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JP2020019806A - インドールアミン2,3−ジオキシゲナーゼ阻害剤の合成のためのプロセス - Google Patents

インドールアミン2,3−ジオキシゲナーゼ阻害剤の合成のためのプロセス Download PDF

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Abstract

【課題】癌及び他の障害の治療において有用なインドールアミン2,3−ジオキシゲナーゼの阻害剤である、(N−(2−(4−(4−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,5−オキサジアゾール−3−イルアミノ)エチルアミノ)スルファモイル)カルバメート誘導体、及びその中間体である、N−ホルミルメチルアミノスルファモイルカルバメート誘導体に関する。【解決手段】式F15で表される中間体化合物。(式中、R1は独立してアミノ保護基であり、R3はC1−6アルキルまたはベンジルである)【選択図】なし

Description

本出願は、2013年11月8日に出願された米国仮特許出願第61/901,689号の優先権の利益を主張し、その全体は参照により本明細書に援用される。
発明の分野
本出願は、4−({2−[(アミノスルホニル)アミノ]エチル}アミノ)−N−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−N’−ヒドロキシ−1,2,5−オキサジアゾール−3−カルボキシミドアミド(癌及び他の障害の治療において有用なインドールアミン2,3−ジオキシゲナーゼの阻害剤)を作製するプロセス及び中間体に関する。
トリプトファン(Trp)は、タンパク質、ナイアシン及び神経伝達物質である5−ヒドロキシトリプタミン(セロトニン)の生合成のために要求される必須アミノ酸である。酵素であるインドールアミン2,3−ジオキシゲナーゼ(INDOまたはIDOとしても公知である)は、L−トリプトファンからN−ホルミル−キヌレニンへの分解における第1のステップ及び律速段階を触媒する。ヒト細胞において、IDO活性からもたらされるTrpの枯渇は、顕著なガンマインターフェロン(IFN−γ)誘導可能な抗菌性エフェクター機構である。IFN−γ刺激はIDOの活性化を誘導し、それはTrpの枯渇をもたらし、それによってTrp依存性細胞内病原体(Toxoplasma gondii及びChlamydia trachomatis等)の増殖を阻止する。IDO活性は多くの腫瘍細胞に対する抗増殖性効果も有し、IDO誘導は同種異系腫瘍の拒絶の間にインビボで観察され、腫瘍拒絶プロセスにおけるこの酵素についての役割の可能性を指摘する(非特許文献1;非特許文献2)。
末梢血リンパ球(PBL)と共培養されたHeLa細胞が、IDO活性のアップレギュレーションを介して免疫阻害表現型を獲得することが観察されている。インターロイキン2(IL2)による処理に際してのPBL増殖の低減は、PBLによるIFNG分泌に応答した腫瘍細胞によって放出されるIDOから生じると考えられた。この効果は、特異的なIDO阻害剤である1−メチル−トリプトファン(1MT)による処理によって無効となった。腫瘍細胞におけるIDO活性が抗腫瘍応答を損なう役目を果たし得ることが提案された(非特許文献3)。
近年、Trp枯渇の免疫調節性の役割が非常に注目されている。さまざまな方向からの証拠は、IDOが免疫寛容の誘導に関与することを示唆する。哺乳類の妊娠、癌抵抗性、慢性感染症及び自己免疫疾患の研究は、IDOを発現する細胞がT細胞応答を抑制することができ、寛容を促進することができることを示している。Trp異化作用の加速が、感染、悪性腫瘍、自己免疫疾患及びAIDS等の細胞性免疫の活性化に関連する疾患及び障害、ならびに妊娠の間に観察されている。例えば、IFNレベルの増加及び尿のTrp代謝物質レベルの上昇が自己免疫疾患において観察されており、自己免疫疾患において起こるTrpの全身性または局所的な枯渇がこれらの疾患の悪化及び消耗の症状に関し得ることが提唱されている。この仮説を支持するように、高レベルのIDOが、関節炎の関節滑液から単離した細胞において観察された。IFNはヒト免疫不全ウイルス(HIV)患者においても上昇し、IFNレベルの増加は予後の悪化と関連する。したがって、HIV感染症によってIDOが慢性的に誘導され、日和見感染によって更に増加され、Trpの慢性的な損失が、悪液質、認知症及び下痢ならびに恐らくAIDS患者の免疫抑制に関与するメカニズムを開始することが提案された(非特許文献4)。この目的に向けて、IDO阻害がウイルス特異的なT細胞のレベルを促進することができ、付随して、HIVのマウスモデルにおいてウイルス感染マクロファージの数を低減し得ることが近年示された(非特許文献5)。
IDOは、子宮内での胎児拒絶を防止する免疫抑制性プロセスにおいて役割を果たすと考えられている。40年以上前に、組織移植免疫学によって予測されるものにもかかわらず、妊娠の間に、遺伝的に異なる哺乳類胚が生存することが観察された(非特許文献6)。母親と胎児の解剖学的な分離及び胎児の抗原性未熟では、胎児の同種異系移植片の生存について完全に説明することができない。最近の注目は、母親の免疫学的寛容に集中している。IDOがヒト合胞体栄養細胞層細胞によって発現され、全身的なトリプトファン濃度が正常妊娠の間に落ちるので、母親−胎児の境界でのIDO発現が胎児の同種異系移植片の免疫学的拒絶を防止するのに必要であるという仮説が立てられた。この仮説を検証するために、妊娠マウス(同系胎児または同種異系胎児を保有する)を1MTへ曝露し、すべての同種異系胚で急速なT細胞誘導性拒絶が観察された。したがって、トリプトファンの異化によって、哺乳類胎児はT細胞の活性を抑制して拒絶に対して防御し、マウス妊娠の間のトリプトファン異化作用のブロックは、母親のT細胞が胎児の同種異系移植片拒絶を誘発することを可能にすると思われる(非特許文献7)。
IDOによるトリプトファン分解に基づいた腫瘍免疫耐性メカニズムについての更なる証拠は、大部分のヒト腫瘍が構成的にIDOを発現し、免疫原性マウス腫瘍細胞によるIDOの発現は前免疫付与されたマウスによる免疫原性マウス腫瘍細胞の拒絶を防止するという観察に由来する。この効果は、腫瘍部位での特異的なT細胞の蓄積の欠如が伴い、顕著な毒性の非存在下において、IDOの阻害剤によるマウスの全身的な処理によって部分的に無効にさせることができる。したがって、癌患者の治療法用のワクチン接種の有効性がIDO阻害剤の同時投与によって改善され得ることが示唆された(非特許文献8)。IDO阻害剤である1−MTが化学療法剤と相乗してマウスにおいて腫瘍増殖を低減させることできることも示され、IDO阻害は従来の細胞傷害性療法の抗腫瘍活性も促進し得ることを示唆する(非特許文献9)。
腫瘍に向けた免疫不応答に寄与する1つのメカニズムは、寛容原性の宿主APCによる腫瘍抗原の提示であり得る。CD123(IL3RA)及びCCR6を共発現し、T細胞増殖を阻害する、ヒトIDOを発現する抗原提示細胞(APC)のサブセットも記述されている。成熟及び未成熟の両方のCD123陽性樹状細胞はT細胞活性を抑制し、このIDO抑制活性は1MTによってブロックされた(非特許文献10)。マウス腫瘍灌流リンパ節(TDLN)が、免疫抑制性レベルのIDOを構成的に発現する形質細胞様樹状細胞(pDC)のサブセットを含有することも実証された。インビトロでリンパ節細胞の0.5%のみを構成するにもかかわらず、これらのpDCは、pDCそれ自体によって提示された抗原へのT細胞応答を強力に抑制し、非抑制性APCによって提示された第三者抗原へのT細胞応答も優性様式で抑制した。pDCの集団内で、大部分の機能的なIDO媒介性の抑制因子活性は、B系譜マーカーのCD19を共発現するpDCの新規のサブセットと共に分離された。したがって、TDLN中のpDCによるIDO媒介性の抑制は宿主の抗腫瘍性のT細胞応答を強力に抑制する局所的な微小環境を生成するという仮説が立てられた(非特許文献11)。
IDOは、トリプトファン、セロトニン及びメラトニンのインドール部分を分解し、キヌレニンとしてまとめて公知である神経刺激性及び免疫調節性の代謝物質の産生を開始する。局所的にトリプトファンを枯渇させ、アポトーシス促進キヌレニンを増加させることによって、樹状細胞(DC)によって発現されたIDOはT細胞の増殖及び生存に非常に影響を与え得る。DCにおけるIDO誘導は、調節性T細胞によって駆動される欠失性の寛容の一般的なメカニズムであり得る。かかる寛容原性応答が多様な生理病理の病態において作動することが予想できるので、トリプトファン代謝及びキヌレニン産生は、免疫系と神経系との間の重要な境界を表わし得る(非特許文献12)。持続的な免疫活性化の状態において、遊離の血清Trpの利用可能性は減少し、セロトニン産生の低減の結果として、セロトニン作動性機能も影響され得る(非特許文献13)。
興味深いことには、インターフェロン−αの投与は、抑鬱症状及び認知機能における変化等の神経精神病学的な副作用を誘導することが観察されている。セロトニン作動性神経伝達への直接的な影響はこれらの副作用に寄与し得る。加えて、IDOの活性化がセロトニン(5−HT)の前駆体であるトリプトファのレベルの減少をもたらすので、IDOは、中枢の5−HT合成を低減させることによってこれらの神経精神病学的な副作用における役割を果たし得る。さらに、3−ヒドロキシ−キヌレニン(3−OH−KYN)及びキノリン酸(QUIN)等のキヌレニン代謝物質は、脳機能に対する毒性効果を有する。3−OH−KYNは活性酸素種(ROS)の産生を増加させることによって酸化ストレスを産生することができ、QUINは海馬のN−メチル−D−アスパラギン酸(NMDA)受容体の過剰刺激を産生することができ、それはアポトーシス及び海馬萎縮をもたらす。NMDA過剰刺激によって引き起こされるROS過剰産生及び海馬萎縮の両方は抑鬱症に関連付けられている(非特許文献14)。したがって、IDO活性は抑鬱症における役割を果たし得る。
IDOの小分子阻害剤は、上記のもの等のIDO関連疾患を治療または防止するために開発されている。例えば、オキサジアゾール及び他のヘテロ環式IDO阻害剤は、特許文献1及び特許文献2中で報告される。特許文献3は、IDOの阻害剤、たとえば1−メチル−DL−トリプトファン、p−(3−ベンゾフラニル)−DL−アラニン、p−[3−ベンゾ(b)チエニル]−DL−アラニン及び6−ニトロ−Lトリプトファン等を使用して、トリプトファン及びトリプトファンの代謝物質の局所的細胞外濃度を改変することを含む、T細胞媒介性免疫を改変する方法を報告する(Munn,1999)。特許文献4として公開された特許文献5中で報告されたものは、T細胞寛容を促進または低減させるための抗原提示細胞を作製する方法である(Munn,2003)。インドールアミン−2,3−ジオキシゲナーゼ(IDO)阻害活性を有する化合物が、特許文献6中で更に報告され、特許文献7は、他の治療法用の形式と組み合わせたインドールアミン−2,3−ジオキシゲナーゼの阻害剤の投与による癌または感染に罹患した対象を治療する方法に関する。
免疫抑制、癌の抵抗性及び/もしくは拒絶、慢性感染症、HIV感染症、AIDS(悪液質、認知症及び下痢等のAIDSの兆候が含まれる)、自己免疫疾患または自己免疫障害(関節リウマチ等)、ならびに子宮内の免疫学的寛容及び胎児拒絶の防止におけるIDOについての役割を指摘する実験データを考慮して、IDO活性の阻害によるトリプトファン分解の抑制を目的とした治療剤が所望される。IDOの阻害剤を使用して、T細胞を活性化し、したがってT細胞が妊娠、悪性腫瘍またはウイルス(HIV等)によって抑制される場合に、T細胞の活性化を促進することができる。IDOの阻害は、神経学的または神経精神的な疾患または障害(抑鬱症等)に罹患した患者のための重要な治療戦略でもあり得る。
IDO阻害剤の有用性に起因して、IDO阻害剤を作製する新しいプロセスの開発のための必要性がある。本出願はこの必要性などに関する。
米国特許公開第2006/0258719号明細書 米国特許公開第2007/0185165号明細書 国際公開第99/29310号 欧州特許第1501918号明細書 国際公開第03/087347号 国際公開第2004/094409号 米国特許公開第2004/0234623号明細書
Daubener,et al.,1999,Adv.Exp.Med.Biol.,467:517−24 Taylor,et al.,1991,FASEB J.,5:2516−22 Logan,et al.,2002,Immunology,105:478−87 Brown,et al.,1991,Adv.Exp.Med.Biol.,294:425−35 Portula et al.,2005,Blood,106:2382−90 Medawar,1953,Symp.Soc.Exp.Biol.7:320−38 Munn,et al.,1998,Science,281:1191−3 Uyttenhove et al.,2003,Nature Med.,9:1269−74 Muller et al.,2005,Nature Med.,11:312−9 Munn,et al.,2002,Science,297:1867−70 Munn,et al.,2004,J.Clin.Invest.,114(2):280−90 Grohmann,et al.,2003,Trends Immunol.,24:242−8 Wirleitner,et al.,2003,Curr.Med.Chem.,10:1581−91 Wichers and Maes,2004,J.Psychiatry Neurosci.,29:11−17
式I
を有する、化合物4−({2−[(アミノスルホニル)アミノ]エチル}アミノ)−N−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−N’−ヒドロキシ−1,2,5−オキサジアゾール−3−カルボキシミドアミドは、酵素インドールアミン2,3−ジオキシゲナーゼ(IDOとしても公知である)の阻害剤である。式Iの化合物に加えてその調製及び使用は、米国特許第8,088,803号(その全体は参照により本明細書に援用される)中で記述される。本明細書において提供される中間体及びプロセスは、重篤な疾患の治療のためのIDO阻害剤の開発についての継続的な必要性を満たすことを支援する。
本出願は、とりわけ式Iの化合物
の調製のための中間体及びプロセスを提供する。
したがって、本出願は、式F5の化合物
を、式F6のアルデヒド
と反応させて、式F7の化合物
を得ることを含むプロセスを提供し、式中、Pgは以下で定義される。
本出願は、式F15の化合物
を、式F5の化合物と反応させて、式F16の化合物
を得ることを含むプロセスを更に提供し、式中、R及びRは以下で定義される。
本出願は、式F17の化合物
を、式F5の化合物と反応させて、式F18の化合物
を得ることを含むプロセスを更に提供し、式中、Rは以下で定義される。
プロセスステップのうちのある特定のものが以下に示されるスキーム中で例証されるが、個別のプロセスステップが個別にまたは任意の組み合わせで請求され得ることが意図される(例えば、スキーム(I)において、ステップE、F、G、H及びIは個別にまたは組み合わせで請求され得る)。プロセスが、以下のスキームにおける各々のステップ及びすべてのステップを有する全体的なプロセスに限定されることは意図されない。
したがって、式Iの化合物の調製のための一般的スキームは、スキーム1中で記述される。
したがって、本出願は、式F5の化合物
を、式F6のアルデヒド
(式中、Pgはアミノ保護基である)と反応させて、式F7の化合物
を得ることを含むプロセスを提供する。
アミノ保護基Pgを使用して、所望される変換を遂行する間に、アミノ基の望まれない反応を防止することができる。アミノ保護基は、窒素原子への容易な共有結的な付加、ならびに窒素原子からの選択的切断を可能にする。アルコキシカルボニル(エトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル(Boc)、ベンジルオキシカルボニル(Cbz)、9−フルオレニルメチルオキシカルボニル(Fmoc)及び同種のもの等)、アシル(アセチル(Ac)、ベンゾイル(Bz)及び同種のもの等)、スルホニル(メタンスルホニル、トリフルオロメタンスルホニル及び同種のもの等)、アリールアルキル(ベンジル、4−メトキシベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル(トリチル)及び同種のもの等)、アルケニルアルキル(アリル、プレニル及び同種のもの等)、ジアリールメチレニル((CC=N及び同種のもの等)、及びシリル(tert−ブチルジメチルシリル、トリイソプロピルシリル及び同種のもの等)等の適切な「アミノ保護基」は、当業者に公知である。アミノ保護基の化学は、Wuts and Greene、Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis、第4版、pp696−926、John Wiley&Sons:New York、2006年(その全体は参照により本明細書に援用される)中で見出すことができる。
いくつかの実施形態において、Pgは、エトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、または9−フルオレニルメチルオキシカルボニルである。
いくつかの実施形態において、PgはC1−6アルコキシカルボニルである。
いくつかの実施形態において、Pgはtert−ブトキシカルボニルである。
ステップEのための適切な溶媒には、メタノールまたはテトラヒドロフラン(THF)、アセトニトリル及び同種のものが含まれるが、これらに限定されない。ハロゲン化炭化水素溶媒(すなわちジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタンまたはテトラクロロエタン等のハロゲン化アルカン)も使用することができる。
いくつかの実施形態において、当該反応はテトラヒドロフランを含む溶媒構成要素中で遂行される。本明細書において使用される時、溶媒構成要素は1つの溶媒または溶媒の混合物を指し得る。いくつかの実施形態において、溶媒構成要素は有機溶媒である。いくつかの実施形態において、当該反応はハロゲン化炭化水素溶媒を含む溶媒構成要素中で遂行される。いくつかの実施形態において、当該ハロゲン化炭化水素溶媒はジクロロメタンである。
いくつかの実施形態において、当該反応はアセトニトリルを含む溶媒構成要素中で遂行される。
いくつかの実施形態において、当該反応はジクロロメタン及びアセトニトリルを含む溶媒構成要素中で遂行される。
いくつかの実施形態において、当該反応は還元剤の存在下において遂行される。
還元剤は、有機化合物をより低い酸化状態へ還元することができる任意の化合物であり得る。還元は、通常、基への水素原子の添加または基からの酸素原子の除去を包含する。例えば、F6等のアルデヒドは、式F5(ステップE、スキーム1)のアミンの存在下において、水素の添加(水素ガス(H)の形状でまたはヒドリド試薬(NaB(OAc)H、NaBH、LiAlH及び同種のもの等)の使用のいずれか);トリフェニルホスフィンの使用;またはヨウ化ナトリウム、クロロトリメチルシラン及びメタノールの組み合わせの使用によって、還元することができる。いくつかの実施形態において、このステップは酸(トリフルオロ酢酸等)の存在下における酸性条件下で遂行することができる。いくつかの実施形態において、このステップは、約−15℃〜約30℃、例えば約−15℃〜約0℃、約−5℃〜約5℃、約−5℃〜約0℃、または約0℃〜約45℃の温度で遂行することができる。
いくつかの実施形態において、当該還元剤は、水素化ホウ素還元剤(例えばNaB(OAc)H、NaBHまたは他のホウ素含有ヒドリド還元剤)である。
いくつかの実施形態において、当該水素化ホウ素還元剤はトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムである。
いくつかの実施形態において、当該反応はトリフルオロ酢酸の存在下において遂行される。
いくつかの実施形態において、プロセスは、式F7の当該化合物を脱保護して、式F8の化合物
を得ることを更に含む。
このステップFのために有用なアミノ脱保護剤は、Wuts and Greene(前出)中のもの等、当業者に公知である。特に、上記のアミノ保護基は、上記の様々な基に特異的な多くの入手可能なアミノ脱保護剤を使用して、化合物の他の所望される部分に影響を与えずに、好都合に除去することができる。tert−ブトキシカルボニル基は、例えば酸(塩酸、トリフルオロ酢酸、トルエンスルホン酸及び同種のもの等);酸を生成することが公知の試薬の組み合わせ(例えば塩化アセチル及びメタノールの混合物);またはルイス酸(例えばBF・EtO)による処理によって、窒素原子から除去(例えば加水分解)することができる。ベンジルオキシカルボニル基は、例えば水素及び触媒(パラジウム炭素等)による処理によって、窒素原子から除去(例えば水素化分解)することができる。
いくつかの実施形態において、アミノ脱保護剤はトリフルオロ酢酸である。いくつかの実施形態において、アミノ脱保護剤は、トリフルオロ酢酸、及び0.5容積%超の水、例えば体積で1.0容積%超の水、1.5容積%超の水、2.0容積%超の水、約2容積%〜約10容積%の水、約10容積%〜約20容積%の水、または約20容積%〜約50容積%の水を含有する。いくつかの実施形態において、アミノ脱保護剤は、約98:2の体積比のトリフルオロ酢酸及び水の混合物であり得る。いくつかの実施形態において、アミノ脱保護剤は、随意に溶媒(例えば水、THF、ジオキサン、酢酸エチルなど)中の塩酸であり得る。いくつかの実施形態において、溶媒構成要素は酢酸エチルである。いくつかの実施形態において、アミノ脱保護剤は、随意にアルコール等(イソプロパノール、メタノールまたはエタノール等)の溶媒中の塩酸であり得る。ハロゲン化炭化水素溶媒(例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタンまたはテトラクロロエタン)も使用することができる。いくつかの実施形態において、塩酸及び式F7の化合物のモル比は、約6.0、約5.0、約4.0、約3.0、約2.0、約1.0または約1.1である。いくつかの実施形態において、ステップFは、約−10℃〜約60℃、例えば約−10℃〜約0℃、約0℃〜約25℃、約25℃〜約45℃、または約45℃〜約60℃の温度で遂行することができる。
いくつかの実施形態において、当該脱保護は式F7の化合物を塩酸と反応させることを含む。
いくつかの実施形態において、当該脱保護は、イソプロパノールを含む溶媒構成要素中で、式F7の化合物を塩酸と反応させることを含む。
いくつかの実施形態において、当該脱保護は、ハロゲン化炭化水素溶媒を含む溶媒構成要素中で、式F7の化合物を塩酸と反応させることを含む。
いくつかの実施形態において、当該ハロゲン化炭化水素溶媒はジクロロメタンである。
いくつかの実施形態において、本発明は、式F8の当該化合物を、有機塩基の存在下においてPg−NH−SO−Xと反応させて、式F9の化合物
を得ることを更に含み、式中、
Pgはアミノ保護基であり、
Xはハロである。
いくつかの実施形態において、Pg−NH−SOClを調製し、式F8の化合物との反応において直ちに使用することができる。保護基Pgは、アミンまたはスルホンアミドの保護のために当技術分野において公知の保護基のうちの任意のもの(Pgについて上で記載されたもの等)から選択することができる。いくつかの実施形態において、Pgはアルコキシカルボニル基(tert−ブトキシカルボニル等)であり得る。
