JPS60193968A - シクロペンテン環を有するイミダゾ−ルアミドオキシムおよびその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規なシクロペンテン環を有するイミダゾー
ルアミドオキシム化合物およびその製造法に関する。

さらに詳しくは、本発明は、式 （式中、Ｒ１およびＲ２は水素原子または水酸基の保護
基を示し、Ｒ３は水素原子または水酸基の保護基を示す
）で表わされる化合物またはその塩である。また、本発
明は、式 味を有する）で表わされる化合物なＮ−オキシド化して
式 （式中、Ｒ１，Ｒ２およびＲ３は前記と同じ意味を有す
る）で表わされる化合物を得、次いで該化合物〔２〕を
アルカリで処理することを特徴とする化合物〔８〕また
はその塩の製造法である。

シクロペンテン環を有する核酸関連物質としては、アン
プラリエーラ・レギュラリス（Ａｍｐｕｌｌ−ａｒｉｅ
ｌｌａ　ｒｅｇｕｌａｒｉｓ　）　Ａ　／　／　０７り
の産生するネプ−５）　シｙ　（Ｎｅｐｌａｎｏｃｉｎ
　）　Ａ　、ネプラノシンＢおよびネプラノシンＦが知
られており、特にネプラノシンＡは植物病原菌糸状菌生
育阻害作用およびＬ！；／’７ｇＹ細胞に対する細胞生
育阻害作用を有するだけでなく、Ｌ／２１０細胞に対す
る細胞生育阻害作用を有し、制癌剤として有用な物質で
あり〔Ｃｕｒｒｅｎｔ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ　ａ
ｎｄＩｎｆｅｃｔｉｏｕｓ　Ｄｉｓｅａｓｅ、／　５３
ｇ〜／Ｓ乙／頁、／りｇｏ年、Ｔｈｅ　Ａｍｅｒｉｃａ
ｎ　５ｏｃｉｅｔｙ　ｆｏｒＭｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ
発行〕、前記式［１’）　１７）　Ｒ１、Ｒ２およびＲ
３が水素原子である化学構造で示され、その糖部位ｔこ
シクロペンテン環を有するアデニン誘導体であり、その
化学構造および生理活性に興味が持たれている。

本発明者は、生理活性を有するネプラノシンＡ誘導体に
ついて種々研究を続けた結果、Ｓ−アミノ−／−（！’
、、？’−ジヒドロキシーｔ′−ヒドロキシメチル−ｌ
′−シクロペンテン−／′−イル）−イミダゾール−ｊ
−カルボキサマイトオキシムがＬ３／７ｇＹ細胞に対し
て増殖阻止作用を有することを見い出し、本発明を完成
したものである。

本発明で用いられる出発物質〔１〕としては、ネデラノ
シンＡまたはその２′位、３′位および（または）５７
位の水酸基が適当な保護基で保護された誘導体が挙げら
れる。

上記の水酸基の保護基としては、核酸化学または糖化学
の分野において使用される公知の水酸基の保護基が用い
られる。２７位および３′位の水酸基の保護基の例とし
ては、ホルミμ、アセチル、メトキシアセチル、ベンシ
イ”、Ｐ−クロロベンジルオキシアセチルなどのアシル
基、も−ブチｐ。

ベンジル、α−エトキシエチｐ１α−メトキシイソプロ
ピル、テトラヒドロピラニμ、メトキシテトラヒドロピ
ラニル、０−ニトロベンジル、九−ブチルジフェニルシ
リμ基などが挙げられる。また２′位および３′位の水
酸基は隣接する酸素原子と共に環状アセタールを形成す
る形で保護される。

このような保護基としては、イソプロピリデン、メトキ
シメチレン、メトキシエチリデン、エトキシメチヒン、
エトキシエチリデン、ベンジリデン、シクロアルキリデ
ン基などが挙げられる。５１位の水酸基の保護基として
は、例えばホルミル、アセ４−）Ｌ／、クロロアセチル
、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル、メトキ
シアセチル、ピパロイル、ベンゾイル、β−ベンゾイル
プロピオニルフェノキシアセチル、トリチルオキシアセ
チｐすどのアシル基、トリチル、モノメトキシトリチル
、ジメトキシトリチル、トリメトキシトリチルなどのト
リチル基、メトキシメチル基などが挙げられる。

