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JP2010500300A - アリールアミノアリール−アルキル−置換イミダゾリジン−２，４−ジオン、それらの製造法、それらの化合物を含有する薬剤、およびそれらの使用 - Google Patents

アリールアミノアリール−アルキル−置換イミダゾリジン−２，４−ジオン、それらの製造法、それらの化合物を含有する薬剤、およびそれらの使用 Download PDF

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JP2010500300A
JP2010500300A JP2009523173A JP2009523173A JP2010500300A JP 2010500300 A JP2010500300 A JP 2010500300A JP 2009523173 A JP2009523173 A JP 2009523173A JP 2009523173 A JP2009523173 A JP 2009523173A JP 2010500300 A JP2010500300 A JP 2010500300A
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heteroaryl
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ゲーアハルト・イェーネ
ジークフリート・シュテンゲリン
マティーアス・ゴッセル
トーマス・クラブンデ
イルヴィン・ヴィンクラー
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Original Assignee
Sanofi Synthelabo SA
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Abstract

本発明はアリールアミノアリール−アルキル−置換イミダゾリジン−2,4−ジオン、それらの製造法、それらの化合物を含有する薬剤、およびそれらの使用を提供することを目的とする。
本発明は式Ｉ
【化１】
Figure 2010500300

（式中、R、R'、A、D、E、G、L、pおよびR1〜R10基は定義された通りである）の化合物、およびそれらの生理学的に許容される塩に関する。本化合物は例えば抗肥満薬として、また心臓代謝症候群を治療するのに適している。

Description

本発明はアリールアミノアリールアルキル基により置換されるイミダゾリジン−2,4−ジオンおよびその生理学的に適合する塩に関する。
構造的に似ているイミダゾリン−2,4−ジオンがすでに開示されている(US 5,411,981を参照)。
本発明の目的は治療的に利用できる作用を示す化合物を提供することである。特に、本発明の目的はメタボリック症候群、II型糖尿病および肥満症の治療に適した新規な化合物を見い出すことである。
したがって、本発明は式Ｉ
Figure 2010500300
 ［式中、
R、R'はそれぞれ独立してH、(C1−C6)−アルキルであり、前記(C1−C6)−アルキルはハロゲン、O−R14、S(O)m−R12またはNR13R15により置換されていてもよく；あるいは
RおよびR'は一緒になって3〜8個の炭素原子を有し、1個の炭素原子はO、S(O)m、NR13またはNR15により置換されていてもよい環を形成し；
mは0、1、2であり；
nは0、1、2、3、4であり；
pは1、2、3、4、5であり；
qは1、2、3、4であり；
rは2、3、4、5、6であり；
vは0、1、2、3、4であり；
A、D、E、G、Lはそれぞれ独立してCまたはNであり、それらがNとして定義される場合、相当する置換基R1、R2、R3、R4、R5は存在せず；
R1、R2、R3、R4、R5はそれぞれ独立してH、F、Cl、Br、I、CN、N3、NC、NO2、CF3、(C1−C8)−アルキル、(C3−C8)−シクロアルキル、(CH2)n−[(C3−C8)−シクロアルケニル]
、(CH2)q−[(C3−C8)−シクロアルキル]、(CH2)n−[(C7−C12)−ビシクロアルキル]、(CH
2)n−[(C7−C12)−ビシクロアルケニル]、(CH2)n−[(C7−C12)−トリシクロアルキル]、アダマンタン−1−イル、アダマンタン−2−イル、(CH2)n−アリール、(CH2)n−ヘテロアリール、OCF3、O−R11、NR13R15、NH−CN、S(O)m−R12、SO2−NH2、SO2−N＝CH−N(CH3)2、SO2−NH−CO−R12、SO2−NH−CO−NHR12、SO2−NH−CO−R16、SO2−NH−[(C1−C8)−アルキル]、SO2−NH−[(C3−C8)−シクロアルキル]、SO2−NH−(CH2)r−OH、SO2−NH−(CH2)n−アリール、SO2−NH−(CH2)n−ヘテロアリール、SO2−N[(C1−C8)−アルキル]2、SO2−R16、SF5、CO−O[(C1−C8)−アルキル]、CO−O[(C3−C8)−シクロアルキル]、CO−O−(CH2)r−NH2、CO−O−(CH2)n−アリール、CO−O−(CH2)n−ヘテロアリール、CO−NH2、CO−NH−CN、CO−NH−[(C1−C8)−アルキル]、CO−NH−(CH2)r−OH、CO−N[(C1−C8)−アルキル]2、CO−NH−[(C3−C8)−シクロアルキル]、CO−N[(C3−C8)−シクロアルキル]2、C(＝NH)−O−[(C1−C6−アルキル)]、C(＝NH)−NH2、C(＝NH)−NHOH、C(＝NH)−[NHO−(C1−C6)−アルキル]、C(＝NH)−NR12R13、C(＝NH)−R16、C(＝NR13)−NR12R13、CO−NH−SO2−R16、CO−NH−SO2−NHR12、CO−R16、COOH、CO−(C1−C8)−アルキル、CO−(C3−C8)−シクロアルキル、CO−(CH2)n−[(C7−C12)−ビシクロアルキル]、CO−(CH2)n−[(C7−C12)−トリシクロアルキル]、CO−アリール、CO−ヘテロアリール、CH(OH)−アリール、CH(OH)−ヘテロアリール、CH[O−(C1−C6)−アルキル]−アリール、CH[O−(C1−C6)−アルキル]−ヘテロアリール、CHF−アリール、CHF−ヘテロアリール、CF2−アリール、CF2−ヘテロアリール、CHO、CH2−OH、CH2−CN、CH2−O−R12、CH2−O−(CH2)n−CO−O[(C1−C8)−アルキル]、CH2−O−(CH2)n−CO−NH2、CH2−O−(CH2)q−COOHであり、前記アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ビシクロアルケニルおよびトリシクロアルキル基はフッ素原子により置換されていてもよく、前記アリールまたはヘテロアリール基はハロゲン、CN、(C1−C6)−アルキル、(C3−C6)−シクロアルキル、O−(C1−C6)−アルキル、S(O)m−(C1−C6)−アルキル、SO2−NH2、COOH、CONH2、CO−O(C1−C6)−アルキル、CO−(C1−C6)−アルキルにより置換されていてもよく、さらに前記アルキル基はフッ素原子により置換されていてもよく；
R6、R7、R8、R9、R10はそれぞれ独立してR11、NR17−二環式複素環、NR17−アリール、NR17−ヘテロアリールであり、前記アリールまたはヘテロアリール基は1個またはそれ以上のCHまたはCH2基が酸素原子により置換されていてもよい5−または6−員の芳香族または非芳香族炭素環と縮合していてもよく、前記5−または6−員の芳香族または非芳香族炭素環はF、＝Oまたは−(C1−C6)−アルキルにより置換されていてもよく、前記二環式複素環は9〜12個の環員を含有することができ、5個までのCHまたはCH2基はそれぞれ独立してN、NR20、O、S(O)mまたはC＝Oにより置換されていてもよく、前記アリールまたはヘテロアリール基または二環式複素環は未置換であるか、またはR11、F、Cl、Br、I、CN、N3、NC、NO2、CF3、(CH2)n−O−R11、(CH2)n−O−(CH2)r−OH、(CH2)n−O−CH(CH2OH)2、(CH2)n−O−(CH2)n−CO−O−(CH2)r−NH2、(CH2)n−O−(CH2)n−CO−NH−(CH2)r−OH、(CH2)n−O−糖、(CH2)n−O−糖酸、(CH2)n−O−グルコシド、(CH2)n−O−ガラクトシド、(CH2)n−O−グルクロニド、O−R13、OCF3、(CH2)n−O−(CH2)r−NH2、(CH2)n−NH−R11、(CH2)n−N[(CH2)q−CO−O(C1−C6)−アルキル]2、(CH2)n−N[(CH2)q−COOH]2、(CH2)n−N[(CH2)q−CONH2]2、(CH2)n−NH−R13、(CH2)n−N(R13)2、(CH2)n−NH−CN、(CH2)n−NH−SO2−R16、(CH2)n−NH−(CH2)n−SO2−R12、(CH2)n−NR12−CO−R16、(CH2)n−NR12−CO−NR12R13、(CH2)n−NR12−CO−N(R12)2、(CH2)n−NR12−CO−NHR11、(CH2)n−NH−C(＝NH)−NH2、(CH2)n−NH−C(＝NH)−R16、(CH2)n−NH−C(＝NH)−NHR12、(CH2)n−NR12−C(＝NR13)−NHR12、(CH2)n−NR12−C(＝NR12)−NR12R13、(CH2)n−NH−(CH2)n−CO−O−(CH2)r−NH2、(CH2)n−NH−(CH2)n−CO−NH−[(C1−C8)−アルキル]、(CH2)n−NH−(CH2)n−CO−NH−(CH2)r−OH、(CH2)n−NH−(CH2)n−CO−N[(C1−C8)−アルキル]2、(CH2)n−NH−(CH2)n−CO−NH−[(C3−C8)−シクロアルキル]、(CH2)n−NH−(CH2)n−CO−N[(C3−C8)−シクロアルキル]2、(CH2)n−NH−C(CH3)2−CO−O(C1−C8)−アルキル、(CH2)n−NH−C(CH3)2−CO−O(C3−C8)−シクロアルキル、(CH2)n−NH−C(CH3)2−CO−O−(CH2)r−NH2、(CH2)n−NH−C(CH3)2−CO−O
−(CH2)n−アリール、(CH2)n−NH−C(CH3)2−CO−O−(CH2)n−ヘテロアリール、(CH2)n−NH−C(CH3)2−CO−NH2、(CH2)n−NH−C(CH3)2−CO−NH−[(C1−C8)−アルキル]、(CH2)n−NH−C(CH3)2−CO−NH−(CH2)r−OH、(CH2)n−NH−C(CH3)2−CO−N[(C1−C8)−アルキル]2、(CH2)n−NH−(CH3)2−CO−NH−[(C3−C8)−シクロアルキル]、(CH2)n−NH−C(CH3)2−CO−N[(C3−C8)−シクロアルキル]2、(CH2)n−NH−C(CH3)2−COOH、S(O)m−R12、SO2−R16、SO2−N＝CH−N(CH3)2、
Figure 2010500300
 SO2−NH−CO−R12、SO2−NHR12、SO2−NH−(CH2)r−OH、SO2−N[(C1−C8)−アルキル]2、SO2−NH−(CH2)r−NH2、SF5、COOH、CO−NH2、(CH2)q−CN、(CH2)n−CO−NH−CN、(CH2)n−CO−NH−ピペリジン−1−イル、(CH2)n−CO−NH−SO2−NHR12、(CH2)n−CO−NH−SO2−R18、(CH2)n−CHO、(CH2)n−C(＝NH)−NH2、(CH2)n−C(＝NH)−NHOH、(CH2)n−C(＝NH)−[NH−O−(C1−C6)−アルキル]、(CH2)n−C(＝NH)(R16)、(CH2)n−C(＝NR13)NHR12、(CH2)n−C(＝NR12)NR12R13、(CH2)n−C(＝NH)O[(C1−C6)−アルキル]により一置換または多置換されていてもよく、前記アルキルおよびシクロアルキル基はフッ素原子により置換されていてもよく、前記アリールまたはヘテロアリール基はハロゲン、CN、(C1−C6)−アルキル、(C3−C6)−シクロアルキル、O−(C1−C6)−アルキル、S(O)m−(C1−C6)−アルキル、SO2−NH2、COOH、CONH2、CO−O(C1−C6)−アルキル、CO−(C1−C6)−アルキルにより置換されていてもよく、さらに前記アルキル基はフッ素原子により置換されていてもよく；
F、Cl、Br、I、CN、N3、NC、NO2、CF3、(CH2)n−O−R11、(CH2)n−O−(CH2)r−OH、(CH2)n−O−CH(CH2OH)2、(CH2)n−O−(CH2)n−CO−O−(CH2)r−NH2、(CH2)n−O−(CH2)n−CO−NH−(CH2)r−OH、(CH2)n−O−糖、(CH2)n−O−糖酸、(CH2)n−O−グルコシド、(CH2)n−O−ガラクトシド、(CH2)n−O−グルクロニド、O−R13、OCF3、(CH2)n−NH−R11、(CH2)n−NH−R13、(CH2)n−NH−CN、(CH2)n−NH−SO2−R16、(CH2)n−NH−(CH2)n−SO2−R12、(CH2)n−NR12−CO−R16、(CH2)n−NR12−CO−NR12R13、(CH2)n−NR12−CO−N(R12)2、(CH2)n−NR12−CO−NHR11、(CH2)n−NH−C(＝NH)−NH2、(CH2)n−NH−C(＝NH)−R16、(CH2)n−NH−C(＝NH)−NHR12、(CH2)n−NR12−C(＝NR13)−NHR12、(CH2)n−NR12−C(＝NR12)−NR12R13、(CH2)n−NH−(CH2)n−CO−O−(CH2)r−NH2、(CH2)n−NH−(CH2)n−CO−NH−[(C1−C8)−アルキル]、(CH2)n−NH−(CH2)n−CO−NH−(CH2)r−OH、(CH2)n−NH−(CH2)n−CO−N[(C1−C8)−アルキル]2、(CH2)n−NH−(CH2)n−CO−NH−[(C3−C8)−シクロアルキル]、(CH2)n−NH−(CH2)n−CO−N[(C3−C8)−シクロアルキル]2、(CH2)n−NH−C(CH3)2−CO−O(C1−C8)−アルキル、(CH2)n−NH−C(CH3)2−CO−O(C3−C8)−シクロアルキル、(CH2)n−NH−C(CH3)2−CO−O−(CH2)r−NH2、(CH2)n−NH−C(CH3)2−CO−O−(CH2)n−アリール、(CH2)n−NH−C(CH3)2−CO−O−(CH2)n−ヘテロアリール、(CH2)n−NH−C(CH3)2−CO−NH2、(CH2)n−NH−C(CH3)2−CO−NH−[(C1−C8)−アルキル]、(CH2)n−NH−C(CH3)2−CO−NH−(CH2)r−OH、(CH2)n−NH−C(CH3)2−CO−N[(C1−C8)−アルキル]2、(CH2)n−NH−(CH3)2−CO−NH−[(C3−C8)−シクロアルキル]、(CH2)n−NH−C(CH3)2−CO−N[(C3−C8)−シクロアルキル]2、(CH2)n−NH−C(CH3)2−COOH、S(O)m−R12、SO2−R16、SO2−N＝CH−N(CH3)2、
Figure 2010500300
 SO2−NH−CO−R12、SO2−NHR12、SO2−NH−(CH2)r−OH、SO2−N[(C1−C8)−アルキル]2、SO2−NH−(CH2)r−NH2、SF5、COOH、CONH2、(CH2)q−CN、(CH2)n−CO−NH−CN、(CH2)n−
CO−NH−ピペリジン−1−イル、(CH2)n−CO−NH−SO2−NHR12、(CH2)n−CO−NH−SO2−R18、(CH2)n−CHO、(CH2)n−C(＝NH)NH2、(CH2)n−C(＝NH)NHOH、(CH2)n−C(＝NH)(R16)、(CH2)n−C(＝NR13)NHR12、(CH2)n−C(＝NR12)NR12R13、(CH2)n−C(＝NH)O[(C1−C6)−アルキル]であり、前記アルキルおよびシクロアルキル基はフッ素原子により置換されていてもよく、前記アリールまたはヘテロアリール基はハロゲン、CN、(C1−C6)−アルキル、(C3−C6)−シクロアルキル、O−(C1−C6)−アルキル、S(O)m−(C1−C6)−アルキル、SO2−NH2、COOH、CONH2、CO−[O(C1−C6)−アルキル]、CO−(C1−C6)−アルキルにより置換されていてもよく、さらに前記アルキル基はフッ素原子により置換されていてもよく；
R6、R7、R8、R9およびR10基のうち少なくとも1個は常にNR17−アリール、NR17−二環式複素環またはNR17−ヘテロアリールとして定義され；
4対のR6およびR7、R7およびR8、R8およびR9、またはR9およびR10基のうち1つはそれぞれ一緒になって2個までの−CH2−基が−O−により置換されていてもよい−CH2−CH2−CH2−または−CH2−CH2−CH2−CH2−基を形成することができ、前記−CH2−CH2−CH2−または−CH2−CH2−CH2−CH2−基はF、(C1−C8)−アルキルまたは＝Oにより置換されていてもよく；
R11はH、(C1−C8)−アルキル、(C2−C10)−アルケニル、(C2−C10)−アルキニル、(C3−C8)−シクロアルキル、(CH2)q−[(C3−C8)−シクロアルキル]、(CH2)n−[(C7−C12)−ビシクロアルキル]、(CH2)n−[(C3−C10)−シクロアルケニル]、(CH2)n−[(C3−C10)−ビシクロアルケニル]、(CH2)n−[(C7−C12)−トリシクロアルキル]、(CH2)n−アリール、(CH2)n−CO−[O−(C1−C8)−アルキル]、(CH2)n−CO−[O−(C3−C8)−シクロアルキル]、(CH2)n−CO−[(C1−C8)−アルキル]、(CH2)n−CO−[(C3−C8)−シクロアルキル]、(CH2)n−CO−アリール、(CH2)n−CO−ヘテロアリール、(CH2)n−CO−[O−(CH2)v−アリール]、(CH2)n−CO−[O−(CH2)v−ヘテロアリール]、(CH2)q−CO−NH2、(CH2)q−COOH、(CH2)q−CO−NH−CN、(CH2)n−P(O)(OH)[O−(C1−C6)−アルキル]、(CH2)n−P(O)[O−(C1−C6)−アルキル]2、(CH2)n−P(O)(OH)(O−CH2−アリール)、(CH2)n−P(O)(O−CH2−アリール)2、(CH2)n−P(O)(OH)2、(CH2)n−SO3H、(CH2)n−SO2−NH2、(CH2)n−CO−NH−[(C1−C8)−アルキル]、(CH2)n−CO−N[(C1−C8)−アルキル]2、(CH2)n−CO−NH−[(C3−C8)−シクロアルキル]、(CH2)n−CO−N[(C3−C8)−シクロアルキル]2、(C2−C10)−アルケニル−CO−O[(C1−C6)−アルキル]、(C2−C10)−アルケニル−CONH2、(C2−C10)−アルケニル−COOH、(C2−C10)−アルキニル−CO−O[(C1−C6)−アルキル]、(C2−C10)−アルキニル−CONH2、(C2−C10)−アルキニル−COOH、(CH2)n−CR21[(CO−O(C1−C6)−アルキル)]2、(CH2)n−CR21(CONH2)2、(CH2)n−CR21(COOH)2、(CH2)n−CR21R22CO−O[(C1−C6)−アルキル]、(CH2)n−CR21R22CONH2、(CH2)n−CR21R22COOH、(CH2)n−CO−R16、(CH2)n−C(CH3)2−CO−O[(C1−C8)−アルキル]、(CH2)n−C(CH3)2−CO−O[(C3−C8)−シクロアルキル]、(CH2)n−C(CH3)2−CO−O−(CH2)r−NH2、(CH2)n−C(CH3)2−CO−O−(CH2)n−アリール、(CH2)n−C(CH3)2−CO−O−(CH2)n−ヘテロアリール、(CH2)n−C(CH3)2−CO−NH2、(CH2)n−C(CH3)2−CO−NH−[(C1−C8)−アルキル]、(CH2)n−C(CH3)2−CO−NH−(CH2)r−OH、(CH2)n−C(CH3)2−CO−N[(C1−C8)−アルキル]2、(CH2)n−C(CH3)2−CO−NH−[(C3−C8)−シクロアルキル]、(CH2)n−C(CH3)2−CO−N[(C3−C8)−シクロアルキル]2、(CH2)n−C(CH3)2−COOH、(CH2)n−CO−NH−C(CH3)2−CO−O[(C1−C8)−アルキル]、(CH2)n−CO−NH−C(CH3)2−CONH2、(CH2)n−CO−NH−C(CH3)2−COOHであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル、ビシクロアルキル、シクロアルケニルおよびビシクロアルケニル基はフッ素原子により置換されていてもよく、前記アリールまたはヘテロアリール基はハロゲン、CN、(C1−C6)−アルキル、(C3−C6)−シクロアルキル、O−(C1−C6)−アルキル、S(O)m−(C1−C6)−アルキル、SO2−NH2、COOH、CONH2、CO−O(C1−C6)−アルキル、CO−(C1−C6)−アルキルにより置換されていてもよく、さらに前記アルキル基はフッ素原子により置換されていてもよく；
R12はH、(C1−C8)−アルキル、(C3−C8)−シクロアルキル、(CH2)q−[(C3−C8)−シク
ロアルキル]、(CH2)n−[(C7−C12)−ビシクロアルキル]、(CH2)n−[(C7−C12)−トリシクロアルキル]、(CH2)n−アリール、(CH2)n−ヘテロアリールであり、前記アルキルまたはシクロアルキル基はフッ素原子により置換されていてもよく、前記アリールまたはヘテロアリール基はハロゲン、CN、(C1−C6)−アルキル、O−(C1−C6)−アルキル、SO2−NH2、COOH、CONH2、CO−O(C1−C6)−アルキル、CO−(C1−C6)−アルキルにより置換されていてもよく、さらに前記アルキル基はフッ素原子により置換されていてもよく；
R13はH、SO2−[(C1−C8)−アルキル]、SO2−[(C3−C8)−シクロアルキル]、SO2−(CH2)n−アリール、SO2−(CH2)n−ヘテロアリール、SO2−(CH2)n−NH−R12、SO2−(CH2)n−N(R12)2であり、前記アルキルおよびシクロアルキル基はフッ素原子により置換されていてもよく、前記アリールまたはヘテロアリール基はハロゲン、CN、CF3、(C1−C6)−アルキル、(C3−C6)−シクロアルキル、O−[(C1−C6)−アルキル]、S(O)m−[(C1−C6)−アルキル]、SO2−NH2、COOH、CONH2、CO−[O(C1−C6)−アルキル]、CO−(C1−C6)−アルキルにより置換されていてもよく、さらに前記アルキル基はフッ素原子により置換されていてもよく；
R14はH、(C1−C8)−アルキル、(C3−C8)−シクロアルキル、(CH2)q−[(C3−C8)−シクロアルキル]、(CH2)n−アリール、(CH2)n−ヘテロアリール、(CH2)n−CO−[O−(C1−C8)−アルキル]、(CH2)n−CO−[O−(C3−C8)−シクロアルキル]、(CH2)n−CO−[O−(CH2)n−アリール]、(CH2)n−CO−[O−(CH2)n−ヘテロアリール]、(CH2)n−CO−[(C1−C8)−アルキル]、(CH2)n−CO−[(C3−C8)−シクロアルキル]、(CH2)n−CO−アリール、(CH2)n−CO−ヘテロアリール、(CH2)q−CO−NH2、(CH2)q−COOH、(CH2)n−SO2−NH2、(CH2)n−CO−NH−[(C1−C8)−アルキル]、(CH2)n−CO−N[(C1−C8)−アルキル]2、(CH2)n−CO−NH−[(C3−C8)−シクロアルキル]、(CH2)n−CO−N[(C3−C8)−シクロアルキル]2、(CH2)n−C(CH3)2−CO−O[(C1−C8)]−アルキル、(CH2)n−C(CH3)2−CO−O[(C3−C8)]−シクロアルキル、(CH2)n−C(CH3)2−CO−O−(CH2)r−NH2、(CH2)n−C(CH3)2−CO−NH2、(CH2)n−C(CH3)2−CO−NH−(CH2)r−OH、(CH2)n−C(CH3)2−COOHにより置換されていてもよく、前記アルキルおよびシクロアルキル基はフッ素原子により置換されていてもよく、前記アリールまたはヘテロアリール基はハロゲン、CN、(C1−C6)−アルキル、(C3−C6)−シクロアルキル、O−(C1−C6)−アルキル、S(O)m−(C1−C6)−アルキル、SO2−NH2、COOH、CONH2、CO−O(C1−C6)−アルキル、CO−(C1−C6)−アルキルにより置換されていてもよく、さらに前記アルキル基はフッ素原子により置換されていてもよく；
R15はH、(C1−C8)−アルキル、(C3−C8)−シクロアルキル、(CH2)n−アリール、(CH2)n−ヘテロアリール、(CH2)n−CO−[O−(C1−C8)−アルキル]、(CH2)n−CO−[O−(C3−C8)−シクロアルキル]、(CH2)n−CO−[O−(CH2)n−アリール]、(CH2)n−CO−[O−(CH2)n−ヘテロアリール]、CO−[(C1−C8)−アルキル]、CO−[(C3−C8)−シクロアルキル]、CO−アリール、CO−ヘテロアリール、(CH2)n−CO−NH2、(CH2)q−COOH、(CH2)n−SO2−NH2、(CH2)n−CO−NH−[(C1−C8)−アルキル]、(CH2)n−CO−N[(C1−C8)−アルキル]2、(CH2)n−CO−NH−[(C3−C8)−シクロアルキル]、(CH2)n−C(CH3)2−CO−NH2、(CH2)n−C(CH3)2−COOHであり、前記アルキルおよびシクロアルキル基はフッ素原子により置換されていてもよく、前記アリールまたはヘテロアリール基はハロゲン、CN、(C1−C6)−アルキル、O−(C1−C6)−アルキル、SO2−NH2、COOH、CONH2、CO−O(C1−C6)−アルキル、CO−(C1−C6)−アルキルにより置換されていてもよく、またアルキル基はフッ素原子により置換されていてもよく；
R16はアジリジン−1−イル、アゼチジン−1−イル、3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、3−ヒドロキシピペリジン−1−イル、4−ヒドロキシピペリジン−1−イル、3−オキソピペリジン−1−イル、4−オキソピペリジン−1−イル、ピロリ
ジン−1−イル、3−ピロリジノール−1−イル、2−シアノピロリジン−1−イル、モルホリン−N−イル、ピペラジン−1−イル、4−[(C1−C6)−アルキル]ピペラジン−1−イル、ピペラジン−2−オン−1−イル、ピペラジン−2−オン−4−イル、ピペラジン−2,3−ジオン−1−イル、ピペラジン−2,6−ジオン−1−イル、ピペラジン−2,6−ジオン−4−イル、チオモルホリン−4−イル、チオモルホリン−1,1−ジオキシド−4−イル、NH−(CH2)r−OH、NH−CH(CH2OH)2、NH−C(CH2OH)3、N[(C1−C6)−アルキル−OH]2、N[(C1−C6)−アルキル][(C1−C6)−アルキル−OH]、D−グルカミン−N−イル、N−メチル−D−グルカミン−N−イル、NH−[(C1−C8)−アルキル]−CO−O(C1−C6)−アルキル、NH−[(C1−C8)−アルキル]−COOH、NH−[(C1−C8)−アルキル]−CONH2、N[(C1−C6)−アルキル][(C1−C8)−アルキル]−CO−O(C1−C6)−アルキル、N[(C1−C6)−アルキル][(C1−C8)−アルキル]−COOH、N[(C1−C6)−アルキル][(C1−C8)−アルキル]−CONH2、NH−[C(H)(アリール)]−CO−O(C1−C6)−アルキル、NH−[C(H)(アリール)]−COOH、NH−[C(H)(アリール)]−CONH2、N[(C1−C6)−アルキル][C(H)(アリール)]−CO−O(C1−C6)−アルキル、N[(C1−C6)−アルキル][C(H)(アリール)]−COOH、N[(C1−C6)−アルキル][C(H)(アリール)]−CONH2、NH−[C(H)(ヘテロアリール)]−CO−O(C1−C6)−アルキル、NH−[C(H)(ヘテロアリール)]−COOH、NH−[C(H)(ヘテロアリール)]−CONH2、N[(C1−C6)−アルキル][C(H)(ヘテロアリール)]−CO−O(C1−C6)−アルキル、N[(C1−C6)−アルキル][C(H)(ヘテロアリール)]−COOH、N[(C1−C6)−アルキル][C(H)(ヘテロアリール)]−CONH2、N[(C1−C6)−アルキル][(C3−C8)−シクロアルキル]−CO−O(C1−C6)−アルキル、N[(C1−C6)−アルキル][(C3−C8)−シクロアルキル]−COOH、N[(C1−C6)−アルキル][(C3−C8)−シクロアルキル]−CONH2、NH−[(C3−C8)−シクロアルキル]−CO−O(C1−C6)−アルキル、NH−[(C3−C8)−シクロアルキル]−COOH、NH−[(C3−C8)−シクロアルキル]−CONH2、NH−(CH2)r−SO2−(C1−C6)−アルキル、NH−[(C1−C6)−アルキル]−SO3H、NH−[(C1−C6)−アルキル]−SO2−NH2、N[(C1−C6)−アルキル]｛[(C1−C6)−アルキル]−SO3H｝であり、前記アルコール(OH)またはケトン(C＝O)官能基はFまたはCF2により置換されていてもよく；
R17はR18、R13、(CH2)n−CO−[O−(C1−C8)−アルキル]、(CH2)n−CO−[O−(C3−C8)−シクロアルキル]、(CH2)n−CO−[(C1−C8)−アルキル]、(CH2)n−CO−[(C3−C8)−シクロアルキル]、(CH2)n−CO−アリール、(CH2)n−CO−ヘテロアリール、(CH2)n−CO−[O−(CH2)n−アリール]、(CH2)n−CO−NH2、(CH2)q−COOHであり、前記アルキルおよびシクロアルキル基はフッ素原子により置換されていてもよく、前記アリールまたはヘテロアリール基はハロゲン、CN、(C1−C6)−アルキル、(C3−C6)−シクロアルキル、O−(C1−C6)−アルキル、S(O)m−(C1−C6)−アルキル、SO2−NH2、COOH、CONH2、CO−[O(C1−C6)−アルキル]、CO−(C1−C6)−アルキルにより置換されていてもよく、さらに前記アルキル基はフッ素原子により置換されていてもよく；
R18は(C1−C8)−アルキル、(C3−C8)−シクロアルキル、(CH2)q−[(C3−C8)−シクロアルキル]、(CH2)n−アリール、(CH2)n−ヘテロアリールであり、前記アルキルおよびシクロアルキル基はフッ素原子により置換されていてもよく、前記アリールまたはヘテロアリール基はハロゲン、CN、(C1−C6)−アルキル、O−(C1−C6)−アルキル、SO2−NH2、COOH、CONH2、CO−[O(C1−C6)−アルキル]、CO−(C1−C6)−アルキルにより置換されていてもよく、さらに前記アルキル基はフッ素原子により置換されていてもよく；
R20はH、(C1−C6)−アルキル、(C3−C8)−シクロアルキル、アリール、[(C1−C6)−アルキル]−アリールであり；
R21はH、F、CF3、(C1−C6)−アルキル、(C3−C8)−シクロアルキル、OH、O−(C1−C6)−アルキル、O−(C3−C8)−シクロアルキル、O−(CH2)n−アリール、O−(CO)−(C1−C6)−アルキル、O−(CO)−(C3−C8)−シクロアルキル、O−(CO)−O−(C1−C6)−アルキル、O−(CO)−O−(C3−C8)−シクロアルキル、NH−[(C1−C6)−アルキル]−アリール、NH2、NH−(C1−C6)−アルキル、NH−(CO)−(C1−C6)−アルキルであり；
R22はH、CF3、(C1−C6)−アルキル、アリール、[(C1−C6)−アルキル]−アリールである]の化合物およびその生理学的に適合する塩に関する。
好ましくは、1個またはそれ以上の基がそれぞれ下記の通りに定義される式Ｉの化合物およびその生理学的に適合する塩である：
R、R'はそれぞれ独立して(C1−C6)−アルキルであり、前記(C1−C6)−アルキルはハロゲンにより置換されていてもよく；あるいは
RおよびR'は一緒になって3〜8個の炭素原子を有する環を形成し；
mは0、1、2であり；
nは0、1、2、3、4であり；
pは1、2、3であり；
qは1、2、3であり；
rは2、3、4であり；
vは0、1、2、3であり；
A、D、E、G、Lはそれぞれ独立してCまたはNであり、それらがNとして定義される場合、相当する置換基R1、R2、R3、R4、R5は存在せず；
R1、R2、R3、R4、R5はそれぞれ独立してH、F、Cl、Br、CN、NO2、CF3、(C1−C8)−アルキル、(C3−C8)−シクロアルキル、(CH2)q−[(C3−C8)−シクロアルキル]、(CH2)n−[(C7−C12)−ビシクロアルキル]、(CH2)n−[(C7−C12)−トリシクロアルキル]、アダマンタン−1−イル、アダマンタン−2−イル、(CH2)n−アリール、(CH2)n−ヘテロアリール、OCF3、O−R11、NR13R15、S(O)m−R12、SO2−NH2、SO2−NH−[(C1−C8)−アルキル]、SO2−NH−[(C3−C8)−シクロアルキル]、SO2−NH−(CH2)n−アリール、SO2−N[(C1−C8)−アルキル]2、SO2−R16、SF5、CO−O[(C1−C8)−アルキル]、CO−O−(CH2)r−NH2、CO−NH2、CO
−NH−[(C1−C8)−アルキル]、CO−N[(C1−C8)−アルキル]2、C(＝NH)−NH2、C(＝NH)−NHOH、C(＝NH)−[NH−O−(C1−C6)−アルキル]、C(＝NH)−NR12R13、C(＝NH)−R16、C(＝NR13)−NR12R13、CO−NH−SO2−R16、CO−NH−SO2−NHR12、CO−R16、COOH、CO−(C1−C8)−アルキル、CO−(C3−C8)−シクロアルキル、CO−アリール、CO−ヘテロアリール、CH(OH)−アリール、CH(OH)−ヘテロアリール、CH[O−(C1−C6)−アルキル]−アリール、CH[O−(C1−C6)−アルキル]−ヘテロアリール、CHF−アリール、CHF−ヘテロアリール、CF2−アリール、CH2−O−R12であり、前記アルキル、シクロアルキル、ビシクロアルキルおよびトリシクロアルキル基はフッ素原子により置換されていてもよく、前記アリールまたはヘテロアリール基はハロゲン、CN、(C1−C6)−アルキル、(C3−C6)−シクロアルキル、O−(C1−C6)−アルキル、S(O)m−(C1−C6)−アルキル、SO2−NH2、COOH、CONH2、CO−O(C1−C6)−アルキル、CO−(C1−C6)−アルキルにより置換されていてもよく、さらに前記アルキル基はフッ素原子により置換されていてもよく；
R6、R7、R8、R9、R10はそれぞれ独立してR11、NR17−二環式複素環、NR17−アリール、NR17−ヘテロアリールであり、前記アリールまたはヘテロアリール基は1個またはそれ以上のCHまたはCH2基が酸素原子により置換されていてよい5−または6−員の芳香族または非芳香族炭素環と縮合していてもよく、前記5−または6−員の芳香族または非芳香族炭素環はF、＝Oまたは−(C1−C6)−アルキルにより置換されていてもよく、前記二環式複素環は9〜10個の環員を含有することができ、5個までのCHまたはCH2基はそれぞれ独立してN、NR20、O、S(O)mまたはC＝Oにより置換されていてもよく、前記アリールまたはヘテロアリール基または二環式複素環は未置換であるか、またはR11、F、Cl、Br、CN、NO2、CF3、(CH2)n−O−R11、(CH2)n−O−(CH2)r−OH、(CH2)n−O−CH(CH2OH)2、(CH2)n−O−(CH2)n−CO−O−(CH2)r−NH2、(CH2)n−O−糖、(CH2)n−O−糖酸、(CH2)n−O−グルコシド、(CH2)n−O−ガラクトシド、(CH2)n−O−グルクロニド、O−R13、OCF3、(CH2)n−O−(CH2)r−NH2、(CH2)n−NH−R11、(CH2)n−N[(CH2)q−CO−O(C1−C6)−アルキル]2、(CH2)n−N[(CH2)q−COOH]2、(CH2)n−N[(CH2)q−CONH2]2、(CH2)n−NH−R13、(CH2)n−N(R13)2、(CH2)n−N
H−CN、(CH2)n−NH−SO2−R16、(CH2)n−NH−(CH2)n−SO2−R12、(CH2)n−NR12−CO−R16、(CH2)n−NR12−CO−NR12R13、(CH2)n−NR12−CO−N(R12)2、(CH2)n−NR12−CO−NHR11、(CH2)n−NH−C(＝NH)−NH2、(CH2)n−NH−C(＝NH)−R16、(CH2)n−NH−C(＝NH)−NHR12、(CH2)n−NR12−C(＝NR13)−NHR12、(CH2)n−NR12−C(＝NR12)−NR12R13、(CH2)n−NH−(CH2)n−CO−O−(CH2)r−NH2、(CH2)n−NH−(CH2)n−CO−NH−[(C1−C8)−アルキル]、(CH2)n−NH−(CH2)n−CO−NH−(CH2)r−OH、(CH2)n−NH−(CH2)n−CO−N[(C1−C8)−アルキル]2、(CH2)n−NH−(CH2)n−CO−NH−[(C3−C8)−シクロアルキル]、(CH2)n−NH−C(CH3)2−CO−O(C1−C8)−アルキル、(CH2)n−NH−C(CH3)2−CO−O−(CH2)r−NH2、(CH2)n−NH−C(CH3)2−CO−NH2、(CH2)n−NH−C(CH3)2−CO−NH−(CH2)r−OH、(CH2)n−NH−C(CH3)2−COOH、S(O)m−R12、SO2−R16、SO2−N＝CH−N(CH3)2、SO2−NH−CO−R12、SO2−NHR12、SO2−NH−(CH2)r−OH、SO2−N[(C1−C8)−アルキル]2、SO2−NH−(CH2)r−NH2、SF5、COOH、CO−NH2、(CH2)q−CN、(CH2)n−CO−NH−ピペリジン−1−イル、(CH2)n−CO−NH−SO2−NHR12、(CH2)n−CO−NH−SO2−R18、(CH2)n−C(＝NH)NH2、(CH2)n−C(＝NH)−NHOH、C(＝NH)−[NH−O−(C1−C6)−アルキル]、(CH2)n−C(＝NH)(R16)、(CH2)n−C(＝NR13)NHR12、(CH2)n−C(＝NR12)NR12R13、(CH2)n−C(＝NH)O[(C1−C6)−アルキル]により一置換または多置換されていてもよく、前記アルキルおよびシクロアルキル基はフッ素原子により置換されていてもよく、前記アリールまたはヘテロアリール基はハロゲン、CN、(C1−C6)−アルキル、(C3−C6)−シクロアルキル、O−(C1−C6)−アルキル、S(O)m−(C1−C6)−アルキル、SO2−NH2、COOH、CONH2、CO−O(C1−C6)−アルキル、CO−(C1−C6)−アルキルにより置換されていてもよく、さらに前記アルキル基はフッ素原子により置換されていてもよく；
F、Cl、Br、CN、CF3、(CH2)n−O−R11、(CH2)n−O−(CH2)r−OH、(CH2)n−O−糖、(CH2)n−O−糖酸、(CH2)n−O−グルコシド、(CH2)n−O−ガラクトシド、(CH2)n−O−グルクロニド、O−R13、OCF3、(CH2)n−NH−R11、(CH2)n−NH−R13、(CH2)n−NH−CN、(CH2)n−NH−SO2−R16、(CH2)n−NH−(CH2)n−SO2−R12、(CH2)n−NR12−CO−NR12R13、(CH2)n−NR12−CO−N(R12)2、(CH2)n−NR12−CO−NHR11、(CH2)n−NH−C(＝NH)−NH2、(CH2)n−NH−C(＝NH)−R16、(CH2)n−NH−C(＝NH)−NHR12、(CH2)n−NR12−C(＝NR13)−NHR12、(CH2)n−NR12−C(＝NR12)−NR12R13、(CH2)n−NH−(CH2)n−CO−NH−[(C1−C8)−アルキル]、(CH2)n−NH−(CH2)n−CO−N[(C1−C8)−アルキル]2、(CH2)n−NH−C(CH3)2−CO−O(C1−C8)−アルキル、(CH2)n−NH−C(CH3)2−CO−O(C3−C8)−シクロアルキル、(CH2)n−NH−C(CH3)2−CO−NH2、(CH2)n−NH−C(CH3)2−CO−NH−(CH2)r−OH、(CH2)n−NH−C(CH3)2−CO−N[(C1−C8)−アルキル]2、(CH2)n−NH−C(CH3)2−COOH、S(O)m−R12、SO2−R16、SO2−NH−CO−R12、SO2−NHR12、SO2−NH−(CH2)r−OH、SO2−N[(C1−C8)−アルキル]2、SF5、(CH2)n−COOH、(CH2)n−CONH2、(CH2)q−CN、(CH2)n−CO−NH−CN、(CH2)n−CO−NH−SO2−NHR12、(CH2)n−CO−NH−SO2−R18、(CH2)n−C(＝NH)NH2、(CH2)n−C(＝NH)NHOH、(CH2)n−C(＝NH)(R16)、(CH2)n−C(＝NR13)NHR12、(CH2)n−C(＝NR12)NR12R13、(CH2)n−C(＝NH)O[(C1−C6)−アルキル]であり、前記アルキルおよびシクロアルキル基はフッ素原子により置換されていてもよく、前記アリールまたはヘテロアリール基はハロゲン、CN、(C1−C6)−アルキル、(C3−C6)−シクロアルキル、O−(C1−C6)−アルキル、S(O)m−(C1−C6)−アルキル、SO2−NH2、COOH、CONH2、CO−O[(C1−C6)−アルキル]により置換されていてもよく、さらに前記アルキル基はフッ素原子により置換されていてもよく；
R6、R7、R8、R9およびR10基のうち少なくとも1個は常にNR17−アリール、NR17−二環式複素環またはNR17−ヘテロアリールとして定義され；
4対のR6およびR7、R7およびR8、R8およびR9、またはR9およびR10基のうち1つはそれぞれ一緒になって2個までの−CH2−基が−O−により置換されていてよい−CH2−CH2−CH2−または−CH2−CH2−CH2−CH2−基を形成することができ、前記−CH2−CH2−CH2−または−CH2−CH2−CH2−CH2−基はF、メチルまたは＝Oにより置換されていてもよく；
R11はH、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、(C3−C7)−シクロアルキル、(CH2)q−[(C3−C6)−シクロアルキル]、(CH2)n−[(C7−C10)−ビシクロアルキル]、(CH2)n−[(C3−C6)−シクロアルケニル]、(CH2)n−[(C7−C10)−ビシクロアルケニル]、(CH2)n−[(C7−C12)−トリシクロアルキル]、(CH2)n−アリール、(CH2)n−CO−[O−(C1−C6)−アルキル]、(CH2)n−CO−[O−(C3−C6)−シクロアルキル]、(CH2)n−CO−[(C1−C6)−アルキル]、(CH2)n−CO−[(C3−C6)−シクロアルキル]、(CH2)n−CO−アリール、(CH2)n−CO−ヘテロアリール、(CH2)n−CO−[O−(CH2)v−アリール]、(CH2)n−CO−[O−(CH2)v−ヘテロアリール]、(CH2)q−CO−NH2、(CH2)q−COOH、(CH2)n−P(O)(OH)[O−(C1−C3)−アルキル]、(CH2)n−P(O)[O−(C1−C3)−アルキル]2、(CH2)n−P(O)(OH)(O−CH2−アリール)、(CH2)n−P(O)(O−CH2−アリール)2、(CH2)n−P(O)(OH)2、(CH2)n−SO3H、(CH2)n−SO2−NH2、(CH2)n−CO−NH−[(C1−C6)−アルキル]、(CH2)n−CO−N[(C1−C6)−アルキル]2、(CH2)n−CO−NH−[(C3−C6)−シクロアルキル]、(CH2)n−CO−N[(C3−C6)−シクロアルキル]2、(C2−C6)−アルケニル−CO−O[(C1−C6)−アルキル]、(C2−C6)−アルケニル−CONH2、(C2−C6)−アルケニル−COOH、(C2−C6)−アルキニル−CO−O[(C1−C6)−アルキル]、(C2−C6)−アルキニル−CONH2、(C2−C6)−アルキニル−COOH、(CH2)n−CR21[(CO−O(C1−C4)−アルキル)]2、(CH2)n−CR21(CONH2)2、(CH2)n−CR21(COOH)2、(CH2)n−CR21R22CO−O[(C1−C4)−アルキル]、(CH2)n−CR21R22CONH2、(CH2)n−CR21R22COOH、(CH2)n−CO−R16、(CH2)n−C(CH3)2−CO−O[(C1−C6)−アルキル]、(CH2)n−C(CH3)2−CO−O[(C3−C6)−シクロアルキル]、(CH2)n−C(CH3)2−CO−O−(CH2)n−アリール、(CH2)n−C(CH3)2−CO−O−(CH2)n−ヘテロアリール、(CH2)n−C(CH3)2−CO−NH2、(CH2)n−C(CH3)2−CO−NH−[(C1−C6)−アルキル]、(CH2)n−C(CH3)2−CO−NH−(CH2)r−OH、(CH2)n−C(CH3)2−CO−N[(C1−C6)−アルキル]2、(CH2)n−C(CH3)2−CO−NH−[(C3−C6)−シクロアルキル]、(CH2)n−C(CH3)2−CO−N[(C3−C6)−シクロアルキル]2、(CH2)n−C(CH3)2−COOH、(CH2)n−CO−NH−C(CH3)2−CO−O[(C1−C6)−アルキル]、(CH2)n−CO−NH−C(CH3)2−CONH2、(CH2)n−CO−NH−C(CH3)2−COOHであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル、ビシクロアルキル、トリシクロアルキル、シクロアルケニルおよびビシクロアルケニル基はフッ素原子により置換されていてもよく、前記アリールまたはヘテロアリール基はハロゲン、CN、(C1−C6)−アルキル、(C3−C6)−シクロアルキル、O−(C1−C6)−アルキル、S(O)m−(C1−C6)−アルキル、SO2−NH2、COOH、CONH2、CO−O(C1−C6)−アルキル、CO−(C1−C6)−アルキルにより置換されていてもよく、さらに前記アルキル基はフッ素原子により置換されていてもよく；
R12はH、(C1−C6)−アルキル、(C3−C6)−シクロアルキル、(CH2)q−[(C3−C6)−シクロアルキル]、(CH2)n−[(C7−C10)−ビシクロアルキル]、(CH2)n−[(C7−C10)−トリシクロアルキル]、(CH2)n−アリール、(CH2)n−ヘテロアリールであり、前記アルキル、シクロアルキル、ビシクロアルキルまたはトリシクロアルキル基はフッ素原子により置換されていてもよく、前記アリールまたはヘテロアリール基はハロゲン、CN、(C1−C3)−アルキル、O−(C1−C3)−アルキル、SO2−NH2、COOH、CONH2、CO−O(C1−C3)−アルキル、CO−(C1−C3)−アルキルにより置換されていてもよく、さらに前記アルキル基フッ素原子により置換されていてもよく；
R13はH、SO2−[(C1−C6)−アルキル]、SO2−[(C3−C6)−シクロアルキル]、SO2−(CH2)n−アリール、SO2−(CH2)n−ヘテロアリール、SO2−(CH2)n−NH−R12、SO2−(CH2)n−N(R12)2であり、前記アルキルおよびシクロアルキル基はフッ素原子により置換されていてもよく、前記アリールまたはヘテロアリール基はハロゲン、CN、(C1−C3)−アルキル、(C3−C6)−シクロアルキル、O−[(C1−C3)−アルキル]、S(O)m−[(C1−C3)−アルキル]、SO2−NH2、COOH、CONH2、CO−[O(C1−C3)−アルキル]、CO−(C1−C3)−アルキルにより置換されていてもよく、さらに前記アルキル基はフッ素原子により置換されていてもよく；
R16はアジリジン−1−イル、アゼチジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、3−ヒドロ
キシピペリジン−1−イル、4−ヒドロキシピペリジン−1−イル、3−オキソピペリジン−1−イル、4−オキソピペリジン−1−イル、ピロリジン−1−イル、3−ピロリジノール−1−イル、2−シアノピロリジン−1−イル、モルホリン−N−イル、ピペラジン−1−イル、4−[(C1−C3)−アルキル]ピペラジン−1−イル、ピペラジン−2−オン−1−イル、ピペラジン−2−オン−4−イル、ピペラジン−2,6−ジオン−1−イル、ピペラジン−2,6−ジオン−4−イル、チオモルホリン−1,1−ジオキシド−4−イル、NH−(CH2)r−OH、NH−CH(CH2OH)2、NH−C(CH2OH)3、N[(C1−C6)−アルキル−OH]2、D−グルカミン−N−イル、N−メチル−D−グルカミン−N−イル、NH−[(C1−C6)−アルキル]−CO−O(C1−C3)−アルキル、NH−[(C1−C3)−アルキル]−COOH、NH−[(C1−C3)−アルキル]−CONH2、N[(C1−C3)−アルキル][(C1−C3)−アルキル]−CO−O(C1−C3)−アルキル、N[(C1−C3)−アルキル][(C1−C3)−アルキル]−COOH、N[(C1−C3)−アルキル][(C1−C3)−アルキル]−CONH2、NH−[C(H)(アリール)]−CO−O(C1−C3)−アルキル、NH−[C(H)(アリール)]−COOH、NH−[C(H)(アリール)]−CONH2、N[(C1−C3)−アルキル][C(H)(アリール)]−CO−O(C1−C3)−アルキル、N[(C1−C3)−アルキル][C(H)(アリール)]−COOH、N[(C1−C3)−アルキル][C(H)(アリール)]−CONH2、NH−[C(H)(ヘテロアリール)]−CO−O(C1−C3)−アルキル、NH−[C(H)(ヘテロアリール)]−COOH、NH−[C(H)(ヘテロアリール)]−CONH2、N[(C1−C3)−アルキル][C(H)(ヘテロアリール)]−CO−O(C1−C3)−アルキル、N[(C1−C3)−アルキル][C(H)(ヘテロアリール)]−COOH、N[(C1−C3)−アルキル][C(H)(ヘテロアリール)]−CONH2、N[(C1−C3)−アルキル][(C3−C6)−シクロアルキル]−CO−O(C1−C3)−アルキル、N[(C1−C3)−アルキル][(C3−C6)−シクロアルキル]−COOH、N[(C1−C3)−アルキル][(C3−C6)−シクロアルキル]−CONH2、NH−[(C3−C6)−シクロアルキル]−CO−O(C1−C3)−アルキル、NH−[(C3−C6)−シクロアルキル]−COOH、NH−[(C3−C6)−シクロアルキル]−CONH2、NH−(CH2)r−SO2−(C1−C3)−アルキル、NH−[(C1−C4)−アルキル]−SO3H、NH−[(C1−C4)−アルキル]−SO2−NH2、N[(C1−C4)−アルキル]｛[(C1−C4)−アルキル]−SO3H｝であり、前記アルコール(OH)またはケトン(C＝O)官能基はFまたはCF2により置換されていてもよく；
R17はR18、R13、(CH2)n−CO−[O−(C1−C3)−アルキル]、(CH2)n−CO−[O−(C3−C6)−シクロアルキル]、(CH2)n−CO−[(C1−C3)−アルキル]、(CH2)n−CO−[(C3−C6)−シクロアルキル]、(CH2)n−CO−アリール、(CH2)n−CO−ヘテロアリール、(CH2)n−CO−[O−(CH2)n−アリール]、(CH2)n−CO−NH2、(CH2)q−COOHであり、前記アルキルおよびシクロアルキル基はフッ素原子により置換されていてもよく、前記アリールまたはヘテロアリール基はハロゲン、CN、(C1−C3)−アルキル、(C3−C6)−シクロアルキル、O−(C1−C3)−アルキル、S(O)m−(C1−C3)−アルキル、SO2−NH2、COOH、CONH2、CO−[O(C1−C3)−アルキル]、CO−(C1−C3)−アルキルにより置換されていてもよく、さらに前記アルキル基はフッ素原子により置換されていてもよく；
R18は(C1−C4)−アルキル、(C3−C6)−シクロアルキル、(CH2)q−[(C3−C6)−シクロアルキル]、(CH2)n−アリール、(CH2)n−ヘテロアリールであり、前記アルキルおよびシクロアルキル基はフッ素原子により置換されていてもよく、前記アリールまたはヘテロアリール基はハロゲン、CN、(C1−C3)−アルキル、O−(C1−C3)−アルキル、SO2−NH2、COOH、CONH2、CO−[O(C1−C3)−アルキル]、CO−(C1−C6)−アルキルにより置換されていてもよく、さらに前記アルキル基はフッ素原子により置換されていてもよく；
R20はH、(C1−C3)−アルキル、(C3−C6)−シクロアルキル、アリール、[(C1−C6)−アルキル]−アリールであり；
R21はH、F、CF3、(C1−C3)−アルキル、(C3−C6)−シクロアルキル、OH、O−(C1−C3)−アルキル、O−(C3−C6)−シクロアルキル、O−(CH2)n−アリール、O−(CO)−(C1−C3)−アルキル、O−(CO)−(C3−C6)−シクロアルキル、O−(CO)−O−(C1−C3)−アルキル、O−(CO)−O−(C3−C6)−シクロアルキル、NH2、NH−[(C1−C3)−アルキル]−アリール、NH−(C1−C3)−アルキル、NH−(CO)−(C1−C3)−アルキルであり；
R22はH、CF3、(C1−C3)−アルキル、アリール、[(C1−C6)−アルキル]−アリールであ
る。
特に好ましくは、1個またはそれ以上の基がそれぞれ下記の通りに定義される式Ｉの化合物およびその生理学的に適合する塩である：
R、R'はそれぞれ独立して(C1−C3)−アルキルであり、前記(C1−C3)−アルキルはハロゲンにより置換されていてもよく；あるいは
RおよびR'は一緒になって3〜6個の炭素原子を有する環を形成し；
mは0、1、2であり；
nは0、1、2、3であり；
pは1、2、3であり；
qは1、2であり；
rは2、3、4であり；
vは0、1、2であり；
A、D、E、G、Lはそれぞれ独立してCまたはNであり、それらがNとして定義される場合、相当する置換基R1、R2、R3、R4、R5は存在せず；
R1、R2、R3、R4、R5はそれぞれ独立してH、F、Cl、Br、CN、CF3、(C1−C4)−アルキル、(C3−C6)−シクロアルキル、(CH2)q−[(C3−C6)−シクロアルキル]、(CH2)n−[(C7−C10)−ビシクロアルキル]、(CH2)n−[(C7−C10)−トリシクロアルキル]、アダマンタン−1−イル、アダマンタン−2−イル、(CH2)n−アリール、(CH2)n−ヘテロアリール、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、O−(C3−C7)−シクロアルキル、O−(CH2)n−アリール、O−(CH2)n−ヘテロアリール、NH−(C1−C4)−アルキル、N[(C1−C4)−アルキル]2、NH−アリール、NH−ヘテロアリール、NH−SO2−(C1−C4)−アルキル、NH−SO2−アリール、S(O)m−(C1−C4)−アルキル、S(O)m−(C3−C6)−シクロアルキル、S(O)m−アリール、SO2−NH2、SO2−NH−[(C1−C4)−アルキル]、SO2−NH−[(C3−C6)−シクロアルキル]、SO2−NH−(CH2)n−アリール、SO2−N[(C1−C4)−アルキル]2、SF5、CO−O[(C1−C4)−アルキル]、CO−NH2、CO−NH−[(C1−C4)−アルキル]、CO−N[(C1−C4)−アルキル]2、C(＝NH)−NH2、C(＝N−OH)NH2、COOH、CO−(C1−C6)−アルキル、CO−(C3−C6)−シクロアルキル、CO−アリール、CO−ヘテロアリール、CH(OH)−アリール、CH(OH)−ヘテロアリール、CH[O−(C1−C4)−アルキル]−アリール、CH[O−(C1−C4)−アルキル]−ヘテロアリール、CHF−アリール、CHF−ヘテロアリール、CF2−アリールであり、前記アルキル、シクロアルキル、ビシクロアルキルおよびトリシクロアルキル基はフッ素原子により置換されていてもよく、前記アリールまたはヘテロアリール基はハロゲン、CN、(C1−C4)−アルキル、(C3−C6)−シクロアルキル、O−(C1−C4)−アルキル、S(O)m−(C1−C3)−アルキル、SO2−NH2、COOH、CONH2、CO−O(C1−C3)−アルキル、CO−(C1−C3)−アルキルにより置換されていてもよく、さらにアルキル基はフッ素原子により置換されていてもよく；
R6、R7、R8、R9、R10はそれぞれ独立してNR17−二環式複素環、NR17−アリール、NR17−ヘテロアリールであり、前記アリールまたはヘテロアリール基は1個またはそれ以上のCHまたはCH2基が酸素原子により置換されていてよい5−または6−員の芳香族または非芳香族炭素環と縮合していてもよく、前記5−または6−員の芳香族または非芳香族炭素環はF、＝Oまたは−(C1−C6)−アルキルにより置換されていてもよく、前記二環式複素環は9〜10個の環員を含有することができ、5個までのCHまたはCH2基はそれぞれ独立してN、NR20、O、S(O)mまたはC＝Oにより置換されていてもよく、前記アリールまたはヘテロアリール基または二環式複素環は未置換であるか、またはR11、F、Cl、Br、CN、NO2、CF3、(CH2)n−O−R11、(CH2)n−O−(CH2)r−OH、(CH2)n−O−CH(CH2OH)2、(CH2)n−O−(CH2)n−CO−O−(CH2)r−NH2、(CH2)n−O−糖酸、(CH2)n−O−グルコシド、(CH2)n−O−ガラクトシド、(CH2)n−O−グルクロニド、OCF3、O−R13、(CH2)n−O−(CH2)r−NH2、(CH2)n−NH−R11、(CH2)n−N[(CH2)q−CO−O(C1−C4)−アルキル]2、(CH2)n−N[(CH2)q−COOH]2、(CH2)n−N[(CH2)q−CONH2]2、(CH2)n−NH−R13、(CH2)n−N(R13)2、(CH2)n−NH−SO2−R16、(CH2)n
−NH−(CH2)n−SO2−R12、(CH2)n−NR12−CO−R16、(CH2)n−NR12−CO−NR12R13、(CH2)n−NR12−CO−N(R12)2、(CH2)n−NR12−CO−NHR11、(CH2)n−NH−C(＝NH)−NH2、(CH2)n−NH−C(＝NH)−R16、(CH2)n−NH−C(＝NH)−NHR12、(CH2)n−NR12−C(＝NR13)−NHR12、(CH2)n−NR12−C(＝NR12)−NR12R13、(CH2)n−NH−(CH2)n−CO−O−(CH2)r−NH2、(CH2)n−NH−(CH2)n−CO−NH−[(C1−C8)−アルキル]、(CH2)n−NH−(CH2)n−CO−NH−(CH2)r−OH、(CH2)n−NH−(CH2)n−CO−N[(C1−C8)−アルキル]2、(CH2)n−NH−(CH2)n−CO−NH−[(C3−C8)−シクロアルキル]、(CH2)n−NH−C(CH3)2−CO−O(C1−C8)−アルキル、(CH2)n−NH−C(CH3)2−CO−O−(CH2)r−NH2、(CH2)n−NH−C(CH3)2−CO−NH2、(CH2)n−NH−C(CH3)2−CO−NH−(CH2)r−OH、(CH2)n−NH−C(CH3)2−COOH、S(O)m−R12、SO2−R16、SO2−N＝CH−N(CH3)2、SO2−NH−CO−R12、SO2−NHR12、SO2−NH−(CH2)r−OH、SO2−N[(C1−C8)−アルキル]2、SO2−NH−(CH2)r−NH2、SF5、COOH、CO−NH2、(CH2)q−CN、(CH2)n−CO−NH−ピペリジン−1−イル、(CH2)n−CO−NH−SO2−NHR12、(CH2)n−CO−NH−SO2−R18、(CH2)n−C(＝NH)NH2、(CH2)n−C(＝NH)−NHOH、C(＝NH)−[NH−O−(C1−C6)−アルキル]、(CH2)n−C(＝NH)(R16)、(CH2)n−C(＝NR13)NHR12、(CH2)n−C(＝NR12)NR12R13、(CH2)n−C(＝NH)O[(C1−C6)−アルキル]により一置換または多置換されていてもよく、前記アルキルおよびシクロアルキル基はフッ素原子により置換されていてもよく、前記アリールまたはヘテロアリール基はハロゲン、CN、(C1−C6)−アルキル、(C3−C6)−シクロアルキル、O−(C1−C6)−アルキル、S(O)m−(C1−C6)−アルキル、SO2−NH2、COOH、CONH2、CO−O(C1−C6)−アルキル、CO−(C1−C6)−アルキルにより置換されていてもよく、さらに前記アルキル基はフッ素原子により置換されていてもよく；
H、F、Cl、Br、CN、CF3、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、(C3−C7)−シクロアルキル、(CH2)n−OH、(CH2)n−O−(C1−C4)−アルキル、(CH2)n−O−(C3−C6)−シクロアルキル、(CH2)n−Oアリール、(CH2)n−O−グルコシド、(CH2)n−O−グルクロニド、OCF3、O−R13、(CH2)n−NH−アリール、(CH2)n−NH−SO2−(C1−C4)−アルキル、(CH2)n−NH−SO2−アリール、(CH2)n−NH−CO−NH2、(CH2)n−NH−CO−NH−(C1−C4)−アルキル、(CH2)n−NH−CO−NH−(C3−C6)−シクロアルキル、(CH2)n−NH−C(＝NH)−NH2、S(O)m−(C1−C4)−アルキル、S(O)m−アリール、SO2−NH2、SO2−NH−(C1−C4)−アルキル、SO2−N[C1−C4]−アルキル]2、SF5、(CH2)n−CO−[O−(C1−C4)−アルキル]、COOH、(CH2)q−COOH、CONH2、(CH2)q−CONH2、(CH2)n−C(＝NH)NH2、(CH2)n−C(＝NH)NHOHであり、前記アルキルおよびシクロアルキル基はフッ素原子により置換されていてもよく、前記アリールまたはヘテロアリール基はハロゲン、CN、(C1−C3)−アルキル、(C3−C6)−シクロアルキル、O−(C1−C4)−アルキル、S(O)m−(C1−C3)−アルキル、SO2−NH2、COOH、CONH2、CO−[O(C1−C3)−アルキル]により置換されていてもよく、さらに前記アルキル基はフッ素原子により置換されていてもよく；