適切な溶媒には、ジクロロメタン及び同種のもの等のハロゲン化炭化水素溶媒が含まれるが、これらに限定されない。有機塩基は、式F8の化合物及び保護されたアミノ−スルホニルクロリドの反応の間に生成されるHClを中和する役目を果たす任意の塩基であり得る。有機塩基には、トリ(C1−6)アルキルアミン(例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)及び同種のもの)等)、環式第三級アミン(例えばN−メチルピペリジン、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(DABCO)及び同種のもの)等の非環式第三級アミンが含まれ得る。いくつかの実施形態において、有機塩基はトリエチルアミンであり得る。いくつかの実施形態において、このステップは、約−15℃〜約60℃、例えば約−15℃〜約0℃、約0℃〜約25℃、約25℃〜約45℃、または約45℃〜約60℃の温度で遂行することができる。
かかる実施形態において、Pg−NH−SOClは、アルコール(エタノール、tertブチルアルコール及び同種のもの等)をクロロスルホニルイソシアネート(ClS(O)NCO)と反応させることによって得ることができる。
いくつかの実施形態において、Pgは、エトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルまたは9−フルオレニルメチルオキシカルボニルである。
いくつかの実施形態において、PgはC1−6アルコキシカルボニルである。
いくつかの実施形態において、Pgはtert−ブトキシカルボニルである。
いくつかの実施形態において、当該反応はハロゲン化炭化水素溶媒を含む溶媒構成要素中で遂行される。
いくつかの実施形態において、当該ハロゲン化炭化水素溶媒はジクロロメタンである。
いくつかの実施形態において、当該有機塩基はトリ(C1−6)アルキルアミンを含む。
いくつかの実施形態において、当該有機塩基はトリエチルアミンである。
いくつかの実施形態において、Xはクロロである。
いくつかの実施形態において、本発明は、当該式F9の化合物を脱保護して、式F10の化合物
を得ることを更に含む。
いくつかの実施形態において、適切な脱保護剤には、式F7の化合物の脱保護のために上で記載されたものが含まれ得る。
いくつかの実施形態において、当該脱保護は式F9の化合物を塩酸と反応させることを含む。いくつかの実施形態において、当該脱保護は、アルコールを含む溶媒構成要素中で、式F9の化合物を塩酸と反応させることを含む。いくつかの実施形態において、当該アルコールはエタノールである。いくつかの実施形態において、当該脱保護は、酢酸エチルを含む溶媒構成要素中で、式F9の化合物を塩酸と反応させることを含む。
いくつかの実施形態において、本発明は、当該式F10の化合物を塩基と反応させて、式Iの化合物
を得ることを更に含む。
塩基をF10中のオキサジアゾロン環の変換(例えば加水分解)のために使用して、式Iの化合物中のアミドキシムを随意に溶媒中で露出することができる(ステップI、スキーム1)。オキサジアゾロンとしてのアミドキシムの保護は、ヒドロキシル基の有害反応またはアミドキシムの反応を全体として防止するのに有用であり得る。塩基は、アルカリ金属水酸化物(例えばNaOH、LiOH、KOH、Mg(OH)など)等の無機塩基、または非環式アミン(例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)など)、もしくは環式アミン(例えばピロリジン、ピペリジンなど)等の有機塩基のいずれかであり得る。塩基は、樹脂(Amberlite(登録商標)及び同種のもの等)の形状で利用可能にできる。いくつかの更なる実施形態において、塩基は、水溶液(例えば約0.5Nの溶液、約1Nの溶液、約1.5Nの溶液、約2.5Nの溶液、約3N〜約5Nの溶液、約5N〜約10Nの溶液)の形状で提供することができる。いくつかの実施形態において、塩基はアルカリ金属水酸化物(水酸化ナトリウム等)である。いくつかの実施形態において、塩基は2NのNaOH水溶液であり得る。いくつかの実施形態において、溶媒はエタノールまたはテトラヒドロフラン(THF)であり得る。いくつかの実施形態において、溶媒はエタノール及び水の混合物であり得る。いくつかの実施形態において、式F10の化合物を塩基と反応させて式Iの化合物を得ることは、約−10℃〜約60℃、例えば約−10℃〜約20℃、約0℃〜約30℃、約0℃〜約10℃、または約0℃〜約5℃の温度で遂行することができる。
いくつかの実施形態において、当該塩基はアルカリ金属水酸化物を含む。
いくつかの実施形態において、当該アルカリ金属水酸化物は水酸化ナトリウムである。
いくつかの実施形態において、当該反応は、テトラヒドロフラン、水及びエタノールを含む溶媒構成要素中で遂行される。
いくつかの実施形態において、式F5の化合物は、スキーム2中で示される一連のステップにおいて得ることができる。中間体4−アミノ−N’−ヒドロキシ−1,2,5−オキサジアゾール−3−カルボキシミドアミド(F2)の調製は、J.Heterocycl.Chem.(1965),2,253(その全体は参照により本明細書に援用される)中で記載され、クロロオキシム(F3)へのその変換は、Synth.Commun.(1988),18,1427(その全体は参照により本明細書に援用される)中で記載される。いくつかの実施形態において、式F3のクロロオキシムを随意に溶媒(水等)中で、続いて重炭酸ナトリウムを添加し、3−ブロモ−4−フルオロアニリンへカップリングして、式F4のアミドキシムを提供する。次いで、F4の化合物のアミドオキシム官能基は、約50℃、約60℃、約70℃、約80℃、約90℃または約100℃等の高温で、溶媒(酢酸エチル、ジオキサン、THF及び同種のもの等)中で、N,N−カルボニルジイミダゾール(DCI)を使用して、オキサジアゾロンまたは式のF5に変換することができる。
あるいは、式F10の化合物は、スキーム3中で示される一連のステップを介して得ることができる。
いくつかの実施形態において、本出願は、式F15の化合物
を、式F5
の化合物と反応させて、式F16の化合物
を得ることを含むプロセスを提供し、
式中、
各々のRは独立してアミノ保護基であり、
はC1−6アルキルまたはベンジルである。
いくつかの実施形態において、Rは、C2−4アルケニル−C1−3アルキルまたはフェニル−C1−3アルキルであり、当該フェニル−C1−3アルキルは、1、2または3の独立して選択されるC1−4アルコキシ基によって随意に置換される。
いくつかの実施形態において、Rは、C2−4アルケニル−C1−3アルキルまたはフェニル−C1−3アルキルであり、当該フェニル−C1−3アルキルは、1、2または3のメトキシ基によって随意に置換される。
いくつかの実施形態において、Rはアリルである。
いくつかの実施形態において、Rは4−メトキシベンジルである。
いくつかの実施形態において、RはC1−6アルキルである。
いくつかの実施形態において、Rはtert−ブチルである。
いくつかの実施形態において、RはC1−4アルキルである。
いくつかの実施形態において、Rはブチルである。
好ましくは、反応は還元剤の存在下において遂行される。還元剤は、有機化合物をより低い酸化状態へ還元することができる任意の化合物であり得る。いくつかの実施形態において、還元剤は、触媒の存在下における水素ガス、もしくはヒドリド試薬(NaB(OAc)H、NaBH、LiAlH及び同種のもの等);トリフェニルホスフィンの使用;またはヨウ化ナトリウム、クロロトリメチルシラン及びメタノールの組み合わせの使用であり得る。いくつかの実施形態において、このステップは、トリフルオロ酢酸等の酸の存在下において遂行することができる。このステップのために好適な溶媒には、イソプロピルアルコール、THF、ジオキサンまたは同種のものが含まれる。いくつかの実施形態において、このステップは、約−15℃〜約30℃、例えば約−15℃〜約0℃、約−5℃〜約5℃、約−5℃〜約0℃、約0℃〜約5℃、または約0℃〜約45℃の温度で遂行することができる。
いくつかの実施形態において、当該反応はテトラヒドロフランを含む溶媒構成要素中で遂行される。
いくつかの実施形態において、当該反応は還元剤の存在下において遂行される。
いくつかの実施形態において、当該還元剤は水素化ホウ素還元剤である。
いくつかの実施形態において、当該水素化ホウ素還元剤はトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムである。
いくつかの実施形態において、当該反応はトリフルオロ酢酸の存在下において遂行される。
いくつかの実施形態において、本発明は、式F16の当該化合物を脱保護して、式F10の化合物
を得ることを更に含む。
NをNHに置き換える化合物F16の処理は、当業者に公知の特定のアミン保護基の脱保護のための方法(Wuts and Greene、Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis、第4版、pp696−926、John Wiley&Sons:New York、2006年中のもの等)によって遂行することができる。いくつかの実施形態において、Rがアリルである場合、脱保護剤は、パラジウム触媒(例えばPd(PhP)、Pd/CまたはPd(dba)DPPB)であり得る。いくつかの実施形態において、Rが4−メトキシベンジルである場合、脱保護剤には、有機酸(トリフルオロ酢酸またはメタンスルホン酸及び同種のもの等)、無機酸(塩酸等)、水素及びパラジウム、またはアンモニア溶液中のナトリウムが含まれ得る。脱保護は、約30℃〜約90℃、例えば約50℃〜約100℃、または約60℃〜約80℃の温度で遂行することができる。
いくつかの実施形態において、当該脱保護は、式F16の化合物をトリフルオロ酢酸と反応させることを含む。
いくつかの実施形態において、当該脱保護は、式F16の化合物を塩酸と反応させることを含む。
化合物F15は、スキーム4中で示されるような3ステッププロセス(ステップJ、K及びL)によって、クロロスルホニルイソシアネートから作製することができる。
したがって、本出願は、式F15の当該化合物が、
式F14の化合物
(式中、RはC1−4アルキルであり;Rは上で定義される)を還元剤により処理して、当該式F15の化合物を得ることを含むプロセスによって得られるプロセスを更に提供する。
いくつかの実施形態において、Rはメチルである。
いくつかの実施形態において、Rはエチルである。
いくつかの実施形態において、還元は水素化ジイソブチルアルミニウム(DIBAL−H)により実行することができる。適切な溶媒には、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、テトラクロロエタン及び同種のもの等のハロゲン化炭化水素溶媒が含まれる。いくつかの実施形態において、還元は、およそ室温、例えば約−80℃〜約30℃、約−78℃〜約0℃、約0℃〜約30℃、または約25℃〜約30℃で遂行することができる。
いくつかの実施形態において、当該処理はハロゲン化炭化水素溶媒中で遂行される。
いくつかの実施形態において、当該ハロゲン化炭化水素溶媒はジクロロメタンである。
いくつかの実施形態において、当該還元剤は水素化ジイソブチルアルミニウムである。
いくつかの実施形態において、当該式F14の化合物は、式F13の化合物
を、1つ以上の独立して選択されるアミノ保護剤により保護して、式F14の化合物を得ることを含むプロセスによって得られる。
F14上の保護基Rは、当技術分野において公知の様々なアミノ保護基(前出)から選択することができる。いくつかの実施形態において、アミノ保護剤は臭化アリルまたは4−メトキシベンジル塩化物である。
いくつかの実施形態において、当該1つ以上のアミノ保護剤は、臭化アリル及び4−メトキシベンジルクロライドから選択される。
いくつかの実施形態において、当該保護は塩基の存在下において遂行される。
いくつかの実施形態において、当該塩基は炭酸カリウムである。
いくつかの実施形態において、当該保護は、アセトニトリルを含む溶媒構成要素中で遂行される。
いくつかの実施形態において、F13の化合物の調製は、クロロスルホニルイソシアネートを、アルコールROH(式中、Rは上で定義される)及びグリシンエステルHNCHCO(式中、RはC1−4アルキルである)により処理することによって得ることができる。いくつかの実施形態において、このステップJは、有機酸(酢酸、安息香酸、トリフルオロ酢酸等)の存在下において実行される。このステップのために好適な溶媒には、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、テトラクロロエタン及び同種のものが含まれる。
いくつかの実施形態において、本出願は、式F13の化合物
を提供し、
式中、
はC1−4アルキルであり、
はC1−6アルキルまたはベンジルである。
いくつかの実施形態において、Rはメチルである。
いくつかの実施形態において、Rはエチルである。
いくつかの実施形態において、RはC1−6アルキルである。
いくつかの実施形態において、Rはtert−ブチルである。
いくつかの実施形態において、式F13の化合物は、エチル−2−((N−(tert−ブトキシカルボニル)スルファモイル)アミノ)アセテート
である。
いくつかの実施形態において、本発明は、式F14
の化合物を更に提供し、
式中、
各々のRは独立してアミノ保護基であり、
はC1−4アルキルであり、
はC1−6アルキルまたはベンジルである。
いくつかの実施形態において、Rは、C2−4アルケニル−C1−3アルキルまたはフェニル−C1−3アルキルであり、該フェニル−C1−3アルキルは、1、2または3の独立して選択されるC1−4アルコキシ基によって随意に置換される。
いくつかの実施形態において、Rはアリルである。
いくつかの実施形態において、Rは4−メトキシベンジルである。
いくつかの実施形態において、Rはメチルである。
いくつかの実施形態において、Rはエチルである。
いくつかの実施形態において、RはC1−6アルキルである。
いくつかの実施形態において、Rはtert−ブチルである。
いくつかの実施形態において、RはC1−4アルキルである。
いくつかの実施形態において、Rはブチルである。
いくつかの実施形態において、RはC1−4アルキルである。
いくつかの実施形態において、Rはブチルである。
いくつかの実施形態において、式F14の化合物は、エチル−2−(アリル(N−アリル−N−(tert−ブトキシカルボニル)スルファモイル)アミノ)アセテート
である。
いくつかの実施形態において、式F14の化合物は、エチル−2−(4−メトキシベンジル(N−4−メトキシベンジル−N−(tert−ブトキシカルボニル)スルファモイル)アミノ)アセテート
である。
いくつかの実施形態において、本出願は、式F15の化合物
を提供し、
式中、
はC1−6アルキルまたはベンジルであり
各々のRは独立してアミノ保護基である。
いくつかの実施形態において、Rは、C2−4アルケニル−C1−3アルキルまたはフェニル−C1−3アルキルであり、当該フェニル−C1−3アルキルは、1、2または3の独立して選択されるC1−4アルコキシ基によって随意に置換される。
いくつかの実施形態において、Rはアリルである。
いくつかの実施形態において、Rは4−メトキシベンジルである。
いくつかの実施形態において、RはC1−6アルキルである。
いくつかの実施形態において、Rはtert−ブチルである。
いくつかの実施形態において、式F15の化合物は、tert−ブチルアリル{[アリル(2−オキソエチル)アミノ]スルホニル}カルバメート
である。
いくつかの実施形態において、式F15の化合物は、tert−ブチル(4−メトキシベンジル){[(4−メトキシベンジル)(2−オキソエチル)アミノ]スルホニル}カルバメート
である。
いくつかの実施形態において、本発明は、式F16の化合物
を提供し、
式中、RはC1−6アルキルまたはベンジルであり、各々のRは独立してアミノ保護基である。
いくつかの実施形態において、Rは、C2−4アルケニル−C1−3アルキルまたはフェニル−C1−3アルキルであり、該フェニル−C1−3アルキルは、1、2または3の独立して選択されるC1−4アルコキシ基によって随意に置換される。
いくつかの実施形態において、Rはアリルである。
いくつかの実施形態において、Rは4−メトキシベンジルである。
いくつかの実施形態において、RはC1−6アルキルである。
いくつかの実施形態において、Rはtert−ブチルである。
いくつかの実施形態において、RはC1−4アルキルである。
いくつかの実施形態において、Rはブチルである。
いくつかの実施形態において、式F16の化合物は、tert−ブチルアリル(N−アリル−N−(2−(4−(4−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,5−オキサジアゾール−3−イルアミノ)エチル)スルファモイル)カルバメート
である。
いくつかの実施形態において、式F16の化合物は、tert−ブチル(4−メトキシベンジル)−(N−(4−メトキシベンジル)−N−(2−(4−(4−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,5−オキサジアゾール−3−イルアミノ)エチル)スルファモイル)カルバメート
である。
スキーム5は、式F10の化合物の調製のための代替の経路を詳しく説明する。
本出願は、式F17の化合物
(式中、Rは、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、ベンジルまたは9H−フルオレン−9−イルメチルである)を、式F5の化合物
と反応させて、式F18の化合物
を得ることを含むプロセスも提供する。
いくつかの実施形態において、Rはtert−ブチルである。
いくつかの実施形態において、Rはベンジルである。
いくつかの実施形態において、Rはエチルである。
いくつかの実施形態において、RはC1−3ハロアルキルである。
いくつかの実施形態において、Rは2,2,2−トリクロロエチルである。
いくつかの実施形態において、Rは9H−フルオレン−9−イルメチルである。
このステップQにおいて、化合物F18は、いくつかの実施形態において、還元剤の存在下においてF17を式F5のアミン化合物と反応させることによって調製することができる。
いくつかの実施形態において、当該反応は還元剤の存在下において実行される。
還元剤は、例えばトリ(C1−3アルキル)シラン(例えばトリエチルシラン)等のオルガノシランの使用;元素の水素、もしくはNaB(OAc)H、NaBH、LiAlH及び同種のもの等のヒドリド試薬の使用;トリフェニルホスフィンの使用;またはヨウ化ナトリウム、クロロトリメチルシラン及びメタノールの組み合わせの使用によって、有機化合物をより低い酸化状態へ還元できる任意の化合物であり得る。いくつかの実施形態において、このステップは、トリフルオロ酢酸等の酸の存在下において遂行することができる。適切な溶媒には、ハロゲン化炭化水素溶媒(例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタンまたはテトラクロロエタン)が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、ハロゲン化炭化水素溶媒は1,2−ジクロロエタンである。
いくつかの実施形態において、当該還元剤はオルガノシランである。
いくつかの実施形態において、当該還元剤はトリ(C1−3アルキル)シランである。
いくつかの実施形態において、当該還元剤はトリエチルシランである。
いくつかの実施形態において、当該反応は有機酸の存在下において実行される。
いくつかの実施形態において、当該有機酸はトリフルオロ酢酸である。
いくつかの実施形態において、当該有機酸はメタンスルホン酸である。
いくつかの実施形態において、当該反応はハロゲン化炭化水素溶媒を含む溶媒構成要素中で遂行される。
いくつかの実施形態において、当該ハロゲン化炭化水素溶媒はジクロロメタンである。
いくつかの実施形態において、当該ハロゲン化炭化水素溶媒は1,2−ジクロロエタンである。
いくつかの実施形態において、プロセスは、式F18の当該化合物を脱保護して、式F10の化合物
を得ることを更に含む。
いくつかの実施形態において、特定のアミン保護基(カルバメート等)の脱保護のための方法は、当業者に公知である(Wuts and Greene、Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis、第4版、pp696−926、John Wiley&Sons:New York、2006年中のもの等)。例えば、tert−ブトキシカルボニル基(例えばRがtert−ブチルである場合)は、例えば酸(塩酸、トリフルオロ酢酸、トルエンスルホン酸及び同種のもの等);酸を生成することが公知の試薬の組み合わせ(例えば塩化アセチル及びメタノールの混合物);またはルイス酸(例えばBF・EtO)による処理によって、窒素原子から除去(例えば加水分解)することができる。ベンジルオキシカルボニル基(例えばRがベンジルである場合)は、例えば水素及び触媒(パラジウム炭素等)による処理によって、窒素原子から除去(例えば水素化分解)することができる。メトキシカルボニル基及びエトキシカルボニル基(すなわちRがメチルまたはエチルである場合)は、無機塩基(KOHまたはKCO等);試薬の組み合わせ(例えば塩化アセチル、ヨウ化ナトリウム及びアセトニトリルの混合物);または酸(例えばHBr、AcOH)による処理によって除去することができる。2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル基は、例えば触媒(例えばZn/AcOHまたはcd/AcOH)による処理によって除去することができる。このステップのために好適な溶媒には、メタノールまたはテトラヒドロフラン(THF)、アセトニトリル及び同種のものが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、処理は、約30℃〜約90℃、例えば約50℃〜約100℃、または約60℃〜約80℃の温度で遂行することができる。
いくつかの実施形態において、当該脱保護は、酢酸の存在下において式F18の化合物を亜鉛と反応させることを含む。
いくつかの実施形態において、当該脱保護は、テトラヒドロフランを含む溶媒構成要素中で遂行される。
いくつかの実施形態において、プロセスは、当該式F10の化合物を塩基と反応させて、式Iの化合物
を得ることを更に含む。
いくつかの実施形態において、当該塩基はアルカリ金属水酸化物を含む。
いくつかの実施形態において、当該アルカリ金属水酸化物は水酸化ナトリウムである。
いくつかの実施形態において、当該反応は、テトラヒドロフラン、水及びエタノールを含む溶媒構成要素中で遂行される。
いくつかの実施形態において、プロセスは、式F18の当該化合物を変換して、式Iの化合物
を得ることを更に含み、当該変換は式F18の化合物を塩基と組み合わせて第1の混合物を形成することを含む。いくつかの実施形態において、塩基はN,N−ビス(2−アミノエチル)エタン−1,2−ジアミンである。
いくつかの実施形態において、変換は第1の混合物へ酸を添加することを更に含む。いくつかの実施形態において、当該酸は強酸水溶液である。いくつかの実施形態において、当該強酸水溶液は塩酸水溶液である。
