켰다. 상기 구배를 0.6 분간 5% 유기물로 일정용매 조성하고, 이어서 8.50 분에 걸쳐 5%에서 90% 유기물로 선형으로 증가시켰다. 목적하는 분획들을 합하고 증발시켜 백색 고체로서 표제 화합물(0.5 ㎎, 1%)을 제공하였다.
LCMS Rt = 2.46 m/z 323[MH]+
실시예 15
4-아미노-1-벤질-6- 트라이플루오로메틸 -1,3- 다이하이드로 - 이미다조[4,5-c]피리딘 -2-온
Figure 112008058366965-PCT00059
1-벤질-4-벤질아미노-6-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-이미다조[4,5-c]피리딘-2-온(2.63 g, 6.60 밀리몰)을 농 H2SO4(50 ㎖)에 용해시키고 반응 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고 얼음을 가하였다. K2CO3(150 g)을 물(700 ㎖)에 용해시키고 반응 혼합물을 적가하였다. 수성층을 EtOAc(6 x 500 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층들을 염수(200 ㎖)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켜 백색 고체로서 표제 화합물(1.20 g)을 제공하였다.
Figure 112008058366965-PCT00060
실시예 15의 또 다른 합성을 하기에 개시한다;
에틸-[2,3-다이아미노-6-(트라이플루오로메틸)-피리딘-4-일]-벤질카바메이트(35 g, 99 밀리몰)를 실온에서 빙초산(300 ㎖)에 용해시켰다. 여과하여 임의의 불용성 물질을 제거하고 이어서 등명한 황색 여액을 교반하면서 80 ℃로 가열하였다. 10 분 이내에 백색 침전물이 형성되기 시작하였다. 가열을 총 40 분간 계속하였다. 반응 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고 침전물을 여과에 의해 수거하고, 아세트산으로 세척하고 진공 하에 50 ℃에서 3 시간 동안 건조시켜 백색 고체로서 표제 화합물(26.4 g, 86% 수율)을 제공하였다.
실시예 16
4-아미노-1-(6-메틸-피리딘-3-일메틸)-6-옥사졸-2-일-1,3-다이하이드로-이미다조[4,5-c]피리딘-2-온
Figure 112008058366965-PCT00061
CDI(272 ㎎)를 THF(10 ㎖) 중의 N2,N2-다이벤질-N4-(6-메틸-피리딘-3-일메틸)-6-옥사졸-2-일-피리딘-2,3,4-트라이아민(400 ㎎) 용액에 가하였다. 상기 용액을 N2 하에 60 ℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 추가로 3 당량의 CDI(408 ㎎)를 가하고 반응물을 16 시간 동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 이어서 진공 하에서 농축시켰다. 이어서 조 혼합물을 농축된 H2SO4(5 ㎖)에 용해시키고 RT에서 30 분간 방치하였다. 짙은 갈색 용액을 분쇄된 얼음 상에 적가하였다. pH를 포화된 K2CO3 용액의 첨가에 의해 약 8로 조절하고 이어서 상기 혼합물을 여과하였다. 수득된 고체를 EtOAc(50 ㎖)로 세척하고 이어서 유기 및 수성 여액을 분별 깔때기로 옮겼다. 층들을 분리시키고 수성층을 EtOAc(50 ㎖)로 재추출하였다. 유기층들을 합하고, 건조시키고(MgSO4) 증발시켜 검질 고체를 제공하였다. 이를 Et2O로 연마하고 고체를 여과에 의해 수거하고 Et2O로 세척하여 회색 고체로서 표제 화합 물(30 ㎎)을 제공하였다.
Figure 112008058366965-PCT00062
실시예 17
4-아미노-1-벤질-6-(2-메톡시-에톡시)-1,3-다이하이드로-이미다조[4,5-c]피리딘-2-온
Figure 112008058366965-PCT00063
[2-아미노-6-(2-메톡시-에톡시)-3-나이트로-피리딘-4-일]-벤질-카밤산 에틸 에스터(118 ㎎)를 에탄올(5 ㎖)에 용해시키고 탄소상 10% Pd(15 ㎎)를 가하였다. 상기 반응물을 수소 분위기(50 psi) 하에 RT에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 증발시켰다. 조 물질을 빙초산(2 ㎖)에 용해시키고 극초단파 바이알(Biotage, 0.5-2.0 ㎖)로 옮겼다. 상기 바이알을 밀봉하고 극초단파 조사 하에 100 ℃에서 5 분간 가열하였다. 생성된 갈색 혼합물을 증발시키고, 이어서 고체를 실리카상에 부하하고 EtOAc:헵탄으로, 구배를 8 컬럼 부피(CV)에 대해 60:40에서 100% EtOAc로 선형으로 증가시키고, 이어서 8CV에 대해서 100% EtOAc로 일정용매 조성하여 용출시키면서 실리카 컬럼(4 g, Redisep)상에서 아이스코 컴패니언상에서 컬럼 처리하였다. 목적하는 분획들을 합하고 증발시켜 백색 고체로서 표제 화합물(50 ㎎)을 제공하였다.
Figure 112008058366965-PCT00064
실시예 18
4-아미노-1-(6- 메틸 -피리딘-3-일메틸)-6-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-이미다조[ 4,5-c]피리딘 -2-온
Figure 112008058366965-PCT00065
(2-아미노-3-나이트로-6-트라이플루오로메틸-피리딘-4-일)-(6-메틸-피리딘-3-일메틸)-카밤산 에틸 에스터(27 ㎎, 0.07 밀리몰)를 빙초산(5 ㎖)에서 교반하고 상기 용액을 주변 온도, 40 psi H2에서 10% Pd/C(5.4 ㎎, 20 중량%)의 존재 하에 4 시간 동안 교반하였다. 상기 현탁액을 아르보셀 패드를 통해 여과하고, AcOH 2 x 3 ㎖로 세척하고, 여액을 진공 하에서 농축시켰다. 아세토나이트릴(5 ㎖)을 잔사에 가하고 상기 물질을 연마하고 생성 고체를 여과에 의해 제거하고 진공 하에서 건조시켜 백색 고체로서 표제 화합물 10.6 ㎎을 제공하였다.
Figure 112008058366965-PCT00066
실시예 18을 입수하기 위한 또 다른 수단을 하기에 개시한다.
4-아미노-1-(6-메틸-피리딘-3-일메틸)-6-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-이 미다조( 4,5-c)피리딘 -2-온
Figure 112008058366965-PCT00067
4-벤질아미노-1-(6-메틸-피리딘-3-일메틸)-6-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-이미다조(4,5-c)피리딘-2-온(30 ㎎, 0.07 밀리몰)을 농 황산 1 ㎖에 용해시키고 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 물(100 ㎖)에 붓고 탄산 칼륨을 pH가 대략 염기성일 때까지 조금씩 나누어 가하였다. 이어서 상기 생성물을 에틸 아세테이트(100 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 분리시키고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 용매를 진공 하에서 제거하여 백색 고체로서 표제 화합물 16 ㎎을 제공하였다.
Figure 112008058366965-PCT00068
실시예 19
4-아미노-6-(4- 메틸 - 옥사졸 -2-일)-1-(6- 메틸 -피리딘-3- 일메틸 )-1,3- 다이하이드로 -이미다조[ 4,5-c]피리딘 -2-온
Figure 112008058366965-PCT00069
아세트산(3 ㎖) 중의 라니 니켈(5 ㎎) 및 [2-아미노-6-(4-메틸-옥사졸-2-일)-3-나이트로-피리딘-4-일]-(6-메틸-피리딘-3-일메틸)-카밤산 에틸 에스터(69 ㎎)의 혼합물을 수소 분위기(80 psi) 하에서 1 시간 동안 교반하였다. 아르보셀을 설폰산 양이온 교환 카트리지(Bakerbond, 1 g)의 상부에 가하고, 반응 혼합물을 상기 상부에 부하하고 여과하였다. 상기 촉매 및 아르보셀을 주걱으로 제거하고 이어서 상기 카트리지를 메탄올(5 ㎖)로 세척하여 불순물을 제거하였다. 생성물을 메탄올 암모니아(2M, 2 x 5 ㎖)로 용출시키면서 상기 카트리지로부터 방출시켰다. 조 용액을 증발시키고, 이어서 IPA(3 ㎖)를 가하여 고체를 침전시키고 이를 여과에 의해 수거하고 IPA로 세척하였다. 수득된 회색 고체를 고 진공 하에서 건조시켜 표제 화합물(16 ㎎)을 제공하였다.
Figure 112008058366965-PCT00070
실시예 20
4-아미노-6-(4-에틸-옥사졸-2-일)-1-(6-메틸-피리딘-3-일메틸)-1,3-다이하이드로-이미다조[ 4,5-c]피리딘 -2-온
Figure 112008058366965-PCT00071
[2-아미노-6-(4-에틸-옥사졸-2-일)-3-나이트로-피리딘-4-일]-(6-메틸-피리딘-3-일메틸)-카밤산 에틸 에스터(74 ㎎)를 아세트산(2 ㎖)에 용해시키고 아연 분 말(113 ㎎, Aldrich, 99%)을 상기 반응물에 가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 질소 하에 16 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 양이온 교환 카트리지(Bakerbond SCX, 설폰산 결합된 상, 1 g) 상에 직접 여과하였다. 상기 SCX 카트리지를 메탄올(2 x 4 ㎖)로 세척하여 불순물을 제거하고, 이어서 생성물을 메탄올 중의 암모니아(2M, 4 ㎖)로 분리시켰다. 목적하는 분획들을 합하고 회색 고체로 증발시키고 이를 아이소프로판올로 연마하고, 여과하고, 이어서 아이소프로판올로 세척하여 백색 고체로서 표제 화합물(32 ㎎)을 제공하였다.
Figure 112008058366965-PCT00072
실시예 21
4-아미노-1-벤질-6-(1H-이미다졸-2-일)-1,3-다이하이드로-이미다조[4,5-c]피리딘-2-온
Figure 112008058366965-PCT00073
표제 화합물을 아세트산(3 ㎖) 중의 {2-아미노-3-나이트로-6-[1-(2-트라이메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-일]-피리딘-4-일}-벤질-카밤산 에틸 에스터(174 ㎎) 및 라니 니켈(5 ㎎)을 사용하여 실시예 20의 방법에 따라 제조하였다. 이는 처음에 SEM 보호된 이미다졸 화합물을 제공하였다. 이어서 다이옥산 중의 염화 수소(4M, 1 ㎖)를 적가하고 상기 용액을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 극초단파 바이알(Biotage, 2-5 ㎖)로 옮기고 극초단파 조사 하에 110 ℃(Biotage, Initiator 8)에서 10 분간 가열하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 이어서 메탄올에 재용해시키고 상기 용액을 양이온 교환 카트리지(Bakerbond, 설폰산 결합된 상, 1 g) 상에 부하하였다. 상기 카트리지를 메탄올(2 x 5 ㎖)로 세척하여 불순물을 제거하고 이어서 생성물을 메탄올 중의 암모니아(2M, 5 ㎖)로 용출시킴으로써 방출시켰다. 목적하는 분획들을 합하고 갈색 고체로 증발시켰다. 이를 아이소프로판올로 연마하고 고체를 여과에 의해 수거하고 이어서 추가의 아이소프로판올로 세척하여 담갈색 고체로서 표제 화합물(28 ㎎)을 제공하였다.
Figure 112008058366965-PCT00074
실시예 22
4-아미노-1-벤질-6-(2-플루오로-페닐)-1,3-다이하이드로-이미다조[4,5-c]피리딘-2-온
Figure 112008058366965-PCT00075
[2-아미노-6-(2-플루오로-페닐)-3-나이트로-피리딘-4-일]-벤질-카밤산 에틸 에스터(31 ㎎)를 아세트산(1 ㎖)에 용해시켰다. 아연 분말(Aldrich, 99%, 20 ㎎)을 가하고 상기 혼합물을 실온에서 질소 하에 2 시간 동안 교반하였다. 추가의 아 연 분말(30 ㎎)을 가하고 상기 혼합물을 추가로 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올(2 ㎖)로 희석하고 이어서 양이온 교환 카트리지(Bakerbond SCX, 설폰산 결합된 상, 1 g) 상에 직접 여과하였다. 상기 SCX 카트리지를 메탄올(2 x 5 ㎖)로 세척하여 불순물을 제거하고 이어서 생성물을 메탄올 중의 암모니아(2M, 5 ㎖)로 용출시킴으로써 방출시켰다. 목적하는 분획을 담갈색 고체로 증발시켰다. 이를 에틸 아세테이트로 연마하고 이어서 여과하고 추가의 에틸 아세테이트로 세척하여 옅은 자주색 고체로서 표제 화합물(8 ㎎)을 제공하였다.
Figure 112008058366965-PCT00076
하기의 실시예 23 내지 119를 유사한 화학을 사용하여 제조 섹션 내에 개시된 유사한 중간체들로부터 실시예 1 내지 22와 유사한 방식으로 제조할 수 있거나 제조하였다.
실시예 23 내지 28을 실시예 1의 방법에 따라, 실시예 54 내지 60, 65 내지 72 및 107 내지 110은 모두 실시예 15 및 18에 개시된 방법에 따라, 실시예 31 및 61은 실시예 3에 개시된 방법에 따라, 실시예 42 내지 49, 83 내지 95 및 101 내지 102는 모두 실시예 17에 개시된 방법에 따라, 실시예 73 내지 78, 96 내지 99, 103 내지 106 및 111 내지 112는 모두 실시예 19에 개시된 방법에 따라, 실시예 79 내지 81은 실시예 22에 개시된 방법에 따라, 실시예 34 내지 35 및 40은 실시예 6에 개시된 방법에 따라, 실시예 29 내지 30, 36 내지 39, 41 및 50 내지 53은 실시예 4에 개시된 방법에 따라, 실시예 32 내지 33은 실시예 5에 개시된 방법에 따라, 실 시예 14에 개시된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 62 내지 64를 실시예 15 및 18에 개시된 방법에 따라, 실시예 82는 실시예 14에 개시된 방법에 따라, 실시예 100은 실시예 17에 개시된 방법에 따라 제조할 수 있다.
하기 실시예들의 표에서, 별표는 결합 점을 가리킨다.
Figure 112008058366965-PCT00077
Figure 112008058366965-PCT00078
Figure 112008058366965-PCT00079
Figure 112008058366965-PCT00080
Figure 112008058366965-PCT00081
Figure 112008058366965-PCT00082
Figure 112008058366965-PCT00083
Figure 112008058366965-PCT00084
Figure 112008058366965-PCT00085
Figure 112008058366965-PCT00086
Figure 112008058366965-PCT00087
Figure 112008058366965-PCT00088
Figure 112008058366965-PCT00089
Figure 112008058366965-PCT00090
Figure 112008058366965-PCT00091
Figure 112008058366965-PCT00092
Figure 112008058366965-PCT00093
제조예 1
3-아미노-3- 사이클로프로필 -아크릴산 에틸 에스터
사이클로프로판카보나이트릴(2.7 g, 40.5 밀리몰)을 무수 THF(100 ㎖)에 용 해시키고 먼저 아연(13.2 g, 202.3 밀리몰) 및 이어서 산화 아연(1.6 g, 20.2 밀리몰)을 가한 다음 에틸브로모아세테이트(6.7 g, 40.5 밀리몰)를 가하였다. 상기 혼합물을 N2 하에 35 kHz 초음파 욕에서 2 시간 동안 초음파처리하였다. 30 분 후에 녹색이 관찰되었다. 상기 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하여 상기 아연 및 산화 아연을 제거하였다. 여액을 50% K2CO3(수성) 용액 20 ㎖에 가하였다. 상기 형성된 농후한 침전물을 여과하여 고체를 제거하고 수성층을 EtOAc 100 ㎖로 추출하였다. 상기 추출물을 염수 20 ㎖로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 진공 하에서 농축시켜 조 생성물(3.8 g)을 제공하였다. 조 물질을 90:10 펜탄:EtOAc로 용출시키면서 실리카젤 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 황색 오일로서 표제 화합물(1.32 g)을 제공하였다.
Figure 112008058366965-PCT00094
제조예 2
6- 사이클로프로필 -2,4- 다이하이드록시 -니코틴산 에틸 에스터
나트륨 금속(8.1 g, 119 밀리몰)을 작은 조각으로 절단하고 실온에서 질소 분위기 하에 교반된 에탄올(120 ㎖)에 나누어 가하였다. 이어서 상기 혼합물을 N2 하에 60 ℃에서 밤새 교반하여 상기 금속을 완전히 용해시켰다. 다이에틸 말로네이트(18.1 ㎖, 119 밀리몰)를 60 ℃에서 상기 나트륨 에톡사이드 용액에 가하고 상기 혼합물을 N2 하에 60 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 에탄올(10 ㎖) 중의 3-아 미노-3-사이클로프로필-아크릴산 에틸 에스터(10.3 g, 40 밀리몰)의 용액을 60 ℃에서 적가하고 상기 혼합물을 N2 하에서 가열 환류하여 오렌지색 현탁액을 제공하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고 생성 고체를 여과에 의해 수거하였다. 상기 여액을 진공 하에서 농축시켜 보다 많은 고체를 제공하였다. 상기 합한 고체를 물(150 ㎖)에 용해시키고 상기 용액을 EtOAc(150 ㎖)로 세척하였다. 수성 층을 농 HCl로 pH 2로 산성화시켜 백색 고체를 침전시켰다. 상기 고체를 여과에 의해 수거하고, 냉수 및 이어서 Et2O로 세척하고, 이어서 진공 하에 40 ℃에서 밤새 건조시켜 미세한 백색 고체로서 표제 생성물(5.32 g)을 제공하였다. 상기 여액을 진공 하에서 그의 부피의 절반으로 농축시켜 보다 많은 생성물을 침전시켰다. 상기 두 번째 고체 수확물을 여과에 의해 수거하고, 물 및 Et2O로 세척하고 진공 하에 40 ℃에서 건조시켜 옅은 베이지색 고체로서 표제 화합물 0.35 g을 추가로 제공하였다.
Figure 112008058366965-PCT00095
제조예 3
6- 사이클로프로필 -2,4- 다이하이드록시 -피리딘
6-사이클로프로필-2,4-다이하이드록시-니코틴산 에틸 에스터(5.3 g, 20.5 밀리몰)를 농 HCl(25 ㎖)에 용해시키고 혼합물을 밤새 환류시켰다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이어서 농 암모니아로 중화시켰다. 생성 침전물을 여과에 의해 수거하고, 냉수 및 아세토나이트릴로 세척하고 진공 하에 40 ℃에서 2 일에 걸쳐 건조시켜 베이지색 분말로서 표제 화합물(3.39 g)을 제공하였다.
Figure 112008058366965-PCT00096
제조예 4
6- 사이클로프로필 -2,4- 다이하이드록시 -3-나이트로-피리딘
6-사이클로프로필-2,4-다이하이드록시-피리딘(1 g, 6.6 밀리몰)을 실온에서 AcOH:EtOAc(4:1, 10 ㎖)에 현탁하였다. 상기 혼합물을 30 ℃로 가온하고 소 분취량의 발연 질산(0.05 ㎖, 1.2 밀리몰)을, 상기 온도를 30 내지 35 ℃에서 유지시키면서 적가하였다. 첨가 시 상기 혼합물은 등명한 용액으로 되었다. 상기 발연 질산(0.25 ㎖, 6.3 밀리몰)의 나머지를 적가하였다. 상기 등명한 용액을 실온으로 냉각시켰으며 이때 침전물이 형성되기 시작하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 고체를 여과에 의해 수거하고, 냉수 및 Et2O로 세척하고 실온에서 진공 하에 주말에 걸쳐 건조시켜 황색 분말로서 표제 화합물(1.21 g)을 제공하였다.
Figure 112008058366965-PCT00097
제조예 5
6- 사이클로프로필 -2,4- 다이클로로 -3-나이트로-피리딘
6-사이클로프로필-2,4-다이하이드록시-3-나이트로-피리딘(1.2 g, 6.1 밀리몰)을 POCl3(5 ㎖)에 현탁하였다. 상기 혼합물을 85 ℃에서 가성 연마제 하에서 밤 새 가열하였다. 과잉의 POCl3을 진공 하에서 제거하고, 반응 잔사를 EtOAc(50 ㎖)에 용해시키고 교반된 온수(50 ㎖)에 적가하고 얼음을 사용하여 상기 온도를 조절하였다. 층들을 분리시키고 수성층을 90:10 EtOAc:MeOH(100 ㎖)로 추출하였다. 유기 층을 염수(50 ㎖)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 농축시켜 조 생성물(2 g)을 제공하였다. 90:10 펜탄:EtOAc로 용출시키면서 실리카젤을 통해 컬럼 크로마토그래피시켜 담황색 결정성 고체로서 표제 화합물(893 ㎎)을 제공하였다.
Figure 112008058366965-PCT00098
제조예 6
벤질-(2- 클로로 -6- 사이클로프로필 -3-나이트로-피리딘-4-일)-아민
6-사이클로프로필-2,4-다이클로로-3-나이트로-피리딘(160 ㎎, 0.8 밀리몰)을 THF(2 ㎖)에 용해시키고 트라이에틸아민(104 ㎕, 0.8 밀리몰) 및 벤질아민(81 ㎕, 0.8 밀리몰)을 가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 질소 분위기 하에 48 시간 동안 교반하고 이때 황색 침전물이 형성되었다. 휘발성 물질을 진공 하에서 제거하고 잔사를 마개가 달린 플라스크에서 실온에서 10일간 보관하였다. 상기 잔사를 99:1 DCM:MeOH에 이어서 98:2 DCM:MeOH로 용출시키면서 실리카젤 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 황색 결정성 고체로서 표제 화합물(185 ㎎)을 제공하였다.
Figure 112008058366965-PCT00099
제조예 7
벤질-(3-아미노-2- 클로로 -6- 사이클로프로필 -피리딘-4-일)-아민
벤질-(2-클로로-6-사이클로프로필-3-나이트로-피리딘-4-일)-아민(245 ㎎, 0.8 밀리몰)을 AcOH:H2O(9.0:0.9 ㎖)에 용해시켰다. 철 분말(270 ㎎, 4.8 밀리몰)을 가하고 상기 혼합물을 실온에서 질소 분위기 하에 주말에 걸쳐 격렬히 교반하였으며, 이러는 동안 회색 침전물이 석출되었다. 반응 혼합물을 EtOAc(20 ㎖) 및 물(20 ㎖)로 희석하고, 상기 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 필터 케이크를 EtOAc(20 ㎖)로 세척하였다. 상들을 분리시키고 유기층을 포화된 수성 NaHCO3(10 ㎖) 및 염수(10 ㎖)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 진공 하에서 농축시켰다. 잔사를 40 ℃에서 밤새 진공 하에 건조시켜 회색 결정성 고체로서 표제 화합물(215 ㎎)을 제공하였다.
Figure 112008058366965-PCT00100
제조예 8
1-벤질-4- 클로로 -6- 사이클로프로필 -1,3- 다이하이드로 - 이미다조[4,5-c]피리딘 -2-온
벤질-(3-아미노-2-클로로-6-사이클로프로필-피리딘-4-일)-아민(210 ㎎, 0.8 밀리몰)을 아세토나이트릴(10 ㎖)에 용해시켰다. 1,1-카보닐다이이미다졸(370 ㎎, 2.3 밀리몰)을 가하고 상기 혼합물을 질소 분위기 하에 80 ℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 추가로 250 ㎎(1.5 밀리몰)의 1,1-카보닐다이이미다졸을 가하고 상기 혼합물을 80 ℃에서 밤새 가열하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고 용매를 진공 하에서 제거하였다. 잔사를 DCM(20 ㎖)에 용해시키고 1N HCl(10 ㎖), 이어서 물(10 ㎖) 및 염수(10 ㎖)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 진공 하에서 농축시켰다. 잔사를 진공 하에 40 ℃에서 밤새 건조시켜 백색의 보풀이 인 고체로서 표제 화합물(217 ㎎)을 제공하였다.
Figure 112008058366965-PCT00101
제조예 9
4- 알릴아미노 -1-벤질-6- 사이클로프로필 -1,3- 다이하이드로 - 이미다조[4,5-c]피리딘 -2-온
1-벤질-4-클로로-6-사이클로프로필-1,3-다이하이드로-이미다조[4,5-c]피리딘-2-온(100 ㎎, 0.3 밀리몰)을 리액티바이알(상표)에서 알릴아민(2 ㎖)에 용해시켰다. 구리(II) 설페이트(83 ㎎, 0.3 밀리몰)를 가하고 상기 바이알을 밀봉하였다. 상기 혼합물을 85 ℃에서 밤새 가열하였다. 추가 분취량의 구리(II) 설페이트(83 ㎎, 0.3 밀리몰) 및 알릴아민(1 ㎖)을 가하고 상기 바이알을 다시 한번 밀봉하였다. 상기 혼합물을 85 ℃에서 주말에 걸쳐 가열하였다. 상기 혼합물을 실온으로 가온하였다. 과잉의 알릴아민을 진공 하에서 제거하고 잔사를 EtOAc(50 ㎖)에 용해시키고 포화된 수성 NaHCO3(20 ㎖)로 처리하였다. 층들을 분리시키고 유기층을 추가의 포화된 수성 NaHCO3(10 ㎖), 이어서 염수(10 ㎖)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켜 조 생성물(120 ㎎)을 제공하였다. 98:2 DCM:MeOH로 용출시키면서 실리카젤을 통해 컬럼 크로마토그래피시켜 회색 고체로서 표제 화합물(73 ㎎)을 제공하였다.
Figure 112008058366965-PCT00102
제조예 10
벤질-(2- 클로로 -6- 메틸 -3-나이트로-피리딘-4-일)-아민
2,4-다이클로로-6-메틸-3-나이트로-피리딘(2 g, 9.7 밀리몰) 및 트라이에틸아민(1.35 ㎖, 9.7 밀리몰)을 THF 40 ㎖에 용해시키고 약 5 ℃로 냉각시켰다(빙/수). THF 10 ㎖ 중의 벤질아민(1.04 g, 9.7 밀리몰) 용액을 적가하고 이어서 상기 혼합물을 실온으로 밤새 점차적으로 가온하였다. 상기 혼합물을 진공 하에서 증발시키고, EtOAc(50 ㎖)와 물(20 ㎖) 사이에 분배시켰다. 유기 층을 포화된 수성 NaHCO3(10 ㎖)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 진공 하에서 오렌지색 검으로 증발시켰다. 상기 검을 실리카젤 상에 예비흡수시키고, 이어서 DCM:펜탄 3:1으로 용출시키면서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 적합한 분획들을 합하고 진공 하에서 증발시켜 황색 고체로서 표제 화합물(716 ㎎)을 제공하였다.