R6、R7、R8、R9およびR10基のうち1個は常にNR17−アリール、NR17−二環式複素環またはNR17−ヘテロアリールとして定義され；
R11はH、(C1−C4)−アルキル、(C2−C3)−アルケニル、(C2−C4)−アルキニル、(C3−C5)−シクロアルキル、(CH2)q−[(C3−C4)−シクロアルキル]、(CH2)n−[(C7-C10)−ビシクロアルキル]、(CH2)n−[(C3−C6)−シクロアルケニル]、(CH2)n−[(C7−C8)−ビシクロアルケニル]、(CH2)n−[(C7−C8)−トリシクロアルキル]、(CH2)n−アリール、(CH2)n−CO−[O−(C1−C4)−アルキル]、(CH2)n−CO−[O−(C3−C5)−シクロアルキル]、(CH2)n−CO−[(C1−C3)−アルキル]、(CH2)n−CO−[(C3−C5)−シクロアルキル]、(CH2)n−CO−アリール、(CH2)n−CO−ヘテロアリール、(CH2)n−CO−[O−(CH2)v−アリール]、(CH2)n−CO−[O−(CH2)v−ヘテロアリール]、(CH2)q−CO−NH2、(CH2)q−COOH、(CH2)n−P(O)(OH)[O−(C1−C3)−アルキル]、(CH2)n−P(O)[O−(C1−C3)−アルキル]2、(CH2)n−P(O)(OH)(O−CH2−アリール)、(CH2)n−P(O)(O−CH2−アリール)2、(CH2)n−P(O)(OH)2、(CH2)n−SO3H、(CH2)n−SO2−NH2、(CH2)n−CO−NH−[(C1−C6)−アルキル]、(CH2)n−CO−N[(C1−C4)−アルキル]2、(CH2)n−CO−NH−[(C3−C5)−シクロアルキル]、(CH2)n−CO−N[(C3−C4)−シクロアルキル]2、(C2−C4)−アルケニル−CO−O[(C1−C4)−アルキル]、(C2−C4)
−アルケニル−CONH2、(C2−C4)−アルケニル−COOH、(C2−C4)−アルキニル−CO−O[(C1−C6)−アルキル]、(C2−C4)−アルキニル−CONH2、(C2−C4)−アルキニル−COOH、(CH2)n−CR21[(CO−O(C1−C4)−アルキル)]2、(CH2)n−CR21(CONH2)2、(CH2)n−CR21(COOH)2、(CH2)n−CR21R22CO−O[(C1−C4)−アルキル]、(CH2)n−CR21R22CONH2、(CH2)n−CR21R22COOH、(CH2)n−CO−R16、(CH2)n−C(CH3)2−CO−O[(C1−C3)−アルキル]、(CH2)n−C(CH3)2−CO−O[(C3−C5)−シクロアルキル]、(CH2)n−C(CH3)2−CO−NH2、(CH2)n−C(CH3)2−CO−NH−[(C1−C3)−アルキル]、(CH2)n−C(CH3)2−CO−NH−(CH2)r−OH、(CH2)n−C(CH3)2−CO−NH−[(C3−C5)−シクロアルキル]、(CH2)n−CO−NH−C(CH3)2−CO−O[(C1−C4)−アルキル]、(CH2)n−C(CH3)2−COOH、(CH2)n−CO−NH−C(CH3)2−CONH2、(CH2)n−CO−NH−C(CH3)2−COOHであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ビシクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルケニルおよびトリシクロアルキル基はフッ素原子により置換されていてもよく、前記アリールまたはヘテロアリール基はハロゲン、CN、(C1−C4)−アルキル、(C3−C6)−シクロアルキル、O−(C1−C4)−アルキル、S(O)m−(C1−C4)−アルキル、SO2−NH2、COOH、CONH2、CO−O(C1−C4)−アルキル、CO−(C1−C3)−アルキルにより置換されていてもよく、さらに前記アルキル基はフッ素原子により置換されていてもよく；
R12はH、(C1−C3)−アルキル、(C3−C5)−シクロアルキル、(CH2)q−[(C3−C5)−シクロアルキル]、(CH2)n−[(C7−C8)−ビシクロアルキル]、(CH2)n−[(C7−C8)−トリシクロアルキル]、(CH2)n−アリール、(CH2)n−ヘテロアリールであり、前記アルキル、シクロアルキル、ビシクロアルキルまたはトリシクロアルキル基はフッ素原子により置換されていてもよく、前記アリールまたはヘテロアリール基はハロゲン、CN、(C1−C3)−アルキル、O−(C1−C3)−アルキル、SO2−NH2、COOH、CONH2、CO−O(C1−C3)−アルキル、CO−(C1−C3)−アルキルにより置換されていてもよく、さらに前記アルキル基はフッ素原子により置換されていてもよく；
R13はH、SO2−[(C1−C3)−アルキル]、SO2−[(C3−C5)−シクロアルキル]、SO2−(CH2)n−アリール、SO2−(CH2)n−ヘテロアリール、SO2−(CH2)n−NH−R12、SO2−(CH2)n−N(R12)2であり、前記アルキルおよびシクロアルキル基はフッ素原子により置換されていてもよく、前記アリールまたはヘテロアリール基はハロゲン、CN、(C1−C3)−アルキル、(C3−C6)−シクロアルキル、O−[(C1−C3)−アルキル]、S(O)m−[(C1−C3)−アルキル]、SO2−NH2、COOH、CONH2、CO−[O(C1−C3)−アルキル]、CO−(C1−C3)−アルキルにより置換されていてもよく、さらに前記アルキル基はフッ素原子により置換されていてもよく；
R16はアジリジン−1−イル、アゼチジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、4−ヒドロキシピペリジン−1−イル、3−オキソピペリジン−1−イル、4−オキソピペリジン−1−イル、ピロリジン−1−イル、3−ピロリジノール−1−イル、2−シアノピロリジン−1−イル、モルホリン−N−イル、ピペラジン−1−イル、4−[(C1−C3)−アルキル]ピペラジン−1−イル、ピペラジン−2−オン−1−イル、ピペラジン−2−オン−4−イル、チオモルホリン−1,1−ジオキシド−4−イル、NH−(CH2)r−OH、NH−CH(CH2OH)2、NH−C(CH2OH)3、N[(C1−C3)−アルキル−OH]2、D−グルカミン−N−イル、N−メチル−D−グルカミン−N−イル、NH−[(C1−C3)−アルキル]−CO−O(C1−C3)−アルキル、NH−[(C1−C3)−アルキル]−COOH、NH−[(C1−C3)−アルキル]−CONH2、NH−[C(H)(アリール)]−CO−O(C1−C3)−アルキル、NH−[C(H)(アリール)]−COOH、NH−[C(H)(アリール)]−CONH2、NH−[C(H)(ヘテロアリール)]−CO−O(C1−C3)−アルキル、NH−[C(H)(ヘテロアリール)]−COOH、NH−[C(H)(ヘテロアリール)]−CONH2、NH−[(C3−C6)−シクロアルキル]−CO−O(C1−C3)−アルキル、NH−[(C3−C6)−シクロアルキル]−COOH、NH−[(C3−C6)−シクロアルキル]−CONH2、NH−(CH2)r−SO2−(C1−C3)−アルキル、NH−[(C1−C4)−アルキル]−SO3H、NH−[(C1−C4)−アルキル]−SO2−NH2、N[(C1−C3)−アルキル]｛[(C1−C4)−アルキル]−SO3H｝であり、前記アルコール(OH)またはケトン(C＝O)官能基はFまたはCF2により置換さ
れていてもよく；
R17はR18、H、SO2−CH3、SO2−アリール、(CH2)n−CO−[O−(C1−C3)−アルキル]、(CH2)n−CO−[(C1−C3)−アルキル]、(CH2)n−CO−アリール、(CH2)n−CO−NH2、(CH2)q−COOHであり、前記アルキル基はフッ素原子により置換されていてもよく、前記アリールまたはヘテロアリール基はハロゲン、CN、(C1−C3)−アルキル、O−(C1−C3)−アルキル、S(O)m−(C1−C3)−アルキル、SO2−NH2、COOH、CONH2、CO−[O(C1−C3)−アルキル]、CO−(C1−C3)−アルキルにより置換されていてもよく、さらに前記アルキル基はフッ素原子により置換されていてもよく；
R18は(C1−C4)−アルキル、(C3−C4)−シクロアルキル、(CH2)n−アリール、(CH2)n−ヘテロアリールであり、前記アルキルおよびシクロアルキル基はフッ素原子により置換されていてもよく、前記アリールまたはヘテロアリール基はハロゲン、CN、(C1−C3)−アルキル、O−(C1−C3)−アルキル、SO2−NH2、COOH、CONH2、CO−[O(C1−C3)−アルキル]、CO−(C1−C3)−アルキルにより置換されていてもよく、さらに前記アルキル基はフッ素原子により置換されていてもよく；
R20はH、(C1−C3)−アルキル、(C3−C6)−シクロアルキル、アリール、[(C1−C3)−アルキル]−アリールであり；
R21はH、F、CF3、(C1−C3)−アルキル、(C3−C4)−シクロアルキル、OH、O−(C1−C3)−アルキル、O−(C3−C4)−シクロアルキル、O−(CH2)n−アリール、O−(CO)−(C1−C3)−アルキル、O−(CO)−(C3−C4)−シクロアルキル、O−(CO)−O−(C1−C3)−アルキル、O−(CO)−O−(C3−C4)−シクロアルキル、NH2、NH−[(C1−C2)−アルキル]−アリール、NH−(C1−C3)−アルキル、NH−(CO)−(C1−C3)−アルキルであり；
R22はH、CF3、(C1−C3)−アルキル、アリール、[(C1−C3)−アルキル]−アリールである。
非常に特に好ましくは、１個またはそれ以上の基がそれぞれ下記の通りに定義される式Ｉの化合物およびその生理学的に適合する塩である：
R、R'はそれぞれ独立して(C1−C3)−アルキルであり；または
RおよびR'は一緒になって3〜6個の炭素原子を有する環を形成し；
mは0、1、2であり；
nは0、1、2であり；
pは1、2であり；
qは1、2であり；
rは2、3であり；
vは0、1であり；
A、D、E、G、Lはそれぞれ独立してCまたはNであり、それらがNとして定義される場合、相当する置換基R1、R2、R3、R4、R5は存在せず；
R1、R2、R3、R4、R5はそれぞれ独立してH、F、Cl、Br、CN、CF3、(C1−C4)−アルキル、(C3−C6)−シクロアルキル、(CH2)q−[(C3−C6)−シクロアルキル]、アダマンタン−1−イル、アダマンタン−2−イル、(CH2)n−アリール、(CH2)n−ヘテロアリール、OCF3、O−(C1−C4)−アルキル、O−(C3−C6)−シクロアルキル、O−(CH2)n−アリール、O−(CH2)n−ヘテロアリール、NH−(C1−C4)−アルキル、N[(C1−C4)−アルキル]2、NH−アリール、NH−ヘテロアリール、NH−SO2−(C1−C4)−アルキル、NH−SO2−アリール、S(O)m−(C1−C3)−アルキル、S(O)m−(C3−C6)−シクロアルキル、S(O)m−アリール、SO2−NH2、SO2−NH−[(C1−C4)−アルキル]、SO2−NH−[(C3−C6)−シクロアルキル]、SO2−NH−(CH2)n−アリール、SO2−N[(C1−C4)−アルキル]2、SF5、CO−O[(C1−4)−アルキル]、CO−NH2、CO−NH−[(C1−C3)−アルキル]、CO−N[(C1−C3)−アルキル]2、COOH、CO−(C1−C3)−アルキル、CO−(C3−C6)−シクロアルキル、CO−アリール、CO−ヘテロアリール、CH(OH)
−アリール、CH(OH)−ヘテロアリール、CH[O−(C1−C4)−アルキル]−アリール、CH[O−(C1−C4)−アルキル]−ヘテロアリール、CHF−アリール、CHF−ヘテロアリール、CF2−アリールであり、前記アルキルまたはシクロアルキル基はフッ素原子により置換されていてもよく、前記アリールまたはヘテロアリール基はハロゲン、CN、(C1−C3)−アルキル、O−(C1−C4)−アルキル、S(O)m−(C1−C3)−アルキル、SO2−NH2、COOH、CONH2、CO−O(C1−C3)−アルキル、CO−(C1−C3)−アルキルにより置換されていてもよく、さらに前記アルキル基はフッ素原子により置換されていてもよく；
R6、R7、R8、R9、R10はそれぞれ独立してNR17−二環式複素環、NR17−アリール、NR17−ヘテロアリールであり、前記アリールまたはヘテロアリール基は1個またはそれ以上のCHまたはCH2基が酸素原子により置換されていてよい5−または6−員の芳香族または非芳香族炭素環と縮合していてもよく、前記5−または6−員の芳香族または非芳香族炭素環はF、＝Oまたは−(C1−C3)−アルキルにより置換されていてもよく、前記二環式複素環は9〜10個の環員を含有することができ、5個までのCHまたはCH2基はそれぞれ独立してN、NR20、O、S(O)mまたはC＝Oにより置換されていてもよく、前記アリールまたはヘテロアリール基または二環式複素環は未置換であるか、またはR11、F、Cl、Br、CN、NO2、CF3、(CH2)n−O−R11、(CH2)n−O−(CH2)r−OH、(CH2)n−O−CH(CH2OH)2、(CH2)n−O−(CH2)n−CO−O−(CH2)r−NH2、(CH2)n−O−グルコシド、(CH2)n−O−ガラクトシド、(CH2)n−O−グルクロニド、OCF3、O−R13、(CH2)n−O−(CH2)r−NH2、(CH2)n−NH−R11、(CH2)n−N[(CH2)q−CO−O(C1−C4)−アルキル]2、(CH2)n−N[(CH2)q−COOH]2、(CH2)n−N[(CH2)q−CONH2]2、(CH2)n−NH−R13、(CH2)n−N(R13)2、(CH2)n−NH−SO2−R16、(CH2)n−NH−(CH2)n−SO2−R12、(CH2)n−NR12−CO−R16、(CH2)n−NR12−CO−NR12R13、(CH2)n−NR12−CO−N(R12)2、(CH2)n−NR12−CO−NHR11、(CH2)n−NH−C(＝NH)−R16、(CH2)n−NR12−C(＝NR13)−NHR12、(CH2)n−NR12−C(＝NR12)−NR12R13、(CH2)n−NH−(CH2)n−CO−O−(CH2)r−NH2、(CH2)n−NH−(CH2)n−CO−NH−[(C1−C3)−アルキル]、(CH2)n−NH−(CH2)n−CO−NH−(CH2)r−OH、(CH2)n−NH−(CH2)n−CO−N[(C1−C3)−アルキル]2、(CH2)n−NH−(CH2)n−CO−NH−[(C3−C5)−シクロアルキル]、(CH2)n−NH−C(CH3)2−CO−O(C1−C4)−アルキル、(CH2)n−NH−C(CH3)2−CO−O−(CH2)r−NH2、(CH2)n−NH−C(CH3)2−CO−NH2、(CH2)n−NH−C(CH3)2−CO−NH−(CH2)r−OH、(CH2)n−NH−C(CH3)2−COOH、S(O)m−R12、SO2−R16、SO2−N＝CH−N(CH3)2、SO2−NH−CO−R12、SO2−NHR12、SO2−NH−(CH2)r−OH、SO2−N[(C1−C3)−アルキル]2、SO2−NH−(CH2)r−NH2、SF5、COOH、CO−NH2、(CH2)q−CN、(CH2)n−CO−NH−ピペリジン−1−イル、(CH2)n−CO−NH−SO2−NHR12、(CH2)n−CO−NH−SO2−R18、(CH2)n−C(＝NH)−NHOH、C(＝NH)−[NH−O−(C1−C3)−アルキル]、(CH2)n−C(＝NH)(R16)、(CH2)n−C(＝NR12)NR12R13、(CH2)n−C(＝NH)O[(C1−C3)−アルキル]により一置換または多置換されていてもよく、前記アルキルおよびシクロアルキル基はフッ素原子により置換されていてもよく、前記アリールまたはヘテロアリール基はハロゲン、CN、(C1−C3)−アルキル、(C3−C6)−シクロアルキル、O−(C1−C3)−アルキル、S(O)m−(C1−C3)−アルキル、SO2−NH2、COOH、CONH2、CO−O(C1−C3)−アルキル、CO−(C1−C3)−アルキルにより置換されていてもよく、さらに前記アルキル基はフッ素原子により置換されていてもよく；
H、F、Cl、Br、CN、CF3、(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、(CH2)n−OH、(CH2)n−O−(C1−C4)−アルキル、(CH2)n−O−(C3−C6)−シクロアルキル、(CH2)n−Oアリール、(CH2)n−O−グルコシド、(CH2)n−O−グルクロニド、OCF3、O−R13、(CH2)n−NH−アリール、(CH2)n−NH−SO2−(C1−C4)−アルキル、(CH2)n−NH−SO2−アリール、(CH2)n−NH−CO−NH2、(CH2)n−NH−CO−NH−(C1−C3)−アルキル、(CH2)n−NH−CO−NH−(C3−C6)−シクロアルキル、(CH2)n−NH−C(＝NH)−NH2、S(O)m−(C1−C4)−アルキル、S(O)m−アリール、SO2−NH2、SO2−NH−(C1−C3)−アルキル、SO2−N[C1−C3]−アルキル]2、SF5、(CH2)n−CO−[O−(C1−C4)−アルキル]、(CH2)n−COOH、(CH2)n−CONH2、(CH2)n−C(＝NH)NH2であり、前記アルキルおよびシクロアルキル基はフッ素原子により置換され
ていてもよく、前記アリールまたはヘテロアリール基はハロゲン、CN、(C1−C3)−アルキル、(C3−C6)−シクロアルキル、O−(C1−C4)−アルキル、S(O)m−(C1−C3)−アルキル、SO2−NH2、COOH、CONH2、CO−[O(C1−C3)−アルキル]により置換されていてもよく、さらに前記アルキル基はフッ素原子により置換されていてもよく；
R6、R7、R8、R9およびR10基のうち少なくとも1個は常にNR17−アリール、NR17−二環式複素環またはNR17−ヘテロアリールとして定義され；
R11はH、(C1−C4)−アルキル、(C3−C5)−シクロアルキル、(CH2)q−[(C3−C4)−シクロアルキル]、(CH2)n−[(C7−C8)−ビシクロアルキル]、(CH2)n−[(C7−C8)−トリシクロアルキル]、(CH2)n−アリール、(CH2)n−CO−[O−(C1−C4)−アルキル]、(CH2)n−CO−[O−(C3−C5)−シクロアルキル]、(CH2)n−CO−[(C1−C3)−アルキル]、(CH2)n−CO−[(C3−C5)−シクロアルキル]、(CH2)n−CO−アリール、(CH2)n−CO−ヘテロアリール、(CH2)n−CO−[O−(CH2)v−アリール]、(CH2)n−CO−[O−(CH2)v−ヘテロアリール]、(CH2)q−CO−NH2、(CH2)q−COOH、(CH2)n−P(O)(OH)[O−(C1−C3)−アルキル]、(CH2)n−P(O)[O−(C1−C3)−アルキル]2、(CH2)n−P(O)(OH)(O−CH2−アリール)、(CH2)n−P(O)(O−CH2−アリール)2、(CH2)n−P(O)(OH)2、(CH2)n−SO3H、(CH2)n−SO2−NH2、(CH2)n−CO−NH−[(C1−C3)−アルキル]、(CH2)n−CO−N[(C1−C3)−アルキル]2、(CH2)n−CO−NH−[(C3−C5)−シクロアルキル]、(C2−C3)−アルケニル−CO−O[(C1−C4)−アルキル]、(C2−C3)−アルケニル−CONH2、(C2−C3)−アルケニル−COOH、(C2−C4)−アルキニル−CO−O[(C1−C4)−アルキル]、(C2−C4)−アルキニル−CONH2、(C2−C4)−アルキニル−COOH、(CH2)n−CR21[(CO−O(C1−C4)−アルキル)]2、(CH2)n−CR21(CONH2)2、(CH2)n−CR21(COOH)2、(CH2)n−CR21R22CO−O[(C1−C4)−アルキル]、(CH2)n−CR21R22CONH2、(CH2)n−CR21R22COOH、(CH2)n−CO−R16、(CH2)n−C(CH3)2−CO−O[(C1−C3)]−アルキル、(CH2)n−C(CH3)2−CO−O[(C3−C5)]−シクロアルキル、(CH2)n−C(CH3)2−CO−NH2、(CH2)n−C(CH3)2−CO−NH−[(C1−C3)−アルキル]、(CH2)n−C(CH3)2−CO−NH−(CH2)r−OH、(CH2)n−C(CH3)2−CO−NH−[(C3−C5)−シクロアルキル]、(CH2)n−C(CH3)2−COOH、(CH2)n−CO−NH−C(CH3)2−CONH2、(CH2)n−CO−NH−C(CH3)2−CO−O[(C1−C4)−アルキル]、(CH2)n−CO−NH−C(CH3)2−COOHであり、前記アルキル、シクロアルキル、ビシクロアルキルおよびトリシクロアルキル基はフッ素原子により置換されていてもよく、前記アリールまたはヘテロアリール基はハロゲン、CN、(C1−C4)−アルキル、(C3−C6)−シクロアルキル、O−(C1−C4)−アルキル、S(O)m−(C1−C4)−アルキル、SO2−NH2、COOH、CONH2、CO−O(C1−C4)−アルキル、CO−(C1−C3)−アルキルにより置換されていてもよく、さらに前記アルキル基はフッ素原子により置換されていてもよく；
R12はH、(C1−C3)−アルキル、(C3−C5)−シクロアルキル、(CH2)n−アリール、(CH2)n−ヘテロアリールであり、前記アルキルまたはシクロアルキル基はフッ素原子により置換されていてもよく、前記アリールまたはヘテロアリール基はハロゲン、CN、(C1−C3)−アルキル、O−(C1−C3)−アルキル、SO2−NH2、COOH、CONH2、CO−O(C1−C3)−アルキル、CO−(C1−C3)−アルキルにより置換されていてもよく、さらに前記アルキル基はフッ素原子により置換されていてもよく；
R13はH、SO2−[(C1−C3)−アルキル]、SO2−[(C3−C5)−シクロアルキル]、SO2−(CH2)n−アリール、SO2−(CH2)n−ヘテロアリール、SO2−(CH2)n−NH−R12、SO2−(CH2)n−N(R12)2であり、前記アルキルおよびシクロアルキル基はフッ素原子により置換されていてもよく、前記アリールまたはヘテロアリール基はハロゲン、CN、(C1−C3)−アルキル、(C3−C6)−シクロアルキル、O−[(C1−C3)−アルキル]、S(O)m−[(C1−C3)−アルキル]、SO2−NH2、COOH、CONH2、CO−[O(C1−C3)−アルキル]、CO−(C1−C3)−アルキルにより置換されていてもよく、さらに前記アルキル基はフッ素原子により置換されていてもよく；
R16はアジリジン−1−イル、アゼチジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、4−ヒドロ
キシピペリジン−1−イル、3−オキソピペリジン−1−イル、4−オキソピペリジン−1−イル、ピロリジン−1−イル、3−ピロリジノール−1−イル、2−シアノピロリジン−1−イル、モルホリン−N−イル、ピペラジン−1−イル、4−[(C1−C3)−アルキル]ピペラジン−1−イル、ピペラジン−2−オン−1−イル、ピペラジン−2−オン−4−イル、チオモルホリン−1,1−ジオキシド−4−イル、NH−(CH2)r−OH、NH−CH(CH2OH)2、NH−C(CH2OH)3、N[(C1−C3)−アルキル−OH]2、D−グルカミン−N−イル、N−メチル−D−グルカミン−N−イル、NH−[(C1−C3)−アルキル]−CO−O(C1−C3)−アルキル、NH−[(C1−C3)−ア
ルキル]−COOH、NH−[(C1−C3)−アルキル]−CONH2、NH−[C(H)(アリール)]−CO−O(C1−C3)−アルキル、NH−[C(H)(アリール)]−COOH、NH−[C(H)(アリール)]−CONH2、NH−[C(H)(ヘテロアリール)]−CO−O(C1−C3)−アルキル、NH−[C(H)(ヘテロアリール)]−COOH、NH−[C(H)(ヘテロアリール)]−CONH2、NH−[(C3−C6)−シクロアルキル]−CO−O(C1−C3)−アルキル、NH−[(C3−C6)−シクロアルキル]−COOH、NH−[(C3−C6)−シクロアルキル]−CONH2、NH−(CH2)r−SO2−(C1−C3)−アルキル、NH−[(C1−C4)−アルキル]−SO3H、NH−[(C1−C4)−アルキル]−SO2−NH2、N[(C1−C3)−アルキル]｛[(C1−C4)−アルキル]−SO3H｝であり、前記アルコール(OH)またはケトン(C＝O)官能基はFまたはCF2により置換されていてもよく；
R17はH、R18、SO2−CH3、SO2−アリール、(CH2)n−CO−[O−(C1−C3)−アルキル]、(CH2)n−CO−[(C1−C3)−アルキル]、(CH2)n−CO−アリール、(CH2)n−CO−NH2、(CH2)q−COOHであり、前記アルキルおよびシクロアルキル基はフッ素原子により置換されていてもよく、前記アリールまたはヘテロアリール基はハロゲン、CN、(C1−C3)−アルキル、O−(C1−C3)−アルキル、S(O)m−(C1−C3)−アルキル、SO2−NH2、COOH、CONH2、CO−[O(C1−C3)−アルキル]、CO−(C1−C3)−アルキルにより置換されていてもよく、さらに前記アルキル基はフッ素原子により置換されていてもよく；
R18は(C1−C4)−アルキル、(C3−C4)−シクロアルキル、(CH2)n−アリール、(CH2)n−ヘテロアリールであり、前記アルキルおよびシクロアルキル基はフッ素原子により置換されていてもよく、前記アリールまたはヘテロアリール基はハロゲン、CN、(C1−C3)−アルキル、O−(C1−C3)−アルキル、SO2−NH2、COOH、CONH2、CO−[O(C1−C3)−アルキル]、CO−(C1−C3)−アルキルにより置換されていてもよく、さらに前記アルキル基はフッ素原子により置換されていてもよく；
R20はH、(C1−C3)−アルキル、(C3−C5)−シクロアルキル、アリール、[(C1−C2)−アルキル]−アリールであり；
R21はH、F、CF3、(C1−C3)−アルキル、(C3−C4)−シクロアルキル、OH、O−(C1−C3)−アルキル、O−(C3−C4)−シクロアルキル、O−(CH2)n−アリール、O−(CO)−(C1−C3)−アルキル、O−(CO)−O−(C1−C3)−アルキル、NH2、NH−[(C1−C2)−アルキル]−アリール、NH−(C1−C3)−アルキル、NH−(CO)−(C1−C3)−アルキルであり；
R22はH、CF3、(C1−C3)−アルキル、アリール、[(C1−C2)−アルキル]−アリールである。
さらに、非常に特に好ましくは、1個またはそれ以上の基がそれぞれ下記の通りに定義される式Ｉの化合物およびその生理学的に適合する塩である：
R、R'はそれぞれメチルであり；または
RおよびR'は一緒になってシクロヘキシル環を形成し；
nは0、1、2であり；
pは1であり；
A、D、E、G、Lはそれぞれ独立してCまたはNであり、それらがNとして定義される場合、相当する置換基R1、R2、R3、R4、R5は存在せず；
R1、R2、R5はそれぞれ独立してH、F、Cl、Br、I、CN、CF3、(C1−C4)−アルキル、O−(C1−C4)−アルキル、フェニル、−O−フェニル、SF5であり、前記アルキル基はフッ素原子により置換されていてもよく、前記フェニル基はF、Cl、Br、Iにより置換されていてもよく；
R3はF、CNであり；
R4はCF3、(C1−C4)−アルキル、O−(C1−C4)−アルキルであり；
R6、R7、R8、R9、R10はそれぞれ独立してH、F、Cl、Br、I、(C1−C4)−アルキル、O−(C1−C4)−アルキルであり、前記アルキル基はフッ素原子、NR17−アリールにより置換さ
れてもよく、前記アリール基はF、Cl、Br、I、(CH2)n−CO−NH2、NH2、−SO2−NH2、COOH、(CH2)n−P(O)(OH)[O−(C1−C4)−アルキル]、(CH2)n−P(O)(OH)2により置換されていてもよく；
R6、R7、R8、R9およびR10基のうち1個は常にNR17−アリールとして定義され；
R17はH、(C1−C4)−アルキルである。
さらに、非常に特に好ましくはR3がFまたはCNであり、そしてR4がCF3である式Ｉの化合物である。
さらに、非常に特に好ましくは、R3がCNであり、そしてR4がCF3である式Ｉの化合物である。
さらに、非常に特に好ましくは、A、D、E、GおよびLがそれぞれCである式Ｉの化合物である。
さらに、非常に特に好ましくは、pが1である式Ｉの化合物である。
基または置換基(例えばR12)が式Ｉの化合物で２回以上存在する場合、それらはすべて互いに独立して特定的に定義され、同一であるか、または異なっている。
本発明はさらに、式Ｉの立体異性体混合物および式Ｉの純粋な立体異性体、また式Ｉのジアステレオマー混合物および純粋なジアステレオマーを提供する。混合物は例えばクロマトグラフィーにより処理して分離される。
本発明は式Ｉの化合物の互変異性体、ラセミ化合物、ラセミ混合物、立体異性体混合物、純粋な立体異性体、ジアステレオマー混合物、純粋なジアステレオマーに関する。混合物は例えばクロマトグラフィーにより処理して分離される。
置換基R1〜R22、RおよびR'のアルキル基は直鎖状または分枝状である。
高い水溶性のため、薬学的に許容しうる塩は出発化合物または基本化合物よりも医療用に特に適している。これらの塩は薬学的に許容しうるアニオンまたはカチオンを有する。本発明の化合物の適当な薬学的に許容しうる酸付加塩は無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸および硫酸、さらに有機酸、例えば酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、コハク酸、p−トルエンスルホン酸および酒石酸の塩である。適当な薬学的に許容しうる塩基性塩はアンモニウム塩、アルカリ金属塩(例えばナトリウムおよびカリウム塩)、アルカリ土類金属塩(例えばマグネシウムおよびカルシウム塩)、トロメタモール(2−アミノ−2−ヒドロキシメチル−1,3−プロパンジオール)、ジエタノールアミン、リシンまたはエチレンジアミンである。
薬学的に許容されないアニオンとの塩、例えばトリフルオロ酢酸塩もまた、薬学的に許容しうる塩を製造または精製するための、そして／または非治療的用途、例えばインビトロでの用途において使用するための有用な中間体として本発明の範囲内に包含される。
本発明の化合物は様々な多形形態、例えば非晶質および結晶質の多形形態で存在することもできる。本発明の化合物の多形形態はすべて本発明の範囲内に包含され、本発明の別の態様である。
以後、「式Ｉの化合物」への言及はすべて上記のような式Ｉの化合物、並びに本明細書に記載されているようなそれらの塩および溶媒和物に関する。
アルキル基は1〜8個の炭素を有する直鎖状または分枝状炭化水素鎖、例えばメチル、エチル、イソプロピル、t−ブチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルを意味する。アルキル基は上記のように単置換または多置換されうる。
シクロアルキル基は1個またはそれ以上の環が飽和または部分的に不飽和(1または2個の二重結合を有する)の形態であり、まったく炭素原子だけで構成される環系、例えばシクロプロピル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシルまたはアダマンチルを意味する。
シクロアルキル基は上記のように適当な基により単置換または多置換されうる。
アリール基はフェニル、ナフチル、ビフェニル、テトラヒドロナフチル、α−またはβ−テトラロニル、インダニルまたはインダン−1−オニル基を意味する。
アリール基は上記のように適当な基により単置換または多置換されうる。
ヘテロアリール基は炭素の他にヘテロ原子、例えば窒素、酸素または硫黄を含有する芳香環および環系を意味する。この定義はまた、ヘテロアリール基がベンゼン環と縮合している環系を包含する。同様に、これは1個またはそれ以上のCH基(複数可)がC＝OまたはC＝S、好ましくはC＝Oにより置換された環系を包含する。
適当なヘテロアリール基は例えばフリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリル、インドリニル、ピリミジニル、ピリジル、ピラジニル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、チエニル、1,2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、ピリダジニル、1,3,5−トリアジニル、1,2,4−トリアジニル、2H−ピリダジン−3−オン、ジヒドロピリダジン−3,6−ジオン、イミダゾリジン−2−オン、1,3−ジヒドロイミダゾール−2−オン、イミダゾリジン−2,5−ジオン、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、キナゾリン系である。
ヘテロアリール基との結合は何れかの可能な原子に位置し、例えばピリジルは2−、3−または4−ピリジルであり、チエニルは2−または3−チエニルであり、フリルは2−または3−フリルである。
これらの化合物の相当するN−オキシド、例えば1−オキシ−2−、−3−または−4−ピリジルもまた包含される。
ヘテロアリール基は上記のように適当な基により単置換または多置換されうる。
二環式複素環は9〜12個の環員を有する芳香族および非芳香族二環式環系を意味する。二環式環系の5個までのCHまたはCH2基は独立してN、NR20、O、S(O)mまたはC＝Oにより置換されうる。
適当な二環式複素環は例えばベンズイミダゾール、ベンゾトリアゾール、インダゾール、インドール、2,3−ジヒドロインドール、1,3−ジヒドロベンズイミダゾール−2−オン、3−インダゾリノン、オキシインドール、イサチン、インドリン−3−オン、1−オキソ−2−イソインドリン、2H−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン1,1−ジオキシド、1,3−ジヒドロベンゾ[1,2,5]チアジアゾール2,2−ジオキシド、ベンゾ[1,3,2]ジチアゾール1,1,3,3−テ
トラオキシド、サッカリン、ベンゾチアゾール、ベンゾオキサゾールである。
二環式複素環との結合は何れかの可能な原子に位置し、例えばベンズイミダゾリルは2−、4−または5−ベンズイミダゾリルであり；インドリルは2−、3−、4−、5−、6−または7−インドリルである。
これらの化合物の相当するN−オキシドもまた包含される。
二環式複素環は上記のように適当な基により単置換または多置換されうる。
糖はポリヒドロキシ化合物、例えばD−アルドース、エリトロース、トレオース(テトロース)；リボース、アラビノース、キシロース、リキソース(ペントース)；アロース、アルトロース、グルコース、マンノース、グロース、イドース、ガラクトースまたはタロース(アルドヘキソース)を意味し、それぞれα−またはβ−形態、可能ならばフラノースまたはピラノース形態で存在する；Peter M. Collins, Robert J. FerrierのMonosaccharides, John Wiley & Sons社(英国チチェスター), 第16〜18頁(1995年)[ISBN 0 471 95342 3]を参照。
「糖」なる用語はまた、D−ケトース(ウロース)、例えばエリトルロース、リブロース、キシルロース、プシコース、フルクトース、ソルボースまたはタガトースを包含し、それぞれα−またはβ−形態、可能ならばフラノースまたはピラノース形態で存在する；Peter M. Collins, Robert J. FerrierのMonosaccharides, John Wiley & Sons John Wiley & Sons社(英国チチェスター), 第19〜21頁(1995年)[ISBN 0 471 95342 3]を参照。
さらに、「糖」なる用語はまた、非環状ポリヒドロキシ化合物、例えばエタン−1,2−ジオール、グリセロール、1,2,3,4−テトラヒドロキシブタン(例えばトレイトール)、1,2,3,4,5−ペンタヒドロキシペンタン(例えばアラビトール)、1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロキシヘキサン(例えばソルビトール)またはD−グルカミンを包含する。
「(CH2)n−O−糖」なる表示は糖残基に存在する何れかのヒドロキシル官能基とエーテルを形成することができることを意味する；結合が糖のアノマーヒドロキシル官能基を通していると、グリコシド結合が存在する。
「(CH2)n−O−グルコシド」なる表示は結合がグルコースのアノマーヒドロキシル基を通していることを意味する。
「(CH2)n−O−ガラクトシド」なる表示は結合がガラクトースのアノマーヒドロキシル基を通していることを意味する。
糖酸はアルドン酸を意味する；典型的な例はD−グルコン酸である；これらの酸は遊離形態で存在することができ、または閉環してラクトンを形成することができる(Peter M. Collins, Robert J. FerrierのMonosaccharides, John Wiley & Sons社(英国チチェスター), 第126〜129頁(1995年)[ISBN 0 471 95342 3]を参照)。
「糖酸」なる用語はまた、糖から誘導されるポリヒドロキシジカルボン酸を意味する；これらの酸はある状況下でラクトンのような閉環形態で存在することもできる。そのようなアルダル酸の例は D−グルカル酸、ガラクタル酸(粘液酸)または酒石酸(Peter M. Collins, Robert J. FerrierのMonosaccharides, John Wiley & Sons社(英国チチェスター), 第138〜139頁(1995年)[ISBN 0 471 95342 3]を参照)。
「糖酸」なる用語はまた、ポリヒドロキシ置換された炭素鎖(ウロン酸)の末端にアルデヒド官能基およびカルボン酸官能基を含有する単糖類誘導体を包含する。典型的な例はD−グルクロン酸、D−ガラクツロン酸およびD−マンヌロン酸である。ウロン酸は開環または(ラクトンのような)閉環形態で存在することもできる(Peter M. Collins, Robert J. FerrierのMonosaccharides, John Wiley & Sons社(英国チチェスター), 第313〜314頁(1995年)[ISBN 0 471 95342 3]を参照)。
「糖酸」なる用語はまた、L−アスコルビン酸(ビタミンC)を包含する。
「(CH2)n−O−糖酸」なる表示は糖酸との結合がエーテルのようにヒドロキシル官能基を通している、あるいはグリコシド形態ではアノマーヒドロキシル官能基を通している、またはエステルのようにカルボン酸のヒドロキシル官能基を通していることを意味する。
「(CH2)n−O−グルクロニド」なる表示はD−グルクロン酸との結合がグリコシド形態ではD−グルクロン酸のアノマーヒドロキシル官能基を通していることを意味する。
「(CH2)n−O−糖酸」なる表示はまた、二重結合を含有するピラン誘導体を意味する。これらには例えばヒドロキシル化5,6−ジヒドロ−4H−ピラン−2−カルボン酸またはそのエステルが含まれる。一例は4,5,6−トリヒドロキシ−5,6−ジヒドロ−4H−ピラン−2−カルボン酸メチルである。
糖および糖酸のヒドロキシル官能基はそれぞれ独立して遊離形態、ベンジル化、アシル化、特にベンゾイル化またはアセチル化、あるいはアルキル化、特にメチル化形態で存在することができる；2個のヒドロキシル基をアセトンと反応させてアセトニドを得ることもできる。
本発明はまた、式Ｉの化合物の溶媒和物または水和物を包含する。
式Ｉの化合物はカンナビノイド1受容体(CB1R)調節剤であり、ヒトおよび動物における内在性カンナビノイド系の障害に基づく疾患の治療または予防に適している。
例えば、制限なく、式Ｉの化合物は特に不安状態、鬱病、心の異常、不眠症、せん妄、強迫神経症、一般の精神病、統合失調症、多動児の注意欠陥多動性障害(ADHD)を含む精神疾患の治療、並びに向精神剤の使用と関係がある疾患、特にアルコール依存症およびニコチン依存症だけでなく、コカイン、メタアンフェタミンおよびヘロインへの依存もまた含む薬物乱用およびそのような薬物への依存の治療において向精神薬として有用である(例えばBehavioural Pharmacology, 16, 275〜296(2005年)を参照)。治療行為のCBR1が介在する手段については例えばKen MackieのAnnu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 46, 101〜122(2006年)；S. C. BlackのCurr. Opin. Investig. Drugs 5, 389〜394(2004年)；V. Di MarzioらのNat. Rev. Drug Discov. 3, 771〜784(2004年)；B. Le FollらのJ. Pharmacol. Exp. Ther. 312, 875〜883(2005年)；またはL. WalterらのBr. J. Pharmacol. 141, 775〜785(2004年)で検討されている。
本発明の式Ｉの化合物は片頭痛、ストレス、心因性の病気、パニック発作、てんかん、運動障害、特にジスキネジーまたはパーキンソン病、震えおよびジストニアの治療において薬剤として使用することができる。
本発明の式Ｉの化合物はまた、記憶障害、精神障害の治療、特に加齢による認知症、アルツハイマー病の治療、および注意力または覚醒状態の低下の治療において薬剤として使用することができる。
さらに、式Ｉの化合物は虚血、頭蓋外傷の治療、および舞踏病、ハンチントン舞踏病、トゥレット症候群を含む神経変性障害の治療において神経保護剤として使用することもできる。
本発明の式Ｉの化合物はまた、疼痛の治療において薬剤として使用することができる；これには神経因性疼痛、急性の末梢性疼痛、慢性の炎症性疼痛が含まれる。
本発明の式Ｉの化合物はまた、摂食障害（例えばむちゃ食い障害、拒食症および過食症）の治療、お菓子、炭水化物、薬物、アルコールまたは他の常習的な物質への嗜癖の治療において薬剤として働くことができる。
本発明の式Ｉの化合物は特に肥満症または過食症の治療、II型糖尿病の治療、さらに脂質異常症およびメタボリック症候群の治療に適している。したがって、本発明の式Ｉの化
合物は肥満症および肥満症に伴うリスク、特に心血管系リスクの治療において有用である。
さらに、本発明の化合物は胃腸障害の治療、下痢、胃および腸の潰瘍、嘔吐、膀胱の不調、排尿障害、内分泌疾患、心血管障害、低血圧、出血性ショック、敗血症性ショック、
慢性肝硬変、肝臓脂肪症、非アルコール性脂肪性肝炎、喘息、レイノー症候群、緑内障、不妊問題、妊娠中絶、早産、炎症性症候群、免疫系障害、特に自己免疫および神経炎症性疾患、例えば関節のリウマチ性炎症、反応性関節炎、脱髄を引き起こす障害、多発性硬化症、感染性疾患およびウイルス性疾患、例えば脳炎、虚血性脳卒中の治療、さらにガンの化学療法、ギラン・バレー症候群の治療および骨粗鬆症の治療において薬剤として使用することができる。
本発明の式Ｉの化合物はまた、多嚢胞性卵巣症候群 (PCOS) の治療において薬剤として使用することができる。
本発明によれば、式Ｉの化合物は特に精神病性病訴、特に統合失調症、注意力の低下および多動児の多動性障害(ADHD)の治療、摂食障害および肥満症の治療、II型糖尿病の治療、 記憶障害および認知障害の治療、アルコール中毒、ニコチン中毒の治療、すなわち禁酒および禁煙において有用である。
本発明の式Ｉの化合物は特に摂食障害、食欲障害、代謝異常、胃腸障害、炎症性症候群、免疫系障害、精神異常、アルコール中毒およびニコチン中毒の治療および予防において有用である。
その一態様において、本発明は上記の特定された障害および疾患の治療における式Ｉの化合物、その薬学的に許容しうる塩およびその溶媒和物または水和物の使用に関する。
式Ｉの化合物はまた、他の活性成分と併用して投与することができる。
所望の生物学的効果を達成するために必要な式Ｉの化合物の量は幾つかの要因、例えば選択された特定の化合物、使用目的、投与方法および患者の臨床症状に依存する。一般に、１日の投与量は１日につき体重１kgあたり0.3mg〜100mg(典型的には3mg〜50mg)、例えば3〜10mg/kg/日である。静脈内投与量は例えば0.3mg〜1.0mg/kgの範囲であり、10ng〜100ng/kg/分の注入量として好適に投与することができる。これらの目的に適した注入液は例えば１ミリリットルあたり0.1ng〜10mg、典型的には1ng〜10mgを含有する。個々の投与量は例えば1mg〜10gの活性成分を含有する。したがって、注射用アンプルは例えば1mg〜100mgを含有し、経口投与可能な單回投与製剤、例えば錠剤またはカプセル剤は例えば1.0〜1000mg、典型的には10〜600mgを含有する。上記症状の治療において、式Ｉの化合物はそのものを使用できるが、好ましくは許容される担体と共に医薬組成物の形態である。もちろん、担体は組成物の他の成分と適合し、患者の健康を損なわないという意味で許容されるものでなければならない。担体は固体、液体または両方であってよく、好ましくは化合物と一緒に0.05〜95質量％の活性成分を含有する單回投与製剤、例えば錠剤として製剤化することができる。他の薬学的に活性な物質、例えば他の式Ｉの化合物もまた存在してよい。本発明の医薬組成物は本質的に各成分を薬理学的に許容される担体および／または賦形剤と混合することからなる既知の製薬方法により製造することができる。
本発明の医薬組成物は経口、経腸、局所、口腔内(例えば舌下)および非経口(例えば皮下、筋肉内、皮内または静脈内)投与に適したものであるが、最適な投与方法はそれぞれの個々の場合において治療する症状の性質および程度、並びにそれぞれの場合において使用する式Ｉの化合物の性質に依存する。被覆製剤および被覆された遅延放出製剤もまた本発明の範囲内である。耐酸性および胃液耐性である製剤が好ましい。適当な胃液耐性のコーチングにはセルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、およびメタクリル酸とメタクリル酸のアニオン性ポリマーがある。
経口投与に適した医薬製剤はそれぞれ所定量の式Ｉの化合物を含有するカプセル剤、カシェ剤、トローチ剤または錠剤のような独立した単位形態で；粉末または顆粒剤として；水性または非水性液体中の液剤または懸濁剤として；あるいは水中油型または油中水型乳剤として存在することができる。すでに述べたように、これらの組成物は活性成分および担体（１種またはそれ以上の追加成分からなっていてよい）を接触させる工程を含む適当な製薬法を使用して製造することができる。一般に、組成物は活性成分を液体および／または微細固体の担体と均一かつ均質に混合することにより製造され、その後製品は必要に応じて成形される。例えば、錠剤は化合物の粉末または顆粒を場合により１種またはそれ以上の追加成分と一緒に圧縮または成形することにより製造することができる。
圧縮錠剤は例えば粉末または顆粒のような流動性形態の化合物を場合により結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤および／または１種(またはそれ以上)の界面活性剤／分散剤と混合して適当な機械でタブレット成形することにより製造することができる。成形した錠剤は不活性液体の希釈剤で湿らせた粉末化合物を適当な機械で成形することにより製造することができる。
口腔内(舌下)投与に適した医薬組成物には式Ｉの化合物を芳香剤、通常はスクロースおよびアラビアゴムまたはトラガントゴムと一緒に含有するトローチ錠、さらに、ゼラチンおよびグリセロールまたはスクロースおよびアラビアゴムのような不活性基剤中の化合物からなる薬用キャンディがある。
好ましくは、非経口投与に適した医薬組成物は式Ｉの化合物を含有し、好ましくは対象とする受容者の血液と等張である無菌の水性製剤である。これらの製剤は好ましくは静脈内投与されるが、投与は皮下、筋肉内または皮内注射により行なうこともできる。これらの製剤は好ましくは化合物を水と混合し、得られた溶液を滅菌し、血液と等張にすることにより製造することができる。本発明の注射剤は一般に0.1〜5質量％の活性化合物を含有する。
経腸投与に適した医薬組成物は好ましくは單回投与座剤の形態である。これらは式Ｉの化合物を１種またはそれ以上の慣用の固体担体、例えばカカオ脂と混合し、得られる混合物を成形することにより製造することができる。
皮膚への局所投与に適した医薬組成物は好ましくは軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、ペースト剤、スプレー剤、エアゾル剤または油剤の形態である。有用な担体にはワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコールおよびこれらの物質の２種またはそれ以上の組合せがある。活性成分は一般に組成物の0.1〜15質量％、好ましくは0.5〜2質量％の濃度で存在する。
経皮投与もまた可能である。経皮投与に適した医薬組成物は患者の表皮と長時間密接に接触させるのに適した単一の硬膏剤の形態である。このような硬膏剤は好適には水溶液中で活性成分を含有し、それを場合により緩衝剤で処理し、粘着剤に溶解および／または分散させる、あるいはポリマーに分散させる。適当な活性成分濃度は約1％〜35％、好ましくは約3％〜15％である。特定の可能性として、活性成分はPharmaceutical Research, 2(6), 318(1986年)に記載のようにエレクトロトランスポート法またはイオン泳動法により放出させることができる。
併用製剤に適した他の活性成分はRota Liste 2005, 第12章に記載されているすべての抗糖尿病薬；Rota Liste 2005, 第１章に記載されているすべての減量剤／食欲抑制剤；Rota Liste 2005, 第58章に記載されているすべての脂質低下剤である。それらは特に相乗作用を改善するために本発明の式Ｉの化合物と併用することができる。活性成分の組合せは患者に活性成分を別々に与えることにより、または複数の活性成分が１つの医薬製剤に存在する併用製剤の形態で投与することができる。下記の活性成分の殆んどはUSP Dictionary of USAN and International Drug Names, US Pharmacopeia, Rockville 2001に開示されている。
抗糖尿病薬にはインシュリンおよびインシュリン誘導体、例えばLantus（登録商標）(www.lantus.comを参照)またはHMR 1964またはLevemir(登録商標)（インシュリン・デテミル）またはWO2005005477に記載されているようなもの(Novo Nordisk)、急速に作用するインシュリン(US 6,221,633を参照)、吸入型インシュリン、例えばExubera(登録商標)、または経口インシュリン、例えばIN−105 (Nobex)またはOral−lyn(登録商標)(Generex Biotechnology)、GLP−1誘導体およびGLP−1作動薬、例えばエキセナチド、リラグルチドまたはWO 98/08871、WO2005027978、WO2006037811、Novo Nordisk A/SのWO2006037810、ZealandのWO 01/04156またはBeaufour−IpsenのWO 00/34331に開示されているもの、プラムリンチド酢酸塩(Symlin(登録商標)；Amylin Pharmaceuticals)、BIM−51077、PC−DAC：Exendin−4(組換えヒト血清アルブミンに共有結合しているエキセンディン−４類似体)、例えばD. ChenらのProc. Natl. Acad. Sci. USA 104, 943(2007年)に記載されているような作動薬、WO2006124529に記載されているようなもの、および経口的に活性な血糖降下成分がある。
抗糖尿病薬にはまた、例えばWO2006121860に記載されているようなグルコース依存性インシュリン分泌刺激ポリペプチド(GIP)受容体の作動薬がある。
経口的に活性な血糖降下成分には、好ましくはスルホニル尿素、ビグアニジン、メグリチニド、オキサジアゾリジンジオン、チアゾリジンジオン、グルコシダーゼ阻害剤、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルカゴン拮抗薬、グルコキナーゼ活性化剤、フルクトース−1,6−ビスホスファターゼ阻害剤、グルコース輸送体4(GLUT4)の調節剤、グルタミン：フルクトース−6−ホスフェートアミドトランスフェラーゼ(GFAT)の阻害剤、GLP−1作動薬、カリウムチャンネル開口薬、例えばピナシジル、クロマカリム、ジアゾキシド；またはR. D. CarrらのDiabetes 52, 2513〜2518(2003年)、J. B. HansenらのCurrent Medicinal Chemistry 11, 1595〜1615(2004年)、T. M. TagmoseらのJ. Med. Chem. 47,
3202〜3211(2004年)またはM. J. CoghlanらのJ. Med. Chem. 44, 1627〜1653(2001年)に記載されているようなもの、またはNovo Nordisk A/SのWO 97/26265およびWO 99/03861に開示されているようなもの；ジペプチルペプチダーゼ−IV(DPP−IV)阻害剤、インシュリン増感剤；糖新生および／またはグリコーゲン分解の刺激に関与する肝酵素の阻害剤；グルコース摂取、グルコース輸送およびグルコース再吸収の調節剤、11β−HSD1阻害剤、タンパク質チロシンホスファターゼ1B(PTP1B)阻害剤、ナトリウム依存性グルコース輸送体1または2(SGLT1、SGLT2)の調節剤、脂質代謝を改善する化合物、例えば抗脂質異常症作用を有する活性成分および抗高脂血症作用を有する活性成分、栄養素の摂取を減少させる化合物、熱産生を増加させる化合物、PPARおよびRXR調節剤、並びにベータ細胞のATP依存性カリウムチャンネルに作用する活性成分がある。
本発明の一態様において、式Ｉの化合物は シンバスタチン、フルバスタチン、プラバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、ロスバスタチン、L−659699のようなHMG−CoA 還元酵素阻害剤と併用して投与される。
本発明の一態様において、式Ｉの化合物はコレステロール吸収阻害剤、例えばエゼチミブ、チクエシド、パマクエシド、FM−VP4(シトスタノール／カンペステロールアスコルビルホスフェート；Forbes Medi−Tech、WO2005042692、WO2005005453)、MD−0727(Microbia社、WO2005021497、WO2005021495)；あるいはWO2002066464、WO2005000353(Kotobuki Pharmaceutical社)またはWO2005044256またはWO2005062824(Merck & Co.)またはWO2005061451およびWO2005061452(AstraZeneca AB)およびWO2006017257(Phenomix)またはWO2005033100(Lipideon Biotechnology AG)に記載されているような化合物；またはWO2004097655、WO2004000805、WO2004000804、WO2004000803、WO2002050068、WO2002050060、WO2005047248、WO2006086562、WO2006102674、WO2006116499、WO2006121861、WO2006122186、WO2006122216、WO2006127893、WO2006137794、WO2006137796、WO2006137782、WO2006137793、WO2006137797、WO2006137795、WO2006137792、WO2006138163に記載されているような化合物と併用して投与される。
本発明の一態様において、式Ｉの化合物はエゼチミブとシンバスタチンの合剤であるVytorin(登録商標)と併用して投与される。
本発明の一態様において、式Ｉの化合物はエゼチミブとアトルバスタチンの合剤と併用して投与される。
本発明の一態様において、式Ｉの化合物はエゼチミブとフェノフィブラートの合剤と併用して投与される。
本発明の他の態様において、式Ｉの化合物はフェノフィブラートとロスバスタチンの合剤と併用して投与される。
本発明の他の態様において、式Ｉの化合物はフェノフィブラートとメトホルミンの合剤であるSynordia(登録商標)と併用して投与される。
本発明の一態様において、式Ｉの化合物はアポリポタンパク質B遺伝子を調節することができるアンチセンスオリゴヌクレオチドであるISIS−301012と併用して投与される。
本発明の一態様において、式Ｉの化合物はPPARデルタ作動薬、例えばロシグリタゾン、ピオグリタゾン、JTT−501、Gl 262570、R−483、CS−011(リボグリタゾン)と併用して投与される。
本発明の一態様において、式Ｉの化合物はピオグリタゾン塩酸塩とメトホルミン塩酸塩の合剤であるCompetact(登録商標)と併用して投与される。
本発明の一態様において、式Ｉの化合物はピオグリタゾンとグリメピリドの合剤であるTandemact(登録商標)と併用して投与される。
本発明の他の態様において、式Ｉの化合物はピオグリタゾン塩酸塩とアンギオテンシンII作動薬の合剤、例えばTAK−536と併用して投与される。
本発明の一態様において、式Ｉの化合物はPPARアルファ作動薬、例えばGW9578、GW−590735、K−111、LY−674、KRP−101、DRF−10945、LY−518674、またはWO2001040207、WO2002096894、WO2005097076に記載されているようなものと併用して投与される。
本発明の一態様において、式Ｉの化合物は混合したPPARアルファ／ガンマ作動薬、例えばナベグリタザル、LY−510929、ONO−5129、E−3030、 AVE 8042、AVE 8134、AVE 0847、CKD−501(ロベグリタゾン硫酸塩)、あるいはPCT/US 00/11833、PCT/US 00/11490、DE10142734.4またはJ.P.BergerらのTRENDS in Pharmacological Sciences 28(5), 244〜251(2005年)に記載されているようなものと併用して投与される。
本発明の一態様において、式Ｉの化合物はPPARデルタ作動薬、例えばGW−501516、またはWO2006059744、WO2006084176、WO2006029699、WO2007039172〜WO2007039178に記載されているようなものと併用して投与される。
一態様において、式Ｉの化合物はメタグリダセンまたはMBX−2044または他の部分PPARガンマ作動薬／拮抗薬と併用して投与される。
本発明の一態様において、式Ｉの化合物はフィブラート、例えばフェノフィブラート、クロフィブラート、ベザフィブラートと併用して投与される。
本発明の一態様において、式Ｉの化合物はMTP阻害剤、例えばインプリタピド、BMS−201038、R−103757、AS−1552133、またはWO2005085226、WO2005121091、WO2006010423に記載されているようなものと併用して投与される。
本発明の一態様において、式Ｉの化合物はCETP阻害剤、例えばトルセトラピブまたはJT
T−705、またはWO2006002342、WO2006010422、WO2006012093、WO2006073973、WO2006072362、WO2006097169、WO2007041494に記載されているようなものと併用して投与される。
本発明の一態様において、式Ｉの化合物は胆汁酸吸収阻害剤(例えばUS 6,245,744、US 6,221,897またはWO00/61568を参照)、例えばHMR1741、またはDE 10 2005 033099.1およびDE 10 2005 033100.9、WO2007009655〜56に記載されているようなものと併用して投与される。
本発明の一態様において、式Ｉの化合物は高分子胆汁酸吸着剤、例えばコレスチラミン、コレセベラムと併用して投与される。
本発明の一態様において、式Ｉの化合物はLDL受容体誘導剤(US 6,342,512を参照)、例えばHMR1171、HMR1586、またはWO2005097738に記載されているようなものと併用して投与される。