いくつかの実施形態において、当該変換は、テトラヒドロフラン及び酢酸エチルを含む溶媒構成要素中で遂行される。
本出願は、
i)式F19の化合物
を、式F5の化合物
と、トリエチルシラン及びメタンスルホン酸の存在下において反応させて、式F20の化合物
を得ることと
ii)式F20の該化合物を、式Iの化合物
へ変換し、当該変換は式F20の該化合物のN,N−ビス(2−アミノエチル)エタン−1,2−ジアミンとの組み合わせを含むことと
を含むプロセスも提供する。いくつかの実施形態において、当該変換は、当該組み合わせ後に塩酸水溶液を添加することを更に含む。
化合物F17は、スキーム6中で示されるような1ステッププロセス(ステップP)によって、クロロスルホニルイソシアネートから作製することができる。
いくつかの実施形態において、式F17の化合物の調製は、クロロスルホニルイソシアネートを、随意に溶媒(例えばハロゲン化炭化水素溶媒(ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、テトラクロロエタン等))中で、2,2−ジメトキシエタンアミン及びアルコールROH(Rは上述のように定義される)により処理することによって得ることができる。いくつかの実施形態において、このステップは塩基の存在下において実行される。塩基は、非環式アミン(例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)など)もしくは環式アミン(例えばピロリジン、ピペリジンなど)等の有機塩基、またはアルカリ(例えばNaOH、LiOH、KOH、Mg(OH)など)等の無機塩基のいずれかであり得る。いくつかの実施形態において、反応は、溶媒、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタンまたはテトラクロロエタン等のハロゲン化炭化水素溶媒中で実行される。
いくつかの実施形態において、本出願は、式F17の化合物
を更に提供し、
式中、Rは、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキルまたはベンジルである。
いくつかの実施形態において、Rはtert−ブチルである。
いくつかの実施形態において、Rはベンジルである。
いくつかの実施形態において、Rはエチルである。
いくつかの実施形態において、RはC1−3ハロアルキルである。
いくつかの実施形態において、Rは2,2,2−トリクロロエチルである。
いくつかの実施形態において、Rは9H−フルオレン−9−イルメチルである。
いくつかの実施形態において、式F17の化合物は、tert−ブチルN−(2,2−ジメトキシエチル)スルファモイルカルバメートである。
いくつかの実施形態において、式F17の化合物は、ベンジルN−(2,2−ジメトキシエチル)スルファモイルカルバメートである。
いくつかの実施形態において、式F17の化合物は、エチルN−(2,2−ジメトキシエチル)スルファモイルカルバメートである。
いくつかの実施形態において、式F17の化合物は、2,2,2−トリクロロエチルN−(2,2−ジメトキシエチル)スルファモイルカルバメートである。
いくつかの実施形態において、式F17の化合物は、(9H−フルオレン−9−イル)メチルN−(2,2−ジメトキシエチル)スルファモイルカルバメートである。
いくつかの実施形態において、本出願は、式F18の化合物
を更に提供し、
式中、Rは、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキルまたはベンジルである。
いくつかの実施形態において、Rはtert−ブチルである。
いくつかの実施形態において、Rはベンジルである。
いくつかの実施形態において、Rはエチルである。
いくつかの実施形態において、RはC1−3ハロアルキルである。
いくつかの実施形態において、Rは2,2,2−トリクロロエチルである。
いくつかの実施形態において、Rは9H−フルオレン−9−イルメチルである。
いくつかの実施形態において、式F18の化合物は、ベンジル({[2−({[4−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル}アミノ)エチル]アミノ}スルホニル)カルバメート
である。
いくつかの実施形態において、式F18の化合物は、エチル({[2−({[4−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル}アミノ)エチル]アミノ}スルホニル)カルバメート
である。
いくつかの実施形態において、式F18の化合物は、2,2,2−トリクロロエチル({[2−({[4−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル}アミノ)エチル]アミノ}スルホニル)カルバメート
である。
いくつかの実施形態において、式F18の化合物は(9H−フルオレン−9−イル)メチルN−(2−((4−(4−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)アミノ)エチル)スルファモイルカルバメート
である。
本明細書において使用される時、「アルキル」という用語は、単独でまたは追加の部分の用語と一緒に使用される場合、1〜6の炭素原子、1〜4の炭素原子、または1〜3の炭素原子を有する直鎖または分岐の飽和炭化水素基を指す。例示のアルキル基には、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル及び同種のものが含まれる。
本明細書において使用される時、「アルケニル」は、1つ以上の二重炭素−炭素結合を有するアルキル基を指す。いくつかの実施形態において、当該アルキル基は、2〜6の炭素原子、2〜4の炭素原子、または2〜3の炭素原子を有する。例示のアルケニル基には、エテニル(ビニル)、プロペニル及び同種のものが含まれる。
本明細書において使用される時、「アルケニルアルキル」は、式−アルキルアルケニルの基を指す。いくつかの実施形態において、アルケニルアルキル基はアリルである。
本明細書において使用される時、「ハロアルキル」という用語は、単独でまたは追加の部分と一緒に使用される場合、F、Cl、Br及びIから独立して選択される1つ以上のハロゲン原子によって置換されたアルキル基を指す。例示のハロアルキル基には、CF、CHF、CHCF及び同種のものが含まれる。
本明細書において使用される時、「アルコキシ」という用語は、−Oアルキル基を指す。いくつかの実施形態において、アルキル基は、1〜6の炭素原子、1〜4の炭素原子、または1〜3の炭素原子を有する。例示のアルコキシ基には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ(例えばn−プロポキシ及びイソプロポキシ)、t−ブトキシ及び同種のものが含まれる。
本明細書において使用される時、「トリアルキルアミン」は、3つの独立して選択されるアルキル基によって置換された窒素原子を指す。いくつかの実施形態において、各々のアルキル基は、2〜6の炭素原子、2〜4の炭素原子、または2〜3の炭素原子を有する。例示のトリアルキルアミン基には、トリメチルアミン、トリエチルアミン及び同種のものが含まれる。
本明細書において使用される時、「アルコキシカルボニル」という用語は、式−C(O)−O−アルキルの基を指す。いくつかの実施形態において、アルキル基は、2〜6の炭素原子、2〜4の炭素原子、または2〜3の炭素原子を有する。例示のアルコキシカルボニル基には、エトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル(Boc)及び同種のものが含まれる。
ハロゲン化炭化水素溶媒は、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタンまたはテトラクロロエタン等のハロゲン化アルカンを指し、アルカンは、1〜12の炭素原子、1〜6の炭素原子、または1〜4の炭素原子を有する、1つ以上のハロ原子を備えた分岐または直鎖であり得る。いくつかの実施形態において、ハロゲン化炭化水素溶媒は、1〜12の炭素原子、1〜6の炭素原子、または1〜4の炭素原子の塩化アルカンである。
本明細書中の様々な場所で、本発明の化合物の置換基を群または範囲で開示することができる。本発明はかかる群及び範囲のメンバーのうちの各々及びすべての個別の小組み合わせを含むことが特に意図される。
本発明の化合物は安定的であることが意図される。本明細書において使用される時、「安定的」は、反応混合物から有用な純度へ単離することに耐え、好ましくは有効な治療剤への製剤が可能である、十分に頑強な化合物を指す。
本発明のある特定の特長は、明確にするために、分離した実施形態の文脈中で記述されるが、それらを組み合わせて単一の実施形態において提供できることが、更に認識される。反対に、簡潔性のために単一の実施形態の文脈中で記述される本発明の様々な特長は、分離してまたは任意の適切な小組み合わせで提供することもできる。
本発明の化合物にはすべての幾何異性体が含まれることが更に意図される。化合物のシス幾何異性体及びトランス幾何異性体が記述され、異性体の混合物または分離された異性体形状として単離することができる。
本発明の化合物には互変異性形状も含まれる。互変異性形状は、隣接した二重結合と単結合の交換と一緒の同時のプロトンの移動に起因する。
本発明の化合物には、中間体または最終化合物中で生じる原子のすべて同位体も含まれ得る。同位体には、同じ原子番号だが異なる質量数を有する原子が含まれる。例えば、水素の同位体にはトリチウム及び重水素が含まれる。
いくつかの実施形態において、本発明の化合物及びその塩は実質的に単離される。「実質的に単離される」とは、化合物が形成または検出された環境から少なくとも部分的にまたは実質的に分離されることを意味する。部分的な分離には、例えば本発明の化合物中での組成物の濃縮が含まれ得る。実質的な分離には、本発明の化合物またはその塩の重量で、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約97%または少なくとも約99%を含有する組成物が含まれ得る。化合物及びそれらの塩を単離する方法は、当技術分野において通例である。
本出願は本明細書において記述される化合物の塩も含む。本明細書において使用される時、「塩」は、親化合物が既存の酸部分または塩基部分のその塩形状への変換によって改変される、開示される化合物の誘導体を指す。塩の例には、アミン等の塩基性残基の鉱酸(HCl、HBr、HSO等)塩または有機酸(酢酸、安息香酸、トリフルオロ酢酸等)塩;カルボン酸等酸性残基のアルカリ(Li、Na、K、Mg、Ca等)塩または有機(トリアルキルアンモニウム等)塩;及び同種のものが含まれるが、これらに限定されない。本出願の塩は、従来の化学的方法によって塩基性部分または酸性部分を含有する親化合物から合成することができる。一般的に、かかる塩は、水、有機溶媒、またはこの2つの混合物(一般的に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリル(ACN)のような非水性媒質が好ましい)中で、これらの化合物の遊離の酸または塩基の形状を適切な塩基または酸の化学量論的な量と反応させることによって調製することができる。
本出願には、本明細書において記述される化合物の薬学的に許容される塩も含まれる。「薬学的に許容される塩」には上記の「塩」のサブセットが含まれ、それは、例えば非毒性の無機酸または有機酸から形成される親化合物の従来の非毒性塩である。適切な塩のリストは、Remington’s Pharmaceutical Sciences、第17版、Mack Publishing Company、Easton、Pa.、1985年、p.1418及びJournal of Pharmaceutical Science,66,2(1977)(その各々の全体は参照により本明細書に援用される)中で見出される。「薬学的に許容される」という表現は、本明細書において、妥当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、炎症、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症なしに、合理的なベネフィット/リスク比と釣り合った、ヒト及び動物の組織と接触させる使用のために好適な化合物、材料、組成物及び/または投薬量形状を指すように用いられる。
本明細書において記述されるプロセスは、当技術分野において公知の任意の適切な方法に従ってモニターすることができる。例えば、産物の形成は、核磁気共鳴分光法(例えばHまたは13C)、赤外分光法、分光測光法(例えばUV−可視光)または質量分析等分光学的手段によって、または高速液体クロマトグラフィー(HPLC)または薄層クロマトグラフィー等のクロマトグラフィーによって、モニターすることができる。反応によって得られた化合物は、当技術分野において公知の任意の適切な方法によって精製することができる。例えば、適切な吸着剤(例えばシリカゲル、アルミナ及び同種のもの)上のクロマトグラフィー(中間の圧力)、HPLCまたは分取薄層クロマトグラフィー;蒸留;昇華、粉砕または再結晶である。化合物の純度は、一般に、融点の測定(固体の場合)、NMRスペクトルの獲得、またはHPLC分離の遂行等の物理的方法によって決定される。融点が減少するならば、NMRスペクトル中の望まれないシグナルが減少するならば、またはHPLCトレース中の外来性ピークが除去されるならば、化合物は精製されたと言える。いくつかの実施形態において、化合物は実質的に精製される。
化合物の調製は、様々な化学基の保護及び脱保護を含み得る。保護及び脱保護のための必要性ならびに適切な保護基の選択は、当業者によって容易に決定することができる。保護基の化学は、例えばWuts and Greene、Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis、第4版、John Wiley&Sons:New York、2006年(その全体は参照により本明細書に援用される)中で見出すことができる。
本明細書において記述されるプロセスの反応は、有機合成の当業者によって容易に選択することができる適切な溶媒中で実行することができる。適切な溶媒は、反応が実行される温度(すなわち溶媒の凍結温度から溶媒の沸点の範囲であり得る温度)で出発材料(反応物)、中間体または産物と実質的に非反応性であり得る。所与の反応は、1つの溶媒または2つ以上の溶媒の混合物中で実行することができる。反応ステップに依存して、特定のその反応ステップのために好適な溶媒(複数可)を選択できる。適切な溶媒には、水、アルカン(ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサンなどまたはその混合物等)、芳香族溶媒(ベンゼン、トルエン、キシレンなど等)、アルコール(メタノール、エタノール、イソプロパノールなど等)、エーテル(ジアルキルエーテル、メチルtert−ブチルエーテル(MTBE)、テトラヒドロフラン(THF)、ジオキサンなど等)、エステル(酢酸エチル、ブチルアセテートなど等)、ハロゲン化炭化水素溶媒(ジクロロメタン(DCM)、クロロホルム、ジクロロエタン、テトラクロロエタン等)、ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、アセトン、アセトニトリル(ACN)、ヘキサメチルホスホルアミド(HMPA)及びN−メチルピロリドン(NMP)が含まれる。かかる溶媒はそれらの湿潤形状または無水形状のいずれかで使用することができる。
化合物のラセミ混合物の分割は、当技術分野において公知の多数の方法のうちの任意のものによって実行することができる。例示の方法は、光学活性の塩形成有機酸である「キラル分割酸」を使用する分別結晶を含む。分別結晶方法のために好適な分割剤は、例えば酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸または様々な光学活性カンファースルホン酸のD型及びL型等の光学活性酸である。ラセミ混合物の分割は、光学活性分割剤(例えばジニトロベンゾイルフェニルグリシン)をパックしたカラム上での溶出によっても実行することができる。適切な溶出溶媒組成物は当業者によって決定することができる。
使用の方法
式Iの化合物は、酵素インドールアミン−2,3−ジオキシゲナーゼ(IDO)の活性を阻害することができる。例えば、式Iの化合物は、細胞中の、または阻害量の式Iの化合物の投与による酵素の修飾を必要とする個体中のIDOの活性の阻害に使用することができる。
式Iの化合物は、組織、生物体または細胞培養等のIDOを発現する細胞を含有する系中でのトリプトファンの分解を阻害する方法において使用することができる。いくつかの実施形態において、本出願は、効果的な量の式Iの化合物の投与によって、哺乳類中の細胞外トリプトファン濃度を改変する(例えば増加する)方法を提供する。トリプトファン濃度及びトリプトファン分解を測定する方法は、当技術分野において日常業務である。
式Iの化合物は、効果的な量の式Iの化合物を患者へ投与することによって、患者における免疫抑制(IDO媒介性免疫抑制等)を阻害する方法において使用することができる。IDO媒介性免疫抑制は、例えば癌、腫瘍増殖、転移、ウイルス感染及びウイルス複製などに関連づけられている。
式Iの化合物は、治療法上効果的な量または用量の式Iの化合物またはその医薬組成物をかかる治療を必要とする個体へ投与することによる、個体(例えば患者)中のIDOの活性または発現(異常な活性及び/または過剰発現が含まれる)に関連する疾患を治療する方法においても使用することができる。例示の疾患には、IDO酵素の発現または活性(過剰発現または異常な活性等)に直接または間接的にリンクされる任意の疾患、障害または病態が含まれ得る。IDO関連疾患には、酵素活性の修飾によって防止、改善、または治癒させることができる任意の疾患、障害または病態も含まれ得る。IDO関連疾患の例には、癌、ウイルス感染(HIV感染症、HCV感染等)、抑鬱症、神経変性障害(アルツハイマー病及びハンチントン舞踏病等)、外傷、加齢関連白内障、臓器移植(例えば移植臓器拒絶)、及び自己免疫疾患(喘息、関節リウマチ、多発性硬化症、アレルギー性炎、炎症性腸疾患、乾癬及び全身性エリテマトーデスが含まれる)が含まれる。本明細書における方法によって治療可能な例示の癌には、結腸癌、膵臓癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、脳腫瘍、卵巣癌、子宮癌、精巣癌、腎臓癌、頭頸部癌、リンパ腫、白血病、黒色腫、及び同種のものが含まれる。式Iの化合物は肥満及び虚血の治療においても有用であり得る。
本明細書において使用される時、「細胞」という用語は、インビトロ、エクスビボ、またはインビボの細胞を指すことを意図する。いくつかの実施形態において、エクスビボの細胞は、生物体(哺乳類等)から切除された組織サンプルの一部であり得る。いくつかの実施形態において、インビトロの細胞は細胞培養の細胞であり得る。いくつかの実施形態において、インビボの細胞は生物体(哺乳類等)中で生きている細胞である。
本明細書において使用される時、「接触させること」という用語は、インビトロ系またはインビボ系において指摘された部分を一緒にすることを指す。例えば、IDO酵素を式Iの化合物と「接触させること」には、IDOを有するヒト等の個体または患者へ式Iの化合物を投与すること、ならびに例えば、IDO酵素を含有する細胞調製物または精製調製物を含有する試料の中へ式Iの化合物を導入することが含まれる。
本明細書において使用される時、互換的に使用される「個体」または「患者」という用語は、哺乳類、好ましくはマウス、ラット、他の齧歯目の動物、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマまたは霊長目の動物、及び最も好ましくはヒトが含まれる、任意の動物を指す。
本明細書において使用される時、「治療法上効果的な量」という語句は、研究者、獣医師、医師または他の臨床医によって探索されている組織、系、動物、個体またはヒトにおいて生物学的または医学的な応答を誘発する活性化合物または医薬用薬剤の量を指す。
本明細書において使用される時、「治療すること」または「治療」という用語は、1)疾患を防止すること、例えば、疾患、病態または障害への素因があるかもしれないが、まだ疾患の病理または症候を経験または提示しない個体において、疾患、病態または障害を防止すること、2)疾患を阻害すること、例えば、疾患、病態または障害の病理または症候を経験または提示する個体において、疾患、病態または障害を阻害すること(すなわち病理及び/または症候の更なる発生を停止すること)、または、3)疾患を改善すること、例えば、疾患、病態または障害の病理または症候を経験または提示する個体において、疾患、病態または障害を改善すること(すなわち、病理及び/または症候を回復させること)を指す。
組み合わせ療法
1つ以上の追加の医薬用薬剤または治療方法、例えば抗ウイルス薬剤、化学療法剤もしくは他の抗癌剤、免疫促進剤、免疫抑制薬、照射、抗腫瘍ワクチン及び抗ウイルスワクチン、サイトカイン療法(例えばIL2、GM−CSFなど)、及び/またはチロシンキナーゼ阻害剤等を、IDOに関連する疾患、障害または病態の治療のために式Iの化合物と組み合わせて使用することができる。薬剤は単一投薬量形状で式Iの化合物と組み合わせることができるか、または薬剤は分離した投薬量形状として同時にもしくは連続して投与することができる。
式Iの化合物と組み合わせた使用のために企図される適切な抗ウイルス剤は、ヌクレオシド/ヌクレオチド系逆転写酵素阻害剤(NRTI)、非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤(NNRTI)、プロテアーゼ阻害剤及び他の抗ウイルス剤を含み得る。
例示の適切なNRTIには、ジブドジン(AZT);ジダノシン(ddl);ザルシタビン(ddC);スタブジン(d4T);ラミブジン(3TC);アバカビル(1592U89);アデフォビルジピボキシル[ビス(POM)−PMEA];ロブカビル(BMS−180194);BCH−10652;エミトリシタビン(emitricitabine)[(−)−FTC];β−L−FD4(β−L−D4Cとも呼ばれ、β−L−2’,3’−ジクレオキシ(dicleoxy)−5−フルオロ−シチデン(cytidene)と命名される);DAPD、((−)−β−D−2,6,−ジアミノ−プリンジオキソラン);及びロデノシン(FddA)が含まれる。典型的な適切なNNRTIには、ネビラピン(BI−RG−587);デラビラジン(delaviradine)(BHAP、U−90152);エファビレンツ(DMP−266);PNU−142721;AG−1549;MKC−442(1−(エトキシ−メチル)−5−(1−メチルエチル)−6−(フェニルメチル)−(2,4(1H,3H)−ピリミジンジオン);ならびに(+)−カラノリドA(NSC−675451)及びBが含まれる。典型的な適切なプロテアーゼ阻害剤には、サキナビル(Ro 31−8959);リトナビル(ABT−538);インジナビル(MK−639);ネルフナビル(nelfnavir)(AG−1343);アンプレナビル(141W94);ラシナビル(BMS−234475);DMP−450;BMS−2322623;ABT−378;及びAG−1 549が含まれる。他の抗ウイルス剤には、オキシ尿素、リバビリン、IL−2、IL−12、ペンタフシド及びYissum Project No.11607が含まれる。