Figure 112008058366965-PCT00103
제조예 11
N-2',N-2',N-4'- 트라이벤질 -6- 메틸 -3-나이트로-2,4- 다이아민
벤질-(2-클로로-6-메틸-3-나이트로-피리딘-4-일)-아민(99 ㎎, 0.4 밀리몰) 및 트라이에틸아민(55 ㎕, 0.4 밀리몰)을 THF(2 ㎖)에 용해시키고 다이벤질아민(77 ㎎, 0.4 밀리몰)을 적가하였다. 생성 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 이어서 진공 하에서 증발시켰다. 잔사를 EtOAc(5 ㎖)와 포화된 수성 NaHCO3(3 ㎖) 사이에 분배시켰다. 유기층을 건조시키고(MgSO4) 진공 하에서 황색 검으로 증발시키고 이를 실리카젤 상에 예비흡수시키고, 이어서 1:1 DCM:펜탄으로 용출시키면서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 적합한 분획들을 합하고 진공 하에서 밝은 황색 검으로 증발시켰으며 이는 정치 시 고화되어 표제 화합물(75 ㎎)을 제공하였다.
Figure 112008058366965-PCT00104
제조예 12
N-2',N-2',N-4'- 트라이벤질 -6- 메틸 -2,3,4- 트라이아민
N-2',N-2',N-4'-트라이벤질-6-메틸-3-나이트로-2,4-다이아민(59 ㎎, 0.14 밀리몰)을 에탄올(5 ㎖)에 용해시키고 30 psi에서 실온에서 라니 니켈(6 ㎎) 상에서 1 시간 동안 수소화시켰다. 추가로 12 ㎎의 라니 니켈을 가하고 상기 혼합물을 30 psi에서 실온에서 추가로 1.5 시간 동안 수소화시켰다. 반응 혼합물을 짧은 아르보셀 플러그를 통해 여과하고 이어서 여액을 진공 하에서 불투명한 검의 표제 화합물(39 ㎎)로 증발시켰다.
Figure 112008058366965-PCT00105
제조예 13
1-벤질-4- 다이벤질아미노 -6- 메틸 -1,3- 다이하이드로 - 이미다조[4,5-c]피리딘 -2-온
N-2',N-2',N-4'-트라이벤질-6-메틸-2,3,4-트라이아민(35 ㎎, 0.09 밀리몰) 및 1,1-카보닐다이이미다졸(139 ㎎, 0.86 밀리몰)을 아세토나이트릴(3 ㎖)에 용해시키고 상기 혼합물을 3 시간 동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 진공 하에서 증발시키고 잔사를 용출제로서 DCM을 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 적합한 분획들을 합하고 진공 하에서 증발시켜 백색 고체로서 표제 화합물(30 ㎎)을 제공하였다.
Figure 112008058366965-PCT00106
제조예 14
N4 -벤질-2- 클로로 -6- 트라이플루오로메틸 -피리딘-3,4- 다이아민
벤질-(2-클로로-3-나이트로-6-트라이플루오로메틸-피리딘-4-일)-아민(345 ㎎, 1.0 밀리몰)을 AcOH(18 ㎖) 및 물(2 ㎖)의 혼합물에 용해시켰다. Fe 분말(349 ㎎, 6.2 밀리몰)을 가하고 상기 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 격렬히 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축시키고 잔사를 EtOAc(10 ㎖) 및 물(10 ㎖)로 희석하였다. 상기 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 이를 EtOAc(20 ㎖)로 세척하였다. 층들을 분리시키고 유기층을 포화된 NaHCO3(수성)(2 x 10 ㎖) 및 염수(10 ㎖)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켜 담황색 고체로서 표제 화합물(304 g)을 제공하였다.
Figure 112008058366965-PCT00107
제조예 15
1-벤질-4- 클로로 -6- 트라이플루오로메틸 -피리딘-2-온
N4-벤질-2-클로로-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3,4-다이아민(300 ㎎, 1.0 밀리몰)을 MeCN(20 ㎖)에 용해시켰다. CDI(806 ㎎, 4.9 밀리몰)를 가하고 상기 혼합물을 80 ℃에서 48 시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고 용매를 진공 하에서 제거하였다. 잔사를 EtOAc(50 ㎖)에 용해시키고 1N HCl(수성)(20 ㎖), 이어서 물(20 ㎖) 및 염수(20 ㎖)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켜 담황색 고체로서 표제 화합물(325 g)을 제공하였다.
Figure 112008058366965-PCT00108
제조예 16
1-벤질-4- 벤질아미노 -6- 트라이플루오로메틸 -1,3- 다이하이드로-이미다조[4,5- c]피리딘-2-온
1-벤질-4-클로로-6-트라이플루오로메틸-피리딘-2-온(100 ㎎, 0.3 밀리몰)을 리액티바이알에서 BnNH2(2 ㎖)에 용해시켰다. CuSO4(152 ㎎, 0.6 밀리몰)를 가하고 상기 바이알을 밀봉하였다. 반응 혼합물을 80 ℃에서 120 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 EtOAc(20 ㎖)에 용해시켰다. 상기 혼합물을 포화된 NaHCO3(수성)(2 x 5 ㎖) 및 염수(5 ㎖)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키 고 진공 하에서 농축시켜 조 물질(700 ㎎)을 제공하였다. 99:1 DCM:MeOH로 용출시키면서 실리카를 통해 컬럼 크로마토그래피시켜 황색 고체로서 표제 화합물(50 ㎎)을 제공하였다.
Figure 112008058366965-PCT00109
상기 표제 화합물의 또 다른 제조를 하기에 개시한다:
N2,N4-다이벤질-6-트라이플루오로메틸-피리딘-2,3,4-트라이아민(9.02 g, 24.2 밀리몰)을 TBME(180 ㎖)에 용해시키고 CDI(19.6 g, 121 밀리몰)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 72 시간 동안 교반하였다. 물(100 ㎖)을 반응 혼합물에 가하고 층들을 분리시켰다. 수성층을 EtOAc(200 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(50 ㎖)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켜 조 물질(25 g)을 제공하였다. 30:70 → 60:40 헵탄:EtOAc로 용출시키면서 실리카를 통해 컬럼 크로마토그래피시켜 백색의 보풀이 인 고체로서 표제 화합물(2.64 g)을 제공하였다.
Figure 112008058366965-PCT00110
제조예 17
N2 , N4 - 다이벤질 -3-나이트로-6- 트라이플루오로메틸 -피리딘-2,4- 다이아민
3-나이트로-6-트라이플루오로메틸-피리딘-2,4-다이올(5.0 g, 22.3 밀리몰)을 DCM(50 ㎖)에 용해시키고 Et3N(6.22 ㎖, 44.6 밀리몰)을 가하였다. 상기 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고 Tf2O(7.32 ㎖, 44.6 밀리몰)를 적가하였다. 상기 혼합물을 실온으로 가온하고 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축시키고 잔사를 THF(50 ㎖)에 용해시켰다. BnNH2(7.3 ㎖, 66.9 밀리몰)를 가하고 상기 혼합물을 50 ℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공 하에서 농축시켰다. 잔사를 물(50 ㎖)로 처리하고 EtOAc(150 ㎖)로 추출하였다. 추출물을 염수(50 ㎖)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켜 조 물질(27 g)을 제공하였다.
두 번째 배치의 3-나이트로-6-트라이플루오로메틸-피리딘-2,4-다이올(11.06 g, 49.4 밀리몰)을 DCM(100 ㎖)에 용해시키고 Et3N(13.8 ㎖, 98.7 밀리몰)을 가하였다. 상기 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고 Tf2O(16.2 ㎖, 98.7 밀리몰)를 적가하였다. 상기 혼합물을 실온으로 가온하고 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축시키고 잔사를 THF(100 ㎖)에 용해시켰다. BnNH2(16.2 ㎖, 148 밀리몰)를 가하고 상기 혼합물을 50 ℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공 하에서 농축시켰다. 잔사를 물(100 ㎖)로 처리하고 EtOAc(200 ㎖)로 추출하였다. 추출물을 염수(50 ㎖)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켜 조 물질(53 g)을 제공하였다. 상기 2 개의 조 물질을 합하였다. 95:5 → 90:10 펜탄:EtOAc로 용출시키면서 실리카를 통해 컬럼 크로마토그래피시켜 황색 고체로서 표제 화합물(15.93 g)을 제공하였다.
Figure 112008058366965-PCT00111
제조예 18
N2 , N4 - 다이벤질 -6- 트라이플루오로메틸 -피리딘-2,3,4- 트라이아민
N2,N4-다이벤질-3-나이트로-6-트라이플루오로메틸-피리딘-2,4-다이아민(15.9 g, 35.6 밀리몰)을 THF(100 ㎖) 및 MeOH(200 ㎖)의 혼합물에 용해시켰다. 라니 니켈(3.18 g, 20 중량%)을 가하고 상기 혼합물을 실온에서 80 psi H2 하에 1 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하여 촉매를 제거하고 여액을 진공 하에서 농축시켜 오일을 제공하였다. 소량의 물이 있는 MeOH 중에서 연마하여 침전물을 제공하고 이를 여과에 의해 수거하고, 저온 MeOH로 세척하고 진공 하에서 건조시켜 백색 고체로서 표제 화합물(9.02 g)을 제공하였다.
Figure 112008058366965-PCT00112
제조예 19
2,4- 다이하이드록시 -6- 트라이플루오로메틸 -니코틴산 에틸 에스터
피리딘(53 ㎖/660 밀리몰)을 가하여 DCM(6000 ㎖) 중의 3-아미노-4,4,4-트라이플루오로크로톤산 에틸 에스터(100 g/546 밀리몰)를 용해시켰다. 이어서 상기 혼합물을 질소 하에 두고 빙-욕에 현탁시켜 5 ℃로 냉각시켰다. 에틸 말로닐 클로라이드를 대략 1 시간에 걸쳐, 온도가 20 ℃를 초과하지 않도록 적가하였다. 생성된 담갈색 용액을 5 ℃에서 3 시간 동안 교반하고 이어서 실온으로 밤새 가온하여 짙은 녹색 용액을 제공하였다. 이어서 상기 혼합물을 1M HCl(수성)(200 ㎖)에 이어서 포화된 NaHCO3(수성)(250 ㎖)로 세척하였다. 수성 세척물을 추가의 DCM(2 x 250 ㎖)으로 연속적으로 재추출하였다. 유기층들을 합하고, NaSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 짙은 녹색 오일의 조 3-(2-에톡시카보닐-아세틸아미노)-4,4,4-트라이플루오로-부트-2-엔산 에틸 에스터(175 g)로 농축시켰다. 1 회 분취량의 상기 조 물질(120 g)을 EtOH(300 ㎖)에 용해시키고 질소 하에 두었다. 이어서 칼륨 3급-부톡사이드(54 g/480 밀리몰)를 온도가 60 ℃를 초과하지 않도록 여러 번 나누어 가하여 자주색 용액을 생성시켰다. 이어서 상기 혼합물을 70 ℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 이어서 EtOH(100 ㎖)를 가하여 점도를 감소시키고 80 ℃에서 추가로 1 시간 동안 가열하였다. 이어서 상기 혼합물을 냉각시키고, 이어서 진공 하에서 적색 고체로 농축시켰다. 상기 혼합물을 물(500 ㎖)에 용해시키고, 이어서 시트르산(180 g)을 가하여 침전을 야기하였다. 이어서 EtOAc(600 ㎖)를 가하고 상기 혼합물을 분별 깔때기에 붓고 수성층을 흘려보냈다. 많이 용해되지 않은 고체를 함유하는 유기층을 여과하여 백색 고체로서 표제 화합물(46.5 g)을 제공하였다. 유기 여액을 농축시키고 MeOH로 연마하여 백색 고체로서 추가의 표제 화합물(15.3 g)을 제공하였다.
Figure 112008058366965-PCT00113
제조예 20
6- 트라이플루오로메틸 -피리딘-2,4- 다이올
2,4-다이하이드록시-6-트라이플루오로메틸-니코틴산 에틸 에스터(62 g/247 밀리몰)를 30 분에 걸쳐 환류 하에 6M HCl(수성)(620 ㎖)에 여러 번에 나누어 가하였다. 이어서 생성 혼합물을 100 ℃에서 밤새 격렬히 교반하면서 가열하여 완전히 용해시켰다. 이어서 상기 용액을 냉각시키고 진공 하에서 백색 고체로 농축시켰다. 이를 물(250 ㎖)에 슬러리화하고 농 암모니아로 pH 7로 조절하여 농후한 백색 현탁액을 얻었다. 생성 고체를 여과에 의해 수거하고, 새로운 물로 세정하고 건조시켜 백색 고체로서 표제 화합물(44.0 g)을 제공하였다.
Figure 112008058366965-PCT00114
제조예 21
에틸-[2,3- 다이아민 -6-( 트라이플루오로메틸 )-피리딘-4-일]- 벤질카바메이트
조 에틸-[2-아미노-3-나이트로-6-(트라이플루오로메틸)-피리딘-4-일]-벤질카바메이트(65 g, 170 밀리몰)를 에탄올(1000 ㎖)에 용해시키고 10% Pd-C(6 g)를 가하였다. 40 ℃ 및 40 psi에서 1 시간 수소화시켜 상기 나이트로 기를 완전히 환원시켰다. 촉매를 여과에 의해 제거하고 여액을 감압 하에서 증발 건조시켜 밝은 갈색 반-고체를 제공하였다. t-부틸 메틸 에테르(150 ㎖)로 연마한 다음 여과하고 동일한 용매(30 ㎖)로 세척하여 백색 고체로서 표제 화합물(36 g, 60% 수율)을 제공하였다.
Figure 112008058366965-PCT00115
제조예 22
에틸-[2-아미노-3-나이트로-6-(트라이플루오로메틸)-피리딘-4-일]-벤질카바메이트
에틸-[2-클로로-3-나이트로-6-(트라이플루오로메틸)-피리딘-4-일]-벤질카바메이트(63 g, 160 밀리몰)를 테트라하이드로퓨란(300 ㎖)에 용해시키고 여기에 0.880 암모니아 용액(100 ㎖)을 가하여 2 개의 상을 제공하였다. 이를 압력 용기로 옮기고, 밀봉하고 2 시간 동안 교반하면서 80 ℃로 가열하였다. 상기 테트라하이드로퓨란을 증발시키고 잔사를 포화된 염수와 다이에틸 에테르 사이에 분배시켰다. 유기 추출물을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켜 농후한 황색 슬러리(65 g)의 조 생성물을 제공하였다.
LRMS(ES+) m/z 385(MH+), (ES-) m/z 383(M-H).
제조예 23
에틸-[2- 클로로 -3-나이트로-6-( 트라이플루오로메틸 )-피리딘-4-일]- 벤질카바메이트
벤질-(2-클로로-3-나이트로-6-트라이플루오로메틸-피리딘-4-일)-아민(57 g, 170 밀리몰)을 테트라하이드로퓨란(750 ㎖)에 용해시키고 N2 하에서 교반하였다. 이어서 생성 혼합물을 빙/염 욕에서 -5 ℃로 냉각시켰다. 테트라하이드로퓨란(200 ㎖) 중의 칼륨 t-부톡사이드(21.2 g, 189 밀리몰)의 용액을, 상기 온도를 -5 내지 0 ℃에서 유지시키면서 약 30 분의 기간에 걸쳐 적가하여 짙은 적색 반응 혼합물을 제공하였다. 이어서 생성 혼합물을 상기 온도에서 15 분간 교반한 후에 테트라하이드로퓨란(100 ㎖) 중의 에틸 클로로포메이트(21.4 g, 198 밀리몰)의 용액을 적가하고 온도를 5 ℃에서 유지시켰다.
냉각 욕을 제거하고 반응 혼합물을 1 시간에 걸쳐 주변 온도에 도달시켜 밝은 갈색의 흐린 용액을 제공하였다. 용매를 증발시킨 다음 잔사를 포화된 염수(50 ㎖)와 t-부틸 메틸 에테르(300 ㎖) 사이에 분배시켰다. 유기상을 물(50 ㎖)에 이어서 포화된 염수(50 ㎖)로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고 여과하고 증발시켜 갈색 오일을 제공하였다. 상기 오일을 n-펜탄(250 ㎖)에 용해시키고 주변 온도에서 밤새 보관하였다.
상기 n-펜탄 용액을 석출된 짙은 갈색 타르로부터 경사분리하였다. 용매를 증발시켜 담갈색의 점성 오일로서 표제 화합물(63 g, 91% 수율)을 제공하였다.
Figure 112008058366965-PCT00116
제조예 24
벤질-(2- 클로로 -3-나이트로-6- 트라이플루오로메틸 -피리딘-4-일)-아민
4-벤질아미노-3-나이트로-6-트라이플루오로메틸-피리딘-2-올(61.7 g, 197 밀리몰)을 페닐포스폰산 다이클로라이드(180 ㎖)에 가하고 오일 욕에서 N2 하에 밤새 100 ℃로 가열하였다. 출발 물질은 가열 시 용해되어 밝은 황색 용액을 제공하였다. 이어서 상기 혼합물을 빙수(얼음 600 g + 물 100 ㎖) 상에서 급냉시켜 담황색 고체를 제공하였다. 고체를 여과하고 물로 잘 세척하였다. 상기 고체를 에틸 아세테이트(600 ㎖)에 용해시키고 수성 탄산 수소 나트륨 용액(10% w/v)으로 추가의 거품이 존재하지 않고 상기 수성 세척물의 pH가 염기성으로 될 때까지 세척하였다. 상기 유기층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켜 칙칙한 황색 고 체를 제공하였다. 이어서 상기 고체를 다이에틸 에테르에 용해시켰다. 이어서 상기에 상기 용액이 탁해질 때까지 n-헥산을 가하였다. 수 분 내에 농후한 보풀이 인 고체가 형성되었으며, 이어서 이를 여과하고, n-헥산으로 세척하고 건조시켜 표제 화합물(60.59 g, 92% 수율)을 제공하였다.
Figure 112008058366965-PCT00117
제조예 25
2- 클로로 -3-나이트로-6- 트라이플루오로메틸 -피리딘-4- 일아민
벤질-(2-클로로-3-나이트로-6-트라이플루오로메틸-피리딘-4-일)-아민(3.1 g, 9.3 밀리몰)을 농 황산 5 ㎖ 중에서 0.5 시간 동안 교반한 후에 상기 용액을 분쇄된 얼음의 비이커에 조심스럽게 부었다. 고체 K2CO3를 염기성 pH가 달성될 때까지 조금씩 나누어 가하고 수성층을 EtOAc 2 x 50 ㎖로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고 진공 하에서 농축시켜 담황색 고체로서 표제 화합물 2.2 g을 제공하였다.
Figure 112008058366965-PCT00118
제조예 26
(2- 클로로 -3-나이트로-6- 트라이플루오로메틸 -피리딘-4-일)- 카밤산 에틸 에스터
2-클로로-3-나이트로-6-트라이플루오로메틸-피리딘-4-일아민(2.2 g, 9.1 밀리몰)을 2-MeTHF(20 ㎖)에서 교반하고 트라이에틸아민을 가하였다(1.52 ㎖, 10.9 밀리몰). 상기 용액을 빙욕에서 약 5 ℃로 냉각시킨 후에 에틸 클로로포메이트(1.04 ㎖, 10.9 밀리몰)를 적가하고, 상기 용액을 주변 온도로 가온하고 질소 분위기 하에서 16 시간 동안 교반하였다. EtOAc 20 ㎖ 및 H2O 10 ㎖을 가하고 상들을 분리시키고, 추가로 2 x 10 ㎖의 포화된 염수 용액으로 세척하였다. 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시키고 실리카 컬럼 상에서 예비흡수시켰다. Hept:EtOAc 9:1로 용출시켜 백색 고체로서 표제 화합물 2.1 g을 제공하였다.
Figure 112008058366965-PCT00119
제조예 27
(2- 벤질아미노 -3-나이트로-6- 트라이플루오로메틸 -피리딘-4-일)- 카밤산 에틸 에스터
(2-클로로-3-나이트로-6-트라이플루오로메틸-피리딘-4-일)-카밤산 에틸 에스터(300 ㎎, 0.96 밀리몰)를 테트라하이드로퓨란 10 ㎖에 용해시키고 벤질아민(0.103 ㎖, 0.96 밀리몰)을 가한 다음 트라이에틸아민(0.194 ㎖, 1.91 밀리몰)을 가하고 반응 혼합물을 60 ℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고 고체를 에틸 아세테이트/물(50 ㎖/30 ㎖)에 분배시키고, 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시키고 에틸 아세테이트 중의 0%에서 10% 구배로 용출시키면서 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 황색 고체로서 표제 화합물 323 ㎎을 제공하였다.
Figure 112008058366965-PCT00120
제조예 28
(3-아미노-2- 벤질아미노 -6- 트라이플루오로메틸 -피리딘-4-일)- 카밤산 에틸 에스터
(2-벤질아미노-3-나이트로-6-트라이플루오로메틸-피리딘-4-일)-카밤산 에틸 에스터(95 ㎎, 0.25 밀리몰)를 에탄올 10 ㎖에 용해시키고 라니 니켈(20 ㎎, 20% MW)을 가하고 이어서 반응 혼합물을 실온에서 봄베에서 50 PSI의 수소 하에 2 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 아르보셀을 통해 여과하고 여액을 진공 하에서 농축시켜 담녹색 검으로서 표제 화합물 88 ㎎을 제공하였다.
LRMS(APCI) m/z 355[MH]+
제조예 29
4- 벤질아미노 -6- 트라이플루오로메틸 -1,3- 다이하이드로 - 이미다조[4,5-c]피리딘 -2-온
(3-아미노-2-벤질아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-4-일)-카밤산 에틸 에스터(88 ㎎, 0.25 밀리몰)를 아세트산 5 ㎖에 용해시키고 반응 혼합물을 80 ℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고 검을 물/에틸 아세테이트에 분배시켰다. 유기층을 단리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에서 제거하고 에틸 아세테이트 중의 1% 내지 5% 메탄올의 구배로 용출시키면서 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 무색 검으로서 표제 화합물 37 ㎎을 제공하였다.
Figure 112008058366965-PCT00121
제조예 30
4- 벤질아미노 -1-(6- 메틸 -피리딘-3- 일메틸 )-6- 트라이플루오로메틸 -1,3- 다이하이드로 -이 미다조(4,5-c)피리딘 -2-온
4-벤질아미노-6-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-이미다조(4,5-c)피리딘-2-온(100 ㎎, 0.32 밀리몰)을 다이메틸폼아미드 5 ㎖에 용해시키고 탄산 칼륨(89 ㎎, 0.65 밀리몰)을 가한 다음 5-클로로메틸-2-메틸-피리딘(46 ㎎, 0.32 밀리몰)을 가하고 반응 혼합물을 80 ℃에서 밤새 교반하였다. 질량 스펙트럼은 일부 바이벤질화된 생성물로 예상되는 생성물을 보였다. 용매를 진공 하에서 제거하고 잔사를 에틸 아세테이트/물에 분배시켰다. 유기층을 단리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에서 제거하고 잔사를 에틸 아세테이트 중의 1% 내지 10% 메탄올의 구배로 용출시키면서 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 백색 고체로서 표제 화합물 30 ㎎을 제공하였다.
Figure 112008058366965-PCT00122
제조예 31
(2- 클로로 -3-나이트로-6- 트라이플루오로메틸 -피리딘-4-일)-(6- 메틸 -피리딘-3- 일메틸 )- 카밤산 에틸 에스터
탄산 칼륨(88 ㎎, 0.64 밀리몰)을 아세톤(10 ㎖) 중의 (2-클로로-3-나이트로-6-트라이플루오로메틸-피리딘-4-일)-카밤산 에틸(100 ㎎, 0.32 밀리몰)의 교반된 용액에 가하였다. 5-(클로로메틸)-2-메틸피리딘(54.2 ㎎, 0.38 밀리몰)을 가한 다음 요오드화 나트륨(57.4 ㎎, 0.38 밀리몰)을 가하고 현탁액을 질소 분위기 하에서 16 시간 동안 교반하였다. EtOAc 20 ㎖을 가하고 유기 상을 2 x H2O로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 진공 하에서 농축시켜 적색 오일을 제공하였다. 조 물질을 3:2 Hept:EtOAc로 용출시키면서 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 오렌지색 고체로서 표제 화합물 54 ㎎을 제공하였다.
Figure 112008058366965-PCT00123
제조예 32
(2-아미노-3-나이트로-6- 트라이플루오로메틸 -피리딘-4-일)-(6- 메틸 -피리딘-3-일 메 틸)- 카밤산 에틸 에스터
(2-클로로-3-나이트로-6-트라이플루오로메틸-피리딘-4-일)-(6-메틸-피리딘-3-일메틸)-카밤산 에틸 에스터(54 ㎎, 0.13 밀리몰)를 THF(1 ㎖)에 용해시키고 10 ㎖ 리액티바이알로 옮겼다. 880 암모니아(1 ㎖)를 가하고, 용기를 밀봉시키고 혼합물을 주변 온도에서 16 시간 동안 격렬히 교반하였다. 상기 용액을 진공 하에서 농축시켜 조 오일을 제공하고 이를 100% EtOAc로 용출시키면서 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 황색 잔사로서 표제 화합물 27 ㎎을 제공하였다.
Figure 112008058366965-PCT00124
제조예 33
4- 벤질아미노 -3-나이트로-6- 트라이플루오로메틸 -피리딘-2-올
4-클로로-3-나이트로-6-트라이플루오로메틸-피리딘-2-올(65.1 g, 268 밀리 몰)을 테트라하이드로퓨란(350 ㎖)에 용해시키고 N2 하에 실온에서 교반하였다. 테트라하이드로퓨란(50 ㎖) 중의 벤질아민(86.3 g, 805 밀리몰)을 30 분에 걸쳐 가하여 밝은 황색 용액을 제공하였다. 반응물을 오일 욕에서 50 ℃에서 18 시간 동안 가열하였다(상기 반응 도중 고체가 형성되었다). 이어서 생성 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고, 다이에틸 에테르(200 ㎖)로 희석하고 이어서 생성 고체(벤질아민 하이드로클로라이드)를 여과하였다. 여액을 감압 하에서 낮은 부피로 증발시켜 농후한 황색 슬러리를 제공하였다. 다이에틸 에테르(300 ㎖)를 가하고 황색 고체를 여과하고, 필터 패드 상에서 건조시켜 벤질아민 염(96.5 g)을 제공하였다. 목적하는 생성물을 수성 2N HCl과 다이클로로메탄 사이에 고체를 분배시킴으로써 유리시키고 에틸 아세테이트/n-펜탄으로부터 결정화시켜 담황색 고체로서 표제 화합물(61.7 g, 73.4% 수율)을 제공하였다.
Figure 112008058366965-PCT00125
제조예 34
4- 클로로 -3-나이트로-6- 트라이플루오로메틸 -피리딘-2-올
3-나이트로-6-트라이플루오로메틸-피리딘-2,4-다이올(5.8 g, 26 밀리몰)을 페닐포스폰산 다이클로라이드(30 ㎖) 중에서 100 ℃에서 19 시간 동안 가열하였다. 이어서 생성 혼합물을 냉각시키고 얼음(60 g)에 붓고 이어서 에틸 아세테이트(3 x 50 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을, 세척물이 염기성(pH 약 8)으로 남아있을 때까지 수성 탄산 수소 나트륨 용액(10% w/v)으로 세척하였다. 이어서 짙은 황 색 유기층을 포화된 염수로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켜 황색 검을 제공하였다. 상기 검을 다이클로로메탄으로 연마하여 황색 고체를 제공하고 이를 여과하고 건조시켰다(4.65 g). 고체를 물(25 ㎖)에 용해시키고 2N 염산(7.5 ㎖)으로 산성화하여 농후한 백색 침전물을 제공하고 이를 여과하고 물로 세척하였다. 침전물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켜 백색 고체로서 표제 화합물(3.75 g)을 제공하였다.