本発明の一態様において、式Ｉの化合物は例えばWO2006072393に記載されているようなABCA1発現促進剤と併用して投与される。
本発明の他の態様において、式Ｉの化合物はPCSK9(プロ蛋白転換酵素サブチリシン／ケキシン9型)に関するRNAi治療剤と併用して投与される。
一態様において、式Ｉの化合物はOmacor(登録商標)(オメガ−3脂肪酸；高濃度のエイコサペンタエン酸およびドコサヘキサエン酸のエチルエステル)と併用して投与される。
式Ｉの化合物はACAT 阻害剤、例えばアバシミベまたはSMP−797と併用して投与される。
本発明の一態様において、式Ｉの化合物は抗酸化剤、例えばOPC−14117、プロブコル、トコフェロール、アスコルビン酸、β−カロテンまたはセレニウムと併用して投与される。
本発明の一態様において、式Ｉの化合物はビタミン、例えばビタミンB6またはビタミンB12と併用して投与される。
本発明の一態様において、式Ｉの化合物はリポタンパク質リパーゼ調節剤、例えばイブロリピム(NO−1886)と併用して投与される。
本発明の一態様において、式Ｉの化合物はATPクエン酸リアーゼ阻害剤、例えばSB−204990と併用して投与される。
本発明の一態様において、式Ｉの化合物はスクアレン合成酵素阻害剤、例えばBMS−188494、TAK−475、またはWO2005077907、JP2007022943に記載されているようなものと併用して投与される。
本発明の一態様において、式Ｉの化合物はリポタンパク質(a)拮抗薬、例えばゲムカベン(CI−1027)と併用して投与される。
本発明の一態様において、式Ｉの化合物はGPR109A作動薬(HM74A受容体作動薬；NAR作動薬(ニコチン酸受容体作動薬)、例えばニコチン酸、またはMK−0524Aと共に“徐放性ナイアシン”、あるいはWO2006045565、WO2006045564、WO2006069242、WO2006124490、WO2006113150、WO2007017261、WO2007017262、WO2007017265、WO2007015744、WO2007027532に記載されているような化合物と併用して投与される。
本発明の他の態様において、式Ｉの化合物は例えばWO2006067531、WO2006067532に記載されているようなGPR116作動薬と併用して投与される。
本発明の一態様において、式Ｉの化合物はリパーゼ 阻害剤、例えばオルリスタットまたはセチリスタット(ATL−962)と併用して投与される。
本発明の一態様において、式Ｉの化合物はインシュリンと併用して投与される。
一態様において、式Ｉの化合物はスルホニル尿素、例えばトルブタミド、グリベンクラミド、グリピジド、グリクラジドまたはグリメピリドと併用して投与される。
一態様において、式Ｉの化合物はインシュリン分泌を促進する物質、例えば KCP−265 (WO2003097064)、またはWO2007026761に記載されているようなものと併用して投与される。
一態様において、式Ｉの化合物はグルコース依存性インシュリン分泌刺激受容体(GDIR)作動薬、例えばAPD−668と併用して投与される。
一態様において、式Ｉの化合物はビグアニド、例えばメトホルミンと併用して投与される。
他の態様において、式Ｉの化合物はメグリチニド、例えばレパグリニド、ナテグリニドまたはミチグリニドと併用して投与される。
他の態様において、式Ｉの化合物はミチグリニドとグリタゾン、例えばピオグリタゾン塩酸塩の合剤と併用して投与される。
他の態様において、式Ｉの化合物はミチグリニドとアルファ−グルコシダーゼ阻害剤の合剤と併用して投与される。
一態様において、式Ｉの化合物はチアゾリジンジオン、例えばトログリタゾン、シグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、またはDr. Reddy's Research FoundationのWO 97/41097に開示されている化合物、特に5−[[4−[(3,4−ジヒドロ−3−メチル−4−オキソ−2−キナゾリニルメトキシ]フェニル]メチル]−2,4−チアゾリジンジオンと併用して投与される。
一態様において、式Ｉの化合物はα−グルコシダーゼ阻害剤、例えばミグリトールまたはアカルボースと併用して投与される。
一態様において、式Ｉの化合物はベータ細胞のATP依存性カリウムチャンネルに作用する活性成分、例えばトルブタミド、グリベンクラミド、グリピジド、グリメピリドまたはレパグリニドと併用して投与される。
一態様において、式Ｉの化合物は２種以上の前記化合物、例えばスルホニル尿素およびメトホルミン、スルホニル尿素およびアカルボース、レパグリニドおよびメトホルミン、インシュリンおよびスルホニル尿素、インシュリンおよびメトホルミン、インシュリンおよびトログリタゾン、インシュリンおよびロバスタチンなどと併用して投与される。
一態様において、式Ｉの化合物はグリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、例えばPSN−357またはFR−258900、あるいはWO2003084922、WO2004007455、WO2005073229〜31、WO2005067932に記載されているようなものと併用して投与される。
一態様において、式Ｉの化合物はグルカゴン受容体拮抗薬、例えばA−770077またはNNC−25−2504、あるいはWO2004100875、WO2005065680に記載されているようなものと併用して投与される。
一態様において、式Ｉの化合物はグルコキナーゼ活性化剤、例えばLY−2121260(WO2004063179)、PSN−105、PSN−110、GKA−50、あるいは例えばWO2004072031、WO2004072066、WO2005080360、WO2005044801、WO2006016194、WO2006058923、WO2006112549、WO2006125972、WO2007017549、WO2007017649、WO2007007910、WO2007007040〜42、WO2007006760〜61、WO2007006814、WO2007007886、WO2007028135、WO2007031739、WO2007041365、WO2007041366、WO2007037534、WO2007043638、WO2007053345、WO2007051846、WO2007051845、WO2007053765、WO2007051847に記載されているようなものと併用して投与される。
一態様において、式Ｉの化合物はグルコース新生の阻害剤、例えばFR−225654と併用して投与される。
一態様において、式Ｉの化合物はフルクトース−1,6−ビスホスファターゼ(FBPase)の阻害剤、例えばCS−917(MB−06322)またはMB−07803、あるいはWO2006023515、WO2006104030、WO2007014619に記載されているようなものと併用して投与される。
一態様において、式Ｉの化合物はグルコース輸送体4(GLUT4)の調節剤、例えばKST−48(
D.O. LeeらのArzneim. Forsch. Drug Res. 54(12), 835(2004年))と併用して投与される。
一態様において、式Ｉの化合物は例えばWO2004101528に記載されているようなグルタミン：フルクトース−6−ホスフェートアミドトランスフェラーゼ(GFAT)の阻害剤と併用して投与される。
一態様において、式Ｉの化合物はジペプチジルペプチダーゼ−IV(DPP−IV)の阻害剤、例えばビルダグリプチン(LAF−237)、シタグリプチン(MK−0431)、シタグリプチンリン酸塩、サキサグリプチン((BMS−477118)、GSK−823093、PSN−9301、SYR−322、SYR−619、TA−6666、TS−021、GRC−8200、GW−825964X、KRP−104、DP−893、ABT−341、ABT−279、または他の塩、またはWO2003074500、WO2003106456、WO2004037169、WO200450658、WO2005058901、WO2005012312、WO2005/012308、WO2006039325、WO2006058064、PCT/EP2005/007821、PCT/EP2005/008005、PCT/EP2005/008002、PCT/EP2005/008004、PCT/EP2005/008283、DE 10 2005 012874.2、DE 10 2005 012873.4、JP2006160733、WO2006071752、WO2006065826、WO2006078676、WO2006073167、WO2006068163、WO2006090915、WO2006104356、WO2006127530、WO2006111261、WO2007015767、WO2007024993、WO2007029086に記載されているような化合物と併用して投与される。
一態様において、式Ｉの化合物はシタグリプチンリン酸塩とメトホルミン塩酸塩の合剤である Janumet(登録商標)と併用して投与される。
一態様において、式Ｉの化合物は11−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1(11β−HSD1)の阻害剤、例えばBVT−2733、JNJ−25918646、INCB−13739、または例えばWO200190090〜94、WO200343999、WO2004112782、WO200344000、WO200344009、WO2004112779、WO2004113310、WO2004103980、WO2004112784、WO2003065983、WO2003104207、WO2003104208、WO2004106294、WO2004011410、WO2004033427、WO2004041264、WO2004037251、WO2004056744、WO2004058730、WO2004065351、WO2004089367、WO2004089380、WO2004089470〜71、WO2004089896、WO2005016877、WO2005097759、WO2006010546、WO2006012227、WO2006012173、WO2006017542、WO2006034804、WO2006040329、WO2006051662、WO2006048750、WO2006049952、WO2006048331、WO2006050908、WO2006024627、WO2006040329、WO2006066109、WO2006074244、WO2006078006、WO2006106423、WO2006132436、WO2006134481、WO2006134467、WO2006135795、WO2006136502、WO2006138695、WO2006133926、WO2007003521、WO2007007688、US2007066584、WO2007047625、WO2007051811、WO2007051810に記載されているようなものと併用して投与される。
一態様において、式Ｉの化合物は例えばWO200119830〜31、WO200117516、WO2004506446、WO2005012295、WO2005116003、PCT/EP2005/005311、PCT/EP2005/005321、PCT/EP2005/007151、DE 10 2004 060542.4、WO2007009911、WO2007028145に記載されているようなタンパク質チロシンホスファターゼ1B(PTP1B)の阻害剤と併用して投与される。
一態様において、式Ｉの化合物はナトリウム依存性グルコース輸送体1または2(SGLT1、SGLT2)の調節剤、例えばKGA−2727、T−1095、SGL−0010、AVE 2268、SAR 7226およびセルグリフロジン、あるいは例えばWO2004007517、WO200452903、WO200452902、PCT/EP2005/005959、WO2005085237、JP2004359630、WO2005121161、WO2006018150、WO2006035796、WO2006062224、WO2006058597、WO2006073197、WO2006080577、WO2006087997、WO2006108842、WO2007000445、WO2007014895、またはA. L. HandlonのExpert Opin. Ther. Patents15(11), 1531〜1540(2005年)に記載されているようなものと併用して投与される。
一態様において、式Ｉの化合物は例えばWO2007013689、WO2007033002に記載されているようなGPR40調節剤と併用して投与される。
一態様において、式Ｉの化合物は例えばWO2004041274に記載されているようなGPR119b
調節剤と併用して投与される。
一態様において、式Ｉの化合物は例えばWO2005061489(PSN−632408)、WO2004065380、WO2007003960〜62およびWO2007003964に記載されているようなGPR119調節剤と併用して投
与される。
他の態様において、式Ｉの化合物はGPR120調節剤と併用して投与される。
一態様において、式Ｉの化合物は例えばWO2005073199、WO2006074957、WO2006087309、WO2006111321、WO2007042178に記載されているようなホルモン感受性リパーゼ(HSL)および／またはホスホリパーゼの阻害剤と併用して投与される。
一態様において、式Ｉの化合物はアセチル−CoAカルボキシラーゼ(ACC)の阻害剤、例えばWO199946262、WO200372197、WO2003072197、WO2005044814、WO2005108370、JP2006131559、WO2007011809、WO2007011811、WO2007013691に記載されているようなものと併用して投与される。
他の態様において、式Ｉの化合物はキサンチンオキシドレダクターゼ(XOR)の調節剤と併用して投与される。
一態様において、式Ｉの化合物はホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ(PEPCK)の阻害剤、例えばWO2004074288に記載されているようなものと併用して投与される。
一態様において、式Ｉの化合物は例えばUS2005222220、WO2005085230、PCT/EP2005/005346、WO2003078403、WO2004022544、WO2003106410、WO2005058908、US2005038023、WO2005009997、US2005026984、WO2005000836、WO2004106343、EP1460075、WO2004014910、WO2003076442、WO2005087727、WO2004046117に記載されているようなグリコーゲン合成酵素キナーゼ−3β(GSK−3ベータ)の阻害剤と併用して投与される。
一態様において、式Ｉの化合物は例えばWO2006072354に記載されているような血清／グルココルチコイドで調節されるキナーゼ(SGK)の阻害剤と併用して投与される。
一態様において、式Ｉの化合物は例えばWO2007035355に記載されているようなRUP3受容体作動薬と併用して投与される。
一態様において、式Ｉの化合物はプロテインキナーゼCβ(PKCベータ)の阻害剤、例えばルボキシストーリンと併用して投与される。
他の態様において、式Ｉの化合物は血管拡張性失調症変異(ATM)プロテインキナーゼをコードする遺伝子の活性化剤、例えばクロロキンと併用して投与される。
一態様において、式Ｉの化合物はエンドセリンA受容体拮抗薬、例えばアボセンタン(SPP−301)と併用して投与される。
一態様において、式Ｉの化合物は例えばWO2001000610、WO2001030774、WO2004022553、WO2005097129に記載されているような“IκBキナーゼ”(IKK阻害剤)の阻害剤と併用して投与される。
一態様において、式Ｉの化合物は例えばWO2005090336、WO2006071609、WO2006135826に記載されているようなグルココルチコイド受容体(GR)の調節剤と併用して投与される。
他の態様において、式Ｉの化合物はCART調節剤(Asakawa, A.らの“Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice”「コカイン−アンフェタミンで調節される転写はマウスのエネルギー代謝、不安および胃内容排出に影響を与える」, Hormone and Metabolic Research, 33(9), 554〜558(2001年)を参照)；
NPY拮抗薬、例えばN−｛4−[(4−アミノキナゾリン−2−イルアミノ)メチル]シクロヘキシルメチル｝ナフタレン−1−スルホンアミド塩酸塩(CGP 71683A)；
L−152804、または例えばWO2006001318に記載されているようなNPY−5受容体拮抗薬；
例えばWO2007038942に記載されているようなNPY−4受容体拮抗薬；
例えばWO2007038943に記載されているようなNPY−2受容体拮抗薬；
ペプチドYY3〜36(PYY3〜36)または類似化合物、例えばCJC−1682(Cys34を通してヒト血清アルブミンと共役したPYY3−36)またはCJC−1643(生体内で血清アルブミンと共役したPYY3〜36の誘導体)、またはWO2005080424、WO2006095166に記載されているようなもの；
WO2006096847に記載されているようなペプチドオベスタチン誘導体；
CB1R(カンナビノイド受容体1)拮抗薬(例えばリモナバント、SR147778、SLV−319、AVE−1625、MK−0364またはその塩、あるいは例えばEP0656354、WO 00/15609、WO2001/64632、WO2001/64633、WO2001/64634、WO 02/076949、WO2005080345、WO2005080328、WO2005080343、WO2005075450、WO2005080357、WO200170700、WO2003026647〜48、WO200302776、WO2003040107、WO2003007887、WO2003027069、US6,509,367、WO200132663、WO2003086288、WO2003087037、WO2004048317、WO2004058145、WO2003084930、WO2003084943、WO2004058744、WO2004013120、WO2004029204、WO2004035566、WO2004058249、WO2004058255、WO2004058727、WO2004069838、US20040214837、US20040214855、US20040214856、WO2004096209、WO2004096763、WO2004096794、WO2005000809、WO2004099157、US20040266845、WO2004110453、WO2004108728、WO2004000817、WO2005000820、US20050009870、WO200500974、WO2004111033〜34、WO200411038〜39、WO2005016286、WO2005007111、WO2005007628、US20050054679、WO2005027837、WO2005028456、WO2005063761〜62、WO2005061509、WO2005077897、WO2006047516、WO2006060461、WO2006067428、WO2006067443、WO2006087480、WO2006087476、WO2006100208、WO2006106054、WO2006111849、WO2006113704、WO2007009705、WO2007017124、WO2007017126、WO2007018459、WO2007016460、WO2007020502、WO2007026215、WO2007028849、WO2007031720、WO2007031721、WO2007036945、WO2007038045、WO2007039740、US20070015810、WO2007046548、WO2007047737に記載されているような化合物)；
例えばWO2007001939、WO2007044215、WO2007047737に記載されているようなカンナビノイド受容体1／カンナビノイド受容体2(CB1/CB2)を調節する化合物；
MC4作動薬(例えばN−[2−(3a−ベンジル−2−メチル−3−オキソ−2,3,3a,4,6,7−ヘキサヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−1−(4−クロロフェニル)−2−オキソエチル]−1−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−カルボキサミド(WO 01/91752))またはLB53280、LB53279、LB53278またはTHIQ、MB243、RY764、CHIR−785、PT−141、あるいはWO2005060985、WO2005009950、WO2004087159、WO2004078717、WO2004078716、WO2004024720、US20050124652、WO2005051391、WO2004112793、WOUS20050222014、US20050176728、US20050164914、US20050124636、US20050130988、US20040167201、WO2004005324、WO2004037797、WO2005042516、WO2005040109、WO2005030797、US20040224901、WO200501921、WO200509184、WO2005000339、EP1460069、WO2005047253、WO2005047251、WO2005118573、EP1538159、WO2004072076、WO2004072077、WO2006021655〜57、WO2007009894、WO2007015162、WO2007041061、WO2007041052に記載されているようなもの；
オレキシン受容体拮抗薬(例えば1−(2−メチルベンゾオキサゾール−6−イル)−3−[1,5]ナフチリジン−4−イル尿素塩酸塩(SB−334867−A)、または例えばWO200196302、WO200185693、WO2004085403、WO2005075458、WO2006067224に記載されているようなもの)；
ヒスタミンH3受容体作動薬(例えば3−シクロヘキシル−1−(4,4−ジメチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル)プロパン−1−オンシュウ酸塩(WO 00/63208)、またはWO200064884、WO2005082893、WO2006107661、WO2007003804、WO2007016496、WO2007020213に記載されているようなもの)；
ヒスタミンH1／ヒスタミンH3調節剤、例えばベタヒスチンまたはその二塩酸塩；
CRF拮抗薬（例えば[2−メチル−9−(2,4,6−トリメチルフェニル)−9H−1,3,9−トリアザフルオレン−4−イル]−ジプロピルアミン(WO 00/66585)）；
CRF BP拮抗薬(例えばウロコルチン)；
ウロコルチン作動薬；
ベータ−3アドレナリン受容体作動薬、例えば1−(4−クロロ−3−メタンスルホニルメ
チルフェニル)−2−[2−(2,3−ジメチル−1H−インドール−6−イルオキシ)エチルアミノ]エタノール塩酸塩(WO 01/83451)またはソラベグロン(GW−427353)またはN−5984(KRP−204)、あるいはJP2006111553、WO2002038543、WO2007048840〜843に記載されているようなもの；
MSH(メラニン細胞刺激ホルモン)作動薬；
MCH(メラニン凝集ホルモン)受容体拮抗薬(例えばNBI−845、A−761、A−665798、A−798、ATC−0175、T−226296、T−71、GW−803430、またはWO2005085200、WO2005019240、WO2004011438、WO2004012648、WO2003015769、WO2004072025、WO2005070898、WO2005070925、WO2004039780、WO2004092181、WO2003033476、WO2002006245、WO2002089729、WO2002002744、WO2003004027、FR2868780、WO2006010446、WO2006038680、WO2006044293、WO2006044174、JP2006176443、WO2006018280、WO2006018279、WO2006118320、WO2006130075、WO2007018248、WO2007012661、WO2007029847、WO2007024004、WO2007039462、WO2007042660、WO2007042668、WO2007042669、US2007093508、US2007093509、WO2007048802、JP2007091649に記載されているような化合物)；
CCK−A作動薬(例えば｛2−[4−(4−クロロ−2,5−ジメトキシフェニル)−5−(2−シクロヘキシルエチル)チアゾール−2−イルカルバモイル]−5,7−ジメチルインドール−1−イル｝酢酸トリフルオロ酢酸塩(WO 99/15525)またはSR−146131(WO 0244150)またはSSR−125180)、またはWO2005116034に記載されているようなもの；
セロトニン再取り込み阻害剤(例えばデクスフェンフルラミン)；
混合したセロトニン／ドーパミン再取り込み阻害剤(例えばブプロピオン)またはブプロピオンとナルトレキソンの合剤；
混合したセロトニン作動性およびノルアドレナリン作動性化合物(例えばWO 00/71549)；
5−HT受容体作動薬、例えば1−(3−エチルベンゾフラン−7−イル)ピペラジンシュウ酸塩(WO 01/09111)；
混合したドーパミン／ルエピネフリン／アセチルコリン再取り込み阻害剤(例えばテソフェンシン)；
5−HT2C受容体作動薬(例えばロルカセリン塩酸塩(APD−356)またはBVT−933、あるいはWO200077010、WO200077001〜02、WO2005019180、WO2003064423、WO200242304、WO2005035533、WO2005082859、WO2006077025、WO2006103511に記載されているようなもの)；
5−HT6受容体調節剤、例えばE−6837またはBVT−74316、あるいは例えばWO2005058858、WO2007054257に記載されているようなもの；
ボンベシン受容体作動薬(BRS−3作動薬)；
ガラニン受容体拮抗薬；
成長ホルモン(例えばヒト成長ホルモンまたはAOD−9604)；
成長ホルモン放出化合物(6−ベンジルオキシ−1−(2−ジイソプロピルアミノエチルカルバモイル)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸t−ブチルエステル(WO 01/85695))；
成長ホルモン分泌促進受容体拮抗薬(グレリン拮抗薬)、例えばA−778193、またはWO2005030734に記載されているようなもの；
TRH作動薬(例えばEP 0 462 884を参照)；
デカップリングタンパク質2または3の調節剤；
レプチン作動薬(例えばLee, Daniel W.、Leinung, Matthew C.、Rozhavskaya−Arena, Marina、Grasso, Patricia.の“Leptin agonists as a potential approach to the treatment of obesity”「肥満症治療の潜在的アプローチとしてのレプチン作動薬」, Drugs of the Future, 26(9), 873〜881(2001年)を参照)；
DA作動薬(ブロモクリプチン、ドプレキシン)；
リパーゼ／アミラーゼ阻害剤(例えばWO 00/40569)；
ジアシルグリセロールO−アシルトランスフェラーゼ(DGAT)の阻害剤、例えばBAY−74−4113、または例えばUS2004/0224997、WO2004094618、WO200058491、WO2005044250、WO2005072740、JP2005206492、WO2005013907、WO2006004200、WO2006019020、WO2006064189、WO2006082952、WO2006120125、WO2006113919、WO2006134317、WO2007016538に記載されているようなもの；
脂肪酸シンターゼ(FAS)の阻害剤、例えばC75、またはWO2004005277に記載されているようなもの；
例えばWO2007009236、WO2007044085、WO2007046867、WO2007046868、WO20070501124に記載されているようなステアロイル−CoAデルタ9不飽和化酵素(SCD1)の阻害剤；
オキシントモジュリン；
オレオイル−エステロン；あるいは
甲状腺ホルモン受容体の作動薬または部分作動薬(甲状腺ホルモン受容体作動薬)、例えばKB−2115、またはWO20058279、WO200172692、WO200194293、WO2003084915、WO2004018421、WO2005092316、WO2007003419、WO2007009913、WO2007039125に記載されているようなものと併用して投与される。
一態様において、他の成分はアルファ4−ベータ2ニコチン性アセチルコリン受容体の部分作動薬であるバレニクリン酒石酸塩である。
一態様において、他の活性成分はトロデュスケミンである。
一態様において、他の活性成分は酵素SIRT1の調節剤である。
本発明の一態様において、他の活性成分はレプチンである；例えばSalvador, Javier、Gomez−Ambrosi, Javier、Fruhbeck, Gemaの“Perspectives in the therapeutic use of
leptin”「レプチンの治療的使用に関する展望」, Expert Opinion on Pharmacotherapy, 2(10), 1615〜1622(2001年)を参照。
一態様において、他の活性成分はデキサンフェタミンまたはアンフェタミンである。
一態様において、他の活性成分はフェンフルラミンまたはデクスフェンフルラミンである。
他の態様において、他の活性成分はシブトラミンである。
一態様において、他の活性成分はマジンドールまたはフェンテルミンである。
一態様において、他の活性成分は例えばUS 6,992,067またはUS 7,205,290に記載されているようなジフェニルアゼチジノン誘導体である。
一態様において、式Ｉの化合物は食物繊維、好ましくは不溶性食物繊維（例えばCarob/Caromax(登録商標)(Zunft H Jらの「高コレステロール血症を治療するためのカロブパルプ(Carob pulp)製剤“Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia”」, ADVANCES IN THERAPY, 18(5), 230〜6(2001年9月〜10月)を参照）と併用して投与される。CaromaxはNutrinova, Nutrition Specialties & Food Ingredients(Industriepark Hoechst, 65926 Frankfurt/Main)社製のカロブ含有製品である)と組合せて投与される。Caromax(登録商標)との併用は単一製剤で行なうことができ、または式Ｉの化合物およびCaromax(登録商標)を別々に投与することができる。Caromax(登録商標)は例えばパン製品またはミューズリーバーのような食料品の形態でも投与することができる。
本発明の化合物と１種またはそれ以上の上記化合物、さらに場合により１種またはそれ以上の薬理学的に活性な物質との適当な組合せはそれぞれ本発明の保護範囲内にあるとみなされることは理解されよう。
Figure 2010500300
Figure 2010500300
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Figure 2010500300
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Figure 2010500300
併用製剤に適した他の活性成分は：
Rote Liste 2006, 第15章に記載されているすべての抗てんかん薬；
Rote Liste 2006, 第17章に記載されているすべての降圧剤；
Rote Liste 2006, 第19章に記載されているすべての緊張低下剤；
Rote Liste 2006, 第20章に記載されているすべての抗凝血剤；
Rote Liste 2006, 第25章に記載されているすべての抗動脈硬化剤；
Rote Liste 2006, 第27章に記載されているすべてのベータ受容体、カルシウムチャンネル遮断薬およびレニン−アンギオテンシン系阻害剤；
Rote Liste 2006, 第36章および第37章に記載されているすべての利尿剤および潅流を促進する薬剤；
Rote Liste 2006, 第39章に記載されているすべての離脱症状治療薬／嗜癖障害を治療するための薬剤；
Rote Liste 2006, 第55章および第60章に記載されているすべての冠動脈疾患治療薬および胃腸疾患治療薬；
Rote Liste 2006, 第61章、第66章および第70章に記載されているすべての片頭痛薬、神経障害治療薬およびパーキンソン病治療薬である。
本発明はさらに一般式Ｉの化合物の製造法を提供し、それにより式Ｉの化合物は次の反応スキームと同様にして得られる：
方法“Ａ”：
Figure 2010500300
最初の方法“Ａ”において、その手順は式A(式中、R1〜R5基は必要に応じて保護形態で存在する)の適当に置換されたアニリンを式Bのイソシアネートに変換することである。この変換は例えばトルエン中でホスゲンを使用して、あるいはジホスゲンまたはトリホスゲンを使用して行なうことができる。次に、イソシアネートBを塩基(例えばトリエチルアミ
ン)の存在下でアミノ酸J（式中、RおよびR'はそれぞれ式Ｉで定義された通りである）の
メチルエステルまたは他のエステル(例えばt−ブチル)、またはアミノ酸Jのエステルの塩と反応させて式Kの尿素を得る。この尿素を塩基性または酸性条件下、好ましくは酸性条件下で閉環して式Lのイミダゾリジン−2,4−ジオンを得る。さらに、オルト置換された特例の式Ｉの化合物である式Hの化合物への変換は例えばそれを適当に置換された化合物Q（ここでZは上記式Ｉで説明されているような1個またはそれ以上の置換基であり、Yはハロゲン原子、好ましくは臭素原子、または適当に保護されたアミノ官能基(例えばイソインドール−1,3−ジオン−2−イルまたはN＝CH−N(CH3)2である)であり、そしてVはハロゲン原子、好ましくは塩素または臭素原子、または例えばO−SO2−C6H4−4−CH3基またはO−SO2−CH3基またはO−SO2−CF3基である)をアルキル化して化合物Mを得ることにより行なうことができる。MはさらにBuchwald−Hartwig条件下(例えばS.L.BuchwaldらのAcc. Chem. Res., 31, 805(1998年)；J.F.HartwigらのJ. Org. Chem., 64, 5575〜5580(1999年)；J.P.WolfeらのJ. Org. Chem., 65, 144〜1157(2000年)；M.D.Charles らのOrg. Lett., 7, 3965〜68(2005年))で式Hの化合物に変換することができる。Mにおいて、反応物質OでWがそれぞれNH2およびBrとして定義される場合、Y'はそれぞれBrおよびNH2として定義される。
別法として、化合物Lの化合物Hへの変換はLを式Nの化合物(ここでVは上記で定義された通りであり、そしてY2はNHまたはN−保護基として定義される)と反応させてアルキル化することにより行なうことができる。化合物NはP(ここでVは上記で定義された通りであり、そしてY1は臭素またはNH2である)を場合により置換されたR19−W化合物Oと例えばBuchwald−Hartwig条件下で反応させることにより得られる。この場合、Y1がBrとして定義されるとWはNH2として定義され、そしてY1がNH2として定義されるとWはBrとして定義される。R19は置換または未置換アリール、ヘテロアリールまたは二環式ヘテロアリールとして定義される。
化合物Hに存在する何れかの保護基は最後に除去することができ、Y”基は必要ならばNR17のNHまたはN−保護基の標準反応によりさらに変換することができる。
ここで図示された式Hは式ＩのY”−R19基がオルト位にある特例の式Ｉを構成する；この基はメタまたはパラ位で存在することもできる。
方法“Ａ′”は方法“Ａ”の変形態様の１つである：
Figure 2010500300
 方法“Ａ′”において、アミンAをアミノ酸エステルJ'のイソシアネートと反応させて化合物Kを生成する。他の工程は方法“Ａ”のようにして行なうことができる。
別の方法“Ｂ”：
Figure 2010500300
イソシアネートBを塩基（例えばトリエチルアミン）の存在下で適当に置換されたアミノ酸エステル誘導体C（ここで特定の置換基は場合により保護基を有し、スキームに示されたメチルエステルはエステルの限定されない例であり、そしてYは臭素または保護されたアミノ官能基（例えばN−CO−CH3またはN＝CH−N(CH3)2)である）と反応させて式Fの尿素を得る。アミノ酸エステル誘導体Cは化合物D（ここでZは上記式Ｉで説明されているような１個またはそれ以上の置換基であり、Yは臭素または保護されたアミノ官能基であり、そしてXは(CH2)p−U部分(ここでUはCl、Br、I、O−SO2−C6H4−4−CH3、O−SO2−CH3またはO−SO2−CF3である)と式E(式中、RおよびR'はそれぞれ式Ｉで定義された通りである)のアミノ酸エステルからアルキル化条件下で製造することができる。別法として、式Cの化合物はアルデヒドD（ここでZおよびYは上記の通りであり、そしてX＝(CH2)p−CHOである）をアミノ酸誘導体Eで還元的にアミノ化することにより得ることができる。尿素Fを塩基性または酸性条件下、好ましくは酸性条件下で閉環して式Gのイミダゾリジン−2,4−ジオンを得ることができる。式Gの化合物のYが臭素であるかNH2であるかにより、式O（式中、WはNH2または臭素である）の化合物とBuchwald−Hartwig条件下で反応させて式Hの化合物を製造する。
化合物Hに存在する何れかの保護基は最後に除去することができ、Y”基は必要ならばNR17のNHの標準反応によりさらに反応させることができる。
ここで図示された式Hは式ＩのY”−R19基がオルト位にある特例の式Ｉを構成する；この基はメタまたはパラ位で存在することもできる。
別の方法（方法“Ｃ”）：
Figure 2010500300
p−メトキシベンジルイソシアネートB'をアミノ酸エステル、例えばE（ここでRおよびR'はそれぞれ式Ｉで定義された通りである）と塩基性条件下で反応させて尿素K'を得る。尿素K'を酸性または塩基性条件下、好ましくは酸性条件下で閉環して式L'のイミダゾリジン−2,4−ジオンを得る。化合物M'は化合物L'を化合物Qとアルキル化条件下で反応させることにより得られる。化合物QのZ、VおよびYはそれぞれ方法“Ａ”で定義された通りである。化合物M'のp−メトキシベンジル基を酸化的に除去して化合物Tを得ることができる。例えばJ.B.Lan らのSYNLETT, 1095〜1097(2004年)またはD.M.T.ChanらのTetrahedron Lett., 39, 2933〜2936(1998年)に記載されているような方法に従って式Sのアリールボロン酸を使用して式Tの化合物のイミド窒素原子をN−アリール化することにより式G'の化合物を得る。式G'の化合物のY'が臭素であるかNH2であるかにより、式O（式中、WはNH2または臭素である）の化合物とHartwig−Buchwald条件下で反応させて式Hの化合物を製造する。
化合物Hに存在する何れかの保護基は最後に除去することができ、Y”基は必要ならばNR17のNHの標準反応によりさらに反応させることができる。
ここで図示された式Hは式ＩのY”−R19基がオルト位に存在する特例の式Ｉを構成する；この基はメタまたはパラ位で存在することもできる。
別の方法“Ｄ”は特にアルキル−、シクロアルキル−、シクロアルケニル、アリールアルキレン−、ヘテロアリールアルキレン−、アリールオキシ−、ヘテロアリールオキシ、アルキルオキシ−、アルキルチオ−、シクロアルキルチオ−、アリールチオ−、ヘテロアリールチオ−、アルキルカルボニル−、シクロアルキルカルボニル−、アリールカルボニル−、ヘテロアリールカルボニル−、アリール−およびヘテロアリール−置換N3−アリール−またはN3−ヘテロアリール−置換イミダゾリジン−2,4−ジオンの合成において使用
される。
Figure 2010500300
例えばR2＝アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリールまたは他の上記の基である化合物を製造するために、その手順は式A'(式中、アミノ官能基は場合により保護基を有し、そしてR2はハロゲン、好ましくは臭素または塩素である)の化合物をアルキル−、シクロアルキル−、シクロアルケニル−、アリール−またはヘテロアリールボロン酸またはそのエステル誘導体またはR2トリフルオロボレートと、例えばJ. ZhouおよびG. C. FuのJ. Am. Chem. Soc. 126, 1340〜1341(2004年)；F. Gonzales−BobesおよびG. C. FuのJ. Am. Chem. Soc. 128, 5360〜5361(2006年)；D. J. WallaceおよびC.Y. ChenのTetrahedron Letters 43, 6987〜6990(2002年)；T. E. BarderらのJ. Am. Chem. Soc. 127, 4685〜4696(2005年)；D. W. OldらのJ. Am. Chem. Soc. 120, 9722(1998年)；T. E. BarderおよびSt. L. BuchwaldのOrg. Lett. 6, 2649〜2652(2004年)に記載されているような条件下で反応させることである。このようにR2により置換された化合物Aのさらなる反応は方法“Ａ”および“Ｂ”に記載のようにして行なうことができる。
方法“Ｄ”において、その手順は化合物A'(ここでR2はハロゲン、好ましくは塩素または臭素である)をパラジウム触媒作用下でジボロン化合物、例えばビス(ピナコラート)ジボロンと反応させて式A”(式中、R2は−B(O−C(CH3)2−C(CH3)2−Oである)のボロン酸アリールを得る。他の工程において、この化合物を有機ハロゲン化合物R2−Halと反応させて式A(式中、R2は例えばシクロアルキルまたはアリールである)の化合物を得ることができる。その後の式Hの化合物を得るための反応は方法“Ａ”または“Ｂ”に従って行なうことができる。
式A（式中、R2は−O/S−アルキル、−O/S−シクロアルキル、−O/S−CH2−アリール、−O/S−CH2−ヘテロアリール、−O/S−アリール、−O/S−ヘテロアリールである）の化合物は式A'(式中、R2はハロゲン、好ましくは臭素または塩素である)の化合物から相当するアルコールまたはフェノールまたはメルカプタンまたはメルカプトアリールおよび−ヘテロアリールおよび炭酸セシウムとパラジウムまたは銅触媒作用下で反応させることにより製造することができる(R. FrlanおよびD. KikeljのSynthesis 14, 2271〜2285(2006年)；
A. V. VorogushinらのJ. Am. Chem. Soc. 127, 8146〜8149(2005年)；F. Y. KwongおよびSt. L. BuchwaldのOrg. Lett. 4, 3517〜3520(2002年)もまた参照)。
式A(式中、R2は−CH2−アリールまたは−CH2−ヘテロアリールである)の化合物は例えば式A”の化合物からハロメチルアリールまたはハロメチルヘテロアリール(ここでハロゲンは好ましくは臭素または塩素である)と塩基性条件およびパラジウム触媒作用下で反応させることにより得ることができる(S. M. NobreおよびA. L. MonteiroのTetrahedron Letters 45, 8225〜8228(2004年)；S. LangleらのTetrahedron Letters 44, 9255〜9258(2003年)もまた参照)。
方法“Ｄ”により得られるような化合物はまた、別の方法“Ｅ”で得ることもできる：
Figure 2010500300
例えばR2＝アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリールまたは他の上記の基である化合物を製造するために、その手順は例えば方法“Ａ”に
記載のようにして得られる式K1またはL1(式中、R2はハロゲン、好ましくは臭素または塩素である)の化合物をアルキル−、シクロアルキル−、シクロアルケニル−、アリール−またはヘテロアリールボロン酸またはそのエステル誘導体またはR2トリフルオロボレートと例えばJ. ZhouおよびG. C. FuのJ. Am. Chem. Soc. 126, 1340〜1341(2004年)；F. Gonzales−BobesおよびG. C. FuのJ. Am. Chem. Soc. 128, 5360〜5361(2006年)；D. J. WallaceおよびC.Y. ChenのTetrahedron Letters 43, 6987〜6990(2002年)；T. E. BarderらのJ. Am. Chem. Soc. 127, 4685〜4696(2005年)；D. W. OldらのJ. Am. Chem. Soc. 120, 9722(1998年)；T. E. BarderおよびSt. L. BuchwaldのOrg. Lett. 6, 2649〜2652(2004年)に記載されているような条件下で反応させることである。このようにR2により置換された化合物K1'およびL1'のさらなる変換は方法“Ａ”および“Ｂ”に記載のようにして行なうことができる。
方法“Ｄ”に記載のように、方法“Ｅ”の手順もまた、化合物K1またはL1をジボロン化合物、例えばビス(ピナコラート)ジボロンと反応させて式K1”またはL1”(式中、R2は
Figure 2010500300
 である)のボロン酸アリールを得る。他の工程において、これらの化合物を有機ハロゲン化合物R2−Halと反応させて式K1'またはL1'(式中、R2は例えばシクロアルキルまたはアリールである)の化合物を得ることができる。その後の本発明の化合物を得るための反応は上記の方法“Ａ”または“Ｂ”に従って行なうことができる。
方法“Ｄ”により製造することができる別の定義のR2を有する化合物はまた、方法“Ｅ”に従ってK1またはL1段階の変換により製造することができる。
次の実施例により本発明をさらに詳しく説明するが、本発明は実施例に記載の生成物および態様により制限されない。
一般的な実験法：
1H NMR：
1H NMRスペクトルは500MHz装置(Bruker DRX 500)において重水素化ジメチルスルホキシド中、300Kで測定した。データ：δ(ppm)、多重度（一重項s、二重項d、三重項t、四重項q、多重項m）、×H(水素原子の数)。
HPLC/MS：
HPLC−MS測定はWaters LCT装置において行なった。カラム：YMC Jsphere 33×2、4μm；グラジエント[A]：(アセトニトリル＋0.05％トリフルオロ酢酸)：(水＋0.05％トリフルオロ酢酸)5：95(0分)〜95：5(3分)；グラジエント[B]：(アセトニトリル＋0.05％トリフルオロ酢酸)：(水＋0.05％トリフルオロ酢酸)5：95(0分)〜95：5(2.5分)〜95：5(3.0分)；グラジエント[C]：(アセトニトリル＋0.05％トリフルオロ酢酸)：(水＋0.05％トリフルオロ酢酸)5：95(0分)〜95：5(3.4分)〜95：5(4.4分)；グラジエント[D]：(アセトニトリル＋0.05％トリフルオロ酢酸)：(水＋0.05％トリフルオロ酢酸) 2：98(1分)〜95：5(5分)〜95：5(6.25分)；グラジエント[E]：(アセトニトリル＋0.05％トリフルオロ酢酸)：(水＋0.05％トリフルオロ酢酸) 5：95(0分)〜5：95(0.5分)〜95：5(3.5分)〜95：5(4.0分)；グラジエント[F]：カラム：YMC Jsphere ODS H80 20×2mm、4μm；(水＋0.05％トリフルオロ酢酸)：(アセトニトリル＋0.05％トリフルオロ酢酸) 96：4(0分)〜5：95(2分)〜96：4(2.4分)；検出器：Tecan−LCT。
クロマトグラフィー精製法：
[RP1]：流量：30ml／分；グラジエント：アセトニトリル／水＋0.1％トリフルオロ酢酸；30分。
カラム：XTerra C18、5μm、30×100mm；検出：MS(ESI)、UV(DAD)。
[RP2]：流量：150ml／分；グラジエント：アセトニトリル／水＋0.1％トリフルオロ酢酸；20分。
カラム：XTerra C18、10μm、50×250mm；検出：MS(ESI)、UV(DAD)。
実施例１：4−[4,4−ジメチル−2,5−ジオキソ−3−(2−フェニルアミノベンジル)イミダゾリジン−1−イル]−2−トリフルオロメチルベンゾニトリル
Figure 2010500300
 1）4−(4,4−ジメチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)−2−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル(1.1)の製造：
化合物1.1は方法“Ａ”により製造することができる。このために、14.74ｇ(79.21ミリモル)の4−アミノ−2−トリフルオロメチルベンゾニトリルを200mlの乾燥アセトニトリルに溶解した。この溶液を撹拌しながら70℃まで加熱したホスゲンの20％トルエン溶液に滴加し、１時間撹拌した。冷却した反応溶液を減圧下で濃縮し、残留物をトルエンに取り、減圧下で再び濃縮した。最後に、残留物を150mlの乾燥アセトニトリルに溶解し、溶液を撹拌しながら15.5ｇ(79.21ミリモル)の2−アミノ−2−メチルプロピオン酸t−ブチル塩酸塩と混合した。12.02ｇ(118.8ミリモル)のトリエチルアミンを反応混合物にゆっくりと滴加し、次にそれを室温で45分間撹拌した。その後、混合物を注意しながら50mlの濃塩酸と混合し、70℃で１時間撹拌した。冷却した反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチルおよび水と混合した。有機相を取り出し、飽和炭酸ナトリウム溶液、次に水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー(2：1のヘプタン／酢酸エチル)により精製した。21.2ｇ(収率90％)の4−(4,4−ジメチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)−2−トリフルオロメチルベンゾニトリル1.1を得た。融点208〜211℃。
2) 4−[3−(2−ブロモベンジル)−4,4−ジメチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル]−2−トリフルオロメチルベンゾニトリル(1.2)の製造：
化合物1.2は方法“Ａ”により製造することができる。このために、21.2ｇ(71.32ミリモル)の化合物1.1および17.83ｇ(71.32ミリモル)の臭化2−ブロモベンジルを200mlの乾燥アセトニトリルに溶解し、12.32ｇの炭酸カリウムと混合し、室温で５時間撹拌した。後処理のために、反応混合物を水と混合し、混合物を酢酸エチルと一緒に振騰することにより抽出し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー(3：1のヘプタン／酢酸エチル)により精製した。28.5ｇ(収率86％)の4−[3−(2−ブロモベンジル)−4,4−ジメチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル]−2−トリフルオロメチルベンゾニトリル(1.2)を得た。融点56〜58℃。
3) 4−[4,4−ジメチル−2,5−ジオキソ−3−(2−フェニルアミノベンジル)イミダゾリジン−1−イル]−2−トリフルオロメチルベンゾニトリル(1)の製造：
実施例１の化合物は方法“Ａ”の手順に従って製造することができる。このために、アルゴン雰囲気下で49.98mg(0.107ミリモル)の化合物1.2、14.98mg(0.161ミリモル)のアニ
リン、104.8mgの炭酸セシウム、2.4mgの酢酸パラジウム(II)および12.4mgの9,9−ジメチ
ル−4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−キサンテンを20mlの乾燥ジオキサンに連続して加え、混合物を80℃で８時間撹拌した。冷却した反応混合物を水および酢酸エチルと混合し、有機相を取り出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにより精製した(方法[RP1])。45mg(収率88％)の実施例1の化合物を得た；分子量478.16 (C26H21F3N4O2)；保持時間Rt＝2.33分[B]；MS (ESI)：479.43 (MH+)。
実施例２の化合物、4−｛3−[2−(4−フルオロフェニルアミノ)ベンジル]−4,4−ジメチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル｝−2−トリフルオロメチルベンゾニトリル(分子量496.15 (C26H20F4N4O2)；保持時間Rt＝2.25分[B]；MS (ESI)：497.28 (MH+)、
実施例３の化合物、4−｛3−[2−(4−シアノ−3−トリフルオロメチルフェニルアミノ)ベンジル]−4,4−ジメチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル｝−2−トリフルオロメチルベンゾニトリル(分子量571.14 (C28H19F6N5O2)；保持時間Rt＝2.17分[B]；MS (ESI)：572.38 (MH+)、
実施例４の化合物、4−｛3−[2−(4−クロロフェニルアミノ)ベンジル]−4,4−ジメチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル｝−2−トリフルオロメチルベンゾニトリル(分子量512.12 (C26H20ClF3N4O2)；保持時間Rt＝2.35分[B]；MS (ESI)：513.01 (MH+)、
実施例５の化合物、4−｛3−[2−(4−トリフルオロメチルフェニルアミノ)ベンジル]−4,4−ジメチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル｝−2−トリフルオロメチルベンゾニトリル(分子量546.14 (C27H20F6N4O2)；保持時間Rt＝2.34分[B]；MS (ESI)：547.09 (MH+)、
実施例11の化合物、4−｛3−[2−(2,4−ジフルオロフェニルアミノ)ベンジル]−4,4−ジメチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル｝−2−トリフルオロメチルベンゾニトリル(分子量514.14 (C26H19F5N4O2)；保持時間Rt＝2.32分[B]；MS (ESI)：515.17 (MH+)、
実施例12の化合物、4−｛3−[2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)ベンジル]−4,4−ジメチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル｝−2−トリフルオロメチルベンゾニトリル(分子量562.14 (C27H20F6N4O3)；保持時間Rt＝2.46分[B]；MS (ESI)：563.15 (MH+)、
実施例13の化合物、4−｛3−[2−(2,4−ジクロロフェニルアミノ)ベンジル]−4,4−ジメチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル｝−2−トリフルオロメチルベンゾニトリル(分子量546.08 (C26H19Cl2F3N4O2)；保持時間Rt＝2.52分[B]；MS (ESI)：547.14 (MH+)、
実施例14の化合物、4−｛3−[2−(2−クロロ−4−メチルスルホニルフェニルアミノ)ベンジル]−4,4−ジメチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル｝−2−トリフルオロメチルベンゾニトリル(分子量590.10(C27H22ClF3N4O4S)；保持時間Rt＝2.01分[B]；MS (ESI)：591.17 (MH+)、
実施例20の化合物、4−｛3−[2−(3,4−ジクロロフェニルアミノ)ベンジル]−4,4−ジメチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル｝−2−トリフルオロメチルベンゾニトリル(分子量546.08 (C26H19Cl2F3N4O2)；保持時間Rt＝2.50分[B]；MS (ESI)：547.11 (MH+)、
実施例21の化合物、4−｛3−[2−(2−クロロフェニルアミノ)ベンジル]−4,4−ジメチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル｝−2−トリフルオロメチルベンゾニトリル(分子量512.12 (C26H20ClF3N4O2)；保持時間Rt＝2.37分[B]；MS (ESI)：513.11 (MH+)、
実施例22の化合物、4−｛3−[2−(3−クロロフェニルアミノ)ベンジル]−4,4−ジメチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル｝−2−トリフルオロメチルベンゾニトリル(分子量512.12 (C26H20ClF3N4O2)；保持時間Rt＝2.39分[B]；MS (ESI)：513.13 (MH+)、
実施例26の化合物、4−｛3−[2−(4−ペンタフルオロスルファニルフェニルアミノ)ベ
ンジル]−4,4−ジメチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル｝−2−トリフルオロメチルベンゾニトリル(分子量604.11 (C26H20F8N4O2S)；保持時間Rt＝2.42分[B]；MS (ESI)：605.21 (MH+)、
実施例27の化合物、4−｛3−[2−(4−メチルスルホニルフェニルアミノ)ベンジル]−4,4−ジメチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル｝−2−トリフルオロメチルベンゾニトリル(分子量556.13 (C27H23F3N4O4S)；保持時間Rt＝1.92分[B]；MS (ESI)：557.23 (MH+)、
実施例31の化合物、4−｛3−[2−(2,2−ジフルオロベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イルアミノ)ベンジル]−4,4−ジメチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル｝−2−トリフルオロメチルベンゾニトリル(分子量558.13 (C27H19F5N4O4)；保持時間Rt＝2.38分[B]；MS (ESI)：559.22 (MH+)、
実施例32の化合物、4−｛3−[2−(2,2−ジフルオロベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルアミノ)ベンジル]−4,4−ジメチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル｝−2−トリフルオロメチルベンゾニトリル(分子量558.13 (C27H19F5N4O4)；保持時間Rt＝2.42分[B]；MS (ESI)：559.20 (MH+)、
実施例33の化合物、4−｛3−[2−(4−シアノフェニルアミノ)ベンジル]−4,4−ジメチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル｝−2−トリフルオロメチルベンゾニトリル(分子量503.15 (C27H20F3N5O2)；保持時間Rt＝2.09分[B]；MS (ESI)：545.28 (MH+＋CH3CN)、