上記の保護基を導入するｔこは、公知の方法ｔこよって
行うことができるが、後に保護基を脱離する際に効率よ
く、しかも一段階で脱離できるような保護基を選択する
のが好ましい。

上記出発物質〔１〕をＮ−オキシド化してＮ−オキシド
体〔２〕を得るのであるが、このＮ−オキシド化は適当
な酸化剤で酸化することをこより行われる。上記酸化剤
の例としてはメタクロロ過安息香酸、過酢酸などの有機
過酸、過酸化水素などが挙げられる。上記の酸化反応は
通常適当な反応溶媒中で行われる。反応溶媒としては、
含水していてもよい酢酸、アセトン、ジオキサンなどの
不活性有機溶媒が挙げられる。反応は通常室温で充分に
進行する。

反応液からＮ−オキシド体〔２〕を得るには、反応溶媒
を留去し、シリカゲルなどの担体な用いてカラムクロマ
トグラフィーなどｔこより精製することができる。

次にＮ−オキシド体〔２〕をアルカリで処理して目的の
アミドオキシム体〔３〕を得るのであるが、上記のアル
カリとしては、通常水酸化ナトリウム、水酸化カリウム
などのアルカリ金属水酸化物水溶液が用いられる。上記
の処理反応は通常加熱下で行われる。反応の経過はシリ
カゲルなどの薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、高速
液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ　）などにより確認
できるので、Ｎ−オキシド〔２〕の消失あるいはアミド
オキシム体〔８〕が最大ｔこ生成されるのを待って適宜
反応を終了すればよい。反応液から生成したアミドオキ
シム体〔３〕を採取するには、反応液をカチオン交換樹
脂に通し、得られた溶出液を減圧濃縮し、溶媒で結晶化
させることにより得られる。

このようにして得られたアミドオキシム体〔３〕は、Ｒ
１、ＲＱおよび（または）Ｒａが水酸基の保護基である
場合には、場合によりその保護基を核酸化学において用
いられる公知の脱離方法により脱離することができる。

上記アミドオキシム体〔８〕は、場合により適当な酸と
の酸付加塩を形成し得る。例えば硫酸、塩酸、リン酸な
どの無機酸との塩、酢酸、プロピオン酸、リンゴ酸、酒
石酸、クエン酸、各種アミノ酸、各種ヌルホン酸などの
有機酸との塩が挙げられる。

上記アミドオキシム体〔８〕はＬ−Ｓ／７ざＹ細胞に対
して増殖阻止作用を有し、制癌剤として有用であるばか
りでなく、オルトギ酸エチルとの反応によりＮ−オキシ
ド体〔２〕を与え、次いで硫化水素をこより還元し、２
′位、３′位および（または）５１位の水酸基が保護基
で保護されている場合には、その保護基を脱離すること
によりネプラノシンＡに再閉環できるので、　Ｃ−ラベ
ル化合物を合成するための重要な原料ともなる。さらに
、２位１こ置換基を有するプリン環やプリン以外の塩基
ヲ有するシクロペンテンヌクレオシドｔ．＝ｇ導するた
めの有用な原料ともなり得る。

次１こ本目的化合物〔８〕のＬ！；／７ｇＹ細胞に対す
る生育阻止作用について述べる。

■試験方法 マウスリンパ腫由来の浮遊培養株Ｌ３／７ｇＹ細胞約３
×ＩＯ’／ｒｄの細胞液２．７　ｎ＋ノにフィッシャー
培地に牛血清を７０％添加した培地に溶解した被検試料
Ｑ、　３　ｍｌを加え、３７℃で２２時間培養する。増
殖の程度を培地中に添加しであるフェノール・レッドの
色調の変化で観察し、対照の増殖より明らかに抑制が認
められる薬剤の経濃度を細胞増殖最少阻＋Ｈａ度として
算定する。