Figure 112008058366965-PCT00126
제조예 35
3-나이트로-6- 트라이플루오로메틸 -피리딘-2,4- 다이올
6-트라이플루오로메틸-피리딘-2,4-다이올(56 g, 310 밀리몰)을 교반하면서 농 황산(140 ㎖)에 3 내지 5 g 씩 가하여 담갈색 용액을 제공하였다. 상기 첨가 중에 온도가 약 50 ℃로 증가하였다. 질산(21.1 ㎖ 328 밀리몰, 70% HNO3 d = 1/4 g/㎖)을 반응 온도가 45 내지 50 ℃로 유지되는 속도로 적가하였으며 대략 90 분이 걸렸다. 일단 질산을 모두 가하였으면 반응물을 3 시간에 걸쳐 주변 온도로 냉각시켰다. 이어서 반응 혼합물을 얼음/물(약 1.3 ㎏)에 교반하면서 붓고, 수 분 후에 담황색 침전물이 형성되며 이를 여과하고, 에틸 아세테이트에 용해시키고 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 두 번째 수확물을 상기 수성 여액의 에틸 아세테이트에 의한 추출에 의해 수득하였다. 배치들을 합하고 에틸 아세테이트/n-헵탄으로부터 결정화에 의해 정제시켜 백색의 '보풀이 인' 고체로서 표 제 화합물(49.5 g, 71% 수율)을 제공하였다.
Figure 112008058366965-PCT00127
제조예 36
2,6- 다이브로모 피리딘 1- 옥사이드
2,6-다이브로모 피리딘(79 g, 334 밀리몰)을 무수 다이클로로메탄 800 ㎖에 용해시키고 질소 하에서 5 ℃로 냉각시키고, 이어서 유레아 과산화 수소(104 g, 1.1 몰)를 한 번에 가하였다. 상기 혼합물이 다시 3 ℃로 냉각되었으면, DCM 100 ㎖ 중의 트라이플루오로 아세트산 무수물(140 ㎖, 1 몰)의 용액을, 온도를 5 내지 7 ℃로 유지시키면서, 적가 깔때기를 통해 45 분에 걸쳐 가하였다. 상기 혼합물을 실온으로 가온시키고 20 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 빙욕에서 10 ℃로 냉각시키고 10% 수성 Na2SO3(약 50 g/500 ㎖)를, 전분 요오다이드 종이가 음성이 될 때까지 60 분에 걸쳐 적가하였다. 생성 혼합물을 여과하여 다량의 보풀이 인 고체를 제거하고 층들을 분리시켰다. 수성 층을 다이클로로메탄(2 x 200 ㎖)으로 추출하고 합한 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축시켜 밝은 갈색 고체를 제공하였다. 비등 아세톤 600 ㎖을 사용하여 조 생성물을 재결정화시켜 표제 화합물 48.47 g을 제공하였다.
1H NMR(CDCl3) δ 7.65(d, 2H), 6.95(m, 1H).
제조예 37
2,6- 다이브로모 -4- 나이트로피리딘 1- 옥사이드
2,6-다이브로모 피리딘 1-옥사이드(10 g, 39.5 밀리몰)를 실온에서 냉각 없이 농 황산 65 ㎖에 가하였다. 농 황산(15 ㎖) 및 질산(13.3 ㎖)을 혼합하고 압력 균등화된 적가 깔때기에 넣었다. 반응 혼합물을 79 ℃로 가열하고 이어서 질화 혼합물을 25 분에 걸쳐 나누어 가하였다. 상기 첨가가 완료되었으면, 상기 혼합물을 83 내지 85 ℃에서 3.5 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고 약 250 g의 분쇄된 얼음 상에 서서히 부었다. 매우 옅은 황색의 고체가 형성되었으며 이를 여과하고 물(100 ㎖)로 세척하고 진공 오븐에서 50 ℃에서 밤새 건조시켜 표제 화합물 10.9 g을 제공하였다.
1H NMR(CDCl3) δ 8.45(s, 2H).
제조예 38
2,6- 다이브로모 피리딘-4- 일아민
2,6-다이브로모-4-나이트로 피리딘 1-옥사이드(14.5 g, 48.6 밀리몰)를 아세트산 130 ㎖에 용해시키고 철 가루(11 g, 196.9 밀리몰)를 조금씩 나누어 가하고 상기 혼합물을 실온에서 45 분 동안 교반하였다. 물 500 ㎖을 가하고 생성물을 EtOAc(500 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 물 300 ㎖, 이어서 포화된 K2CO3 300 ㎖, 이어서 염수 300 ㎖로 세척하였다. 유기층을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 용매를 진공 하에서 제거하여 백색 고체로서 표제 화합물 11.1 g을 제공하였다.
Figure 112008058366965-PCT00128
제조예 39
2,6- 다이브로모 피리딘-4-일-N- 나이트로아민
2,6-다이브로모 피리딘-4-일아민(11 g, 43.6 밀리몰)을 실온에서 황산 100 ㎖에 용해시키고, 이어서 -5 ℃에서 냉각시켰다. 상기 온도를 -10 내지 5 ℃로 유지시키면서 질산 6 ㎖을 적가하고 상기 혼합물을 -5 ℃에서 30 분간 교반하였다. 이어서 상기 혼합물을 분쇄된 얼음 400 ㎖ 상에 부었다. 형성된 고체를 여과하고 이어서 EtOAc에 용해시켰다. 잔류 수를 제거하고 유기층을 염수 300 ㎖로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 용매를 진공 하에서 제거하여 황색 고체로서 표제 생성물 12.5 g을 제공하였다.
Figure 112008058366965-PCT00129
제조예 40
2,6- 다이브로모 -3-나이트로-피리딘-4- 일아민
농 황산(250 ㎖)을 상기 산의 온도가 47 ℃에 도달할 때까지 오일 욕에서 가열하였다. 2,6-다이브로모 피리딘-4-일-N-나이트로아민(34.0 g, 114.5 밀리몰)을 35 분에 걸쳐 나누어 가였다. 상기 혼합물의 온도가 끝에서 56 ℃가 될 때까지 상기 첨가 기간 전체를 통해 점차적으로 상승하였다. 상기 혼합물을 53 내지 55 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 일단 반응이 완료되었으면, 반응 혼합물을 빙욕에서 냉각시키고 교반하면서 분쇄된 얼음 약 2 L에 부었다. 생성물이 침전되었으며 이를 여과하였다. 동등한 규모의 반응으로부터의 다른 배치 00110916-140-001과 합하였다. 상기 조 습윤 아미노 나이트로 피리딘을 EtOAc 700 ㎖에 용해시키고 수 층을 분리시켰다. 유기 층을 물(2 x 150 ㎖), 1 x 150 ㎖ 수성 NaHCO3, 염수(2 x 150 ㎖)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 감압 하에서 농축시켜 표제 화합물 28 g을 제공하였다.
Figure 112008058366965-PCT00130
제조예 41
N-2,N-4- 다이벤질 -6- 브로모 -3-나이트로-피리딘-2,4- 다이아민
2,6-다이브로모-3-나이트로-피리딘-4-일아민(6.5 g, 21.9 밀리몰)을 농 HCl(100 ㎖)에 현탁하고 0 ℃로 냉각시키고, 이어서 아질산 나트륨(7.5 g, 109 밀리몰)을 가하였다. 상기 혼합물을 30 분간 교반하고 이어서 실온으로 가온하였다. 냉각된 물 100 ㎖을 가하고 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 100 ㎖로 추출하였다. 유기층을 물 100 ㎖로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 용매를 진공 하에서 제거하여 오렌지색 오일로서 2,6-다이브로모-3-나이트로-4-클로로 피리딘 5.8 g을 제공하였다. 상기 오일을 THF 80 ㎖에 용해시키고 0 ℃로 냉각시켰다. 벤질아민(94.9 ㎖, 44.9 밀리몰)을 THF 20 ㎖에 용해시키고 반응물에 적가한 다음 탄산 칼륨(6.6 g, 48.2 밀리몰)을 가하였다. 상기 혼합물을 실온으로 가온하고 50 ℃에서 밤새 가열하였다. 일반 반응이 완료되었으면, 상기 혼합물을 물(150 ㎖)과 에틸 아세테이트(100 ㎖)에 분배시켰다. 유기층을 물 200 ㎖ 및 염수 200 ㎖로 세척 하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 용매를 진공 하에서 제거하였다. 에탄올 100 ㎖을 가하고 상기 혼합물을 5 분간 초음파 처리하고 발연 후드에서 밤새 방치하였다. 침전물을 여과하고 에탄올 30 ㎖로 세척하여 황색 고체로서 표제 화합물 4.56 g을 제공하였다.
Figure 112008058366965-PCT00131
제조예 42
N-2,N-4- 다이벤질 -3-나이트로-6-비닐-피리딘-2,4- 다이아민
N-2,N-4-다이벤질-3-나이트로-6-비닐-피리딘-2,4-다이아민(2 g, 5 밀리몰)을 THF(60 ㎖)에 용해시키고 비닐 트라이부틸틴(3.4 g, 10.8 밀리몰), 팔라듐 아세테이트(350 ㎎, 10% 중량) 및 트라이페닐포스핀(380 ㎎)을 가하였다. 상기 혼합물을 아르곤으로 탈기시키고, 이어서 80도에서 밤새 가열하였다. 용매를 진공 하에서 제거하고 조 잔사를 용출제로서 펜탄 중의 10% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카젤 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 오렌지색 고체로서 표제 화합물 1.9 g을 제공하였다.
Figure 112008058366965-PCT00132
제조예 43
4,6- 비스 - 벤질아미노 -5-나이트로-피리딘-2- 카브알데하이드
N-2,N-4-다이벤질-3-나이트로-6-비닐-피리딘-2,4-다이아민(800 ㎎, 2 밀리 몰)을 테트라하이드로퓨란 10 ㎖ 및 물 30 ㎖에 용해시키고, 이어서 오스뮴 테트록사이드(60 ㎎, 0.2 밀리몰)를 가한 다음 나트륨 메타퍼요오데이트(1.2 g, 5.6 밀리몰)를 가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 물(30 ㎖)과 에틸 아세테이트(30 ㎖) 사이에 분배시키고, 유기층을 염수 50 ㎖로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 조 잔사를 용출제로서 펜탄 중의 10% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카젤 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 오렌지색 고체로서 표제 화합물 450 ㎎을 제공하였다.
Figure 112008058366965-PCT00133
제조예 44
N-2,N-4- 다이벤질 -6- 모폴린 -4-일-3-나이트로-피리딘-2,4- 다이아민
4,6-비스-벤질아미노-5-나이트로-피리딘-2-카브알데하이드(150 ㎎, 0.41 밀리몰)를 실온에서 다이클로로메탄 15 ㎖에 용해시키고 2-메톡시-에틸아민(43 ㎎, 0.49 밀리몰)을 가한 다음 아세트산(25 ㎎, 0.41 밀리몰)을 가하였다. 상기 혼합물을 5 분간 교반하고 이어서 나트륨-트라이아세톡시보론 하이드라이드(130 ㎎, 0.62 밀리몰)를 가하고 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 물 20 ㎖을 상기 혼합물에 가하고, 이어서 유기층을 단리하고 물 20 ㎖로 세척하고, 이어서 MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 진공 하에서 제거하여 오렌지색 검으로서 표제 화합물 180 ㎎을 제공하였다.
Figure 112008058366965-PCT00134
제조예 45
N-2,N-4- 다이벤질 -6- 모폴린 -4-일- 메틸 -피리딘-2,3,4- 트라이아민
N-2,N-4-다이벤질-6-모폴린-4-일-메틸-3-나이트로-피리딘-2,4-다이아민(190 ㎎, 0.43 밀리몰)을 메탄올 30 ㎖에 용해시키고 라니 니켈(40 ㎎, 20 중량%)을 가하고, 이어서 상기 혼합물을 실온에서 80 psi의 수소 하에서 1 시간 동안 교반하였다. 완료 후에, 상기 혼합물을 아르보셀을 통해 여과하고 용매를 진공 하에서 제거하여 녹색 오일로서 표제 화합물 180 ㎎을 제공하였다.
Figure 112008058366965-PCT00135
제조예 46
N-2,N-4- 다이벤질 -6-에틸-피리딘-2,3,4- 트라이아민
N-2,N-4-다이벤질-3-나이트로-6-비닐-피리딘-2,4-다이아민(300 ㎎, 0.75 밀리몰)을 테트라하이드로퓨란 20 ㎖에 용해시키고 라니 니켈(40 ㎎, 13 중량%)을 가하고, 이어서 상기 혼합물을 실온에서 60 psi의 수소 하에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 완료 후에, 상기 혼합물을 아르보셀을 통해 여과하고 용매를 진공 하에서 제거하여 표제 화합물 230 ㎎을 제공하였다.
Figure 112008058366965-PCT00136
제조예 47
1-(4,6- 비스 - 벤질아미노 -5-나이트로-피리딘-2-일)- 에탄온
N-2,N-4-다이벤질-6-브로모-3-나이트로-피리딘-2,4-다이아민(800 ㎎, 1.94 밀리몰)을 테트라하이드로퓨란 40 ㎖에 용해시키고, 이어서 (1-에톡시비닐)-트라이-n-부틸틴(909 ㎎, 2.52 밀리몰)을 가한 다음 팔라듐 아세테이트(90 ㎎, W/W) 및 트라이페닐포스핀(100 ㎎, w/w)을 가하고 상기 혼합물을 80 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 일단 반응이 완료되면, 에틸 아세테이트 30 ㎖ 및 3N HCl 용액 40 ㎖을 가하였다. 상기 혼합물을 60 ℃에서 30 분간 격렬히 교반한다. 유기층을 분리시키고, 염수 50 ㎖로 세척하고, 용매를 진공 하에서 제거하였다. 조 잔사를 펜탄 중의 10% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카젤 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 황색 고체로서 표제 화합물 680 ㎎을 제공하였다.
Figure 112008058366965-PCT00137
제조예 48
N-2,N-4- 다이벤질 -6- 다이플루오로메틸 -3-나이트로-피리딘-2,4- 다이아민
4,6-비스-벤질아미노-5-나이트로-피리딘-2-카브알데하이드(250 ㎎, 0.69 밀리몰)를 다이클로로메탄 15 ㎖에 용해시키고 0 ℃로 냉각시키고, 이어서 비스-(2-메톡시에틸)아미노황 트라이플루오라이드(611 ㎎, 2.76 밀리몰)를 가하고 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 일단 반응이 완료되었으면, 물 30 ㎖을 상기 혼합물에 가하고, 이어서 유기층을 단리하고 포화된 탄산 칼륨 용액 및 염수 30 ㎖로 세척하고, 이어서 MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 진공 하에서 제거하고 조 잔사를 펜탄 중의 10% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카젤 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 황색 고체로서 표제 화합물 220 ㎎을 제공하였다.
Figure 112008058366965-PCT00138
제조예 49
4,6- 비스 - 벤질아미노 -5-나이트로-피리딘-2- 카보나이트릴
N-2,N-4-다이벤질-6-브로모-3-나이트로-피리딘-2,4-다이아민(500 ㎎, 1.21 밀리몰)을 톨루엔 10 ㎖에 용해시키고, 이어서 트라이부틸틴 시아나이드(765 ㎎, 2.42 밀리몰)를 가한 다음 팔라듐 아세테이트(60 ㎎, W/W) 및 트라이페닐포스핀(70 ㎎, w/w)을 가하고 상기 혼합물을 130 ℃에서 25 분 동안 극초단파 처리하였다. 일단 반응이 완료되었으면, 용매를 진공 하에서 제거하고 조 잔사를 펜탄 중의 10% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카젤 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 황색 고체로서 표제 화합물 408 ㎎을 제공하였다.
Figure 112008058366965-PCT00139
제조예 50
(4,6- 비스 - 벤질아미노 -5-나이트로-피리딘-2-일)-메탄올
N-2,N-4-다이벤질-6-브로모-3-나이트로-피리딘-2,4-다이아민(315 ㎎, 0.87 밀리몰)을 테트라하이드로퓨란 20 ㎖에 용해시키고 0 ℃로 냉각시키고, 이어서 나트륨 보로하이드라이드(40 ㎎, 1.1 밀리몰)를 가하고 상기 혼합물을 0 ℃에서 15 분간 교반하였다. 상기 혼합물을 물(10 ㎖) 및 에틸 아세테이트(10 ㎖)에 분배시켰다. 유기층을 단리하고 염수 15 ㎖로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 용매를 진공 하에서 제거하여 황색 고체로서 표제 화합물 315 ㎎을 제공하였다.
Figure 112008058366965-PCT00140
제조예 51
N-2,N-4- 다이벤질 -6- 브로모메틸 -3-나이트로-피리딘-2,4- 다이아민
(4,6-비스-벤질아미노-5-나이트로-피리딘-2-일)-메탄올(300 ㎎, 0.82 밀리몰)을 다이클로로메탄 20 ㎖에 용해시키고 0 ℃로 냉각시키고, 이어서 트라이페닐포스핀(237 ㎎, 0.91 밀리몰)을 가한 다음 N-브로모숙신이미드(161 ㎎, 0.82 밀리몰)를 가하고 상기 혼합물을 0 ℃에서 30 분간 교반하고 이어서 실온으로 가온하고 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에서 제거하고 조 잔사를 펜탄 중의 20% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카젤 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 황색 고체로서 표제 화합물 220 ㎎을 제공하였다.
Figure 112008058366965-PCT00141
제조예 52
N-2,N-4- 다이벤질 -6- 메톡시메틸 -3-나이트로-피리딘-2,4- 다이아민
N-2,N-4-다이벤질-6-브로모메틸-3-나이트로-피리딘-2,4-다이아민(100 ㎎, 0.23 밀리몰)을 메탄올 10 ㎖에 용해시키고, 이어서 나트륨 메톡사이드(25 ㎎, 0.46 밀리몰)를 가한 다음 60 ℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공 하에서 제거하고 조 물질을 다이클로로메탄 10 ㎖과 물 10 ㎖에 분배시켰다. 유기층을 단리하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에서 제거하여 황색 고체로서 표제 화합물 80 ㎎을 제공하였다.
Figure 112008058366965-PCT00142
제조예 53
N-2,N-4- 다이베닐 -3-나이트로-6-피라진-2-일-피리딘-2,4- 다이아민
N-2,N-4-다이베닐-6-브로모-3-나이트로-피리딘-2,4-다이아민(100 ㎎/0.242 밀리몰), 2-트라이-n-부틸스타닐피라진(116 ㎎/0.315 밀리몰), 팔라듐 아세테이트(15 ㎎) 및 트라이페닐포스핀(20 ㎎)을 톨루엔(2 ㎖)에 용해시키고 바이오테이지 이니시에이터에서 25 분간 130 ℃에서 극초단파 조사를 가하였다. 반응을 동일한 규모로 2 회 더 반복하였다. 3 개의 반응물을 합하고, EtOAc(10 ㎖)로 희석하고, 물(5 ㎖)로 세척하고 진공 하에서 농축시켰다. 10:1 펜탄:EtOAc로 용출시키면서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 황색 고체로서 표제 화합물(105 ㎎)을 제공하였다.
Figure 112008058366965-PCT00143
제조예 54
N-2,N-4- 다이벤질 -6-피라진-2-일-피리딘-2,3,4- 트라이아민
N-2,N-4-다이베닐-3-나이트로-6-피라진-2-일-피리딘-2,4-다이아민(105 ㎎/0.255 밀리몰)을 MeOH(20 ㎖)/THF(20 ㎖)에 용해시켰다. 라니 니켈(30 ㎎)을 가하고 반응물을 실온에서 80 psi 수소 하에 5 시간 동안 두었다. 셀라이트를 통해 여과하고 진공 하에서 농축시켜 담녹색 오일로서 표제 화합물(95 ㎎)을 제공하였다.
LRMS(ESCl) m/z 383[MH]+, 381[MH]-.
제조예 55
6-알릴- N2 , N4 - 다이벤질 -3-나이트로-피리딘-2,4- 다이아민
N*2*,N*4*-다이벤질-6-브로모-3-나이트로-피리딘-2,4-다이아민(1 g, 2.4 밀리몰)을 무수 테트라하이드로퓨란(20 ㎖)에서 교반하고 상기 용액을 질소로 탈기시킨 후에 팔라듐 아세테이트(109 ㎎, 0.48 밀리몰) 및 알릴트라이부틸틴(1.1 ㎖, 3.6 밀리몰)을 가하였다. 반응 혼합물을 10 분간 탈기한 후에 상기 현탁액을 80 ℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 상기 현탁액을 주변 온도로 냉각시키고, 진공 하에서 농축시키고 펜탄:EtOAc 9:1로 용출시키면서 실리카상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 직접 정제시켜 황색 고체로서 표제 화합물(696 ㎎, 77%)을 제공하였다.
Figure 112008058366965-PCT00144
제조예 56
(4,6- 비스 - 벤질아미노 -5-나이트로-피리딘-2-일)- 아세트알데하이드
6-알릴-N2,N4-다이벤질-3-나이트로-피리딘-2,4-다이아민(1.0 g, 2.7 밀리몰)을 테트라하이드로퓨란 15 ㎖ 및 물 30 ㎖의 혼합물에 현탁하였다. 칼륨 오스메이트(148 ㎎, 0.4 밀리몰) 및 나트륨 퍼요오데이트(1.17 g, 5.4 밀리몰)의 첨가 시, 상기 용액을 실온에서 30 분간 격렬히 교반하였다. 에틸 아세테이트(20 ㎖)를 반응 혼합물에 가하고, 상들을 분배시키고, 유기 추출물을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시키고 100% EtOAc로 용출시키면서 실리카상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 3-(4,6-비스-벤질아미노-5-나이트로-피리딘-2-일)-프로판-1,2-다이올(992 ㎎, 91%)을 제공하였다. 중간체 다이올을 나트륨 퍼요오데이트(1.17 g, 5.5 밀리몰)의 존재 하에서 아세톤 20 ㎖ 중에서 교반하였다. 2 시간 후에 상기 용액을 EtOAc와 물 사이에 분배시키고, 유기 추출물을 건조시키고(MgSO4) 농축시켜 오렌지색 오일로서 표제 화합물(962 ㎎, 96%)을 제공하였다.
Figure 112008058366965-PCT00145
제조예 57
2-(4,6- 비스 - 벤질아미노 -5-나이트로-피리딘-2-일)-에탄올
(4,6-비스-벤질아미노-5-나이트로-피리딘-2-일)-아세트알데하이드(250 ㎎, 0.66 밀리몰)를 다이클로로메탄 15 ㎖ 중에서 교반하였다. 나트륨 보로하이드라이드(38 ㎎, 0.99 밀리몰)를 가하고 상기 용액을 주변 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM과 물 사이에 분배하고, 유기층들을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켜 조 고체를 제공하고 이를 4:1 내지 1:1의 펜탄:EtOAc로 용출시키면서 실리카상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 황색 고체로서 표제 화합물(134 ㎎, 53%)을 제공하였다.
Figure 112008058366965-PCT00146
제조예 58
N2 , N4 - 다이벤질 -6-(2- 메톡시 -에틸)-3-나이트로-피리딘-2,4- 다이아민
2-(4,6-비스-벤질아미노-5-나이트로-피리딘-2-일)-에탄올(134 ㎎, 35 밀리몰)을 다이클로로메탄(15 ㎖)과 트라이에틸아민(59 ㎕, 0.43 밀리몰)의 혼합물에 현탁하고 상기 용액을 빙욕에서 5 ℃로 냉각시켰다. 메탄설포닐 클로라이드(33 ㎕, 0.43 밀리몰)를 가하고 반응 혼합물을 주변 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 추가로 10 ㎖의 DCM을 가하고, 유기층을 2 x K2CO3(10% 수성 용액)으로 세척하고, 건조시키고 농축시켜 조 오일을 제공하였다. 중간체 메실레이트를 아세톤(20 ㎖)에 현탁하고 나트륨 메톡사이드(96 ㎎, 1.7 밀리몰)를 가하고, 상기 혼합물을 1 시간 동안 가열 환류시켰다. 잔류 용매를 진공 하에서 제거하고, DCM을 가하고 상기 용액을 2 x H2O로 세척하였다. 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시키 고 8:1 내지 4:1의 Pent:EtOAc로 용출시키면서 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 황색 오일로서 표제 화합물(68 ㎎, 47%)을 제공하였다.
Figure 112008058366965-PCT00147
제조예 59
N * 2 * ,N * 4 * - 다이벤질 -6-(2- 메톡시 -에틸)-피리딘-2,3,3- 트라이아민
N*2*,N*4*-다이벤질-6-(2-메톡시-에틸)-3-나이트로-피리딘-2,4-다이아민(65 ㎎, 0.17 밀리몰)을 라니 니켈(20 중량%, 13 ㎎)의 존재 하에 THF(10 ㎖) 중에서 교반하였다. 상기 혼합물을 RT, 60 psi H2에서 2 시간 동안 교반하고 이어서 2 x THF로 세척하면서 아르보셀 패드를 통해 여과하였다. 상기 여액을 진공 하에서 농축시켜 갈색 오일로서 표제 화합물(47 ㎎, 78%)을 제공하고, 이를 다음 단계에 추가의 정제 없이 바로 사용하였다.
LRMS(ES) m/z 363 [MH]+
제조예 60
1-벤질-4- 벤질아미노 -6-(2- 메톡시 -에틸)-1,3- 다이하이드로 - 이미다조[4,5-c]피리딘 -2-온
N*2*,N*4*-다이벤질-6-(2-메톡시-에틸)-피리딘-2,3,3-트라이아민(47 ㎎, 0.13 밀리몰)을 아세토나이트릴(5 ㎖)에서 교반하였다. N,N-카보다이이미다졸을 가하고(105 ㎎, 0.65 밀리몰) 상기 혼합물을 16 시간 동알 가열 환류시켰다. 상기 용 액을 진공 하에서 농축시키고 100% DCM 내지 96:4로 용출시키면서 실리카상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 직접 정제시켜 담갈색 고체로서 표제 화합물(32 ㎎, 64%)(이성체 1-데아자퓨린과 3:2의 혼합물로서 존재함)을 제공하였다.
LRMS(ES) m/z 389[MH]+
제조예 61
N2 , N4 - 다이벤질 -6-[2-(2- 메톡시 - 에틸아미노 )-에틸]-3-나이트로-피리딘-2,4- 다이아민
N*2*,N*4*-다이벤질-3-나이트로-6-비닐-피리딘-2,4-다이아민(50 ㎎, 0.14 밀리몰)을 2-메톡시-에틸아민(1 ㎖)에 현탁하고 상기 혼합물을 1 시간 동안 환류시켰다. 과잉의 시약을 진공 하에서 제거하고, 잔사를 DCM(10 ㎖)에 용해시키고, 2 x H2O로 세척하고, 건조시키고 농축시켰다. 조 물질을 92:8 DCM:MeOH로 용출시키면서 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 황색 오일로서 표제 화합물(58 ㎎, 96%)을 제공하였다.