実施例34の化合物、4−｛3−[2−(3−トリフルオロメチルフェニルアミノ)ベンジル]−4,4−ジメチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル｝−2−トリフルオロメチルベンゾニトリル(分子量546.14 (C27H20F6N4O2)；保持時間Rt＝2.39分[B]；MS (ESI)：547.18 (MH+)、
実施例44の化合物、4−｛3−[2−(2−フルオロフェニルアミノ)ベンジル]−4,4−ジメチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル｝−2−トリフルオロメチルベンゾニトリル(分子量496.15 (C26H20F4N4O2)；保持時間Rt＝2.28分[B]；MS (ESI)：497.18 (MH+)、
実施例45の化合物、4−(4,4−ジメチル−2,5−ジオキソ−3−[2−[4−(ピペリジン−1−スルホニル)フェニルアミノ]ベンジル]−イミダゾリジン−1−イル)−2−トリフルオロメチルベンゾニトリル(分子量625.19 (C31H30F3N5O4S)；保持時間Rt＝2.23分[B]；MS (ESI)：626.25 (MH+)、
実施例46の化合物、4−｛2−[3−(4−シアノ−3−トリフルオロメチルフェニル)−5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イルメチル]フェニルアミノ｝−N,N−ジメチルベンゼンスルホンアミド(分子量585.16 (C28H26F3N5O4S)；保持時間Rt＝2.05分[B]；MS (ESI)：586.19 (MH+)、
実施例47の化合物、4−(4,4−ジメチル−3−[2−[4−(モルホリン−4−スルホニル)フェニルアミノ]ベンジル]−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)−2−トリフルオロメチルベンゾニトリル(分子量627.17 (C30H28F3N5O5S)；保持時間Rt＝2.02分[B]；MS (ESI)：628.23 (MH+)、
実施例53の化合物、4−｛3−[2−(2−シアノ−4−フルオロフェニルアミノ)ベンジル]−4,4−ジメチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル｝−2−トリフルオロメチルベンゾニトリル(分子量521.14 (C27H19F4N5O2)；保持時間Rt＝2.18分[B]；MS (ESI)：522.19 (MH+)、
実施例60の化合物、メチル4−｛2−[3−(4−シアノ−3−トリフルオロメチルフェニル)−5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イルメチル]フェニルアミノ｝ベンゾエート(分子量536.16 (C28H23F3N4O4)；保持時間Rt＝2.16分[B]；MS (ESI)：537.14 (MH+)、
実施例67の化合物、4−｛3−[2−(4−メトキシフェニルアミノ)ベンジル]−4,4−ジメチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル｝−2−トリフルオロメチルベンゾニトリル(分子量508.17 (C27H23F3N4O3)；保持時間Rt＝2.29分[B]；MS (ESI)：509.22 (MH+)、
実施例72の化合物、メチル4−｛2−[3−(4−シアノ−3−トリフルオロメチルフェニル)−5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イルメチル]フェニルアミノ｝−3−フルオロベンゾエート(分子量554.15 (C28H22F4N4O4)；保持時間Rt＝2.20分[B]；MS (ESI)：555.12 (MH+)、
実施例73の化合物、4−｛3−[2−(2−フルオロ−4−シアノフェニルアミノ)ベンジル]−4,4−ジメチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル｝−2−トリフルオロメチルベンゾニトリル(分子量521.14 (C27H19F4N5O2)；保持時間Rt＝2.11分[B]；MS (ESI)：522.13 (MH+)、
実施例74の化合物、4−｛3−[2−(2−フルオロ−4−メトキシフェニルアミノ)ベンジル]−4,4−ジメチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル｝−2−トリフルオロメチルベンゾニトリル(分子量526.16 (C27H22F4N4O3)；保持時間Rt＝2.28分[B]；MS (ESI)：527.10 (MH+)、
実施例75の化合物、4−｛3−[2−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)ベンジル]−4,4−ジメチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル｝−2−トリフルオロメチルベンゾニトリル(分子量538.18 (C28H25F3N4O4)；保持時間Rt＝2.12分[B]；MS (ESI)：539.10 (MH+)、
実施例76の化合物、4−｛3−[2−(4−ベンジルオキシ−2−フルオロフェニルアミノ)ベンジル]−4,4−ジメチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル｝−2−トリフルオロメチルベンゾニトリル(分子量602.19 (C33H26F4N4O3)；保持時間Rt＝2.52分[B]；MS (ESI)：603.14 (MH+)、
実施例77の化合物、4−｛3−[2−(4−ベンジルオキシフェニルアミノ)ベンジル]−4,4−ジメチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル｝−2−トリフルオロメチルベンゾニトリル(分子量584.20 (C33H27F3N4O3)；保持時間Rt＝2.50分[B]；MS (ESI)：585.14 (MH+)、
実施例78の化合物、4−｛3−[2−(4−シアノメチルフェニルアミノ)ベンジル]−4,4−ジメチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル｝−2−トリフルオロメチルベンゾニトリル(分子量517.17 (C28H22F3N5O2)；保持時間Rt＝2.10分[B]；MS (ESI)：518.15 (MH+)、
実施例79の化合物、ジエチル(4−｛2−[3−(4−シアノ−3−トリフルオロメチルフェニル)−5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イルメチル]フェニルアミノ｝フェニル)ホスホネート(分子量614.19 (C30H30F3N4O5P)；保持時間Rt＝2.00分[B]；MS (ESI)：615.10 (MH+)、
実施例82の化合物、メチル(4−｛2−[3−(4−シアノ−3−トリフルオロメチルフェニル)−5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イルメチル]フェニルアミノ｝フェニル)アセテート(分子量550.18 (C29H25F3N4O4)；保持時間Rt＝2.18分[B]；MS (ESI)：551.14 (MH+)、
実施例120の化合物、4−｛3−[2−(4−ホルミルフェニルアミノ)ベンジル]−4,4−ジメチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル｝−2−トリフルオロメチルベンゾニトリル(分子量506.49 (C27H21F3N4O3)；保持時間Rt＝2.02分[B]；MS (ESI)：507.11 (MH+)、
実施例127の化合物、4−｛3−[2−(4−イソプロポキシフェニルアミノ)ベンジル]−4,4−ジメチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル｝−2−トリフルオロメチルベンゾニトリル(分子量536.20 (C29H27F3N4O3)；保持時間Rt＝2.36分[B]；MS (ESI)：537.16 (MH+)、
実施例145の化合物、メチル(4R,5S,6S)−6−(4−｛2−[3−(4−シアノ−3−トリフルオロメチルフェニル)−5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イルメチル]フ
ェニルアミノ｝フェノキシ)−4,5−ジヒドロキシ−5,6−ジヒドロ−4H−ピラン−2−カルボキシレート(1H NMR：8.34, d, 1H；8.25, s, 1H；8.09, d, 1H；7.42, m, 2H；7.2, m,1H；7.12, m, 1H；7.02, d, 2H；6.92, m, 3H；5.98, s, 1H；5.65, s, 1H；5.47, d, 1H；4.6, s, 2H；4.12, m, 1H；3.71, s, 3H；3.69, m, 1H；1.4, s, 6H；分子量566.19 (C33H29F3N4O8)；MS (ESI)：667.21 (MH+)、
実施例197の化合物、メチル(4R,5S,6S)−4,5−ジアセトキシ−6−(4−｛2−[3−(4−シアノ−3−トリフルオロメチルフェニル)−5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イルメチル]フェニルアミノ｝フェノキシ)−5,6−ジヒドロ−4H−ピラン−2−カルボキシレート(1H NMR：8.34, d, 1H；8.23, s, 1H；8.07, d, 1H；7.49, s, 1H；7.45, d,1H；7.21, t, 1H；7.14, d, 1H；6.99, d, 2H；6.96, t, 1H；6.91, d, 2H；6.14, d, 1H；5.91, d, 1H；5.34, t, 1H；5.21, t, 1H；4.58, s, 2H；3.74, s, 3H；2.1, s, 6H；1.38, s, 6H)は合成の第3段階でアニリンの代わりに、
4−フルオロアニリン(実施例2)、
4−シアノ−3−トリフルオロメチルアニリン(実施例3)、
4−クロロアニリン(実施例4)、
4−トリフルオロメチルアニリン(実施例5)、
2,4−ジフルオロアニリン(実施例11)、
4−トリフルオロメトキシアニリン(実施例12)、
2,4−ジクロロアニリン(実施例13)、
2−クロロ−4−メチルスルホニルアニリン(実施例14)、
3,4−ジクロロアニリン(実施例20)、
2−クロロアニリン(実施例21)、
3−クロロアニリン(実施例22)、
4−ペンタフルオロスルファニルアニリン(実施例26；この化合物は4−ニトロペンタフルオロスルファニルベンゼン(CAS# 2613−27−6)からエタノール中、炭素上の水素およびパラジウム(10％)で接触還元することにより製造された；異性体化合物51.3の製造と同様)、
4−メチルスルホニルアニリン(実施例27)、
2,2−ジフルオロベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イルアミン(実施例31)、
2,2−ジフルオロベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルアミン(実施例32)、
4−シアノアニリン(実施例33)、
3−トリフルオロメチルアニリン(実施例34)、
2−フルオロアニリン(実施例44)、
4−(ピペリジン−1−スルホニル)フェニルアミン(実施例45)、
4−アミノ−N,N−ジメチルベンゼンスルホンアミド(実施例46)、
4−(モルホリン−4−スルホニル)フェニルアミン(実施例47)、
2−シアノ−4−フルオロアニリン(実施例53)、
メチル4−アミノベンゾエート(実施例60)、
4−メトキシアニリン(実施例67)、
メチル3−フルオロ−4−アミノベンゾエート(実施例72)、
4−シアノ−2−フルオロアニリン(実施例73)、
2−フルオロ−4−メトキシアニリン(実施例74)、
3,4−ジメトキシアニリン(実施例75)、
2−フルオロ−4−ベンジルオキシアニリン(実施例76)、
4−ベンジルオキシアニリン(実施例77)、
(4−アミノフェニル)アセトニトリル(実施例78)、
ジエチル(4−アミノフェニル)ホスホネート(実施例79)、
メチル(4−アミノフェニル)アセテート(実施例82)、
4−アミノベンズアルデヒド(実施例120)、
4−イソプロポキシアニリン(実施例127)、
メチル(2R,3R,4R,5S,6R)−3,4,5−トリアセトキシ−6−(4−アミノフェノキシ)テトラヒドロピラン−2−カルボキシレート(実施例145および197)を使用することを除けば実施例1の化合物と同様にして製造した。
実施例６：4−[3−(5−メトキシ−2−フェニルアミノベンジル)−4,4−ジメチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル]−2−トリフルオロメチルベンゾニトリル
Figure 2010500300
1) 4−[3−(2−ブロモ−5−メトキシベンジル)−4,4−ジメチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル]−2−トリフルオロメチルベンゾニトリル6.2の製造：
1.5ｇ(5.05ミリモル)の化合物1.1を10mlのアセトニトリル中で1.695ｇ(6.06ミリモル)の臭化2−ブロモ−5−メトキシベンジルおよび2.06ｇの炭酸セシウムと反応させ、実施例１の第２段階に記載のようにして後処理した。2.45ｇ(収率98％)の4−[3−(2−ブロモ−5−メトキシベンジル)−4,4−ジメチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル]−2−トリフルオロメチルベンゾニトリル(6.2)を得た。1H NMR：8.35, d, 1H；8.25, s, 1H；8.1, d, 1H；7.55, d, 1H；7.1, s,1H；6.88, d, 1H；4.6, s, 2H；3.76, s, 3H；1.42, s, 6H。
2) 4−[3−(5−メトキシ−2−フェニルアミノベンジル)−4,4−ジメチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル]−2−トリフルオロメチルベンゾニトリル6の製造：
実施例１の第3段階に記載のようにしてアニリンとさらに反応させて実施例6の化合物を得た。4−[3−(5−メトキシ−2−フェニルアミノベンジル)−4,4−ジメチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル]−2−トリフルオロメチルベンゾニトリル6を得た(分子量508.17 (C27H23F3N4O3)；保持時間 Rt＝2.19分[B]；MS (ESI)：509.14 (MH+)。
実施例７の化合物、4−｛3−[2−(4−フルオロフェニルアミノ)−5−メトキシベンジル]−4,4−ジメチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル｝−2−トリフルオロメチルベンゾニトリル(分子量526.16 (C27H22F4N4O3)；保持時間Rt＝2.19分[B]；MS (ESI)：527.13 (MH+)、
実施例８の化合物、4−｛3−[5−メトキシ−2−(4−トリフルオロメチルフェニルアミノ)ベンジル]−4,4−ジメチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル｝−2−トリフルオロメチルベンゾニトリル(分子量576.15 (C28H22F6N4O3)；保持時間Rt＝2.30分[B]；MS (ESI)：577.15 (MH+)、
実施例９の化合物、4−｛3−[2−(4−クロロフェニルアミノ)−5−メトキシベンジル]−4,4−ジメチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル｝−2−トリフルオロメチルベンゾニトリル(分子量542.13 (C27H22ClF3N4O3)；保持時間Rt＝2.29分[B]；MS (ESI)：543.12 (MH+)、
実施例10の化合物、4−｛3−[2−(4−シアノ−3−トリフルオロメチルフェニルアミノ)−5−メトキシベンジル]−4,4−ジメチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル｝−2−トリフルオロメチルベンゾニトリル(分子量601.15 (C29H21F6N5O3)；保持時間Rt＝2.12分[B]；MS ESI)：602.19 (MH+)は合成の第2段階でアニリンの代わりに、
4−フルオロアニリン(実施例7)、
4−トリフルオロメチルアニリン(実施例8)、
4−クロロアニリン(実施例9)、
4−シアノ−3−トリフルオロメチルアニリン(実施例10)を使用することを除けば実施例６の化合物と同様にして製造した。
実施例１５：4−｛3−[5−フルオロ−2−(4−フルオロフェニルアミノ)ベンジル]−4,4−ジメチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル｝−2−トリフルオロメチルベンゾニトリル
Figure 2010500300
1) 4−[3−(2−ブロモ−5−フルオロベンジル)−4,4−ジメチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル]−2−トリフルオロメチルベンゾニトリル15.2の製造：
実施例6.2に記載のようにして化合物1.1を臭化2−ブロモ−5−フルオロベンジルと反応させることにより化合物15.2を製造した。4−[3−(2−ブロモ−5−フルオロベンジル)−4,4−ジメチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル]−2−トリフルオロメチルベンゾニトリルを収率95％で得た(分子量483.02 (C20H14BrF4N3O2)；保持時間Rt＝2.10分[B]；MS (ESI)：484.26 (MH+)。
2) 4−｛3−[5−フルオロ−2−(4−フルオロフェニルアミノ)ベンジル]−4,4−ジメチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル｝−2−トリフルオロメチルベンゾニトリル15の製造：
実施例１の第3段階に記載のようにして4−フルオロアニリンとさらに反応させて実施例15の化合物を得た。4−｛3−[5−フルオロ−2−(4−フルオロフェニルアミノ)ベンジル]−4,4−ジメチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル｝−2−トリフルオロメチルベンゾニトリル15を得た(分子量514.14 (C26H19F5N4O2)；保持時間Rt＝2.28分[B]；MS (ESI)：515.21 (MH+)。
実施例16の化合物、4−｛3−[2−(4−クロロフェニルアミノ)−5−フルオロベンジル]−4,4−ジメチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル｝−2−トリフルオロメチルベンゾニトリル(分子量530.11 (C26H19ClF4N4O2)；保持時間Rt＝2.38分[B]；MS (ESI)：531.21 (MH+)、
実施例18の化合物、4−[3−(5−フルオロ−2−フェニルアミノベンジル)−4,4−ジメチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル]−2−トリフルオロメチルベンゾニトリル(分子量496.15 (C26H20F4N4O2)；保持時間Rt＝2.28分[B]；MS (ESI)：497.20 (MH+)は合成の第2段階で4−フルオロアニリンの代わりに、
4−クロロアニリン(実施例16)、
アニリン(実施例18)を使用することを除けば実施例15の化合物と同様にして製造した。
実施例１７：4−｛3−[2−(4−フルオロフェニルアミノ)−5−トリフルオロメチルベンジル]−4,4−ジメチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル｝−2−トリフルオロメチルベンゾニトリル
Figure 2010500300
1) 4−[3−(2−ブロモ−5−トリフルオロメチルベンジル)−4,4−ジメチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル]−2−トリフルオロメチルベンゾニトリル17.2の製造：
実施例6.2に記載のようにして化合物1.1を臭化2−ブロモ−5−トリフルオロメチルベンジルと反応させることにより化合物17.2を製造した。4−[3−(2−ブロモ−5−トリフルオロメチルベンジル)−4,4−ジメチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル]−2−トリフルオロメチルベンゾニトリルを収率96％で得た(分子量533.01 (C21H14BrF6N3O2)；保持時間Rt＝2.21分[B]；MS (ESI)：534.14 (MH+)。
2) 4−｛3−[2−(4−フルオロフェニルアミノ)−5−トリフルオロメチルベンジル]−4,4−ジメチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル｝−2−トリフルオロメチルベンゾニトリル17の製造：
実施例１の第3段階に記載のようにして4−フルオロアニリンとさらに反応させて実施例17の化合物を得た。4−｛3−[2−(4−フルオロフェニルアミノ)−5−トリフルオロメチルベンジル]−4,4−ジメチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル｝−2−トリフルオロメチルベンゾニトリル17を得た(分子量564.13 (C27H19F7N4O2)；保持時間Rt＝3.13分[C]；MS (ESI)：565.17 (MH+)。
実施例19の化合物、4−｛3−[2−(4−クロロフェニルアミノ)−5−トリフルオロメチルベンジル]−4,4−ジメチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル｝−2−トリフルオロメチルベンゾニトリル(分子量580.11 (C27H19ClF6N4O2)；保持時間Rt＝3.21分[C]；MS (ESI)：581.18 (MH+)は合成の第2段階で4−フルオロアニリンの代わりに4−クロロアニリン(実施例19)を使用することを除けば実施例17の化合物と同様にして製造した。
実施例１０９：メチル4−｛5−クロロ−2−[3−(4−シアノ−3−トリフルオロメチルフェニル)−5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イルメチル]フェニルアミノ｝ベンゾエート
Figure 2010500300
 1) 4−[3−(2−ブロモ−4−クロロベンジル)−4,4−ジメチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル]−2−トリフルオロメチルベンゾニトリル109.2の製造：
実施例1.2に記載のようにして化合物1.1を臭化2−ブロモベンジルの代わりに2−ブロモ−1−ブロモメチル−4−クロロベンゼン(2−ブロモ−4−クロロ−1−メチルベンゼンからN−ブロモスクシンイミド臭素化により製造した；1H NMR：7.82, d, 1H；7.65, s, 1H；7.5, d, 1H；4.72, s, 2H)と反応させることにより化合物109.2を製造した。4−[3−(2−ブロモ−4−クロロベンジル)−4,4−ジメチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル]−2−トリフルオロメチルベンゾニトリルを得た(分子量498.99 (C20H14BrClF3N3O2)；保持時間Rt＝2.30分[B]；MS (ESI)：541.04 (MH+＋CH3CN)。
2) メチル4−｛5−クロロ−2−[3−(4−シアノ−3−トリフルオロメチルフェニル)−5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イルメチル]フェニルアミノ｝ベンゾエート109：
実施例１の第3段階に記載のようにしてメチル4−アミノベンゾエートとさらに反応させて実施例109の化合物を得た。メチル4−｛5−クロロ−2−[3−(4−シアノ−3−トリフルオロメチルフェニル)−5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イルメチル]フェニルアミノ｝ベンゾエート109を得た(分子量570.12 (C28H22ClF3N4O4)；保持時間Rt＝2.30分[B]；MS (ESI)：571.21 (MH+)。
実施例123の化合物、t−ブチル4−｛5−クロロ−2−[3−(4−シアノ−3−トリフルオロメチルフェニル)−5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イルメチル]フェニルアミノ｝ベンゾエート[(分子量612.17 (C31H28ClF3N4O4)；1H NMR：8.38, s, 1H；8.35, d, 1H；8.2, s, 1H；8.07, d, 1H；7.8, d, 2H；7.57, d, 1H；7.3, s, 1H；7.18, d, 1H；6.9, d, 2H；4.56, s, 2H；1.52, s, 9H；1.39, s, 6H)]は合成の第2段階でメチル4−アミノベンゾエートの代わりにt−ブチル4−アミノベンゾエートを使用することを除けば実施例109の化合物と同様にして製造した。
実施例１１０：メチル4−｛2−[3−(4−シアノ−3−トリフルオロメチルフェニル)−5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イルメチル]−5−メトキシフェニルアミノ｝ベンゾエート
Figure 2010500300
1) 4−[3−(2−ブロモ−4−メトキシベンジル)−4,4−ジメチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル]−2−トリフルオロメチルベンゾニトリル110.2の製造：
実施例1.2に記載のようにして化合物1.1を臭化2−ブロモベンジルの代わりに2−ブロモ−1−ブロモメチル−4−メトキシベンゼン(2−ブロモ−4−メトキシ−1−メチルベンゼンからN−ブロモスクシンイミド臭素化により製造した；1H NMR：7.56, d, 1H；7.23, s, 1H；7.0, d, 1H；4.74, s, 2H；3.8, s, 3H)と反応させることにより化合物110.2を製造した。4−[3−(2−ブロモ−4−メトキシベンジル)−4,4−ジメチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル]−2−トリフルオロメチルベンゾニトリルを得た(分子量495.04 (C21H17BrF3N3O3)；1H NMR：8.38, d, 1H；8.25, s, 1H；8.1, d, 1H；7.5, d, 1H；7.22, s, 1H；6.95, d, 1H；4.6, s, 2H；3.79, s, 3H；1.4, s, 6H)。
2) メチル4−｛2−[3−(4−シアノ−3−トリフルオロメチルフェニル)−5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イルメチル]−5−メトキシフェニルアミノ｝ベンゾエート110：
実施例１の第3段階に記載のようにしてメチル4−アミノベンゾエートとさらに反応させて実施例110の化合物を得た。メチル4−｛2−[3−(4−シアノ−3−トリフルオロメチルフェニル)−5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イルメチル]−5−メトキシフェニルアミノ｝ベンゾエート110を得た(分子量566.17 (C29H25F3N4O5)；保持時間Rt＝2.17分[B]；MS (ESI)：567.22 (MH+)。
実施例124の化合物、t−ブチル4−｛2−[3−(4−シアノ−3−トリフルオロメチルフェニル)−5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イルメチル]−5−メトキシフェニルアミノ｝ベンゾエート[(分子量608.22 (C32H31F3N4O5)；保持時間Rt＝2.37分[B]；MS (ESI)：553.14 (MH+−C4H6)]は合成の第2段階でメチル4−アミノベンゾエートの代わりにt−ブチル4−アミノベンゾエートを使用することを除けば実施例110の化合物と同様にして製造した。
実施例１１１：メチル4−｛2−[3−(4−シアノ−3−トリフルオロメチルフェニル)−5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イルメチル]−5−フルオロフェニルアミノ｝ベンゾエート
Figure 2010500300
1) 4−[3−(2−ブロモ−4−フルオロベンジル)−4,4−ジメチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル]−2−トリフルオロメチルベンゾニトリル111.2の製造：
実施例1.2に記載のようにして化合物1.1を臭化2−ブロモベンジルの代わりに2−ブロモ−1−ブロモメチル−4−クロロベンゼン(2−ブロモ−4−フルオロ−1−メチルベンゼンからテトラクロロメタン中、N−ブロモスクシンイミドでフリーラジカル臭素化することにより製造した；1H NMR：7.7, m, 1H；7.65, d, 1H；7.3, m, 1H；4.75, s, 2H)と反応させることにより化合物111.2を製造した(分子量483.02 (C20H14BrF4N3O3)；1H NMR：8.37,
d, 1H；8.25, s, 1H；8.1, d, 1H；7.65, m, 2H；7.27, m, 1H；4.62, s, 2H；1.41, s,
6H)。
2) メチル4−｛2−[3−(4−シアノ−3−トリフルオロメチルフェニル)−5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イルメチル]−5−フルオロフェニルアミノ｝ベンゾエート111：
実施例１の第3段階に記載のようにしてメチル4−アミノベンゾエートとさらに反応させて実施例111の化合物を得た。メチル4−｛2−[3−(4−シアノ−3−トリフルオロメチルフェニル)−5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イルメチル]−5−フルオロフェニルアミノ｝ベンゾエート111を得た(分子量554.15 (C28H22F4N4O4)；保持時間Rt＝2.21分[B]；MS (ESI)：555.22 (MH+))。
実施例125の化合物、t−ブチル4−｛2−[3−(4−シアノ−3−トリフルオロメチルフェ
ニル)−5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イルメチル]−5−フルオロフェニルアミノ｝ベンゾエート[(分子量596.20 (C31H28F4N4O4)；保持時間Rt＝2.42分[B]；MS (ESI)：541.14 (MH+−C4H6))は合成の第2段階でメチル4−アミノベンゾエートの代わりにt−ブチル4−アミノベンゾエートを使用することを除けば実施例111の化合物と同様にして製造した。
同様にして、111.2を6−アミノニコチン酸メチルと反応させることにより実施例265の化合物(6−｛2−[3−(4−シアノ−3−トリフルオロメチルフェニル)−5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イルメチル]−5−フルオロフェニルアミノ｝ニコチン酸メチル(トリフルオロ酢酸塩として))を得た。
Figure 2010500300
 分子量555.15 (C27H21F4N4O4)；保持時間Rt＝2.81分[E]；MS (ESI)：556.03 (MH+)。
実施例１２６：t−ブチル4−｛5−シアノ−2−[3−(4−シアノ−3−トリフルオロメチルフェニル)−5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イルメチル]フェニルアミノ｝ベンゾエート
Figure 2010500300
1) 4−[3−(2−ブロモ−4−シアノベンジル)−4,4−ジメチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル]−2−トリフルオロメチルベンゾニトリル126.2の製造：
実施例1.2に記載のようにして化合物1.1を臭化2−ブロモベンジルの代わりに2−ブロモ−1−ブロモメチル−4−シアノベンゼン(3−ブロモ−4−ベンゾニトリルからN−ブロモスクシンイミド臭素化により製造した；1H NMR：8.25, s, 1H；7.9, d, 1H；7.81, d, 1H；4.78, s, 3H)と反応させることにより化合物126.2を製造した(分子量490.02 (C21H14BrF3N4O2)；1H NMR：8.35, d, 1H；8.25, m, 2H；8.1, d, 1H；7.88, d, 1H；7.78, d, 1H；4.68, s, 2H；1.49, s, 6H)。
2) t−ブチル4−｛5−シアノ−2−[3−(4−シアノ−3−トリフルオロメチルフェニル)−5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イルメチル]フェニルアミノ｝ベンゾエート126：
実施例１の第3段階に記載のようにしてt−ブチル4−アミノベンゾエートとさらに反応させて実施例126の化合物を得た。t−ブチル4−｛5−シアノ−2−[3−(4−シアノ−3−トリフルオロメチルフェニル)−5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イルメチル]フェニルアミノ｝ベンゾエート126を得た(分子量603.20 (C32H28F3N5O4)；保持時間
Rt＝2.28分[B]；MS (ESI)：548.16 (MH+−C4H8))。
実施例１４６：t−ブチル4−｛2−[3−(4−シアノ−3−トリフルオロメチルフェニル)−5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イルメチル]−5−ジメチルスルファモイルフェニルアミノ｝ベンゾエート
Figure 2010500300
1) 3−ブロモ−4−[3−(4−シアノ−3−トリフルオロメチルフェニル)−5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イルメチル]−N,N−ジメチルベンゼンスルホンアミド146.2の製造：
実施例1.2に記載のようにして化合物1.1を臭化2−ブロモベンジルの代わりに3−ブロモ−4−ブロモメチル−N,N−ジメチルベンゼンスルホンアミド(146.3；3−ブロモ−4,N,N−トリメチルベンゼンスルホンアミドをテトラクロロメタン中でN−ブロモスクシンイミドおよびN,N'−アゾビス(2−メチルプロピオニトリル)と反応させることにより製造した)と反応させることにより化合物146.2を製造した。3−ブロモ−4−[3−(4−シアノ−3−トリフルオロメチルフェニル)−5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イルメチル]−N,N−ジメチルベンゼンスルホンアミドを得た(分子量572.03 (C22H20BrF3N4O4S)；保持時間Rt＝2.38分[B]；MS (ESI)：573.25 (MH+)。
2) t−ブチル4−｛2−[3−(4−シアノ−3−トリフルオロメチルフェニル)−5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イルメチル｝−5−ジメチルスルファモイルフェニルアミノ]ベンゾエート146：
実施例１の第3段階に記載の方法と同様にしてt−ブチル4−アミノベンゾエートとさらに反応させて実施例146の化合物を得た。t−ブチル4−｛2−[3−(4−シアノ−3−トリフルオロメチルフェニル)−5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イルメチル]−5−ジメチルスルファモイルフェニルアミノ｝ベンゾエート146を得た(分子量685.21 (C33H34F3N5O6S)；保持時間Rt＝2.85分[C]；MS (ESI)：630.18 (MH+−C4H8))。
実施例２３：3−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチルフェニル)−5,5−ジメチル−1−(2−フェニルアミノベンジル)イミダゾリジン−2,4−ジオン
Figure 2010500300
1) 3−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチルフェニル)−5,5−ジメチルイミダゾリジ
ン−2,4−ジオン(23.1)の製造：
化合物23.1は方法“Ａ”により製造することができる。このために、1.5ｇ(9.76ミリモル)の2−アミノ−2−メチルプロピオン酸メチル塩酸塩を20mlの乾燥テトラヒドロフラン中で懸濁し、1.38ml (9.76ミリモル)のトリエチルアミンおよび2ｇ (9.76ミリモル)の1−フルオロ−4−イソシアナート−2−トリフルオロメチルベンゼンと混合した。混合物を70℃で１時間撹拌し、次に幾らか冷却し、10mlの濃塩酸を加え、混合物を70℃で２時間撹拌した。冷却した反応混合物を酢酸エチルおよび水と混合し、有機相を取り出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにより精製し(方法[RP2])、酢酸エチルに溶解した後、溶液を乾燥し、減圧下で濃縮し、ジクロロメタンに再溶解し、n−ヘプタンで結晶させた。2.8ｇの3−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチルフェニル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン(23.1)を得た。融点111〜114℃。分子量290.06 (C12H10F4N2O2)；保持時間Rt＝1.55分[B]；MS (ESI)：291.27 (MH+)。
2) 1−(2−ブロモベンジル)−3−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチルフェニル)−5,5−ジメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン(23.2)の製造：
化合物23.2は方法“Ａ”により製造することができる。このために、1.2の製造に記載の方法と同様にして、化合物23.1を臭化2−ブロモベンジルと反応させた。1−(2−ブロモベンジル)−3−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチルフェニル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオンを収率93％で得た。分子量458.02 (C19H15BrF4N2O2)；保持時間Rt＝2.80分[C]；MS (ESI)：459.04 (MH+)。
3) 3−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチルフェニル)−5,5−ジメチル−1−(2−フェニルアミノベンジル)イミダゾリジン−2,4−ジオン23の製造：
実施例23の化合物は方法“Ａ”の手順に従って製造することができる。実施例１の第3段階の方法と同様にして、化合物23.2をアニリンと反応させた。化合物23を収率81％で得た。分子量471.14 (C25H21F4N3O2)；保持時間Rt＝2.34分[B]；MS (ESI)：472.11 (MH+)。
実施例24の化合物、1−[2−(4−フルオロフェニルアミノ)ベンジル]−3−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチルフェニル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン、(分子量489.14 (C25H20F5N3O2)；保持時間Rt＝2.34分[B]；MS (ESI)：490.11 (MH+)；
実施例25の化合物、1−[2−(4−クロロフェニルアミノ)ベンジル]−3−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチルフェニル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン(分子量505.11 (C25H20ClF4N3O2)；保持時間Rt＝2.45分[B]；MS (ESI)：506.11 (MH+)；
実施例52の化合物、1−[2−(2,4−ジフルオロフェニルアミノ)ベンジル]−3−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチルフェニル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン(分子量507.13 (C25H19F6N3O2)；保持時間Rt＝2.34分[B]；MS (ESI)：507.98 (MH+)；
実施例134の化合物、4−｛2−[3−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチルフェニル)−5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イルメチル]フェニルアミノ｝ベンゾニトリル(分子量496.15 (C26H20F4N4O2)；保持時間Rt＝2.14分[B]；MS (ESI)：497.18 (MH+)は合成の第3段階でアニリンの代わりに、
4−フルオロアニリン(実施例24)、
4−クロロアニリン(実施例25)、
2,4−ジフルオロアニリン(実施例52)、
4−アミノベンゾニトリル(実施例134)を使用することを除けば実施例23の化合物と同様にして製造した。
実施例２８：4−[2,4−ジオキソ−1−(2−フェニルアミノベンジル)−1,3−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−イル]−2−トリフルオロメチルベンゾニトリル
Figure 2010500300
1) 4−(2,4−ジオキソ−1,3−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−イル)−2−トリフルオロメチルベンゾニトリル(28.1)の製造：
化合物28.1は方法“Ａ”により製造することができる。このために、最初に5.3mlのホスゲン溶液(20％、トルエン中)をアルゴン雰囲気下で入れた。75℃で15mlの乾燥アセトニトリル中における4−シアノ−3−トリフルオロメチルアニリンの溶液をゆっくりと滴加した。添加終了後、混合物を75℃でさらに90分撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。次に、残留物を繰り返しトルエンに取り、減圧下で再び濃縮した。最後に、残留物を15mlの乾燥テトラヒドロフランに溶解し、0.72ｇの1−アミノ−1−シクロヘキサンカルボン酸と混合し、1.05mlのトリエチルアミンと一緒に滴加し、混合物を室温で２時間撹拌した。室温で一晩放置した後、反応混合物を5mlの濃塩酸と混合し、還流しながら２時間撹拌した。冷却した反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液と混合し、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。0.62ｇの4−(2,4−ジオキソ−1,3−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−イル)−2−トリフルオロメチルベンゾニトリル(28.1)を得た。1H NMR：9.21, s, 1H；8.30, d, 1H；8.19, s, 1H；8.02, d, 1H；1.8−1.5, m, 9H；1.4−1.25, m, 1H。
2) 4−[1−(2−ブロモベンジル)−2,4−ジオキソ−1,3−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−イル]−2−トリフルオロメチルベンゾニトリル(28.2)の製造：
化合物28.2は方法“Ａ”により製造することができる。このために、実施例1.2に記載のようにして化合物28.1を臭化2−ブロモベンジルと反応させた。化合物28.2を収率98％で得た。1H NMR：8.45, d, 1H；8.26, s, 1H；8.10, d, 1H；7.7−7.25, m, 4H；4.6, s,
2H；2.1−1.55, m, 9H；1.2, m, 1H。
3) 4−[2,4−ジオキソ−1−(2−フェニルアミノベンジル)−1,3−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−イル]−2−トリフルオロメチルベンゾニトリル(28)の製造：
実施例28の化合物は方法“Ａ”の手順に従って製造することができる。実施例1.2に記載の方法と同様にして、28.2およびアニリンを反応させた。化合物28：分子量518.19 (C29H25F3N4O2)；保持時間Rt＝3.19分[C]；MS (ESI)：519.24 (MH+)。
実施例２９：4−[4,4−ジメチル−2,5−ジオキソ−3−(3−フェニルアミノベンジル)イミダゾリジン−1−イル]−2−トリフルオロメチルベンゾニトリル
Figure 2010500300
実施例29の化合物は実施例１の化合物と同様にして化合物1.1を臭化2−ブロモベンジルの代わりに臭化3−ブロモベンジルと反応させて化合物29.2(1H NMR：8.35, d, 1H；8.25,
s, 1H；8.10, d, 1H；7.7, s, 1H；7.5, m, 2H；7.3, t, 1H；4.6, s, 2H；1.4, s, 6H)を生成することにより得た。次の工程で29.2を実施例1の第3段階に記載のようにしてアニリンと反応させて実施例29の化合物を得た。分子量478.16 (C26H21F3N4O2)；保持時間Rt＝2.53分[B]；MS (ESI)：479.48 (MH+)。
実施例３０：4−[4,4−ジメチル−2,5−ジオキソ−3−(4−フェニルアミノベンジル)イミダゾリジン−1−イル]−2−トリフルオロメチルベンゾニトリル
Figure 2010500300
 実施例30の化合物は実施例１の化合物と同様にして化合物1.1を臭化2−ブロモベンジルの代わりに臭化4−ブロモベンジルと反応させて化合物30.2(1H NMR：8.35, d, 1H；8.25,
s, 1H；8.10, d, 1H；7.55, d, 2H；7.4, d, 2H；4.6, s, 2H；1.4, s, 6H)を生成することにより得た。次の工程で30.2を実施例１の第3段階に記載のようにしてアニリンと反応させて実施例30の化合物を得た。分子量478.16 (C26H21F3N4O2)；保持時間Rt＝2.54分[B]；MS (ESI)：479.41 (MH+)。
実施例３５：4−｛3−[2,4−ジクロロ−6−(4−フルオロフェニルアミノ)ベンジル]−4,4−ジメチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル｝−2−トリフルオロメチルベンゾニトリル
Figure 2010500300
臭化2−ブロモ−4,6−ジクロロベンジル35.3の製造：
Figure 2010500300
a) 2−ブロモ−4,6−ジクロロ安息香酸35.5：
4.85mlの亜硝酸t−ブチルを0℃で100mlの乾燥アセトニトリル中における6.5ｇの臭化銅(II)の懸濁液に滴加した。５分間で、5ｇの2−アミノ−4,6−ジクロロ安息香酸をこの深い緑色の溶液に少しずつ加えた。混合物を0℃で２時間撹拌し、室温まで加温し、一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して約半分の容量にした；70mlの1N塩酸を加え、混合物を60mlのジイソプロピルエーテルで抽出した。有機相を70mlの2N水酸化ナトリウム溶液と混合した。水相を取り出し、塩酸でpH2に調整した。水相をジイソプロピルエーテルと一緒
に振とうすることにより抽出し、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。2−ブロモ−4,6−ジクロロ安息香酸35.5を得た。1H NMR：14.2, s, 1H；7.9
, d, 1H；7.8, d, 1H。
b) (2−ブロモ−4,6−ジクロロフェニル)メタノール35.4：
2.5ｇの酸35.5を25mlの乾燥テトラヒドロフランに溶解し、0℃でテトラヒドロフラン中における水素化リチウムアルミニウムの1モル溶液(9.26ml)を撹拌しながら滴加混合した。反応混合物を0℃でさらに30分間、室温で２時間撹拌した。後処理のために、混合物を冷却しながら2.5N硫酸でpH2に調整し、酢酸エチルおよび水と混合した。有機相を取り出し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。(2−ブロモ−4,6−ジクロロフェニル)メタノール35.4を得、それをさらに精製することなく次の工程に使用した。
c) 臭化2−ブロモ−4,6−ジクロロベンジル35.3：
3.1ｇのベンジルアルコール35.4を40mlの乾燥ジクロロメタンに溶解し、5℃で10mlのジクロロメタン中における0.455mlの三臭化リンの溶液を滴加混合した。反応混合物を一晩撹拌し、5mlの飽和炭酸ナトリウム水溶液で中和した。有機相を取り出し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を溶離剤としてn−ヘプタンを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した。臭化2−ブロモ−4,6−ジクロロベンジル35.3を得た。1H NMR：7.9, s, 1H；7.8, s, 1H；4.75, s, 2H。
1) 4−[3−(2−ブロモ−4,6−ジクロロベンジル)−4,4−ジメチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル]−2−トリフルオロメチルベンゾニトリル35.2の製造：
実施例6.2に記載のようにして化合物1.1を臭化2−ブロモ−4,6−ジクロロベンジル35.3と反応させることにより化合物35.2を製造した。4−[3−(2−ブロモ−4,6−ジクロロベンジル)−4,4−ジメチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル]−2−トリフルオロメチルベンゾニトリルを収率83％で得た。1H NMR：8.35, d, 1H；8.2, s, 1H；8.05, d, 1H；7.9, s, 1H；7.8, s, 1H；4.9, s, 2H；1.35, s, 6H。
2) 4−｛3−[2,4−ジクロロ−6−(4−フルオロフェニルアミノ)ベンジル]−4,4−ジメチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル｝−2−トリフルオロメチルベンゾニトリル35の製造：
実施例１の第3段階に記載のようにして4−フルオロアニリンとさらに反応させて実施例35の化合物を得た。4−｛3−[2,4−ジクロロ−6−(4−フルオロフェニルアミノ)ベンジル]−4,4−ジメチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル｝−2−トリフルオロメチルベンゾニトリル35を得た(分子量564.07 (C26H18Cl2F4N4O2)；保持時間Rt＝2.98分[B]；MS
(ESI)：606.23 (MH+＋CH3CN)。
実施例36の化合物、4−｛3−[2,4−ジクロロ−6−(2,4−ジフルオロフェニルアミノ)ベンジル]−4,4−ジメチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル｝−2−トリフルオロメチルベンゾニトリル(分子量582.06 (C26H17Cl2F5N4O2)；保持時間Rt＝2.98分[B]；MS (ESI)：583.32 (MH+)、
実施例37の化合物、4−｛3−[2,4−ジクロロ−6−(4−クロロフェニルアミノ)ベンジル]−4,4−ジメチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル｝−2−トリフルオロメチルベンゾニトリル(分子量580.04 (C26H18Cl3F3N4O2)；保持時間Rt＝3.09分[B]；MS (ESI)：581.32 (MH+)、
実施例104の化合物、メチル4−｛3,5−ジクロロ−2−[3−(4−シアノ−3−トリフルオロメチルフェニル)−5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イルメチル]フェニルアミノ｝ベンゾエート(分子量604.08 (C28H21Cl2F3N4O4)；保持時間Rt＝2.52分[B]；MS (ESI)：605.17 (MH+)は合成の第2段階で4−フルオロアニリンの代わりに、
2,4−ジフルオロアニリン(実施例36)、
4−クロロアニリン(実施例37)、
メチル4−アミノベンゾエート(実施例104)を使用することを除けば実施例35の化合物と
同様にして製造した。
実施例３８：4−｛3−[3,5−ジクロロ−2−(4−フルオロフェニルアミノ)ベンジル]−4,4−ジメチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル｝−2−トリフルオロメチルベンゾニトリル
Figure 2010500300
臭化2−ブロモ−3,5−ジクロロベンジル38.3の製造：
Figure 2010500300
臭化2−ブロモ−3,5−ジクロロベンジル38.3は3,5−ジクロロアントラニル酸から出発して2−ブロモ−3,5−ジクロロ安息香酸38.5および(2−ブロモ−3,5−ジクロロフェニル)メタノール38.4を経て臭化2−ブロモ−4,6−ジクロロベンジル35.3と同様にして製造した。臭化2−ブロモ−3,5−ジクロロベンジル38.3：1H NMR：7.8, s, 1H；7.55, s, 1H；4.75, s, 2H。
1) 4−[3−(2−ブロモ−3,5−ジクロロベンジル)−4,4−ジメチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル]−2−トリフルオロメチルベンゾニトリル38.2の製造：
実施例6.2に記載のようにして化合物1.1を臭化2−ブロモ−3,5−ジクロロベンジルと反応させることにより化合物38.2を製造した。4−[3−(2−ブロモ−3,5−ジクロロベンジル)−4,4−ジメチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル]−2−トリフルオロメチルベンゾニトリルを収率55％で得た。1H NMR：8.35, d, 1H；8.25, s, 1H；8.1, d, 1H；7.7, s, 1H；7.65, s, 1H；4.65, s, 2H；1.45, s, 6H。
2) 4−｛3−[3,5−ジクロロ−2−(4−フルオロフェニルアミノ)ベンジル]−4,4−ジメチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル｝−2−トリフルオロメチルベンゾニトリル38の製造：
実施例１の第3段階に記載のようにして4−フルオロアニリンとさらに反応させて実施例38の化合物を得た。4−｛3−[3,5−ジクロロ−2−(4−フルオロフェニルアミノ)ベンジル]−4,4−ジメチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル｝−2−トリフルオロメチルベンゾニトリル38を得た(分子量564.07 (C26H18Cl2F4N4O2)；保持時間Rt＝2.37分[B]；MS
(ESI)：565.17 (MH+))。
実施例39の化合物、4−｛3−[3,5−ジクロロ−6−(2,4−ジフルオロフェニルアミノ)ベンジル]−4,4−ジメチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル｝−2−トリフルオロメチルベンゾニトリル(分子量582.06 (C26H17Cl2F5N4O2)；保持時間Rt＝2.42分[B]；MS (ESI)：583.16 (MH+))、
実施例40の化合物、4−｛3−[3,5−ジクロロ−6−(4−クロロフェニルアミノ)ベンジル]−4,4−ジメチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル｝−2−トリフルオロメチルベンゾニトリル(分子量580.04 (C26H18Cl3F3N4O2)；保持時間Rt＝2.47分[B]；MS (ESI)：581.14 (MH+))は合成の第2段階で4−フルオロアニリンの代わりに、
2,4−ジフルオロアニリン(実施例39)、
4−クロロアニリン(実施例40)を使用することを除けば実施例38の化合物と同様にして製造した。
実施例４１：4−｛3−[5−クロロ−2−(4−フルオロフェニルアミノ)ベンジル]−4,4−ジメチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル｝−2−トリフルオロメチルベンゾニトリル
Figure 2010500300
1) 4−[3−(2−ブロモ−5−クロロベンジル)−4,4−ジメチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル]−2−トリフルオロメチルベンゾニトリル41.2の製造：
実施例6.2に記載のようにして化合物1.1を臭化2−ブロモ−5−クロロベンジル(2−ブロモ−5−クロロ安息香酸から水素化リチウムアルミニウムと反応させ、得られたベンジルアルコールを三臭化リンと反応させることにより製造した)と反応させることにより化合物41.2を製造した。4−[3−(2−ブロモ−5−クロロベンジル)−4,4−ジメチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル]−2−トリフルオロメチルベンゾニトリルを収率64％で得た。1H NMR：8.35, d, 1H；8.25, s, 1H；8.1, d, 1H；7.65, m, 2H；7.33, d, 1H；4.6, s, 2H；1.45, s, 6H。
2) 4−｛3−[5−クロロ−2−(4−フルオロフェニルアミノ)ベンジル]−4,4−ジメチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル｝−2−トリフルオロメチルベンゾニトリル41の製造：
実施例１の第3段階に記載のようにして4−フルオロアニリンとさらに反応させて実施例41の化合物を得た。4−｛3−[5−クロロ−2−(4−フルオロフェニルアミノ)ベンジル]−4,4−ジメチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル｝−2−トリフルオロメチルベンゾニトリル41を得た(分子量530.11 (C26H19ClF4N4O2)；保持時間Rt＝2.37分[B]；MS (ESI)：531.17 (MH+))。
実施例42の化合物、4−｛3−[5−クロロ−6−(2,4−ジフルオロフェニルアミノ)ベンジル]−4,4−ジメチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル｝−2−トリフルオロメチルベンゾニトリル(分子量548.10 (C26H18ClF5N4O2)；保持時間Rt＝2.38分[B]；MS (ESI)：549.17 (MH+))、
実施例43の化合物、4−｛3−[5−クロロ−6−(4−クロロフェニルアミノ)ベンジル]−4,4−ジメチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル｝−2−トリフルオロメチルベンゾニトリル(分子量546.08 (C26H19Cl2F3N4O2)；保持時間Rt＝2.48分[B]；MS (ESI)：547.15 (MH+))は合成の第2段階で4−フルオロアニリンの代わりに、
2,4−ジフルオロアニリン(実施例42)、
4−クロロアニリン(実施例43)を使用することを除けば実施例41の化合物と同様にして製造した。
実施例４８：4−｛3−[2,5−ビス(4−クロロフェニルアミノ)ベンジル]−4,4−ジメチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル｝−2−トリフルオロメチルベンゾニトリル
Figure 2010500300
実施例43の化合物の製造(収率40％)において、他の生成物として実施例48の化合物を収率23％で得た。分子量637.12 (C32H24Cl2F3N5O2)；保持時間Rt＝2.58分[B]；MS (ESI)：638.20 (MH+)。
実施例４９：1−[2−(2,4−ジフルオロフェニルアミノ)ベンジル]−5,5−ジメチル−3−(4−フェノキシフェニル)イミダゾリジン−2,4−ジオン