■試験結果（最少阻止濃度ｒ／ｍ１） Ｓ−アミノ−／＝（２’、３’−ジヒドロキシーグ′−
ヒドロキシメチル−ｐ／−シクロペンテン−／′−イ／
１／）−イミダゾール−ｌ−カルボキサマイトオキシム
　グ１７ｍ１ 次ｔこ、実施例を挙げて本発明の製造例を具体的Ｖこ説
明する。

実施例　／ ネプラノシンＡ−／−オキシド ネプラノシンＡ２．Ａ３ｔおよびｍ−クロロ過安息香酸
２．１１？を水乙Ｑｍｌ−ジオキサン２００Ｔｎｌの混
液に溶かし、暗室中室温で２日間攪拌した。反応液を減
圧濃縮し、残渣をシリカゲ／Ｌ７　（ワコーゲルＣ−２
００）１０？にまぶし、これを同シリカゲ／Ｌ／　７　
Ｑ　Ｖのカラムにチャージし、クロロホルム−メタノ−
ｔｌしく、　１０　：　／　）　２００ｍ１．　りａｕ
ホｔｖムーメクノ−ル（３：　／　）２０Ｑｍｌ、クロ
ロホルム−メタノール＜、３：／）２００１、クロロホ
ルム−メタノール（２：／）、ｌＱＱｍｌの順で溶出し
た。シリカゲル（メルク社製、Ａｒも３７／３）ＴＬＣ
（展開溶媒；酢酸ブチル−酢酸−アセトン−水（１０：
乙＝３ニゲ）〕で追跡し、Ｒｆ＝０．２７付近のフラク
ションを集め、減圧乾固してネプラノシンＡ−／−オキ
シド／、乙３２を得た。

融点：２！；ｇＮ２乙／℃（分解） 元素分析〔Ｃよ、■０３Ｎ、０４・１ｊ／２Ｈ，Ｏとし
て〕０％　Ｎ％　Ｎ％ 計算値　を夕ｇ２　ｌＡｇ９　２１Ａ２り測定値　ｌ１
文ｇ３　４４乙タ　２１Ａ３りＭａｓｓ　（Ｅｌ、）　
；　２乙３ＣＭ−０１、／３乙、／３３ ２０ ＵＶｉλ　２３３．２乙２．２り５ＨｍＮＭＲ（ＦＸ−
２００−Ｆ　Ｔ　、ＤＭ　Ｓ、０−ｄ６中）δｐｐｍ　
ｉ　４’、　／　２　（や、ｂｒ、、、ＩＨ，Ｈ−６／
入≠３　／　（Ｉｌｌ、、　／　Ｈ，Ｈ−２’、Ｄ２０
添加でｄ、　ｄ、　）、ｌ１ｌ１２　（ｄ、ｄ、、／　
Ｈ，Ｈ−３’、Ｄ２０添加でｄ、　）≠７３（も、、／
Ｈ，ＯＨ−乙′、Ｄ２０　添加で消失）、久タタ、左／
７Ｃ各ｄ、、／ＨＸ２，０Ｈ−２’、　３’、　Ｄ２０
添加で消失）、よＪ５（ｄ、ｄ、、／Ｈ。

Ｉ（−／’）、５７３　（ｄ、、　／Ｉ（、Ｈ−Ｉ’）
、ｆｆ、　／乙（ｂｒ、　、ｊ　Ｈ、Ｎ　Ｈ２−乙、Ｄ
２０ｉ！＃加で消失）、と乙／　（ａ、、　／　Ｈ，Ｈ
−２） 実施例　コ Ｓ−アミノ−／−Ｃ２’、３’−ジヒドロキシ−１４’
−ヒドロキシメチル−ｐ／−シクロペンテン−／′−イ
ル）−イミダゾールーを一カルポキサマイドオキシム ネプフノミンＡ−／−オキシド３．３３ｆｔをｊＮ−Ｎ
　ａ　ＯＨ水溶液３ｗｔｌ中でｌＳ分間加熱還流した後
、できるだけ早く冷却し、水で希釈した。これをＤｏｗ
ｅｘ５０ＷＸ、２　（１００−２００メツシユ、アンモ
ニウム型）２００ｒｎｌにチャージし、水で浴出した。