Figure 112008058366965-PCT00148
제조예 62
[2-(4,6- 비스 - 벤질아미노 -5-나이트로-피리딘-2-일)-에틸]-(2- 메톡시 -에틸)-카밤산 3급-부틸 에스터
N*2*,N*4*-다이벤질-6-[2-(2-메톡시-에틸아미노)-에틸]-3-나이트로-피리딘- 2,4-다이아민(150 ㎎, 0.34 밀리몰)을 DCM(10 ㎖)에 현탁하고 상기 용액을 0 ℃로 냉각시킨 후에 DCM 5 ㎖ 중의 용액으로서 boc 무수물(95 ㎕, 0.41 밀리몰)을 적가하였다. 상기 혼합물을 실온으로 가온하고 1 시간 후에, H2O 10 ㎖로 급냉시켰다. 유기 추출물을 건조시키고 진공 하에서 농축시켜 황색 오일로서 표제 화합물(170 ㎎, 92%)을 제공하였다.
Figure 112008058366965-PCT00149
제조예 63
N2 , N4 - 다이벤질 -3-나이트로-6- 옥사졸 -2-일-피리딘-2,4- 다이아민
부틸 리튬(12.8 ㎖, 20.5 밀리몰)을 무수 THF(20 ㎖) 중의 옥사졸(1.13 ㎖, 17.1 밀리몰)의 교반된 용액에, -78 ℃(드라이 아이스/아세톤 욕)에서 첨가 속도를 상기 반응 온도가 -60 ℃를 초과하지 않도록 느리게 유지시키면서 적가하였다. 상기 용액을 상기 온도에서 10 분간 교반하고 이어서 THF(30 ㎖) 중의 염화 아연(5.00 g, 36.7 밀리몰) 용액을 적가하였다. 상기 용액을 -78 ℃에서 15 분간 교반하고, 이어서 냉각 욕을 제거하고 반응 혼합물을 RT로 가온하였다.
반응 혼합물의 분액(19 ㎖)을 주사기를 통해, N*2*,N*4*-다이벤질-6-브로모-3-나이트로-피리딘-2,4-다이아민(1.11 g, 2.68 밀리몰) 및 팔라듐 비스(트라이페닐포스핀)다이클로라이드(373 ㎎, 0.53 밀리몰)를 함유하는 예비 밀봉되고 질소 퍼징된 극초단파 바이알(Biotage, 10-20 ㎖)에 가하였다. 상기 바이알을 130 ℃에서 15 분간 극초단파 조사(Biotage, Initiator 8) 하에서 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축시키고, 이어서 2-메틸 THF(80 ㎖)과 포화된 염화 암모늄 용액(80 ㎖) 사이에 분배시켰다. 상기 혼합물을 여과하고 이어서 분별 깔때기로 옮겼다. 층들을 분리시키고, 이어서 수성층을 추가의 2-메틸 THF(50 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층들을 건조시키고(MgSO4) 증발시켰다. 수득된 갈색 고체를 EtOAc로 연마하고 고체를 여과에 의해 수거하고 이어서 EtOAc로 세척하여 갈색 고체로서 생성물(1.03 g, 96%)을 제공하였다.
Figure 112008058366965-PCT00150
제조예 64
N2 , N4 - 다이벤질 -6- 옥사졸 -2-일-피리딘-2,3,4- 트라이아민
N*2*,N*4*-다이벤질-3-나이트로-6-옥사졸-2-일-피리딘-2,4-다이아민(1.02 g, 2.54 밀리몰)을 THF(60 ㎖)에 용해시키고, 이어서 MeOH(60 ㎖)를 가하였다. 상기 용액을 수소 분위기(80 psi) 하에 라니 니켈(210 ㎎, 0.25 밀리몰) 상에서 1 시간 동안 수소화하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 이어서 증발시켜 갈색 검으로서 표제 화합물(944 ㎎, 100%)을 제공하였다. 안정성 우려로 인해 추가의 정제 없이 취하였다.
LCMS Rt = 2.41 m/z 372[MH]+
제조예 65
N2 , N4 - 다이벤질 -6-(1- 메틸 -1H- 이미다졸 -2-일)-3-나이트로-피리딘-2,4- 다이아민
N-메틸이미다졸(0.728 ㎖, 9.18 밀리몰)을 무수 THF(25 ㎖)에 용해시키고, 이어서 상기 용액을 -15 ℃(빙/염 욕)로 냉각시켰다. 헥산 중의 n-부틸 리튬(6.31 ㎖, 10.1 밀리몰)을 상기 용액에 적가하였다(색상이 무색에서 황색으로 변함). 상기 용액을 -15 ℃에서 1 시간 동안 교반하고 이어서 무수 THF(35 ㎖) 중의 무수 염화 아연(5.00 g, 36.7 밀리몰) 용액을 적가하였다. 상기 용액을 -15 ℃에서 1 시간 동안 교반하고 이어서 서서히 RT로 가온하고 이어서 추가로 1 시간 동안 교반하였다.
상기 용액의 분액(16 ㎖)을 예비 밀봉되고 질소 퍼징된 극초단파 바이알(Biotage, 2.0-5.0 ㎖)에 가하였으며, 상기 바이알은 N*2*,N*4*-다이벤질-6-브로모-3-나이트로-피리딘-2,4-다이아민(400 ㎎, 0.968 밀리몰) 및 팔라듐 비스(트라이페닐포스핀) 다이클로라이드(136 ㎎, 0.193 밀리몰)를 함유하였다. 상기 바이알을 130 ℃에서 극초단파 조사(Biotage Initiator 8) 하에서 15 분간 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔사를 EtOAc(15 ㎖)와 2M 암모니아 용액(15 ㎖) 사이에 분배시켰다. 상기 수성 상의 대부분을 분별 깔때기를 사용하여 제거하였다(층 사이에 소량의 유화액). 유기층을 추가의 2M 암모니아 용액(15 ㎖)으로 세척하고 이어서 염수(15 ㎖)로 세척하고 이어서 건조시키고(MgSO4) 증발시켰다. 조 물질을 실리카 컬럼(12 g, Redisep) 상의 아이스코 컴패니언 상에서 컬럼 처리하였다. 구배를 20:80에서 60:40으로 8 컬럼 부피에 걸쳐 선형으로 증가시키고, 이어서 4 컬럼 부피에 대해 60:40으로 일정 용매 조성하여 EtOAc:헵탄으로 용출시켰다. 목적하는 분획들을 합하고 증발시켜 황색 고체로서 표제 화합물(240 ㎎, 60%)을 제공하였다.
Figure 112008058366965-PCT00151
제조예 66
N2 , N4 - 다이벤질 -6-(1- 메틸 -1H- 이미다졸 -2-일-피리딘-2,3,4- 트라이아민
N*2*,N*4*-다이벤질-6-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-3-나이트로-피리딘-2,4-다이아민(0.235 g, 0.567 밀리몰)을 THF(10 ㎖)에 용해시키고, 이어서 MeOH(10 ㎖)에 가하였다. 상기 용액을 라니 니켈(0.050 g, 0.58 밀리몰) 상에서 수소 분위기(80 psi) 하에 1 시간 동안 수소화하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 이어서 증발시켜 담녹색 고체로서 표제 화합물(218 ㎎, 100%)을 제공하였다. 안정성 우려로 인해 추가의 정제 없이 취하였다.
LCMS Rt = 2.22 m/z 385[MH]+
제조예 67
(2,6- 다이브로모 -3-나이트로-피리딘-4-일)- 카밤산 에틸 에스터
무수 2-메틸 THF(50 ㎖) 중의 에틸 클로로포메이트(5.96 g) 용액을, 반응 온도가 5 ℃를 초과하지 않도록 첨가 속도를 유지시키면서 0 ℃에서 무수 2-메틸 THF(100 ㎖) 중의 2,6-다이브로모-3-나이트로-피리딘-4-일아민(15.00 g) 및 트라이에틸아민(10.1 g)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 이어서 질소 하에서 1 시간 동안 교반하였다. 추가 분취량의 에틸 클로로포메이트(0.54 g)를 가하고 상기 혼합물을 추가로 1 시간 동안 교반하였다. 물(50 ㎖)을 가하고 층들을 분리시켰다. 수성층을 EtOAc(50 ㎖)로 추출하고 합한 유기층들을 건조시키고(MgSO4) 갈색 고체로 증발시켰다. 상기 고체를 실리카(약 19 g) 상에 예비흡수시키고, 이어서 EtOAc:헵탄으로 용출시키면서 실리카 컬럼(330 g, Redisep) 상에서 아이스코 컴패니언 상에서 컬럼 처리하였다. 상기 구배를 1 컬럼 부피(CV)에 대해 10:90으로 일정 용매 조성을 유지시키고, 이어서 6 CV에 대해 10:90에서 30:70으로 선형으로 증가시켰다. 이는 담황색의 포말 고체로서 표제 화합물(12.6 g)을 제공하였다.
Figure 112008058366965-PCT00152
제조예 68
(2,6- 다이브로모 -3-나이트로-피리딘-4-일)-(6- 메틸 -피리딘-3- 일메틸 )- 카밤산 에틸 에스터
탄산 칼륨(7.95 g)을 아세톤(100 ㎖) 중의 (2,6-다이브로모-3-나이트로-피리딘-4-일)-카밤산 에틸 에스터(10.62 g)의 교반된 용액에 가하였다. 이어서 5-(클로로메틸)-2-메틸피리딘(4.89 g)을 가한 다음 요오드화 나트륨(5.18 g)을 가하였다. 상기 혼합물을 질소 하에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하 고, 진공 하에서 농축시키고, 이어서 에틸 아세테이트(100 ㎖)와 물(100 ㎖) 사이에 분배시켰다. 유기층을 건조시키고(MgSO4) 짙은 자주색 검으로 증발시키고, 6 CV에 대해 40:60에서 80:20의 구배를 선형으로 증가시키면서 EtOAc:헵탄으로 용출시키면서 실리카 컬럼(330 g, Redisep) 상에서 아이스코 컴패니언 상에서 컬럼 처리하였다. 이는 녹색 검으로서 표제 화합물(8.5 g)을 제공하였으며 이는 정치 시 담녹색 고체로 고형화되었다.
Figure 112008058366965-PCT00153
제조예 69
(2-아미노-6- 브로모 -3-나이트로-피리딘-4-일)-(6- 메틸 -피리딘-3- 일메틸 )- 카밤산 에틸 에스터
(2,6-다이브로모-3-나이트로-피리딘-4-일)-(6-메틸-피리딘-3-일메틸)-카밤산 에틸 에스터(6.00 g)를 2-메틸테트라하이드로퓨란(60 ㎖)에 용해시켰다. 상기 용액을 3 개의 밀봉성 용기(Biotage, 10-20 ㎖)에 균등하게 분할하였다. 수성 암모니아 용액(0.88 g ㎝-3, 20 ㎖)을 각 바이알(총 60 ㎖)에 가하였다. 상기 바이알을 밀봉하고 이어서 2-상 혼합물을 실온에서 밤새 격렬히 교반하였다. 3 개의 반응 혼합물을 합하고 분별 깔때기로 옮겼다. 에틸 아세테이트(120 ㎖)와 물(120 ㎖)을 가하였다. 상들을 분리시키고, 이어서 유기층을 염수(100 ㎖)로 세척하였다. 유기층들을 건조시키고(MgSO4) 이어서 갈색 검으로 증발시켰다. 상기 검을 다이에틸 에테르에 재용해하고, 이어서 증발시켜 포말성 황색 고체로서 표제 화합물(5.4 g)을 제공하였다.
Figure 112008058366965-PCT00154
제조예 70
[2-아미노-6-(4- 메틸 - 옥사졸 -2-일)-3-나이트로-피리딘-4-일]-(6- 메틸 -피리딘-3-일메틸)- 카밤산 에틸 에스터
부틸 리튬(헥산 중의 1.6 M, 366 ㎕)을 리액티바이알에서 THF(0.5 ㎖) 중의 4-메틸옥사졸(41 ㎎)의 교반된 용액에 -78 ℃(드라이 아이스/아세톤 욕)에서 적가하였다. 상기 용액을 상기 온도에서 10분간 교반하고 이어서 THF(1 ㎖) 중의 염화 아연(199 ㎎) 용액을 적가하였다. 상기 용액을 -78 ℃에서 15 분간 교반하고 이어서 냉각 욕을 제거하고 반응 혼합물을 실온으로 가온하였다. 이어서 상기 아연 옥사졸 용액을 주사기를 통해, (2-아미노-6-브로모-3-나이트로-피리딘-4-일)-(6-메틸-피리딘-3-일메틸)-카밤산 에틸 에스터(100 ㎎) 및 팔라듐 비스(트라이페닐포스핀)다이클로라이드(34 ㎎)를 함유하는 예비 밀봉되고 질소 퍼징된 극초단파 바이알(Biotage, 0.5-2.0 ㎖)에 가하였다. 상기 바이알을 극초단파 조사(Biotage, Initiator 8) 하에 60 ℃에서 15 분간 가열하였다. 이어서 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(10 ㎖)와 포화된 염화 암모늄 수용액(10 ㎖) 사이에 분배시켰다. 층들을 분리시키고 수성층을 에틸 아세테이트(10 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층들을 염 수(10 ㎖)로 세척하고 이어서 건조시키고(MgSO4) 증발시켰다. 조 물질을 4 컬럼 부피(CV)에 대해서 에틸 아세테이트로 용출시키고, 이어서 상기 구배를 10 CV에 대해 에틸 아세테이트 중의 0에서 5% 메탄올로 선형으로 증가시키면서 실리카 컬럼(12 g, Redisep) 상에서 아이스코 컴패니언 상에서 컬럼 처리하였다. 이는 황색 검으로서 표제 화합물(69 ㎎)을 제공하였다.
Figure 112008058366965-PCT00155
제조예 71
5-에틸- 옥사졸
에틸-5-에틸옥사졸-4-카복실레이트(3.5 g)를 에탄올(45 ㎖)에 용해시키고 수(18 ㎖) 중의 수산화 나트륨(2.07 g) 용액을 가하였다. 상기 반응물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 약 20 ㎖로 감소시키고, 이어서 농 염산을 가하여 약 1 내지 2의 pH를 제공하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2 3 x 30 ㎖로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화된 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켜 담황색 고체를 제공하였다. 이를 퀴놀린(3 ㎖)에 용해시키고 구리(II) 옥사이드 100 ㎎을 가하였다. 이어서 상기 반응물을 약간의 감압 하에서 가열하고(오일 욕 160 ℃) 등명한 액체를 약 60 내지 70 ℃에서 증류시켰다. 이는 등명한 오일로서 표제 화합물(790 ㎎)을 제공하였다.
Figure 112008058366965-PCT00156
제조예 72
[2-아미노-6-(5-에틸- 옥사졸 -2-일)-3-나이트로-피리딘-4-일]-(6- 메틸 -피리딘-3-일메틸)- 카밤산 에틸 에스터
표제 화합물을 5-에틸-옥사졸(47 ㎎) 및 (2-아미노-6-브로모-3-나이트로-피리딘-4-일)-(6-메틸-피리딘-3-일메틸)-카밤산 에틸 에스터(100 ㎎)를 사용하여 제조예 70에 따라 제조하여 황색 검으로서 생성물(79 ㎎)을 제공하였다.
Figure 112008058366965-PCT00157
제조예 73
5- 아이소프로필 - 옥사졸 -4- 카복실산 에틸 에스터
에틸 아이소시아노아세테이트(4.52 g)를 0 ℃에서 질소 하에 THF(35 ㎖) 중의 KOtBu의 교반된 현탁액에 적가하였다. 완전히 첨가한 후에, 짙은 갈색 용액을 30 분간 교반하고 이어서 THF(15 ㎖) 중의 아이소부티릴 클로라이드(2.1 ㎖) 용액을, 상기 온도를 약 10 ℃ 이하로 유지시키면서 적가하였다. 반응물을 1 시간 동안 교반하고 이어서 증발 건조시켰다. 잔사를 아세트산(1.14 ㎖) 및 물(25 ㎖)로 처리하고, 이어서 에테르(3 x 30 ㎖)로 추출하였다. 합한 에테르 추출물을 포화된 염수로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켜 갈색 오일을 제공하고 이를 다이클로로메탄 중의 1% MeOH로 용출시키면서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 이는 무색 오일로서 표제 화합물(1.91 g)을 제공하였다.
Figure 112008058366965-PCT00158
제조예 74
5- 아이소프로필 - 옥사졸
5-아이소프로필-옥사졸-4-카복실산 에틸 에스터(1.89 g)를 1N 수산화 나트륨(10 ㎖)과 에탄올(0.5 ㎖)의 용액에 용해시키고 상기 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 1N HCl 용액(대략 9 ㎖)을 가하고 상기 혼합물을 수 분간 교반하였다. 백색 고체가 결정화되었으며 이를 여과에 의해 수거하였다. 건조 후에, 상기 고체를 퀴놀린(3 ㎖) 및 산화 구리(120 ㎎)를 가하였다. 반응물을 진공 하에서 가열하고, 상기 오일 욕 온도를 약 170 ℃로 서서히 증가시켰다. 등명한 액체를 증류시켜 목적하는 생성물과 퀴놀린의 혼합물을 제공하였다. 이어서 상기 오일을 보다 낮은 압력(약 180 mBar) 및 온도(70 ℃)에서 재증류시켜 등명한 오일로서 표제 화합물(260 ㎎)을 제공하였다.
Figure 112008058366965-PCT00159
제조예 75
[2-아미노-6-(5- 아이소프로필 - 옥사졸 -2-일)-3-나이트로-피리딘-4-일]-(6- 메 틸-피리딘-3- 일메틸 )- 카밤산 에틸 에스터
표제 화합물을 5-아이소프로필-옥사졸(54 ㎎) 및 (2-아미노-6-브로모-3-나이트로-피리딘-4-일)-(6-메틸-피리딘-3-일메틸)-카밤산 에틸 에스터(100 ㎎)를 사용하여 제조예 70에 따라 제조하여 황색 검으로서 생성물(48 ㎎)을 제공하였다.
Figure 112008058366965-PCT00160
제조예 76
[2-아미노-6-(4,5- 다이메틸 - 옥사졸 -2-일)-3-나이트로-피리딘-4-일]-(6- 메틸 -피리딘-3-일메틸)- 카밤산 에틸 에스터
표제 화합물을 4,5-다이메틸-옥사졸(47 ㎎) 및 (2-아미노-6-브로모-3-나이트로-피리딘-4-일)-(6-메틸-피리딘-3-일메틸)-카밤산 에틸 에스터(100 ㎎)를 사용하여 제조예 70에 따라 제조하여 황색 검으로서 생성물(75 ㎎)을 제공하였다.
Figure 112008058366965-PCT00161
제조예 77
옥사졸 -4-일-메탄올
DIBAL-H(톨루엔 중의 1.0 M 용액 56 ㎖)를 15 분에 걸쳐 -78 ℃에서 THF(140 ㎖) 중의 옥사졸-4-카복실산 에틸 에스터(7.50 g, 53.1 밀리몰) 용액에 적가하였다. 생성 용액을 -78 ℃에서 30 분간 교반하고 이어서 추가의 DIBAL-H(톨루엔 중의 1.0 M 용액 56 ㎖, 56.0 밀리몰)를 15 분에 걸쳐 가하였다. 이어서 반응물을 -78 ℃에서 실온으로 16 시간 동안 서서히 가온하였다. 생성되는 밝은 황색 용액을 빙욕에서 0 ℃로 냉각하고 Na2SO4.10H2O(15.9 g - 첨가된 DIBAL-H와 동등한 중량)를 조금씩 가하여(CARE-발열을 방지하기 위해 느리게 첨가) 알루미늄 염을 침전시켰다. 상기 혼합물을 실온으로 가온하고 90 분간 교반 후에 생성 현탁액을 셀라 이트 층을 통해 여과하였다. 셀라이트 플러그를 다이클로로메탄(3 x 100 ㎖) 및 메탄올(2 x 100 ㎖)로 세정하고 여액을 합하였다. 용매를 감압 하에서 제거하여 갈색 오일로서 표제 화합물(4.8 g)을 제공하였다.
Figure 112008058366965-PCT00162
제조예 78
4- 메톡시메틸 - 옥사졸
옥사졸-4-일-메탄올(750 ㎎)을 무수 THF(38 ㎖)에 용해시키고 상기 용액을 0 ℃로 냉각시켰다. 이어서 수소화 나트륨(365 ㎎, 9.1 밀리몰)을 4 분에 걸쳐 조금씩 가하고, 완전히 첨가한 후에, 반응물을 30 분간 실온으로 가온하였다. 반응물을 0 ℃로 재냉각시키고 메틸토실레이트(2.11 g)를 조금씩 가하였다. 완전히 첨가한 후에 반응물을 실온으로 가온하고 16 시간 동안 교반하였다. 조 반응 혼합물을 실리카젤 상에 예비 흡수시키고, 이어서 ISCO 콤비-플래시 크로마토그래피(SiO2; MeOH의 구배 용출, DCM 중의 2에서 5%, 1% NH3)에 의해 정제시켜 담황색 액체로서 표제 화합물(473 ㎎)을 제공하였다.
Figure 112008058366965-PCT00163
제조예 79
[2-아미노-6-(4- 메톡시메틸 - 옥사졸 -2-일)-3-나이트로-피리딘-4-일]-(6- 메틸 -피리딘-3-일메틸)- 카밤산 에틸 에스터
표제 화합물을 4-메톡시메틸-옥사졸(110 ㎎), (2-아미노-6-브로모-3-나이트 로-피리딘-4-일)-(6-메틸-피리딘-3-일메틸)-카밤산 에틸 에스터(200 ㎎) 및 팔라듐 비스(트라이페닐포스핀)다이클로라이드(68 ㎎)를 사용하여 제조예 70에 따라 제조하여 황색 검으로서 생성물(107 ㎎)을 제공하였다.
Figure 112008058366965-PCT00164
제조예 80
(2-아미노-3-나이트로-6-티아졸-2-일-피리딘-4-일)-(6- 메틸 -피리딘-3- 일메틸 )- 카밤산 에틸 에스터
표제 화합물을 티아졸(42 ㎎) 및 (2-아미노-6-브로모-3-나이트로-피리딘-4-일)-(6-메틸-피리딘-3-일메틸)-카밤산 에틸 에스터(100 ㎎)를 사용하여 제조예 70에 따라 제조하여 황색 검으로서 생성물(79 ㎎)을 제공하였다.
Figure 112008058366965-PCT00165
제조예 81
2- 클로로 -3-옥소- 펜탄산 에틸 에스터
설퓨릴 클로라이드(6.50 ㎖)를 실온에서 에틸 프로피오닐 아세테이트(11.70 g)에 적가하고 반응물을 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 1 시간 동안 두어 매우 휘발성인 물질을 제거하고, 이어서 잔사를 '고' 진공 하에서 증류시켜 오일을 제공하고 이를 6 Mbar(=4.5 mmHg)의 진공으로 75-79 ℃에서 증류시켜 등명한 오일로서 표제 화합물(13.54 g)을 제공하였다.
Figure 112008058366965-PCT00166
제조예 82
4-에틸- 옥사졸 -5- 카복실산 에틸 에스터
2-클로로-3-옥소-펜탄산 에틸 에스터(13.5 g)를 95% 폼산 75 ㎖에 용해시켰다. 암모늄 포메이트(27.6 g)를 가하고 반응물을 질소 하에서 6 시간 동안 가열 환류시켰다. 실온으로 냉각 후에 반응 혼합물을 증발시키고 잔사를 에테르(3 x 50 ㎖)로 추출하였다. 합한 에테르 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 여과하고 증발시켜 조 오일(9 g)을 제공하였다. 상기 오일을 99:1 CH2Cl2/MeOH로 용출시키면서 실리카젤상에서 크로마토그래피에 의해 정제시켜 담갈색 오일로서 표제 화합물(3.77 g)을 제공하였다.
Figure 112008058366965-PCT00167
제조예 83
4-에틸- 옥사졸 -5- 카복실산
4-에틸-옥사졸-5-카복실산 에틸 에스터(4.6 g)를 1N NaOH(25 ㎖)와 에탄올(1 ㎖)의 용액 중에서 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 다이에틸 에테르(25 ㎖)를 가하고, 이어서 수성 층을 분리하고 1N HCl(26 ㎖)로 산성화하였다. 황색 고체가 형성되었으며 이를 여과에 의해 수거하고, 물로 세척하고, 이어서 n-펜탄으로 세척하여 백색 고체로서 표제 화합물(2.6 g)을 제공하였다.
Figure 112008058366965-PCT00168
제조예 84
4-에틸- 옥사졸
4-에틸-옥사졸-5-카복실산(1.2 g)을 퀴놀린(3 ㎖)에 용해시키고 CuO(50 ㎎)를 가하였다. 이어서 반응물을 215-20 ℃로 가열하고 무색 증류물을 수거하였으며, 따라서 탁한 오일로서 표제 화합물(621 ㎎)을 제공하였다.
Figure 112008058366965-PCT00169
제조예 85
[2-아미노-6-(4-에틸- 옥사졸 -2-일)-3-나이트로-피리딘-4-일]-(6- 메틸 -피리딘-3- 일메틸 )- 카밤산 에틸 에스터
표제 화합물을 4-에틸-옥사졸(47 ㎎) 및 (2-아미노-6-브로모-3-나이트로-피리딘-4-일)-(6-메틸-피리딘-3-일메틸)-카밤산 에틸 에스터(100 ㎎)를 사용하여 제조예 70에 따라 제조하여 황색 검으로서 생성물(74 ㎎)을 제공하였다.
Figure 112008058366965-PCT00170
제조예 86
1- 브로모 -3- 메틸 -부탄-2-온
메탄올(55 ㎖) 중의 3-메틸-2-부탄온(5 g) 용액을 -30 ℃로 냉각시켰다. 이 어서 브롬(2.97 ㎕)을 적가하고, 일단 첨가가 완료되었으면, 반응물을 실온으로 가온하고 3.5 시간 동안 교반하였다. 이어서 반응물을 물(100 ㎖)에 붓고 다이에틸 에테르(2 x 100 ㎖)로 추출하고, 합한 추출물을 건조시키고(MgSO4) 여과하고 농축시켰다. 정치 시 유성 잔사는, 분리되는 2 개의 상이한 오일로서 2 개의 층을 형성하였다. 하부 층을 유지시켰으며, 따라서 옅은 황금색 오일로서 표제 화합물(5.14 g)을 제공하였다.
Figure 112008058366965-PCT00171
제조예 87
4- 아이소프로필 - 옥사졸
1-브로모-3-메틸-부탄-2-온(1.0 g)을 폼아미드(3.0 ㎖)에 가하고 반응 혼합물을 110 ℃로 6 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에 반응 혼합물을 40% 수산화 칼륨 용액(10 ㎖)으로 희석하고, 수 분간 교반하고, 이어서 다이에틸 에테르(3 x 10 ㎖)로 추출하였다. 에테르 추출물을 합하고 조심스럽게 증발시켰다. 생성된 갈색 이동성 오일을 n-펜탄으로 연마하고 용매를 경사분리하였다. 상기 과정을 반복하였으며(x 2), 이어서 잔류 펜탄을 휘발시켜 밝은 갈색 오일로서 표제 화합물(65 ㎎)을 제공하였다.