Figure 2010500300
1) 5,5−ジメチル−3−(4−フェノキシフェニル)イミダゾリジン−2,4−ジオン(49.1)の製造：
化合物49.1は方法“Ａ”により製造することができる。このために、7.8ｇの2−アミノ−2−メチルプロピオン酸t−ブチル塩酸塩を室温で100mlの乾燥テトラヒドロフラン中で懸濁し、8.9ｇの4−フェノキシフェニルイソシアネートおよび8.4mlのトリエチルアミンと混合し、その混合物を室温で２時間撹拌した。その後、20mlの濃塩酸を加え、混合物をさらに２時間還流下で撹拌した。冷却した反応混合物を水および酢酸エチルと混合した；有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、次に濃塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をジイソプロピルエーテルと一緒に撹拌し、吸引ろ過し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、乾燥した。49.1を収率97％で得た。融点165℃。分子量296.11 (C17H16N2O3)；保持時間Rt＝1.95分；MS (ESI)：297.42
(MH+)。
2) 1−(2−ブロモベンジル)−5,5−ジメチル−3−(4−フェノキシフェニル)イミダゾリジン−2,4−ジオン(49.2)の製造：
化合物49.2は方法“Ａ”により製造することができる。このために、実施例1.2に記載のようにして化合物49.1を臭化2−ブロモベンジルと反応させた。化合物49.2を収率98％で得た。分子量464.07 (C24H21BrN2O3)；保持時間Rt＝2.58分[B]；MS (ESI)：465.33 (MH
+)。
3) 1−[2−(2,4−ジフルオロフェニルアミノ)ベンジル]−5,5−ジメチル−3−(4−フェノキシフェニル)イミダゾリジン−2,4−ジオン(49)の製造：
実施例49の化合物は方法“Ａ”の手順に従って製造することができる。実施例1.2に記載の方法と同様にして、49.2および2,4−ジフルオロアニリンを反応させた。49：分子量513.18 (C30H25F2N3O3)；保持時間Rt＝2.41分[B]；MS (ESI)：514.23 (MH+)。
実施例５０：3−[4−(4−クロロフェノキシ)−3−トリフルオロメチルフェニル]−1−[2−(2,4−ジフルオロフェニルアミノ)ベンジル]−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン
Figure 2010500300
1) 3−[4−(4−クロロフェノキシ)−3−トリフルオロメチルフェニル]−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン(50.1)の製造：
化合物50.1は方法“Ａ”により製造することができる。このために、0.51ｇの炭酸ジ(N−スクシンイミジル)を最初に室温で15mlの乾燥アセトニトリルに入れ、10mlの乾燥アセトニトリル中における0.29ｇの4−(4−クロロフェノキシ)−3−トリフルオロメチルフェニルアミンの溶液とゆっくり(１時間)混合した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した；残留物を酢酸エチルと一緒に撹拌し、氷浴で冷却し、沈殿物をろ去した。ろ液を1N塩酸、次に飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。さらに処理するために、粗生成物(2,5−ジオキソピロリジン−1−イル[4−(4−クロロフェノキシ)−3−トリフルオロメチルフェニル]カルバメート)を室温で10mlの乾燥アセトニトリルに溶解し、0.15ｇの2−アミノ−2−メチルプロピオン酸メチル塩酸塩および0.14mlのトリエチルアミンと連続して混合し、還流下で２時間撹拌した。その後、2mlの濃塩酸をゆっくりと滴加し、次に反応混合物を還流下で２時間撹拌した。冷却した反応混合物を撹拌しながら飽和炭酸水素ナトリウム溶液と注意して混合し、酢酸エチルと一緒に振とうすることにより抽出し、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル；98/2のジクロロメタン／メタノール)により精製して3−[4−(4−クロロフェノキシ)−3−トリフルオロメチルフェニル]−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオンを収率53％で得た。1H NMR：8.62, s, 1H；7.9, d, 1H；7.7, dd, 1H；7.5, m, 2H；7.15, m, 3H；1.4, s, 6H。
2) 1−(2−ブロモベンジル)−3−[4−(4−クロロフェノキシ)−3−トリフルオロメチルフェニル]−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン(50.2)の製造：
化合物50.2は方法“Ａ”により製造することができる。このために、実施例1.2に記載のようにして化合物50.1を臭化2−ブロモベンジルと反応させた。化合物50.2を収率97％で得た。分子量566.02 (C25H19BrClF3N2O3)；保持時間Rt＝2.86分[B]；MS (ESI)：608.16
(MH+＋CH3CN)。
3) 3−[4−(4−クロロフェノキシ)−3−トリフルオロメチルフェニル]−1−[2−(2,4−ジフルオロフェニルアミノ)ベンジル]−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン(50)の製造：
実施例50の化合物は方法“Ａ”の手順に従って製造することができる。実施例1.2に記載の方法と同様にして、50.2および2,4−ジフルオロアニリンを反応させた。50：分子量615.13 (C31H23ClF5N3O3)；保持時間Rt＝2.99分[B]；MS (ESI)：616.26 (MH+)。
実施例５１：4−｛3−[2−(2,4−ジフルオロフェニルアミノ)ベンジル]−4,4−ジメチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル｝−2−ペンタフルオロスルファニルベンゾニトリル
Figure 2010500300
A) 4−アミノ−2−ペンタフルオロスルファニルベンゾニトリル51.9の製造：
1) 3−ペンタフルオロスルファニルフェニルアミン51.3
2ｇ(8ミリモル)の3−ニトロペンタフルオロスルファニルベンゼン(CAS #2613−26−5)を20mlのエタノールに溶解し、0.1ｇのパラジウム炭素(10％)と混合し、水素の取り込みが終わるまで5.5バールで水素化した。次に、反応混合物をろ過し、減圧下で濃縮した。分子量219.01 (C6H6F5NS)；保持時間Rt＝1.74分[C]；MS (ESI)：261.07 (MH+＋CH3CN)。
2) 2−(3−ペンタフルオロスルファニルフェニル)イソインドール−1,3−ジオン51.4
1.5ｇ(6.84ミリモル)の3−ペンタフルオロスルファニルフェニルアミン51.3を4mlの酢酸中で1.01ｇ(6.84ミリモル)の無水フタル酸と一緒に懸濁し、還流下で２時間沸騰させた。冷却した反応混合物を40mlの水と混合し、超音波浴で30分間処理し、ろ過した。残留物を水、次に少量のエタノールで洗浄し、減圧下で乾燥した。2−(3−ペンタフルオロスルファニルフェニル)イソインドール−1,3−ジオン51.4を得た。融点188〜190℃。
3) 2−(4−ニトロ−3−ペンタフルオロスルファニルフェニル)イソインドール−1,3−ジオン51.5および2−(2−ニトロ−5−ペンタフルオロスルファニルフェニル)イソインドール−1,3−ジオン51.6
1ｇ(2.863ミリモル)の2−(3−ペンタフルオロスルファニルフェニル)イソインドール−1,3−ジオン51.4を0℃で3.29mlの濃硝酸に溶解し、混合物を0℃で２時間撹拌した。その後、混合物を室温で一晩放置した。反応溶液を50ｇの氷水に加え、混合物を１時間撹拌した；その後、沈殿物を吸引ろ過し、水で洗浄し、乾燥し、溶離剤としてトルエンを使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製した。融点200〜203℃の2−(4−ニトロ
−3−ペンタフルオロスルファニルフェニル)イソインドール−1,3−ジオン51.5および融点175〜177℃の2−(2−ニトロ−5−ペンタフルオロスルファニルフェニル)イソインドール−1,3−ジオン51.6を1：2の比率で得た。
4) 2−(4−アミノ−3−ペンタフルオロスルファニルフェニル)イソインドール−1,3−ジオン51.7
1.94ｇ(4.92ミリモル)の2−(4−ニトロ−3−ペンタフルオロスルファニルフェニル)イソインドール−1,3−ジオン51.5を20mlのメタノールに溶解し、53mgの10％パラジウム／活性炭素と混合し、室温で5バールの水素圧で水素化した。反応が終了した後、混合物を触媒からろ過し、ろ液を濃縮した。残留物をジクロロメタンおよびn−ヘプタンの混合物中で撹拌し、吸引ろ過し、減圧下で乾燥した。2−(4−アミノ−3−ペンタフルオロスルファニルフェニル)イソインドール−1,3−ジオン51.7を得た。融点176〜178℃。
5) 4−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロイソインドール−2−イル)−2−ペンタフルオロスルファニルベンゾニトリル51.8
0.46ml(8.24ミリモル)の半濃縮硫酸を0℃で酢酸中における1ｇ(2.74ミリモル)の2−(4−アミノ−3−ペンタフルオロスルファニルフェニル)イソインドール−1,3−ジオン51.7の溶液にゆっくりと滴加した。混合物を0℃で10分間撹拌した；その後、2mlの水中における189.4mgの亜硝酸ナトリウムの溶液を撹拌しながらゆっくりと滴加し、得られた溶液を0℃で30分間撹拌した。この溶液を最後に0℃まで冷却した5mlの水中における246mg (2.74ミリモル)のシアン化銅(Ｉ)および536mg(8.23ミリモル)のシアン化カリウムの溶液に滴加した。反応混合物を0℃で30分間、室温でさらに３時間撹拌した。反応が終了した後、混合物を水に加え、水相を酢酸エチルと一緒に２回振とうすることにより抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、ろ液を濃縮し、残留物を最初にトルエン、次に20/1のトルエン／酢酸エチルでシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製した。4−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロイソインドール−2−イル)−2−ペンタフルオロスルファニルベンゾニトリル51.8を得た。1H NMR：8.4, m, 2H；8.1−7.95, m, 5H。
6) 4−アミノ−2−ペンタフルオロスルファニルベンゾニトリル51.9およびN−(4−シアノ−3−ペンタフルオロスルファニルフェニル)フタラミドエチルエステル51.10
610mg(1.63ミリモル)の4−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロイソインドール−2−イル)−2−ペンタフルオロスルファニルベンゾニトリル51.8を30mlのエタノールに溶解し、100mg(1.956ミリモル)のヒドラジン水和物(100％)と混合した。混合物を室温で一晩撹拌した。その後、混合物を減圧下で濃縮し、残留物をクロマトグラフィー（分取用HPLC；Purospher STAR RP−18e(10μm)；溶離剤：アセトニトリル／水(0.5％トリフルオロ酢酸)5/95→95/5[45分])により精製した。4−アミノ−2−ペンタフルオロスルファニルベンゾニトリル51.9(1H NMR：7.65, s, 1H；7.2 , s, 1H；6.8, m, 3H)およびN−(4−シアノ−3−ペンタフルオロスルファニルフェニル)フタルアミドエチルエステル51.10(1H NMR：11.3, s, 1H；8.6, s, 1H；8.2, d, 1H；8.1, d, 1H；7.95, d, 1H；7.75, m, 1H；7.7, m, 2H；4.2, q, 2H；1.15, t, 3H)を得た。
B) 4−｛3−[2−(2,4−ジフルオロフェニルアミノ)ベンジル]−4,4−ジメチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル｝−2−ペンタフルオロスルファニルベンゾニトリル51の製造：
1) 4−(4,4−ジメチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)−2−ペンタフルオロスルファニルベンゾニトリル51.1：
化合物51.1は方法“Ａ”の手順に従って製造することができる。505mgのアミン51.9および227.1mgのトリホスゲンを15mlの乾燥テトラヒドロフランに溶解した。0℃で2.5mlのテトラヒドロフラン中における0.864mlのトリエチルアミンを30分間滴加し、次に混合物を5℃でさらに10分間撹拌した。404.7mgの2−アミノ−2−メチルプロピオン酸t−ブチル
塩酸塩を加え、混合物を室温まで加温し、室温でさらに２時間撹拌した。反応混合物を2.5mlの濃塩酸と混合し、室温でさらに２時間撹拌した。後処理のために、混合物を水および酢酸エチルと混合し、有機相を取り出し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。方法[RP1]に従ってクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有するフラクションを減圧下で濃縮し、残留物をジクロロメタンと一緒に繰り返し振とうすることにより抽出し、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。51.1を収率41％で得た。1H NMR：8.85, s, 1H；8.4, s, 1H；8.3, d, 1H；8.02, d, 1H；1.4, s, 6H。
2) 4−[3−(2−ブロモベンジル)−4,4−ジメチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル]−2−ペンタフルオロスルファニルベンゾニトリル51.2の製造：
実施例6.2に記載のようにして化合物51.1を臭化2−ブロモベンジルと反応させることにより化合物51.2を製造した。4−[3−(2−ブロモベンジル)−4,4−ジメチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル]−2−ペンタフルオロスルファニルベンゾニトリルを収率71
％で得た。1H NMR：8.45, s, 1H；8.35, d, 1H；8.1, d, 1H；7.65, d, 1H；7.58, d, 1H；7.4, t, 1H；7.25, t, 1H；4.65, s, 2H；1.45, s, 6H。
3) 4−｛3−[2−(2,4−ジフルオロフェニルアミノ)ベンジル]−4,4−ジメチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル｝−2−ペンタフルオロスルファニルベンゾニトリル51の製造：
実施例１の第3段階に記載のようにして2,4−ジフルオロアニリンとさらに反応させて実施例51の化合物を得た。4−｛3−[2−(2,4−ジフルオロフェニルアミノ)ベンジル]−4,4−ジメチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル｝−2−ペンタフルオロスルファニルベンゾニトリル51を得た。分子量572.11 (C25H19F7N4O2S)；保持時間Rt＝2.36分[B]；MS (ESI)：573.13 (MH+)；1H NMR：8.42, s, 1H；8.35, d, 1H；8.08, d, 1H；7.45, d, 1H；7.41, s, 1H；7.26, t, 1H；7.2, t, 1H；6.9, m, 3H；4.6, s, 2H；1.4, s, 6H。
実施例５５：4−｛3−[2−(4−フルオロフェニルアミノ)−4−トリフルオロメチルベンジル]−4,4−ジメチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル｝−2−トリフルオロメチルベンゾニトリル
Figure 2010500300
1) 4−[3−(2−ブロモ−4−トリフルオロメチルベンジル)−4,4−ジメチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル]−2−トリフルオロメチルベンゾニトリル55.2の製造：
実施例6.2に記載のようにして化合物1.1を臭化2−ブロモ−4−トリフルオロメチルベンジルと反応させることにより化合物55.2を製造した。4−[3−(2−ブロモ−4−トリフルオロメチルベンジル)−4,4−ジメチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル]−2−トリフルオロメチルベンゾニトリルを収率78％で得た。1H NMR：8.36, d, 1H；8.25, s, 1H；8.1, d, 1H；8.05, s, 1H；7.85, d, 1H；7.73, d, 1H；4.7, s, 2H；1.48, s, 6H。
2) 4−｛3−[2−(4−フルオロフェニルアミノ)−4−トリフルオロメチルベンジル]−4,4−ジメチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル｝−2−トリフルオロメチルベンゾニトリル55の製造：
実施例１の第3段階に記載のようにして4−フルオロアニリンとさらに反応させて実施例55の化合物を得た。4−｛3−[2−(4−フルオロフェニルアミノ)−4−トリフルオロメチルベンジル]−4,4−ジメチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル｝−2−トリフルオロメチルベンゾニトリル55を得た。分子量564.13 (C27H19F7N4O2)；保持時間Rt＝2.40分[
B]；MS (ESI)：565.09 (MH+)。
実施例56の化合物、4−｛3−[2−(2,4−ジフルオロフェニルアミノ)−4−トリフルオロメチルベンジル]−4,4−ジメチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル｝−2−トリフルオロメチルベンゾニトリル(分子量582.13 (C27H18F8N4O2)；保持時間Rt＝2.40分[B]；MS (ESI)：583.07 (MH+))、
実施例57の化合物、4−｛3−[2−(4−クロロフェニルアミノ)−4−トリフルオロメチルベンジル]−4,4−ジメチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル｝−2−トリフルオロメチルベンゾニトリル(分子量580.11 (C27H19ClF6N4O2)；保持時間Rt＝2.51分[B]；MS (ESI)：581.06 (MH+))、
実施例106の化合物、メチル4−｛2−[3−(4−シアノ−3−トリフルオロメチルフェニル)−5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イルメチル]−5−トリフルオロメチルフェニルアミノ｝ベンゾエート(分子量604.15 (C29H22F6N4O4)；保持時間Rt＝2.31分[B]；MS (ESI)：605.21 (MH+))、
実施例122の化合物、t−ブチル4−｛2−[3−(4−シアノ−3−トリフルオロメチルフェニル)−5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イルメチル]−5−トリフルオロメチルフェニルアミノ｝ベンゾエート(分子量646.20 (C32H28F6N4O4)；保持時間Rt＝2.50分[B]；MS (ESI)：591.14 (MH+−C4H8))、
実施例165の化合物、エチル4−｛2−[3−(4−シアノ−3−トリフルオロメチルフェニル)−5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イルメチル]−5−トリフルオロメチルフェニルアミノ｝ベンゾエート(分子量618.17 (C30H24F6N4O4)；保持時間Rt＝2.38分[B]；MS (ESI)：619.15 (MH+))は合成の第2段階で4−フルオロアニリンの代わりに、
2,4−ジフルオロアニリン(実施例56)、
4−クロロアニリン(実施例57)、
メチル4−アミノベンゾエート(実施例106)、
t−ブチル4−アミノベンゾエート(実施例122)、
エチル4−アミノベンゾエート(実施例165)を使用することを除けば実施例55の化合物と同様にして製造した。
実施例５８：2−｛2−[3−(4−シアノ−3−トリフルオロメチルフェニル)−5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イルメチル]フェニルアミノ｝−5−フルオロベンズアミド
Figure 2010500300
 150mg(0.288ミリモル)の実施例53の化合物を1.5mlのジクロロメタンに溶解した。5℃で19.5mgの硫酸水素テトラブチルアンモニウム、0.133mlの水中における180mgの水酸化ナトリウムおよび0.148mlの過酸化水素(30％)を加えた。混合物を室温まで加温し、２時間撹拌した。その後、さらに148μlの過酸化水素を加え、混合物をさらに２時間撹拌した。その後、さらに148μlの過酸化水素を加え、混合物をさらに２時間撹拌した。後処理のために、少量の水およびジクロロメタンを反応混合物に加え、有機相を取り出し、クロマトグラフィー(方法[RP1])により精製した。2−｛2−[3−(4−シアノ−3−トリフルオロメチルフェニル)−5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イルメチル]フェニル−アミノ｝−5−フルオロベンズアミド58を収率52％で得た。分子量539.15 (C27H21F4N5O3)
；保持時間Rt＝2.04分[B]；MS (ESI)：540.06 (MH+)。
同様にして、実施例54の化合物4−｛3−[2−(4−シアノフェニルアミノ)ベンジル]−4,4−ジメチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル｝−2−トリフルオロメチルベンズアミドは化合物33を使用して製造した。分子量521.16 (C27H22F3N5O3)；保持時間Rt＝1.72分[B]；MS (ESI)：522.10 (MH+)。
実施例５９：4−｛4,4−ジメチル−3−[2−(メチルフェニルアミノ)ベンジル]−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル｝−2−トリフルオロメチルベンゾニトリル
Figure 2010500300
 53mgの実施例1の化合物を1.1mlのアセトニトリルに溶解した。10.4mgのシアノホウ水素化ナトリウムをこの溶液に加えた。次に、0.18mlの37％ホルマリン溶液および0.05mlの氷酢酸を滴加した。混合物を室温で２時間撹拌した；その後とさらに２時間後、同量のシアノホウ水素化ナトリウムおよびホルマリン溶液を再び滴加した。後処理のために、シリカゲルカートリッジを通して混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、クロマトグラフィー(方法[RP1])により精製した。4−｛4,4−ジメチル−3−[2−(メチルフェニルアミノ)ベンジル]−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル｝−2−トリフルオロメチルベンゾニトリル59を収率60％で得た。分子量492.17 (C27H23F3N4O2)；保持時間Rt＝2.33分[B]；MS (ESI)：493.05 (MH+)。
実施例６１：4−｛4,4−ジメチル−2,5−ジオキソ−3−[2−(ピリジン−4−イルアミノ)ベンジル]イミダゾリジン−1−イル｝−2−トリフルオロメチルベンゾニトリル；トリフルオロ酢酸塩
Figure 2010500300
1) 4−[3−(2−アミノベンジル)−4,4−ジメチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル]−2−トリフルオロメチルベンゾニトリル61.2の製造：
実施例61.2の化合物は方法“Ａ”により製造することができる。370mg(0.794ミリモル)の実施例1.2の化合物をアルゴン雰囲気下、2.8mlの乾燥ジオキサン中で216mgのベンゾフェノンイミン、776mgの炭酸セシウム、9mgの酢酸パラジウム(II)および46mgの9,9−ジメチル−4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテンと混合した。混合物を95℃で６時間撹拌した；7.5mlの1N塩酸を冷却した反応混合物に加えた。混合物を室温で10分間撹拌し、水酸化ナトリウム水溶液で中和した。後処理のために、反応混合物をジクロロメタンと一緒に３回振とうすることにより抽出し、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(方法[RP2])により精製した。4−[3−(2−アミノベンジル)−4,4−ジメチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル]−2−トリフルオロメチルベンゾニトリル61.2を収率78％で得た。分子量402.13 (C20H17F3N4O2)；保持時間Rt＝1.61分[B]；MS (ESI)：403.06 (MH+)。
2) 4−｛4,4−ジメチル−2,5−ジオキソ−3−[2−(ピリジン−4−イルアミノ)ベンジル]イミダゾリジン−1−イル｝−2−トリフルオロメチルベンゾニトリル；トリフルオロ酢酸塩61の製造：
実施例61の化合物は方法“Ａ”により製造することができる。50mg(0.124ミリモル)の実施例61.2の化合物をアルゴン雰囲気下、1mlの乾燥トルエン中で30mgの4−ブロモピリジン、30mgのナトリウムt−ブトキシド、5.7mgのトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)および7.7mgの(R)−(＋)−2,2'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1'−ビナフチルと混合した。混合物を90℃で８時間撹拌した。後処理のために、シリカゲルカートリッジを通して反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(方法[RP1])により精製した。4−｛4,4−ジメチル−2,5−ジオキソ−3−[2−(ピリジン−4−イルアミノ)ベンジル]イミダゾリジン−1−イル｝−2−トリフルオロメチルベンゾニトリル61のトリフルオロ酢酸塩を得た。分子量479.15(遊離塩基)(C25H20F3N5O2)；保持時間Rt＝1.41分[B]；MS (ESI)：480.13 (MH+)。
実施例83の化合物、4−｛3−[2−(6−メトキシピリジン−3−イルアミノ)ベンジル]−4,4−ジメチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル｝−2−トリフルオロメチルベンゾニトリル(分子量509.16 (C26H22F3N5O3)；保持時間Rt＝1.97分[B]；MS (ESI)：510.08 (MH+))、
実施例84の化合物、4−(4,4−ジメチル−3−｛2−[4−(モルホリン−4−スルホニル)−3−トリフルオロメチルフェニルアミノ]ベンジル｝−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)−2−トリフルオロメチルベンゾニトリル(分子量695.16 (C31H27F6N5O5S)；保持時間Rt＝2.51分[B]；MS (ESI)：696.15 (MH+))、
実施例85の化合物、4−｛3−[2−(2−フルオロ−4−トリフルオロメトキシフェニルアミノ)ベンジル]−4,4−ジメチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル｝−2−トリフルオロメチルベンゾニトリル(分子量580.13 (C27H19F7N4O3)；保持時間Rt＝2.45分[B]；MS (ESI)：581.07 (MH+))、
実施例86の化合物、4−｛2−[3−(4−シアノ−3−トリフルオロメチルフェニル)−5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イルメチル]フェニルアミノ｝−N−(2−ヒドロキシエチル)ベンゼンスルホンアミド(分子量601.16 (C28H26F3N5O5S)；保持時間Rt＝2.17分[C]；MS (ESI)：602.24 (MH+))、
実施例87の化合物、メチル2−｛2−[3−(4−シアノ−3−トリフルオロメチルフェニル)−5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イルメチル]フェニルアミノ｝ベンゾエート(分子量536.16 (C28H23F3N4O4)；保持時間Rt＝2.44分[B]；MS (ESI)：527.10 (MH+))、
実施例88の化合物、メチル3−｛2−[3−(4−シアノ−3−トリフルオロメチルフェニル)−5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イルメチル]フェニルアミノ｝ベンゾエート(分子量536.16 (C28H23F3N4O4)；保持時間Rt＝2.25分[B]；MS (ESI)：537.11 (MH+))、
実施例89の化合物、ジメチル4−｛2−[3−(4−シアノ−3−トリフルオロメチルフェニル)−5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イルメチル]フェニルアミノ｝イソフタレート(分子量594.17 (C30H25F3N4O6)；保持時間Rt＝2.33分[B]；MS (ESI)：595.13 (MH+))、
実施例90の化合物、メチル5−｛2−[3−(4−シアノ−3−トリフルオロメチルフェニル)−5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イルメチル]フェニルアミノ｝ピリジン−2−カルボキシレート(分子量537.16 (C27H22F3N5O4)；保持時間Rt＝1.76分[B]；MS
(ESI)：538.08 (MH+))、
実施例91の化合物、4−｛4,4−ジメチル−2,5−ジオキソ−3−[2−(6−トリフルオロメチルピリジン−3−イルアミノ)ベンジル]イミダゾリジン−1−イル｝−2−トリフルオロメチルベンゾニトリルトリフルオロ酢酸塩(分子量547.14(遊離塩基)(C26H19F6N5O2)；保持時間Rt＝2.18分[B]；MS (ESI)：548.06 (MH+)、
実施例96の化合物、メチル2−｛2−[3−(4−シアノ−3−トリフルオロメチルフェニル)−5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イルメチル]フェニルアミノ｝−5−フルオロベンゾエート(分子量554.15 (C28H22F4N4O4)；保持時間Rt＝2.42分[B]；MS (ESI)：555.22 (MH+)、
実施例112の化合物、4−｛4,4−ジメチル−3−[2−(4−ニトロフェニルアミノ)ベンジル]−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル｝−2−トリフルオロメチルベンゾニトリル(分子量523.14 (C26H20F3N5O4)；保持時間Rt＝2.66分[C]；MS (ESI)：524.33 (MH+)、
実施例113の化合物、Schiff塩基の酸性加水分解後、4−｛3−[2−(4−アミノフェニルアミノ)ベンジル]−4,4−ジメチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル｝−2−トリフルオロメチルベンゾニトリル(分子量493.17 (C26H22F3N5O2)；保持時間Rt＝1.48分[B]；MS (ESI)：494.14 (MH+)、
実施例128の化合物、4−｛4,4−ジメチル−2,5−ジオキソ−3−[2−(4−フェノキシフェニルアミノ)ベンジル]イミダゾリジン−1−イル｝−2−トリフルオロメチルベンゾニトリル(分子量570.18 (C32H25F3N4O3)；保持時間Rt＝2.44分[B]；MS (ESI)：571.17 (MH+)、
実施例129の化合物、メチル5−｛2−[3−(4−シアノ−3−トリフルオロメチルフェニル)−5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イルメチル]フェニルアミノ｝−2−メトキシベンゾエート(分子量566.17 (C29H25F3N4O5)；保持時間Rt＝2.08分[B]；MS (ESI)：567.17 (MH+)、
実施例138の化合物、エチル(4−｛2−[3−(4−シアノ−3−トリフルオロメチルフェニル)−5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イルメチル]フェニルアミノ｝フェノキシ)アセテート(分子量580.19 (C30H27F3N4O5)；保持時間Rt＝2.19分[B]；MS (ESI)：581.14 (MH+)、
実施例140の化合物、メチル4−｛2−[3−(4−シアノ−3−トリフルオロメチルフェニル)−5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イルメチル]フェニルアミノ｝−2−メトキシベンゾエート(分子量566.17 (C29H25F3N4O5)；保持時間Rt＝2.03分[B]；MS (ESI)：567.15 (MH+)、
実施例141の化合物
Figure 2010500300
 (分子量730.22 (C38H33F3N4O8)；保持時間Rt＝2.19分[B]；MS (ESI)：731.19 (MH+)、
実施例142の化合物、4−｛4,4−ジメチル−3−[2−(2−メチル−4−オキソ−4H−1,3−ベンゾジオキシン−6−イルアミノ)ベンジル]−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル｝−2−トリフルオロメチルベンゾニトリル(分子量564.16 (C29H23F3N4O5)；保持時間Rt＝2.15分[B]；MS (ESI)：565.15 (MH+)、
実施例150の化合物、ジメチル2−｛2−[3−(4−シアノ−3−トリフルオロメチルフェニ
ル)−5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イルメチル]フェニルアミノ｝テレフタレート(分子量594.17 (C30H25F3N4O6)；保持時間Rt＝2.29分[B]；MS (ESI)：595.23 (MH+)、
実施例151の化合物、4−｛2−[3−(4−シアノ−3−トリフルオロメチルフェニル)−5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イルメチル]フェニルアミノ｝−N−エチルベンゼンスルホンアミド(分子量585.16 (C28H26F3N5O4S)；保持時間Rt＝2.03分[B]；MS
(ESI)：586.25 (MH+)、
実施例152の化合物、3−｛2−[3−(4−シアノ−3−トリフルオロメチルフェニル)−5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イルメチル]フェニルアミノ｝−N−[1−ジメチルアミノメチリデン]ベンゼンスルホンアミド(分子量612.17 (C29H27F3N6O4S)；保持時間Rt＝1.97分[B]；MS (ESI)：613.27 (MH+)、
実施例179の化合物、4−｛3−[2−(6−メトキシピリダジン−3−イルアミノ)ベンジル]−4,4−ジメチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル｝−2−トリフルオロメチルベンゾニトリルのトリフルオロ酢酸塩(遊離塩基：分子量510.16 (C25H21F3N6O3)；保持時間Rt＝1.45分[B]；MS (ESI)：511.30 (MH+))、
実施例180の化合物、4−｛3−[2−(2−メトキシピリミジン−5−イルアミノ)ベンジル]−4,4−ジメチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル｝−2−トリフルオロメチルベンゾニトリルのトリフルオロ酢酸塩(遊離塩基：分子量510.16 (C25H21F3N6O3)；保持時間Rt＝1.94分[B]；MS (ESI)：511.31 (MH+))、
実施例181の化合物、4−｛4,4−ジメチル−3−[2−(3−メチルピリジン−4−イルアミノ)ベンジル]−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル｝−2−トリフルオロメチルベンゾニトリルのトリフルオロ酢酸塩(遊離塩基：分子量493.17 (C26H22F3N6O2)；保持時間Rt＝1.44分[B]；MS (ESI)：494.31 (MH+))、
実施例199の化合物、4−｛3−[2−(2,2−ジメチル−4−オキソ−4H−ベンゾ[1,3]ジオキシン−7−イルアミノ)ベンジル]−4,4−ジメチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル｝−2−トリフルオロメチルベンゾニトリル(分子量578.17 (C30H25F3N4O5)；保持時間Rt＝2.11分[B]；MS (ESI)：579.19 (MH+))、
実施例200の化合物、4−｛4,4−ジメチル−2,5−ジオキソ−3−[2−(3−オキソ−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−5−イルアミノ)ベンジル]イミダゾリジン−1−イル｝−2−トリフルオロメチルベンゾニトリル(分子量534.15 (C28H21F3N4O4)；保持時間Rt＝2.47分[C]；MS (ESI)：535.26 (MH+))、
実施例201の化合物、4−｛4,4−ジメチル−2,5−ジオキソ−3−[2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−5−イルアミノ)ベンジル]イミダゾリジン−1−イル｝−2−
トリフルオロメチルベンゾニトリル(分子量534.15 (C28H21F3N4O4)；保持時間Rt＝2.33分[B]；MS (ESI)：535.19 (MH+))、
実施例202の化合物、t−ブチル6−｛2−[3−(4−シアノ−3−トリフルオロメチルフェニル)−5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イルメチル]フェニルアミノ｝ナフタレン−2−カルボキシレート(分子量628.22 (C35H31F3N4O4)；保持時間Rt＝3.27分[C]；MS (ESI)：629.50 (MH+))、
実施例208の化合物、4−｛3−[2−(2,4−ジ−t−ブトキシピリミジン−5−イルアミノ)ベンジル]−4,4−ジメチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル｝−2−トリフルオロメチルベンゾニトリル(分子量624.26 (C32H35F3N6O4)；保持時間Rt＝1.92分[B]；MS (ESI)：625.39 (MH+))、
実施例211の化合物、t−ブチル5−｛2−[3−(4−シアノ−3−トリフルオロメチルフェニル)−5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イルメチル]フェニルアミノ｝−2−メトキシベンゾエート(分子量608.22 (C32H31F3N4O5)；保持時間Rt＝2.37分[B]；MS (ESI)：553.22 (MH+−C4H8))は実施例61の化合物と同様にして化合物61.2を
5−ブロモ−2−メトキシピリジン(実施例83)、
4−(4−ブロモ−2−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル)モルホリン(実施例84；塩化4ブロモ−2−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルを室温でアセトニトリル中、モルホリンおよび炭酸カリウムと反応させることにより製造した：1H NMR：8.22, s, 1H；8.15, d, 1H；8.0, d, 1H；3.65, m, 4H；3.15, m, 4H)、
1−ブロモ−2−フルオロ−4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン(実施例85)、
4−ブロモ−N−(2−ヒドロキシエチル)ベンゼンスルホンアミド(実施例86)、
メチル2−ブロモベンゾエート(実施例87)、
メチル3−ブロモベンゾエート(実施例88)、
ジメチル4−ブロモイソフタレート(実施例89)、
メチル5−ブロモピリジン−2−カルボキシレート(実施例90)、
5−ブロモ−2−トリフルオロメチルピリジン(実施例91)、
メチル2−ブロモ−5−フルオロベンゾエート(実施例96；2−ブロモ−5−フルオロ安息香酸を硫酸の触媒作用下でメタノールと反応させることによりメチルエステルを得た：1H
NMR：7.8, m, 1H；7.65, m, 1H；7.4, m, 1H；3.85, s, 3H)、
1−ブロモ−4−ニトロベンゼン(実施例112)、
(4−ブロモフェニル)[1−フェニルメチリデン]アミン(実施例113；4−ブロモフェニルアミンをベンズアルデヒドと反応させることによりSchiff塩基を得た：1H NMR：8.65, s,
1H；7.95, d, 2H；7.61−7.5, m, 5H；7.25, d, 2H)、
1−ブロモ−4−フェノキシベンゼン(実施例128)、
メチル5−ブロモ−2−メトキシベンゾエート(実施例129)、
エチル(4−ブロモフェノキシ)アセテート(実施例138)、
メチル4−ブロモ−2−メトキシベンゾエート(実施例140および141)、
6−ブロモ−2−メチルベンゾ[1,3]ジオキシン−4−オン(実施例142)、
ジメチル2−ブロモテレフタレート(実施例150)、
4−ブロモ−N−エチルベンゼンスルホンアミド(実施例151)、
3−ブロモ−N−[1−ジメチルアミノメチリデン]ベンゼンスルホンアミド(4−ブロモ異性体68.3について下記で説明されるような方法と同様にして3−ブロモ−ベンゼンスルホンアミドからジメチルホルムアミドジメチルアセタールと反応させることにより製造した；分子量289.97 (C9H11BrN2O2S)；保持時間Rt＝1.64分[B]；MS (ESI)：291.03/293.05 (MH+))(実施例152)、
3−クロロ−6−メトキシピリダジン(実施例179)、
5−ブロモ−2−メトキシピリミジン(実施例180)、
4−ブロモ−3−メチルピリジン(実施例181)、
7−ブロモ−2,2−ジメチルベンゾ[1,3]ジオキシン−4−オン(実施例199)、
6−ブロモ−3H−イソベンゾフラン−1−オン(実施例200)、
5−ブロモ−3H−イソベンゾフラン−1−オン(実施例201)、
t−ブチル6−ブロモナフタレン−2−カルボキシレート(相当するカルボン酸から塩化チオニルおよびt−ブタノールのリチウム塩を反応させることにより製造した)(実施例202)、
5−ブロモ−2,4−ジ−t−ブトキシピリミジン(実施例208)、
t−ブチル5−ブロモ−2−メトキシベンゾエート(実施例211；5−ブロモ−2−メトキシ安息香酸から塩化チオニルおよびt−ブタノールのリチウム塩を反応させることにより製
造した)と反応させることにより得られた。
同様にして、実施例260の化合物(4−｛3−[4−フルオロ−2−(6−メトキシピリジン−3−イルアミノ)ベンジル]−4,4−ジメチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル｝−2
−トリフルオロメチルベンゾニトリル；分子量527.15 (C26H21F4N5O3)；保持時間Rt＝2.80分[D]；MS (ESI)：528.21 (MH+))、
実施例261の化合物(4−｛3−[4−フルオロ−2−(2−メトキシピリミジン−5−イルアミノ)ベンジル]−4,4−ジメチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル｝−2−トリフルオロメチルベンゾニトリル；分子量528.15 (C25H20F4N6O3)；保持時間Rt＝2.66分[D]；MS
(ESI)：529.23 (MH+))、
実施例263の化合物(4−｛2−[3−(4−シアノ−3−トリフルオロメチルフェニル)−5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イルメチル]−5−フルオロフェニルアミノ｝ベンゼンスルホンアミド；分子量575.12 (C26H21F4N5O4S)；保持時間Rt＝2.54分[D]；MS (ESI)：576.20 (MH+)；4−｛2−[3−(4−シアノ−3−トリフルオロメチルフェニル)−5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イルメチル]−5−フルオロフェニルアミノ｝−N−[1−ジメチルアミノメチリデン]ベンゼンスルホンアミド(262)の酸性加水分解により得た)、
実施例271の化合物(4−｛3−[2−(1H−ベンズイミダゾール−5−イルアミノ)−4−フルオロベンジル]−4,4−ジメチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル｝−2−トリフルオロメチルベンゾニトリル(1H NMR：14.2, s, 幅広い, 1H；9.22, s, 1H；8.35, d, 1H；8.21, s, 1H；8.13, s, 1H；8.07, d, 1H；7.71, d, 1H；7.58, t, 1H；7.23, m, 2H；7.05, d, 1H；6.85, t, 1H；4.6, s, 2H；1.4, s, 6H))は化合物4−[3−(2−アミノ−4−フルオロベンジル)−4,4−ジメチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル]−2−トリフルオロメチルベンゾニトリル(260.1；製造については下記参照)から
5−ブロモ−2−メトキシピリジン(実施例260)、
5−ブロモ−2−メトキシピリミジン(実施例261)、
4−ブロモ−N−[1−ジメチルアミノメチリデン]ベンゼンスルホンアミド68.3(実施例262および263)、
t−ブチル5/6−ブロモベンズイミダゾール−1−カルボキシレート(実施例271；t−ブチル5/6−ブロモベンズイミダゾール−1−カルボキシレート(271.1)はアセトニトリル中で4−ジメチルアミノピリジンが触媒する5−ブロモ−1H−ベンズイミダゾールとピロ炭酸ジ−t−ブチルの反応により製造した；分子量296.01 (C12H13BrN2O2)；保持時間Rt＝2.65分[E]；MS (ESI)：297.08 (MH+))と反応させることにより得た。
実施例６２：4−｛4,4−[2−[3−(4−シアノ−3−トリフルオロメチルフェニル)−5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イルメチル]フェニルアミノ]安息香酸
Figure 2010500300
 64mgの実施例60の化合物を0.32mlのジオキサン(温)に溶解し、0.36mlの濃塩酸と混合し、75℃で１時間撹拌した。後処理のために、反応混合物を少量のアセトニトリルと混合し、クロマトグラフィー(方法[RP1])により精製した。凍結乾燥した後、4−｛4,4−[2−[3−(4−シアノ−3−トリフルオロメチルフェニル)−5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イルメチル]フェニルアミノ｝安息香酸62を得た。分子量522.15 (C27H21F3N4O4)；保持時間Rt＝1.88分[B]；MS (ESI)：523.16 (MH+)。
同様にして、化合物80、92、118、119、130、131、132、133、156、159、166、168、169、227、228、209、210、212はそれらのエステル72、82、115、117、124、123、126、125、192、194、195、193、196、225、226、202、203、211から得た：
化合物80：4−｛2−[3−(4−シアノ−3−トリフルオロメチルフェニル)−5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イルメチル]フェニルアミノ｝−3−フルオロ安息香酸；1H NMR：12.6, s, 1H；8.32, d, 1H；8.2, s (幅広い), 2H；8.03, d, 1H；7.6, m, 3H；7.35, t, 1H；7.25, m, 2H；6.7, t, 1H；4.58, s, 2H；1.35, s, 6H。
化合物92：(4−｛2−[3−(4−シアノ−3−トリフルオロメチルフェニル)−5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イルメチル]フェニルアミノ｝フェニル)酢酸；分子量536.16 (C28H23F3N4O4)；保持時間Rt＝1.95分[B]；MS (ESI)：537.26 (MH+)。
化合物118：4−｛2−[5,5−ジメチル−3−(4−メチルスルファニル−3−トリフルオロメチルフェニル)−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イルメチル]フェニルアミノ｝安息香酸；分子量543.14 (C27H24F3N3O4S)；保持時間Rt＝2.38分[C]；MS (ESI)：544,30 (MH+)。
化合物119：4−｛2−[3−(4−メタンスルホニル−3−トリフルオロメチルフェニル)−5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イルメチル]フェニルアミノ｝安息香酸；分子量575.13 (C27H24F3N3O6S)；保持時間Rt＝2.17分[C]；MS (ESI)：576.13 (MH+)。
化合物130：4−｛2−[3−(4−シアノ−3−トリフルオロメチルフェニル)−5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イルメチル]−5−メトキシフェニルアミノ｝安息香酸；分子量552.16 (C28H23F3N4O5)；保持時間Rt＝1.91分[B]；MS (ESI)：553.15 (MH+)。
化合物131：4−｛5−クロロ−2−[3−(4−シアノ−3−トリフルオロメチルフェニル)−5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イルメチル]フェニルアミノ｝安息香酸；分子量556.11 (C27H20ClF3N4O4)；保持時間Rt＝2.00分[B]；MS (ESI)：556.11 (MH+)。
化合物132：4−｛5−シアノ−2−[3−(4−シアノ−3−トリフルオロメチルフェニル)−5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イルメチル]フェニルアミノ｝安息香酸；分子量547.14 (C28H20F3N5O4)；保持時間Rt＝1.86分[B]；MS (ESI)：548.14 (MH+)。
化合物133：4−｛2−[3−(4−シアノ−3−トリフルオロメチルフェニル)−5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イルメチル]−5−フルオロフェニルアミノ｝安息香酸；分子量540.14 (C27H20F4N4O4)；保持時間Rt＝1.96分[B]；MS (ESI)：541.14 (MH+)。
化合物156：4−｛5−フルオロ−2−[3−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチルフェニル)−5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イルメチル]フェニルアミノ｝安息香酸；分子量533.13 (C26H20F5N3O4)；保持時間Rt＝2.00分[B]；MS (ESI)：534.25 (MH+)。
化合物159：4−｛2−[3−(4−シアノ−3−シクロプロピルフェニル)−5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イルメチル]−5−フルオロフェニルアミノ｝安息香酸；分子量512.18 (C29H25FN4O4)；保持時間Rt＝1.94分[B]；MS (ESI)：513.24 (MH+)。
化合物166：4−｛2−[3−(4−シアノ−3−メチルフェニル)−5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イルメチル]−5−フルオロフェニルアミノ｝安息香酸；分子量486.17 (C27H23FN4O4)；保持時間Rt＝1.85分[B]；MS (ESI)：487.31 (MH+)。
化合物168：4−｛2−[3−(2−t−ブチルピリジン−4−イル)−5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イルメチル]−5−フルオロフェニルアミノ｝安息香酸×HCl；分子量(遊離酸) 504.21 (C28H29FN4O4)；保持時間Rt＝1.50分[B]；MS (ESI)：505.18 (MH
+)。
化合物169：4−｛2−[3−(3−t−ブチル4−シアノフェニル)−5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イルメチル]−5−フルオロフェニルアミノ｝安息香酸；分子量528.21 (C30H29FN4O4)；保持時間Rt＝2.06分[B]；MS (ESI)：529.16 (MH+)。
化合物227：4−｛2−[3−(6−シアノビフェニル−3−イル)−5,5−ジメチル−2,4−ジ
オキソイミダゾリジン−1−イルメチル]−5−フルオロフェニルアミノ｝安息香酸；分子量548.18 (C32H25FN4O4)；保持時間Rt＝1.96分[B]；MS (ESI)：549.23 (MH+)。
化合物228：4−｛2−[3−(4'−クロロ−6−シアノビフェニル−3−イル)−5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イルメチル]−5−フルオロフェニルアミノ｝安息香酸；分子量582.14 (C32H24ClFN4O4)；保持時間Rt＝2.06分[B]；MS (ESI)：583.19 (MH+)。
化合物209：6−｛2−[3−(4−シアノ−3−トリフルオロメチルフェニル)−5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イルメチル]フェニルアミノ｝ナフタレン−2−カルボン酸；分子量572.16 (C31H23F3N4O4)；保持時間Rt＝2.54分[C]；MS (ESI)：573.41 (MH+)。
化合物210：4'−｛2−[3−(4−シアノ−3−トリフルオロメチルフェニル)−5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イルメチル]フェニルアミノ｝ビフェニル−4−カルボン酸；分子量598.18 (C33H25F3N4O4)；保持時間Rt＝2.52分[B]；MS (ES-)：597.10
(M−H+)。
化合物212：5−｛2−[3−(4−シアノ−3−トリフルオロメチルフェニル)−5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イルメチル]フェニルアミノ｝−2−メトキシ安息香酸；分子量552.16 (C28H23F3N4O5)；保持時間Rt＝1.94分[B]；MS (ESI)：553.23 (MH+)。
氷酢酸中の臭化水素酸を使用することを除けば同様にして、化合物99、100、101、108をそれらのエステル87、88、89、96から得た：
化合物99：2−｛2−[3−(4−シアノ−3−トリフルオロメチルフェニル)−5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イルメチル]フェニルアミノ｝安息香酸；分子量522.15 (C27H21F3N4O4)；保持時間Rt＝2.12分[B]；MS (ESI)：523.11 (MH+)。
化合物100：3−｛2−[3−(4−シアノ−3−トリフルオロメチルフェニル)−5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イルメチル]フェニルアミノ｝安息香酸；分子量522.15 (C27H21F3N4O4)；保持時間Rt＝1.94分[B]；MS (ESI)：523.11 (MH+)。
化合物101：4−｛2−[3−(4−シアノ−3−トリフルオロメチルフェニル)−5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イルメチル]フェニルアミノ｝イソフタル酸；分子量566.14 (C28H21F3N4O6)；保持時間Rt＝1.79分[B]；MS (ESI)：567.12 (MH+)。
化合物108：2−｛2−[3−(4−シアノ−3−トリフルオロメチルフェニル)−5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イルメチル]フェニルアミノ｝−5−フルオロ安息香酸；分子量540.14 (C27H20F3N4O4)；保持時間Rt＝2.12分[B]；MS (ESI)：541.22 (MH+)。
同様にして、化合物102および103をエステル90から、また化合物105および107をエステル104および106から得た：
化合物102：5−｛2−[3−(4−シアノ−3−トリフルオロメチルフェニル)−5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イルメチル]フェニルアミノ｝ピリジン−2−カルボン酸；分子量523.14 (C26H20F3N5O4)；保持時間Rt＝1.52分[B]；MS (ESI)：524.09 (MH+)。
化合物103：5−｛4−ブロモ−2−[3−(4−シアノ−3−トリフルオロメチルフェニル)−5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イルメチル]フェニルアミノ｝ピリジ
ン−2−カルボン酸；分子量601.05 (C26H19BrF3N5O4)；保持時間Rt＝1.68分[B]；MS (ESI)：602.01 (MH+)。
化合物105：4−｛3,5−ジクロロ−2−[3−(4−シアノ−3−トリフルオロメチルフェニル)−5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イルメチル]フェニルアミノ｝安息香酸；分子量590.07 (C27H19Cl2F3N4O4)；保持時間Rt＝2.18分[B]；MS (ESI)：591.12 (MH+)。
化合物107：4−｛2−[3−(4−シアノ−3−トリフルオロメチルフェニル)−5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イルメチル]−5−トリフルオロメチルフェニルアミノ｝安息香酸；分子量590.13 (C28H20F6N4O4)；保持時間Rt＝2.00分[B]；MS (ESI)：591.20 (MH+)。
実施例６３：2−t−ブチル4−[4,4−ジメチル−2,5−ジオキソ−3−(2−フェニルアミノベンジル)イミダゾリジン−1−イル]ベンゾニトリル
Figure 2010500300
1) 2−t−ブチル4−ニトロベンゾニトリル63.3：
1.1ｇの2−t−ブチル4−ニトロフェニルアミンを5mlの氷酢酸に溶解し、氷冷しながら2mlの30％硫酸と混合した。460mgの亜硝酸ナトリウムを0℃でゆっくりと30分間加え、次に混合物を0℃で５時間撹拌した。溶液をろ過し、75℃で20mlの水中における1.9ｇのシアン化カリウムおよび1.3ｇのシアン化銅の溶液に滴加した。混合物を75℃でさらに１時間撹拌した。冷却した反応混合物を吸引ろ過し、水で洗浄した。残留物をメタノール中で撹拌し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物を80/20のn−ヘプタン／酢酸エチルを使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製した。63.3を収率61％で得た。1H NMR：8.25−8.15, m, 3H；1.51, s, 9H。