各フラクションをＴＬＣ（担体苓シリカゲル、メルク社
製Ａｒｔ３７／３１展開溶媒；酢酸ブチル−酢酸−アセ
トン−水（１０：乙：３二ｔ）で追跡し、Ｒｆ＝０．２
０付近のフラクションを集めて減圧濃縮した。残渣を水
から結晶化し、メタノール−水から再結晶化して表題の
化合物／、３乙Ｖを得た。

ＮＭＲ（Ｆ、Ｘ−１００−ＦＸ、ＤＭＳＯ−ｄ　６中）
δｐｐｍ　ｉ　３．　Ｌ！ｒに（ｍ、　、　／　Ｈ、Ｈ
＝２’、　Ｄ２０添加でｄ、ｄ、）、ｌＡ／／（やｓ　
ｂｒ、、２Ｈ，Ｈ−６′）、≠３　’Ｉ　（’ｄ、　ｄ
、　、　／　Ｈ、ｉ（−３′）、Ｄ２０添加でｄ、）、
１１．ｇｇ　（ｄ、ｄ、、／Ｈ，Ｈ−／’）、≠ｇ〜よ
０　（ｍ、、−２Ｈ，０Ｈｘ２．Ｄ２０　添加で消失）
、左／７（やｓ　ｂｒ、、２Ｈ，ＮＨ２，Ｄ２０　添加
で消失）、土２３　（／Ｈ，ＯＨＸ／、Ｄ２０　添加で
消失）、り３３（やｓ　ｂｒ、、２に、　ＮＨ２）、Ｄ
２０添加で消失）　ｒ７２　（ｄ、、　／Ｈ，Ｈ−３’
入７．０／　（ｓ、、／Ｈ，Ｈ−２）、ＩＩ　３　（ｓ
、、／Ｈ。

Ｎ−ＯＲ，Ｄ２０　添加で消失） 特許出願人 東洋醸造株式会社 代艮渚　高田哲男 手続補正書 ／、　事件の表示 昭和５９年特許願第ｇ７５ｇヶ号 λ１発明の名称 シクロヘンテンＪＪＪヲ有するイミダゾールアミドオキ
シムおよびその製造法 ３、　補正をする者 事件との関係　特許出願人 住所　静岡県田方郡大仁町三隔る３２番地の／ 自　発 「シメチヒン」を 「ジメチレン」と訂正する。

明細書第１／頁第り行の 「終濃度」を 「終濃度」と訂正する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （式中、Ｒ１およびＲ２は水素原子または水酸基の保護
   基を示し、Ｒ３は水素原子または水酸基の保護基を示す
   ）で表わされる化合物またはその塩。 ２）０式 （式中、Ｒ１およびＲ２は水素原子または水酸基の保護
   基を示し、Ｒ３は水素原子または水酸基の保護基を示す
   ）で表わされる化合物をＮ−オキシド化して式 （式中、Ｒ１，Ｒ，およびＲ，ｌｌは前記と同じ意味を
   有する）で表わされる化合物を得、次いで該化合物をア
   ルカリで処理することを特徴とする特（式中、Ｒ１、Ｒ
   ２およびＲ３は前記と同じ意味を有する）で表わされる
   化合物またはその塩の製造法。 ８）、Ｎ−オキシド化を有機過酸または過酸化水素で酸
   化することをこより行う特許請求の範囲第２項記載の製
   造法。 ４）、アルカリがアルカリ金属水酸化物水溶液である特
   許請求の範囲第２項記載の製造法。