Figure 112008058366965-PCT00172
제조예 88
[2-아미노-6-(4- 아이소프로필 - 옥사졸 -2-일)-3-나이트로-피리딘-4-일]-(6- 메틸 -피리 딘-3- 일메틸 )- 카밤산 에틸 에스터
표제 화합물을 4-아이소프로필-옥사졸(54 ㎎) 및 (2-아미노-6-브로모-3-나이트로-피리딘-4-일)-(6-메틸-피리딘-3-일메틸)-카밤산 에틸 에스터(100 ㎎)를 사용하여 제조예 70에 따라 제조하여 황색 검으로서 생성물(71 ㎎)을 제공하였다.
Figure 112008058366965-PCT00173
제조예 89
벤질-(2,6- 다이브로모 -3-나이트로-피리딘-4-일)- 카밤산 에틸 에스터
탄산 칼륨(5.57 g)을 아세톤(100 ㎖) 중의 (2,6-다이브로모-3-나이트로-피리딘-4-일)-카밤산 에틸 에스터(7.44 g)의 교반된 용액에 가하고 이어서 벤질 브로마이드(2.87 ㎖)를 가한 다음 나트륨 요오다이드(3.63 g)를 가하였다. 상기 혼합물을 질소 하에서 36 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하여 침전된 백색 고체를 제거하고, 진공 하에서 농축시키고, 이어서 에틸 아세테이트(100 ㎖)와 물(100 ㎖) 사이에 분배시켰다. 유기층을 건조시키고(MgSO4) 황색 오일로 증발시켰다. 상기 조 오일을 실리카젤 상에 흡착시키고, 이어서 구배를 10:90에서 50:50으로 선형으로 증가시키면서, EtOAc:헵탄으로 용출시키면서 실리카 컬럼(80 g, Redisep) 상에서 아이스코 컴패니언 상에서 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 이는 황색 오일로서 표제 화합물(7.50 g)을 제공하였다.
Figure 112008058366965-PCT00174
제조예 90
(2-아미노-6- 브로모 -3-나이트로-피리딘-4-일)-벤질- 카밤산 에틸 에스터
벤질-(2,6-다이브로모-3-나이트로-피리딘-4-일)-카밤산 에틸 에스터(7.50 g)를 2-메틸-테트라하이드로퓨란(15 ㎖)에 용해시키고 상기 용액을 밀봉성 용기에 넣었다. 농축된 수성 암모니아 용액(15 ㎖)을 가하고 이어서 상기 바이알을 밀봉하고 2-상 혼합물을 실온에서 36 시간 동안 격렬히 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 분별 깔때기로 옮기고 에틸 아세테이트(120 ㎖)와 물(120 ㎖)을 가하였다. 상기 상들을 분리시키고, 이어서 유기층을 염수(100 ㎖)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 황색 오일로 증발시켰다. 정치 시, 황색 고체가 결정화되었다. 이를 여과에 의해 수거하고 펜탄으로 세척하여 황색 고체로서 표제 화합물(6.64 g)을 제공하였다.
Figure 112008058366965-PCT00175
제조예 91
[2-아미노-6-(4- 메톡시메틸 - 옥사졸 -2-일)-3-나이트로-피리딘-4-일]-벤질- 카밤산 에틸 에스터
표제 화합물을 4-메톡시메틸-옥사졸(114 ㎎), (2-아미노-6-브로모-3-나이트로-피리딘-4-일)-벤질-카밤산 에틸 에스터(200 ㎎) 및 팔라듐 비스(트라이페닐포스핀)다이클로라이드(71 ㎎)를 사용하여 제조예 70에 따라 제조하여 황색 검으로서 생성물(160 ㎎)을 제공하였다.
Figure 112008058366965-PCT00176
제조예 92
다이메틸 - 옥사졸 -4- 일메틸 -아민
염화 티오닐(5.51 ㎖)을 5 분에 걸쳐 다이클로로메탄(50 ㎖) 중의 옥사졸-4-일-메탄올(1.51 g)의 냉각된 용액(0 ℃)에 적가하였다. 생성된 탁한 용액을 실온에서 5 분간 교반하고 이어서 가열 환류시켰다. 가열 시 상기 용액은 등명하고 짙은 황색으로 되었다. 환류 10 분 후에 상기 용액을 실온으로 냉각시키고, 이어서 과잉의 염화 티오닐 및 용매를 감압 하에서 제거하여 상응하는 클로라이드 화합물을 제공하고 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
다이메틸아민(THF 중의 2.0M 38 ㎖)을 빙욕에서 0 ℃로 냉각시키고 무수 THF(50 ㎖) 중의 클로라이드 용액(1.74 g)을 10 분에 걸쳐 조금씩 가하였다. 이어서 생성된 현탁액을 16 시간 동안 반응시켰다. 용매를 제거하여 짙은 갈색/흑색 고체를 제공하고 이어서 이를 실리카 상에서 예비 흡수시키고 10% NH3를 갖는 다이클로로메탄 중의 5 내지 15% MeOH로 용출시키면서 실리카젤 상에서 ISOC 콤비-플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 이는 짙은 갈색 점성 오일로서 표제 화합물(335 ㎎)을 제공하였다.
Figure 112008058366965-PCT00177
제조예 93
[2-아미노-6-(4- 다이메틸아미노메틸 - 옥사졸 -2-일)-3-나이트로-피리딘-4-일]-벤질-카밤산 에틸 에스터
표제 화합물을 다이메틸-옥사졸-4-일메틸-아민(128 ㎎), (2-아미노-6-브로모-3-나이트로-피리딘-4-일)-벤질-카밤산 에틸 에스터(200 ㎎) 및 팔라듐 비스(트라이페닐포스핀)다이클로라이드(71 ㎎)를 사용하여 제조예 70에 따라 제조하여 황색 검으로서 생성물(99 ㎎)을 제공하였다.
Figure 112008058366965-PCT00178
제조예 94
{2-아미노-3-나이트로-6-[1-(2- 트라이메틸실라닐 - 에톡시메틸 )-1H- 이미다졸 -2-일]-피리딘-4-일}-벤질- 카밤산 에틸 에스터
표제 화합물을 1-(2-트라이메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸(201 ㎎), (2-아미노-6-브로모-3-나이트로-피리딘-4-일)-벤질 카밤산 에틸 에스터(200 ㎎) 및 팔라듐 비스(트라이페닐포스핀)다이클로라이드(71 ㎎)를 사용하여 제조예 70에 따라 제조하여 황색 검으로서 생성물(174 ㎎)을 제공하였다.
Figure 112008058366965-PCT00179
제조예 95
(2-아미노-6- 메틸설파닐 -3-나이트로-피리딘-4-일)-벤질- 카밤산 에틸 에스터
나트륨 메탄티올레이트(180 ㎎)를 메탄올:THF(3:1, 4 ㎖) 중의 (2-아미노-6- 클로로-3-나이트로-피리딘-4-일)-벤질-카밤산 에틸 에스터(300 ㎎)의 교반된 현탁액에 나누어 가하였다. 상기 혼합물을 리액티바이알에서 밀봉하고 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올로 희석하고 이어서 실리카젤 상에 직접 예비흡수시켰다. 조 물질을, 구배를 6 컬럼 부피에 대해 30:70에서 50:50으로 선형으로 증가시키면서 EtOAc:헵탄으로 용출시키면서 실리카 컬럼(12 g, Redisep) 상에서 아이스코 컴패니언 상에서 컬럼 처리하였다. 목적하는 분획들을 합하고 증발시켜 황색 검으로서 표제 화합물(297 ㎎)을 제공하였다.
Figure 112008058366965-PCT00180
제조예 96
[2-아미노-6-(2- 플루오로 - 페닐 )-3-나이트로-피리딘-4-일]-벤질- 카밤산 에틸 에스터
2-플루오로-페닐보론산(34 ㎎), 구리(I) 티오펜-2-카복실레이트(79 ㎎) 및 팔라듐 비스(트라이페닐포스핀)다이클로라이드(19 ㎎)를 극초단파 바이알에 가하였다. 이어서 상기 바이알을 질소로 플러시시키고 밀봉하였다. 이어서 무수 THF(0.5 ㎖) 중의 (2-아미노-6-메틸설파닐-3-나이트로-피리딘-4-일)-벤질-카밤산 에틸 에스터(42 ㎎)의 용액을 상기 바이알에 가하고 상기 혼합물을 100 ℃에서 10 분간 극초단파 조사(CEM) 하에서 가열하였다. 이어서 반응 혼합물을 메탄올로 희석하고 아르보셀을 통해 양이온 교환 카트리지(Bakerbond, 설폰산 결합된 상, 1 g) 상에 직접 여과하였다. 상기 카트리지를 메탄올(2 x 5 ㎖)로 세척하여 불순물을 제거하고 이어서 생성물을 메탄올(2M, 5 ㎖) 중의 암모니아로 용출시킴으로써 방출 시켰다. 목적하는 분획들을 합하고 증발시켜 황색 검으로서 표제 화합물(31 ㎎)을 제공하였다.
Figure 112008058366965-PCT00181
제조예 97
[2-아미노-6-(3- 플루오로 - 페닐 )-3-나이트로-피리딘-4-일]-벤질- 카밤산 에틸 에스터
표제 화합물을 3-플루오로-페닐보론산을 사용하여 제조예 96에 따라 제조하여 황색 검으로서 생성물(18 ㎎)을 제공하였다.
Figure 112008058366965-PCT00182
제조예 98
[2-아미노-6-(4- 플루오로 - 페닐 )-3-나이트로-피리딘-4-일]-벤질- 카밤산 에틸 에스터
표제 화합물을 4-플루오로-페닐보론산을 사용하여 제조예 96에 따라 제조하여 황색 검으로서 생성물(28 ㎎)을 제공하였다.
Figure 112008058366965-PCT00183
제조예 99
(2-아미노-6- 메톡시 -3-나이트로-피리딘-4-일)-벤질- 카밤산 에틸 에스터
수소화 나트륨(9 ㎎)을 메탄올(0.5 ㎖)에 조심스럽게 용해시키고, 이어서 상기 용액을 실온에서 THF(0.5 ㎖) 중의 (2-아미노-6-브로모-3-나이트로-피리딘-4- 일)-벤질-카밤산 에틸 에스터(50 ㎎) 용액에 가하였다. 반응물을 질소 하에서 2 시간 동안 교반하고 이어서 상기 용액을 실리카젤 상에 직접 예비흡수시켰다. 상기 혼합물을 여러 컬럼 부피에 대해 구배를 20:80에서 60:40으로 선형으로 증가시키면서, 에틸 아세테이트:헵탄으로 용출시키면서 아이스코 컴패니언 상에서 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 목적하는 분획들을 합하고 증발시켜 황색 검으로서 표제 화합물(23 ㎎)을 제공하였다.
Figure 112008058366965-PCT00184
제조예 100
(2-아미노-6- 에톡시 -3-나이트로-피리딘-4-일)-벤질- 카밤산 에틸 에스터
표제 화합물을 에탄올을 사용하여 제조예 99에 따라 제조하여 회색 고체로서 생성물(31 ㎎)을 제공하였다.
Figure 112008058366965-PCT00185
제조예 101
(2-아미노-6- 프로폭시 -3-나이트로-피리딘-4-일)-벤질- 카밤산 에틸 에스터
표제 화합물을 프로판올을 사용하여 제조예 99에 따라 제조하여 회색 고체로서 생성물(30 ㎎)을 제공하였다.
Figure 112008058366965-PCT00186
제조예 102
(2-아미노-6- 메틸아미노 -3-나이트로-피리딘-4-일)-벤질- 카밤산 에틸 에스터
메틸아민(수중 40% 용액)(0.0551 ㎎)을 실온에서 THF(0.5 ㎖) 중의 (2-아미노-6-브로모-3-나이트로-피리딘-4-일)-벤질-카밤산 에틸 에스터(50 ㎎) 용액에 가하였다. 반응물을 질소 하에서 2 시간 동안 교반하고 이어서 상기 용액을 실리카젤 상에 직접 예비흡수시켰다. 상기 혼합물을 여러 컬럼 부피에 대해 구배를 20:80에서 60:40으로 선형으로 증가시키면서, 에틸 아세테이트:헵탄으로 용출시키면서 아이스코 컴패니언 상에서 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 목적하는 분획들을 합하고 증발시켜 황색 검으로서 표제 화합물(30 ㎎)을 제공하였다.
Figure 112008058366965-PCT00187
제조예 103
(2-아미노-6- 에틸아미노 -3-나이트로-피리딘-4-일)-벤질- 카밤산 에틸 에스터
표제 화합물을 에틸아민(수중 70% 용액)(0.051 ㎖)을 사용하여 제조예 102에 따라 제조하여 황색 검으로서 생성물(35 ㎎)을 제공하였다.
Figure 112008058366965-PCT00188
제조예 104
(2-아미노-6- 프로필아미노 -3-나이트로-피리딘-4-일)-벤질- 카밤산 에틸 에스터
표제 화합물을 n-프로필아민(0.052 ㎖)을 사용하여 제조예 102에 따라 제조 하여 황색 검으로서 생성물(35 ㎎)을 제공하였다.
Figure 112008058366965-PCT00189
제조예 105
(2-아미노-6- 부틸아미노 -3-나이트로-피리딘-4-일)-벤질- 카밤산 에틸 에스터
표제 화합물을 n-부틸아민(0.063 ㎖)을 사용하여 제조예 102에 따라 제조하여 황색 검으로서 생성물(39 ㎎)을 제공하였다.
Figure 112008058366965-PCT00190
제조예 106
[2-아미노-6-(2- 메톡시 - 에틸아미노 )-3-나이트로-피리딘-4-일]-벤질- 카밤산 에틸 에스터
표제 화합물을 2-메톡시에틸아민(1.0 ㎖) 및 (2-아미노-6-브로모-3-나이트로-피리딘-4-일)-벤질-카밤산 에틸 에스터(150 ㎎)를 사용하여 제조예 102에 따라 제조하여 황색 검으로서 생성물(121 ㎎)을 제공하였다.
Figure 112008058366965-PCT00191
제조예 107
(2,6- 다이브로모 -3-나이트로-피리딘-4-일)-(6- 트라이플루오로메틸 -3- 일메틸 )-카 밤산 에틸 에스터
표제 화합물을 탄산 칼륨(1.50 g), 아세톤(40 ㎖) 중의 (2,6-다이브로모-3-나이트로-피리딘-4-일)-카밤산 에틸 에스터(2.0 g), 5-(클로로메틸)-2-트라이플루오로메틸피리딘(1.06 g) 및 요오드화 나트륨(0.98 g)을 사용하여 제조예 68에 따라 제조하였다. 이는 황색 오일로서 생성물(2.79 g)을 제공하였다.
Figure 112008058366965-PCT00192
제조예 108
(2-아미노-6- 브로모 -3-나이트로-피리딘-4-일)-(6- 트라이플루오로메틸 -3- 일메틸 )- 카밤산 에틸 에스터
표제 화합물을 (2,6-다이브로모-3-나이트로-피리딘-4-일)-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-카밤산 에틸 에스터(2.75 g), 수성 암모니아(11 ㎖) 및 2-메틸-THF(11 ㎖)을 사용하여 제조예 69에 따라 제조하였다. 이는 황색 오일로서 생성물(1.92 g)을 제공하였다.
Figure 112008058366965-PCT00193
제조예 109
(3- 시아노 -벤질)-(2,6- 다이브로모 -3-나이트로-피리딘-4-일)- 카밤산 에틸 에스터
표제 화합물을 탄산 칼륨(1.50 g), 아세톤(40 ㎖) 중의 (2,6-다이브로모-3-나이트로-피리딘-4-일)-카밤산 에틸 에스터(2.0 g), 3-클로로메틸-벤조나이트릴(0.82 g) 및 요오드화 나트륨(0.98 g)을 사용하여 제조예 68에 따라 제조하였다. 이는 황색 오일로서 생성물(2.62 g)을 제공하였다.
Figure 112008058366965-PCT00194
제조예 110
(2-아미노-6- 브로모 -3-나이트로-피리딘-4-일)-(3- 시아노 -벤질)- 카밤산 에틸 에스터
표제 화합물을 (3-시아노-벤질)-(2,6-다이브로모-3-나이트로-피리딘-4-일)-카밤산 에틸 에스터(2.32 g), 수성 암모니아(10.2 ㎖) 및 2-메틸-THF(10.2 ㎖)을 사용하여 제조예 68에 따라 제조하였다. 이는 황색 고체로서 생성물(1.51 g)을 제공하였다.
Figure 112008058366965-PCT00195
제조예 111
(2-아미노-3-나이트로-6- 옥사졸 -2-일-피리딘-4-일)-(6- 트라이플루오로메틸 -피리딘-3-일 메 틸)- 카밤산 에틸 에스터
표제 화합물을 옥사졸(30 ㎎), (2-아미노-6-브로모-3-나이트로-피리딘-4-일)-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-카밤산 에틸 에스터(100 ㎎) 및 팔라듐 비스(트라이페닐포스핀)다이클로라이드(30 ㎎)를 사용하여 제조예 70에 따라 제조하여 황색 고체로서 생성물(61 ㎎)을 제공하였다.
Figure 112008058366965-PCT00196
제조예 112
[2-아미노-6-(4- 메틸 - 옥사졸 -2-일)-3-나이트로-피리딘-4-일]-(6- 트라이플루오로메틸 -피리딘-3- 일메틸 )- 카밤산 에틸 에스터
표제 화합물을 4-메틸-옥사졸(36 ㎎), (2-아미노-6-브로모-3-나이트로-피리딘-4-일)-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-카밤산 에틸 에스터(100 ㎎) 및 팔라듐 비스(트라이페닐포스핀)다이클로라이드(30 ㎎)를 사용하여 제조예 70에 따라 제조하여 황색 고체로서 생성물(44 ㎎)을 제공하였다.
Figure 112008058366965-PCT00197
제조예 113
(2-아미노-3-나이트로-6- 옥사졸 -2-일-피리딘-4-일)-(3- 시아노 -벤질)- 카밤산 에틸 에스터
표제 화합물을 옥사졸(33 ㎎), (2-아미노-6-브로모-3-나이트로-피리딘-4-일)-(3-시아노-벤질)-카밤산 에틸 에스터(100 ㎎) 및 팔라듐 비스(트라이페닐포스핀)다이클로라이드(33 ㎎)를 사용하여 제조예 70에 따라 제조하여 황색 고체로서 생성물(67 ㎎)을 제공하였다.
Figure 112008058366965-PCT00198
제조예 114
[2-아미노-6-(4- 메틸 - 옥사졸 -2-일)-3-나이트로-피리딘-4-일]-(3- 시아노 -벤질)- 카밤 산 에틸 에스터
표제 화합물을 4-메틸-옥사졸(40 ㎎), (2-아미노-6-브로모-3-나이트로-피리딘-4-일)-(3-시아노-벤질)-카밤산 에틸 에스터(100 ㎎) 및 팔라듐 비스(트라이페닐포스핀)다이클로라이드(30 ㎎)를 사용하여 제조예 70에 따라 제조하여 황색 고체로서 생성물(65 ㎎)을 제공하였다.
Figure 112008058366965-PCT00199
제조예 115
4-아미노-1-벤질-6- 브로모 -1,3- 다이하이드로 - 이미다조[4,5-c]피리딘 -2-온
(2-아미노-6-브로모-3-나이트로-피리딘-4-일)-벤질-카밤산 에틸 에스터(50 ㎎, 0.13 밀리몰)를 AcOH(3 ㎖)에 용해시켰다. Fe 분말(43 ㎎, 0.76 밀리몰)을 가하고 상기 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 격렬히 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(20 ㎖) 및 물(10 ㎖)로 희석하였다. 상기 혼합물을 EtOAc(20 ㎖)로 세척하면서 셀라이트를 통해 여과하였다. 층들을 분리시키고 유기층을 물(10 ㎖), 포화된 NaHCO3(수성)(2 x 10 ㎖) 및 염수(10 ㎖)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 조 물질을 펜탄에서 연마하고, 여과하고 진공 하에 40 ℃에서 건조시켜 베이지색 고체로서 표제 화합물(15 ㎎)을 제공하였다.
Figure 112008058366965-PCT00200
제조예 116
벤질-(2,3- 다이아미노 -6- 피라졸 -1-일-피리딘-4-일)- 카밤산 에틸 에스터
(2-아미노-3-나이트로-6-피라졸-1-일-피리딘-4-일)-벤질-카밤산 에틸 에스터(65.4 ㎎, 0.171 밀리몰)를 메탄올(5 ㎖)에 용해시키고 실온, 80 psi에서 1 시간 동안 라니 니켈(25 ㎎) 상에서 수소화하였다. 반응 혼합물을 아르보셀의 짧은 플러그를 통해 여과하고 이어서 여액을 진공 하에서 증발시켜 갈색 잔사로서 표제 화합물 58 ㎎을 제공하였다.
Figure 112008058366965-PCT00201
제조예 117
(2-아미노-3-나이트로-6-[1,2,4] 트라이아졸 -1-일-피리딘-4-일)-벤질- 카밤산 에틸 에스터
표제 화합물을 제조예 116에 따라 제조하였다.
Figure 112008058366965-PCT00202
제조예 118
( ai ) (2-아미노-3-나이트로-6-[1,2,3] 트라이아졸 -2-일-피리딘-4-일)-벤질- 카 밤산 에틸 에스터 및 ( bi ) (2-아미노-3-나이트로-6-[1,2,3] 트라이아졸 -1-일-피리딘-4-일)-벤질- 카밤산 에틸 에스터
Figure 112008058366965-PCT00203
Figure 112008058366965-PCT00204
(2-아미노-6-클로로-3-나이트로-피리딘-4-일)-벤질-카밤산 에틸 에스터(100 ㎎, 0.285 밀리몰)를 아세토나이트릴(10 ㎖)에 용해시키고 1,2,3-트라이아졸(39.4 ㎎, 0.570 밀리몰)에 이어서 탄산 칼륨(78.8 ㎎, 0.570 밀리몰)을 가하였다. 황색 용액을 70 ℃에서 질소 분위기 하에 18 시간 동안 교반하였다. 생성된 짙은 오렌지색 반응 혼합물을 진공 하에서 증발시키고 잔사를 EtOAc에 용해시키고 물로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 진공 하에서 농축시켰다. 2 개의 구조 이성체를 자동 정제(키랄팩(chiralpak) 컬럼, 50:50 메탄올:에탄올)에 의해 단리하여 (ai) (2-아미노-3-나이트로-6-[1,2,3]트라이아졸-2-일-피리딘-4-일)-벤질-카밤산 에틸 에스터 48.1 ㎎ 및 (bi) (2-아미노-3-나이트로-6-[1,2,3]트라이아졸-1-일-피리딘-4-일)-벤질-카밤산 에틸 에스터 34.9 ㎎을 제공하였으며, 이들은 모두 황색 고체로서 제공되었다.
Figure 112008058366965-PCT00205
제조예 119
[2-아미노-6-(4- 플루오로 - 피라졸 -1-일)-3-나이트로-피리딘-4-일]-벤질- 카밤산 에틸 에스터
(2-아미노-6-클로로-3-나이트로-피리딘-4-일)-벤질-카밤산 에틸 에스터(100 ㎎, 0.285 밀리몰), 4-플루오로피라졸(24.5 ㎎, 0.285 밀리몰) 및 탄산 칼륨(118 ㎎, 0.855 밀리몰)을 질소 하에 아세토나이트릴 5 ㎖ 중에서 함께 교반하였다. 반응물을 3 시간 동안 가열 환류시키고, 이어서 밤새 주변 온도로 냉각시켰다.
용매를 증발시키고 상기 잔사의 다이클로로메탄 용해성 잔기를 다이클로로메탄 중의 1% 메탄올로 용출시키면서 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 동일한 용출제에서 0.66 Rf를 갖는 등명한 물질을 함유하는 분획들을 합하고 증발시켜 황색 검으로서 표제 화합물(106 ㎎)을 제공하였다.
Figure 112008058366965-PCT00206
하기의 화합물들을 제조예 119에 개시된 바와 동일한 방법을 사용하여 제조하였다.
제조예 120
[2-아미노-6-(3,5- 다이메틸 - 피라졸 -1-일)-3-나이트로-피리딘-4-일]-벤질- 카 밤산 에틸 에스터
Figure 112008058366965-PCT00207
제조예 121
[2-아미노-6-(4- 메틸 - 피라졸 -1-일)-3-나이트로-피리딘-4-일]-벤질- 카밤산 에틸 에스터
Figure 112008058366965-PCT00208
제조예 122
[2-아미노-6-(3- 트라이플루오로메틸 - 피라졸 -1-일)-3-나이트로-피리딘-4-일]-벤질-카밤산 에틸 에스터
Figure 112008058366965-PCT00209
제조예 123
[2-아미노-6-(5- 메틸 -3- 트라이플루오로메틸 - 피라졸 -1-일)-3-나이트로-피리딘-4-일]-벤질- 카밤산 에틸 에스터
Figure 112008058366965-PCT00210
제조예 124
{2-아미노-6-[4-(2- 하이드록시 -에틸)- 피라졸 -1-일]-3-나이트로-피리딘-4-일}-벤질-카밤산 에틸 에스터
Figure 112008058366965-PCT00211
제조예 125
1-벤질-4- 벤질아미노 -2-옥소-2,3- 다이하이드로 -1H- 이미다조[4,5-c]피리딘 -6- 카복실산 -(1- 하이드록시이미노에틸 )-아미드
CDI(52 ㎎, 0.32 밀리몰)를 리액티바이알 중에서 무수 DMF 중의 1-벤질-4-벤질아미노-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카복실산(80 ㎎, 0.21 밀리몰) 및 허닝스 염기(83 ㎕, 0.64 밀리몰)의 용액에 가하였다. 상기 바이알을 밀봉하고 상기 혼합물을 실온에서 15 분간 교반하였다. N-하이드록시아세트아미딘(24 ㎎, 0.32 밀리몰)을 가하고 상기 혼합물을 알루미늄 블록에서 60 ℃로 가열하였다. 상기 혼합물을 상기 온도에서 3 시간 동안 교반하고 이어서 냉각시키고 진공 하에서 농축시켰다. 잔사를 EtOAc(15 ㎖)와 물(5 ㎖) 사이에 분배하였다. 층들을 분리시키고 유기 상을 염수(5 ㎖)로 세척하였다. 이 시점에서, 일부 고체가 침전되었고 이를 분별 깔때기 내부에서 방치하였다. 이를 MeOH로 유기상으로 세척하고 이어서 유기층을 건조시키고(MgSO4) 증발시켜 백색 고체로서 최종 생성물(120 ㎎, 130%)을 제공하였다. 물질은 추정 상 무기 물질을 함유하지만, 다음 단계 후에 정제의 관점에서 취한다.