2) 4−アミノ−2−t−ブチルベンゾニトリル63.4の製造：
0.6ｇの実施例63.3の化合物を室温で19.4mlの沃化水素酸(57％)中で懸濁し、80℃で４時間撹拌した。冷却した反応混合物を酢酸エチルに取り、注意しながら飽和チオ硫酸ナトリウム溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で連続して洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を70/30のn−ヘプタン／酢酸エチルを使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製した。63.4を収率88％で得た。分子量174.11 (C11H14N2)；保持時間Rt＝1.89分[B]；MS (ESI)：175.22
(MH+)。
3) 2−t−ブチル4−(4,4−ジメチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)ベンゾニトリル63.1の製造：
化合物63.1は方法“Ａ”の手順に従って製造することができる。このために、フラスコにアルゴン雰囲気下で最初にホスゲンの20％トルエン溶液(2.5ml)を入れた。10mlのアセトニトリルに溶解した0.45ｇの実施例63.4の化合物をこの溶液にゆっくりと滴加し、混合物を75℃で90分間撹拌した。冷却した反応混合物を減圧下で濃縮し、トルエンと混合し、再び濃縮した。残留物を10mlの乾燥テトラヒドロフランに溶解し、その溶液を0.36ｇの2−アミノ−2−メチルプロピオン酸メチル塩酸塩と混合した。0.5mlのトリエチルアミンをゆっくりとこの混合物に加え、それを室温で２時間撹拌した。2.4mlの濃塩酸を加えた後、混合物を還流下で2時間撹拌した。後処理のために、冷却した反応混合物を注意しながら飽和炭酸水素ナトリウム溶液と混合し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を70/30のn−ヘプタン／酢酸エチルを使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製した。化合物63.1を収率76％で得た。分子量285.14 (C16H19N3O2)；保持時間Rt＝1.88分[B]；MS (ES-)：284.50 ((M−H)+)。
4) 4−[3−(2−ブロモベンジル)−4,4−ジメチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル]−2−t−ブチルベンゾニトリル63.2の製造：
実施例6.2に記載のようにして化合物63.1を臭化2−ブロモベンジルと反応させることにより化合物63.2を製造した。4−[3−(2−ブロモベンジル)−4,4−ジメチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル]−2−t−ブチルベンゾニトリルを収率98％で得た。分子量453.10 (C23H24Br3N3O2)；保持時間Rt＝2.65分[B]；MS (ESI)：454.38 (MH+)。
5) 2−t−ブチル4−[4,4−ジメチル−2,5−ジオキソ−3−(2−フェニルアミノベンジル)イミダゾリジン−1−イル]ベンゾニトリル63の製造：
実施例１の第3段階に記載のようにしてアニリンとさらに反応させて実施例63の化合物を得た。2−t−ブチル4−[4,4−ジメチル−2,5−ジオキソ−3−(2−フェニルアミノベンジル)イミダゾリジン−1−イル]ベンゾニトリル63を得た。分子量466.23 (C29H30N4O2)；保持時間Rt＝3.09分[C]；MS (ESI)：467.29 (MH+)。
実施例64の化合物、2−t−ブチル4−｛3−[2−(2,4−ジフルオロフェニルアミノ)ベンジル]−4,4−ジメチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル｝ベンゾニトリル(分子量502.21 (C29H28F2N4O2)；保持時間Rt＝2.81分[B]；MS (ESI)：503.45 (MH+))は実施例63の化合物と同様にして化合物63.2を2,4−ジフルオロアニリンと反応させることにより得た。
実施例157の化合物、メチル4−｛2−[3−(3−t−ブチル4−シアノフェニル)−5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イルメチル]−5−フルオロフェニルアミノ｝ベンゾエートを同様にして得た。このために、63.1を2−ブロモ−1−ブロモメチル−4−フルオロベンゼンと反応させて4−[3−(2−ブロモ−4−フルオロベンジル)−4,4−ジメチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル]−2−t−ブチルベンゾニトリル(157.2；分子量471.09 (C23H23BrFN3O2)；保持時間Rt＝2.31分[B]；MS (ESI)：472.24 (MH+))を得た。上記のような条件下でメチル4−アミノベンゾエートを157.2と反応させて実施例157の
化合物を得た；分子量542.23 (C31H31FN4O4)；保持時間Rt＝2.31分[B]；MS (ESI)：543.31 (MH+)。
同様にして、157.2をt−ブチル4−アミノベンゾエートと反応させて化合物196(t−ブチル4−｛2−[3−(3−t−ブチル4−シアノフェニル)−5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イルメチル]−5−フルオロフェニルアミノ｝ベンゾエート；分子量584.27 (C34H37FN4O4)；保持時間Rt＝2.60分[B]；MS (ESI)：529.18 (MH+−C4H8))を得た。
同様にして、157.2を2,4−ジフルオロアニリンと反応させて化合物221(2−t−ブチル−4−｛3−[2−(2,4−ジフルオロフェニルアミノ)−4−フルオロベンジル]−4,4−ジメチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル｝ベンゾニトリル；分子量520.20 (C29H27F3N4O2)；保持時間Rt＝2.80分[B]；MS (ESI)：521.23 (MH+))を得た。
実施例６５：5,5−ジメチル−1−(2−フェニルアミノベンジル)−3−(2−トリフルオロメチルピリジン−4−イル)イミダゾリジン−2,4−ジオン
Figure 2010500300
1) 2−(トリフルオロメチル)ピリジンN−オキシド65.3：
5.1ｇ(35ミリモル)のトリフルオロメチルピリジンを室温で100mlの乾燥ジクロロメタンに溶解し、17.3ｇのm−クロロ過安息香酸と混合し、室温で72時間撹拌した。その後、混合物を1N水酸化ナトリウム溶液と混合し、ジクロロメタンで４回抽出した；合一した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を水に取り、撹拌し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。65.3を収率47％で得た。1H NMR：8.46, d, 1H；7.96, d, 1H；7.7, m, 1H；7.5, m, 1H。
2) 4−ニトロ−2−トリフルオロメチルピリジンN−オキシド65.4：
2.66ｇの実施例65.3の化合物を最初に0℃で8.5mlの濃硫酸に入れた；次に、0℃で混酸(13.3mlの発煙硝酸および8.5mlの濃硫酸)をゆっくりと滴加した。その後、反応混合物を120℃で４時間撹拌した。反応混合物を冷却し、氷−水に注ぎ、注意しながら炭酸カリウムで中和した。混合物をジクロロメタンで抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を70/30のn−ヘプタン／酢酸エチルを使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製した。化合物65.4を収率26％で得た。1H NMR：8.69, d, 1H；8.59, d, 1H；8.5, m, 1H。
3) 2−トリフルオロメチルピリジン−4−イルアミン65.5：
0.86ｇの実施例65.4の化合物を室温で50mlの乾燥エタノールに溶解し、アルゴン下で88mgのパラジウム／炭素(10％)触媒と混合し、室温および5バールで３時間水素化した。デプスフィルターを通して反応混合物を吸引ろ過し、エタノールで洗浄し、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物を95/5のジクロロメタン／メタノールを使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製した。化合物65.5を収率88％で得た。1H NMR：8.10, d, 1H；6.9, s, 1H；6.65, d, 1H；6.52, s, 2H。
4) メチル2−メチル−2−[3−(2−トリフルオロメチルピリジン−4−イル)ウレイド]プロピオネート65.6：
最初に、ホスゲンの20％トルエン溶液(3.8ml)をアルゴン下で入れた。75℃で、20mlの乾燥アセトニトリルに溶解した0.58ｇの化合物65.5をゆっくりと滴加し；次に混合物を80℃で４時間撹拌した。混合物をトルエンと一緒に繰り返し減圧下で濃縮した。残留物を20mlの乾燥テトラヒドロフランに溶解し、0.55ｇのアミノイソ酪酸メチル塩酸塩と混合した。0.76mlのトリエチルアミンをこの混合物にゆっくりと滴加し、それを室温で４時間、次に一晩放置した。反応混合物を水と混合し、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を95/5のジクロロメタン／メタノールを使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製した。尿素65.6を収率59％で得た。分子量305.09 (C12H14F3N3O3)；保持時間Rt＝1.66分[B]；MS (ESI)：306.44 (MH+)。
5) 5,5−ジメチル−3−(2−トリフルオロメチルピリジン−4−イル)イミダゾリジン−2,4−ジオン65.1：
0.52ｇの化合物65.6を室温で15mlの乾燥テトラヒドロフランに溶解し、1.7mlの濃塩酸と混合し、80℃で４時間撹拌した。混合物を冷却し、酢酸エチルに取り、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を95/5のジクロロメタン／メタノールを使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製した。化合物65.1を定量的収率で得た。分子量273.07 (C11H10F3N3O2)；保持時間Rt＝1.62分[B]；MS (ESI)：274.33 (MH+)。
6) 1−(2−ブロモベンジル)−5,5−ジメチル−3−(2−トリフルオロメチルピリジン−4−イル)イミダゾリジン−2,4−ジオン65.2：
0.18ｇの化合物65.1を室温で10mlの乾燥アセトニトリルに溶解し、0.18ｇの臭化2−ブロモベンジルおよび0.24ｇの炭酸セシウムと混合し、そして室温で４時間、次に一晩放置した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を水に取り、ジクロロメタンで抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。65.2を収率89％で得た。分子量441.03 (C18H15BrF3N3O2)；保持時間Rt＝2.45分[B]；MS (ESI)：442.29 (MH+)。
7) 5,5−ジメチル−1−(2−フェニルアミノベンジル)−3−(2−トリフルオロメチルピリジン−4−イル)−イミダゾリジン−2,4−ジオン65：
実施例１の第3段階に記載のようにして、さらにアニリンと反応させて実施例65の化合物を得た。5,5−ジメチル−1−(2−フェニルアミノベンジル)−3−(2−トリフルオロメチルピリジン−4−イル)イミダゾリジン−2,4−ジオン65を得た。分子量454.16 (C24H21F3N4O2)；保持時間Rt＝2.25分[B]；MS (ESI)：455.19 (MH+)。
実施例66の化合物、1−[2−(2,4−ジフルオロフェニルアミノ)ベンジル]−5,5−ジメチル−3−(2−トリフルオロメチルピリジン−4−イル)イミダゾリジン−2,4−ジオン(分子量490.14 (C24H19F5N4O2)；保持時間Rt＝2.27分[B]；MS (ESI)：491.16 (MH+))は実施例65の化合物と同様にして化合物65.2を2,4−ジフルオロアニリンと反応させることにより得た。
実施例６８：5,5−4−｛2−[3−(4−シアノ−3−トリフルオロメチルフェニル)−5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イルメチル]フェニルアミノ｝ベンゼンスルホンアミド
Figure 2010500300
1) 4−[3−(2−アミノベンジル)−4,4−ジメチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル]−2−トリフルオロメチルベンゾニトリル61.2の別の合成法：
実施例61.2の化合物は方法“Ａ”に従って他の経路により製造することもできる：
a) t−ブチル(2−ブロモメチルフェニル)カルバメート68.1：
1.3ｇのt−ブチル(2−ヒドロキシメチルフェニル)カルバメートを20mlのジクロロメタ
ンに溶解し；5℃で5mlのDCM中における630mgの三臭化リンの溶液を滴加した。次に反応混合物を5℃で２時間撹拌した。後処理のために、混合物を注意しながら炭酸水素ナトリウム固体および1mlの水と混合し、5℃で30分間撹拌し、カートリッジを通してろ過し、減圧下で濃縮した。t−ブチル(2−ブロモメチルフェニル)カルバメートを収率67％で得た。1H
NMR：8.71, s, 1H；7.45, d, 1H；7.42, d, 1H；7.3, t, 1H；7.1, t, 1H；4.78, 2, 2H；1.45, s, 9H。
b) t−ブチル｛2−[3−(4−シアノ−3−トリフルオロメチルフェニル)−5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イルメチル]フェニル｝カルバメート68.2：
1.1ｇの4−(4,4−ジメチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)−2−トリフルオロメチルベンゾニトリル1.1および1.1ｇの化合物68.1を11mlの乾燥アセトニトリルに溶解し、1.5ｇの炭酸セシウムと混合し、室温で５時間撹拌した。後処理のために、反応混合物を水と混合し、酢酸エチルと一緒に振とうすることにより抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(方法[RP2])により精製した。所望の生成物を含有するフラクションから蒸留によりアセトニトリルを取り除いた；水性残留物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中和し、ジクロロメタンと一緒に振とうすることにより抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。t−ブチル｛2−[3−(4−シアノ−3−トリフルオロメチルフェニル)−5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イルメチル]フェニル｝カルバメート68.2を得た。1H NMR：8.81, s, 1H；8.25, d, 1H；8.23, s, 1H；8.08, d, 1H；7.41, d, 1H；7.3, d, 1H；7.22, t, 1H；7.12, t, 1H；4.55, s, 2H；1.45, s, 9H；1.35, s, 6H。
c) 4−[3−(2−アミノベンジル)−4,4−ジメチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル]−2−トリフルオロメチルベンゾニトリル塩酸塩(61.2の塩)：
0.369ｇの化合物68.2を3.7mlの酢酸エチルに溶解し、ジエチルエーテル中におけるHClの2モル溶液(1.47ml)と混合し、室温で24時間撹拌した。それぞれ4当量のエーテル性HCl溶液を２回以上加え、その溶液を毎回24時間放置した。後処理のために、反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をアセトニトリル／水に溶解し、凍結乾燥した。4−[3−(2−アミノベンジル)−4,4−ジメチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル]−2−トリフルオロメチルベンゾニトリル塩酸塩を定量的収率で得た。分子量(遊離塩基)402.13 (C20H17F3N4O2)；保持時間Rt＝1.59分[B]；MS (ESI)：403.14 (MH+)。
2) 4−ブロモ−N−[1−ジメチルアミノメチリデン]ベンゼンスルホンアミド68.3の製造：
0.325ｇの4−ブロモベンゼンスルホンアミドを1.6mlの乾燥ジメチルホルムアミド中で0.82ｇのジメチルホルムアミドジメチルアセタールと混合し、室温で90分間撹拌した。後処理のために、反応混合物を10mlの水と混合し、沈殿物を吸引ろ過し、ろ過し、減圧下で乾燥した。4−ブロモ−N−[1−ジメチルアミノメチリデン]ベンゼンスルホンアミドを収率85％で得た。分子量289.97 (C9H11BrN2O2S)；保持時間 Rt＝1.3分[B]；MS (ESI)：290.96 (MH+)。
3) 4−｛2−[3−(4−シアノ−3−トリフルオロメチルフェニル)−5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イルメチル]フェニルアミノ｝−N−[1−ジメチルアミノメチリデン]ベンゼンスルホンアミド68.4の製造：
実施例61に記載の手順と同様にして、68.1.cからの遊離塩基を化合物68.3と反応させた。4−｛2−[3−(4−シアノ−3−トリフルオロメチルフェニル)−5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イルメチル]フェニルアミノ｝−N−[1−ジメチルアミノメチリデン]ベンゼンスルホンアミドを収率94％で得た。分子量612.17 (C29H27F3N6O4S)；保持時間 Rt＝2.37分[C]；MS (ESI)：613.24 (MH+)。
4) 5,5−4−｛2−[3−(4−シアノ−3−トリフルオロメチルフェニル)−5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イルメチル]フェニルアミノ｝ベンゼンスルホンアミド68：
0.143ｇの化合物68.4を2.3mlのエタノールに溶解し、1.15mlの濃塩酸と混合し、還流しながら２時間撹拌した。冷却した反応混合物を注意しながら炭酸水素ナトリウム固体で中和し、減圧下で濃縮した。残留物を水と混合し、酢酸エチルと一緒に３回振とうすることにより抽出し、そして有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(方法[RP1])により精製した。5,5−4−｛2−[3−(4−シアノ−3−トリフルオロメチルフェニル)−5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イルメチル]フェニルアミノ｝ベンゼンスルホンアミドを収率64％で得た。分子量557.13 (C26H22F3N5O4S)；保持時間Rt＝1.85分[B]；MS (ESI)：558.28 (MH+)。
化合物81(4−｛2−[3−(4−シアノ−3−トリフルオロメチルフェニル)−5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イルメチル]フェニルアミノ｝−3−フルオロベンゼンスルホンアミド(分子量575.12 (C26H21F4N5O4S)；保持時間Rt＝1.87分[B]；MS (ESI)：576.11 (MH+))は前記工程により4−ブロモ−N−[1−ジメチルアミノメチリデン]−3−フルオロベンゼンスルホンアミド81.2および68.1.cの遊離塩基から得られた4−｛2−[3−(4−シアノ−3−トリフルオロメチルフェニル)−5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イルメチル]フェニルアミノ｝−N−[1−ジメチルアミノメチリデン]−3−フルオロベンゼンスルホンアミド81.1、分子量630.16 (C29H26F4N6O4S)；保持時間Rt＝1.92分[B]；MS (ESI)：631.11 (MH+)を経て得た。
化合物98(4−｛2−[3−(4−シアノ−3−トリフルオロメチルフェニル)−5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イルメチル]フェニルアミノ｝−2,5−ジフルオロベンゼンスルホンアミド(分子量 593.11 (C26H20F5N5O4S)；保持時間Rt＝1.88分[B]；MS (ESI)：594.18 (MH+))は前記工程により4−ブロモ−N−[1−ジメチルアミノメチリデン]−2,5−ジフルオロベンゼンスルホンアミド98.2および68.1.cの遊離塩基から得られた4−｛2−[3−(4−シアノ−3−トリフルオロメチルフェニル)−5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イルメチル]フェニルアミノ｝−N−[1−ジメチルアミノメチリデン]−2,5−ジフルオロベンゼンスルホンアミド98.1、分子量648.15 (C29H25F5N6O4S)；保持時間Rt＝1.95分[B]；MS (ESI)：649.08 (MH+)を経て得た。
実施例６９：5,5−4−｛5−[4,4−ジメチル−2,5−ジオキソ−3−(2−フェニルアミノベンジル)イミダゾリジン−1−イル]ピリジン−2−カルボニトリル
Figure 2010500300
1) メチル2−[3−(6−シアノピリジン−3−イル)ウレイド]−2−メチルプロピオネート69.3の製造：
最初にホスゲンの20％トルエン溶液(3.8ml)をアルゴン下で入れた；75℃で20mlの乾燥アセトニトリル中における0.43ｇの5−アミノ−2−シアノピリジンをゆっくりと滴加し、次に混合物を80℃で４時間撹拌した。冷却した混合物を減圧下で濃縮し、トルエンと混合し、再び減圧下で濃縮した。残留物を20mlの乾燥テトラヒドロフランに溶解し、0.55ｇの2−アミノ−2−メチルプロピオネート塩酸塩と混合した；撹拌しながら0.76mlのトリエチ
ルアミンをゆっくりと滴加し、その混合物を室温で８時間撹拌した。後処理のために、混合物を水と混合し、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。メチル2−[3−(6−シアノピリジン−3−イル)ウレイド]−2−メチルプロピオネートを定量的収率で得た。分子量262.10 (C12H14N4O3)；保持時間Rt＝1.6分[B]；MS (ESI)：263.49 (MH+)。
2) 5−(4,4−ジメチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)ピリジン−2−カルボニトリル69.1の製造：
0.94ｇの尿素69.3を室温で20mlの乾燥テトラヒドロフランに溶解し、3.6mlの濃塩酸と混合し、80℃で３時間撹拌した。冷却した反応混合物を酢酸エチルに取り、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をメチルt−ブチルエーテルと一緒に撹拌し、吸引ろ過し、洗浄し、乾燥した。5−(4,4−ジメチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)ピリジン−2−カルボニトリルを収率52％で得た。分子量230.08 (C11H10N4O2)；保持時間Rt＝1.31分[B]；MS (ESI)：231.24 (MH+)。
3) 5−[3−(2−ブロモベンジル)−4,4−ジメチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル]ピリジン−2−カルボニトリル69.2の製造：
実施例１の第2段階に記載のようにして、69.1を1−ブロモ−2−ブロモメチルベンゼンと反応させることにより化合物69.2を得た。分子量398.03 (C18H15BrN4O2)；保持時間Rt＝2.24分[B]；MS (ESI)：399.32 (MH+)。
4) 5,5−4−｛5−[4,4−ジメチル−2,5−ジオキソ−3−(2−フェニルアミノベンジル)イミダゾリジン−1−イル]ピリジン−2−カルボニトリル69：
実施例69の化合物、分子量411.16 (C24H21N5O2)；保持時間Rt＝2.04分[B]；MS (ESI)：412.37 (MH+)は実施例1の第3段階の化合物と同様にしてアニリンと反応させることにより得た。
実施例70の化合物、5−｛3−[2−(2,4−ジフルオロフェニルアミノ)ベンジル]−4,4−ジメチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル｝ピリジン−2−カルボニトリル(分子量447.37 (C24H19F2N5O2)；保持時間Rt＝2.07分[B]；MS (ESI)：448,40 (MH+))は化合物69と同様にして化合物69.2を2,4−ジフルオロアニリンと反応させることにより得た。
実施例７１：5,5−1−[2−(2,4−ジクロロフェニルアミノ)ベンジル]−3−(2−エトキシピリジン−4−イル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン
Figure 2010500300
1) 2−[3−(2−エトキシピリジン−4−イル)ウレイド]−2−メチルプロピオン酸t−ブチル71.3の製造：
69.3の製造に記載のようにして、5−アミノ−2−シアノピリジンの代わりに2−エトキシ−4−アミノピリジン、2−アミノ−2−メチルプロピオン酸のメチルエステルの代わり
にt−ブチルエステルを使用して2−[3−(2−エトキシピリジン−4−イル)ウレイド]−2−メチルプロピオン酸t−ブチルを得た。分子量323.18 (C16H25N3O4)；保持時間Rt＝1.28分[B]；MS (ESI)：324.16 (MH+)。
2) 3−(2−エトキシピリジン−4−イル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン71.1の製造：
69.1の製造に記載のような条件下で化合物71.1もまた得られた。分子量249.11 (C12H15N3O3)；保持時間Rt＝1.06分[B]；MS (ESI)：250.08 (MH+)。
3) 1−(2−ブロモベンジル)−3−(2−エトキシピリジン−4−イル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン71.2の製造：
実施例１の第2段階に記載のようにして、71.1を1−ブロモ−2−ブロモメチルベンゼンと反応させることにより化合物71.2を得た。分子量417.06 (C19H20BrN3O3)；保持時間Rt＝21.97分[B]；MS (ESI)：418.10 (MH+)。
4) 5,5−1−[2−(2,4−ジクロロフェニルアミノ)ベンジル]−3−(2−エトキシピリジン−4−イル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン71：
実施例１の第3段階の化合物と同様にして、2,4−ジクロロアニリンと反応させることにより実施例71の化合物、分子量498.12 (C25H24Cl2N4O3)；保持時間Rt＝2.84分[B]；MS (ESI)：499.40 (MH+)を得た。
実施例９３および９４：モノエチル(4−｛2−[3−(4−シアノ−3−トリフルオロメチルフェニル)−5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イルメチル]フェニルアミノ｝フェニル)ホスホネート93および(4−｛2−[3−(4−シアノ−3−トリフルオロメチルフェニル)−5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イルメチル]フェニルアミノ｝フェニル)ホスホン酸94
Figure 2010500300
0.17ｇの実施例79の化合物を室温で3mlの乾燥ジオキサンに溶解し、0.23mlの濃塩酸と混合し、80℃で４時間撹拌した。その後、さらに0.43mlの濃塩酸を加え、混合物を80℃でさらに８時間撹拌した。冷却した反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をクロマトグラフィー(方法[RP1])により精製した。モノエステル93およびホスホン酸94を得た。
93：分子量586.15 (C28H26F3N4O5P)；保持時間Rt＝1.75分[B]；MS (ESI)：587.10 (MH+)。
94：分子量558.12 (C26H22F3N4O5P)；保持時間Rt＝1.92分[C]；MS (ESI)：559.26 (MH+)。
実施例９５：4−｛3−[2−(4−アミノ−3−フルオロフェニルアミノ)ベンジル]−4,4−ジメチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル｝−2−トリフルオロメチルベンゾニトリル
Figure 2010500300
 1) N'−(2−フルオロ−4−ニトロフェニル)−N,N−ジメチルホルムアミジン95.1の製造：
5ｇの2−フルオロ−4−ニトロアニリンを35mlの乾燥ジメチルホルムアミドに溶解し、室温で19.90ｇのジメチルホルムアミドジメチルアセタールと混合し、90分間撹拌した。後処理のために、250mlの水を反応混合物に加え、沈殿物を吸引ろ過し、水で洗浄し、乾燥した。N'−(2−フルオロ−4−ニトロフェニル)−N,N−ジメチルホルムアミジンを収率85％で得た。分子量211.07 (C9H10FN3O2)；保持時間Rt＝0.49分[B]；MS (ESI)：212.03 (MH+)。
2) N'−(4−アミノ−2−フルオロフェニル)−N,N−ジメチルホルムアミジン95.2の製造：
5.37ｇの化合物95.1を110mlのメタノールに溶解した。747mgのラネーニッケルを加え、水素の発生が終了するまで混合物を5バールで水素化した。後処理のために、触媒をろ去し、ろ液を減圧下で大幅に濃縮した。水を加えて生成物を沈殿させ、ろ過し、少量の水で洗浄した。ろ液を4：1のジクロロメタンおよびイソプロパノールの混合物で繰り返し抽出した。抽出物を減圧下で濃縮し、乾燥した。N'−(4−アミノ−2−フルオロフェニル)−N,N−ジメチルホルムアミジンを収率83％で得た。分子量181.10 (C9H12FN3)；保持時間Rt＝0.15分[B]；MS (ESI)：182.10 (MH+)。
3) N'−(4−｛2−[3−(4−シアノ−3−トリフルオロメチルフェニル)−5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イルメチル]フェニルアミノ｝−2−フルオロフェニル)−N,N−ジメチルホルムアミジン95.3の製造：
実施例１の第3段階に記載のようにして、化合物95.2を化合物1.2とさらに反応させて実施例95.3の化合物を得た。N'−(4−｛2−[3−(4−シアノ−3−トリフルオロメチルフェニル)−5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イルメチル]フェニルアミノ｝−2−フルオロフェニル)−N,N−ジメチルホルムアミジンを得た。分子量566.20 (C29H26F4N6O2)；保持時間Rt＝1.55分[B]；MS (ESI)：567.10 (MH+)。
4) 4−｛3−[2−(4−アミノ−3−フルオロフェニルアミノ)ベンジル]−4,4−ジメチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル｝−2−トリフルオロメチルベンゾニトリル95：
520mgの化合物95.3をt−ブタノール／水(10ml)の混合物に溶解し、30mgの水酸化パラジウムと混合し、60℃および6バールで水素化した。4−｛3−[2−(4−アミノ−3−フルオロフェニルアミノ)ベンジル]−4,4−ジメチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル｝−2−トリフルオロメチルベンゾニトリルを得た。分子量511.16 (C26H21F4N5O2)；保持時間Rt＝1.58分[B]；MS (ESI)：512.26 (MH+)。
実施例９７：2−(4−｛2−[3−(4−シアノ−3−トリフルオロメチルフェニル)−5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イルメチル]フェニルアミノ｝フェニル)アセトアミド：
Figure 2010500300
 265mgの化合物78を0.56mlの氷酢酸に溶解し、0.44mlの臭化水素酸(33％、酢酸中)と混合した。混合物を75℃２時間、その翌日100℃でさらに８時間撹拌した。冷却した溶液を水と混合し、減圧下で濃縮し、クロマトグラフィー(方法[RP1])により精製した。97を収率42％で得た。分子量535.18 (C28H24F3N5O3)；保持時間Rt＝2.18分[C]；MS (ESI)：536.21 (MH+)。
実施例１１３：4−｛3−[2−(4−アミノフェニルアミノ)ベンジル]−4,4−ジメチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル｝−2−トリフルオロメチルベンゾニトリル
Figure 2010500300
 本化合物は(上記のような)相当するベンジリデン化合物の加水分解により、またニトロ化合物112をメタノールおよびジクロロメタンの混合物中、ラネーニッケルおよび水素で還元することによっても得ることができる。1H NMR：8.35, d, 1H；8.8.24, s, 1H；8.07, d, 1H；7.33, d, 1H；7.08, t, 1H；6.96, s, 1H；6.83, s, 1H；6.79, d, 2H；6.72, t, 1H；6.57, d, 2H；4.8, s, 2H；4.59, s, 2H；1.41, s, 6H。
実施例１１４：1−[2−(2,4−ジフルオロフェニルアミノ)ベンジル]−3−(4−メタンスルフィニル−3−トリフルオロメチルフェニル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン
Figure 2010500300
1) 5,5−ジメチル−3−(4−メチルスルファニル−3−トリフルオロメチルフェニル)イミダゾリジン−2,4−ジオン(114.1)の製造：
Figure 2010500300
 化合物114.1は方法“Ａ”により製造することができる。このために、1.04ｇの4−メチルスルファニル−3−トリフルオロメチルフェニルアミンを25mlの乾燥アセトニトリルに溶解した。この溶液を撹拌しながら70℃まで加熱したホスゲンの20％トルエン溶液に滴加し、次に80℃で２時間撹拌した。冷却した反応溶液を減圧下で濃縮し、残留物をトルエンに取り、減圧下で再び濃縮した。最後に、残留物を25mlの乾燥テトラヒドロフランに溶解し、溶液を撹拌しながら0.88ｇの2−アミノ−2−メチルプロピオン酸t−ブチル塩酸塩と混合した。1.05mlのトリエチルアミンをゆっくりと反応混合物に滴加し、それを室温で４時間撹拌した。反応混合物を水と混合し、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。2−メチル−2−[3−(4−メチルスルファニル−3−トリフルオロメチルフェニル)ウレイド]プロピオン酸t−ブチル(分子量392.13 (C17H23F3N2O3S)；保持時間Rt＝2.40分[B]；MS (ESI)：337.26 (MH+−C4H8))を得た。尿素を20mlのテトラヒドロフランに溶解し、4.9mlの濃塩酸と混合し、80℃で２時間撹拌した。冷却した反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチルおよび水と混合した。有機相を取り出し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、次に水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を96/4のジクロロメタン／メタノールを使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製した。21.2ｇ(収率90％)の5,5−ジメチル−3−(4−メチルスルファニル−3−トリフルオロメチルフェニル)イミダゾリジン−2,4−ジオン114.1を得た。分子量318.06 (C13H13F3N2O2S)；保持時間Rt＝1.93分[B]；MS (ES-)：317.07 (M−H+)。
2) 3−(4−メタンスルフィニル−3−トリフルオロメチルフェニル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン(114.1a)の製造：
Figure 2010500300
 470mgの過沃素酸ナトリウムを5mlの水に溶解し、氷浴で冷却しながら10mlのテトラヒドロフランに溶解した640mgの114.1とゆっくり混合した。混合物を室温で一晩撹拌した。さらに210mgの過沃素酸ナトリウムを加え、混合物をさらに８時間撹拌した。その後、反応混合物を水と混合し、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル；96/4のジクロロメタン／メタノール)により精製して3−(4−メタンスルフィニル−3−トリフルオロメチルフェニル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン(114.1a)を得た。分子量334.05 (C13H13F3N2O3S)；保持時間Rt＝1.69分[B]；MS (ES-)：335.19 (M−H+)。
3) 1−(2−ブロモベンジル)−3−(4−メタンスルフィニル−3−トリフルオロメチルフェニル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン(114.2)の製造：
Figure 2010500300
 化合物1.2に記載の方法により化合物114.2を製造した。このために、114.1aを炭酸カリウムの存在下、アセトニトリル中で臭化2−ブロモベンジルと反応させた。1−(2−ブロモベンジル)−3−(4−メタンスルフィニル−3−トリフルオロメチルフェニル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン(分子量502.01 (C20H18BrF3N2O3S)；保持時間Rt＝2.24分[B]；MS (ESI)：503.21 (MH+))を得た。
4) 1−[2−(2,4−ジフルオロフェニルアミノ)ベンジル]−3−(4−メタンスルフィニル−3−トリフルオロメチルフェニル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン(114)の製造：
化合物1の製造に記載のような条件下で114.2を2,4−ジフルオロアニリンと反応させて114を得た。分子量551.13 (C26H22F5N3O3S)；保持時間Rt＝2.06分[B]；MS (ESI)：552.17 (MH+)。
実施例１１５：メチル4−｛2−[5,5−ジメチル−3−(4−メチルスルファニル−3−トリフルオロメチルフェニル)−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イルメチル]フェニルアミノ｝ベンゾエート
Figure 2010500300
 114.1を臭化2−ブロモベンジルと反応させて1−(2−ブロモベンジル)−5,5−ジメチル−3−(4−メチルスルファニル−3−トリフルオロメチルフェニル)イミダゾリジン−2,4−ジオン(115.2)を得た。化合物1の製造に記載のような条件下でメチル4−アミノベンゾエートとさらに反応させてメチル4−｛2−[5,5−ジメチル−3−(4−メチルスルファニル−3−トリフルオロメチルフェニル)−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イルメチル]フェニルアミノ｝ベンゾエートを得た；分子量557.15 (C28H26F3N3O4S)；保持時間Rt＝2.22分[B]；MS (ESI)：558.21 (MH+)。
同様にして、114.2からメチル4−アミノベンゾエートと反応させて116(メチル4−｛2−[3−(4−メタンスルフィニル−3−トリフルオロメチルフェニル)−5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イルメチル]フェニルアミノ｝ベンゾエート)を得た；分子量573.15 (C28H26F3N3O5S)；保持時間Rt＝1.91分[B]；MS (ESI)：574.19 (MH+)。
実施例117の化合物、メチル4−｛2−[3−(4−メタンスルホニル−3−トリフルオロメチルフェニル)−5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イルメチル]フェニルアミノ｝ベンゾエート(分子量589.14 (C28H26F3N3O6S)；保持時間Rt＝2.47分[C]；MS (ESI)：590.06 (MH+))はメチル4−アミノベンゾエートエステルを1−(2−ブロモベンジル)−3−(4−メタンスルホニル−3−トリフルオロメチルフェニル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン(117.2)と反応させることにより得た。117.2は臭化2−ブロモベンジルを3−(4−メタンスルホニル−3−トリフルオロメチルフェニル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン(117.1)と反応させることにより得られた。117.1(1H NMR：8.8, s, 1H；8.37, d, 1H；8.2, s, 1H；5.1, d, 1H；3.32, s, 3H；1.42, s, 6H)は114.1からメタ−クロロ過安息香酸で酸化することにより得た。
実施例１２１：4−｛3−[2−(4−アミノフェニルアミノ)ベンジル]−4,4−ジメチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル｝−2−トリフルオロメチルベンゾニトリル・トリフルオロ酢酸：
Figure 2010500300
 トリフルオロ酢酸塩121は遊離アミン113をアセトニトリル中でトリフルオロ酢酸と反応させることにより得た。1H NMR：9.3, s (幅広い), 2H；8.35, d, 1H；8.21, s, 1H；8.05, d, 1H；7.8, s, 1H；7.5, d, 1H；7.28, t, 1H；7.2, d, 1H；7.12, d, 2H；7.08, t, 1H；6.9, d, 2H；4.56, s, 2H；1.35, s, 6H。
実施例１３５：4−｛3−[2−(4−ヒドロキシフェニルアミノ)ベンジル]−4,4−ジメチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル｝−2−トリフルオロメチルベンゾニトリル：
Figure 2010500300
 110mgの化合物127を3.3mlの乾燥ジクロロメタンに溶解し、撹拌しながら−10℃で1.025mlの三塩化ホウ素溶液(１モル、キシレン中)と滴加混合した。混合物を−10℃で２時間撹拌し、次に0℃まで加温し、0℃でさらに１時間撹拌した。さらに5当量の三塩化ホウ素溶液を滴加し、混合物を0℃で１時間撹拌した。最後に、さらに5当量の三フッ化ホウ素溶液を滴加し、混合物を0℃でさらに１時間撹拌した。反応混合物を1.1mlのメタノールと混合し、30分間撹拌し、次に減圧下でメタノールと一緒に３回濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(方法[RP1])により精製し、4−｛3−[2−(4−ヒドロキシフェニルアミノ)ベンジル]−4,4−ジメチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル｝−2−トリフルオロメチルベンゾニトリルを得た。分子量494.15 (C26H21F3N4O3)；保持時間Rt＝2.50分[C]；MS (ESI)：495.33 (MH+)。
実施例１３６：4−｛2−[3−(4−シアノ−3−トリフルオロメチルフェニル)−5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イルメチル]フェニルアミノ｝ベンズアミド：
Figure 2010500300
1) 4−(3−｛2−[4−(ベンゾトリアゾール−1−カルボニル)フェニルアミノ]ベンジル｝−4,4−ジメチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)−2−トリフルオロメチルベンゾニトリル136.1の製造：
Figure 2010500300
 550.2mgの酸62、207.7mgの1−メタンスルホニル−1H−ベンゾトリアゾール(A. R. KatritzkyらのJ. Org. Chem., 70, 9191〜9197(2005年))および0.205mlのトリエチルアミンを5.5mlの乾燥テトラヒドロフランに溶解し、還流温度で６時間撹拌した。さらに1当量のベンゾトリアゾール誘導体およびトリエチルアミンを加え、混合物を還流温度で一晩撹拌した。翌日、冷却した反応混合物を減圧下で濃縮し、10mlのジクロロメタンに取り、水と一緒に２回振とうすることにより抽出し、有機相を取り出し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル；1/9〜1/2のn−ヘプタン／酢酸エチル)により精製した。4−(3−｛2−[4−(ベンゾトリアゾール−1−カルボニル)フェニルアミノ]ベンジル｝−4,4−ジメチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)−2−トリフルオロメチルベンゾニトリルを得た。分子量623.18 (C33H24F3N7O3)；保持時間Rt＝2.75分[B]；MS (ES-)：622.14 (M−H+)。
2) 4−｛2−[3−(4−シアノ−3−トリフルオロメチルフェニル)−5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イルメチル]フェニルアミノ｝ベンズアミド136の製造：
430.3mgの化合物136.1を2.5mlの乾燥テトラヒドロフランに溶解し、テトラヒドロフラン中のアンモニア溶液(0.2ml；7N、メタノール中)と混合した。溶液を室温で３日間放置し、次に減圧下で濃縮し、クロマトグラフィー(方法[RP1])により精製した。4−｛2−[3−(4−シアノ−3−トリフルオロメチルフェニル)−5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イルメチル]フェニルアミノ｝ベンズアミド136を得た。分子量521.16 (C27H22F3N5O3)；保持時間Rt＝1.75分[B]；MS (ESI)：522.19 (MH+)。
実施例137の化合物、4−｛2−[3−(4−シアノ−3−トリフルオロメチルフェニル)−5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イルメチル]フェニルアミノ｝−N−(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチルエチル)ベンズアミド(分子量595.20 (C30H28F3N5O5)；保持時間Rt＝1.64分[B]；MS (ESI)：596.22 (MH+))、
実施例149の化合物、4−｛2−[3−(4−シアノ−3−トリフルオロメチルフェニル)−5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イルメチル]フェニルアミノ｝−N−(2−ヒドロキシエチル)ベンズアミド(分子量565.19 (C29H26F3N5O4)；保持時間Rt＝1.74分[B]；MS (ESI)：566.27 (MH+))、
実施例161の化合物、N−カルバモイルメチル−4−｛2−[3−(4−シアノ−3−トリフルオロメチルフェニル)−5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イルメチル]フェニルアミノ｝ベンズアミド(分子量578.18 (C29H25F3N6O4)；保持時間Rt＝1.69分[B]；MS (ESI)：579.16 (MH+))、
実施例162の化合物、2−(4−｛2−[3−(4−シアノ−3−トリフルオロメチルフェニル)−5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イルメチル]フェニルアミノ｝ベンゾイルアミノ)−2−メチルプロピオン酸t−ブチル(分子量663.26 (C35H36F3N5O5)；保持時間Rt＝2.26分[B]；MS (ESI)：664.39 (MH+))、
実施例163の化合物、4−(4,4−ジメチル−2,5−ジオキソ−3−｛2−[4−(ピペリジン−1−カルボニル)フェニルアミノ]ベンジル｝イミダゾリジン−1−イル)−2−トリフルオロメチルベンゾニトリル(分子量589.62 (C32H30F3N5O3)；保持時間Rt＝2.14分[B]；MS (ESI)：590.18 (MH+))は136に記載のようにして136.1から
2−アミノプロパン−1,3−ジオール(実施例137)、
2−アミノエタノール(実施例149)、
2−アミノアセトアミド(実施例161)、
2−アミノ−2−メチルプロピオン酸t−ブチル(実施例162)、
ピペリジン(実施例163)およびジイソプロピルエチルアミンと反応させることにより得た。
実施例１４３：4−｛2−[3−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチルフェニル)−5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イルメチル]フェニルアミノ｝−N−ヒドロキシベンズアミジン塩酸塩：
Figure 2010500300
 250mgの実施例134の化合物を2.5mlのエタノールに溶解し、70mgの塩酸ヒドロキシルアミンおよび102mgのトリエチルアミンと連続して混合した。混合物を65℃で２時間撹拌した。後処理のために、反応混合物を水と混合し、酢酸エチルと一緒に２回振とうすることにより抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、クロマトグラフィー(方法[RP1])により精製した。生成物を含有するフラクションを凍結乾燥し、少量の酢酸エチルに溶解し、エーテル中の2N塩酸で酸性にした。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を水およびアセトニトリルの混合物に溶解し、再び凍結乾燥した。4−｛2−[3−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチルフェニル)−5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イルメチル]フェニルアミノ｝−N−ヒドロキシベンズアミジンの塩酸塩を得た。分子量29.17 (C26H23F4N5O3)；保持時間Rt＝1.51分[B]；MS (ESI)：530.13 (MH+)。
実施例１４４：4−｛2−[3−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチルフェニル)−5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イルメチル]フェニルアミノ｝ベンズアミジン塩酸塩：
Figure 2010500300
実施例144の化合物は134からイミデートに変換し、アンモニアと反応させ、次に塩酸と反応させることにより得た。遊離塩基：分子量513.17 (C26H23F4N5O2)；保持時間Rt＝1.52分[B]；MS (ESI)：514.24 (MH+)。
別法として、化合物144は143を圧力下で水素化(5バール、10％Pd/活性炭素、メタノー
ル、20時間)することにより得ることができる。
実施例１４８：N−(4−｛2−[3−(4−シアノ−3−トリフルオロメチルフェニル)−5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イルメチル]フェニルアミノ｝フェニル)アセトアミド：
Figure 2010500300
 実施例148の化合物は113をアセトニトリル中で塩化アセチルおよび炭酸水素ナトリウムと反応させることにより得た。分子量535.18 (C28H24F3N5O3)；保持時間Rt＝1.92分[B]；MS (ESI)：536.27 (MH+)。
実施例１５３：3−｛2−[3−(4−シアノ−3−トリフルオロメチルフェニル)−5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イルメチル]フェニルアミノ｝ベンゼンスルホンアミド：
Figure 2010500300
 実施例153の化合物は実施例68に記載のようにしてジメチルアミノメチリデン保護基を塩酸で除去することにより製造した。3−｛2−[3−(4−シアノ−3−トリフルオロメチルフェニル)−5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イルメチル]フェニルアミノ｝ベンゼンスルホンアミドを得た(分子量557.13 (C26H22F3N5O4S)；保持時間Rt＝1.91分[B]；MS (ESI)：558.26 (MH+))。
実施例１５４：メチル4−｛5−フルオロ−2−[3−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチルフェニル)−5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イルメチル]フェニルアミノ｝ベンゾエート：
Figure 2010500300
1) 1−(2−ブロモ−4−フルオロベンジル)−3−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチルフェニル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン154.2の製造：
Figure 2010500300
 標題化合物は上記の1.2に記載のような条件下で23.1を2−ブロモ−1−ブロモメチル−4−フルオロベンゼンと反応させることにより製造した。1H NMR：7.98, m, 1H；7.9, m, 1H；7.7−7.6, m, 3H；7.26, m, 1H；4.6, s, 2H；1.4, s, 6H。
2) メチル4−｛5−フルオロ−2−[3−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチルフェニル)−5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イルメチル]フェニルアミノ｝ベンゾエート154の製造：
実施例１の第3段階の製造に記載のような条件下で154.2をメチル4−アミノベンゾエートとさらに反応させて154を得た。分子量547.15(C27H22F5N3O4)；保持時間Rt＝2.27分[B]；MS (ESI)：548.26 (MH+)。
同様にして、t−ブチル4−アミノベンゾエートを使用して実施例192の化合物、t−ブチル4−｛5−フルオロ−2−[3−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチルフェニル)−5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イルメチル]フェニルアミノ｝ベンゾエートを得た。分子量589.20 (C30H28F5N3O4)；保持時間Rt＝2.56分[B]；MS (ESI)：534.23 (MH+−C4H8)。
同様にして、メチル5−ブロモ−2−メトキシベンゾエートを使用して実施例247の化合物、メチル5−｛5−フルオロ−2−[3−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチルフェニル)−5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イルメチル]フェニルアミノ｝−2−メトキシベンゾエートを得た。分子量577.16 (C28H24F5N3O5)；保持時間Rt＝2.21分[B]
；MS (ESI)：578.17 (MH+)。
実施例１５５：1−メチル2−｛2−[3−(4−シアノ−3−トリフルオロメチルフェニル)−5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イルメチル]フェニルアミノ｝テレフタレート：
Figure 2010500300
 0.2ｇの化合物150を室温で5mlの乾燥ジオキサンに溶解し、0.25mlの臭化水素酸(62％)と混合し、80℃で30時間撹拌した。冷却した反応混合物を減圧下で濃縮し、クロマトグラフィー(方法[RP1])により精製した。モノメチルエステル1−メチル2−｛2−[3−(4−シアノ−3−トリフルオロメチルフェニル)−5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イルメチル]フェニルアミノ｝テレフタレートを得た。1H NMR：13.15, s, 1H；9.2, s, 1H；8.25, d, 1H；8.17, s, 1H；8.05, d, 1H；7.97, d, 1H；7.62, d, 1H；7.4, m, 3H；7.28, m, 2H, 4.6, s, 2H；3.8, s, 3H；1.35, s, 6H。
実施例１５８：メチル4−｛2−[3−(4−シアノ−3−シクロプロピルフェニル)−5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イルメチル]−5−フルオロフェニルアミノ｝ベンゾエート：
Figure 2010500300
1) 4−アミノ−2−シクロプロピルベンゾニトリル(158.3)の製造：
Figure 2010500300
 269mgの酢酸パラジウムをアルゴン雰囲気下で10.5mlのトルエンおよび1.74mlの水の混合物中における916mgの2−クロロ−4−アミノベンゾニトリル、773mgのシクロプロピルボロン酸、5.094ｇのリン酸カリウムおよび673mgのトリシクロヘキシルホスフィンの懸濁液に加えた。混合物を80℃で一晩撹拌した。冷却した反応混合物を水および酢酸エチルと混合し、ろ過し、ろ液を酢酸エチルとトルエンの混合物で３回抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(方法[PR1])により精製して4−アミノ−2−シクロプロピルベンゾニトリルを得た。1H NMR：7.3, d, 1H；6.4, d, 1H；6.1, d, 1H；4.0, s (幅広い), 2H；2.0, m, 1H；1.0, m, 2H；0.65, m, 2H。
2) 2−シクロプロピル−4−(4,4−ジメチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)ベンゾニトリル(158.1)の製造：
Figure 2010500300
 化合物158.1は1.1に記載のような方法に従って158.3を2−アミノ−2−メチルプロピオン酸t−ブチル塩酸塩およびホスゲン(トルエン中の溶液)と反応させることにより製造した。分子量269.11 (C15H15N3O2)；保持時間Rt＝1.43分[B]；MS (ESI)：270.18 (MH+)。
3) 4−[3−(2−ブロモ−4−フルオロベンジル)−4,4−ジメチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル]−2−シクロプロピルベンゾニトリル(158.2)の製造：
Figure 2010500300
 1.2の製造に記載のような条件下で化合物158.1を2−ブロモ−1−ブロモメチル−4−フルオロベンゼンと反応させて158.2を得た。分子量455.06 (C22H19BrFN3O2)；保持時間Rt＝2.15分[B]；MS (ESI)：456.02 (MH+).