適切な化学療法剤または他の抗癌剤には、例えばアルキル化剤が含まれ(ナイトロジェンマスタード、エチレンイミン誘導体、アルキルスルホネート、ニトロソウレア及びトリアゼンが限定されずに含まれる)、それらは、ウラシルマスタード、クロルメチン、シクロフォスファミド(Cytoxan(商標))、イフォスファミド、メルファラン、クロラムブチル、ピポブロマン、トリエチレン−メラミン、トリエチレンチオホスホルアミン、ブスルファン、カルマスティン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン及びテモゾロマイド等である。
黒色腫の治療において、式Iの化合物と組み合わせた使用のために好適な薬剤には、ダカルバジン(DTIC)(随意にカルマスティン(BCNU)及びシスプラチン等の他の化学療法薬物と共に);「Dartmouthレジメン」(それはDTIC、BCNU、シスプラチン及びタモキシフェンからなる);シスプラチン、ビンブラスチン及びDTICの組み合わせ;またはテモゾロマイドが含まれる。本発明に記載の化合物は免疫療法薬物とも組み合わせることができ、それらには、黒色腫の治療におけるサイトカイン(インターフェロンα、インターロイキン2及び腫瘍壊死因子(TNF)等)が含まれる。
式Iの化合物は黒色腫の治療においてワクチン療法とも組み合わせて使用することができる。抗黒色腫のワクチンは、いくつかの手法において、ウイルス(ポリオ、麻疹及び耳下腺炎等)によって引き起こされる疾患の防止に使用される抗ウイルスのワクチンに類似する。抗原と呼ばれる弱化された黒色腫細胞、または黒色腫細胞の部分を、患者の中へ注射して、黒色腫細胞を破壊する体の免疫系を刺激することができる。
腕または脚に制限される黒色腫は、分離式肢温熱灌流技法を使用して、式Iの化合物を含んでいる薬剤の組み合わせにより治療することもできる。この治療プロトコールは、関与する肢の血中循環を体の残りから一時的に分離し、肢へ供給される動脈の中へ高用量の化学療法を注射し、したがってそうでなければ重度の副作用を引き起こすこれらの用量へ内臓を曝露せずに、腫瘍の領域へ高用量を提供するものである。通常、液体は102°〜104°F(約39℃〜40℃)へ暖められる。メルファランはこの化学療法手順において最も頻繁に使用される薬物である。これは、腫瘍壊死因子(TNF)と呼ばれる他の薬剤と共に与えることができる(サイトカインに関するセクションを参照)。
適切な化学療法剤または他の抗癌剤には、例えば代謝拮抗薬が含まれ(葉酸拮抗薬、ピリミジン類似体、プリン類似体及びアデノシンデアミナーゼ阻害剤が、限定されずに含まれる)、それらは、メトトレキサート、5−フルオロウラシル、フロクスウリジン、シタラビン、6−メルカプトプリン、6−チオグアニン、リン酸フルダラビン、ペントスタチン及びゲムシタビン等である。
適切な化学療法剤または他の抗癌剤には、例えばある特定の天然産物及びそれらの誘導体(例えばビンカアルカロイド、抗腫瘍抗生物質、酵素、リンホカイン及びエピポドフィロトキシン)が更に含まれ、それらは、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、アラC、パクリタキセル(TAXOL(商標))、ミトラマイシン、デオキシコフォルマイシン、マイトマイシンC、エルアスパラギナーゼ、インターフェロン(とりわけIFN−α)、エトポシド及びテニポシド等である。
他の細胞傷害剤には、ナベルベン(navelbene)、CPT−11、アナストラゾール、レトラゾール(letrazole)、カペシタビン、レロキサフィン(reloxafine)、シクロフォスファミド、イホサミド(ifosamide)及びドロロキサフィン(droloxafine)が含まれる。
エピドフィロトキシン等の細胞傷害剤;抗腫瘍性酵素;トポイソメラーゼ阻害剤;プロカルバジン;ミトキサントロン;シスプラチン及びカルボプラチン等の白金配位錯体;生物学的応答修飾因子;増殖阻害剤;抗ホルモン療法剤;ロイコボリン;テガフール;及び造血系増殖因子も適切である。
他の抗癌剤(複数可)には、抗体療法剤(トラスツズマブ(ハーセプチン)、共刺激分子(CTLA−4、4−1BB及びPD−1等)への抗体、またはサイトカイン(IL−10、TGF−βなど)への抗体等)が含まれる。
他の抗癌剤には、CCR2及びCCR4が含まれる、ケモカインレセプターへのアンタゴニスト等の免疫細胞移動をブロックするものも含まれる。
他の抗癌剤には、アジュバントまたは養子T細胞移行等の、免疫系を増大するものも含まれる。
抗癌ワクチンには、樹状細胞、合成ペプチド、DNAワクチン及び組換えウイルスが含まれる。
大部分のこれらの化学療法剤の安全で効果的な投与のための方法は、当業者に公知である。加えて、それらの投与は標準的な文献中で記述される。例えば、いくつかの化学療法剤の投与は、「Physicians’ Desk Reference」(PDR、例えば1996年版、Medical Economics Company、Montvale、NJ)(その開示は、あたかもその全体が説明されたかのように、参照により本明細書に援用される)中で記述される。
医薬製剤及び投薬量形状
医薬品として用いられた場合に、式Iの化合物は医薬組成物の形状で投与することができ、それは式Iの化合物及び薬学的に許容される担体の組み合わせである。これらの組成物は医薬技術分野において周知の様式で調製することができ、局所的または全身的な治療が所望されるかどうか及び治療される領域に依存して、多様な経路によって投与することができる。投与は、局所(眼及び粘膜(鼻腔内、膣及び直腸の送達が含まれる)が含まれる)、肺(例えば粉末またはエアロゾルの吸入または通気(ネビュライザーが含まれる)によって;気管内、鼻腔内、表皮及び経皮)、眼、経口、または非経口であり得る。眼送達のための方法には、局所投与(点眼薬)、バルーン付きカテーテルによる結膜下、眼周囲もしく硝子体内の注射もしくは導入、または結膜嚢中に外科的に設置された眼用インサートが含まれ得る。非経口投与には、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内、もしくは筋肉内の注射もしくは点滴;または頭蓋内、例えば髄腔内もしくは脳室内の投与が含まれる。非経口投与は単一ボーラス用量の形状であり得るか、または例えば継続的な灌流ポンプによるものであり得る。局所投与のための医薬組成物及び製剤には、経皮パッチ、軟膏、ローション、クリーム、ゲル、点滴薬、坐薬、スプレー、液体及び粉末が含まれ得る。従来の医薬用担体、水性、粉末または油性の基剤、増粘剤及び同種のものは、必要であるかまたは所望され得る。
式Iの化合物を含有する医薬組成物は、1つ以上の薬学的に許容される担体と組み合わせて調製することができる。本発明の組成物の作製において、活性成分は、典型的には賦形剤と混合されるか、賦形剤によって希釈されるか、または例えばカプセル、小袋、紙または他の容器の形状でかかる担体内に封入される。賦形剤が希釈剤として供される場合、それは固体材料、半固体材料、または液体材料であり得、ベヒクル、担体または活性成分のための媒質として作用する。したがって、組成物は、錠剤、丸剤、粉末、ロゼンジ、小袋、カシェー、エリキシル、懸濁物、エマルション、溶液、シロップ、エアロゾル(固体としてまたは液体媒質中で)、軟膏(例えば重量で10%までの活性化合物を含有する)、ソフトゼラチンカプセル及びハードゼラチンカプセル、坐薬、滅菌注射可能溶液、ならびに滅菌パッケージ粉末の形状であり得る。
製剤の調製において、活性化合物を粉砕して、他の成分と組み合わせる前に適切な粒子サイズを提供することができる。活性化合物が実質的に不溶性ならば、200メッシュ未満の粒子サイズへ粉砕され得る。活性化合物が実質的に水溶性ならば、粒子サイズを粉砕によって調整して、実質的に製剤中で一様な分布(例えば約40メッシュ)を提供することができる。
適切な賦形剤のいくつかの例には、ラクトース、デキストロース、ショ糖、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ及びメチルセルロースが含まれる。製剤は、追加で、タルク、ステアリン酸マグネシウム及び鉱物油等の滑沢剤;湿潤剤;乳化剤及び懸濁化剤;安息香酸メチル及びヒドロキシ安息香酸等の保存剤;甘味剤;及び着香剤を含むことができる。本発明の組成物は、患者への投与後に、活性成分の迅速放出、持続放出、遅延放出を提供するように、当技術分野において公知の手順を用いることによって製剤化することができる。
組成物は、単位投薬量形状で、約5〜約100mg、より通常は約10〜約30mgの活性成分の各々の投薬量を含有して、製剤化することができる。「単位投薬量形状」という用語は、ヒト対象及び他の哺乳類のために一体型投薬量として適切な物理的に分離した単位を指し、各々の単位は、適切な医薬用賦形剤と共同して、所望される治療法上の効果を産生することが意図される既定量の活性のある材料を含有する。
活性化合物は幅広い投薬量範囲にわたって効果的であり得、一般的には薬学的に効果的な量で投与される。しかしながら、実際に投与された化合物の量は通常医師によって決定されるであろうことは、治療される病態、選択された投与経路、投与された実際の化合物、個別の患者の年齢、体重及び応答、患者の症状の重症度、ならびに同種のものが含まれる、関連する状況に従って理解されるだろう。
錠剤等の固体組成物の調製のために、主要な活性成分を医薬用賦形剤と混合して、式Iの化合物の均一混合物を含有する固体の前製剤組成物を形成する。これらの前製剤組成物を均一と称する場合、等しく効果的な錠剤、丸剤及びカプセル等の単位投薬量形状へと組成物を容易に細分することができるように、活性成分は典型的には組成物の全体にわたって均一に分散される。次いで、この固体の前製剤は、例えば0.1〜約500mgの本出願の活性成分を含有する上記のタイプの単位投薬量形状へと細分される。
式Iの化合物を含有する錠剤または丸剤は、コーティングすることができるか、または、そうでなければ、延長作用の利点を与える投薬量形状を提供するように調合することができる。例えば、錠剤または丸剤は内側投薬量及び外側投薬量の構成要素を含むことができ、後者は前者を包むエンベロープの形状である。2つの構成要素は、胃中の分解に耐えて内側構成要素が十二指腸の中へインタクトで通過するか、または放出の遅延を可能にすることに役に立つ腸溶性の層によって分離することができる。多様な材料をかかる腸溶性の層またはコーティングのために使用することができ、かかる材料には、多数のポリマー性酸、ならびにセラック、セチルアルコール及び酢酸セルロースのような材料とポリマー性酸の混合物が含まれる。
経口的または注射による投与のために、本出願の化合物及び組成物が取り込むことができる液体形状には、水溶液、適切に風味の付いたシロップ、水性または油性の懸濁物、及び綿実油、胡麻油、ココナッツ油または落花生油等の食用油との風味の付いたエマルション、ならびにエリキシル及び類似する医薬用ベヒクルが含まれる。
吸入または吹入のための組成物には、薬学的に許容される水性溶媒もしくは有機溶媒またはその混合物中の溶液及び懸濁物、ならびに粉末が含まれる。液体または固体の組成物は前述のような適切な薬学的に許容される賦形剤を含有することができる。いくつかの実施形態において、組成物は、局所的または全身的な効果のために経口または経鼻の呼吸器系経路によって投与される。組成物は不活性ガスの使用によって噴霧することができる。噴霧溶液は噴霧装置から直接吸入することができるか、または噴霧装置はフェイスマスクテントまたは間欠的陽圧呼吸機へ取り付けることができる。溶液、懸濁物または粉末組成物は、適切な様式で製剤を送達する装置から経口的にまたは経鼻的に投与することができる。
患者へ投与される化合物または組成物の量は、何が投与されているか、投与の目的(予防または治療等)、患者の状態、投与の様式、及び同種のものに依存して変動するだろう。治療法上の適用において、組成物は、疾患及びその合併症の症状を治癒させるかまたは部分的に停止するのに十分な量で疾患を既に患う患者へ投与することができる。効果的な用量は、治療されている疾患の病態に依存し、それに加えて、参加する臨床医の判定によって、疾患の重症度、年齢、患者の体重及び全体的な病態ならびに同種のもの等の因子に依存する。
患者へ投与される組成物は上記の医薬組成物の形状であり得る。これらの組成物は従来の滅菌技法によって滅菌することができるか、または滅菌濾過することができる。水溶液は使用のためにそのままでパッケージングするかまたは凍結乾燥することができ、凍結乾燥された調製物は投与の前に滅菌水性担体と組み合わせられる。化合物調製物のpHは、典型的には3〜11の間、より好ましくは5〜9、及び最も好ましくは7〜8であるだろう。前述の賦形剤、担体または安定剤のうちの特定のものの使用は、医薬用塩の形成をもたらすことが理解されるだろう。
式Iの化合物の治療法用の投薬量は、例えば治療が行われる特定の使用、化合物の投与の様式、患者の健康及び病態、ならびに処方する医師の判定に従って変動し得る。医薬組成物中の式Iの化合物の割合または濃度は、投薬量、化学的特性(例えば疎水性)及び投与経路が含まれる多数の要因に依存して変動し得る。例えば、式Iの化合物は、非経口投与のために約0.1〜約10%w/vの化合物を含有する水性生理的緩衝液中で提供することができる。いくつかの典型的な用量範囲は1日あたり約1μg/kg〜約1g/kg体重である。いくつかの実施形態において、用量範囲は、1日あたり約0.01mg/kg〜約100mg/kg体重である。投薬量は、疾患または障害の進行のタイプ及び程度、特定の患者の全般的な健康状況、選択された化合物の相対的な生物学的有効性、賦形剤の製剤、ならびにその投与経路等の可変要因に依存する可能性が高い。効果的な用量は、インビトロ試験システムまたは動物モデル試験システムに由来する用量−応答曲線から推定することができる。
式Iの化合物は、抗ウイルス薬剤、ワクチン、抗体、免疫促進剤、免疫抑制薬、抗炎症剤及び同種のもの等の任意の医薬用薬剤が含まれ得る1つ以上の追加の活性成分と組み合わせて製剤化することもできる。
本出願は、例えばIDOに関連する疾患または障害、肥満、糖尿病及び本明細書において参照される他の疾患の治療または防止において有用な医薬用キットも含み、それは治療法上効果的な量の式Iの化合物を含む医薬組成物を含有する1つ以上の容器を含む。かかるキットは、所望されるならば、1つ以上の様々な従来の医薬用キットの構成要素、例えば1つ以上の薬学的に許容される担体を備えた容器、追加の容器など等を、当業者に容易に明らかであるように、更に含むことができる。投与される構成要素の量を指示する説明書を、挿入物またはラベルとしてのいずれかで、投与のためのガイドライン、及び/または構成要素の混合のためのガイドラインもキット中に含まれ得る。
本発明は、具体的な実施例によってより詳しく記述される。以下の実施例は例示の目的のために提供され、いかなる様式でも本発明を限定するよう意図されるものではない。当業者は、本質的に同じ結果をもたらすように変更または改変することができる多様な重要でないパラメーターを容易に認識するだろう。
実施例1。4−({2−[(アミノスルホニル)アミノ]エチル}アミノ)−N−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−N’−ヒドロキシ−1,2,5−オキサジアゾール−3−カルボキシミドアミドの合成
ステップA:4−アミノ−N’−ヒドロキシ−1,2,5−オキサジアゾール−3−カルボキシミドアミド(2)
マロノニトリル[Aldrich、製品番号M1407](320.5g、5mol)を45℃へ前加熱した水(7L)へ添加し、45℃で5分間撹拌した。もたらされた溶液を氷浴中で冷却し、亜硝酸ナトリウム(380g、5.5mol、1.1当量)を添加した。温度が10℃に到達した時に、6Nの塩酸(55mL)を添加した。穏やかな発熱性反応が16℃に到達する温度で続いて起こった。15分後に、冷浴を除去し、反応混合物を16〜18℃で1.5時間撹拌した。反応混合物を13℃へ冷却し、50%の塩酸ヒドロキシルアミン水溶液(990g、15mol、3.0当量)を全量一度に添加した。温度は26℃へ上昇した。発熱性の反応が静まった時に、冷浴を除去し、撹拌を26〜27℃で1時間継続し、次いでそれをゆっくり還流へ導いた。還流を2時間維持し、次いで反応混合物を一晩放置して徐々に冷却した。反応混合物を氷浴中で撹拌し、800mLの6Nの塩酸を40分間にわたって小分けで添加してpH7.0へ調整した。撹拌を5℃で氷浴中で継続した。沈殿物を濾過によって収集し、水により十分に洗浄し、真空オーブン(50℃)中で乾燥して、オフホワイト固体として所望される産物(644g、90%)を得た。13C NMR (75 MHz, CDOD): δ156.0, 145.9, 141.3; C (分子量143.10), LCMS (EI) m/e 144.0 (M + H).
ステップB:4−アミノ−N−ヒドロキシ−1,2,5−オキサジアゾール−3−カルボキシミドオイルクロライド(3)
4−アミノ−N’−ヒドロキシ−1,2,5−オキサジアゾール−3−カルボキシミドアミド(422g、2.95mol)を、水(5.9L)、酢酸(3L)及び6Nの塩酸(1.475L、3.0当量)の混合物へ添加し、清澄な溶液が達成されるまで懸濁物を42〜45℃で撹拌した。塩化ナトリウム(518g、3.0当量)を添加し、この溶液を氷/水/メタノール浴中で撹拌した。水(700mL)中の亜硝酸ナトリウム(199.5g、0.98当量)の溶液を、0℃未満の温度を維持しながら3.5時間にわたって添加した。完全に添加した後に、撹拌を氷浴中で1.5時間継続し、次いで反応混合物を15℃へ加温した。濾過によって沈殿物を収集し、水により十分に洗浄し、酢酸エチル(3.4L)中にとり、無水硫酸ナトリウム(500g)により処理し、室温で1時間撹拌した。この懸濁物を硫酸ナトリウム(200g)を介して濾過し、濾液を回転式蒸発装置上で濃縮した。残渣をメチルtert−ブチルエーテル(5.5L)中に溶解し、活性化された活性炭(40g)により処理し、室温で40分間撹拌し、セライトを介して濾過した。溶媒を回転式蒸発装置中で除去し、もたらされた産物を真空オーブン(45℃)中で乾燥して、オフホワイト固体として所望される産物(256g、53.4%)を得た。13C NMR (100 MHz, CDOD) δ 155.8, 143.4, 129.7; CClN (分子量162.53), LCMS (EI) m/e 163/165 (M + H).
ステップC:4−アミノ−N−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−N’−ヒドロキシ−1,2,5−オキサジアゾール−3−カルボキシミドアミド(4)
4−アミノ−N−ヒドロキシ−1,2,5−オキサジアゾール−3−カルボキシミドオイルクロライド(33.8g、208mmol)を水(300mL)と混合した。60℃で、3−ブロモ−4−フルオロアニリン(Sigma−Aldrich)(43.6g、229mmol、1.1当量)を、10分間撹拌しながら懸濁物へ添加した。水(300mL)中の重炭酸ナトリウム(26.3g、313mmol、1.5当量)の溶液を、60℃で15分間にわたって撹拌しながら添加した。20分間撹拌した後に、LCMSにより反応完了が示された。次いで反応混合物を室温へ冷却し、酢酸エチル(2×300mL)により抽出した。合わせた酢酸エチル溶液を無水硫酸ナトリウムの上で乾燥し、濃縮して、オフホワイト色固体として所望される産物(65g、99%)を得て、それは更なる精製なしに後続反応中で使用した。CBrFN (分子量316.09), LCMS (EI) m/e 316/318 (M + H)。
ステップD:3−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−4−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン(5)
4−アミノ−N−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−N’−ヒドロキシ−1,2,5−オキサジアゾール−3−カルボキシミドアミド(65.7g、208mmol)、N,N−カルボニルジイミダゾール(Sigma−Aldrich)(50.6g、312mmol、1.5当量)及び酢酸エチル(750mL)の混合物を、60℃へ加熱し、20分間撹拌した。LCMSにより反応が完了したことが示された。反応を室温へ冷却し、1Nの塩酸(2×750mL)により洗浄し、硫酸ナトリウムの上で乾燥し、濃縮した。粗製産物を、ジクロロメタン、酢酸エチル及びジエチルエーテルの混合物により摩砕して、オフホワイト固体として所望される産物(60.2g、85%)を得た。H NMR (300 MHz, DMSO−d) δ 8.05 (m, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.57 (t, 1H, J = 8.7 Hz), 6.58 (s, 2H); C10BrFN (分子量342.08), LCMS (EI) m/e 342/344 (M + H).
ステップE:tert−ブチル[2−({4−[2−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル}アミノ)エチル]カルバメート(7)
トリフルオロ酢酸(20.0mL)及びテトラヒドロフラン(10.0mL)の溶液へ、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(10.59g、49.97mmol、10.0当量)を、窒素下で撹拌しながら小分けで添加した。この混合物を室温で10分間撹拌し、次いで−5℃へ冷却した。THF(15.0mL)中の3−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−4−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン(1.71g、5.0mmol)及びtert−ブチル(2−オキソエチル)カルバメート(Sigma−Aldrich)(1.99g、12.5mmol、2.5当量)の溶液を、撹拌して0℃未満の温度を維持しながら30分間にわたって滴加した。反応物を−5〜0℃で撹拌し、THF(1.0mL)中のtert−ブチル(2−オキソエチル)カルバメート(0.20g、1.2mmol、0.24当量)の追加の小分けを、20分で、4時間の間隔で40分間滴加した。HPLCにより5.25時間後に反応が完了したことが示された。反応混合物を氷冷重炭酸ナトリウム(500mL)の中へ注ぎ、この溶液を室温で一晩撹拌した。沈殿物を濾過によって収集し、ブラインにより洗浄した。残渣をヘプタン(40mL)及びジエチルエーテル(40mL)と混合し、室温で5時間撹拌した。濾過によって沈殿物を収集し、ジエチルエーテルにより洗浄し、真空オーブン中で乾燥してオフホワイト固体として所望される産物(1953mg、80.5%)を得た。H NMR (300 MHz, DMSO−d) δ 8.08 (m, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.59 (t, 1H, J = 8.7 Hz), 6.94 (m, 1H), 6.52 (m, 1H), 3.32 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 1.36 (s, 9H); C1718BrFN (分子量485.26); LCMS (EI) m/e 507/509 (M + Na).