Figure 112008058366965-PCT00212
제조예 126
N2 , N2 - 다이벤질 -6- 브로모 -3-나이트로-피리딘-2,4- 다이아민
2,6-다이브로모-4-아미노-5-나이트로-피리딘(3.52 g)을 2-메틸 THF(40 ㎖)에 용해시키고 상기 용액을 빙욕에서 <5 ℃로 냉각시켰다. 2-메틸 THF(20 ㎖) 중의 다이벤질아민(2.39 ㎖) 및 트라이에틸아민(2.48 ㎖)의 용액을 다이브로모피리딘 용액에 적가하고 반응 혼합물을 RT로 가온하고 질소 하에서 16 시간 동안 교반하였다. 추가의 다이벤질아민(684 ㎕) 및 트라이에틸아민(496 ㎕)을 가하고 상기 혼합물을 RT에서 추가로 5 시간 동안 교반하고, 이어서 추가로 다이벤질아민(684 ㎕) 및 트라이에틸아민(496 ㎕)을 가하고 상기 혼합물을 RT에서 추가로 16 시간 동안 교반하였다.
상기 혼합물을 분별 깔때기로 옮기고 이어서 물(60 ㎖)을 가하였다. 층들을 분리시키고, 이어서 수성층을 EtOAc(60 ㎖)로 재추출하였다. 합한 유기물을 건조시키고(MgSO4) 오렌지색 검으로 증발시켰다. 상기 검을 MeOH:물(90:10, 약 200 ㎖)로부터 결정화하여 고체를 제공하고 이를 여과하고 MeOH:물(90:10)로 세척하고 이어서 진공 하에서 건조시켜 오렌지색 결정성 고체로서 표제 화합물(3.6 g)을 제공하였다.
Figure 112008058366965-PCT00213
제조예 127
N2,N2-다이벤질-6-브로모-N4-(6-메틸-피리딘-3-일메틸)-3-나이트로피리딘-2,4-다 이 아민
칼륨 3급-부톡사이드(448 ㎎)를 질소 하에 THF(40 ㎖) 중의 N2,N2-다이벤질-6-브로모-3-나이트로-피리딘-2,4-다이아민(1500 ㎎, 3.63 밀리몰)의 냉각된 용액(-18 ℃ 염/빙 욕)에 조금씩 가하였다. 상기 용액은 염기의 첨가 시 황색에서 짙은 적색/오렌지색으로 변하였다. 상기 용액을 냉각 욕에서 5 분간 교반하였다.
5-브로모메틸-2-메틸-피리딘 하이드로브로마이드(1160 ㎎)를 포화된 NaHCO3 용액(20 ㎖)과 2-Me THF(20 ㎖) 사이에 분배시켰다. 상들을 분리시키고 수성상을 2-Me THF(20 ㎖)로 재추출하였다. 합한 유기물들을 건조시키고(MgSO4) 이어서 아미노피리딘 및 KOtBu 혼합물에 적가 깔때기를 통해 적가하였다. 색상이 적색/오렌지색에서 황색/오렌지색으로 변하였다. 상기 혼합물을 냉각 욕에서 RT로 서서히 가온하고 이어서 질소 하에 RT에서 48 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -18 ℃(빙/염 욕)로 다시 냉각시키고, 이어서 KOtBu(102 ㎎)를 가한 다음 테트라-n-부틸암모늄 요오다이드(670 ㎎)를 가하였다. 냉각 욕을 제거하고 혼합물을 RT로 가온하고 이어서 추가로 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카 상에서 직접 예비흡수시키기고 이어서 구배를 10 컬럼 부피에 대해 40:60에서 80:20으로 선 형으로 증가시키면서 EtOAc:헵탄으로 용출시키면서 실리카 컬럼(80 g, Redisep) 상에서 아이스코 컴패니언 상에서 컬럼 처리하였다. 목적하는 분획들을 합하고 증발시켜 황색 고체로서 표제 화합물(0.99 g)을 제공하였다.
Figure 112008058366965-PCT00214
제조예 128
N2 , N2 - 다이벤질 - N4 -(6- 메틸 -피리딘-3- 일메틸 )-3-나이트로-6- 옥사졸 -2-일-피리딘-2,4-다 이 아민
부틸 리튬(2.9 ㎖)을, 반응 온도가 -60 ℃를 초과하지 않도록 하는 첨가 속도를 유지시키면서 -78 ℃에서 THF(5 ㎖) 중의 옥사졸(0.251 ㎖)의 교반 용액에 적가하였다. 상기 용액을 상기 온도에서 10 분간 교반하고 이어서 THF(7 ㎖) 중의 염화 아연(1.56 g) 용액을 적가하였다. 상기 용액을 -78 ℃에서 15 분간 교반하고 이어서 냉각 욕을 제거하고 반응 혼합물을 RT로 가온하였다. 아연 옥사졸 용액의 분액(1.2 ㎖)을 주사기를 통해, N2,N2-다이벤질-6-브로모-N4-(6-메틸-피리딘-3-일메틸)-3-나이트로피리딘-2,4-다이아민(90 ㎎) 및 팔라듐 비스(트라이페닐포스핀) 다이클로라이드(24 ㎎)를 함유하는 예비 밀봉되고 질소 퍼징된 극초단파 바이알(Biotage, 0.5-2.0 ㎖)에 가하였다. 상기 바이알을 130 ℃에서 15 분간 극초단파 조사(Biotage, Initiator 8) 하에서 가열하였다. 9 개의 추가 분액의 아연 옥사졸 용액을 유사한 방식으로 상기 극초단파 하에서 브로모피리딘과 반응시켰다.
반응 혼합물을 모두 합하고 진공 하에서 갈색 검으로 농축시켰다. 상기 검 을 EtOAc(20 ㎖)와 2M 암모니아 용액(20 ㎖) 사이에 분배시켰다. 수성층을 EtOAc(20 ㎖)로 재추출하고 합한 유기층을 염수(20 ㎖)로 세척하고, 이어서 건조시키고(MgSO4) 갈색 검으로 증발시켰다. 조 물질을, 구배를 6 컬럼 부피에 대해 80:20에서 100:0으로 선형으로 증가시키고, 18 컬럼 부피에 대해서는 100% EtOAc로 일정 용매조성하면서 EtOAc:헵탄으로 용출시키면서 실리카 컬럼(120 g, Redisep) 상에서 아이스코 컴패니언 상에서 정제시켰다. 목적하는 분획들을 합하고 증발시켜 황색 포말성 고체로서 표제 화합물(0.43 g)을 제공하였다.
Figure 112008058366965-PCT00215
제조예 129
N2 , N2 - 다이벤질 - N4 -(6- 메틸 -피리딘-3- 일메틸 )-6-옥사졸-2-일-피리딘-2,3,4-트라이아민
N2,N2-다이벤질-N4-(6-메틸-피리딘-3-일메틸)-3-나이트로-6-옥사졸-2-일-피리딘-2,4-다이아민(425 ㎎)을 THF(60 ㎖)에 용해시키고, 이어서 MeOH(60 ㎖)를 가하였다. 상기 용액을 수소 분위기(80 psi) 하에서 1 시간 동안 라니 니켈(40 ㎎) 상에서 수소화시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 이어서 증발시켜 조 황색 검으로서 표제 화합물을 제공하고 이를 다음 단계에 직접 사용하였다.
LCMS Rt = 2/42 m/z 477[MH]+
제조예 130
(2,6- 다이클로로 -3-나이트로-피리딘-4-일)- 카밤산 에틸 에스터
2-메틸 THF(10 ㎖) 중의 에틸 클로로포메이트(2.75 ㎖)의 용액을 2-메틸 THF(50 ㎖) 중의 2,6-다이클로로-4-아미노-5-나이트로-피리딘(5.00 g) 및 트라이에틸아민(4.02 ㎖)의 냉각된(빙욕) 용액에 적가하였다. 첨가 속도는 반응 온도가 5 ℃를 초과하지 않도록 하는 것이었다. 에틸 클로로포메이트의 첨가 시 침전물이 형성되었다. 상기 현탁액을 RT로 가온하고 이어서 질소 하에서 16 시간 동안 교반하였다. 현탁액을 분별 깔때기로 옮기고 물(50 ㎖)을 가하였다. 층들을 분리시키고 유기층을 염수(50 ㎖)로 세척하고 이어서 건조시키고(MgSO4) 오렌지색 검으로 증발시켰으며 이는 정치 시 황색 고체로 고형화되었다. 상기 고체를 MeOH:물(70:30)로부터 재결정화시켜 백색 침상물질로서 표제 화합물(6.7 g)을 제공하였으며 이를 여과에 의해 수거하였다.
Figure 112008058366965-PCT00216
제조예 131
벤질-(2,6- 다이클로로 -3-나이트로-피리딘-4-일)- 카밤산 에틸 에스터
벤질 브로마이드(2.33 ㎖)를 아세토나이트릴(40 ㎖) 중의 (2,6-다이클로로-3-나이트로-피리딘-4-일)-카밤산 에틸 에스터(4.57 g)의 교반된 현탁액에 적가하였다. 상기 혼합물을 질소 하에 RT에서 16 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 진공 하에서 농축시키고 EtOAc(50 ㎖)와 물(50 ㎖) 사이에 분배시켰다. 층들을 분 리시키고 유기층을 포화된 NH4Cl(50 ㎖), 물(50 ㎖) 및 염수(50 ㎖)로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4) 황색 오일로 증발시켰다. 상기 물질을 실리카상에서 예비흡수시키고, 이어서 구배를 1 컬럼 부피(CV)에 대해서 10:90으로 일정용매 조성하고, 이어서 6 CV에 대해서 10:90에서 30:70으로 증가시키면서, EtOAc:헵탄으로 용출시키면서 실리카 컬럼(330 g, Redisep) 상에서 아이스코 컴패니언 상에서 컬럼 처리하였다.
Figure 112008058366965-PCT00217
제조예 132
(2-아미노-6- 클로로 -3-나이트로-피리딘-4-일)-벤질- 카밤산 에틸 에스터
벤질-(2,6-다이클로로-3-나이트로-피리딘-4-일)-카밤산 에틸 에스터(500 ㎎)를 리액티바이알에서 THF(3 ㎖)에 용해시켰다. 암모니아(MeOH 중의 7M, 1 ㎖)를 가하고, 상기 바이알을 밀봉하고, 반응물을 RT에서 48 시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 실리카 상에서 직접 예비흡수시키고, 구배를 10 컬럼 부피에 대해서 10:90에서 40:60으로 선형으로 증가시키면서 EtOAc:헵탄으로 용출시키면서 실리카 컬럼(40 g, Redisep) 상에서 아이스코 컴패니언 상에서 컬럼 처리하였다.
Figure 112008058366965-PCT00218
제조예 133
[2-아미노-6-(2- 메톡시 - 에톡시 )-3-나이트로-피리딘-4-일]-벤질- 카밤산 에틸 에스터
수소화 나트륨(21 ㎎)을 2-메톡시에탄올(0.5 ㎖)에 조금씩 가하였다. 생성 용액을 THF(1.0 ㎖) 중의 (2-아미노-6-클로로-3-나이트로-피리딘-4-일)-벤질-카밤산 에틸 에스터(100 ㎎)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물이 황색에서 짙은 적색/오렌지색 용액으로 변하였으며 이를 RT에서 1 시간 동안 교반하였다. 오렌지색 혼합물을 진공 하에서 농축시키고 EtOAc(10 ㎖)와 포화된 NH4Cl 용액(10 ㎖) 사이에 분배시켰다. 층들을 분리시키고 유기층을 물(10 ㎖) 및 염수(10 ㎖)로 세척하고, 이어서 건조시키고(MgSO4) 증발시켜 조 황색 검으로서 표제 화합물(111 ㎎)을 제공하였다. 이를 다음 단계에 추가의 정제 없이 직접 사용하였다.
LCMS Rt = 3.13 m/z 391[MH]+
제조예 134
4- 벤질아미노 -3-나이트로-피리딘-2-올
4-클로로-3-나이트로-2-피리돈(5 g, 28.65 밀리몰)을 아세토나이트릴 150 ㎖에 현탁하고, 이어서 벤질아민(3.15 ㎖, 28.65 밀리몰)을 가한 다음 탄산 칼륨(4 g, 28.65 밀리몰)을 가하고 상기 혼합물을 60 ℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공 하에서 제거하고 잔사를 물(200 ㎖)에 현탁하였다. 2M HCl 용액을 pH 약 6까지 가하였다. 침전물을 여과하고 진공 하에서 건조시켜 베이지색 고체로서 표제 화합물 4.75 g을 제공하였다. 모액으로부터 두 번째 수확물은 표제 화합물 1.4 g을 제공하였다.
Figure 112008058366965-PCT00219
제조예 135
벤질-(2- 클로로 -3-나이트로-피리딘-4-일)-아민
4-벤질아미노-3-나이트로-피리딘-2-올(6.15 g, 25.07 밀리몰)을 아세토나이트릴 100 ㎖에 현탁하고 이어서 옥시염화 인(12 ㎖, 125.40 밀리몰)을 가한 다음 테트라에틸 암모늄 클로라이드(4.15 g, 25.07 밀리몰)를 가하고 혼합물을 85 ℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공 하에서 제거하고 잔사를 물(300 ㎖)에 현탁하고 다이클로로메탄(2 x 200 ㎖)으로 추출하였다. 유기층을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 용매를 진공 하에서 제거하여 황색 고체로서 표제 화합물 5.9 g을 제공하였다.
Figure 112008058366965-PCT00220
제조예 136
N-2,N-2,N-4, 트라이벤질 -3-나이트로-피리딘-2,4- 다이아민
벤질-(2-클로로-3-나이트로-피리딘-4-일)-아민(3.95 g, 14.99 밀리몰)을 아세토나이트릴 50 ㎖에 현탁하고 이어서 다이벤질아민(2.9 ㎖, 14.99 밀리몰)을 가한 다음 탄산 칼륨(2 g, 14.99 밀리몰)을 가하고 혼합물을 80 ℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공 하에서 제거하고 잔사를 물(100 ㎖)에 현탁하고 에틸 아세테이트(2 x 100 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 용매를 진공 하에서 제거하였다. 조 잔사를 펜탄 중의 15% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카젤 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 황색 오일로서 표제 화합물 6 g을 제공하였다.
Figure 112008058366965-PCT00221
제조예 137
N-2,N-2,N-4, 트라이벤질 -피리딘-2,3,4- 트라이아민
N-2,N-2,N-4,트라이벤질-3-나이트로-피리딘-2,4-다이아민(6 g, 14.13 밀리몰)을 에탄올 150 ㎖에 현탁하고 라니 니켈(1.2 g, 20 중량%)을 가하고, 이어서 상기 혼합물을 실온에서 50 psi의 수소 하에 3 시간 동안 교반하였다. 완료 후에, 상기 혼합물을 아르보셀을 통해 여과하고 용매를 진공 하에서 제거하여 옅은 자주색 검으로서 표제 화합물 5 g을 제공하였다.
Figure 112008058366965-PCT00222
제조예 138
1-벤질-4- 다이벤질아미노 -1,3- 다이하이드로 - 이미다조[4,5-c]피리딘 -2-온
N-2,N-2,N-4,트라이벤질-피리딘-2,3,4-트라이아민(5 g, 12.67 밀리몰)을 아세토나이트릴 100 ㎖에 용해시키고, 이어서 1,1'-카보닐다이이미다졸(3 g, 19.701 몰)을 가하고 반응물을 80 ℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키 고 침전물을 여과하고 아세토나이트릴로 세척하고 이어서 진공 하에서 건조시켜 밝은 자주색 고체로서 표제 화합물 4.3 g을 제공하였다.
Figure 112008058366965-PCT00223
제조예 139
1-벤질-7- 브로모 -4- 다이벤질아미노 -1,3- 다이하이드로 - 이미다조[4,5-c]피리딘 -2-온
1-벤질-4-다이벤질아미노-1,3-다이하이드로-이미다조[4,5-c]피리딘-2-온(1 g, 2.4 몰)을 아세트산 20 ㎖에 현탁하고 이어서 나트륨 아세테이트(195 ㎎, 2.4 밀리몰)를 가한 다음 브롬(456 ㎎, 2.85 밀리몰)을 적가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 15 분간 교반하였다. 무거운 침전물이 형성되었다. 혼합물을 물(50 ㎖)로 희석하고 고체를 여과하고 물로 세척하였다. 이어서 상기를 에틸 아세테이트(20 ㎖)로 희석하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 용매를 진공 하에서 제거하여 밝은 오렌지색 고체로서 표제 화합물 1.29 g을 제공하였다.
Figure 112008058366965-PCT00224
제조예 140
1-벤질-4- 다이벤질아미노 -2-옥소-2,3- 다이하이드로 -1H- 이미다조[4,5-c]피리딘 -7- 카복실산 메틸 에스터
1-벤질-7-브로모-4-다이벤질아미노-1,3-다이하이드로-이미다조[4,5-c]피리딘-2-온(500 ㎎, 1 밀리몰)을 메탄올 30 ㎖에 현탁하고 이어서 트라이에틸아민(203 ㎎, 2 밀리몰)을 가한 다음 (1,1'비스(다이페닐포스피노)페로센) 다이클로로 팔라듐(82 ㎎, 0.1 밀리몰)을 가하고 혼합물을 100 ℃에서 100 psi의 CO 하에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 아르보셀을 통해 여과하고 메탄올로 세척하였다. 용매를 진공 하에서 제거하고 잔사를 다이클로로메탄 중의 1% 메탄올을 사용하여 실리카젤 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 백색 고체로서 표제 화합물 21 ㎎을 제공하였다.
Figure 112008058366965-PCT00225
제조예 141
1-벤질-4- 다이벤질아미노 -2-옥소-2,3- 다이하이드로 -1H- 이미다조[4,5-c]피리 딘-7- 카복실산 사이클로프로필메틸 -아미드
1-벤질-4-다이벤질아미노-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-7-카복실산 메틸 에스터(50 ㎎, 0.1 밀리몰)를 (아미노메틸)사이클로프로판 2 ㎖에 현탁하고 상기 혼합물을 120 ℃에서 밤새 교반하였다. 과잉의 아민을 진공 하에서 제거하고 검을 물(20 ㎖)과 에틸 아세테이트(50 ㎖) 사이에 분배하고, 유기층을 단리하고, MgSO4 상에서 건조시키고 용매를 진공 하에서 제거하였다. 잔사를 다이클로로메탄 중의 5% 메탄올을 사용하여 실리카젤 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 황색 검으로서 표제 화합물 10 ㎎을 제공하였다.
LRMS(ES+) m/z 518[MH]+
제조예 142
6- 클로로 -2,4- 다이하이드록시 -5- 메틸 -피리딘
말로닐 다이클로라이드(10 g, 71 밀리몰) 및 프로피오나이트릴(12 ㎖)을 합하고 실온에서 질소 분위기 하에 16 시간 동안 교반하였다. 생성된 이종 혼합물에 다이옥산 50 ㎖을 가하고, 생성 침전물을 여과에 의해 수거하고 저온 다이옥산으로 세척하였다. 수거된 고체를 수 ml의 메탄올에 용해시키고 다이옥산으로 1 회 더 침전시켰다. 고체를 여과에 의해 수거하고, 다이옥산으로 세척하고, 진공 하에서 건조시켜 백색 고체로서 표제 화합물(6 g, 53%)을 제공하였다.
LRMS(ES+) m/z 160[MH]+
제조예 143
6- 클로로 -2,4- 다이하이드록시 -5- 메틸 -3-나이트로-피리딘
6-클로로-2,4-다이하이드록시-5-메틸-피리딘(500 ㎎, 3.1 밀리몰)을 아세트산(1 ㎖)에 용해시키고 0 ℃로 냉각시키고 질산(4 ㎖)을 교반하면서 적가하였다. 상기 첨가를 완료한 후에, 빙욕을 제거하고, 반응 혼합물을 16 시간에 걸쳐 실온으로 가온하였다. 얼음을 상기 혼합물에 가하여 침전물을 제공하고, 이를 여과에 의해 수거하고 진공 하에서 건조시켜 황색 고체로서 표제 화합물(180 ㎎, 28%)을 제공하였다.
LRMS(ES+) m/z 205[MH]+
제조예 144
다이페닐 말로네이트
말론산(11 g, 106 밀리몰)을 0 ℃에서 질소 하에 페놀(20 g, 212 밀리몰)과 혼합하고 옥시염화 인(11.5 ㎖, 123 밀리몰)을 상기 고체 혼합물에 적가하였다. 생성 혼합물을 0 ℃에서 5 분간 교반하고, 이어서 5 시간 동안 가열 환류시켜 고체를 용융시키고 오렌지색 용액을 형성시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 이어서 물 100 ㎖에 붓고 다이에틸 에테르(3 x 75 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층들을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 오렌지색 오일의 표제 화합물(27 g, 99%)로 농축시켰다.
Figure 112008058366965-PCT00226
제조예 145
사이클로펜탄온 -3급-부틸 이민
사이클로펜탄온(13.3 ㎖, 150 밀리몰) 및 3급-부틸아민(47.4 ㎖, 450 밀리몰)을 질소 분위기 하에 다이에틸 에테르 100 ㎖에서 합하고 이어서 드라이 아이스/아세토나이트릴 욕에서 -55 ℃로 냉각시켰다. 사염화 티탄(8.2 ㎖, 75 밀리몰)을 펜탄 70 ㎖에 용해시키고 온도가 -40 ℃에서 유지되도록 상기 용액에 조심스럽게 적가하였다. 이어서 반응물을 -40 ℃에서 6 시간 동안 교반하고 이어서 실온으로 밤새 가온하였다. 반응 혼합물을 짧은 셀라이트 플러그를 통해 여과하고 다이에틸 에테르로 세척하였다. 여액을 진공 하에서 증발시켜 등명한 오일로서 표제 생성물 15.9 g(76%)을 제공하였다.
Figure 112008058366965-PCT00227
제조예 146
6,7- 다이하이드로 -5H-[1]피리딘-2,4- 다이올
사이클로펜탄온-3급-부틸 이민(2.78 g, 20 밀리몰) 및 다이페닐 말로네이트(5.12 g, 20 밀리몰)를 트라이글라임 40 ㎖에서 합하고 100 ℃에서 4 시간 가열하고 이어서 200 ℃에서 2 시간 가열하였다. 이어서 반응물을 실온으로 냉각시킨 후에 다이에틸 에테르 200 ㎖에 붓고 냉장고에서 밀봉된 플라스크에서 4일간 보관하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 다이에틸 에테르로 세척하고, 진공 하에서 건조시켜 밝은 갈색 고체로서 표제 화합물(1.45 g, 50%)을 제공하였다.
Figure 112008058366965-PCT00228
제조예 147
5,6- 다이메틸 -피리딘-2,4- 다이올
5,6-다이메틸-4-하이드록시-2-옥소-2H-피란(J. Chem. Soc. Perkin Trans 1, 1980, 2272)(10 g, 71 밀리몰)을 다이옥산 66 ㎖ 및 0.88 NH3 용액 33 ㎖에 용해시키고 혼합물을 3 시간 동안 환류시켰다. 이어서 생성 현탁액을 실온으로 밤새 냉각시키고, 여과하고 고체를 수거하고 진공 하에서 건조시켜 백색 결정성 고체로서 표제 화합물(6.5 g)을 제공하였다. 여액을 진공 하에서 대략 10 ㎖로 농축시키고 두 번째 수확 고체를 여과에 의해 수거하였다(1.0 g). 상기 두 수확물을 모두 합하고 다음 합성 단계에 사용하였다.
Figure 112008058366965-PCT00229
제조예 148
5,6- 다이메틸 -3-나이트로-피리딘-2,4- 다이올
5,6-다이메틸-피리딘-2,4-다이올(6.5 g, 47 밀리몰)을 황산 30 ㎖에서 교반하고 이어서 빙욕에서 0 ℃로 냉각시켰다. 발연 질산(10 ㎖)을 적가하고, 첨가 완료 후에 상기 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 분쇄된 얼음 상에 붓고 생성된 황색 고체를 여과에 의해 수거하여 표제 화합물(3.9 g, 46%)을 제공하였다.
Figure 112008058366965-PCT00230
제조예 149
2,4- 다이클로로 -5,6- 다이메틸 -3-나이트로-피리딘
5,6-다이메틸-3-나이트로-피리딘-2,4-다이올(3.9 g, 21 밀리몰)을 아세토나이트릴(150 ㎖)에 용해시키고 먼저 테트라에틸암모늄 클로라이드(7.1 g, 42 밀리몰) 및 이어서 옥시염화 인(19.9 ㎖, 210 밀리몰)을 가하고 전체를 70 ℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 분쇄된 얼음에 붓고 DCM(2 x 30 ㎖)으로 추출하였다. 합한 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에서 농축시켜 갈색 고체를 제공하였다. 상기 고체를 DCM 2 ㎖에 용해시키고 2:1 펜탄:EtOAc로 용출시키면서 실리카젤의 짧은 플러그를 통해 여과시켰다. 이어서 여액을 증발 시켜 밝은 갈색 고체로서 표제 화합물(3.5 g, 75%)을 제공하였다.
Figure 112008058366965-PCT00231
제조예 150
벤질-(2- 클로로 -5,6- 다이메틸 -3-나이트로-피리딘-4-일)-아민
2,4-다이클로로-5,6-다이메틸-3-나이트로-피리딘(2 g, 9 밀리몰)을 아세토나이트릴(100 ㎖) 및 벤질아민(1.0 ㎖, 9.5 밀리몰)에 용해시켰다. 탄산 칼륨(1.3 g, 9.5 밀리몰)을 한 번에 가하고, 전체를 55 ℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 물 50 ㎖로 세척하였다. 수성층을 EtOAc로 재추출하고, 유기층들을 합하고 이어서 MgSO4 상에서 건조시키고 짙은 적색 잔사로 증발시켰다. 상기 잔사를 용출제로서 8:1 펜탄:EtOAc를 사용하여 실리카젤 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 밝은 오렌지색 고체로서 표제 화합물(1.2 g, 45%)을 제공하였다.
Figure 112008058366965-PCT00232
제조예 151
N2 , N2 - 다이알릴 - N4 -벤질-5,6- 다이메틸 -3-나이트로-피리딘-2,4- 다이아민
벤질-(2-클로로-5,6-다이메틸-3-나이트로-피리딘-4-일)-아민(1.2 g, 4.1 밀리몰)을 에톡시에탄올(60 ㎖)에 용해시키고 다이아이소프로필에틸아민(1.1 ㎖, 6.2 밀리몰) 및 다이알릴아민(0.76 ㎖, 6.2 밀리몰)을 한 번에 가하였다. 반응 혼합물 을 100 ℃에서 밀봉된 용기에서 밤새 가열하고, 이어서 진공 하에서 오렌지색 잔사로 농축시켰다. 상기 잔사를 용출제로서 8:1 → 1:1 펜탄:EtOAc의 구배를 사용하여 실리카젤 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 직접 정제시켜 밝은 오렌지색 오일로서 표제 화합물(938 ㎎, 65%)을 제공하였다.