4) メチル4−｛2−[3−(4−シアノ−3−シクロプロピルフェニル)−5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イルメチル]−5−フルオロフェニルアミノ｝ベンゾエート(158)の製造：
実施例１の第3段階の製造に記載のような条件下で158.2をメチル4−アミノベンゾエートとさらに反応させて158を得た。分子量526.20 (C30H27F4N4O4)；保持時間Rt＝2.19分[B]；MS (ESI)：527.28 (MH+)。
同様にして、158.2をt−ブチル4−アミノベンゾエートと反応させることにより実施例194の化合物(t−ブチル4−｛2−[3−(4−シアノ−3−シクロプロピルフェニル)−5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イルメチル]−5−フルオロフェニルアミノ｝ベンゾエート)を得た。分子量568.24 (C33H33FN4O4)；保持時間Rt＝2.49分[B]；MS (ESI)：513.26 (MH+−C4H8)。
実施例１６０：メチル4−｛2−[3−(4−シアノ−3−メチルフェニル)−5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イルメチル]−5−フルオロフェニルアミノ｝ベンゾエート：
Figure 2010500300
 実施例160の化合物の合成において、その手順は実施例158の化合物の製造と同様である：2−メチル−4−ニトロベンゾニトリルを(化合物63.4の合成手順と同様にして)沃化水素酸で4−アミノ−2−メチルベンゾニトリル(160.3；1H NMR：7.3, d, 1H；6.48, s, 1H；6.42, d, 1H；6.02, s, 2H；227, s, 3H)に還元した。アニリン160.3を標準法で2−アミノ−2−メチルプロピオン酸t−ブチル塩酸塩およびホスゲン(トルエン中の溶液)を使用して化合物160.1(4−(4,4−ジメチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)−2−メチルベンゾニトリル；1H NMR：8.7, s, 1H；7.88, d, 1H；7.55, s, 1H；7.44, d, 1H；1.4, s, 3H)に変換し、それを2−ブロモ−1−ブロモメチル−4−フルオロベンゼンと反応させて160.2 (4−[3−(2−ブロモ−4−フルオロベンジル)−4,4−ジメチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル]−2−メチルベンゾニトリル；分子量429.04 (C20H17BrFN3O2)；保持時間Rt＝2.08分[B]；MS (ESI)：430.05 (MH+))を得た。160.2をメチル4−アミノベンゾエートと反応させて表題化合物160を得た。分子量500.18 (C28H25FN4O4)；保持時間Rt＝2.14分[B]；MS (ESI)：501.23 (MH+)。
同様にして、160.2をt−ブチル4−アミノベンゾエートと反応させることにより実施例195の化合物(t−ブチル4−｛2−[3−(4−シアノ−3−メチルフェニル)−5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イルメチル]−5−フルオロフェニルアミノ｝ベンゾエート)を得た。分子量542.23 (C31H31FN4O4)；保持時間Rt＝2.40分[B]；MS (ESI)：487.21
(MH+−C4H8)。
実施例１６７：メチル4−｛2−[3−(2−t−ブチルピリジン−4−イル)−5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イルメチル]−5−フルオロフェニルアミノ｝ベンゾエート・HCl・トリフルオロ酢酸：
Figure 2010500300
実施例167の化合物は2−t−ブチルピリジン−4−イルアミン→3−(2−t−ブチルピリジン−4−イル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン167.1(分子量261.14 (C14H19N3O2)；保持時間Rt＝0.91分[B]；MS (ESI)：262.19 (MH+))→1−(2−ブロモ−4−フルオロベンジル)−3−(2−t−ブチルピリジン−4−イル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン167.2(分子量447.09 (C21H23BrFN3O2)；保持時間Rt＝1.59分[B]；MS (ESI)：448.07 (MH+))(メチル4−｛2−[3−(2−t−ブチルピリジン−4−イル)−5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イルメチル]−5−フルオロフェニルアミノ｝ベンゾエート・HCl・トリフルオロ酢酸167(遊離塩基：分子量518.23 (C29H31FN4O4)；保持時間Rt＝1.68分[B]；MS (ESI)：519.18 (MH+))の工程で得た。
同様にして、t−ブチル4−アミノベンゾエートを使用して実施例193の化合物、すなわち化合物167に相当するt−ブチルエステルを製造した。分子量560.27 (C32H37FN4O4)；保持時間Rt＝1.94分[B]；MS (ESI)：561.35 (MH+)。
実施例１７０：4−｛5−フルオロ−2−[3−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチルフェニル)−5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イルメチル]フェニルアミノ｝−N−((2S,3R,4R,5R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)ベンズアミド：
Figure 2010500300
 実施例170の化合物は156をジメチルホルムアミド中でN−(3−ジメチルアミノプロピル)−N'−エチルカルボジイミド塩酸塩、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール、エチルジイソプロピルアミンおよびD−グルカミンと反応させることにより製造した。4−｛5−フルオロ−2−[3−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチルフェニル)−5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イルメチル]フェニルアミノ｝−N−((2S,3R,4R,5R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)ベンズアミドを得た；分子量696.22 (C32H33F5N4O8)；保持時間Rt＝1.86分[C]；MS (ESI)：697.33 (MH+)。
実施例１６４：2−(4−｛2−[3−(4−シアノ−3−トリフルオロメチルフェニル)−5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イルメチル]フェニルアミノ｝ベンゾイルアミノ)エタンスルホン酸：
Figure 2010500300
 実施例62の化合物およびタウリンを使用することを除けば同様にして、実施例164の化合物、2−(4−｛2−[3−(4−シアノ−3−トリフルオロメチルフェニル)−5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イルメチル]フェニルアミノ｝ベンゾイルアミノ)エタンスルホン酸(分子量629.15 (C29H26F3N5O6S)；保持時間Rt＝1.63分[B]；MS (ESI)：630.25 (MH+))を得た。
実施例１７１：1−｛4−フルオロ−2−[4−(4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボニル)フェニルアミノ]ベンジル｝−3−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチルフェニル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン：
Figure 2010500300
同様にして、実施例156の化合物およびピペリジン−4−オールを使用して実施例171の化合物、1−｛4−フルオロ−2−[4−(4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボニル)フェニルアミノ]ベンジル｝−3−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチルフェニル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン(分子量616.21 (C31H29F5N4O4)；保持時間Rt＝2.18分[C]；MS (ESI)：617.24 (MH+))を得た。
実施例１７２：1−｛4−フルオロ−2−[4−(ピペラジン−1−カルボニル)フェニルアミノ]ベンジル｝−3−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチルフェニル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン塩酸塩：
Figure 2010500300
 D−グルカミンの代わりに使用されるアミン成分はピペラジンであり、その後アミドはジオキサン中の塩酸で塩酸塩に変換されることを除けば170に記載のようにして実施例172の化合物を製造した。分子量(遊離塩基)601.21 (C30H28F5N5O3)；保持時間Rt＝1.71分[C]；MS (ESI)：602.25 (MH+)。
実施例１７３：4−｛2−[3−(4−シアノ−3−トリフルオロメチルフェニル)−5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イルメチル]フェニルアミノ｝−N−(3−メタンスルホニルプロピル)ベンズアミド：
Figure 2010500300
 同様にして、実施例62の化合物および3−メタンスルホニルプロピルアミンを使用して実施例173の化合物、4−｛2−[3−(4−シアノ−3−トリフルオロメチルフェニル)−5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イルメチル]フェニルアミノ｝−N−(3−メタンスルホニルプロピル)ベンズアミド(分子量641.19 (C31H30F3N5O5S)；保持時間Rt＝1.79分[B]；MS (ESI)：642.18 (MH+))を製造した。
実施例１７４：4−｛2−[3−(4−シアノ−3−トリフルオロメチルフェニル)−5,5−ジメ
チル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イルメチル]フェニルアミノ｝−N−ピペリジン−1−イルベンズアミド：
Figure 2010500300
 100mgの実施例62の化合物を2.5mlのジメチルホルムアミドに溶解し、45.9mgのN−(3−ジメチルアミノプロピル)−N'−エチルカルボジイミド塩酸塩、36.6mgの1−ヒドロキシベンゾトリアゾールおよび30.9mgのエチルジイソプロピルアミンと連続して混合し、室温で30分間撹拌した。その後、0.031mlのN−アミノピペリジンを加え、混合物をさらに６時間撹拌した。後処理のために、反応混合物を減圧下で濃縮し、クロマトグラフィー(方法[RP1])により精製した。4−｛2−[3−(4−シアノ−3−トリフルオロメチルフェニル)−5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イルメチル]フェニルアミノ｝−N−ピペリジン−1−イルベンズアミドを得た；分子量604.24 (C32H31F3N6O3)；保持時間Rt＝1.60分[B]；MS (ESI)：605.24 (MH+)。
実施例２３７：(R)−1−(4−｛2−[3−(4−シアノ−3−トリフルオロメチルフェニル)−5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イルメチル]−5−フルオロフェニルアミノ｝ベンゾイル)ピロリジン−2−カルボニトリル：
Figure 2010500300
 実施例133の化合物および(R)−ピロリジン−2−カルボニトリルを使用することを除けば同様にして、実施例237の化合物、(R)−1−(4−｛2−[3−(4−シアノ−3−トリフルオロメチルフェニル)−5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イルメチル]−5−フルオロフェニルアミノ｝ベンゾイル)ピロリジン−2−カルボニトリル(分子量618.20 (C32H26F4N6O3)；保持時間Rt＝2.01分[B]；MS (ESI)：619.22 (MH+))を製造した。
実施例１７５：N−(4−｛2−[3−(4−シアノ−3−トリフルオロメチルフェニル)−5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イルメチル]フェニルアミノ｝フェニル)メタンスルホンアミド：
Figure 2010500300
 113をアセトニトリル中で塩化メタンスルホニルおよび炭酸水素ナトリウムと反応させることにより実施例175の化合物を得た。分子量571.15 (C27H24F3N5O4S)；保持時間Rt＝1.95分[B]；MS (ESI)：572.24 (MH+)。
他の反応生成物として、実施例176の化合物
Figure 2010500300
 を得た。分子量649.12 (C28H26F3N5O6S2)；保持時間Rt＝2.06分[B]；MS (ESI)：650.26 (MH+)。
実施例１７７：メチル(4−｛2−[3−(4−シアノ−3−トリフルオロメチルフェニル)−5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イルメチル]フェニルアミノ｝フェニルアミノ)アセテート：
Figure 2010500300
 113をアセトニトリル中でメチルブロモ酢酸および炭酸水素ナトリウムと反応させることにより実施例177の化合物を得た。分子量565.19 (C29H26F3N5O4)；保持時間Rt＝1.96分[B]；MS (ESI)：566.29 (MH+)。
他の反応生成物として、実施例178の化合物、メチル[(4−｛2−[3−(4−シアノ−3−トリフルオロメチルフェニル)−5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イルメチル]フェニルアミノ｝フェニル)メトキシカルボニルメチルアミノ]アセテート
Figure 2010500300
 を得た。分子量637.21 (C32H30F3N5O6)；保持時間Rt＝2.14分[B]；MS (ESI)：638.31 (MH+)。
実施例１８２：(4−｛2−[3−(4−シアノ−3−トリフルオロメチルフェニル)−5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イルメチル]フェニルアミノ｝フェノキシ)酢酸：
Figure 2010500300
 191をジオキサン中で4N塩酸と反応させることにより実施例182の化合物を得た。分子量552.16 (C28H23F3N4O5)；保持時間Rt＝1.93分[B]；MS (ESI)：553.17 (MH+)。
実施例１８３：3−(4−カルボキシフェニルアミノ)−4−[3−(4−シアノ−3−トリフルオロメチルフェニル)−5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イルメチル]安息香酸：
Figure 2010500300
1) t−ブチル3−ブロモ−4−メチルベンゾエート(183.1)の製造：
Figure 2010500300
 2ｇの3−ブロモ−4−メチル安息香酸を9.4ｇの塩化チオニル中で懸濁し、60℃で２時間
撹拌した。冷却した反応混合物を減圧下で濃縮し、20mlのアセトニトリルに取り、887mgのリチウムt−ブトキシドと混合し、室温で20時間撹拌した。後処理のために、反応混合物を酢酸エチルおよび水と混合した。有機相を取り出し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル；n−ヘプタン)により精製し、t−ブチル3−ブロモ−4−メチルベンゾエートを得た。1H NMR：8.0, s, 1H；7.8, d, 1H；7.5, d, 1H；2.4, s, 3H；1.55, s, 9H。
2) t−ブチル3−ブロモ−4−ブロモメチルベンゾエート(183.2)の製造：
Figure 2010500300
 120℃でクロロベンゼン中のN−ブロモスクシンイミドおよび過酸化ジベンゾイルを使用して化合物183.1の遊離基を臭素化して183.2、t−ブチル3−ブロモ−4−ブロモメチルベンゾエートを得た。1H NMR：8.06, s, 1H；7.9, d, 1H；7.75, d, 1H；4.78, s, 2H；1.55, s, 9H。
3) t−ブチル3−ブロモ−4−[3−(4−シアノ−3−トリフルオロメチルフェニル)−5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イルメチル]ベンゾエート(183.3)の製造：
Figure 2010500300
 実施例6.2の化合物の製造に記載のような条件下で化合物1.1を183.2と反応させて183.3を得た。1H NMR：8.35, d, 1H；8.25, s, 1H；8.1, d, 1H；8.09, s, 1H；7.88, d, 1H；7.7, d, 2H；4.69, s, 2H；1.55, s, 9H；1.43, s, 6H。
4) t−ブチル3−(4−t−ブトキシカルボニルフェニルアミノ)−4−[3−(4−シアノ−3−トリフルオロメチルフェニル)−5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イルメチル]ベンゾエート(214)の製造：
Figure 2010500300
 化合物126の製造に記載のような条件下で183.3をt−ブチル4−アミノベンゾエートと反応させることにより214を得た。分子量678.26 (C36H37F3N4O6)；保持時間Rt＝2.62分[B]；MS (ESI)：623.20 (MH+−C4H8)。
5) 3−(4−カルボキシフェニルアミノ)−4−[3−(4−シアノ−3−トリフルオロメチルフェニル)−5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イルメチル]安息香酸183：
Figure 2010500300
 183を生成するための214のエステル分解は実施例62に記載のようにして行なった。183
：分子量566.14 (C28H21F3N4O6)；保持時間Rt＝1.69分[B]；MS (ESI)：567.17 (MH+)。
実施例185、220、187、188および189の化合物を同様の工程で製造した：
185：4−[3−(4−シアノ−3−トリフルオロメチルフェニル)−5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イルメチル]−3−(4−トリフルオロメチルフェニルアミノ)安息香酸(分子量590.13 (C28H20F6N4O4)；保持時間Rt＝2.04分[B]；MS (ESI)：591.15 (MH+)；183.3→t−ブチル4−[3−(4−シアノ−3−トリフルオロメチルフェニル)−5,5−ジメチル−2,4−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イルメチル]−3−(4−トリフルオロメチルフェニルアミノ)ベンゾエート(215、分子量646.20 (C32H28F6N4O4)；保持時間Rt＝2.55分[B]；MS (ESI)：647.23 (MH+))→185の工程；
220：4−[3−(4−シアノ−3−トリフルオロメチルフェニル)−5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イルメチル]−3−(4−フルオロフェニルアミノ)安息香酸(分子量540.14 (C27H20F4N4O4)；保持時間Rt＝1.95分[B]；MS (ESI)：541.15 (MH+)；183.3→t−ブチル4−[3−(4−シアノ−3−トリフルオロメチルフェニル)−5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イルメチル]−3−(4−フルオロフェニルアミノ)ベンゾエート(216、分子量596.20 (C31H28F4N4O4)；保持時間Rt＝2.46分[B]；MS (ESI)：597.19 (MH+))→220の工程；
187：4−(4−カルボキシフェニルアミノ)−3−[3−(4−シアノ−3−トリフルオロメチルフェニル)−5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イルメチル]安息香酸(分子量566.14 (C28H21F3N4O6)；保持時間Rt＝1.68分[B]；MS (ESI)：567.17 (MH+)；187.1(t−ブチル4−ブロモ−3−メチルベンゾエート、1H NMR：7.85, s, 1H；7.72, d, 1H；7.62, d, 1H；2.4, s, 3H；1.53, s, 9H)→187.2(t−ブチル4−ブロモ−3−ブロモメチルベンゾエート、1H NMR：8.12, s, 1H；7.8, d, 1H；7.75, d, 1H；4.8, s, 2H；1.56, s,
9H)→187.3(t−ブチル4−ブロモ−3−[3−(4−シアノ−3−トリフルオロメチルフェニル)−5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イルメチル]ベンゾエート、分子量565.08 (C25H23BrF3N3O4)；保持時間Rt＝3.03分[C]；MS (ESI)：566.14 (MH+))→217(t−ブチル4−(4−t−ブトキシカルボニルフェニルアミノ)−3−[3−(4−シアノ−3−トリフルオロメチルフェニル)−5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イルメチル]ベンゾエート；分子量678.26 (C36H37F3N4O6)；保持時間Rt＝2.67分[B]；MS (ESI)：623.23 (MH+−C4H8))→187の工程(化合物187.1、187.2、187.3および217は化合物183.1、183.2、183.3および214の異性体であり、前記方法により製造した)；
188：3−[3−(4−シアノ−3−トリフルオロメチルフェニル)−5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イルメチル]−4−(4−トリフルオロメチルフェニルアミノ)安
息香酸(分子量590.13 (C28H20F6N4O4)；保持時間Rt＝2.09分[B]；MS (ESI)：591.17 (MH+)；187.3→t−ブチル3−[3−(4−シアノ−3−トリフルオロメチルフェニル)−5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イルメチル]−4−(4−トリフルオロメチルフェニルアミノ)ベンゾエート(218、分子量646.20 (C32H28F6N4O4)；保持時間Rt＝2.59分[B]；MS (ESI)：591.16 (MH+−C4H8))→188の工程；
189：3−[3−(4−シアノ−3−トリフルオロメチルフェニル)−5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イルメチル]−4−(4−フルオロフェニルアミノ)安息香酸(分子量540.14 (C27H20F4N4O4)；保持時間Rt＝1.98分[B]；MS (ESI)：541.16 (MH+)；187.3→t−ブチル3−[3−(4−シアノ−3−トリフルオロメチルフェニル)−5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イルメチル]−4−(4−フルオロフェニルアミノ)ベンゾエート(219、分子量596.20 (C31H28F4N4O4)；保持時間Rt＝2.49分[B]；MS (ESI)：541.16 (MH+−C4H8))→189の工程。
実施例１８４：4−｛2−[3−(4−シアノ−3−トリフルオロメチルフェニル)−5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イルメチル]−5−トリフルオロメチルフェニルアミノ｝安息香酸ナトリウム塩
Figure 2010500300
 炭酸水素ナトリウム固体を水およびアセトニトリルの混合物中における酸の溶液に加えることにより酸107のナトリウム塩を得、その混合物を室温で30分間撹拌した。Amberlit(登録商標)IPR−64 H+型(弱酸性)を加えて過剰の炭酸水素ナトリウムを除去した。シリンジフィルターを通してろ過し、凍結乾燥して184を得た；1H NMR：8.35, d, 1H；8.24, s,
1H；8.1, d, 2H；8.0, s, 1H；7.79, d, 2H；7.7, d, 1H；7.44, s, 1H；7.26, 1H；6.9, d, 2H；4.62, s, 2H；1.42, s, 6H。
実施例１９０：4−｛2−[3−(4−シアノ−3−メチルフェニル)−5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イルメチル]−5−フルオロフェニルアミノ｝ベンズアミド：
Figure 2010500300
 使用される酸成分は化合物166であり、使用されるアミン成分はアンモニア(濃縮水溶液)であることを除けば170に記載のようにして実施例190の化合物を製造した。分子量485.18 (C27H24FN5O3)；保持時間Rt＝1.68分[B]；MS (ESI)：486.22 (MH+)。
実施例１９１：t−ブチル(4−｛2−[3−(4−シアノ−3−トリフルオロメチルフェニル)−5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イルメチル]フェニルアミノ｝フェノ
キシ)アセテート：
Figure 2010500300
 135をアセトニトリル中でt−ブチルブロモアセテートおよび炭酸セシウムと反応させることにより実施例191の化合物を得た。分子量608.22 (C32H31F3N4O5)；保持時間Rt＝3.04分[C]；MS (ESI)：609.25 (MH+)。
実施例１９８：4−｛3−[2−(6−ヒドロキシピリダジン−3−イルアミノ)ベンジル]−4,4−ジメチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル｝−2−トリフルオロメチルベンゾニトリル・トリフルオロ酢酸：
Figure 2010500300
 275mgの実施例179の化合物を10mlの乾燥アセトニトリルに溶解し、219mgの沃化カリウムおよび169μlの塩化トリメチルシリルと混合し、85℃まで４時間加熱した。冷却した反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチルおよび水と混合した。有機相をクロマトグラフィー(方法[RP1])により精製し、4−｛3−[2−(6−ヒドロキシ−ピリダジン−3−イルアミノ)ベンジル]−4,4−ジメチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル｝−2−トリフルオロメチルベンゾニトリルをトリフルオロ酢酸塩として得た。分子量496.14 (C24H19F3N6O3)；保持時間Rt＝1.63分[C]；MS (ESI)：497.16 (MH+)。
実施例２０４：1−[4−フルオロ−2−(8−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イルアミノ)ベンジル]−3−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチルフェニル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン：
Figure 2010500300
 1) 1−(2−アミノ−4−フルオロベンジル)−3−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチルフェニル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン(204.2)の製造：
化合物61.2の製造に記載のような方法と同様にして、154.2をベンゾフェノンイミンと
反応させることにより204.2を得た。分子量413.11 (C19H16F5N3O2)；保持時間Rt＝2.45分[C]；MS (ESI)：414.23 (MH+)。
2) 1−[4−フルオロ−2−(8−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イルアミノ)−ベンジル]−3−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチルフェニル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン(204)の製造：
実施例61の化合物の製造に記載のような条件下で204.2を7−ブロモ−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オンと反応させて1−[4−フルオロ−2−(8−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イルアミノ)ベンジル]−3−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチルフェニル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン(204)を得た。分子量557.17
(C29H24F5N3O2)；保持時間Rt＝2.33分[B]；MS (ESI)：558.25 (MH+)。
実施例205の化合物、1−[4−フルオロ−2−(3−オキソインダン−5−イルアミノ)ベンジル]−3−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチルフェニル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン(分子量543.15 (C28H22F5N3O3)；保持時間Rt＝2.09分[B]；MS (ESI)：544.24 (MH+))、
実施例206の化合物、1−[4−フルオロ−2−(1−オキソインダン−5−イルアミノ)ベンジル]−3−(4−フルオロ−3−トリフルオロ−メチルフェニル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン(分子量543.15 (C28H22F5N3O3)；保持時間Rt＝2.07分[B]；MS (ESI)：544.23 (MH+))、
実施例207の化合物、1−[2−(2,2−ジメチル−4−オキソクロマン−6−イルアミノ)−4−フルオロベンジル]−3−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチルフェニル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン(分子量587.18 (C30H26F5N3O4)；保持時間Rt＝2.38分[B]；MS (ESI)：588.25 (MH+))、
実施例213の化合物、1−[4−フルオロ−2−(4−メタンスルホニルフェニルアミノ)ベンジル]−3−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチルフェニル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン(分子量567.12 (C26H22F5N3O4S)；保持時間Rt＝2.00分[B]；MS (ESI)：568.10 (MH+))、
実施例222の化合物、3−｛5−フルオロ−2−[3−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチルフェニル)−5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イルメチル]フェニルアミノ｝ベンゼンスルホンアミドHCl塩、分子量(遊離塩基) 568.12 (C25H21F5N4O4S)；保持時間Rt＝2.39分[C]；MS (ESI)：569.41 (MH+)；N−[1−ジメチルアミノメチリデン]−3−｛5−フルオロ−2−[3−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチルフェニル)−5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イルメチル]フェニルアミノ｝ベンゼンスルホンアミド(222.1、分子量623.16 (C28H26F5N5O4S)；保持時間Rt＝2.48分[C]；MS (ESI)：624.33 (MH+))の塩酸加水分解により製造した、
実施例230の化合物、4−｛5−フルオロ−2−[3−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチルフェニル)−5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イルメチル]フェニルアミノ｝ベンゼンスルホンアミド、分子量568.12 (C25H21F5N4O4S)；保持時間Rt＝1.88分[B]；MS (ESI)：569.31 (MH+)；N−[1−ジメチルアミノメチリデン]−4−｛5−フルオロ−2−[3−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチルフェニル)−5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イルメチル]フェニルアミノ｝−ベンゼンスルホンアミド(230.1、分子量623.16 (C28H26F5N5O4S)；保持時間Rt＝1.95分[B]；MS (ESI)：624.05 (MH+))の塩酸加水分解により製造した、
実施例239の化合物、1−[4−フルオロ−2−(4−オキソクロマン−6−イルアミノ)ベンジル]−3−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチルフェニル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン、分子量559.15 (C28H22F5N3O4)；保持時間Rt＝2.19分[B]；MS (ESI)
：560.22 (MH+)は実施例204の化合物の製造に記載のような条件下で化合物204.2を
6−ブロモインダン−1−オン(実施例205)、
5−ブロモインダン−1−オン(実施例206)、
6−ブロモ−2,2−ジメチルクロマン−4−オン(実施例207)、
1−ブロモ−4−メタンスルホニルベンゼン(実施例213)、
3−ブロモ−N−[1−ジメチルアミノメチリデン]ベンゼンスルホンアミド(3−ブロモベンゼンスルホンアミドをジメチルホルムアミドジメチルアセタールと反応させることにより製造した；実施例222.1および222)、
4−ブロモ−N−[1−ジメチルアミノメチリデン]ベンゼンスルホンアミド(4−ブロモベンゼンスルホンアミドをジメチルホルムアミドジメチルアセタールと反応させることにより製造した；実施例230.1および230)、
6−ブロモクロマン−4−オン(実施例239；触媒として[1,3−ビス(2,6−ジイソプロピルフェニル)−イミダゾール−2−イリデン](3−クロロピリジル)パラジウム(II)二塩化物、また塩基として炭酸セシウムを使用する)と反応させることにより得た。
実施例２１０：4'−｛2−[3−(4−シアノ−3−トリフルオロメチルフェニル)−5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イルメチル]フェニルアミノ｝ビフェニル−4−カルボン酸：
Figure 2010500300
 1) t−ブチル4'−ブロモビフェニル−4−カルボキシレート(210.1)の製造：
Figure 2010500300
 183.1の製造に記載のようにして4'−ブロモビフェニル−4−カルボン酸、塩化チオニルおよびリチウムt−ブトキシドから化合物210.1を製造した。1H NMR：7.99, d, 2H；7.8, d, 2H；7.7, s, 4H；1.57, s, 9H。
2) t−ブチル4'−｛2−[3−(4−シアノ−3−トリフルオロメチルフェニル)−5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イルメチル]フェニルアミノ｝ビフェニル−4−カルボキシレート(203)の製造：
Figure 2010500300
 実施例61の化合物の製造に記載のような条件下で化合物61.2を210.1と反応させて203を得た。分子量654.24 (C37H33F3N4O4)；保持時間Rt＝3.43分[C]；MS (ESI)：655.51 (MH+)。
3) 4'−｛2−[3−(4−シアノ−3−トリフルオロメチルフェニル)−5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イルメチル]フェニルアミノ｝ビフェニル−4−カルボン酸(210)の製造：
(62の製造に記載の方法と同様にして)エステル203の酸性加水分解により化合物210を得た。分子量598.18 (C33H25F3N4O4)；保持時間Rt＝2.52分[B]；MS (ES-)：597.10 (M−H+)。
実施例２２３：メチル(4−｛2−[4−｛2−[3−(6−シアノビフェニル−3−イル)−5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イルメチル]−5−フルオロフェニルアミノ｝ベンゾエート：
Figure 2010500300
1) 5−アミノビフェニル−2−カルボニトリル(223.3)の製造：
Figure 2010500300
 534mgのフェニルボロン酸、79mgの酢酸パラジウム(II)、287mgの2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2',6'−ジメトキシビフェニル、1.486ｇのリン酸カリウム(K3PO4)および305mgの2−クロロ−4−アミノベンゾニトリルを7mlのトルエン中で懸濁し、80℃でアルゴン雰囲気下、12時間撹拌した。冷却した反応混合物を水および酢酸エチルと混合し、ろ過した。ろ液を酢酸エチルおよびトルエンの混合物で３回抽出した。有機相を取り出し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。1H NMR：7.52 - 7.42, m, 6H；6.63, m, 2H；6.25, s (幅広い), 2H。
2) 5−(4,4−ジメチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)ビフェニル−2−カルボニトリル(223.1)の製造：
Figure 2010500300
 1.1の製造に記載のような方法に従って223.3を2−アミノ−2−メチルプロピオン酸t−ブチル塩酸塩およびホスゲン(トルエン中の溶液)と反応させることにより化合物223.1を製造した。1H NMR：8.73, s, 1H；8.09, d, 1H；7.75, s, 1H；7.69, d, 1H；7.62−7.5,
m, 5H；1.42, s, 6H。
3) 5−[3−(2−ブロモ−4−フルオロベンジル)−4,4−ジメチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル]ビフェニル−2−カルボニトリル(223.2)の製造：
Figure 2010500300
 1.2の製造に記載のような条件下で化合物223.1を2−ブロモ−1−ブロモメチル−4−フルオロベンゼンと反応させて223.2を得た。分子量491.06 (C25H19BrFN3O2)；保持時間Rt＝2.68分[B]；MS (ESI)：492.31 (MH+)。
4) メチル(4−｛2−[4−｛2−[3−(6−シアノビフェニル−3−イル)−5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イルメチル]−5−フルオロフェニルアミノ｝ベンゾエート(223)の製造：
実施例１の第3段階の製造に記載のような条件下で223.2をメチル4−アミノベンゾエートとさらに反応させて223を得た。分子量562.20 (C33H27FN4O4)；保持時間Rt＝2.87分[C]；MS (ESI)：563.29 (MH+)。
同様にして、223.2をt−ブチル4−アミノベンゾエートと反応させて実施例225の化合物(t−ブチル4−｛2−[3−(6−シアノビフェニル−3−イル)−5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イルメチル]−5−フルオロフェニルアミノ｝ベンゾエート、分子量604.24 (C36H33FN4O4)；保持時間Rt＝3.22分[C]；MS (ESI)：605.36 (MH+))を得た。
同様にして、5−アミノ−4'−クロロビフェニル−2−カルボニトリル(224.3, 1H NMR：7.59−7.49, m, 5H；6.63, m, 2H；6.3, s (幅広い), 2H)→4'−クロロ−5−(4,4−ジメチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)ビフェニル−2−カルボニトリル(224.1, 1H NMR：8.75, s, 1H；8.09, d, 1H；7.76, s, 1H；7.7, d, 1H；7.62, m, 4H；1.42, s,
6H)(5−[3−(2−ブロモ−4−フルオロベンジル)−4,4−ジメチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル]−4'−クロロビフェニル−2−カルボニトリル(224.2, 1H NMR：8.12,
d, 1H；7.82, s, 1H；7.78, d, 1H；7.69−7.6, m, 6H；7.28, t, 1H；4.61, s, 2H；1.
4, s, 6H)→224の工程を経て実施例224の化合物(メチル4−｛2−[3−(4'−クロロ−6−シアノビフェニル−3−イル)−5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イルメチル]−5−フルオロフェニルアミノ｝ベンゾエート、分子量596.16 (C33H26ClFN4O4)；保持時間Rt＝3.03分[C]；MS (ESI)：597.16 (MH+))を得た。
同様にして、224.2をt−ブチル4−アミノベンゾエートと反応させて実施例226の化合物(t−ブチル4−｛2−[3−(4'−クロロ−6−シアノビフェニル−3−イル)−5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イルメチル]−5−フルオロフェニルアミノ｝ベンゾエート、1H NMR：8.39, s, 1H；8.1, d, 1H；7.8-7.52, m, 9H, 7.1, d, 1H；6.94, m, 3H；4.55, s, 2H；1.51, s, 9H；1.35, s, 6H)を得た。
実施例２２９：2−(4−｛2−[3−(4−シアノ−3−トリフルオロメチルフェニル)−5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イルメチル]フェニルアミノ｝フェニル)マロン酸ジメチル：
Figure 2010500300
1) 2−(4−ニトロフェニル)マロン酸ジメチル(229.1)の製造：
Figure 2010500300
 2.0ｇのマロン酸ジメチル、3.36ｇの1−ブロモ−4−ニトロベンゼン、9.64ｇのリン酸カリウム、85mgの酢酸パラジウム(II)および394mgの9,9−ジメチル−4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテンをアルゴン雰囲気下で25mlの乾燥ジオキサンに溶解し、90℃で８時間撹拌した。後処理のために、カートリッジを通して反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル；n−ヘプタン／15〜35％酢酸エチル)により精製した。2−(4−ニトロフェニル)マロン酸ジメチル(229.1)を得た。分子量253.05 (C11H11NO6)；保持時間Rt＝1.88分[B]；MS (ESI)：254.03 (MH+)。
2) 2−(4−アミノフェニル)マロン酸ジメチル塩酸塩(229.2)の製造：
Figure 2010500300
 349mgの化合物229.1を水素の取り込みが終了するまでメタノール中、パラジウム炭素(1
0％)を加えて水素化した。ろ過した粗生成物をクロマトグラフィー(方法[RP1])により精製した。生成物を含有するフラクションを減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解し、塩酸と混合し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をアセトニトリルおよび水の混合物に溶解し、溶液を凍結乾燥した。2−(4−アミノフェニル)マロン酸ジメチルの塩酸塩229.2を得た。分子量223.08 (C11H13NO4)；保持時間Rt＝0.52分[B]；MS (ESI)：224.17 (MH+)。
3) 2−(4−｛2−[3−(4−シアノ−3−トリフルオロメチルフェニル)−5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イルメチル]フェニルアミノ｝フェニル)マロン酸ジメチル(229)の製造：
化合物1の製造に記載のような条件下で化合物229.2を化合物1.2と反応させることにより229を得た。分子量608.18 (C31H27F3N4O6)；保持時間Rt＝2.14分[B]；MS (ESI)：609.13 (MH+)。
同様にして、相当するジ−t−ブチルエステル235は235.1(2−(4−ニトロフェニル)マロン酸ジ−t−ブチル；1H NMR：8.24, d, 2H；7.68, d, 2H；4.97, s, 1H；1.41, s, 18H)→235.2(2−(4−アミノフェニル)マロン酸ジ−t−ブチル塩酸塩；分子量(遊離塩基)307.17 (C17H25NO4)；保持時間Rt＝1.53分[C]；MS (ESI)：252.24(MH+−C4H8))(235(2−(4−｛2−[3−(4−シアノ−3−トリフルオロメチルフェニル)−5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イルメチル]フェニルアミノ｝フェニル)マロン酸ジ−t−ブチル；分子量692.28 (C37H39F3N4O6)；保持時間Rt＝2.59分[B]；MS (ESI)：637.22 (MH+−C4H8))の工程を経て得た。
実施例２３１：2−(4−｛2−[3−(4−シアノ−3−トリフルオロメチルフェニル)−5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イルメチル]フェニルアミノ｝フェニル)−2−メチルマロン酸ジメチル：
Figure 2010500300
1) 2−メチル−2−(4−ニトロフェニル)マロン酸ジメチル(231.1)の製造：
Figure 2010500300
 640mgの化合物229.1を12mlの乾燥テトラヒドロフランに溶解し、138mgの水素化ナトリウム(60％、鉱油中)と混合した。混合物を室温で１時間撹拌し、次に5mlの乾燥テトラヒドロフラン中における393μlの沃化メチルの溶液を滴加し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。後処理のために、反応混合物を水および酢酸エチルと注意しながら混合した。有機相を取り出し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を
クロマトグラフィー(シリカゲル；n−ヘプタン／0〜10％酢酸エチル)により精製した。2
−メチル−2−(4−ニトロフェニル)マロン酸ジメチル(231.1)を得た；1H NMR：8.22, d, 2H；7.61, d, 2H；3.71, s, 6H；1.82, s, 3H。
2) 2−(4−アミノフェニル)−2−メチルマロン酸ジメチル塩酸塩(231.2)の製造：
Figure 2010500300
 229.1の製造に記載のようにして231.2を得た。分子量237.10 (C12H15NO4)；保持時間Rt＝0.80分[C]；MS (ESI)：238.21 (MH+)。
3) 2−(4−｛2−[3−(4−シアノ−3−トリフルオロメチルフェニル)−5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イルメチル]フェニルアミノ｝フェニル)−2−メチルマロン酸ジメチル(231)の製造：
化合物1の製造に記載のような条件下で化合物231.2を化合物1.2と反応させることにより231を得た。分子量622.20 (C32H29F3N4O6)；保持時間Rt＝2.20分[B]；MS (ESI)：623.29 (MH+)。
同様にして、相当するジ−t−ブチルエステル236は236.1(2−メチル−2−(4−ニトロフェニル)マロン酸ジ−t−ブチル；1H NMR：8.22, d, 2H；7.64, d, 2H；1.71, s, 3H；1.41, s, 18H)→236.2(2−(4−アミノフェニル)−2−メチルマロン酸ジ−t−ブチル塩酸塩；分子量(遊離塩基)321.19 (C18H27NO4)；保持時間Rt＝1.61分[C]；MS (ESI)：322.21 (MH+))→236(2−(4−｛2−[3−(4−シアノ−3−トリフルオロメチルフェニル)−5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イルメチル]フェニルアミノ｝−フェニル)−2−メチルマロン酸ジ−t−ブチル；分子量706.29 (C38H41F3N4O6)；保持時間Rt＝2.66分[B]；MS (ESI)：707.38 (MH+))の工程を経て得た。
実施例２３２：2−(4−｛2−[3−(4−シアノ−3−トリフルオロメチルフェニル)−5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イルメチル]フェニルアミノ｝ベンジル)マロン酸ジメチル：
Figure 2010500300
1) 2−メチル−2−(4−ニトロフェニル)マロン酸ジメチル(232.1)の製造：
Figure 2010500300
 化合物231.1の製造に記載のような条件下でマロン酸ジメチルを臭化4−ニトロベンジルでアルキル化して2−メチル−2−(4−ニトロフェニル)マロン酸ジメチルを得た。分子量267.07 (C12H13NO6)；保持時間Rt＝1.97分[B]；MS (ESI)：268.05 (MH+)。
2) 2−(4−アミノベンジル)マロン酸ジメチル塩酸塩(232.2)の製造：
Figure 2010500300
 229.1の製造に記載のようにして232.2を得た。分子量237.10 (C12H15NO4)；保持時間Rt＝0.70分[C]；MS (ESI)：238.22 (MH+)。
3) 2−(4−｛2−[3−(4−シアノ−3−トリフルオロメチルフェニル)−5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イルメチル]フェニルアミノ｝ベンジル)マロン酸ジメチル(232)の製造：
化合物1の製造に記載のような条件下で化合物232.2を化合物1.2と反応させることにより232を得た。分子量622.20 (C32H29F3N4O6)；保持時間Rt＝2.21分[B]；MS (ESI)：623.21 (MH+)。
実施例２３３：2−(4−｛2−[3−(4−シアノ−3−トリフルオロメチルフェニル)−5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イルメチル]フェニルアミノ｝フェニル)−2−メチルマロン酸：
Figure 2010500300
 実施例62の化合物の製造に記載のようにして、エステル236をジオキサン中で塩酸と混合して酸233を得た。分子量594.17 (C30H25F3N4O6)；保持時間Rt＝1.83分[B]；MS (ESI)：595.33 (MH+)。
同様にして、化合物232から実施例234の化合物(2−(4−｛2−[3−(4−シアノ−3−トリフルオロメチルフェニル)−5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イルメチル]フェニルアミノ｝ベンジル)マロン酸)を得た。1H NMR：〜12.85, s (非常に幅広い), 2H；8.32, d, 1H；8.22, s, 1H；8.06, d, 1H；7.55, s, 1H；7.45, d, 1H；7.21, m, 2H；7.08, d, 2H；6.98, m, 1H；6.81, d, 2H；4.59, s, 2H；3.55−3.3, 幅広いH2Oシグナル, 2.92, s (幅広い), 2H；1.38, s, 6H。
同様にして、化合物235から実施例238の化合物(2−(4−｛2−[3−(4−シアノ−3−トリフルオロメチルフェニル)−5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イルメチル]フェニルアミノ｝フェニル)マロン酸)を得た。分子量580.15 (C29H23F3N4O6)；保持時間Rt＝1.78分[B]；MS (ESI)：581.17 (MH+)。他の生成物として、フェニル酢酸誘導体92((4−｛2−[3−(4−シアノ−3−トリフルオロメチルフェニル)−5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イルメチル]フェニルアミノ｝フェニル)酢酸)を得た。
実施例２４０：N−(4−｛5−フルオロ−2−[3−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチルフェニル)−5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イルメチル]フェニルアミノ｝フェニル)メタンスルホンアミド：
Figure 2010500300
1) 1−[2−(4−アミノフェニルアミノ)−4−フルオロベンジル]−3−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチルフェニル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン(240.1)の製造：
Figure 2010500300
 アニリン61.2の代わりにアニリン204.2をSchiff塩基(4−ブロモフェニル)[1−フェニルメチリデン]アミンと反応させることを除けば化合物113のようにして化合物240.1を製造した。次に水素化分解して1−[2−(4−アミノフェニルアミノ)−4−フルオロベンジル]−3−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチルフェニル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオンを得た。分子量504.15 (C25H21F5N4O2)；保持時間Rt＝1.81分[C]；MS (ESI)：505.15 (MH+)。
2) N−(4−｛5−フルオロ−2−[3−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチルフェニル)−5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イルメチル]フェニルアミノ｝フェニル)メタンスルホンアミド(240)の製造：
150mgの化合物240.1を5mlのアセトニトリルに溶解し、145mgの炭酸セシウムおよび41mgの塩化メタンスルホニルと混合した。次に、混合物を60℃で６時間撹拌した。翌日、さらに1.2当量の塩化メタンスルホニルを加え、混合物を60℃でさらに８時間撹拌した。後処理のために、反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、残留物をクロマトグラフィー(方法[RP1])により精製した。N−(4−｛5−フルオロ−2−[3−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチルフェニル)−5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イルメチル]フェニルアミノ｝フェニル)メタンスルホンアミドを得た。分子量582.13 (C26H23F5N4O4S)；保持時間Rt＝3.88分[C]；MS (ESI)：583.14 (MH+)。
他の生成物として、
Figure 2010500300
 (241)を得た。分子量660.11 (C27H25F5N4O6S2)；保持時間Rt＝2.49分[B]；MS (ES-)：659.03 (M−H+)。
実施例２４３：4−｛2−[3−(4−シアノ−3−トリフルオロメチルフェニル)−5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イルメチル]フェニルアミノ｝−2−ヒドロキシ安息香酸：
Figure 2010500300
 115mgの実施例199の化合物を1.5mlのジオキサンに溶解し、ジオキサン中の4N塩酸(0.5ml)と混合し、室温で４日間放置した。後処理のために、反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をアセトニトリルおよび水に取り、凍結乾燥して243を得た。分子量538.14 (C27H21F3N4O5)；保持時間Rt＝1.96分[B]；MS (E SI)：539.12 (MH+)。
実施例２４４：1−[2−(2,2−ジメチル−4−オキソ−4H−ベンゾ[1,3]ジオキシン−6−イルアミノ)−4−フルオロベンジル]−3−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチルフェニル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン：
Figure 2010500300
1) 6−ブロモ−2,2−ジメチルベンゾ[1,3]ジオキシン−4−オン(244.1)の製造：
Figure 2010500300
 5ｇの5−ブロモサリチル酸を25mlのトリフルオロ酢酸および5mlの無水トリフルオロ酢酸の混合物中で6.7ｇのアセトンと一緒に５時間加熱還流した。後処理のために、反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を炭酸水素ナトリウム溶液で中和し、ジエチルエーテル
で繰り返し抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル；9/1のn−ヘプタン／酢酸エチル)により精製した。244.1を得た。1H NMR：7.98, s, 1H；7.88, d, 1H；7.13, d, 1H；1.7, s, 6H。
2) 1−[2−(2,2−ジメチル−4−オキソ−4H−ベンゾ[1,3]ジオキシン−6−イルアミノ)−4−フルオロ−ベンジル]−3−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチルフェニル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン(244)の製造：
実施例61の化合物の製造に記載のような条件下で204.2を6−ブロモ−2,2−ジメチルベンゾ[1,3]ジオキシン−4−オン(244.1)と反応させて1−[2−(2,2−ジメチル−4−オキソ−4H−ベンゾ[1,3]ジオキシン−6−イルアミノ)−4−フルオロベンジル]−3−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチルフェニル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン(244)を得た。分子量589.16 (C29H24F5N3O5)；保持時間Rt＝2.32分[B]；MS (ESI)：590.17 (MH+)。
実施例２４５：5−｛5−フルオロ−2−[3−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチルフェニル)−5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イルメチル]フェニルアミノ｝−2−ヒドロキシ安息香酸：
Figure 2010500300
 化合物244の化合物245への加水分解は199から243の製造に記載のような条件下で行なった。5−｛5−フルオロ−2−[3−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチルフェニル)−5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イルメチル]フェニルアミノ｝−2−ヒドロキシ安息香酸(245)を得た。分子量549.13 (C26H20F5N3O5)；保持時間Rt＝2.06分[B]；MS (ESI)：550.13 (MH+)。
実施例２４６：4−｛3−[2−(2,4−ジヒドロキシピリミジン−5−イルアミノ)ベンジル]−4,4−ジメチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル｝−2−トリフルオロメチルベンゾニトリル：
Figure 2010500300
 化合物208の酸性加水分解(ジオキサン中の4N塩酸)により化合物246を得た。分子量512.14 (C24H19F3N6O4)；保持時間Rt＝1.62分[B]；MS (ESI)：513.11 (MH+)。
実施例２４８：5−｛5−フルオロ−2−[3−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチルフェニル)−5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イルメチル]フェニルアミノ｝−2−メトキシ安息香酸：
Figure 2010500300
 140mgのエステル247を4mlの乾燥テトラヒドロフランに溶解し、311mgのカリウムシラノレートと混合し、室温で22時間撹拌した。後処理のために、反応混合物を減圧下で濃縮した；残留物を10mlの水に取り、1N塩酸で酸性にし、水相を3/1のジクロロメタン／イソプロパノールと一緒に２回振騰することにより抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をアセトニトリルおよび水と混合し、凍結乾燥した。5−｛5−フルオロ−2−[3−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチルフェニル)−5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イルメチル]フェニルアミノ｝−2−メトキシ安息香酸(248)を得た。分子量563.14 (C27H22F5N3O5)；保持時間Rt＝2.01分[B]；MS (ESI)：564.15 (MH+)。
実施例２４９：メチル4−｛5−フルオロ−2−[3−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチルフェニル)−5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イルメチル]フェニルアミノ｝−2−メトキシベンゾエート：
Figure 2010500300
 実施例61の化合物の製造に記載のような条件下で204.2をメチル4−ブロモ−2−メトキシベンゾエートと反応させてメチル4−｛5−フルオロ−2−[3−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチルフェニル)−5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イルメチル]フェニルアミノ｝−2−メトキシベンゾエート(249)を得た。分子量577.16 (C28H24F5N3O5)；保持時間Rt＝4.06分[D]；MS (ESI)：578.25 (MH+)。
他の反応生成物として、化合物
Figure 2010500300
 (250)を得た。分子量741.21 (C37H32F5N3O8)；保持時間Rt＝4.25分[D]；MS (ESI)：578.25 (MH+)。
実施例２５２：4−｛5−フルオロ−2−[3−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチルフェニル)−5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イルメチル]フェニルアミノ｝−2−メトキシ安息香酸：
Figure 2010500300
 248の製造に記載のようにして、エステル249をテトラヒドロフラン中でカリウムシラノレートと反応させてカルボン酸252を得た。分子量563.14 (C27H22F5N3O5)；保持時間Rt＝1.95分[B]；MS (ESI)：564.15 (MH+)。
同様にして、251
Figure 2010500300
 を250から得た。分子量714.19 (C35H28F5N3O8)；保持時間Rt＝1.88分[B]；MS (ESI)：714.19 (MH+)。
実施例２５３：5−｛3−[2−(2,4−ジフルオロフェニルアミノ)−4−フルオロベンジル]−4,4−ジメチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル｝−4'−フルオロビフェニル−2−カルボニトリル：
Figure 2010500300
 実施例253の化合物(5−｛3−[2−(2,4−ジフルオロフェニルアミノ)−4−フルオロベンジル]−4,4−ジメチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル｝−4'−フルオロビフェニル−2−カルボニトリル、分子量558.16 (C31H22F4N4O2)；保持時間Rt＝2.38分[B]；MS (ESI)：559.15 (MH+))は実施例223の化合物の製造について記載した方法と同様にして4−アミノ−2−クロロベンゾニトリル→5−アミノ−4'−フルオロビフェニル−2−カルボニトリル(253.3、1H NMR：7.54−7.49, m, 3H；7.31, t, 2H, 6.61, m, 2H；6.25, s, 2H)→5−(4,4−ジメチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)−4'−フルオロビフェニル−2−カルボニトリル(253.1, 1H NMR：8.73, s, 1H；8.09, d, 1H；7.74, s, 1H；7.65, m, 3H；7.41, m, 2H；1.42, s, 6H)→5−[3−(2−ブロモ−4−フルオロベンジル)−4,4−ジメチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル]−4'−フルオロビフェニル−2−カルボニトリル(253.2、1H NMR：8.1, d, 1H；7.8, s, 1H；7.75, d, 1H；7.69−7.59, m, 4H；7.41, t, 1H；4.61, s, 2H；1.4, s, 6H)→253(253.2を2,4−ジフルオロフェニルアミンと反応させた)の工程を経て得た。
同様にして、253.2をt−ブチル4−アミノベンゾエートと反応させることにより実施例256の化合物(t−ブチル4−｛2−[3−(6−シアノ−4'−フルオロビフェニル−3−イル)−5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イルメチル]−5−フルオロフェニルアミノ｝ベンゾエート、分子量622.23 (C36H32F2N4O4)；保持時間Rt＝2.56分[B]；MS (ESI)：623.23 (MH+))を得た。