ステップF:3−{4−[(2−アミノエチル)アミノ]−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル}−4−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オンヒドロクロリド(8)
方法A(tert−ブチル[2−({4−[2−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル}アミノ)エチル]カルバメートから調製される;ステップE):
500mLのフラスコへ、tert−ブチル[2−({4−[2−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル}アミノ)エチル]カルバメート(20g、41.2mmol)及びイソプロパノール(255mL)を投入した。スラリーを室温で撹拌した。塩化水素ガス(7.55g、207mmol、5.0当量)を表面下のガラス管により16分間にわたってスラリーへ添加した。次いで酢酸エチル(111mL)をバッチへ添加し、反応を43℃へ加熱し、7.5時間撹拌した。バッチを19℃へ冷却し、酢酸エチル(44mL)を添加した。スラリーを濾過し、もたらされた残渣を酢酸エチル(2×55mL)により洗浄した。単離した固体を減圧下で45℃で15時間乾燥して、オフホワイトから白色の固体として所望される産物(16.61g、95.5%の収率)を得た。H NMR (300 MHz, DMSO−d) δ 8.11 (bs, 3H), 7.78 (m, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.59 (t, 1H, J = 8.7 Hz), 6.74 (t, 1H, J = 6.1 Hz), 3.50 (m, 2H), 3.02 (m, 2H); C1211BrClFN, (分子量421.61;遊離塩基のC1210BrFN、分子量385.15), LCMS (EI) m/e 385/387 (M + H).
方法B(3−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−4−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オンから直接調製される;ステップD):
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(2.33g、11.0mmol、11.0当量)をトリフルオロ酢酸(12.0mL、155.8mmol、155.8当量)と混合した。もたらされた溶液を室温で30分間混合した。ジクロロメタン(10.0mL)及びアセトニトリル(6.0mL)中の3−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−4−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン(5、0.342g、1.0mmol)及びtert−ブチル(2−オキソエチル)カルバメート(Sigma−Aldrich)(1.04g、6.51mmol、6.5当量)の溶液を、N下で撹拌した。この溶液を−5℃へ冷却し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム及びトリフルオロ酢酸の溶液を5分間にわたって滴加した。反応を室温で4時間撹拌した。HPLC及びLC−MS(M−Boc+H:385/387、臭化物パターン)は、所望される産物と出発材料の比が4対1であることを示した。混合物を濃縮し、ジクロロメタン(10mL)により希釈した。溶液を0℃へ冷却し、4Nの水酸化ナトリウムを0〜5℃の温度を維持しながらゆっくり添加して、pHを8〜9へ調整した。水層をジクロロメタン(3×10mL)により抽出した。合わせたジクロロメタン溶液を重炭酸ナトリウム及びブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムの上で乾燥し、濃縮した。次いで粗製残渣をジクロロメタン(6.0mL)中で溶解し、もたらされた溶液を0℃へ冷却した。ジオキサン(3.0mL)中の4Nの塩酸を0〜5℃で滴加した。混合物を室温で20分間撹拌した。濾過によって沈殿物を収集し、ジエチルエーテルにより洗浄し、真空中で乾燥して、オフホワイト固体として所望される産物(289mg、54%)を得た。H NMR (300 MHz, DMSO−d) δ 8.11 (bs, 3H), 7.78 (m, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.59 (t, 1H, J = 8.7 Hz), 6.74 (t, 1H, J = 6.1 Hz), 3.50 (m, 2H), 3.02 (m, 2H); C1211BrClFN, (分子量421.61;遊離塩基でC1210BrFN 、分子量385.15), LCMS (EI) m/e 385/387 (M + H).
ステップG:tert−ブチル({[2−({4−[4−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル}アミノ)エチル]アミノ}スルホニル)カルバメート(9)
20Lのガラス反応器に、3−{4−[(2−アミノエチル)アミノ]−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル}−4−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オンヒドロクロリド(1200g、2.846mol)及びジクロロメタン(6.5L)を室温で投入した。トリエチルアミン(950g、9.39mol、3.3当量)を7分間にわたってバッチへ添加した。次いでバッチを−14.6℃へ冷却した。
5Lの丸底フラスコに、tert−ブタノール(253g、3.41mol、1.2当量)及びジクロロメタン(2.6L)を投入した。溶液を0.9℃へ冷却した。この溶液へ、クロロスルホニルイソシアネート(463g、3.27mol、1.15当量)を、10℃未満のバッチ温度を維持しながら43分間にわたって添加した。もたらされたtert−ブチル(クロロスルホニル)カルバメート溶液を3〜5℃で1時間保持した。
tert−ブチル(クロロスルホニル)カルバメートの溶液を、0℃未満のバッチ温度を維持しながら73分間にわたって反応器へ添加した。次いでバッチを1時間にわたって10℃へ暖め、次いで10〜14℃で1時間撹拌した。水(4.8L)をバッチへ添加し、クエンチングした反応混合物を室温で14.5時間撹拌した。バッチを沈降させ、相を分離した。ジクロロメタン溶液を単離して反応器中で維持し、酢酸(513g)を25分間にわたって投入して、産物を沈殿させた。もたらされたスラリーを20℃で2.5時間撹拌した。産物を濾過によって単離し、ジクロロメタン(1.8L)により洗浄した。産物を減圧(−30水銀柱インチ(−760水銀柱ミリメートル))下で45℃で16時間乾燥して、白色固体として所望される産物(1342g、83.5%の収率)を得た。H NMR (400 MHz, DMSO−d): δ 10.90 (s, 1 H), 8.08 (dd, J = 6.2, 2.5 Hz, 1 H), 7.72 (m, 1 H), 7.59 (t, J = 8.6 Hz, 1 H), 6.58 (t, J = 5.7 Hz, 1 H), 3.38 (dd, J = 12.7, 6.2 Hz, 2 H), 3.10 (dd, J = 12.1, 5.9 Hz, 2 H), 1.41 (s, 9 H). C1719BrFNS (分子量564.34), LCMS (EI) m/e 585.9/587.9 (M + Na).
ステップH:N−[2−({4−[4−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル}アミノ)エチル]スルファミド(10)
tert−ブチル({[2−({4−[4−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル}アミノ)エチル]アミノ}スルホニル)カルバメート(1200g、2.126mol)を含有する20Lのフラスコへ、エタノール(12L)を20℃で添加した。もたらされた混合物を室温で撹拌し、塩化水素ガス(472g、12.9mol、6.07当量)を投入した。バッチを50℃へ加熱し、温度を反応完了まで3時間維持した。溶媒を33〜39℃で真空蒸留によって除去し、6kgの蒸留液を収集した。酢酸エチル(6.8L、6.1kg)をバッチへ添加し、蒸留して5.1kgの蒸留液を収集した。酢酸エチル(7.2L、6.48kg)をバッチへ添加し、蒸留して5.1kgの蒸留液を収集した。酢酸エチル(2.4L、2.14kg)をバッチへ添加して、溶媒比を調整した。H NMRにより、酢酸エチル対エタノールのモル比は1.0:0.1であることが示された。溶液を65℃へ加熱した。n−ヘプタン(4.1kg)を60〜65℃で43分間にわたって溶液へ添加した。もたらされたスラリーを65℃で1時間撹拌した。スラリーを2.5時間にわたって20℃へ冷却し、その温度で15時間撹拌した。産物を濾過によって収集し、n−ヘプタン(2.42L)により洗浄した。産物を減圧下で45℃で65時間乾燥して、オフホワイト固体として所望される産物(906g、91.8%の収率)を得た。H NMR (400 MHz, DMSO−d) δ 8.08 (dd, J = 6.2) 7.72 (m, 1 H), 7.59 (t, J = 8.7 Hz, 1 H), 6.67 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 6.55 (s, 2H) 6.52 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 3.38 (dd, J = 12.7, 6.3 Hz, 2 H), 3.11 (dd, J = 12.3, 6.3 Hz, 2H); C1211BrFNS (分子量464.23), LCMS (EI) m/e 485.8/487.8 (M − C + Na).
ステップI:4−({2−[(アミノスルホニル)アミノ]エチル}アミノ)−N−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−N’−ヒドロキシ−1,2,5−オキサジアゾール−3−カルボキシミドアミド(11)
20Lのガラス反応器へ、N−[2−({4−[4−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル}アミノ)エチル]スルファミド(799.4g、1.72mol)及びTHF(3.2L)を添加した。もたらされた溶液を20℃で7分間撹拌し、次いで水(1.6L)を投入した。バッチを2℃へ冷却し、30重量%の水酸化ナトリウム溶液(475mL、666.4g、4.99mol、2.9当量)を8分間にわたって投入した。バッチを20℃へ暖め、温度を16時間維持した。次いでバッチにメチルtert−ブチルエーテル(8.0L)を23分間にわたって投入した。水(2.7L)を添加し、バッチを約0℃へ冷却した。次いでバッチに、85重量%のリン酸(370.7g、3.22mol、1.9当量)を9分間にわたって投入した。バッチを20℃へ暖め、1時間撹拌した。バッチを沈降させ、相を分離した。有機層を反応器中で保持し、水(2.9L)及び85重量%のリン酸(370.7g、3.22mol)を投入し、20℃で1時間撹拌した。バッチを沈降させ、相を分離した。有機層を反応器中で保持し、水(3.2L)を投入し、20℃で1時間撹拌した。バッチを沈降させ、相を分離した。有機溶液を反応器中で保持し、減圧下で20℃で蒸留して3.4kgの蒸留液を除去した。エタノール(4.8L)をバッチへ投入し、バッチを3.2Lの体積へ蒸留した。この蒸留プロセスをさらに1回反復した。エタノール(0.6L)をバッチへ添加して、バッチ体積を4Lへ調整した。バッチを20℃で16時間撹拌し、次いで水(6.39L)を投入した。生じたスラリーを20℃で5時間撹拌した。産物を濾過によって収集し、エタノール(529mL)及び水(1059mL)の混合物により2回洗浄した。産物を減圧下で45℃で65時間乾燥して、白色固体として所望される産物(719.6g、95.4%)を得た。H NMR (400 MHz, DMSO−d): δ 11.51 (s, 1 H), 8.90 (s, 1 H), 7.17 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.11 (dd, J = 6.1, 2.7 Hz, 1 H), 6.76 (m, 1 H), 6.71 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 6.59 (s, 2 H), 6.23 (t, J = 6.1 Hz, 1 H), 3.35 (dd, J = 10.9, 7.0 Hz, 2 H), 3.10 (dd, J = 12.1, 6.2 Hz, 2 H); C1113BrFNS (分子量438.23), LCMS (EI) m/e 437.9/439.9 (M + H).
実施例2。N−[2−({4−[4−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル}アミノ)エチル]スルファミドの代替の調製
ステップ1:エチル{[(tert−ブトキシカルボニル)−アミノ]スルホニル}アミノアセテート(13)
ジクロロメタン(100mL)中のクロロスルホニルイソシアネート(Sigma−Aldrich)(5.0mL、57.4mmol)の溶液を、0℃へ冷却した。tert−ブチルアルコール(4.26g、57.4mmol、1.0当量)を、添加漏斗を経由してジクロロメタン(100mL)に添加した。この溶液を0℃で30分間撹拌した。グリシンエチルエステル塩酸塩(8.82g、63.2mmol、1.1当量)を添加し、続いて0℃でトリエチルアミン(20.0mL、144mmol、2.5当量)を滴加した。この反応混合物を室温で4時間撹拌した。反応物をジクロロメタン(100mL)により希釈し、0.1Nの塩酸及びブラインにより洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムの上で乾燥し、濃縮して、粗製のオフホワイト色固体として所望される産物(13.2g、81.4%)を得て、それは更なる精製なしに後続反応中で使用した。H NMR (300 MHz, DMSO−d) δ 10.88 (s, 1H), 8.07 (t, 1H, J = 6.1 Hz), 4.08 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 3.78 (d, 2H, J = 6.1 Hz), 1.40 (s, 9H), 1.18 (t, 3H, J = 7.1 Hz).
ステップ2a。エチル(アリル{[アリル(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]スルホニル}アミノ)アセテート(14a)
エチル({[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]スルホニル}アミノアセテート(1.0g、3.54mmol)を、N下で室温で炭酸カリウム(2.45g、17.7mmol、5.0当量)及びアセトニトリル(23.0mL)と混合した。臭化アリル(1.84mL、21.2mmol、6.0当量)を滴加した。この反応混合物を70℃へ加熱し、その温度で14時間撹拌した。HPLC及びLCMSにより反応完了が示された。反応物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をジクロロメタン中で溶解し、重炭酸ナトリウム及びブラインにより洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムの上で乾燥し、濃縮して、粗製のオフホワイト色固体として所望される産物(1.11g、87%)を得て、それは更なる精製なしに後続反応中で使用した。H NMR (300 MHz, DMSO−d) δ 5.75 (m, 2H), 5.20 (m, 4H), 4.12 (m, 6H), 3.89 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.18 (t, 3H, J = 8.7 Hz).
ステップ2b。エチル[{[(tert−ブトキシカルボニル)(4−メトキシベンジル)アミノ]スルホニル}(4−メトキシベンジル)アミノ]アセテート(14b)
エチル({[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]スルホニル}アミノ)アセテート(1.00g、4.0mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF(6.0mL))と混合し、室温で撹拌した。ヨウ化ナトリウム(0.01g、0.1mmol、0.025当量)、炭酸カリウム(2.40g、20mmol、5.0当量)及びパラ−メトキシベンジルクロライド(2.64mL、19.5mmol、4.875当量)を、混合物へ添加した。この反応物を80℃へ暖め、80℃で2時間撹拌した。LCMSにより反応完了が示された。反応物を室温へ冷却し、セライトを介して濾過した。セライトベッドをジクロロメタンにより洗浄し、合わせた有機濾液を濃縮した。濃縮した残渣をジクロロメタン(20mL)中で溶解し、重炭酸ナトリウム(5×12mL)及びブラインにより洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムの上で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲル(0〜40%の酢酸エチル/ヘキサン勾配溶出)で精製して、オフホワイト固体として所望される産物(1.39g、80%)を得た。H NMR (300 MHz, DMSO−d) δ 7.22 (m, 2H), 7.14 (m, 2H), 6.88 (m, 4H), 4.64 (s, 2H), 4.33 (s, 2H), 4.03 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 3.92 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 1.39 (s, 9H), 1.14 (t, 3H, J = 7.1 Hz).
ステップ3a。tert−ブチルアリル{[アリル(2−オキソエチル)アミノ]スルホニル}カルバメート(15a)
ジクロロメタン(15mL)中のエチル(アリル{[アリル(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]スルホニル}アミノ)アセテート(1.11g、3.05mmol)の溶液を、N下で−78℃でジクロロメタン(3.66mL、3.66mmol、1.2当量)中の1.0Mの水素化ジイソブチルアルミニウムにより処理した。反応混合物を−78℃で1時間撹拌し、次いでメタノール(1.5mL)によりクエンチングし、酒石酸カリウムナトリウムの飽和溶液(65mL)により処理した。この溶液を室温で一晩撹拌した。次いで水層をジクロロメタン(3×20mL)により抽出した。合わせたジクロロメタン溶液をブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムの上で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗製の濃厚無色油として所望される産物(0.62g、64%)を得て、それは更なる精製なしに後続反応中で使用した。H NMR (300 MHz, DMSO−d) δ 9.45 (s, 1H), 5.76 (m, 2H), 5.18 (m, 4H), 4.15 (m, 4H), 3.72 (m, 2H), 1.43 (s, 9H).
ステップ3b。tert−ブチル(4−メトキシベンジル){[(4−メトキシベンジル)(2−オキソエチル)アミノ]スルホニル}カルバメート(15b)
ジクロロメタン(20.0mL)中のエチル[{[(tert−ブトキシカルボニル)(4−メトキシベンジル)アミノ]スルホニル}(4−メトキシベンジル)アミノ]アセテート(5.30g、10mmol)の溶液を、−N下で78℃でジクロロメタン(12.2mL、12.2mmol、1.22当量)中の1.0Mの水素化ジイソブチルアルミニウムにより処理した。反応混合物を−78℃で3時間撹拌した。次いで反応物をメタノール(3mL)によりクエンチングし、ジクロロメタン(100mL)及び酒石酸カリウムナトリウム(150mL)の飽和溶液により処理した。この溶液を室温で一晩撹拌した。次いで水層をジクロロメタン(3×20mL)により抽出した。合わせたジクロロメタン溶液をブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムの上で乾燥し、濃縮した。次いで残渣をシリカゲル(0〜30%の酢酸エチル/ヘキサン勾配溶出)で精製して、オフホワイト固体として所望される産物(3.45g、71%)を得た。H NMR (300 MHz, DMSO−d) δ 9.24 (s, 1H), 7.23 (m, 4H), 6.88 (m, 4H), 4.68 (s, 2H), 4.31 (s, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 1.40 (s, 9H).
ステップ4a。tert−ブチルアリル(N−アリル−N−(2−(4−(4−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,5−オキサジアゾール−3−イルアミノ)エチル)スルファモイル)カルバメート(16a)
50mLのフラスコへ、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.06g、5.0mmol、1.0当量)、トリフルオロ酢酸(TFA、2.0mL、26mmol)及びテトラヒドロフラン(THF、1.0mL)を、周囲温度で添加した。この混合物をN下で−5℃へ冷却し、0〜5℃で10分間撹拌した。この溶液へ、THF(1.5mL)中の3−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−4−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン(0.171g、5.0mmol;ステップD)及びtert−ブチルアリル{[アリル(2−オキソエチル)アミノ]スルホニル}カルバメート(0.398g、2.5mmol、0.5当量)を、5分間にわたって0〜5℃で滴加した。もたらされた反応混合物を0〜5℃でN下で撹拌した。20分、40分及び2.5時間のタイムポイントで、THF(0.20mL)中のtert−ブチルアリル{[アリル(2−オキソエチル)アミノ]スルホニル}カルバメート(0.040g、0.125mmol、0.25当量)の溶液を、0〜5℃で滴加した。2.5時間で、トリフルオロ酢酸(TFA、1.5mL、9.5mmol)中のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.211g、1.0mmol、0.2当量)の溶液を、0〜5℃で添加した。反応物を室温へ暖め、一晩撹拌した。次いで反応混合物を炭酸ナトリウム(50mL)の氷冷飽和溶液の中へ注ぎ、ジクロロメタン(3×20mL)により抽出した。合わせたジクロロメタン抽出物をブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムの上で乾燥し、濃縮した。次いで残渣をシリカゲル(0〜75%の酢酸エチル/ヘキサン勾配溶出)で精製して、オフホワイト固体として所望される産物(0.239g、74.2%)を得た。H NMR (300 MHz, DMSO−d) δ 8.07 (m, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.58 (t, 1H, J = 8.7 Hz), 6.62 (m, 1H), 5.77 (m, 2H), 5.19 (m, 4H), 4.17 (m, 2H), 3.89 (m, 2H), 3.44 (m, 2H), 3.38 (m, 2H), 1.42 (s, 9H); C2327BrFNS (分子量644.47), LCMS (EI) m/e 544/546 (M − Boc + H).
ステップ4b。tert−ブチルN−(2−(4−(4−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,5−オキサジアゾール−3−イルアミノ)エチル)−N−(4−メトキシベンジル)スルファモイル(4−メトキシベンジル)カルバメート(16b)
50mLのフラスコへ、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.50g、2.37mmol、4.74当量)、トリフルオロ酢酸(TFA、1.0mL、13mmol)及びテトラヒドロフランを、周囲温度で添加した。この混合物をN下で0〜5℃へ冷却し、0〜5℃で10分間撹拌した。この溶液へ、テトラヒドロフラン(THF、1.50mL)中のtert−ブチル(4−メトキシベンジル){[(4−メトキシベンジル)(2−オキソエチル)アミノ]スルホニル}カルバメート(0.40g、0.84mmol、1.68当量)及び3−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−4−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン(0.17g、0.50mmol;ステップD)を、0〜5℃で添加した。反応物を0〜5℃で45分間撹拌し、次いでTHF(0.50mL)中のtert−ブチル(4−メトキシベンジル){[(4−メトキシベンジル)(2−オキソエチル)アミノ]スルホニル}カルバメート(0.12g、0.20mmol、0.4当量)の溶液を、0〜5℃で添加した。0〜5℃で1時間撹拌した後に、反応物を撹拌しながら室温へ徐々に暖めた。2.5時間及び4.5時間のタイムポイントで、トリフルオロ酢酸(0.25mL)を添加した。5時間で、THF(0.20mL)中のtert−ブチル(4−メトキシベンジル){[(4−メトキシベンジル)(2−オキソエチル)アミノ]スルホニル}カルバメート(0.060g、0.1mmol、0.2当量)の溶液を添加した。6.5時間で、トリフルオロ酢酸(0.25mL)中のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.060g、0.24mmol、0.48当量)の溶液を添加した。HPLCにより、およそ4%の3−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−4−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オンの出発材料(ステップDから)がまだ残存することが示された。反応混合物を室温で一晩撹拌した。HPLCにより反応完了が示された。反応混合物を炭酸ナトリウム(50mL)の氷冷飽和溶液の中へ注ぎ、混合物をジクロロメタン(3×20mL)により抽出した。合わせたジクロロメタン抽出物をブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムの上で乾燥し、濃縮した。次いで残渣をシリカゲル(0〜30%の酢酸エチル/ヘキサン勾配溶出)で精製して、オフホワイト固体として所望される産物(0.33g、82.5%)を得た。H NMR (300 MHz, DMSO−d) δ 8.06 (m, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.57 (t, 1H, J = 8.7 Hz), 7.22 (m, 4H), 6.87 (m, 4H), 6.48 (m, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.36 (s, 2H), 3.70 (S, 6H), 3.39 (m, 2H), 3.31 (m, 2H), 1.37 (s, 9H); C3335BrFNS (分子量804.64), LCMS (EI) m/e 826/828 (M − Boc + Na).