Figure 112008058366965-PCT00233
제조예 152
N2 , N2 - 다이알릴 - N4 -벤질-5,6- 다이메틸 -피리딘-2,3,4- 트라이아민
N2,N2-다이알릴-N4-벤질-5,6-다이메틸-3-나이트로-피리딘-2,4-다이아민(828 ㎎, 2.4 밀리몰)을 에탄올(15 ㎖) 및 2N HCl(15 ㎖)에 용해시키고 철 분말(527 ㎎, 9.6 밀리몰)을 한 번에 가하였다. 반응 혼합물을 70 ℃에서 2 시간 가열하고, 이어서 실온으로 냉각시키고 물 50 ㎖에 부었다. 생성 고체를 1N NaOH 용액으로 중화시켜 짙은 녹색 현탁액을 제공하고 이를 EtOAc(2 x 25 ㎖)로 추출하고 합한 유기층들을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켜 짙은 녹색 오일로서 표제 화합물(559 ㎎, 74%)을 제공하였다.
Figure 112008058366965-PCT00234
제조예 153
1-벤질-4- 다이알릴아미노 -6,7- 다이메틸 -1,3- 다이하이드로 - 이미다조[4,5-c]피리딘 -2-온
N2,N2-다이알릴-N4-벤질-5,6-다이메틸-피리딘-2,3,4-트라이아민(559 ㎎, 1.7 밀리몰)을 아세토나이트릴(50 ㎖)에 용해시키고 1,1-카보닐다이이미다졸(2.8 g, 17 밀리몰)을 한 번에 가하고, 전체를 2 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이어서 진공 하에서 농축시키고 용출제로서 8:1 → 4:1 펜탄:EtOAc의 구배를 사용하여 실리카젤 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 직접 정제시켜 백색 고체로서 표제 화합물(258, 59%)을 제공하였다.
Figure 112008058366965-PCT00235
제조예 154
4- 메틸 -3-옥소- 펜탄산
에틸 아이소부티릴아세트산(21 g, 132 밀리몰)을 1.5M 수산화 나트륨 용액(물 250 ㎖ 중의 15 g)에 용해시키고 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 빙욕에서 0 ℃로 냉각시키고, 이어서 35 ㎖의 농 염산으로 pH 1-2로 산성화하였다. 생성 용액을 염화 나트륨으로 포화시키고, 이어서 에틸 아세테이트(3 x 300 ㎖)로 추출하였다. 합한 추출물을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 이어서 여과하고 진공 하에서 농축시켜 등명한 오일로서 표제 화합물(16.4 g, 95%)을 제공하였다.
Figure 112008058366965-PCT00236
제조예 155
4- 하이드록시 -3- 아이소부티릴 -6- 아이소프로필 -피란-2-온
4-메틸-3-옥소-펜탄산(16.4 g, 126 밀리몰)을 실온에서 질소 분위기 하에 THF(200 ㎖)에 용해시키고, 1,1-카보닐다이이미다졸(22.4 g, 138 밀리몰)을 한 번에 가하였다. 생성된 황색 용액을 실온에서 16 시간 동안 교반하고, 이어서 진공 하에서 농축시키고 잔사를 DCM(200 ㎖)으로 희석하였다. 상기 용액을 2N HCl(100 ㎖) 및 물(100 ㎖)로 세척하고 수성층을 DCM(50 ㎖)으로 재추출하였다. 합한 유기층들을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 이어서 진공 하에서 농축시켜 황색 오일로서 표제 화합물(11.7 g, 80%)을 제공하였다.
Figure 112008058366965-PCT00237
제조예 156
4- 하이드록시 -6- 아이소프로필 -피란-2-온
4-하이드록시-3-아이소부티릴-6-아이소프로필-피란-2-온(11.7 g, 52 밀리몰)을 농 황산(40 ㎖)에 용해시키고 130 ℃에서 15 분간 교반하였다. 수득된 어두운 색 오일을 실온으로 냉각시키고, 이어서 빙욕에서 0 ℃로 추가로 냉각시킨 후에 분쇄된 얼음 200 ㎖을 교반하면서 가하였다. 생성 용액을 에틸 아세테이트(3 x 200 ㎖)로 추출하고 합한 유기층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에서 밝은 갈색 오일로 증발시키고 이를 용출제로서 에틸 아세테이트 중의 펜탄 3:1 → 30:70의 구배를 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 밝은 갈색 오일로서 표제 화합물(6.1 g, 77%)을 제공하였으며 이는 정치 시 고형화되었다.
Figure 112008058366965-PCT00238
제조예 157
에틸-2,4- 다이아미노벤질 -6- 메틸 -3- 카복실레이트
에틸-2,4-다이클로로-6-메틸-3-카복실레이트(100 ㎎, 0.43 밀리몰)를 아세토나이트릴(2 ㎖)에 용해시키고 먼저 트라이에틸아민(240 ㎕, 1.70 밀리몰) 및 이어서 벤질아민(112 ㎕, 1.02 밀리몰)으로 처리하고 반응 혼합물을 40 ℃에서 18 시간 동안 질소 하에서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응물을 물에 붓고 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 5 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고(MgSO4) 증발시켜 조 오일을 제공하고 이를 펜탄:에틸 아세테이트, 20:1에서 5:1로 용출시키면서 실리카젤 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 표제 화합물을 등명한 오일(98 ㎎, 61%)로서 수득하였다.
Figure 112008058366965-PCT00239
제조예 158
2,4- 다이아미노벤질 -6- 메틸 -3- 카복실산
에틸-2,4-다이아미노벤질-6-메틸-3-카복실레이트(40 ㎎, 0.11 밀리몰)를 메탄올(1 ㎖)에 용해시키고 2N 수산화 나트륨 용액(60 ㎕, 0.12 밀리몰)으로 처리하고 반응 혼합물을 질소 하에 65 ℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응물을 물에 붓고, pH를 2N 염산을 사용하여 6 내지 7로 조절하고, 상 기 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 5 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층들을 건조시키고(MgSO4) 증발시켜 회색 고체로서 표제 화합물(37 ㎎, 정량적)을 제공하였다.
Figure 112008058366965-PCT00240
제조예 159
6- 벤질아미노 -9-벤질-2- 메틸 -8-옥소-8,9- 다이하이드로 -7H-퓨린 및 4-벤질아미노-9-벤질-6- 메틸 -8-옥소- 다이하이드로 -7H-퓨린
Figure 112008058366965-PCT00241
2,4-다이아미노벤질-6-메틸-3-카복실산(30 ㎎, 0.09 밀리몰), 다이페닐포스포릴 아지드(25 ㎎, 0.09 밀리몰) 및 트라이에틸아민(14 ㎕, 0.10 밀리몰)을 톨루엔 중에서 합하고 반응물을 111 ℃에서 질소 하에 16 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응물을 물에 붓고 상기 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 5 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층들을 건조시켜(MgSO4) 조 오일을 제공하고 이를 펜탄:에틸 아세테이트, 1:1로 용출시키면서 실리카 젤 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 별도의 표제 화합물들을 모두 등명한 오일로서 제공하였다(10 ㎎(I), 11 ㎎(II), 합산 수율 68%).
Figure 112008058366965-PCT00242
제조예 160
1-벤질-2- 브로모 -1H- 이미다졸 -5- 요오도 -4- 카보나이트릴
5-아미노-1-벤질-2-브로모-1H-이미다졸-4-카보나이트릴(50 ㎎, 0.18 밀리몰)을 다이요오도메탄(1 ㎖)에 용해시키고 상기 혼합물을 100 ℃로 가열하였다. 이어서 아이소아밀 나이트라이트(97 ㎕, 0.72 밀리몰)을 주사기를 통해 상기 가열된 반응 혼합물에 적가하였다. 기체 발포가 관찰되었다. 30 분 후에 반응물이 실온으로 냉각되고 용매를 고 진공 하에서 제거하였다. 나머지 조 적색 잔사를 100% 펜탄에서 7:3 펜탄:에틸 아세테이트로 용출시키면서 실리카 젤 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 이는 황색 오일로서 표제 화합물(40 ㎎, 60%)을 제공하였다.
Figure 112008058366965-PCT00243
제조예 161
1-벤질-2- 브로모 -5-(4- 하이드록시부트 -1-인)-1H- 이미다졸 -4- 카보나이트릴 (I) 및 2-(4-아미노-1-벤질-2- 브로모 -1H- 이미다조[4,5-c]피리딘 -6-일)-에탄올( II )
1-벤질-2-브로모-1H-이미다졸-5-요오도-4-카보나이트릴(39 ㎎, 0.1 밀리몰)을 아세토나이트릴(1 ㎖)에 용해시키고 상기 혼합물을 트라이에틸아민(20 ㎕, 0.15 밀리몰), Pd(PhCN)2Cl2(3.8 ㎎, 0.01 밀리몰) 및 부트-1-인-4-올(9 ㎕, 0.12 밀리몰)로 처리하였다. 이어서 반응물을 밀봉된 튜브에서 100 ℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 용매를 진공 하에서 제거하였다. 메탄 올 중의 7N 암모니아 용액을 나머지 조 갈색 잔사에 가하고 반응물을 120 ℃에서 18 시간 동안 밀봉된 튜브에서 가열하였다. 이어서 휘발성 성분을 진공 하에서 제거하여 조 갈색 오일을 제공하였다. 상기 물질의 LRMS는 주성분이 환화된 물질(II), m/z(ESI) 347/349[MH]+임을 보였다. 이어서 상기 오일을 에틸 아세테이트 중의 10% 펜탄으로 용출시키면서 실리카젤 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 황색 오일로서 표제 화합물 I(6 ㎎)을 제공하였다. 화합물 II는 상기 실리카젤 컬럼으로부터 회수되지 않았다.
Figure 112008058366965-PCT00244
제조예 162
1-벤질-5-( 부트 -4- 하이드록시 -2- 케토 -1-일)-1H- 이미다졸 -2- 메톡시 -4- 카보나이트릴
1-벤질-2-브로모-5-(4-하이드록시부트-1-인)-1H-이미다졸-4-카보나이트릴(6 ㎎, 0.02 밀리몰)을 메탄올(1 ㎖)에 용해시키고 혼합물을 나트륨 메톡사이드(5 ㎎, xs)로 처리하였다. 이어서 반응물을 65 ℃에서 12 시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 용매를 진공 하에서 제거하였다. 이어서 염산의 2N 용액을 나머지 조 잔사에 가하고 반응물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 휘발성 성분을 진공 하에서 제거하여 주로 표제 화합물을 함유하는 조 백색 고체를 제공하였다.
LRMS m/z(ESI) 300[MH]+
제조예 163
2,6- 다이클로로 -4-(N-나이트로)아미노-피리딘
2,6-다이클로로-4-아미노 피리딘(1.58 g)을 0 ℃에서 질소 분위기 하에 황산(20 ㎖)에 용해시키고 질산(2.5 ㎖)을 적가하였다. 30 분 후에, 반응물이 오렌지색으로 변하며 이를 빙수에 서서히 부었다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하고 이어서 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 유기 용액을 MgSO4 상에서 건조시키고 여과하고 진공 하에서 증발시켜 황색 고체로서 표제 화합물(1.7 g)을 제공하였다.
Figure 112008058366965-PCT00245
제조예 164
2,6- 다이클로로 -4-아미노-5-나이트로-피리딘
2,6-다이클로로-4-(N-나이트로)아미노-피리딘(1.7 g)을 황산(10 ㎖)에 용해시키고 90 ℃에서 30 분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이어서 빙수에 부어 침전물을 생성시켰다. 황색 고체를 여과하고, 수거하고, 에틸 아세테이트에 용해시키고, 이어서 수성 Na2CO3 용액으로 세척하였다. 이어서 유기층들을 염수로 추가로 세척하고, 이어서 MgSO4 상에서 건조시키고 여과하고 진공 하에서 증발시켜 황색 고체로서 표제 화합물(1.45 g)을 제공하였다.
Figure 112008058366965-PCT00246
제조예 165
2,6- 다이브로모 -4-아미노-5-나이트로-피리딘
2,6-다이클로로-4-아미노-5-나이트로-피리딘(2 g)을 아세트산 중의 HBr 33% 용액(20 ㎖)에 용해시키고 90 ℃에서 72 시간 동안 테플론을 댄 봄베에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 빙수에 부어 침전물을 생성시켰다. 생성 고체를 여과하고, 수거하고, 에틸 아세테이트에 용해시키고, 이어서 수성 NaCO3 용액으로 세척하였다. 이어서 유기층들을 염수로 추가로 세척하고, 이어서 K2SO4 상에서 건조시키고 여과하고 진공 하에서 증발시켜 담황색 고체로서 표제 화합물(2 g)을 제공하였다.
Figure 112008058366965-PCT00247
제조예 166
2,6- 다이브로모 -4- 클로로 -5-나이트로-피리딘
2,6-다이브로모-4-아미노-5-나이트로-피리딘(3 g)을 농 염산(20 ㎖)에 용해시키고 0 ℃로 냉각시켰다. 아질산 나트륨(3.5 g)을 가하고 반응 혼합물을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 빙욕을 제거하고 반응물을 3 시간에 걸쳐 실온으로 가온하고, 이어서 에틸 아세테이트(50 ㎖) 및 물(100 ㎖)을 첨가하여 급냉시켰다. 유기층을 분리시키고, MgSO4 상에서 건조시키고 여과하고 진공 하에서 증발시켜 담황색 오일을 제공하고, 이를 용출제로서 35:1 펜탄:EtOAc를 사용하여 컬럼 크로마코그래피에 의해 정제시켜 백색 고체로서 표제 화합물(2.2 g)을 제공하였다.
Figure 112008058366965-PCT00248
제조예 167
N2 , N4 - 다이벤질 -6- 브로모 -3-나이트로-피리딘-2,4- 다이아민
2,6-다이브로모-4-아미노-5-나이트로-피리딘(1.53 g)을 THF(20 ㎖)에 용해시키고 먼저 고체 K2CO3(100 ㎎) 및 이어서 벤질아민(1.1 ㎖)을 각각 한 번에 가하였다. 이어서 반응 혼합물을 70 ℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 용매를 진공 하에서 제거하고, 조 잔사를 용출제로서 펜탄 중의 10% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카젤 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 황색 오일로서 표제 화합물(1.2 g)을 제공하였다.
Figure 112008058366965-PCT00249
제조예 168
4,6- 비스 - 벤질아미노 -5-나이트로-피리딘-2- 카복실산 메틸 에스터
N2,N4-다이벤질-6-브로모-3-나이트로-피리딘-2,4-다이아민(1 g)을 메탄올과 DMF의 혼합물(1:2, 15 ㎖)에 용해시키고 먼저 트라이에틸아민(0.7 ㎖), 이어서 트라이페닐포스핀(30 ㎎) 및 최종적으로 팔라듐 아세테이트(27 ㎎)를 가하고 상기 혼합물을 60 ℃ 및 100 psi의 일산화 탄소 압력에서 16 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 아르보셀의 짧은 플러그를 통해 여과하고 진공 하에서 증발시켜 황색 잔사를 제공하였다. 상기 잔사를 용출제로서 에틸 아세테이트 중의 펜탄 8:1 → 2:1 구배를 사용하여 실리카젤 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 담황색 고체로서 표제 화합물(0.5 g)을 제공하였다.
Figure 112008058366965-PCT00250
제조예 169
5-아미노-4,6- 벤질아미노 -피리딘-2- 카복실산 메틸 에스터
4,6-비스-벤질아미노-5-나이트로-피리딘-2-카복실산 메틸 에스터(800 ㎎)를 메탄올(30 ㎖)에 용해시키고 라니 니켈(80 ㎎)을 한 번에 가하고 상기 혼합물을 실온에서 60 psi 수소압 하에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 아르보셀의 짧은 플러그를 통해 여과하고 여액을 진공 하에서 증발시켜 표제 화합물의 황색 잔사(0.75 g)를 제공하고 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
LRMS(ES+) m/z 363[MH]+
제조예 170
1-벤질-4- 벤질아미노 -2-옥소-2,3- 다이하이드로 -1H- 이미다조[4,5-c]피리딘 -6-카복실산 메틸 에스터
5-아미노-4,6-벤질아미노-피리딘-2-카복실산 메틸 에스터(0.75 g)를 아세토나이트릴(40 ㎖)에 용해시키고 1,1-카보닐다이이미다졸(500 ㎎)을 한 번에 가하고 상기 혼합물을 80 ℃에서 6 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 증발시켜 잔사를 제공하고 이를 용출제로서 에틸 아세테이트 중의 1:1 펜탄을 사용하여 실리카젤 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 백색 고체로서 표제 화 합물(100 ㎎)을 제공하였다.
Figure 112008058366965-PCT00251
제조예 171
1-벤질-4- 벤질아미노 -2-옥소-2,3- 다이하이드로[4,5-c]피리딘 -6- 카복실산
1-벤질-4-벤질아미노-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카복실산 메틸 에스터(0.03 g)를 메탄올(1 ㎖) 및 1N NaOH 용액(2 ㎖)에 용해시키고 상기 혼합물을 40 ℃에서 교반하였다. 2 시간 후에, 2N HCl 2 ㎖을 가하였으며, 이는 고체를 석출시켰다. 상기 고체를 여과하고 진공 하에서 건조시켜 백색 고체로서 표제 화합물(25 ㎎)을 제공하였다.
Figure 112008058366965-PCT00252
제조예 172
1-벤질-4- 벤질아미노 -2-옥소-2,3- 다이하이드로 -1H- 이미다조[4,5-c]피리딘 -6-카복실산 사이클로프로필메틸아미드
1-벤질-4-벤질아미노-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카복실산 메틸 에스터(0.05 g)를 사이클로프로필메틸아민(1 ㎖)에 용해시키고 리액티바이알에서 80 ℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 용매를 진공 하에서 제거하고 다이에틸 에테르를 가하였으며 이는 고체를 석출시켰다. 상기 고체를 여과하고 진공 하에서 건조시켜 백색 고체 400 ㎎을 제공하였다. 상기 고체를 용출제로서 아세토나이트릴, 물 및 다이에틸아민의 혼합물을 사용하여 예비 HPLC에 의해 정제시 켜 백색 고체로서 표제 화합물(18 ㎎)을 제공하였다.
Figure 112008058366965-PCT00253
제조예 173
4- 브로모 -2- 클로로 -6- 트라이플루오로메틸 -피리딘-3- 일아민
6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일아민(150 g, 925 밀리몰)을 아세토나이트릴 500 ㎖에 현탁하였다. 상기 용액에 N-클로로숙신이미드(124 g, 925 밀리몰)를 가하고 상기 혼합물을 80 ℃에서 2 시간 가열하고 그 후에 N-브로모숙신이미드(165 g, 925 밀리몰)를 가하고 상기 혼합물을 80 ℃에서 추가로 3 시간 동안 가열하였다. 이를 주변 온도로 냉각시키고, 진공 하에서 농축시키고 다이에틸 에테르 100 ㎖로 연마하고, 침전물을 여과에 의해 제거하였다. 생성 여액을 진공 하에서 농축시키고 Hept:EtOAc, 4:1로 용출시키면서 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 짙은 적색 오일로서 표제 화합물(220 g, 86%)을 제공하였다.
Figure 112008058366965-PCT00254
제조예 174
N * 4 * -벤질-2- 클로로 -6- 트라이플루오로메틸 -피리딘-3,4- 다이아민
4-브로모-2-클로로-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일아민(84 g, 300 밀리몰)을 세슘 플루오라이드(46.3 g, 305 밀리몰) 및 벤질아민(66.6 ㎖, 610 밀리몰)의 존재 하에서 DMSO 500 ㎖에서 교반하였다. 생성된 갈색 현탁액을 150 ℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 냉각된 현탁액에 물 1500 ㎖을 가하고 상기 혼합물을 다이에틸 에테르 2 x 500 ㎖로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고(MgSO4), 진공 하에서 농축시키고 Hept:EtOAc, 4:1에서 2:1로 용출시키면서 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 담갈색 고체로서 표제 화합물(15.8 g, 17%)을 제공하였다. 바람직하지 못한 이성체가 유사하게 갈색 오일로서 단리되었다(51.0 g, 48%).
Figure 112008058366965-PCT00255
제조예 175
4,6- 다이하이드록시 -2- 트라이플루오로메틸 -니코틴산 에틸 에스터
3 목 플라스크에서, 칼륨 3급-부톡사이드(5.8 g, 51.9 밀리몰)를 테트라하이드로퓨란 100 ㎖에 현탁하고 테트라하이드로퓨란 30 ㎖ 중의 다이에틸-1,3-아세톤다이카복실레이트(10 g, 49.5 밀리몰) 용액을 서서히 가하였다. 일단 첨가가 완료되었으면, 상기 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 상기 첫 번째 3 목 플라스크에 연결된 기체 유출구가 설치된 두 번째 3 목 플라스크에서, 2,2,2-트라이플루오로아세트아미드(11.2 g, 98.9 밀리몰)를 피리딘 80 ㎖에 용해시키고 피리딘 30 ㎖ 중의 트라이플루오로아세트산 무수물(20.8 g, 98.9 밀리몰)의 예비혼합된 용액을 서서히 가하고, 형성된 기체(2,2,2-트라이플루오로메틸아세토나이트릴)를 상기 첫 번째 3 목 플라스크를 통해 직접 발포시켰다. 일단 첨가가 완료되었으면, 상기 두 번째 3 목 플라스크 중의 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하고 이어서 용매를 진공 하에서 제거하고 잔사를 4M HCl 100 ㎖에 부었다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 150 ㎖로 추출하였다. 유기층을 단리하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에서 제거하였다. 잔사를 다이클로로메탄에서 연마하고 침전물을 여과하여 고체로서 표제 화합물 3 g을 제공하였다.
Figure 112008058366965-PCT00256
제조예 176
4,6- 다이하이드록시 -5-나이트로-2- 트라이플루오로메틸 -니코틴산 에틸 에스터
4,6-다이하이드록시-2-트라이플루오로메틸-니코틴산 에틸 에스터(1 g, 3.9 밀리몰)를 농 황산 10 ㎖에 용해시키고 발연 질산 2 ㎖을 실온에서 적가하였다. 일단 첨가가 완료되었으면, 상기 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 이어서 상기 혼합물을 분쇄된 얼음에 붓고 백색 침전물을 수거하고, 에틸 아세테이트 50 ㎖에 용해시키고, 물 50 ㎖ 및 염수 50 ㎖로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 용매를 진공 하에서 제거하여 백색 고체로서 표제 화합물 1.1 g을 제공하였다.
Figure 112008058366965-PCT00257
제조예 177
6- 트라이플루오로메틸 -피리딘-2,4- 다이올
4,6-다이하이드록시-2-트라이플루오로메틸-니코틴산 에틸 에스터(15 g, 59.7 밀리몰)를 농 HCl 250 ㎖에 용해시키고 상기 혼합물을 115 ℃에서 3 일간 교반하였 다. 상기 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고 pH 약 7 까지 0.88 암모니아를 가하였다. 형성된 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 톨루엔과 공비증류시키고 진공 하에서 건조시켜 백색 고체로서 표제 화합물 9 g을 제공하였다.
Figure 112008058366965-PCT00258
제조예 178
(2-아미노-3-나이트로-6-비닐-피리딘-4-일)-(6- 메틸 -피리딘-3- 일메틸 )- 카밤산 에틸 에스터
(2-아미노-6-클로로-3-나이트로-피리딘-4-일)-(6-메틸-피리딘-3-일메틸)-카밤산 에틸 에스터(715 ㎎/1.955 밀리몰), 칼륨 비닐트라이플루오로보레이트(415 ㎎/3.098 밀리몰), [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II).CH2CH2(90 ㎎/0.11 밀리몰) 및 트라이에틸아민(0.28 ㎖/2.0 밀리몰)을 iPrOH(8.0 ㎖)에서 합하고 N2 하에 50 ℃에서 24 시간 동안 가열하였다. 실리카상에서 직접 예비흡수시키고 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 자주색 수지로서 표제 화합물(270 ㎎)을 제공하였다.
Figure 112008058366965-PCT00259
제조예 179
(2-아미노-6-폼일-3-나이트로-피리딘-4-일)-(6- 메틸 -피리딘-3- 일메틸 )- 카밤산 에틸 에스터
(2-아미노-3-나이트로-6-비닐-피리딘-4-일)-(6-메틸-피리딘-3-일메틸)-카밤산 에틸 에스터(270 ㎎/0.755 밀리몰)를 아세톤(5 ㎖)/물(5 ㎖)에 용해시키고 오스뮴 테트록사이드(tBuOH 중의 2.5 중량%)(0.10 ㎖/0.008 밀리몰)를 가하였다. 5 분간 교반하여 갈색 용액을 제공하고 이어서 나트륨 메타퍼요오데이트(500 ㎎/3.47 밀리몰)를 가하였다. 오렌지색 현탁액을 1 시간 동안 교반하였다. EtOAc(100 ㎖)와 나트륨 티오설페이트 펜타하이드레이트(H2O 중의 20 중량%) 사이에 분배시켰다. 유기층을 수거하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 갈색 수지로 농축시켰다. EtOAc로 용출시키면서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 황색 오일로서 표제 화합물(220 ㎎)을 제공하였다.
Figure 112008058366965-PCT00260
제조예 180
(2-아미노-3-나이트로-6- 옥사졸 -5-일-피리딘-4-일)-(6- 메틸 -피리딘-3- 일메 틸)- 카밤산 에틸 에스터
(2-아미노-6-폼일-3-나이트로-피리딘-4-일)-(6-메틸-피리딘-3-일메틸)-카밤산 에틸 에스터(190 ㎎/0.529 밀리몰)를 MeOH(5 ㎖)에 용해시켰다. (4-톨릴설포닐)메틸아이소시아나이드(124 ㎎/0.634 밀리몰)를 가한 다음 무수 탄산 칼륨(200 ㎎/1.45 밀리몰)을 가하였다. N2 하에서 1 시간 동안 교반하고 이어서 진공 하에서 농축시켰다. EtOAc(100 ㎖)와 H2O(50 ㎖) 사이에 분배시켰다. 유기층을 수거하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 흑색 수지로 농축시켰다. DCM/MeOH 90:10으로 용출시키면서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 조 갈색 고체로서 표제 화합물(135 ㎎)을 제공하였다.