ステップ5:N−[2−({4−[4−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル}アミノ)エチル]スルファミド(10)
25mLのフラスコへ、トリフルオロ酢酸(TFA、0.50mL、6.5mmol)中のtert−ブチル{[[2−({4−[4−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル}アミノ)エチル](4−メトキシベンジル)アミノ]スルホニル}(4−メトキシベンジル)カルバメート(40.2mg、0.050mmol)を、周囲温度で添加した。この反応混合物をN下で70℃へ加熱し、1時間撹拌した。HPLCにより反応が完了したことが示された。反応混合物を室温へ冷却し、TFAを蒸発させた。残存するTFAを、ジクロロメタン(3×10mL)による処理、続いて真空中での蒸発によって除去した。次いで残渣をジクロロメタン及びメタノールにより摩砕して、粗製のオフホワイト色固体として所望される産物(20mg、87%)を得た。H NMR (400 MHz, DMSO−d) δ 8.08 (dd, J = 6.2, 2.5 Hz, 1 H), 7.72 (m, 1 H), 7.59 (t, J = 8.7 Hz, 1 H), 6.67 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 6.55 (s, 2H) 6.52 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 3.38 (dd, J = 12.7, 6.3 Hz, 2 H), 3.11 (dd, J = 12.3, 6.3 Hz, 2H); C1211BrFNS (分子量464.23), LCMS (EI) m/e 487.8/489.8 (M + Na).
実施例3。N−[2−({4−[4−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)アミノ)エチル]スルファミドの代替の調製
ステップ1a。tert−ブチルN−(2,2−ジメトキシエチル)スルファモイルカルバメート(17a)
ジクロロメタン(120mL)中のクロロスルホニルイソシアネート(11.32g、80mmol)の溶液を、0℃へ冷却した。tert−ブチルアルコール(7.65mL、80.0mmol、1.0当量)を、添加漏斗を経由して添加した。混合物を0℃で1.5時間撹拌した。この混合物へ、塩化メチレン(DCM、120.0mL)中のアミノアセトアルデヒドジメチルアセタール(8.76mL、80.0mmol、1.0当量)及びトリエチルアミン(TEA、33.4mL、240mmol、3.0当量)の溶液を、漏斗を経由して滴加した。反応物を室温へ暖め、一晩撹拌した。反応物を0.1Nの塩酸により処理し、有機層をブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムの上で乾燥し、濃縮して、粗製のオフホワイト色固体として所望される産物(15.6g、68.5%)を得て、それは更なる精製なしに後続反応で使用した。H NMR (300 MHz, DMSO−d) δ 10.84 (s, 1H), 7.62 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 4.38 (t, 1H, J = 5.5 Hz), 3.24 (s, 6H), 2.96 (dd, 2H, J = 5.8 Hz), 1.41(s, 9H).
ステップ1b。ベンジルN−(2,2−ジメトキシエチル)スルファモイルカルバメート(17b)
ジクロロメタン(100mL)中のクロロスルホニルイソシアネート(16.26g、114.9mmol)の溶液を、0℃へ冷却した。ベンジルアルコール(12.44g、115.0mmol、1.0当量)を、添加漏斗を経由して添加した。混合物を0℃で0.5時間撹拌した。この混合物へ、アミノアセトアルデヒドジメチルアセタール(13.25g、126.0mmol、1.1当量)及びトリエチルアミン(TEA、17.4g、172mmol、1.5当量)の混合物を、15℃未満で漏斗を経由して滴加した。反応物を室温へ暖め、一晩撹拌した。反応混合物を0.5Nの塩酸(100mL)により処理し、収集した有機相をブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムの上で乾燥し、真空で濃縮して、粗製のオフホワイト色固体として所望される産物(23.5g、64.3%)を得た。H NMR (300 MHz, DMSO−d) δ 11.29 (s, 1H), 7.90 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 7.37 (m, 5H), 5.12 (s, 2H), 4.35 (t, 1H, J = 5.5 Hz), 3.21 (s, 6H), 2.97 (dd, 2H, J = 5.8 Hz).
ステップ1c。エチルN−(2,2−ジメトキシエチル)スルファモイルカルバメート(17c)
ジクロロメタン(120mL)中のクロロスルホニルイソシアネート(11.32g、80mmol)の溶液を、0℃へ冷却した。エタノール(4.67mL、80.0mmol、1.0当量)を添加漏斗を経由して添加した。混合物を0℃で1.5時間撹拌した。この混合物へ、ジクロロメタン(DCM、120.0mL)中のアミノアセトアルデヒドジメチルアセタール(8.76mL、80.0mmol、1.0当量)、トリエチルアミン(TEA、33.4mL、240mmol、3.0当量)の溶液を、0℃で漏斗を経由して滴加した。反応物を室温へ暖め、一晩撹拌した。反応物を0.1Nの塩酸により処理し、収集した有機相をブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムの上で乾燥し、真空で濃縮して、粗製のオフホワイト色固体として所望される産物(11.2g、55%)を得た。H NMR (300 MHz, DMSO−d) δ 11.13 (s, 1H), 7.81 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 4.37 (t, 1H, J = 5.5 Hz), 4.09 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 3.23 (s, 6H), 2.97 (dd, 2H, J = 5.8 Hz), 1.19 (t, 3H, J = 7.1 Hz).
ステップ1d。2,2,2−トリクロロエチルN−(2,2−ジメトキシエチル)スルファモイルカルバメート(17d)
ジクロロメタン(120mL)中のクロロスルホニルイソシアネート(6.96mL、80mmol)の溶液を、0℃へ冷却した。2,2,2−トリクロロエタノール(7.67mL、80.0mmol、1.0当量)を0℃で添加漏斗を経由して添加した。この混合物を0℃で1.5時間撹拌した。次いでこの混合物へ、ジクロロメタン(DCM、120.0mL)中のアミノアセトアルデヒドジメチルアセタール(8.76mL、80.0mmol、1.0当量)及びトリエチルアミン(TEA、33.4mL、240mmol、3.0当量)の溶液を、0℃で漏斗を経由して滴加した。反応物を室温へ暖め、室温で一晩撹拌した。反応物を0.1Nの塩酸により処理し、収集した有機相をブラインにより洗浄し、NaSOの上で乾燥し、濃縮して、オフホワイト色固体として所望される産物(28.01g、97%)を得て、それは更なる精製なしに後続反応中で使用した。H NMR (300 MHz, DMSO−d) δ 11.79 (s, 1H), 8.08 (t, 1H, J = 5.9 Hz), 4.90 (s, 2H), 4.37 (t, 1H, J = 5.5 Hz), 3.23 (s, 6H), 3.00 (dd, 2H, J = 5.7 Hz).
ステップ2a。tert−ブチル({[2−({[4−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル}アミノ)エチル]アミノ}スルホニル)カルバメート(18a)
ジクロロメタン(1.0mL)中の3−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−4−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン(103mg、0.302mmol、1.5当量;ステップD)及びtert−ブチルN−(2,2−ジメトキシエチル)スルファモイルカルバメート(57.2mg、0.201mmol)の混合物を、N下で室温で撹拌した。この混合物へ、トリフルオロ酢酸(0.50mL、6.5mmol)及びトリエチルシラン(80.2μL、0.502mmol、2.5当量)を滴加した。この反応混合物を室温で2時間撹拌した。HPLCによりおよそ30%の変換が示された。反応混合物を0℃へ冷却し、飽和重炭酸ナトリウムによりpH約8へクエンチングした。混合物を酢酸エチル(3×10mL)中で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムの上で乾燥し、濃縮した。残渣を分取TLC(50%の酢酸エチル/ヘキサン)によって精製して、オフホワイト固体として所望される産物(27.5mg、29.5%)を得た。H NMR (DMSO−d, 400 MHz): δ 10.90 (s, 1H), 8.08 (dd, J = 6.2, 2.5Hz, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.59 (t, J = 8.6Hz, 1H), 6.58 (t, J = 5.7Hz, 1H), 3.38 (dd, J = 12.7, 6.2Hz, 2H), 3.10 (dd, J = 12.1, 5.9Hz, 2H), 1.41 (s, 9H). C1719BrFNS (分子量564.34), LCMS (EI) m/e 485.8/487.8 (M − C + Na).

ステップ2b。ベンジル({[2−({[4−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル}アミノ)エチル]アミノ}スルホニル)カルバメート(18b)
1,2−ジクロロエタン(3.0mL)中の3−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−4−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン(68mg、0.20mmol;ステップDから)及びベンジル{[(2,2−ジメトキシエチル)アミノ]スルホニル}カルバメート(191mg、0.60mmol、3.0当量)の混合物を、0℃へ冷却した。この混合物へ、トリフルオロ酢酸(1.0mL、13.0mmol)及びトリエチルシラン(105μL、0.66mmol、3.3当量)を滴加した。この反応混合物を0℃で2時間撹拌した。HPLCにより反応完了が示された。反応混合物を0℃へ冷却し、飽和重炭酸ナトリウムによりpH約8へクエンチングし、クエンチングした反応混合物をEtOAc(3×10mL)により抽出した。合わせた有機抽出物をブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムの上で乾燥し、濃縮した。次いで残渣をヘプタン及びジエチルエーテルの混合物中で一晩撹拌した。固体を濾過によって収集し、ヘプタンにより洗浄し、真空で乾燥して、粗製のオフホワイト色固体として所望される産物(125mg、99%)を得た。H NMR (300 MHz, DMSO−d) δ 11.31 (s, 1H), 8.05 (m, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.32 (m, 5H), 6.54 (m, 1H), 5.07 (s, 2H), 3.29 (m, 2H), 3.09 (m, 2H); C2017BrFNS (分子量598.36), LCMS m/e 598/600 (M + H).
ステップ2c。エチル({[2−({4−[4−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル}アミノ)エチルアミノ}スルホニル)カルバメート(18c)
1,2−ジクロロエタン(2.50mL、31.7mmol)中の3−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−4−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン(68mg、0.20mmol;ステップDから)及びエチル{[(2,2−ジメトキシエチル)アミノ]スルホニル}カルバメート(154mg、0.600mmol、3.0当量)の混合物を0℃で撹拌した。この混合物へ、トリフルオロ酢酸(1.00mL、13.0mmol)及びトリエチルシラン(105μL、0.66mmol、3.3当量)を滴加した。反応混合物を0℃で3時間撹拌した。HPLCにより所望される産物への97.5%の変換が示された。反応混合物を0℃へ冷却し、飽和重炭酸ナトリウムによりpH約8へクエンチングした。混合物を酢酸エチル(3×10mL)中で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムの上で乾燥し、濃縮した。残渣をヘプタン及びジエチルエーテルの混合物中で一晩撹拌した。固体を濾過によって収集し、ヘプタンにより洗浄して、粗製のオフホワイト色固体として所望される産物(95mg、88%)を得た。H NMR (300 MHz, DMSO−d) δ 11.18 (s, 1H), 8.08 (m, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.59 (t, 1H, J = 8.7 Hz), 6.56 (s, 1H), 4.04 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 3.35 (m, 2H), 3.11 (m, 2H), 1.15 (t, 3H, J = 7.2 Hz); C1515BrFNS (分子量536.29), LCMS (EI) m/e 536/538 (M + H).
ステップ2d。2,2,2−トリクロロエチル({[2−({4−[4−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル}アミノ)エチル]アミノ}スルホニル)カルバメート(18d)
ジクロロメタン(DCM、6.0mL)中の3−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−4−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン(5、0.680g、1.99mmol)及び2,2,2−トリクロロエチル{[(2,2−ジメトキシエチル)アミノ]スルホニル}カルバメート(17d、2.22g、6.17mmol、3.1当量)の懸濁物を、室温で撹拌した。この混合物へ、ジクロロメタン(DCM、2.0mL)中のトリエチルシラン(1.27mL、7.95mmol、4.0当量)及びトリフルオロ酢酸(TFA、3.0mL、39.0mmol)の溶液を、30℃未満の反応温度を維持しながら添加した。反応混合物を室温での撹拌により5分後に均一になり、室温で1時間撹拌した。HPLCにより反応完了が示された。反応物を濾過し、沈殿物を、ジクロロメタン及びヘプタンの混合物(ジクロロメタン対ヘプタンの比は体積で1対9であった)中で懸濁した。懸濁物を室温で一晩撹拌した。濾過によって沈殿物を収集し、ヘプタン中の10%のジクロロメタンにより洗浄し、真空中で乾燥して、オフホワイト色固体として所望される産物(1.15g、90.4%)を得て、それは更なる精製なしに後続反応中で使用した。H NMR (300 MHz, DMSO−d) δ 11.85 (s, 1H), 8.07 (m, 2H), 7.70 (m, 1H), 7.57 (t, 1H, J = 8.7 Hz), 6.56 (m, 1H), 4.88 (m, 2H), 3.37 (m, 2H), 3.16 (m, 2H); C1512BrClFNS (分子量639.62), LCMS (EI) m/e 638/640/642 (M + H).
ステップ3。N−[2−({4−[4−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル}アミノ)エチル]スルファミド(10)
テトラヒドロフラン(THF、4.0mL)中の2,2,2−トリクロロエチル({[2−({4−[4−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル}アミノ)エチル]アミノ}スルホニル)カルバメート(320mg、0.50mmol;ステップQ、方法Dから)の溶液を、室温で撹拌した。酢酸(0.30mL、5.3mmol)及び亜鉛フレーク(160mg、2.5mmol、5.0当量)を逐次添加した。この反応混合物を室温で3時間撹拌した。HPLCにより反応完了が示された。反応混合物はセライトを介して濾過し、セライトをTHFにより洗浄した。合わせた濾液を真空で濃縮し、もたらされた残渣を酢酸エチル(20mL)中で溶解した。酢酸エチル溶液を飽和炭酸ナトリウム及びブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムの上で乾燥し、濃縮した。粗製材料を酢酸エチル及びジエチルエーテルから結晶化して、オフホワイト固体として所望される産物(147mg、63%)を得た。
実施例4。4−({2−[(アミノスルホニル)アミノ]エチル}アミノ)−N−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−N’−ヒドロキシ−1,2,5−オキサジアゾール−3−カルボキシミドアミドの代替の調製
ステップ1。(9H−フルオレン−9−イル)メチルN−(2,2−ジメトキシエチル)スルファモイルカルバメート
オーブン乾燥した2Lの四つ首丸底フラスコの中へ、9−フルオレニルメタノール(50.0g、255mmol)及び無水DCM(382mL)を、室温で投入した。もたらされたスラリーを氷浴中で約0〜5℃へ冷却した。無水DCM(127mL)中のクロロスルホニルイソシアネート(CSI、23.0mL、264mmol)の溶液を、反応混合物を5℃未満の温度で維持して、添加漏斗を介して22分間にわたってスラリーへ滴加した。もたらされた混合物を0〜5℃で1.75時間撹拌し、濃厚な白色スラリーを産生した。無水DCM(382mL)中のアミノアセトアルデヒドジメチルアセタール(27.9mL、255mmol)及び4−メチルモルホリン(84.0mL、764mmol)の溶液を、約0〜5℃で71分間にわたって混合物へ添加した。次いでもたらされた反応混合物を氷浴中で1.5時間撹拌した。HPLCにより反応物の完了が示された時、反応混合物を、1.0Mのリン酸(HPO、水溶液、640mL)の22分間にわたる滴加によってpH1〜2へ酸性化した。次いで水(300mL)、EtOAc(2150mL)及びヘプタン(250mL)を添加し、もたらされた混合物を10分間撹拌した。2つの相を分離し、有機相を水(500mL)、ヘプタン(300mL)及び水(2×500mL)により逐次洗浄し、MgSOの上で乾燥した。濾液を真空下で濃縮乾固した。もたらされた固体を65℃でEtOAc(600mL)中で再溶解し、暖めた溶液を清浄な3Lの丸底フラスコの中へ濾過した。濾液を室温へ冷却し、2.5時間撹拌し、次いでその後ヘプタン(1200mL)を80分間にわたって添加漏斗を経由して添加した。室温で一晩撹拌した後に、次いで混合物を氷浴中で1時間冷却した。もたらされた固体を濾過によって収集し、25%のEtOAc/ヘプタン(250mL)により洗浄し、真空下で約40〜45℃で一晩乾燥して白色紛体として9H−フルオレン−9−イルメチル{[(2,2−ジメトキシエチル)アミノ]スルホニル}カルバメート(91.3g、88%の収率)を得た。H NMR (300 MHz, DMSO−d) δ 11.43 (s, 1H), 7.98 − 7.85 (m, 3H), 7.76 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.43 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.33 (td, J = 7.4, 1.1 Hz, 2H), 4.44 − 4.33 (m, 3H), 4.33 − 4.22 (m, 1H), 3.23 (s, 6H), 2.99 (t, J = 5.8 Hz, 2H) ppm.
ステップ2。9H−フルオレン−9−イルメチル({[2−({4−[4−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル}アミノ)エチル]アミノ}スルホニル)カルバメート
DCM(160mL)中の3−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−4−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン(10.00g、29.23mmol)の撹拌された懸濁物へ、メタンスルホン酸(MeSOH、8.46g、88.04mmol)及びトリエチルシラン(EtSiH、8.37g、71.96mmol)を、10分間にわたって周囲温度で添加して、スラリーを得た。固体9H−フルオレン−9−イルメチル{[(2,2−ジメトキシエチル)アミノ]スルホニル}カルバメート(12.25g、30.14mmol)を、水浴を使用して約20℃未満で内部温度を維持しながら、小分けで(1g/3〜4分間;1時間にわたって)添加した。添加後に、もたらされた混合物を約13〜22℃で3日間撹拌した。追加のトリエチルシラン(EtSiH、0.1755g、1.51mmol)及び9H−フルオレン−9−イルメチル{[(2,2−ジメトキシエチル)アミノ]スルホニル}カルバメート(0.3082g、0.76mmol)を添加し、もたらされた混合物を周囲温度で追加の23時間撹拌した。イソプロピルアルコール(IPA、15mL)を添加し、もたらされた混合物は周囲温度で1時間撹拌した。ヘプタン(100mL)を添加し、混合物は周囲温度で追加の2時間撹拌した。固体を濾過によって収集し、IPA/ヘプタン(1/5;2×30mL)及びヘプタン(2×30mL)により洗浄し、真空下で乾燥して、白色固体(18.30g、91.1%の収率)として9H−フルオレン−9−イルメチル({[2−({4−[4−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル}アミノ)エチル]アミノ}スルホニル)カルバメートを得た。H NMR (500 MHz, DMSO−d) δ 11.44 (s, 1H), 8.07 (dd, J = 6.2, 2.5 Hz, 1H), 7.90 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.71 (ddd, J = 8.9, 4.3, 2.6 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.7, 8.7 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.31 (td, J = 7.4, 1.0 Hz, 2H), 6.55 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 4.25 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.39 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 3.15 (q, J = 6.3 Hz, 2H);13C NMR (126 MHz, DMSO−d) δ 159.03 (d, J = 248.7 Hz), 156.61 (s), 155.22 (s), 151.55 (s), 148.67 (s), 143.29 (s), 140.68 (s), 133.82 (s), 133.39 (s), 130.05 (d, J = 8.5 Hz), 128.54 (d, J = 3.2 Hz), 127.73 (s), 127.07 (s), 125.24 (s), 120.11 (s), 117.42 (d, J = 24.0 Hz), 108.19 (d, J = 22.5 Hz), 66.70 (s), 46.17 (s), 43.34 (s), 40.79 (s) ppm;19F NMR (376 MHz, DMSO−d) δ −103.99 − −107.39 (m) ppm.
ステップ3。4−({2−[(アミノスルホニル)アミノ]エチル}アミノ)−N−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−N’−ヒドロキシ−1,2,5−オキサジアゾール−3−カルボキシミドアミド
1Lの四つ首丸底フラスコの中へ、9H−フルオレン−9−イルメチル({[2−({4−[4−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル}アミノ)エチル]アミノ}スルホニル)カルバメート(25.0g、36.4mmol)及び無水THF(250mL)を、周囲温度で投入して、均一の溶液を産生した。次いで溶液を氷浴中で0〜5℃へ冷却し、その後N,N−ビス(2−アミノエチル)エタン−1,2−ジアミン(114mL、728mmol)を添加漏斗を経由して35分間にわたって滴加した。添加漏斗を無水THF(50mL)ですすぎ、すすいだ液を反応混合物へ添加した。冷浴を除去し、反応物を周囲温度へ徐々に暖め、周囲温度で2.5時間撹拌した。EtOAc(400mL)を添加し、もたらされた混合物を2Lの四つ首丸底フラスコへ移し、氷浴中で約0〜5℃へ冷却した。2.0MのHCl水溶液(400mL、800.0mmol)の溶液を、10℃未満の内部温度を維持しながら添加漏斗を経由して滴加した。2つの相を分離し、水相をEtOAc(200mL)により抽出した。有機画分を合わせ、約6〜7℃へ冷却した。2.0MのHCl水溶液(200.0mL、400.0mmol)の溶液を冷有機画分へ滴加し、10℃未満で内部温度を維持した。2つの相を分離し、有機相を水(2×400mL)により洗浄し、MgSOの上で乾燥し、減圧下で淡黄色シロップへ濃縮した。シロップをEtOAc(60.0mL)中で溶解して、均一の溶液を得た。溶液へ、DCM(250.0mL)及びtert−ブチルメチルエーテル(TBME、100.0mL)の溶液を滴加した。もたらされたスラリーを室温で一晩撹拌し、次いで氷浴中で1時間冷却した。固体を濾過によって収集し、250mLのDCM(150mL)及びTBME(100mL)の氷冷溶液により洗浄し、真空下で乾燥して、白色固体として14.4gの粗製の所望される産物を得た。
粗製産物を60℃でEtOAc(140.0mL)中で溶解し、暖めた溶液を濾過した。濾液を室温へ冷却し、その後ヘプタン(100.0mL)を55分間にわたって滴加した。次いでもたらされた混合物を室温で一晩撹拌した。固体を濾過によって収集し、ヘプタン及びEtOAcの2:1の混合物(75mL)により洗浄し、真空下で40〜50℃で一定の重量へ乾燥して、白色固体として4−({2−[(アミノスルホニル)アミノ]エチル}アミノ)−N−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−N’−ヒドロキシ−1,2,5−オキサジアゾール−3−カルボキシミドアミド(12.9g、81%の収率)を得た。
実施例A:ヒトインドールアミン2,3−ジオキシゲナーゼ(IDO)酵素のアッセイ
N末端のHisタグを備えたヒトインドールアミン2,3−ジオキシゲナーゼ(IDO)を大腸菌中で発現させ、均一になるまで精製した。IDOは、トリプトファンのインドール核のピロール環の酸化的開裂を触媒して、N’−ホルミルキヌレニンをもたらす。アッセイは、50mMのリン酸カリウム緩衝液(pH6.5)中の20mMのアスコルビン酸塩、5μMのメチレンブルー及び0.2mg/mLのカタラーゼの存在下において、95nMのIDO及び2mMのD−Trpを使用して、文献中で記述されるように室温で遂行した。最初の反応速度、続いてN’−ホルミルキヌレニンの形成に起因する321nmでの吸収増加を連続的に記録した(Sono,M.,et al.,1980,J.Biol.Chem.255,1339−1345を参照)。式Iの化合物を実施例Aのアッセイにおいて試験し、200nM未満のIC50を有することが見出された。
実施例B:HeLa細胞ベースのインドールアミン2,3−ジオキシゲナーゼ(IDO)/キヌレニンアッセイにおける阻害剤活性の決定
HeLa細胞(#CCL−2)をAmerican Type Tissue Culture Collection(ATCC、Manassas、VA)から入手し、1.5g/Lの重炭酸ナトリウム、0.1mMの非必須アミノ酸、1mMのピルビン酸ナトリウム及び10%のウシ胎仔血清(すべてInvitrogenから)を含有するように調整した、2mMのL−グルタミン及びEarleのBSSを含有する最小必須培地(Eagle)中で通常法で維持した。細胞を、5%のCOを供給した加湿インキュベーター中で37℃で維持した。アッセイを以下の通り遂行した。HeLa細胞を1ウェルあたり5×10の密度で96ウェル培養プレート中で播種し、一晩増殖させた。翌日に、IFN−γ(50ng/mLの最終濃度)及び化合物の連続希釈物(200μLの培養培地の全体積で)を、細胞の中へ添加した。48時間のインキュベーション後に、1ウェルあたり140μLの上清を新しい96ウェルプレートへ移した。10μLの6.1Nのトリクロロ酢酸(#T0699、Sigma)を各々のウェルの中へ混合し、50℃で30分間インキュベーションして、インドールアミン2,3−ジオキシゲナーゼによって産生されたN−ホルミルキヌレニンをキヌレニンへ加水分解した。次いで反応混合物を2500rpmで10分間遠心分離して沈殿物を除去した。1ウェルあたり100μLの上清を別の96ウェルプレートへ移し、100μlの酢酸中の2%(w/v)のp−ジメチルアミノベンズアルデヒド(#15647−7、Sigma−Aldrich)と混合した。キヌレニンに由来する黄色を、SPECTRAmax 250マイクロプレートリーダー(Molecular Devices)を使用して480nmで測定した。L−キヌレニン(#K8625、Sigma)を標準として使用した。標準(240、120、60、30、15、7.5、3.75、1.87μM)を、100μLの培養培地中で調製し、等体積の2%(w/v)のp−ジメチルアミノベンズアルデヒドと混合した。個別の濃度で阻害パーセントを決定し、二重で平均値を得た。データを非直線回帰の使用によって分析して、IC50値(Prism Graphpad)を生成した。Takikawa O,et al.,1988,J.Biol.Chem.,263(4):2041−8を参照されたい。
実施例C:IDO発現樹状細胞によって抑制されるT細胞増殖に対するIDO阻害剤の効果の決定
単球を白血球泳動(leukophoresis)によってヒト末梢単核球から集めた。次いで単球を、10%のウシ胎仔血清及び2mMのL−グルタミン(すべてInvitrogenから)を補足したRPMI 1640培地を使用して、96ウェルプレート中に1×10細胞/ウェルの密度で播種した。37℃で一晩の培養後に、接着細胞をプレート上で保持した。次いで接着単球を、100ng/mlのGM−CSF(#300−03、PeproTech)及び250ng/mlのIL−4(#200−04、PeproTech)により5〜7日間刺激し、続いて5μg/mLのSalmonella typhimuriumからのLPS(#437650、Sigma)及び50ng/mLのIFN−γ(#285−IF、R&D Systems)により追加の2日間活性化して、樹状細胞の成熟を誘導した。
樹状細胞の活性化後に、培地を、100〜200U/mLのIL−2(#CYT−209、ProSpec−Tany TechnoGene)及び100ng/mLの抗CD3抗体(#555336、PharMingen)、T細胞(2〜3×10細胞/ウェル)、ならびにIDO化合物の連続希釈物を補足した完全RPMI 1640と置き換えた。さらに2日間のインキュベーション後に、T細胞の増殖を、製造者の説明書に従って比色定量のCell Proliferation ELISAキット(#1647229、Roche Molecular Biochemicals)を使用して、BrdUの取り込みアッセイによって測定した。細胞を、10μMのBrdU標識溶液の存在下において16〜18時間連続的に培養した。次いで、標識培地を除去し、1ウェルあたり200μLのFixDenatを細胞へ添加し、室温で30分間インキュベーションした。FixDenat溶液を除去し、100μL/ウェルの抗BrdU−POD抗体コンジュゲート作業溶液を添加した。反応を室温で90分間実行した。次いで抗体コンジュゲートを除去し、細胞を200μL/ウェルの洗浄溶液により3回すすいだ。最終的に、100μL/ウェルの基質溶液を添加し、顕色の間にマイクロプレートリーダー(Spectra Max PLUS、Molecular Devices)を使用して、結果を得た。様々なタイムポイントでの複数の読み取りを得て、データが直線範囲内であることを保証した。データを再現実験から通常操作で得て、それには適切な対照が含まれていた。Terness P,et al.2002,J.Exp.Med.,196(4):447−57;及びHwu,P,et al.2000,J.Immunol.,164(7):3596−9を参照されたい。
実施例D:抗腫瘍活性についてのIDO阻害剤のインビボの実験
インビボの抗腫瘍有効性は、改変した腫瘍同種異系移植/異種移植プロトコルを使用して試験することができる。例えば、IDO阻害が、免疫能のあるマウスにおいて細胞傷害性化学療法と相乗できることが文献中で記述されている(Muller,A.J.,et al.2005,Nat.Med.11:312−319)。この相乗性がT細胞に依存するということは、免疫能のあるシンジェニックマウスにおいて増殖させたマウス腫瘍の異種移植モデル(例えばB16及び関連バリアント、CT−26、LLC)における調査中のIDO阻害剤の相乗効果を、抗CD4中和抗体により処理されたシンジェニックマウスにおいて観察されたもの、または免疫力が低下したマウス(例えばnu/nu)において増殖された同じ腫瘍に比較することによって示された。
免疫能のあるマウス対免疫力が低下したマウスにおける差異的抗腫瘍効果の概念により、単一薬剤としての調査中のIDO阻害剤の試験も可能になる。例えば、LLC腫瘍はそれらのシンジェニック宿主系統(C57Bl/6)中で良好に増殖する。しかしながら、これらのマウスがIDO阻害剤1−MT(プラセボに対して)により処理されるならば、腫瘍の形成は著しく遅延され、IDO阻害は増殖阻害性であることを示唆する(Friberg,M.,et al.2002,Int.J.Cancer 101:151−155)。この論理に従って、C57Bl/6の免疫能のあるマウス中で増殖させたLLC異種移植腫瘍モデルにおけるIDO阻害の有効性を検討し、ヌードマウスまたはSCIDのマウス(またはT細胞活性を中和する抗体により処理されたC57Bl/6マウス)におけるLLC腫瘍増殖に対するIDO阻害剤の効果に、それを比較することができる。恐らく異なる腫瘍モデルの免疫原性の能力に依存して、IDOの腫瘍媒介性免疫抑制活性を軽減する効果は異なるので、腫瘍細胞への遺伝子修飾により、それらの腫瘍細胞の免疫原性能力を増加させるようにすることができる。例えば、B16.F10細胞におけるGM−CSFの発現はそれらの免疫原性の能力を増加させる(Dranoff,G.,et al.1993,Proc.Natl.Acad.Sci.,USA,90:3539−3543)。それゆえ、いくつかの腫瘍モデル(例えばB16.F10)において、GM−CSF等の免疫刺激タンパク質を発現する[ポリ]クローンを生成し、免疫能のあるマウス及び免疫力が低下したマウスの両方において、これらの腫瘍細胞から確立された腫瘍に対するIDO阻害剤の増殖阻害性効果を試験することができる。
インビボのIDO阻害剤の有効性の査定のための第3の手段は、「前免疫付与」マウスの腫瘍同種異系移植/異種移植モデルを用いる。これらのモデルにおいて、免疫能のあるマウスを特異的な腫瘍抗原(複数可)に感作させて、治療法用の抗腫瘍ワクチン接種を模倣する。これは、マウスが、異種移植実験において、マウス腫瘍細胞株(免疫付与のために使用されたものに類似する腫瘍抗原を保持する)により引き続き接種される場合に、免疫系によって媒介される抗腫瘍応答のためにマウスをプライミングする。IDOの発現は抗腫瘍応答を弱め、異種移植のより迅速な増殖を可能にすることが示された。重要なことには、このモデルにおいて腫瘍の増殖はIDO阻害剤1−MTによって阻害される(Uyttenhove,C.,et al.2003,Nat.Med.9:1269−1274)。IDO活性がP815腫瘍増殖を許容し、したがってIDOの特異的な阻害は増殖阻害性なので、このモデルは特に魅力的である。
最後に、治療法用の免疫付与を使用して、インビボでIDO阻害剤の影響を評価することができる。例えば、B16−BL6細胞を使用して、腫瘍細胞の静脈注射によりBlk/6マウスを接種し、続いて腫瘍細胞によって発現される良好に特徴づけられた免疫原性のペプチド(例えばTRP−2)により処理できることが実証されている(Ji,et al.,2005,J.Immunol,175:1456−63)。重要なことには、抗CTL−4抗体等の免疫系修飾剤は、かかる治療法用の免疫付与への応答を改善することができる。IDO阻害剤の影響は、類似の様式、すなわちIDO阻害剤の有無による腫瘍ペプチド免疫付与で評価することができる。有効性を、動物の生存(死亡率に対する時間)、または定義されたタイムポイントでの肺及び/もしくは他の器官への腫瘍転移の測定によって査定する。
任意の/すべての上述のモデルにおいて、直接的及び/または間接的に腫瘍反応性の免疫細胞の数及び/または活性を測定することも可能であろう。腫瘍反応性の免疫細胞の数及び/または活性を測定する方法は十分に確立されており、当業者が精通する技法(Current Protocols in Immunology、Vol.4、Coligan,J.E.,et al.;Immunotherapy of Cancer、Human Press、2006年、Disis、M.L.及びその中の参照文献)を使用して遂行することができる。概念的に、IDOの免疫抑制効果の低減は、腫瘍特異的免疫細胞の数または反応性の増加をもたらし得る。さらに、他の療法剤、例えば化学療法剤及び/または免疫修飾剤(例えば抗CTLA4の抗体)と組み合わせた場合に、IDO阻害は、腫瘍反応性免疫細胞の数または反応性を更に増加させることができる。
すべての同種異系移植/異種移植の実験を標準的な腫瘍技法を使用して遂行することができる(Corbett, et al.によって、Cancer Drug Discovery and Development:Anticancer Drug Development Guide:Preclinical Screening,Clinical Trials,and Approval、第2版、Teicher,B.A.and Andrews,P.A.、Gumana Press Inc.:Totowa、NJ、2004年中で概説される)。クローニング及び腫瘍細胞株の中への遺伝子(例えばIDO、GM−CSF)の導入は当業者が精通する技法を使用して遂行することができる(Sambrook,J.and Russel,D.、Molecular Cloning:A laboratory Manual(第3版)、Cold Spring Harbor Laboratory Press:Cold Spring Harbor、NY、2001年中で概説される)。
実施例E:ヒト免疫不全ウイルス−1(HIV−1)脳炎モデルにおけるIDO阻害剤のインビボの実験
1.細胞単離及びウイルス感染
単球及びPBLを、白血球泳動(leukopheresis)パックの向流遠心分離式溶出によって、HIV−1、2及びB型肝炎の血清陰性のドナーから得ることができる。単球は、10%の非動化したプールヒト血清、1%のグルタミン、50μg/mLのゲンタマイシン、10μg/mLのシプロフロキサシン(Sigma)及び1000U/mLの高度に精製された組換えヒトマクロファージコロニー刺激因子を補足したDulbecco改変Eagle培地(DMEM、Sigma−Aldrich)中で、テフロンフラスコを使用して浮遊培養で培養する。培養7日後に、単球由来マクロファージ(MDM)を0.01の感染多重度でHIV−1ADAに感染させる。
2.Hu−PBL−NOD/SCID HIVEマウス
4週齢の雄NOD/C.B−17 SCIDマウスを購入することができる(Jackson Laboratory)。動物を病原体不含有条件下の滅菌マイクロアイソレーターケージ中で維持する。すべての動物に、PBL移植の3日前にラット抗CD122(0.25mg/マウス)、ならびにPBL注射(20×10細胞/マウス)の1日前及び3日後にウサギアシアロ−GM1抗体(0.2mg/マウス)(Wako)の2回を腹腔内注射する。HIV−1ADAに感染させたMDM(10μL中で3×10細胞)をPBL再構成の8日後に頭蓋内(i.c.)注射し、hu−PBL−NOD/SCID HIVEマウスを生成する。HIV−1に感染させたMDMのi.c.注射の直後に、hu−PBL−NOD/SCID HIVEマウスに、対照(ベヒクル)または化合物ペレット(14日または28日の遅延放出、Innovative Research)を皮下(s.c)移植する。初期実験は、IDO化合物により処理されたhu PBL−NOD/SCID HIVE動物におけるウイルス特異的なCTLの誘導を確認するように設計される。これは、四量体染色、及び脳組織からのMDM排除の神経病理学的解析によって確認される。次いで、実験は、ヒトリンパ球再構成、体液性免疫反応及び神経病理学的変性を分析するように設計される。これらの実験において、7日目に動物から採血し、ヒトMDMのi.c.注射後14及び21日目に屠殺する。EDTA含有チューブ中に収集した血液をフローサイトメトリーのために使用し、血漿を、ELISAを使用するHIV−1 p24の検出のために使用する(Beckman Coulter(商標))。HIV−1特異的抗体は、製造業者説明書(Cambridge Biotech HIV−1ウエスタンブロットキット、Calypte Biomedical)に従ってウエスタンブロット試験によって検出される。類似の量のウイルス特異的な抗体が、対照動物及び化合物処理動物で検出される。合計3つの独立した実験を、3つの異なるヒト白血球ドナーを使用して遂行することができる。
3.hu PBL−NOD/SCID HIVEマウスにおける末梢血及び脾臓のFACScan
2色FACS分析を、ヒトMDMのi.c.注射後1〜3週目に末梢血ならびに2及び3週目に脾細胞で遂行することができる。細胞を、ヒトCD4、CD8、CD56、CD3、IFN−γ(eBioscience)に対する蛍光色素コンジュゲートモノクローナル抗体(mAb)により4℃で30分間インキュベーションする。細胞性免疫応答を評価するために、IFN−γ細胞内染色を抗ヒトCD8及びFITCコンジュゲート抗マウスCD45と組み合わせて遂行して、マウス細胞を除外する。抗原に特異的なCTLを決定するために、HIV1gag(p17(アミノ酸77〜85)SLYNTVATL、SL−9)及びHIV−1pol[(アミノ酸476〜485)ILKEPVHGV、IL−9]についてのアロフィコシアニンコンジュゲート四量体染色を、赤血球凝集素/インターロイキン2(PHA/IL−2)刺激脾細胞で遂行する。NIH/National Institute of Allergy and Infections Disease、National Tetramer Core Facilitiesの推奨に従って、細胞を染色する。CellQuestソフトウェア(Becton Dickinson Immunocytometry System)を使用してFACS Calibur(商標)によりデータを分析した。
4.組織病理学及び画像分析
脳組織をMDMのi.c.注射後14及び21日目に収集し、4%のリン酸緩衝パラホルムアルデヒド中で固定し、パラフィン中に包埋するか、または後の使用のために−80℃で凍結する。包埋したブロックからの冠状断片を、注射部位を特定するために切断する。各々のマウスについて、30〜100枚(5μm厚)の連続切片をヒトMDM注射部位から切断し、3〜7枚のスライド(10切片分離れて)を分析する。脳切片をキシレンにより脱パラフィンし、アルコール勾配中で水和する。免疫組織化学的染色は、抗原性回復のための0.01mol/Lのクエン酸緩衝液中の95℃への30分間の加熱による抗原性回復を使用する、基本的な間接プロトコルに従う。マウス脳中でヒト細胞を特定するために、すべてのヒト白血球を特定するビメンチンに対するmAb(1:50、クローン3B4、Dako Corporation)を使用する。ヒトMDM及びCD8リンパ細胞を、CD68(1:50希釈、クローンKP1)及びCD8(1:50希釈、クローン144B)抗体によりそれぞれ検出する。ウイルス感染細胞を、HIV−1 p24に対するmAb(1:10、クローンKal−1、すべてDakoから)により標識する。反応性のマウス小グリア細胞をIba−1抗体(1:500、Wako)により検出する。ヒトIDO(huIDO)の発現を、Department of Cell Pharmacology、Central Research Institute、Graduate School of Medicine, Hokkaido University、Sapporo、日本国から得たAbにより可視化する。一次抗体を適切なビオチン化二次抗体により検出し、アビジン−ビオチン複合体(Vectastain Elite ABCキット、Vector Laboratories)及びホースラディシュペルオキシダーゼ(HRP)をカップルしたデキストランポリマー(EnVision、Dako Corporation)により可視化する。免疫染色された切片をMayerのヘマトキシリンにより対比染色する。一次抗体を欠失した切片または無関係のIgGアイソタイプを取り込んだ切片を対照として供した。独立した2人の観察者が、盲検化様式で、各々のマウスからの各々の切片中のCD8リンパ細胞、CD68MDM及びHIV−1 p24細胞の数を計数する。光学顕微鏡検査はNikon Eclipse 800顕微鏡(Nikon Instruments Inc)により遂行される。Iba1についての半定量分析(免疫染色によって占められる面積のパーセンテージ)を、コンピューター支援画像分析(Image−Pro(登録商標)Plus、Media Cybernetics)によって、従来記述されるように実行する。
5.統計分析
データは、比較のためのStudentのt検定及びANOVAによりPrism(Graph Pad)を使用して分析することができる。0.05未満のP値を有意とみなした。
6.参考文献
Poluektova LY,Munn DH,Persidsky Y,and Gendelman HE(2002).Generation of cytotoxic T cells against virus−infected human brain macrophages in a murine model of HIV−1 encephalitis.J.Immunol.168(8):3941−9.