LRMS(ES) m/z 399[MH]+
생물학적 데이터
TLR7 수용체 활성을 조절하는 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 및 다형체의 능력을 하기 상세히 개시하는 바와 같이 PBL/HCV 레플리콘 생물분석에 의해 입증하며, 본원에서 하기의 약어들을 사용할 수 있다:
EMCV: 뇌척수심근염 바이러스
IRES: 내부 리보솜 침입 부위
Huh: Huh-7 인간 간세포암 세포 주 7(HCV 레플리콘 세포 주의 발생에 사용되는 모 세포)
luc: 루시페라제
ubi: 유비퀴틴
neo: 네오마이신
ET: 글루탐산, 쓰레오닌(상기 분석에 사용된 레플리콘의 세포 배양 적합성 돌연변이)
RPMI-FCS: 로스웰 파크 메모리얼 연구소(Roswell Park Memorial Institute)(PBL에 대한 세포 배양 배지) - 송아지 태아 혈청
PBL: 말초 혈액 림프구
PLB은 세포 모집단으로서 감염 중 천연 인터페론 생산 세포인 형질세포모양 수지상 세포를 함유하며 그 자체가 인터페론 유도인자를 프로파일하는데 탁월한 모델이다. 매우 민감한 항바이러스 생물분석으로서, PBL로부터 취한 상등액을 HCV 레플리콘 시스템에서의 항바이러스 활성에 대해 분석한다. 항바이러스 EC50 값을 HCV 레플리콘 함유 세포 주로의 PBL 배양 배지의 한정된 양의 전달 시 HCV 레플리콘 수준의 50% 감소를 생성시키는 PBL에 적용된 시험 화합물의 농도로서 정의한다. HCV 레플리콘 함유 세포가 PBL 조건 배지에 충분히 반응성이지만, 상기 세포는 공지된 TLR 작용물질, 예를 들어 레시퀴모드 및 이미퀴모드에 직접 반응하지 않는다.
HCV 레플리콘(Huh-5-2[1389luc-ubi-neo-NS3-3'/ET]은 루시페라제 정보제공인자가 HCV 서열에 통합되어 인간 간세포암 세포 주 Huh-7에서 안정하게 유지되는 HCV 복제의 시험관 내 모델이다. 개똥벌레 루시페라제 정보제공인자는 루시페라제-유비퀴논-네오마이신 포스포트랜스퍼라제 융합 단백질로, 숙주 프로테아제에 의해 절단되어 루시페라제를 방출한다. 상기 레플리콘은 또한 내부 EMCV IRES를 함유하며, 이는 HCV NS3-5B 다중단백질의 번역을 구동하여 고 클로닝 효율을 허용하기 위해 세포 배양에 적합한 돌연변이를 갖는다. 상기 루시페라제 산출은 숙주 세포 중에 존재하는 HCV RNA 수준에 직접 비례하는 것으로 나타났다. 개똥벌레 루시페라제 활성을 프로메가(Promega)에서 제작된 브라이트-글로(Bright-Glo)(상표) 루시페 라제 분석 시스템을 사용하여 검출한다.
전형적으로는 1 내지 3 ㎎의 시험 화합물을 100%(v/v) DMSO에, 상기 분석에 필요한 출발 농도에 따라 대개 1, 4 또는 10 mM, 또는 그 이상의 최종 농도로 용해시킨다. 100% DMSO 중의 일련의 초기 3 배 희석물을 모액으로부터 제조한다. 이어서 상기 일련의 희석물을 완전 RPMI-FCS로 100 배 추가 희석한다. 따라서 상기 분석에서 DMSO의 최종 농도는 0.1%이며 시험 화합물의 경우 일련의 100% DMSO 희석물에서 1/1000이다.
PBL을 제조하고 앞서 제조된 화합물 함유 분석 플레이트(투명 바닥의 TC 급 96 웰)에 5 x 105/웰/90 ㎕로 시딩하고 24 시간 동안 배양한다.
LucUbiNeo HCV 레플리콘 세포를 104/웰/90 ㎕로 시딩한다. 상기를 24 시간 동안 배양한다. 24 시간 후에, 10 ㎕의 배지를 상기 PBL 분석 플레이트에서 HCV 레플리콘 플레이트로 옮기고 추가로 48 시간 동안 배양한다.
Figure 112008058366965-PCT00261
바람직하게는, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 다른 공지된 톨 유사 수용체에 비해 TLR7 수용체에 대해 선택성을 갖는다. 또한 바람직하게는 본 발명의 화합물은 하나 이상의 세포성 키나제 및/또는 하나 이상의 퓨린성 수용체, 예를 들어 아데노신 또는 포스포다이에스테라제 수용체에 비해 TLR7 수용체에 대해 선택성을 갖는다.
실시예 1, 2, 12 및 15를 시험하였으며 이들은 다른 모든 공지된 톨 유사 수용체에 비해 TLR7 수용체에 대해 선택성이 있는 것으로 밝혀졌다.
또한, 실시예 1, 2, 12 및 15를 시험하였으며 이들은 공지된 표적: MEK(마이토젠-활성화된 단백질 키나제/세포외 신호-조절된 키나제 키나제), CDK1(사이클린-의존성 키나제-1), CDK2(사이클린-의존성 키나제-2) JNK(스트레스-활성화된 단백질 키나제), MSK(마이토젠 및 스트레스-활성화된 단백질 키나제), MSK-1, SGK, AMPK, MLCK, CHK-2 및 포스포다이에스테라제 효소 PDE3, PDE4 및 PDE 5에 비해 TLR7 수용체에 대해 선택성이 있는 것으로 밝혀졌다.
또한, 실시예 12 및 15를 시험하였으며 이들은 MAP(마이토젠-활성화된 단백질 키나제)에 비해 TLR7 수용체에 대해 선택성이 있는 것으로 밝혀졌다.
더욱 또한, 실시예 15를 시험하였으며 이는 공지된 모든 아데노신 수용체 A1, A2a, A2b 및 A3에 비해 TLR7 수용체에 대해 선택성이 있는 것으로 밝혀졌다.

Claims (38)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 상기 화합물 또는 이의 토토머의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물:
    화학식 I
    Figure 112008058366965-PCT00262
    상기 식에서,
    (a) Y는 직접 결합이고, R3은 아릴, (C1-C6)알킬 및 -(C1-C4)알킬렌-O-(C1-C4)알킬로부터 선택되거나; 또는
    (b) Y는 (C1-C4)알킬렌이고, R3은 아릴, (C3-C7)사이클로알킬 및 3 내지 10원 헤테로사이클릴로부터 선택되고;
    Z는 산소이거나 존재하지 않고;
    R1은 H, 할로, OH, CN, (C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (C1-C6)알콕시, -NHSO2R6, -NR6R7, -C(O)R6, -CO2R6, -C(O)NR6R7, -C(O)NR6SO2R8, 아릴 및 3 내지 10원 헤테로사이클릴로부터 선택되고;
    R2는 H, 할로, OH, (C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (C1-C6)알콕시, -NR6R7, -CO2R6, -C(O)NR6R7, -C(O)NR6SO2R8 및 3 내지 10원 헤테로사이클릴로부터 선택되거나; 또는
    R1 및 R2는 결합하여 (C2-C5)알킬렌 결합을 형성할 수 있되, 상기 결합은 N, O 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 헤테로원자를 선택적으로 포함하고;
    R5는 존재하지 않고, R4는 H, (C3-C7)사이클로알킬, 아릴, -(CH2)아릴, -C(O)R9, -CO2R9, -(C1-C6)알킬렌-O-C(O)R9, -(C1-C6)알킬렌-O-CO2R9, -C(O)NR9R10, -(C1-C6)알킬렌-O-C(O)NR9R10 및 -(C1-C6)알킬렌-O-P(O)(OH)2로부터 선택되거나; 또는
    R4는 존재하지 않고, R5는 R9, -C(O)R9, -CO2R9, -(C1-C6)알킬렌-O-C(O)R9, -(C1-C6)알킬렌-O-CO2R9, -C(O)NR9R10, -(C1-C6)알킬렌-O-C(O)NR9R10 및 -(C1-C6)알킬렌-O-P(O)(OH)2로부터 선택되고;
    R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬 및 -(C1-C6) 알킬렌(C3-C7)사이클로알킬로부터 선택되거나; 또는 R6 및 R7은 이들이 결합된 질소와 함께 N, O 및 S로부터 선택된 추가의 1 또는 2 개의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 3 내지 6원의 포화된 헤테로사이클을 형성하고;
    R8은 (C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬 및 페닐로부터 선택되고;
    R9 및 R10은 각각 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, 아릴, -(CH2)아릴 및 3 내지 10원 헤테로사이클릴로부터 선택되거나; 또는
    R9 및 R10이 이들이 결합된 질소와 함께 3 내지 10원의 헤테로사이클릴 기를 형성하고;
    R11 및 R12는 독립적으로 H 및 (C1-C6)알킬로부터 선택되거나; 또는 R11 및 R12는 이들이 결합된 질소와 함께 N, O 및 S로부터 선택된 추가의 1 또는 2 개의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 3 내지 6원의 포화된 헤테로사이클릴을 형성하고;
    상기 알킬, 사이클로알킬, 알콕시, 아릴 및 헤테로사이클릴 기는 할로, OH, 옥소, CF3, CN, (C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (C1-C6)알콕시, -(C1-C6)알킬렌-O-(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬렌-OH, -NR11R12, -(C1-C6)알킬렌-NR11R12, 아릴 및 3 내지 10원 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 원자 또는 기에 의해 선택적으로 치환되되; 단
    R1 및 R2가 H이고, Z 및 R5가 존재하지 않는 경우,
    (a) R4는 Y-R3이 에틸인 경우 메틸이 아니고;
    (b) R4는 Y-R3이 메틸인 경우 H 또는 메틸이 아니다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1이 (a) H; (b) CN; (c) 할로; (d) 1 내지 3 개의 할로 원자에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬; (e) 테트라하이드로퓨라녹시; (f) N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하는 3 내지 6원의 포화된 헤테로사이클릴에 의해 치환된 (C1-C6)알킬[이때, 상기 헤테로사이클릴은 CF3, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 및 -(C1-C6)알킬렌-O-(C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 기에 의해 선택적으로 치환된다]; (g) -(C1-C4)알킬렌-O-(C1-C6)알킬; (h) -(C1-C4)알킬렌-N(H)-(C1-C4)알킬렌-O-(C1-C4)알킬; (i) OH 또는 사이클로프로필에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C6)알콕시; (j) (C3-C7)사이클로알킬; (k) -(C1-C4)알킬렌(C3-C7)사이클로알킬; (l) -C(O)NR6R7; (m) -CO2R6; (n) -C(O)R6; (o) (i) 1 내지 4 개의 질소 원자, 또는 (ii) 1 또는 2 개의 질소 원자 및 1 개의 산소 또는 황 원자, 또는 (iii) 1 개의 산소 또는 황 원자를 포함하는 5원 방향족 헤테로사이클릴; 또는 1 내지 3 개의 질소 원자를 포함하는 6원 방향족 헤테로사이클릴[이때, 상기 5 및 6원 방향족 헤테로사이클릴은 할로, OH, CF3, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, -(C1-C6)알킬렌-O-(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬렌-OH, -NR11R12 및 -(C1-C6)알킬렌-NR11R12로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 원자 또는 기에 의해 선택적으로 치환된다]; (p) 1 내지 3 개의 할로 원자에 의해 선택적으로 치환된 페닐; (q) -NR6R7; 및 (r) -NH-(C1-C4)알킬렌-O-(C1-C6)알킬로부터 선택되고; R6, R7, R11 및 R12가 제 1 항에서 정의한 바와 같은 화합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R1이 (a) H; (b) CN; (c) 할로; (d) 1 내지 3 개의 할로 원자에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬; (e) 테트라하이드로퓨라녹시; (f) 1 또는 2 개의 메틸 기에 의해 선택적으로 치환된 모폴린, 피페라진 또는 피롤로딘에 의해 치환된 (C1-C6)알킬; (h) -(C1-C4)알킬렌-N(H)-(C1-C4)알킬렌-O-(C1-C4)알킬; (i) OH 또는 사이클로프로필에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C6)알콕시; (j) (C3-C7)사이클로알킬; (k) -(C1-C4)알킬렌(C3-C7)사이클로알킬; (l) -C(O)NR6R7; (m) -CO2R6; (n) -C(O)R6; (o) (i) 1 내지 4 개의 질소 원자, 또는 (ii) 1 또는 2 개의 질소 원자 및 1 개의 산소 또는 황 원자, 또는 (iii) 1 개의 산소 또는 황 원자를 포함하는 5원 방향족 헤테로사이클릴; 또는 1 내지 3 개의 질소 원자를 포함하는 6원 방향족 헤테로사이클릴[이때, 상기 5 및 6원 방향족 헤테로사이클릴은 할로, OH, CF3, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, -(C1-C6)알킬렌-O-(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬렌-OH, -NR11R12 및 -(C1-C6)알킬렌-NR11R12로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 원자 또는 기에 의해 선택적으로 치환된다]; (p) 1 내지 3 개의 할로 원자에 의해 선택적으로 치환된 페닐; (q) -NR6R7; 및 (r) -NH-(C1-C4)알킬렌-O-(C1-C6)알킬로부터 선택되고; R6, R7, R11 및 R12가 제 1 항에서 정의한 바와 같은 화합물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 1 내지 3 개의 플루오로 원자에 의해 치환된 메틸 및 에틸; 사이클로프로필; -(C1-C2)알킬렌-O-(C1-C2)알킬; OH 또는 사이클로프로필에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C4)알콕시; -COCH3; -CH2OCH3; 및 -CO2CH3으로부터 선택되는 화합물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 사이클로프로필 또는 CF3인 화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 (i) 1 내지 4 개의 질소 원자, 또는 (ii) 1 또는 2 개의 질소 원자 및 1 개의 산소 또는 황 원자, 또는 (iii) 1 개의 산소 또는 황 원자를 포함하는 5원 방향족 헤테로사이클릴이되, 상기 5원 방향족 헤테로사이클릴이 할로, OH, CF3, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, -(C1-C3)알킬렌-O-(C1-C4)알킬, -(C1-C4)알킬렌-OH, -NR11R12 및 -(C1-C3)알킬렌-NR11R12로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 원자 또는 기에 의해 선택적으로 치환되고; R11 및 R12가 제 1 항에서 정의한 바와 같은 화합물.
  7. 제 6 항에 있어서,
    R1이 이미다졸릴, 옥사졸릴, 옥사다이아졸릴, 트라이아졸릴, 피라졸 및 티아졸로부터 선택되고, 이들이 모두 할로, OH, CF3, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, -(C1-C3)알킬렌-O-(C1-C4)알킬, -(C1-C4)알킬렌-OH 및 -(C1-C3)알킬렌-NR11R12로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 원자 또는 기에 의해 선택적으로 치환되고; R11 및 R12가 제 1 항에서 정의한 바와 같은 화합물.
  8. 제 7 항에 있어서,
    R1이 비 치환된 옥사졸릴, 트라이아졸, 피라졸 및 티아졸로부터 선택되는 화합물.
  9. 제 8 항에 있어서,
    R1이 옥사졸릴인 화합물.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 (a) H; (b) 할로; (c) 1 내지 3 개의 할로 원자에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬; (d) 테트라하이드로퓨라녹시; (e) N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하는 3 내지 6원의 포화된 헤테로사이클릴에 의해 치환된 (C1-C6)알킬[이때, 상기 헤테로사이클릴은 CF3, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 및 -(C1-C6)알킬렌-O-(C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 기에 의해 선택적으로 치환된다]; (f) -(C1-C4)알킬렌-O-(C1-C6)알킬; (g) -(C1-C4)알킬렌-N(H)-(C1-C4)알킬렌-O-(C1-C4)알킬; (h) OH 또는 사이클로프로필에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C6)알콕시; (i) (C3-C7)사이클로알킬; (j) -(C1-C4)알킬렌(C3-C7)사이 클로알킬; (k) -C(O)NR6R7; (l) -CO2R6; (m) -C(O)R6; (n) (i) 1 내지 4 개의 질소 원자, 또는 (ii) 1 또는 2 개의 질소 원자 및 1 개의 산소 또는 황 원자, 또는 (iii) 1 개의 산소 또는 황 원자를 포함하는 5원 방향족 헤테로사이클릴; 또는 1 내지 3 개의 질소 원자를 포함하는 6원 방향족 헤테로사이클릴[이때, 상기 5 및 6원 방향족 헤테로사이클릴은 할로, OH, CF3, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, -(C1-C6)알킬렌-O-(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬렌-OH, -NR11R12 및 -(C1-C6)알킬렌-NR11R12로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 원자 또는 기에 의해 선택적으로 치환된다]; (o) 1 내지 3 개의 할로 원자에 의해 선택적으로 치환된 페닐; (p) -NR6R7; 및 (q) -NH-(C1-C4)알킬렌-O-(C1-C6)알킬로부터 선택되고; R6, R7, R11 및 R12가 제 1 항에서 정의한 바와 같은 화합물.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 H 또는 메틸인 화합물.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 H인 화합물.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Z가 존재하지 않는 화합물.
  14. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Y가 메틸렌이고; R3이 아릴; (i) 1 내지 4 개의 질소 원자, 또는 (ii) 1 또는 2 개의 질소 원자 및 1 개의 산소 또는 황 원자, 또는 (iii) 1 개의 산소 또는 황 원자를 포함하는 5원 방향족 헤테로사이클릴; 및 1 내지 3 개의 질소 원자를 포함하는 6원 방향족 헤테로사이클릴로부터 선택되되, 상기 아릴 및 방향족 헤테로사이클이 할로, OH, 옥소, CF3, CN, (C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (C1-C6)알콕시, -(C1-C6)알킬렌-O-(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬렌-OH, -NR11R12, -(C1-C6)알킬렌-NR11R12, 아릴 및 3 내지 10원 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 원자 또는 기에 의해 선택적으로 치환되고; R11 및 R12가 제 1 항에서 정의한 바와 같은 화합물.
  15. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Y가 메틸렌이고; R3이 페닐, 피리딜, 피리미딜, 피리디지닐 및 피라지닐로부 터 선택되되, 이들이 각각 할로, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시 및 CF3으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 원자 또는 기에 의해 선택적으로 치환되는 화합물.
  16. 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Y가 메틸렌이고; R3이 페닐, 피리딘-3-일 및 6-메틸-피리딘-3-일로부터 선택되는 화합물.
  17. 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5가 존재하지 않고; R4가 -(C1-C6)알킬렌-O-C(O)R9, -(C1-C6)알킬렌-O-CO2R9, -(C1-C6)알킬렌-O-C(O)NR9R10 및 -(C1-C6)알킬렌-O-P(O)(OH)2로부터 선택되고; R9 및 R10이 제 1 항에서 정의한 바와 같은 화합물.
  18. 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4가 H이고, R5가 존재하지 않는 화합물.
  19. 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4가 존재하지 않고; R5가 -(C1-C6)알킬렌-O-C(O)R9, -(C1-C6)알킬렌-O-CO2R9, -(C1-C6)알킬렌-O-C(O)NR9R10 및 -(C1-C6)알킬렌-O-P(O)(OH)2로부터 선택되고; R9 및 R10이 제 1 항에서 정의한 바와 같은 화합물.
  20. 제 1 항에 있어서,
    Y가 메틸렌이고; R1이 CF3, 사이클로프로필 및 옥사졸로부터 선택되고; R2가 H이고; R3이 페닐, 피리딘-3-일 및 6-메틸-피리딘-3-일로부터 선택되고; R4가 H이고; R5가 존재하지 않는 화합물.
  21. 하기 화학식 Ic의 화합물 또는 이의 토토머, 또는 상기 화합물 또는 토토머의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 다형체:
    화학식 Ic
    Figure 112008058366965-PCT00263
    상기 식에서,
    Y는 메틸렌이고;
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, 할로, OH, (C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (C1-C6)알콕시, -NR6R7, -CO2R6, -C(O)NR6R7, -C(O)NR6SO2R8, 아릴 및 3 내지 10원 헤테로사이클릴로부터 선택되거나; 또는
    R1 및 R2는 결합하여 (C2-C5)알킬렌 결합을 형성할 수 있되, 상기 결합은 N, O 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 헤테로원자를 선택적으로 포함하고;
    R3은 (C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, 아릴 및 3 내지 10원 헤테로사이클릴로부터 선택되고;
    R4는 R9, -C(O)R9, -CO2R9 및 -C(O)NR9R10으로부터 선택되고, R5는 존재하지 않거나; 또는
    R5는 R9, -C(O)R9, -CO2R9 및 -C(O)NR9R10으로부터 선택되고, R4는 존재하지 않고;
    R6 및 R7은 각각 독립적으로 H 및 (C1-C6)알킬로부터 선택되고;
    R8은 (C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬 및 페닐로부터 선택되고;
    R9 및 R10은 각각 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, 아릴, -(CH2)아릴 및 3 내지 10원 헤테로사이클릴로부터 선택되거나; 또는
    R9 및 R10은 이들이 결합된 질소와 함께 3 내지 10원의 헤테로사이클릴 기를 형성하고;
    상기 알킬, 사이클로알킬, 알콕시, 아릴 및 헤테로사이클릴 기는 할로, OH, 옥소, CF3, CN, (C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (C1-C6)알콕시, -(C1-C6)알킬렌-O-(C1-C6)알킬, -NH(C1-C6)알킬, -N((C1-C6)알킬)2, 아릴 및 3 내지 10원 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환되되; 단
    R1 및 R2가 H이고, Z 및 R5가 존재하지 않는 경우,
    (a) R4는 Y-R3이 에틸인 경우 메틸이 아니고;
    (b) R4는 Y-R3이 메틸인 경우 H 또는 메틸이 아니다.
  22. 제 21 항에 있어서,
    R1 및 R2가 각각 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, -CO2H, -CO2(C1-C6)알킬 및 -C(O)NH(C1-C6)알킬렌(C3-C7)사이클로알킬로부터 선택되거나; 또 는 R1 및 R2가 결합하여 (C2-C5)알킬렌 결합을 형성할 수 있는 화합물.
  23. 제 22 항에 있어서,
    R1이 H, 메틸, n-프로필, 아이소프로필, 사이클로프로필, -CO2H, -CO2CH3 및 -C(O)NH(CH2)사이클로프로필로부터 선택되고; R2가 H 및 메틸로부터 선택되거나; 또는 R1 및 R2가 결합하여 C5-알킬렌 결합을 형성할 수 있는 화합물.
  24. 제 21 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3이 할로, OH, 옥소, CF3, CN, (C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, -NH(C1-C6)알킬, -N((C1-C6)알킬)2, 아릴 및 3 내지 10원 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환된 아릴인 화합물.
  25. 제 24 항에 있어서,
    R3이 할로 및 CF3으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환된 페닐인 화합물.
  26. 제 1 항에 있어서,
    4-아미노-1-벤질-6-사이클로프로필-1,3-다이하이드로-이미다조[4,5-c]피리딘-2-온;
    4-아미노-1-벤질-6-옥사졸-2-일-1,3-다이하이드로-이미다조[4,5-c]피리딘-2-온; 및
    4-아미노-1-벤질-6-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-이미다조[4,5-c]피리딘-2-온
    으로부터 선택된 화학식 I의 화합물, 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  27. 제 1 항 내지 제 26 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제와 함께 포함하는 약학 조성물.
  28. 제 27 항에 있어서,
    하나 이상의 추가의 치료제를 포함하는 약학 조성물.
  29. 제 28 항에 있어서,
    추가의 치료 활성제 또는 치료제가 HCV NS3A 단백질, HCV NS5A 단백질, HCV NS4B 단백질, HCV 폴리머라제, HCV 메탈로프로테아제, HCV 세린 프로테아제, HCV 헬리카제 및 p7 단백질의 억제제로부터 선택되는 약학 조성물.
  30. 제 1 항 내지 제 26 항 중 어느 한 항에 있어서,
    약제로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물, 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  31. 제 1 항 내지 제 26 항 중 어느 한 항에 있어서,
    TLR7 수용체의 조절과 관련된 질환 또는 증상의 치료를 위한 화학식 I의 화합물, 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  32. 제 31 항에 있어서,
    질환 또는 증상이 아데노바이러스, 헤르페스 바이러스, 폭스바이러스, 오쏘믹소바이러스, 파라믹소바이러스, 코로나바이러스, 파포바바이러스, 파필로마바이러스, 헤파드나바이러스, 플라비바이러스, 레트로바이러스 및 필로바이러스로부터 선택된 바이러스 감염인 화합물.
  33. 제 31 항에 있어서,
    질환 또는 증상이 C형 간염인 화합물.
  34. TLR7 수용체의 조절과 관련된 질환 또는 증상의 치료를 위한 약제의 제조에서, 제 1 항 내지 제 26 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 용도.
  35. 포유동물에게 치료 효과량의 제 1 항 내지 제 26 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 투여함을 포함하는, 상기 포유동물에서의 TLR7 수용체의 조절과 관련된 질환 또는 증상의 치료 방법.
  36. (a) 하기 화학식 XVIII 또는 XVIIIa의 화합물을 카보닐 공여제와 반응시켜 하기 화학식 XIX 또는 XIXa의 상응하는 화합물을 형성시키고, 이어서 화학식 XIX 또는 XIXa의 화합물을 후속적으로 탈보호시키는 단계: 또는
    (b) 하기 화학식 XXa의 화합물을 환원시켜 하기 화학식 XXb의 화합물을 형성시키고, 이어서 양성자산에 의한 처리에 의해 화학식 XXb의 화합물을 환화시키는 단계: 또는
    (c) 하기 화학식 XIV의 화합물을 환원시켜 하기 화학식 XV의 화합물을 형성시키고, 이어서 카보닐 잔기의 존재 하에서 화학식 XV의 화합물을 환화시키는 단계: 또는
    (d) 다이페닐포스포닐 아지드의 존재 하에서 하기 화학식 LIV의 화합물을 화학식 XIXa의 상응하는 화합물로 환화시키고, 이어서 아미노 보호 기를 후속적으로 탈보호시키는 단계: 또는
    (e) 하기 화학식 LXIII의 화합물을 가수분해시키는 단계
    를 포함하는, 하기 화학식 Id의 화합물의 제조 방법:
    화학식 Id
    Figure 112008058366965-PCT00264
    화학식 XVIII
    Figure 112008058366965-PCT00265
    화학식 XVIIIa
    Figure 112008058366965-PCT00266
    화학식 XIX
    Figure 112008058366965-PCT00267
    화학식 XIXa
    Figure 112008058366965-PCT00268
    화학식 XXa
    Figure 112008058366965-PCT00269
    화학식 XXb
    Figure 112008058366965-PCT00270
    화학식 XIV
    Figure 112008058366965-PCT00271
    화학식 XV
    Figure 112008058366965-PCT00272
    화학식 LIV
    Figure 112008058366965-PCT00273
    화학식 LXIII
    Figure 112008058366965-PCT00274
    상기 식에서,
    Y-R3은 제 14 항에서 정의한 바와 같고;
    R1은 제 2 항에서 정의한 바와 같고;
    R2는 제 10 항에서 정의한 바와 같고;
    PG1 및 PG2는 질소 보호제이고;
    R13은 (C1 -C6)알킬이다.
  37. Y-R3이 제 14 항에서 정의한 바와 같고; R1이 제 2 항에서 정의한 바와 같고; R2가 제 10 항에서 정의한 바와 같고; PG1 및 PG2가 질소 보호제이고; R13이 (C1 -C6)알킬인 화학식 XVIII, XVIIIa, XIX, XIXa, XXa, XXb, XIV, XV, LIV 및 LXIII의 화합물.
  38. Y-R3이 제 15 항 또는 제 16 항에서 정의한 바와 같고; R1이 제 4 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에서 정의한 바와 같고; R2가 H 또는 메틸이고; PG1 및 PG2가 질소 보호제이고; R13이 (C1 -C6)알킬인 화학식 XVIII, XVIIIa, XIX, XIXa, XXa, XXb, XIV, XV, LIV 및 LXIII의 화합물.
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