本発明の様々な改変形態が、本明細書において記述されたものに加えて、前述の記述から当業者には明らかであろう。かかる改変形態も添付の請求項の範囲内であることが意図される。すべての特許、特許出願及び出版物を含む、本出願中で引用される各々の参考文献は、それらの全体が参照によって本明細書に援用される。
ステップE:tert−ブチル[2−({4−[−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−5−オキソ−,5−ジヒドロ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル}アミノ)エチル]カルバメート(7)
トリフルオロ酢酸(20.0mL)及びテトラヒドロフラン(10.0mL)の溶液へ、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(10.59g、49.97mmol、10.0当量)を、窒素下で撹拌しながら小分けで添加した。この混合物を室温で10分間撹拌し、次いで−5℃へ冷却した。THF(15.0mL)中の3−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−4−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン(1.71g、5.0mmol)及びtert−ブチル(2−オキソエチル)カルバメート(Sigma−Aldrich)(1.99g、12.5mmol、2.5当量)の溶液を、撹拌して0℃未満の温度を維持しながら30分間にわたって滴加した。反応物を−5〜0℃で撹拌し、THF(1.0mL)中のtert−ブチル(2−オキソエチル)カルバメート(0.20g、1.2mmol、0.24当量)の追加の小分けを、20分で、4時間の間隔で40分間滴加した。HPLCにより5.25時間後に反応が完了したことが示された。反応混合物を氷冷重炭酸ナトリウム(500mL)の中へ注ぎ、この溶液を室温で一晩撹拌した。沈殿物を濾過によって収集し、ブラインにより洗浄した。残渣をヘプタン(40mL)及びジエチルエーテル(40mL)と混合し、室温で5時間撹拌した。濾過によって沈殿物を収集し、ジエチルエーテルにより洗浄し、真空オーブン中で乾燥してオフホワイト固体として所望される産物(1953mg、80.5%)を得た。H NMR (300 MHz, DMSO−d) δ 8.08 (m, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.59 (t, 1H, J = 8.7 Hz), 6.94 (m, 1H), 6.52 (m, 1H), 3.32 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 1.36 (s, 9H); C1718BrFN (分子量485.26); LCMS (EI) m/e 507/509 (M + Na).
ステップF:3−{4−[(2−アミノエチル)アミノ]−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル}−4−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オンヒドロクロリド(8)
方法A(tert−ブチル[2−({4−[−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−5−オキソ−,5−ジヒドロ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル}アミノ)エチル]カルバメートから調製される;ステップE):
500mLのフラスコへ、tert−ブチル[2−({4−[−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−5−オキソ−,5−ジヒドロ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル}アミノ)エチル]カルバメート(20g、41.2mmol)及びイソプロパノール(255mL)を投入した。スラリーを室温で撹拌した。塩化水素ガス(7.55g、207mmol、5.0当量)を表面下のガラス管により16分間にわたってスラリーへ添加した。次いで酢酸エチル(111mL)をバッチへ添加し、反応を43℃へ加熱し、7.5時間撹拌した。バッチを19℃へ冷却し、酢酸エチル(44mL)を添加した。スラリーを濾過し、もたらされた残渣を酢酸エチル(2×55mL)により洗浄した。単離した固体を減圧下で45℃で15時間乾燥して、オフホワイトから白色の固体として所望される産物(16.61g、95.5%の収率)を得た。H NMR (300 MHz, DMSO−d) δ 8.11 (bs, 3H), 7.78 (m, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.59 (t, 1H, J = 8.7 Hz), 6.74 (t, 1H, J = 6.1 Hz), 3.50 (m, 2H), 3.02 (m, 2H); C1211BrClFN, (分子量421.61;遊離塩基のC1210BrFN、分子量385.15), LCMS (EI) m/e 385/387 (M + H).
本発明は、以下の発明も包含する。
[発明1]
式F5の化合物
を、式F6のアルデヒド
(式中、Pg はアミノ保護基である)と反応させて、式F7の化合物
を得ることを含む、プロセス。
[発明2]
Pg が、エトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルまたは9−フルオレニルメチルオキシカルボニルである、請求項1に記載のプロセス。
[発明3]
Pg がtert−ブトキシカルボニルである、請求項1に記載のプロセス。
[発明4]
前記反応が還元剤の存在下において遂行される、請求項1〜3のいずれか一項に記載のプロセス。
[発明5]
前記還元剤が水素化ホウ素還元剤である、請求項4に記載のプロセス。
[発明6]
前記水素化ホウ素還元剤がトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムである、請求項5に記載のプロセス。
[発明7]
前記式F7の化合物を脱保護して、式F8の化合物
を得ることを更に含む、請求項1〜6のいずれか一項に記載のプロセス。
[発明8]
前記脱保護が式F7の化合物を塩酸と反応させることを含む、請求項7に記載のプロセス。
[発明9]
前記式F8の化合物を、有機塩基の存在下においてPg −NH−SO −Xと反応させて、式F9の化合物
を得ることを更に含み、
式中、
Pg はアミノ保護基であり、
Xはハロである、
請求項7または8のいずれか一項に記載のプロセス。
[発明10]
Pg が、エトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルまたは9−フルオレニルメチルオキシカルボニルである、請求項9に記載のプロセス。
[発明11]
Pg がtert−ブトキシカルボニルである、請求項9に記載のプロセス。
[発明12]
Xがクロロである、請求項9〜11のいずれか一項に記載のプロセス。
[発明13]
前記式F9の化合物を脱保護して、式F10の化合物
を得ることを更に含む、請求項9〜12のいずれか一項に記載のプロセス。
[発明14]
前記脱保護が式F9の化合物を塩酸と反応させることを含む、請求項13に記載のプロセス。
[発明15]
前記脱保護が、式F9の化合物を酢酸エチルを含む溶媒構成要素中で塩酸と反応させることを含む、請求項13に記載のプロセス。
[発明16]
前記式F10の化合物を塩基と反応させて、式Iの化合物
を得ることを更に含む、請求項13〜15のいずれか一項に記載のプロセス。
[発明17]
前記塩基が水酸化ナトリウムである、請求項16に記載のプロセス。
[発明18]
式F15の化合物
を、式F5の化合物
と反応させて、式F16の化合物
を得ることを含み、
式中、
各々のR は独立してアミノ保護基であり、
はC 1−6 アルキルまたはベンジルである、プロセス。
[発明19]
各々のR が、C 2−4 アルケニル−C 1−3 アルキルまたはフェニル−C 1−3 アルキルであり、前記フェニル−C 1−3 アルキルが、1、2または3の独立して選択されるC 1−4 アルコキシ基によって随意に置換される、請求項18に記載のプロセス。
[発明20]
各々のR がアリルである、請求項18に記載のプロセス。
[発明21]
各々のR が4−メトキシベンジルである、請求項18に記載のプロセス。
[発明22]
がC 1−6 アルキルである、請求項18に記載のプロセス。
[発明23]
がtert−ブチルである、請求項18に記載のプロセス。
[発明24]
前記反応が還元剤の存在下において遂行される、請求項18〜23のいずれか一項に記載のプロセス。
[発明25]
前記還元剤が水素化ホウ素還元剤である、請求項24に記載のプロセス。
[発明26]
前記水素化ホウ素還元剤がトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムである、請求項25に記載のプロセス。
[発明27]
前記反応がトリフルオロ酢酸の存在下において遂行される、請求項24〜26のいずれか一項に記載のプロセス。
[発明28]
前記式F16の化合物を脱保護して、式F10の化合物
を得ることを更に含む、請求項18〜27のいずれか一項に記載のプロセス。
[発明29]
前記脱保護が式F16の化合物をトリフルオロ酢酸と反応させることを含む、請求項28に記載のプロセス。
[発明30]
前記脱保護が式F16の化合物を塩酸と反応させることを含む、請求項28に記載のプロセス。
[発明31]
式F15の前記化合物が、式F14の化合物
を還元剤により処理して、式F15の前記化合物を得ることを含むプロセスによって得られ、式中、R はC 1−4 アルキルである、請求項18〜30のいずれか一項に記載のプロセス。
[発明32]
前記還元剤が水素化ジイソブチルアルミニウムである、請求項31に記載のプロセス。
[発明33]
前記式F14の化合物が、式F13の化合物
を、1つ以上の、独立して選択されるアミノ保護剤により保護して、式F14の化合物を得ることを含むプロセスによって得られる、請求項31または32のいずれか一項に記載のプロセス。
[発明34]
前記1つ以上のアミノ保護剤が、臭化アリル及び4−メトキシベンジルクロライドから選択される、請求項33に記載のプロセス。
[発明35]
前記保護が塩基の存在下において遂行される、請求項33または34のいずれか一項に記載のプロセス。
[発明36]
式F15の化合物
(式中、
はC 1−6 アルキルまたはベンジルであり、
各々のR は独立してアミノ保護基である)。
[発明37]
tert−ブチルアリル{[アリル(2−オキソエチル)アミノ]スルホニル}カルバメートである、請求項36に記載の化合物。
[発明38]
tert−ブチル(4−メトキシベンジル){[(4−メトキシベンジル)(2−オキソエチル)アミノ]スルホニル}カルバメートである、請求項36に記載の化合物。
[発明39]
式F17の化合物
(式中、R は、C 1−6 アルキル、C 1−6 ハロアルキル、ベンジルまたは9H−フルオレン−9−イルメチルである)を、式F5の化合物
と反応させて、式F18の化合物
を得ることを含む、プロセス。
[発明40]
がtert−ブチルである、請求項39に記載のプロセス。
[発明41]
がベンジルである、請求項39に記載のプロセス。
[発明42]
がエチルである、請求項39に記載のプロセス。
[発明43]
が2,2,2−トリクロロエチルである、請求項39に記載のプロセス。
[発明44]
前記反応が還元剤の存在下において実行される、請求項40〜43のいずれか一項に記載のプロセス。
[発明45]
前記還元剤がトリエチルシランである、請求項44に記載のプロセス。
[発明46]
前記反応が有機酸の存在下において実行される、請求項44または45のいずれか一項に記載のプロセス。
[発明47]
前記有機酸がトリフルオロ酢酸である、請求項46に記載のプロセス。
[発明48]
前記式F18の化合物を脱保護して、式F10の化合物
を得ることを更に含む、請求項40〜47のいずれか一項に記載のプロセス。
[発明49]
前記脱保護が、式F18の化合物を酢酸の存在下において亜鉛と反応させることを含む、請求項48に記載のプロセス。
[発明50]
式F10の前記化合物を塩基と反応させて、式Iの化合物
を得ることを更に含む、請求項48または49のいずれか一項に記載のプロセス。
[発明51]
前記塩基が水酸化ナトリウムである、請求項50に記載のプロセス。
[発明52]
が9H−フルオレン−9−イルメチルである、請求項39に記載のプロセス。
[発明53]
前記反応が還元剤の存在下において実行される、請求項52に記載のプロセス。
[発明54]
前記還元剤がトリエチルシランである、請求項53に記載のプロセス。
[発明55]
前記反応が有機酸の存在下において実行される、請求項53または54のいずれか一項に記載のプロセス。
[発明56]
前記有機酸がメタンスルホン酸である、請求項55に記載のプロセス。
[発明57]
前記式F18の化合物を、式Iの化合物
へ変換することを更に含み、前記変換が式F18の化合物を塩基と組み合わせて第1の混合物を形成することを含む、請求項52〜56のいずれか一項に記載のプロセス。
[発明58]
前記塩基がN,N−ビス(2−アミノエチル)エタン−1,2−ジアミンである、請求項57に記載のプロセス。
[発明59]
前記変換が塩酸水溶液を前記第1の混合物へ添加することを更に含む、請求項57〜58のいずれか一項に記載のプロセス。
[発明60]
式F17の化合物
(式中、R は、C 1−6 アルキル、C 1−6 ハロアルキル、ベンジルまたは9H−フルオレン−9−イルメチルである)。
[発明61]
tert−ブチルN−(2,2−ジメトキシエチル)スルファモイルカルバメートである、請求項60に記載の化合物。
[発明62]
ベンジルN−(2,2−ジメトキシエチル)スルファモイルカルバメートである、請求項60に記載の化合物。
[発明63]
エチルN−(2,2−ジメトキシエチル)スルファモイルカルバメートである、請求項60に記載の化合物。
[発明64]
2,2,2−トリクロロエチルN−(2,2−ジメトキシエチル)スルファモイルカルバメートである、請求項60に記載の化合物。
[発明65]
(9H−フルオレン−9−イル)メチルN−(2,2−ジメトキシエチル)スルファモイルカルバメートである、請求項60に記載の化合物。
[発明66]
i)式F19の化合物
を、式F5の化合物
と、トリエチルシラン及びメタンスルホン酸の存在下において反応させて、式F20の化合物
を得ることと
ii)前記式F20の化合物を、式Iの化合物
へ変換し、前記変換は前記式F20の化合物をN,N−ビス(2−アミノエチル)エタン−1,2−ジアミンと組み合わせることを含むことと
を含む、プロセス。
本発明の様々な改変形態が、本明細書において記述されたものに加えて、前述の記述から当業者には明らかであろう。かかる改変形態も添付の請求項の範囲内であることが意図される。すべての特許、特許出願及び出版物を含む、本出願中で引用される各々の参考文献は、それらの全体が参照によって本明細書に援用される。


Claims (66)

  1. 式F5の化合物
    を、式F6のアルデヒド
    (式中、Pgはアミノ保護基である)と反応させて、式F7の化合物
    を得ることを含む、プロセス。
  2. Pgが、エトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルまたは9−フルオレニルメチルオキシカルボニルである、請求項1に記載のプロセス。
  3. Pgがtert−ブトキシカルボニルである、請求項1に記載のプロセス。
  4. 前記反応が還元剤の存在下において遂行される、請求項1〜3のいずれか一項に記載のプロセス。
  5. 前記還元剤が水素化ホウ素還元剤である、請求項4に記載のプロセス。
  6. 前記水素化ホウ素還元剤がトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムである、請求項5に記載のプロセス。
  7. 前記式F7の化合物を脱保護して、式F8の化合物
    を得ることを更に含む、請求項1〜6のいずれか一項に記載のプロセス。
  8. 前記脱保護が式F7の化合物を塩酸と反応させることを含む、請求項7に記載のプロセス。
  9. 前記式F8の化合物を、有機塩基の存在下においてPg−NH−SO−Xと反応させて、式F9の化合物
    を得ることを更に含み、
    式中、
    Pgはアミノ保護基であり、
    Xはハロである、
    請求項7または8のいずれか一項に記載のプロセス。
  10. Pgが、エトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルまたは9−フルオレニルメチルオキシカルボニルである、請求項9に記載のプロセス。
  11. Pgがtert−ブトキシカルボニルである、請求項9に記載のプロセス。
  12. Xがクロロである、請求項9〜11のいずれか一項に記載のプロセス。
  13. 前記式F9の化合物を脱保護して、式F10の化合物
    を得ることを更に含む、請求項9〜12のいずれか一項に記載のプロセス。
  14. 前記脱保護が式F9の化合物を塩酸と反応させることを含む、請求項13に記載のプロセス。
  15. 前記脱保護が、式F9の化合物を酢酸エチルを含む溶媒構成要素中で塩酸と反応させることを含む、請求項13に記載のプロセス。
  16. 前記式F10の化合物を塩基と反応させて、式Iの化合物
    を得ることを更に含む、請求項13〜15のいずれか一項に記載のプロセス。
  17. 前記塩基が水酸化ナトリウムである、請求項16に記載のプロセス。
  18. 式F15の化合物
    を、式F5の化合物
    と反応させて、式F16の化合物
    を得ることを含み、
    式中、
    各々のRは独立してアミノ保護基であり、
    はC1−6アルキルまたはベンジルである、プロセス。
  19. 各々のRが、C2−4アルケニル−C1−3アルキルまたはフェニル−C1−3アルキルであり、前記フェニル−C1−3アルキルが、1、2または3の独立して選択されるC1−4アルコキシ基によって随意に置換される、請求項18に記載のプロセス。
  20. 各々のRがアリルである、請求項18に記載のプロセス。
  21. 各々のRが4−メトキシベンジルである、請求項18に記載のプロセス。
  22. がC1−6アルキルである、請求項18に記載のプロセス。
  23. がtert−ブチルである、請求項18に記載のプロセス。
  24. 前記反応が還元剤の存在下において遂行される、請求項18〜23のいずれか一項に記載のプロセス。
  25. 前記還元剤が水素化ホウ素還元剤である、請求項24に記載のプロセス。
  26. 前記水素化ホウ素還元剤がトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムである、請求項25に記載のプロセス。
  27. 前記反応がトリフルオロ酢酸の存在下において遂行される、請求項24〜26のいずれか一項に記載のプロセス。
  28. 前記式F16の化合物を脱保護して、式F10の化合物
    を得ることを更に含む、請求項18〜27のいずれか一項に記載のプロセス。
  29. 前記脱保護が式F16の化合物をトリフルオロ酢酸と反応させることを含む、請求項28に記載のプロセス。
  30. 前記脱保護が式F16の化合物を塩酸と反応させることを含む、請求項28に記載のプロセス。
  31. 式F15の前記化合物が、式F14の化合物
    を還元剤により処理して、式F15の前記化合物を得ることを含むプロセスによって得られ、式中、RはC1−4アルキルである、請求項18〜30のいずれか一項に記載のプロセス。
  32. 前記還元剤が水素化ジイソブチルアルミニウムである、請求項31に記載のプロセス。
  33. 前記式F14の化合物が、式F13の化合物
    を、1つ以上の、独立して選択されるアミノ保護剤により保護して、式F14の化合物を得ることを含むプロセスによって得られる、請求項31または32のいずれか一項に記載のプロセス。
  34. 前記1つ以上のアミノ保護剤が、臭化アリル及び4−メトキシベンジルクロライドから選択される、請求項33に記載のプロセス。
  35. 前記保護が塩基の存在下において遂行される、請求項33または34のいずれか一項に記載のプロセス。
  36. 式F15の化合物
    (式中、
    はC1−6アルキルまたはベンジルであり、
    各々のRは独立してアミノ保護基である)。
  37. tert−ブチルアリル{[アリル(2−オキソエチル)アミノ]スルホニル}カルバメートである、請求項36に記載の化合物。
  38. tert−ブチル(4−メトキシベンジル){[(4−メトキシベンジル)(2−オキソエチル)アミノ]スルホニル}カルバメートである、請求項36に記載の化合物。
  39. 式F17の化合物
    (式中、Rは、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、ベンジルまたは9H−フルオレン−9−イルメチルである)を、式F5の化合物
    と反応させて、式F18の化合物
    を得ることを含む、プロセス。
  40. がtert−ブチルである、請求項39に記載のプロセス。
  41. がベンジルである、請求項39に記載のプロセス。
  42. がエチルである、請求項39に記載のプロセス。
  43. が2,2,2−トリクロロエチルである、請求項39に記載のプロセス。
  44. 前記反応が還元剤の存在下において実行される、請求項40〜43のいずれか一項に記載のプロセス。
  45. 前記還元剤がトリエチルシランである、請求項44に記載のプロセス。
  46. 前記反応が有機酸の存在下において実行される、請求項44または45のいずれか一項に記載のプロセス。
  47. 前記有機酸がトリフルオロ酢酸である、請求項46に記載のプロセス。
  48. 前記式F18の化合物を脱保護して、式F10の化合物
    を得ることを更に含む、請求項40〜47のいずれか一項に記載のプロセス。
  49. 前記脱保護が、式F18の化合物を酢酸の存在下において亜鉛と反応させることを含む、請求項48に記載のプロセス。
  50. 式F10の前記化合物を塩基と反応させて、式Iの化合物
    を得ることを更に含む、請求項48または49のいずれか一項に記載のプロセス。
  51. 前記塩基が水酸化ナトリウムである、請求項50に記載のプロセス。
  52. が9H−フルオレン−9−イルメチルである、請求項39に記載のプロセス。
  53. 前記反応が還元剤の存在下において実行される、請求項52に記載のプロセス。
  54. 前記還元剤がトリエチルシランである、請求項53に記載のプロセス。
  55. 前記反応が有機酸の存在下において実行される、請求項53または54のいずれか一項に記載のプロセス。
  56. 前記有機酸がメタンスルホン酸である、請求項55に記載のプロセス。
  57. 前記式F18の化合物を、式Iの化合物
    へ変換することを更に含み、前記変換が式F18の化合物を塩基と組み合わせて第1の混合物を形成することを含む、請求項52〜56のいずれか一項に記載のプロセス。
  58. 前記塩基がN,N−ビス(2−アミノエチル)エタン−1,2−ジアミンである、請求項57に記載のプロセス。
  59. 前記変換が塩酸水溶液を前記第1の混合物へ添加することを更に含む、請求項57〜58のいずれか一項に記載のプロセス。
  60. 式F17の化合物
    (式中、Rは、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、ベンジルまたは9H−フルオレン−9−イルメチルである)。
  61. tert−ブチルN−(2,2−ジメトキシエチル)スルファモイルカルバメートである、請求項60に記載の化合物。
  62. ベンジルN−(2,2−ジメトキシエチル)スルファモイルカルバメートである、請求項60に記載の化合物。
  63. エチルN−(2,2−ジメトキシエチル)スルファモイルカルバメートである、請求項60に記載の化合物。
  64. 2,2,2−トリクロロエチルN−(2,2−ジメトキシエチル)スルファモイルカルバメートである、請求項60に記載の化合物。
  65. (9H−フルオレン−9−イル)メチルN−(2,2−ジメトキシエチル)スルファモイルカルバメートである、請求項60に記載の化合物。
  66. i)式F19の化合物
    を、式F5の化合物
    と、トリエチルシラン及びメタンスルホン酸の存在下において反応させて、式F20の化合物
    を得ることと
    ii)前記式F20の化合物を、式Iの化合物
    へ変換し、前記変換は前記式F20の化合物をN,N−ビス(2−アミノエチル)エタン−1,2−ジアミンと組み合わせることを含むことと
    を含む、プロセス。
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