実施例２５４：1−[4−フルオロ−2−(6−フルオロピリジン−3−イルアミノ)ベンジル]−3−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチルフェニル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン：
Figure 2010500300
 実施例61の化合物の製造に記載のような条件下で204.2を5−ブロモ−2−フルオロピリジンと反応させて1−[4−フルオロ−2−(6−フルオロ−ピリジン−3−イルアミノ)ベンジル]−3−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチルフェニル)−5,5−ジメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン(254)を得た。分子量508.13 (C24H18F6N4O2)；保持時間Rt＝2.95分[E]；MS (ESI)：509.12 (MH+)。
実施例２５５：メチル5−｛5−フルオロ−2−[3−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチルフェニル)−5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イルメチル]フェニルアミノ｝ピリジン−2−カルボキシレート：
Figure 2010500300
 実施例61の化合物の製造に記載のような条件下で204.2をメチル5−ブロモピリジン−2−カルボキシレートと反応させてメチル5−｛5−フルオロ−2−[3−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチルフェニル)−5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イルメチル]フェニルアミノ｝ピリジン−2−カルボキシレート(255)を得た。分子量548.14 (C26H21F5N4O4)；保持時間Rt＝2.64分[C]；MS (ESI)：549.11 (MH+)。
実施例２５７：5−｛5−フルオロ−2−[3−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチルフェニル)−5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イルメチル]フェニルアミノ｝ピリジン−2−カルボン酸：
Figure 2010500300
 248の製造に記載のようにして、エステル255をテトラヒドロフラン中でカリウムシラノレートと反応させてカルボン酸257を得た。分子量534.13 (C25H19F5N4O4)；保持時間Rt＝2.32分[D]；MS (ESI)：535.16 (MH+)。
実施例２５８：4−｛2−[3−(6−シアノ−4'−フルオロビフェニル−3−イル)−5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イルメチル]−5−フルオロフェニルアミノ｝安息香酸：
Figure 2010500300
 160mgの実施例256の化合物を3.2mlのジオキサンに溶解し、ジオキサン中の4N塩酸(1.6ml)と混合し、室温で８時間撹拌した。後処理のために、反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をアセトニトリルおよび水に取り、凍結乾燥して258を得た。分子量566.17 (C32H24F2N4O4)；保持時間Rt＝2.77分[C]；MS (ESI)：567.13 (MH+)。
実施例２５９：2−(4−｛2−[3−(6−シアノ−4'−フルオロビフェニル−3−イル)−5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イルメチル]−5−フルオロフェニルアミノ｝フェニル)−2−メチルマロン酸：
Figure 2010500300
 実施例259の化合物は実施例233の製造に記載のようにして相当するt−ブチルエステルを経て得た。236.1(2−メチル−2−(4−ニトロフェニル)−マロン酸ジ−t−ブチル；1H NMR：8.22, d, 2H；7.64, d, 2H；1.71, s, 3H；1.41, s, 18H)→236.2(2−(4−アミノフェニル)−2−メチルマロン酸ジ−t−ブチル塩酸塩；分子量(遊離塩基) 321.19 (C18H27NO4)；保持時間Rt＝1.61分[C]；MS (ESI)：322.21 (MH+))→259.3(2−(4−｛2−[3−(6−シアノ−4'−フルオロビフェニル−3−イル)−5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イルメチル]−5−フルオロフェニルアミノ｝フェニル)−2−メチルマロン酸ジ−t−ブチル(253.3と反応させた))の工程を経てジ−t−ブチルエステル259.3を得た。粗生成物をジオキサン中で4N塩酸と反応させて化合物259を得た；分子量638.19 (C35H28F2N4O6)；保持時間Rt＝2.59分[D]；MS (ESI)：639.30 (MH+)。
260.1の製造：4−[3−(2−アミノ−4−フルオロベンジル)−4,4−ジメチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル]−2−トリフルオロメチルベンゾニトリル：
Figure 2010500300
 61.2の製造に記載のような方法と同様にして、111.2をベンゾフェノンイミンと反応させて260.1を得た。分子量420.12 (C20H16F4N4O2)；保持時間Rt＝2.71分[E]；MS (ESI)：421.08 (MH+)。
実施例２６４：4−｛2−[3−(6−シアノ−4'−フルオロビフェニル−3−イル)−5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イルメチル]−5−フルオロフェニルアミノ｝ベンゼンスルホンアミド：
Figure 2010500300
1) 5−[3−(2−アミノ−4−フルオロベンジル)−4,4−ジメチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル]−4'−フルオロビフェニル−2−カルボニトリル(264.1)の製造：
Figure 2010500300
 化合物253.2 (5−[3−(2−ブロモ−4−フルオロベンジル)−4,4−ジメチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル]−4'−フルオロビフェニル−2−カルボニトリル)を61.2の製造に記載のようにしてベンゾフェノンイミンと反応させて264.1を得た。分子量446.15 (C25H20F2N4O2)；保持時間Rt＝2.78分[E]；MS (ESI)：447.12 (MH+)。
2) 4−｛2−[3−(6−シアノ−4'−フルオロビフェニル−3−イル)−5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イルメチル]−5−フルオロフェニルアミノ｝−N−[1−ジメチルアミノ−メチリデン]ベンゼンスルホンアミド(264.2)の製造：
Figure 2010500300
 化合物264.2は68.4の製造に記載のような方法に従って264.1を68.3と反応させることにより得た。分子量656.20 (C34H30F2N6O4S)；保持時間Rt＝1.73分[F]；MS (ESI)：657.15 (MH+)。
3) 4−｛2−[3−(6−シアノ−4'−フルオロビフェニル−3−イル)−5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イルメチル]−5−フルオロフェニルアミノ｝ベンゼンスルホンアミド(264)の製造：
化合物264は264.2からジオキサン中の濃塩酸で処理(80℃)することにより得た。分子量601.15 (C31H25F2N5O4S)；保持時間Rt＝2.60分[E]；MS (ESI)：602.24 (MH+)。
実施例２６６：6−｛2−[3−(4−シアノ−3−トリフルオロメチルフェニル)−5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イルメチル]−5−フルオロフェニルアミノ｝ニコチン酸：
Figure 2010500300
 248の製造に記載のようにして、エステル256をテトラヒドロフラン中でカリウムシラノレートと反応させてカルボン酸266を得た。分子量541.13 (C26H19F4N5O4)；保持時間Rt＝2.42分[E]；MS (ESI)：542.13 (MH+)。
実施例２６７：メチル4−｛5−フルオロ−2−[3−(4−フルオロ−3−チオフェン−2−イルフェニル)−5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イルメチル]フェニルアミノ｝ベンゾエートのトリフルオロ酢酸塩：
Figure 2010500300
1) 4−フルオロ−3−チオフェン−2−イルフェニルアミン(267.4)の製造
Figure 2010500300
 768mgのチオフェン−2−ボロン酸、90mgの酢酸パラジウム(II)、328mgの2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2',6'−ジメトキシ−1,1'−ビフェニル、1.7ｇのリン酸カリウムおよび562mgの3−クロロ−4−フルオロアニリンを8mlの乾燥トルエンに加えた。混合物をアルゴン雰囲気下、80℃で一晩撹拌した。冷却した反応混合物を水および酢酸エチルと混合し、ろ過し、ろ液を酢酸エチルおよびトルエンの混合物で３回振とうすることにより抽出した。合一した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物のクロマトグラフィー精製を方法[RP1]により行なった。4−フルオロ−3−チオフェン−2−イル−フェニルアミン(267.4)を得た。分子量193.03 (C10H8FNS)；保持時間Rt＝1.18分[B]；MS (ESI)：235.08 (MH+＋CH3CN)。
2) 2−[3−(4−フルオロ−3−チオフェン−2−イルフェニル)ウレイド]−2−メチル−プロピオン酸メチル(267.3)の製造：
Figure 2010500300
 方法“Ａ′”に従って、0.12ｇの化合物267.4のトリフルオロ酢酸塩を室温で5mlの乾燥テトラヒドロフランに溶解し、0.17mlのトリエチルアミンと混合し、次に2mlの乾燥テトラヒドロフラン中における0.10ｇのイソシアナートメチルプロピオン酸メチルの溶液を滴加して混合した。混合物を室温で２時間撹拌した。後処理のために、混合物を減圧下で濃縮し、残留物を水と一緒に撹拌し、ろ過し、水で洗浄し、乾燥した。2−[3−(4−フルオロ−3−チオフェン−2−イルフェニル)ウレイド]−2−メチル−プロピオン酸メチル(267.3)を得た。分子量336.39 (C16H17FN2O3S)；保持時間Rt＝1.46分[F]；MS (ESI)：337.05 (MH+)。
3) 3−(4−フルオロ−3−チオフェン−2−イルフェニル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン(267.2)の製造：
Figure 2010500300
 0.62ｇの化合物267.3を室温で5mlの乾燥テトラヒドロフランに溶解し、0.62mlの濃塩酸と混合し、80℃で２時間撹拌した。冷却した反応混合物を酢酸エチルに取り、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をジイソプロピルエーテルと一緒に撹拌し、ろ過し、乾燥した。3−(4−フルオロ−3−チオフェン−2−イル−フェニル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン(267.2)を得た。分子量304.06 (C15H13FN2O2S)；保持時間Rt＝2.25分[E]；MS (ESI)：346.09 (MH+＋CH3CN)。
4) 1−(2−ブロモ−4−フルオロベンジル)−3−(4−フルオロ−3−チオフェン−2−イ
ルフェニル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン(267.1)の製造：
Figure 2010500300
 1.2の製造に記載のような条件下で化合物267.2を2−ブロモ−1−ブロモメチル−4−フルオロベンゼンと反応させて267.1を得た。分子量490.01 (C22H17BrF2N2O2S)；保持時間Rt＝3.05分[E]；MS (ESI)：493.08 (MH+)。
5) メチル4−｛5−フルオロ−2−[3−(4−フルオロ−3−チオフェン−2−イルフェニル)−5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イルメチル]フェニルアミノ｝ベンゾエートのトリフルオロ酢酸塩(267)の製造：
Figure 2010500300
 実施例１の第3段階の製造に記載のような条件下で267.1をメチル4−アミノベンゾエートと反応させて267を得た。分子量561.15 (C30H25F2N3O4S)；保持時間Rt＝3.08分[E]；MS
(ESI)：562.28 (MH+)。
実施例２６８：メチル4−(2−｛3−[3−(5−アセチルチオフェン−2−イル)−4−フルオロフェニル]−5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イルメチル｝−5−フルオロフェニルアミノ)ベンゾエート：
Figure 2010500300
 実施例268の化合物(1H NMR：8.49, s, 1H；8.01, d, 1H；7.98, d, 1H；7.82, d, 2H；7.69, d, 1H；7.6−7.47, m, 3H；7.13, d, 1H；6.98−6.2, m, 3H；4.56, s, 2H；3.8, s, 3H；2.6, s, 3H；1.38, s, 6H)は実施例267の化合物の製造に記載の方法と同様にして3−クロロ−4−フルオロアニリン→1−[5−(5−アミノ−2−フルオロフェニル)チオフェン−2−イル]エタノン(268.4、分子量235.04 (C12H10FNOS)；保持時間Rt＝1.54分[B]；MS
(ESI)：236.17 (MH+))→2−｛3−[3−(5−アセチルチオフェン−2−イル)−4−フルオロフェニル]ウレイド｝−2−メチルプロピオン酸メチル(268.3、分子量378.43 (C18H19FN2O4S)；保持時間Rt＝1.36分[F]；MS (ESI)：379.05 (MH+))→3−[3−(5−アセチルチオフェン−2−イル)−4−フルオロフェニル]−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン(268.2、分子量346.07 (C17H15FN2O3S)；保持時間Rt＝2.08分[E]；MS (ESI)：347.18 (MH+))→3−[3−(5−アセチルチオフェン−2−イル)−4−フルオロフェニル]−1−(2−ブロモ−
4−フルオロベンジル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン(268.1、分子量532.02 (C24H19BrF2N2O3S)；保持時間Rt＝2.87分[E]；MS (ESI)：533.05/535.03 (MH+))→メチル4−(2−｛3−[3−(5−アセチルチオフェン−2−イル)−4−フルオロフェニル]−5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イルメチル｝−5−フルオロフェニルアミノ)ベンゾエート(268)の工程を経て得た。
実施例２６９：メチル4−(2−｛3−[3−(5−シアノチオフェン−2−イル)−4−フルオロフェニル]−5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イルメチル｝−5−フルオロフェニルアミノ)ベンゾエート：
Figure 2010500300
 実施例269の化合物(分子量586.14 (C31H24F2N4O4S)；保持時間Rt＝3.02分[E]；MS (ESI)：587.17 (MH+))は実施例267の化合物の製造に記載の方法と同様にして3−クロロ−4−フルオロアニリン→5−(5−アミノ−2−フルオロフェニル)チオフェン−2−カルボニトリル(269.4、分子量218.03 (C11H7FN2S)；保持時間Rt＝1.74分[B]；MS (ESI)：260.19 (MH+＋CH3CN))→2−｛3−[3−(5−シアノチオフェン−2−イル)−4−フルオロフェニル]ウレイド｝−2−メチルプロピオン酸メチル(269.3、分子量361.40 (C17H16FN3O3S)；保持時間Rt＝1.38分[F]；MS (ESI)：362.05 (MH+))→5−[5−(4,4−ジメチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)−2−フルオロフェニル]チオフェン−2−カルボニトリル(269.2、分子量329.06 (C16H12FN3O2S)；保持時間Rt＝2.17分[E]；MS (ESI)：659.31 (2M＋H+))→5−｛5−[3−(2−ブロモ−4−フルオロベンジル)−4,4−ジメチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル]−2−フルオロフェニル｝チオフェン−2−カルボニトリル(269.1、1H
NMR：8.1−8.01, m, 2H；7.77, d, 1H；7.66−758, m, 4H；7.29, m, 1H；4.61, s, 2H；1.41, s, 6H)→メチル4−(2−｛3−[3−(5−シアノチオフェン−2−イル)−4−フルオロフェニル]−5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イルメチル｝−5−フルオロフェニルアミノ)ベンゾエート(269)の工程を経て得た。
実施例２７０：4−｛5−フルオロ−2−[3−(4−フルオロ−3−チオフェン−2−イルフェニル)−5,5−ジメチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イルメチル]フェニルアミノ｝安息香酸：
Figure 2010500300
 248の製造に記載のようにして、エステル267をテトラヒドロフラン中でカリウムシラノレートと反応させてカルボン酸270を得た。分子量547.13 (C29H23F2N3O4S)；保持時間Rt＝2.69分[E]；MS (ESI)：548.22 (MH+)。
［薬理試験］
試験管内試験：
試験管内での組換え細胞を用いた機能的アッセイ：
機能を試験するアッセイはFLIPR法(Fluorometric Imaging Plate Reader；Molecular Devices社)を使用して行なった。
このために、カンナビノイド受容体(CB1またはCB2)およびG−タンパク質Gアルファ16の両方を発現する組換えHEK293細胞においてリガンドが誘発するCa2+の細胞内濃度の変化を測定した。試験するために、細胞を96ウェルのマイクロタイタープレートに播種(60,000細胞／ウェル)し、一晩放置して成長させた。培地を除去し、蛍光色素Fluo−4を含有する緩衝液中で細胞をインキュベートした。この色素負荷後、細胞を洗浄し、緩衝液に溶解した試験物質を加え、混合物を20分間インキュベートし、緩衝液中の知られているカンナビノイド受容体作動薬を参照作動薬として加え、最後に細胞内のCa2+濃度の変化をFLIPR装置で測定した。
結果を対照に対する変化率(0％：試験物質および参照作動薬を使用しない、すなわち緩衝剤だけを使用する同一実験；100％：試験物質を使用しないが、過剰の参照作動薬を使用する同一実験)として表し、用量／作用曲線を計算するために使用してIC50値を定量した。
結果：
カンナビノイド２受容体と比較して具体的な選択性を示すカンナビノイド１受容体の機能的アッセイの値は次の表１から抜粋することができる。
Figure 2010500300
Figure 2010500300
Figure 2010500300
CB1受容体との結合：
試験化合物：ピペットで96ウェルのPPマイクロタイタープレートに入れた化合物(3μl、10mM、100％DMSO)を27μlの100％DMSO(ジメチルスルホキシド)で希釈した。この溶液から出発して、それぞれ10μlを新しいPPマイクロタイタープレートに移し、さらに20μlの100％DMSOを加えることにより3倍希釈工程を行なった。それぞれ6μlのこれらの溶液を新しい96ウェルのPPマイクロタイタープレートに移し、144μlのアッセイ緩衝液で仕上げた。最終濃度は10μM〜0.005μMの範囲である。
負の対照：1％DMSOを含むアッセイ緩衝液に溶解したAM251をマイクロタイタープレートの希釈系列に対照として加えた。最終濃度は1μMである。
ブランク対照：1％DMSOを含むアッセイ緩衝液をマイクロタイタープレートの希釈系列にブランク対照として加えた。
Figure 2010500300
データの解析：
高い対照：化合物を加えない3H結合
低い対照：1μMのAM 251が存在する3H結合
補正した生データを使用して値を計算した。
Figure 2010500300
記載した値は二重測定の平均値として得た。IC50値は測定値からプログラムXlfitのフォーミュラ205を使用して計算した。Ki値はCheng−Prusoff式を使用してIC50およびKd値から得た：
Figure 2010500300
 文献：Cheng, Y.C.およびPrusoff, W.H.のBiochem. Pharmacol 22, 3099〜3108(1973年)
Figure 2010500300
Figure 2010500300
試験データから本発明の式Ｉの化合物がCB1R拮抗薬として作用し、そのためメタボリック症候群、II型糖尿病および肥満症を治療するのに非常に適している。
生体内試験：
“マウスのミルク消費”
本試験は試験物質の食欲抑制作用を試験するために使用される。体重が25〜35ｇの雌のNMRIマウスを使用する。
マウスをケージに少なくとも１週間慣れさせ、濃縮ミルクを２日間与える。マウスから餌を24時間取り除くが、水は自由に摂取させる。実験当日、動物を個別のケージに入れる
；ケージのふたはミルクで満たしたピペットを収容することができ
る。試験物質は経口、腹腔内または皮下に投与する。投与後、マウスをケージに戻して30分後にミルクを与える。ミルクの消費を30分毎に７時間測定する；同時に、動物の行動の明らかな変化を記録する。
“CB1が介在する低体温症の拮抗作用”
本試験はカンナビノイドCB1受容体(CB1)拮抗薬の効力を測定するために使用される。試験するCB1拮抗薬がどの程度までCB1作動薬により誘発される低体温症を予防または拮抗することができるかを測定する。
体重が25〜35ｇの雌のNMRIマウスを使用する。マウスをケージに少なくとも１週間慣れさせる。
０分時に、動物を、試験するCB1拮抗薬で経口、静脈内または腹腔内で処置する。30分後に1.25mg/kgのCB1作動薬CP55.940をマウスに腹腔内投与する。これは30分で体温を5〜6℃低下させる。体温を４時間にわたって最初は試験物質の投与30分前に、この投与後は30分毎に、適当ならば物質投与の直前に経腸的に測定する。
試験物質の効力は温度−時間曲線下面積の減少率として表され、それは第１に平均基礎体温、第２にCB1拮抗薬だけで処置した動物の温度−時間曲線により得られる。
“マウスの腸運動”
本法は第１に小腸運動に対する試験物質の効力を試験するのに、第２に小腸運動に対して特異的に誘発される効果、例えばカンナビノイドCB1作動薬CP55.940による腸通過の遅れをどの程度まで予防または拮抗することができるかを試験するのに役立つ。
体重が25〜35ｇの雌のNMRIマウスを使用する。マウスをケージに少なくとも１週間慣れさせる。
マウスから餌を24時間取り除くが、水は自由に摂取させる。試験物質を腹腔内ではなく経口、静脈内、皮下に投与する。特異的効果が拮抗される場合、試験物質を特定のエフェクターの30〜120分前に投与する。この投与の30分後に、所定量の染色したノンカロリーのフィラーを胃に強制経口投与する。さらに30分後(この時点で染色したフィラーは小腸の約80％を満たしている)、動物をと殺し、小腸を切除する。腸運動は小腸の全長に対する染色したフィラーの通過率として表される。治療効果はこの通過率のビヒクル対照との差として表される。

Claims (20)

  1. 式Ｉ
    Figure 2010500300
     の化合物およびその生理学的に適合する塩。
    式中、R、R'はそれぞれ独立してH、(C1−C6)−アルキルであり、ここで(C1−C6)−アルキルはハロゲン、O−R14、S(O)m−R12またはNR13R15により置換されていてもよく；あるいは
    RおよびR'は一緒になって３〜８個の炭素原子を有し、１個の炭素原子はO、S(O)m、NR13またはNR15により置換されていてもよい環を形成し；
    mは0、1、2であり；
    nは0、1、2、3、4であり；
    pは1、2、3、4、5であり；
    qは1、2、3、4であり；
    rは2、3、4、5、6であり；
    vは0、1、2、3、4であり；
    A、D、E、G、Lはそれぞれ独立してCまたはNであり、それらがNとして定義される場合、相当する置換基R1、R2、R3、R4、R5は存在せず；
    R1、R2、R3、R4、R5はそれぞれ独立してH、F、Cl、Br、I、CN、N3、NC、NO2、CF3、(C1−C8)−アルキル、(C3−C8)−シクロアルキル、(CH2)n−[(C3−C8)−シクロアルケニル]、(CH2)q−[(C3−C8)−シクロアルキル]、(CH2)n−[(C7−C12)−ビシクロアルキル]、(CH2)n−[(C7−C12)−ビシクロアルケニル]、(CH2)n−[(C7−C12)−トリシクロアルキル]、アダマンタン−1−イル、アダマンタン−2−イル、(CH2)n−アリール、(CH2)n−ヘテロアリール、OCF3、O−R11、NR13R15、NH−CN、S(O)m−R12、SO2−NH2、SO2−N＝CH−N(CH3)2、SO2−NH−CO−R12、SO2−NH−CO−NHR12、SO2−NH−CO−R16、SO2−NH−[(C1−C8)−アルキル]、SO2−NH−[(C3−C8)−シクロアルキル]、SO2−NH−(CH2)r−OH、SO2−NH−(CH2)n−アリール、SO2−NH−(CH2)n−ヘテロアリール、SO2−N[(C1−C8)−アルキル]2、SO2−R16、SF5、CO−O[(C1−C8)−アルキル]、CO−O[(C3−C8)−シクロアルキル]、CO−O−(CH2)r−NH2、CO−O−(CH2)n−アリール、CO−O−(CH2)n−ヘテロアリール、CO−NH2、CO−NH−CN、CO−NH−[(C1−C8)−アルキル]、CO−NH−(CH2)r−OH、CO−N[(C1−C8)−アルキル]2、CO−NH−[(C3−C8)−シクロアルキル]、CO−N[(C3−C8)−シクロアルキル]2、C(＝NH)−O−[(C1−C6−アルキル)]、C(＝NH)−NH2、C(＝NH)−NHOH、C(＝NH)−[NHO−(C1−C6)−アルキル]、C(＝NH)−NR12R13、C(＝NH)−R16、C(＝NR13)−NR12R13、CO−NH−SO2−R16、CO−NH−SO2−NHR12、CO−R16、COOH、CO−(C1−C8)−アルキル、CO−(C3−C8)−シクロアルキル、CO−(CH2)n−[(C7−C12)−ビシクロアルキル]、CO−(CH2)n−[(C7−C12)−トリシクロアルキル]、CO−アリール、CO−ヘテロアリール、CH(OH)−アリール、CH(OH)−ヘテロアリール、CH[O−(C1−C6)−アルキル]−アリール、CH[O−(C1−C6)−アルキル]−ヘテロアリール、CHF−アリール、CHF−ヘテロアリール、CF2−アリール、CF2−ヘテロアリール、CHO、CH2−OH、CH2−CN、CH2−O−R12、CH2−O−(CH2)n−CO−O[(C1−C8)−アルキル]、CH2−O−(CH2)n−CO−NH2、CH2−O−(CH2)q−COOHであり、ここでアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ビシクロアルケニルおよびトリシクロアルキル基はフッ素原子により置換されていてもよく、アリールまたはヘテロアリール基はハロゲン、CN、(C1−C6)−アルキル、(C3−C6)−シクロアルキル、O−(C1−C6)−アルキル、S(O)m−(C1−C6)−アルキル、SO2−NH2、COOH、CONH2、CO−O(C1−C6)−アルキル、CO−(C1−C6)−アルキルにより置換されていてもよく、さらにアルキル基はフッ素原子により置換されていてもよく；
    R6、R7、R8、R9、R10はそれぞれ独立してR11、NR17−二環式複素環、NR17−アリール、NR17−ヘテロアリールであり、ここでアリールまたはヘテロアリール基は１個またはそれ以上のCHまたはCH2基が酸素原子により置換されていてもよい5−または6−員の芳香族または非芳香族炭素環と縮合していてもよく、5−または6−員の芳香族または非芳香族炭素環はF、＝Oまたは−(C1−C6)−アルキルにより置換されていてもよく、二環式複素環は９〜１２個の環員を含有することができ、５個までのCHまたはCH2基はそれぞれ独立してN、NR20、O、S(O)mまたはC＝Oにより置換されていてもよく、アリールまたはヘテロアリール基または二環式複素環は未置換であるか、またはR11、F、Cl、Br、I、CN、N3、NC、NO2、CF3、(CH2)n−O−R11、(CH2)n−O−(CH2)r−OH、(CH2)n−O−CH(CH2OH)2、(CH2)n−O−(CH2)n−CO−O−(CH2)r−NH2、(CH2)n−O−(CH2)n−CO−NH−(CH2)r−OH、(CH2)n−O−糖、(CH2)n−O−糖酸、(CH2)n−O−グルコシド、(CH2)n−O−ガラクトシド、(CH2)n−O−グルクロニド、O−R13、OCF3、(CH2)n−O−(CH2)r−NH2、(CH2)n−NH−R11、(CH2)n−N[(CH2)q−CO−O(C1−C6)−アルキル]2、(CH2)n−N[(CH2)q−COOH]2、(CH2)n−N[(CH2)q−CONH2]2、(CH2)n−NH−R13、(CH2)n−N(R13)2、(CH2)n−NH−CN、(CH2)n−NH−SO2−R16、(CH2)n−NH−(CH2)n−SO2−R12、(CH2)n−NR12−CO−R16、(CH2)n−NR12−CO−NR12R13、(CH2)n−NR12−CO−N(R12)2、(CH2)n−NR12−CO−NHR11、(CH2)n−NH−C(＝NH)−NH2、(CH2)n−NH−C(＝NH)−R16、(CH2)n−NH−C(＝NH)−NHR12、(CH2)n−NR12−C(＝NR13)−NHR12、(CH2)n−NR12−C(＝NR12)−NR12R13、(CH2)n−NH−(CH2)n−CO−O−(CH2)r−NH2、(CH2)n−NH−(CH2)n−CO−NH−[(C1−C8)−アルキル]、(CH2)n−NH−(CH2)n−CO−NH−(CH2)r−OH、(CH2)n−NH−(CH2)n−CO−N[(C1−C8)−アルキル]2、(CH2)n−NH−(CH2)n−CO−NH−[(C3−C8)−シクロアルキル]、(CH2)n−NH−(CH2)n−CO−N[(C3−C8)−シクロアルキル]2、(CH2)n−NH−C(CH3)2−CO−O(C1−C8)−アルキル、(CH2)n−NH−C(CH3)2−CO−O(C3−C8)−シクロアルキル、(CH2)n−NH−C(CH3)2−CO−O−(CH2)r−NH2、(CH2)n−NH−C(CH3)2−CO−O−(CH2)n−アリール、(CH2)n−NH−C(CH3)2−CO−O−(CH2)n−ヘテロアリール、(CH2)n−NH−C(CH3)2−CO−NH2、(CH2)n−NH−C(CH3)2−CO−NH−[(C1−C8)−アルキル]、(CH2)n−NH−C(CH3)2−CO−NH−(CH2)r−OH、(CH2)n−NH−C(CH3)2−CO−N[(C1−C8)−アルキル]2、(CH2)n−NH−(CH3)2−CO−NH−[(C3−C8)−シクロアルキル]、(CH2)n−NH−C(CH3)2−CO−N[(C3−C8)−シクロアルキル]2、(CH2)n−NH−C(CH3)2−COOH、S(O)m−R12、SO2−R16、SO2−N＝CH−N(CH3)2、
    Figure 2010500300
     SO2−NH−CO−R12、SO2−NHR12、SO2−NH−(CH2)r−OH、SO2−N[(C1−C8)−アルキル]2、SO2−NH−(CH2)r−NH2、SF5、COOH、CO−NH2、(CH2)q−CN、(CH2)n−CO−NH−CN、(CH2)n−CO−NH−ピペリジン−1−イル、(CH2)n−CO−NH−SO2−NHR12、(CH2)n−CO−NH−SO2−R18、(CH2)n−CHO、(CH2)n−C(＝NH)−NH2、(CH2)n−C(＝NH)−NHOH、(CH2)n−C(＝NH)−[NH−O−(C1−C6)−アルキル]、(CH2)n−C(＝NH)(R16)、(CH2)n−C(＝NR13)NHR12、(CH2)n−C(＝NR12)NR12R13、(CH2)n−C(＝NH)O[(C1−C6)−アルキル]により一置換または多置換されていてもよく、アルキルおよびシクロアルキル基はフッ素原子により置換されていてもよく、アリールまたはヘテロアリール基はハロゲン、CN、(C1−C6)−アルキル、(C3−C6)−シクロアルキル、O−(C1−C6)−アルキル、S(O)m−(C1−C6)−アルキル、
    SO2−NH2、COOH、CONH2、CO−O(C1−C6)−アルキル、CO−(C1−C6)−アルキルにより置換されていてもよく、さらにアルキル基はフッ素原子により置換されていてもよく；
    F、Cl、Br、I、CN、N3、NC、NO2、CF3、(CH2)n−O−R11、(CH2)n−O−(CH2)r−OH、(CH2)n−O−CH(CH2OH)2、(CH2)n−O−(CH2)n−CO−O−(CH2)r−NH2、(CH2)n−O−(CH2)n−CO−NH−(CH2)r−OH、(CH2)n−O−糖、(CH2)n−O−糖酸、(CH2)n−O−グルコシド、(CH2)n−O−ガラクトシド、(CH2)n−O−グルクロニド、O−R13、OCF3、(CH2)n−NH−R11、(CH2)n−NH−R13、(CH2)n−NH−CN、(CH2)n−NH−SO2−R16、(CH2)n−NH−(CH2)n−SO2−R12、(CH2)n−NR12−CO−R16、(CH2)n−NR12−CO−NR12R13、(CH2)n−NR12−CO−N(R12)2、(CH2)n−NR12−CO−NHR11、(CH2)n−NH−C(＝NH)−NH2、(CH2)n−NH−C(＝NH)−R16、(CH2)n−NH−C(＝NH)−NHR12、(CH2)n−NR12−C(＝NR13)−NHR12、(CH2)n−NR12−C(＝NR12)−NR12R13、(CH2)n−NH−(CH2)n−CO−O−(CH2)r−NH2、(CH2)n−NH−(CH2)n−CO−NH−[(C1−C8)−アルキル]、(CH2)n−NH−(CH2)n−CO−NH−(CH2)r−OH、(CH2)n−NH−(CH2)n−CO−N[(C1−C8)−アルキル]2、(CH2)n−NH−(CH2)n−CO−NH−[(C3−C8)−シクロアルキル]、(CH2)n−NH−(CH2)n−CO−N[(C3−C8)−シクロアルキル]2、(CH2)n−NH−C(CH3)2−CO−O(C1−C8)−アルキル、(CH2)n−NH−C(CH3)2−CO−O(C3−C8)−シクロアルキル、(CH2)n−NH−C(CH3)2−CO−O−(CH2)r−NH2、(CH2)n−NH−C(CH3)2−CO−O−(CH2)n−アリール、(CH2)n−NH−C(CH3)2−CO−O−(CH2)n−ヘテロアリール、(CH2)n−NH−C(CH3)2−CO−NH2、(CH2)n−NH−C(CH3)2−CO−NH−[(C1−C8)−アルキル]、(CH2)n−NH−C(CH3)2−CO−NH−(CH2)r−OH、(CH2)n−NH−C(CH3)2−CO−N[(C1−C8)−アルキル]2、(CH2)n−NH−(CH3)2−CO−NH−[(C3−C8)−シクロアルキル]、(CH2)n−NH−C(CH3)2−CO−N[(C3−C8)−シクロアルキル]2、(CH2)n−NH−C(CH3)2−COOH、S(O)m−R12、SO2−R16、SO2−N＝CH−N(CH3)2、
    Figure 2010500300
     SO2−NH−CO−R12、SO2−NHR12、SO2−NH−(CH2)r−OH、SO2−N[(C1−C8)−アルキル]2、SO2−NH−(CH2)r−NH2、SF5、COOH、CONH2、(CH2)q−CN、(CH2)n−CO−NH−CN、(CH2)n−CO−NH−ピペリジン−1−イル、(CH2)n−CO−NH−SO2−NHR12、(CH2)n−CO−NH−SO2−R18、(CH2)n−CHO、(CH2)n−C(＝NH)NH2、(CH2)n−C(＝NH)NHOH、(CH2)n−C(＝NH)(R16)、(CH2)n−C(＝NR13)NHR12、(CH2)n−C(＝NR12)NR12R13、(CH2)n−C(＝NH)O[(C1−C6)−アルキル]であり、アルキルおよびシクロアルキル基はフッ素原子により置換されていてもよく、アリールまたはヘテロアリール基はハロゲン、CN、(C1−C6)−アルキル、(C3−C6)−シクロアルキル、O−(C1−C6)−アルキル、S(O)m−(C1−C6)−アルキル、SO2−NH2、COOH、CONH2、CO−[O(C1−C6)−アルキル]、CO−(C1−C6)−アルキルにより置換されていてもよく、さらにアルキル基はフッ素原子により置換されていてもよく；
    R6、R7、R8、R9およびR10基のうち少なくとも１個は常にNR17−アリールまたはNR17−二環式複素環またはNR17−ヘテロアリールとして定義され；
    4対のR6およびR7、R7およびR8、R8およびR9、またはR9およびR10基のうち1つはそれぞれ一緒になって2個までの−CH2−基が−O−により置換されていてもよい−CH2−CH2−CH2−または−CH2−CH2−CH2−CH2−基を形成することができ、ここで−CH2−CH2−CH2−または−CH2−CH2−CH2−CH2−基はF、(C1−C8)−アルキルまたは＝Oにより置換されていてもよく；
    R11はH、(C1−C8)−アルキル、(C2−C10)−アルケニル、(C2−C10)−アルキニル、(C3−C8)−シクロアルキル、(CH2)q−[(C3−C8)−シクロアルキル]、(CH2)n−[(C7−C12)−ビシクロアルキル]、(CH2)n−[(C3−C10)−シクロアルケニル]、(CH2)n−[(C3−C10)−ビシクロアルケニル]、(CH2)n−[(C7−C12)−トリシクロアルキル]、(CH2)n−アリール、(CH2)n−CO−[O−(C1−C8)−アルキル]、(CH2)n−CO−[O−(C3−C8)−シクロアルキル]、(CH2)n−CO−[(C1−C8)−アルキル]、(CH2)n−CO−[(C3−C8)−シクロアルキル]、(CH2)n−CO−アリール、(CH2)n−CO−ヘテロアリール、(CH2)n−CO−[O−(CH2)v−アリール]、(CH2)n−CO−[O−(CH2)v−ヘテロアリール]、(CH2)q−CO−NH2、(CH2)q−COOH、(CH2)q−CO−NH−CN、(CH2)n−P(O)(OH)[O−(C1−C6)−アルキル]、(CH2)n−P(O)[O−(C1−C6)−アルキル]2、(CH2)n−P(O)(OH)(O−CH2−アリール)、(CH2)n−P(O)(O−CH2−アリール)2、(CH2)n−P(O)(OH)2、(CH2)n−SO3H、(CH2)n−SO2−NH2、(CH2)n−CO−NH−[(C1−C8)−アルキル]、(CH2)n−CO−N[(C1−C8)−アルキル]2、(CH2)n−CO−NH−[(C3−C8)−シクロアルキル]、(CH2)n−CO−N[(C3−C8)−シクロアルキル]2、(C2−C10)−アルケニル−CO−O[(C1−C6)−アルキル]、(C2−C10)−アルケニル−CONH2、(C2−C10)−アルケニル−COOH、(C2−C10)−アルキニル−CO−O[(C1−C6)−アルキル]、(C2−C10)−アルキニル−CONH2、(C2−C10)−アルキニル−COOH、(CH2)n−CR21[(CO−O(C1−C6)−アルキル)]2、(CH2)n−CR21(CONH2)2、(CH2)n−CR21(COOH)2、(CH2)n−CR21R22CO−O[(C1−C6)−アルキル]、(CH2)n−CR21R22CONH2、(CH2)n−CR21R22COOH、(CH2)n−CO−R16、(CH2)n−C(CH3)2−CO−O[(C1−C8)−アルキル]、(CH2)n−C(CH3)2−CO−O[(C3−C8)−シクロアルキル]、(CH2)n−C(CH3)2−CO−O−(CH2)r−NH2、(CH2)n−C(CH3)2−CO−O−(CH2)n−アリール、(CH2)n−C(CH3)2−CO−O−(CH2)n−ヘテロアリール、(CH2)n−C(CH3)2−CO−NH2、(CH2)n−C(CH3)2−CO−NH−[(C1−C8)−アルキル]、(CH2)n−C(CH3)2−CO−NH−(CH2)r−OH、(CH2)n−C(CH3)2−CO−N[(C1−C8)−アルキル]2、(CH2)n−C(CH3)2−CO−NH−[(C3−C8)−シクロアルキル]、(CH2)n−C(CH3)2−CO−N[(C3−C8)−シクロアルキル]2、(CH2)n−C(CH3)2−COOH、(CH2)n−CO−NH−C(CH3)2−CO−O[(C1−C8)−アルキル]、(CH2)n−CO−NH−C(CH3)2−CONH2、(CH2)n−CO−NH−C(CH3)2−COOHであり、ここでアルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル、ビシクロアルキル、シクロアルケニルおよびビシクロアルケニル基はフッ素原子により置換されていてもよく、アリールまたはヘテロアリール基はハロゲン、CN、(C1−C6)−アルキル、(C3−C6)−シクロアルキル、O−(C1−C6)−アルキル、S(O)m−(C1−C6)−アルキル、SO2−NH2、COOH、CONH2、CO−O(C1−C6)−アルキル、CO−(C1−C6)−アルキルにより置換されていてもよく、さらにアルキル基はフッ素原子により置換されていてもよく；
    R12はH、(C1−C8)−アルキル、(C3−C8)−シクロアルキル、(CH2)q−[(C3−C8)−シクロアルキル]、(CH2)n−[(C7−C12)−ビシクロアルキル]、(CH2)n−[(C7−C12)−トリシクロアルキル]、(CH2)n−アリール、(CH2)n−ヘテロアリールであり、ここでアルキルまたはシクロアルキル基はフッ素原子により置換されていてもよく、アリールまたはヘテロアリール基はハロゲン、CN、(C1−C6)−アルキル、O−(C1−C6)−アルキル、SO2−NH2、COOH、CONH2、CO−O(C1−C6)−アルキル、CO−(C1−C6)−アルキルにより置換されていてもよく、さらにアルキル基はフッ素原子により置換されていてもよく；
    R13はH、SO2−[(C1−C8)−アルキル]、SO2−[(C3−C8)−シクロアルキル]、SO2−(CH2)n−アリール、SO2−(CH2)n−ヘテロアリール、SO2−(CH2)n−NH−R12、SO2−(CH2)n−N(R12)2であり、アルキルおよびシクロアルキル基はフッ素原子により置換されていてもよく、アリールまたはヘテロアリール基はハロゲン、CN、CF3、(C1−C6)−アルキル、(C3−C6)−シクロアルキル、O−[(C1−C6)−アルキル]、S(O)m−[(C1−C6)−アルキル]、SO2−NH2、COOH、CONH2、CO−[O(C1−C6)−アルキル]、CO−(C1−C6)−アルキルにより置換されていてもよく、さらにアルキル基はフッ素原子により置換されていてもよく；
    R14はH、(C1−C8)−アルキル、(C3−C8)−シクロアルキル、(CH2)q−[(C3−C8)−シクロアルキル]、(CH2)n−アリール、(CH2)n−ヘテロアリール、(CH2)n−CO−[O−(C1−C8)−アルキル]、(CH2)n−CO−[O−(C3−C8)−シクロアルキル]、(CH2)n−CO−[O−(CH2)n−アリール]、(CH2)n−CO−[O−(CH2)n−ヘテロアリール]、(CH2)n−CO−[(C1−C8)−アルキル]、(CH2)n−CO−[(C3−C8)−シクロアルキル]、(CH2)n−CO−アリール、(CH2)n−CO−ヘテロアリール、(CH2)q−CO−NH2、(CH2)q−COOH、(CH2)n−SO2−NH2、(CH2)n−CO−NH−[(C1−C8)−アルキル]、(CH2)n−CO−N[(C1−C8)−アルキル]2、(CH2)n−CO−NH−[(C3−C8)−シクロアルキル]、(CH2)n−CO−N[(C3−C8)−シクロアルキル]2、(CH2)n−C(CH3)2−CO−O[(C1−C8)]−アルキル、(CH2)n−C(CH3)2−CO−O[(C3−C8)]−シクロアルキル、(CH2)n−C(CH3)2−CO−O−(CH2)r−NH2、(CH2)n−C(CH3)2−CO−NH2、(CH2)n−C(CH3)2−CO−NH−(CH2)r−OH、(CH2)n−C(CH3)2−COOHにより置換されていてもよく、ここでアルキルおよびシクロアルキル基はフッ素原子により置換されていてもよく、アリールまたはヘテロアリール基はハロゲン、CN、(C1−C6)−アルキル、(C3−C6)−シクロアルキル、O−(C1−C6)−アルキル、S(O)m−(C1−C6)−アルキル、SO2−NH2、COOH、CONH2、CO−O(C1−C6)−アルキル、CO−(C1−C6)−アルキルにより置換されていてもよく、さらにアルキル基はフッ素原子により置換されていてもよく；
    R15はH、(C1−C8)−アルキル、(C3−C8)−シクロアルキル、(CH2)n−アリール、(CH2)n−ヘテロアリール、(CH2)n−CO−[O−(C1−C8)−アルキル]、(CH2)n−CO−[O−(C3−C8)−シクロアルキル]、(CH2)n−CO−[O−(CH2)n−アリール]、(CH2)n−CO−[O−(CH2)n−ヘテロアリール]、CO−[(C1−C8)−アルキル]、CO−[(C3−C8)−シクロアルキル]、CO−アリール、CO−ヘテロアリール、(CH2)n−CO−NH2、(CH2)q−COOH、(CH2)n−SO2−NH2、(CH2)n−CO−NH−[(C1−C8)−アルキル]、(CH2)n−CO−N[(C1−C8)−アルキル]2、(CH2)n−CO−NH−[(C3−C8)−シクロアルキル]、(CH2)n−C(CH3)2−CO−NH2、(CH2)n−C(CH3)2−COOHであり、ここでアルキルおよびシクロアルキル基はフッ素原子により置換されていてもよく、アリールまたはヘテロアリール基はハロゲン、CN、(C1−C6)−アルキル、O−(C1−C6)−アルキル、SO2−NH2、COOH、CONH2、CO−O(C1−C6)−アルキル、CO−(C1−C6)−アルキルにより置換されていてもよく、またアルキル基はフッ素原子により置換されていてもよく；
    R16はアジリジン−1−イル、アゼチジン−1−イル、3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、3−ヒドロキシピペリジン−1−イル、4−ヒドロキシピペリジン−1−イル、3−オキソピペリジン−1−イル、4−オキソピペリジン−1−イル、ピロリジン−1−イル、3−ピロリジノール−1−イル、2−シアノピロリジン−1−イル、モルホリン−N−イル、ピペラジン−1−イル、4−[(C1−C6)−アルキル]ピペラジン−1−イル、ピペラジン−2−オン−1−イル、ピペラジン−2−オン−4−イル、ピペラジン−2,3−ジオン−1−イル、ピペラジン−2,6−ジオン−1−イル、ピペラジン−2,6−ジオン−4−イル、チオモルホリン−4−イル、チオモルホリン−1,1−ジオキシド−4−イル、NH−(CH2)r−OH、NH−CH(CH2OH)2、NH−C(CH2OH)3、N[(C1−C6)−アルキル−OH]2、N[(C1−C6)−アルキル][(C1−C6)−アルキル−OH]、D−グルカミン−N−イル、N−メチル−D−グルカミン−N−イル、NH−[(C1−C8)−アルキル]−CO−O(C1−C6)−アルキル、NH−[(C1−C8)−アルキル]−COOH、NH−[(C1−C8)−アルキル]−CONH2、N[(C1−C6)−アルキル][(C1−C8)−アルキル]−CO−O(C1−C6)−アルキル、N[(C1−C6)−アルキル][(C1−C8)−アルキル]−COOH、N[(C1−C6)−アルキル][(C1−C8)−アルキル]−CONH2、NH−[C(H)(アリール)]−CO−O(C1−C6)−アルキル、NH−[C(H)(アリール)]−COOH、NH−[C(H)(アリール)]−CONH2、N[(C1−C6)−アルキル][C(H)(アリール)]−CO−O(C1−C6)−アルキル、N[(C1−C6)−アルキル][C(H)(アリール)]−COOH、N[(C1−C6)−アルキル][C(H)(アリール)]−CONH2、NH−[C(H)(ヘテロアリール)]−CO−O(C1−C6)−アルキル、NH−[C(H)(ヘテロアリール)]−COOH、NH−[C(H)(ヘテロアリール)]−CONH2、N[(C1−C6)−アルキル][C(H)(ヘテロアリール)]−CO−O(C1−C6)−アルキル、N[(C1−C6)−アルキル][C(H)(ヘテロアリール)]−COOH、N[(C1−C6)−アルキル][C(H)(ヘテロアリール)]−CONH2、N[(C1−C6)−アルキル][(C3−C8)−シクロアルキル]−CO−O(C1−C6)−アルキル、N[(C1−C6)−アルキル][(C3−C8)−シクロアルキル]−COOH、N[(C1−C6)−アルキル][(C3−C8)−シクロアルキル]−CONH2、NH−[(C3−C8)−シクロアルキル]−CO−O(C1−C6)−アルキル、NH−[(C3−C8)−シクロアルキル]−COOH、NH−[(C3−C8)−シクロアルキル]−CONH2、NH−(CH2)r−SO2−(C1−C6)−アルキル、NH−[(C1−C6)−アルキル]−SO3H、NH−[(C1−C6)−アルキル]−SO2−NH2、N[(C1−C6)−アルキル]｛[(C1−C6)−アルキル]−SO3H｝であり、ここでアルコール(OH)またはケトン(C＝O)官能基はFまたはCF2により置換されていてもよく；
    R17はR18、R13、(CH2)n−CO−[O−(C1−C8)−アルキル]、(CH2)n−CO−[O−(C3−C8)−シクロアルキル]、(CH2)n−CO−[(C1−C8)−アルキル]、(CH2)n−CO−[(C3−C8)−シクロ
    アルキル]、(CH2)n−CO−アリール、(CH2)n−CO−ヘテロアリール、(CH2)n−CO−[O−(CH2)n−アリール]、(CH2)n−CO−NH2、(CH2)q−COOHであり、ここでアルキルおよびシクロアルキル基はフッ素原子により置換されていてもよく、アリールまたはヘテロアリール基はハロゲン、CN、(C1−C6)−アルキル、(C3−C6)−シクロアルキル、O−(C1−C6)−アルキル、S(O)m−(C1−C6)−アルキル、SO2−NH2、COOH、CONH2、CO−[O(C1−C6)−アルキル]、CO−(C1−C6)−アルキルにより置換されていてもよく、さらにアルキル基はフッ素原子により置換されていてもよく；
    R18は(C1−C8)−アルキル、(C3−C8)−シクロアルキル、(CH2)q−[(C3−C8)−シクロアルキル]、(CH2)n−アリール、(CH2)n−ヘテロアリールであり、ここでアルキルおよびシクロアルキル基はフッ素原子により置換されていてもよく、アリールまたはヘテロアリール基はハロゲン、CN、(C1−C6)−アルキル、O−(C1−C6)−アルキル、SO2−NH2、COOH、CONH2、CO−[O(C1−C6)−アルキル]、CO−(C1−C6)−アルキルにより置換されていてもよく、さらにアルキル基はフッ素原子により置換されていてもよく；
    R20はH、(C1−C6)−アルキル、(C3−C8)−シクロアルキル、アリール、[(C1−C6)−アルキル]−アリールであり；
    R21はH、F、CF3、(C1−C6)−アルキル、(C3−C8)−シクロアルキル、OH、O−(C1−C6)−アルキル、O−(C3−C8)−シクロアルキル、O−(CH2)n−アリール、O−(CO)−(C1−C6)−アルキル、O−(CO)−(C3−C8)−シクロアルキル、O−(CO)−O−(C1−C6)−アルキル、O−(CO)−O−(C3−C8)−シクロアルキル、NH−[(C1−C6)−アルキル]−アリール、NH2、NH−(C1−C6)−アルキル、NH−(CO)−(C1−C6)−アルキルであり；
    R22はH、CF3、(C1−C6)−アルキル、アリール、[(C1−C6)−アルキル]−アリールである。
  2. R、R'はそれぞれ独立して(C1−C6)−アルキルであり、ここで(C1−C6)−アルキルはハロゲンにより置換されていてもよく；あるいは
    RおよびR'は一緒になって３〜８個の炭素原子を有する環を形成し；
    mは0、1、2であり；
    nは0、1、2、3、4であり；
    pは1、2、3であり；
    qは1、2、3であり；
    rは2、3、4であり；
    vは0、1、2、3であり；
    A、D、E、G、Lはそれぞれ独立してCまたはNであり、それらがNとして定義される場合、相当する置換基R1、R2、R3、R4、R5は存在せず；
    R1、R2、R3、R4、R5はそれぞれ独立してH、F、Cl、Br、CN、NO2、CF3、(C1−C8)−アルキル、(C3−C8)−シクロアルキル、(CH2)q−[(C3−C8)−シクロアルキル]、(CH2)n−[(C7−C12)−ビシクロアルキル]、(CH2)n−[(C7−C12)−トリシクロアルキル]、アダマンタン−1−イル、アダマンタン−2−イル、(CH2)n−アリール、(CH2)n−ヘテロアリール、OCF3、O−R11、NR13R15、S(O)m−R12、SO2−NH2、SO2−NH−[(C1−C8)−アルキル]、SO2−NH−[(C3−C8)−シクロアルキル]、SO2−NH−(CH2)n−アリール、SO2−N[(C1−C8)−アルキル]2、SO2−R16、SF5、CO−O[(C1−C8)−アルキル]、CO−O−(CH2)r−NH2、CO−NH2、CO−NH−[(C1−C8)−アルキル]、CO−N[(C1−C8)−アルキル]2、C(＝NH)−NH2、C(＝NH)−NHOH、C(＝NH)−[NH−O−(C1−C6)−アルキル]、C(＝NH)−NR12R13、C(＝NH)−R16、C(＝NR13)−NR12R13、CO−NH−SO2−R16、CO−NH−SO2−NHR12、CO−R16、COOH、CO−(C1−C8)−アルキル、CO−(C3−C8)−シクロアルキル、CO−アリール、CO−ヘテロアリール、CH(OH)−アリール、CH(OH)−ヘテロアリール、CH[O−(C1−C6)−アルキル]−アリール、CH[O−(C1−C6)−アルキル]−ヘテロアリール、CHF−アリール、CHF−ヘテロアリール、CF2−アリール、CH2−O−R12であり、ここでアルキル、シクロアルキル、ビシクロアルキルおよびトリシクロアルキル基はフッ素原子により置換されていてもよく、アリールまたはヘテロアリール基はハロゲン、CN、(C1−C6)−アルキル、(C3−C6)−シクロアルキル、O−(C1−C6)−アルキル、S(O)m−(C1−C6)−アルキル、SO2−NH2、COOH、CONH2、CO−O(C1−C6)−アルキル、CO−(C1−C6)−アルキルにより置換されていてもよく、さらにアルキル基はフッ素原子により置換されていてもよく；
    R6、R7、R8、R9、R10はそれぞれ独立してR11、NR17−二環式複素環、NR17−アリール、NR17−ヘテロアリールであり、ここでアリールまたはヘテロアリール基は１個またはそれ以上のCHまたはCH2基が酸素原子により置換されていてもよい5−または6−員の芳香族または非芳香族炭素環と縮合していてもよく、5−または6−員の芳香族または非芳香族炭素環はF、＝Oまたは−(C1−C6)−アルキルにより置換されていてもよく、二環式複素環は9〜10個の環員を含有することができ、5個までのCHまたはCH2基はそれぞれ独立してN、NR20、O、S(O)mまたはC＝Oにより置換されていてもよく、アリールまたはヘテロアリール基または二環式複素環は未置換であるか、またはR11、F、Cl、Br、CN、NO2、CF3、(CH2)n−O−R11、(CH2)n−O−(CH2)r−OH、(CH2)n−O−CH(CH2OH)2、(CH2)n−O−(CH2)n−CO−O−(CH2)r−NH2、(CH2)n−O−糖、(CH2)n−O−糖酸、(CH2)n−O−グルコシド、(CH2)n−O−ガラクトシド、(CH2)n−O−グルクロニド、O−R13、OCF3、(CH2)n−O−(CH2)r−NH2、(CH2)n−NH−R11、(CH2)n−N[(CH2)q−CO−O(C1−C6)−アルキル]2、(CH2)n−N[(CH2)q−COOH]2、(CH2)n−N[(CH2)q−CONH2]2、(CH2)n−NH−R13、(CH2)n−N(R13)2、(CH2)n−NH−CN、(CH2)n−NH−SO2−R16、(CH2)n−NH−(CH2)n−SO2−R12、(CH2)n−NR12−CO−R16、(CH2)n−NR12−CO−NR12R13、(CH2)n−NR12−CO−N(R12)2、(CH2)n−NR12−CO−NHR11、(CH2)n−NH−C(＝NH)−NH2、(CH2)n−NH−C(＝NH)−R16、(CH2)n−NH−C(＝NH)−NHR12、(CH2)n−NR12−C(＝NR13)−NHR12、(CH2)n−NR12−C(＝NR12)−NR12R13、(CH2)n−NH−(CH2)n−CO−O−(CH2)r−NH2、(CH2)n−NH−(CH2)n−CO−NH−[(C1−C8)−アルキル]、(CH2)n−NH−(CH2)n−CO−NH−(CH2)r−OH、(CH2)n−NH−(CH2)n−CO−N[(C1−C8)−アルキル]2、(CH2)n−NH−(CH2)n−CO−NH−[(C3−C8)−シクロアルキル]、(CH2)n−NH−C(CH3)2−CO−O(C1−C8)−アルキル、(CH2)n−NH−C(CH3)2−CO−O−(CH2)r−NH2、(CH2)n−NH−C(CH3)2−CO−NH2、(CH2)n−NH−C(CH3)2−CO−NH−(CH2)r−OH、(CH2)n−NH−C(CH3)2−COOH、S(O)m−R12、SO2−R16、SO2−N＝CH−N(CH3)2、SO2−NH−CO−R12、SO2−NHR12、SO2−NH−(CH2)r−OH、SO2−N[(C1−C8)−アルキル]2、SO2−NH−(CH2)r−NH2、SF5、COOH、CO−NH2、(CH2)q−CN、(CH2)n−CO−NH−ピペリジン−1−イル、(CH2)n−CO−NH−SO2−NHR12、(CH2)n−CO−NH−SO2−R18、(CH2)n−C(＝NH)NH2、(CH2)n−C(＝NH)−NHOH、C(＝NH)−[NH−O−(C1−C6)−アルキル]、(CH2)n−C(＝NH)(R16)、(CH2)n−C(＝NR13)NHR12、(CH2)n−C(＝NR12)NR12R13、(CH2)n−C(＝NH)O[(C1−C6)−アルキル]により一置換または多置換されていてもよく、アルキルおよびシクロアルキル基はフッ素原子により置換されていてもよく、アリールまたはヘテロアリール基はハロゲン、CN、(C1−C6)−アルキル、(C3−C6)−シクロアルキル、O−(C1−C6)−アルキル、S(O)m−(C1−C6)−アルキル、SO2−NH2、COOH、CONH2、CO−O(C1−C6)−アルキル、CO−(C1−C6)−アルキルにより置換されていてもよく、さらにアルキル基はフッ素原子により置換されていてもよく；
    F、Cl、Br、CN、CF3、(CH2)n−O−R11、(CH2)n−O−(CH2)r−OH、(CH2)n−O−糖、(CH2)n−O−糖酸、(CH2)n−O−グルコシド、(CH2)n−O−ガラクトシド、(CH2)n−O−グルクロニド、O−R13、OCF3、(CH2)n−NH−R11、(CH2)n−NH−R13、(CH2)n−NH−CN、(CH2)n−NH−SO2−R16、(CH2)n−NH−(CH2)n−SO2−R12、(CH2)n−NR12−CO−NR12R13、(CH2)n−NR12−CO−N(R12)2、(CH2)n−NR12−CO−NHR11、(CH2)n−NH−C(＝NH)−NH2、(CH2)n−NH−C(＝NH)−R16、(CH2)n−NH−C(＝NH)−NHR12、(CH2)n−NR12−C(＝NR13)−NHR12、(CH2)n−NR12−C(＝NR12)−NR12R13、(CH2)n−NH−(CH2)n−CO−NH−[(C1−C8)−アルキル]、(CH2)n−NH−(CH2)n−CO−N[(C1−C8)−アルキル]2、(CH2)n−NH−C(CH3)2−CO−O(C1−C8)−アルキル、(CH2)n−NH−C(CH3)2−CO−O(C3−C8)−シクロアルキル、(CH2)n−NH−C(CH3)2−CO−NH2、(CH2)n−NH−C(CH3)2−CO−NH−(CH2)r−OH、(CH2)n−NH−C(CH3)2−CO−N[(C1−C8)−アルキル]2、(CH2)n−NH−C(CH3)2−COOH、S(O)m−R12、SO2−R16、SO2−NH
    −CO−R12、SO2−NHR12、SO2−NH−(CH2)r−OH、SO2−N[(C1−C8)−アルキル]2、SF5、(CH2)n−COOH、(CH2)n−CONH2、(CH2)q−CN、(CH2)n−CO−NH−CN、(CH2)n−CO−NH−SO2−NHR12、(CH2)n−CO−NH−SO2−R18、(CH2)n−C(＝NH)NH2、(CH2)n−C(＝NH)NHOH、(CH2)n−C(＝NH)(R16)、(CH2)n−C(＝NR13)NHR12、(CH2)n−C(＝NR12)NR12R13、(CH2)n−C(＝NH)O[(C1−C6)−アルキル]であり、ここでアルキルおよびシクロアルキル基はフッ素原子により置換されていてもよく、アリールまたはヘテロアリール基はハロゲン、CN、(C1−C6)−アルキル、(C3−C6)−シクロアルキル、O−(C1−C6)−アルキル、S(O)m−(C1−C6)−アルキル、SO2−NH2、COOH、CONH2、CO−[O(C1−C6)−アルキル]により置換されていてもよく、さらにアルキル基はフッ素原子により置換されていてもよく；
    R6、R7、R8、R9およびR10基のうち少なくとも1個は常にNR17−アリールまたはNR17−二環式複素環またはNR17−ヘテロアリールとして定義され；
    ４対のR6およびR7、R7およびR8、R8およびR9、またはR9およびR10基のうち１つはそれぞれ一緒になって２個までの−CH2−基が−O−により置換されていてもよい−CH2−CH2−CH2−または−CH2−CH2−CH2−CH2−基を形成することができ、−CH2−CH2−CH2−または−CH2−CH2−CH2−CH2−基はF、メチルまたは＝Oにより置換されていてもよく；
    R11はH、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、(C3−C7)−シクロアルキル、(CH2)q−[(C3−C6)−シクロアルキル]、(CH2)n−[(C7−C10)−ビシクロアルキル]、(CH2)n−[(C3−C6)−シクロアルケニル]、(CH2)n−[(C7−C10)−ビシクロアルケニル]、(CH2)n−[(C7−C12)−トリシクロアルキル]、(CH2)n−アリール、(CH2)n−CO−[O−(C1−C6)−アルキル]、(CH2)n−CO−[O−(C3−C6)−シクロアルキル]、(CH2)n−CO−[(C1−C6)−アルキル]、(CH2)n−CO−[(C3−C6)−シクロアルキル]、(CH2)n−CO−アリール、(CH2)n−CO−ヘテロアリール、(CH2)n−CO−[O−(CH2)v−アリール]、(CH2)n−CO−[O−(CH2)v−ヘテロアリール]、(CH2)q−CO−NH2、(CH2)q−COOH、(CH2)n−P(O)(OH)[O−(C1−C3)−アルキル]、(CH2)n−P(O)[O−(C1−C3)−アルキル]2、(CH2)n−P(O)(OH)(O−CH2−アリール)、(CH2)n−P(O)(O−CH2−アリール)2、(CH2)n−P(O)(OH)2、(CH2)n−SO3H、(CH2)n−SO2−NH2、(CH2)n−CO−NH−[(C1−C6)−アルキル]、(CH2)n−CO−N[(C1−C6)−アルキル]2、(CH2)n−CO−NH−[(C3−C6)−シクロアルキル]、(CH2)n−CO−N[(C3−C6)−シクロアルキル]2、(C2−C6)−アルケニル−CO−O[(C1−C6)−アルキル]、(C2−C6)−アルケニル−CONH2、(C2−C6)−アルケニル−COOH、(C2−C6)−アルキニル−CO−O[(C1−C6)−アルキル]、(C2−C6)−アルキニル−CONH2、(C2−C6)−アルキニル−COOH、(CH2)n−CR21[(CO−O(C1−C4)−アルキル)]2、(CH2)n−CR21(CONH2)2、(CH2)n−CR21(COOH)2、(CH2)n−CR21R22CO−O[(C1−C4)−アルキル]、(CH2)n−CR21R22CONH2、(CH2)n−CR21R22COOH、(CH2)n−CO−R16、(CH2)n−C(CH3)2−CO−O[(C1−C6)−アルキル]、(CH2)n−C(CH3)2−CO−O[(C3−C6)−シクロアルキル]、(CH2)n−C(CH3)2−CO−O−(CH2)n−アリール、(CH2)n−C(CH3)2−CO−O−(CH2)n−ヘテロアリール、(CH2)n−C(CH3)2−CO−NH2、(CH2)n−C(CH3)2−CO−NH−[(C1−C6)−アルキル]、(CH2)n−C(CH3)2−CO−NH−(CH2)r−OH、(CH2)n−C(CH3)2−CO−N[(C1−C6)−アルキル]2、(CH2)n−C(CH3)2−CO−NH−[(C3−C6)−シクロアルキル]、(CH2)n−C(CH3)2−CO−N[(C3−C6)−シクロアルキル]2、(CH2)n−C(CH3)2−COOH、(CH2)n−CO−NH−C(CH3)2−CO−O[(C1−C6)−アルキル]、(CH2)n−CO−NH−C(CH3)2−CONH2、(CH2)n−CO−NH−C(CH3)2−COOHであり、ここでアルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル、ビシクロアルキル、トリシクロアルキル、シクロアルケニルおよびビシクロアルケニル基はフッ素原子により置換されていてもよく、アリールまたはヘテロアリール基はハロゲン、CN、(C1−C6)−アルキル、(C3−C6)−シクロアルキル、O−(C1−C6)−アルキル、S(O)m−(C1−C6)−アルキル、SO2−NH2、COOH、CONH2、CO−O(C1−C6)−アルキル、CO−(C1−C6)−アルキルにより置換されていてもよく、さらにアルキル基はフッ素原子により置換されていてもよく；
    R12はH、(C1−C6)−アルキル、(C3−C6)−シクロアルキル、(CH2)q−[(C3−C6)−シクロアルキル]、(CH2)n−[(C7−C10)−ビシクロアルキル]、(CH2)n−[(C7−C10)−トリシクロアルキル]、(CH2)n−アリール、(CH2)n−ヘテロアリールであり、ここでアルキル、シクロアルキル、ビシクロアルキルまたはトリシクロアルキル基はフッ素原子により置換されていてもよく、アリールまたはヘテロアリール基はハロゲン、CN、(C1−C3)−アルキル、O−(C1−C3)−アルキル、SO2−NH2、COOH、CONH2、CO−O(C1−C3)−アルキル、CO−(C1−C3)−アルキルにより置換されていてもよく、さらにアルキル基フッ素原子により置換されていてもよく；
    R13はH、SO2−[(C1−C6)−アルキル]、SO2−[(C3−C6)−シクロアルキル]、SO2−(CH2)n−アリール、SO2−(CH2)n−ヘテロアリール、SO2−(CH2)n−NH−R12、SO2−(CH2)n−N(R12)2であり、ここでアルキルおよびシクロアルキル基はフッ素原子により置換されていてもよく、アリールまたはヘテロアリール基はハロゲン、CN、(C1−C3)−アルキル、(C3−C6)−シクロアルキル、O−[(C1−C3)−アルキル]、S(O)m−[(C1−C3)−アルキル]、SO2−NH2、COOH、CONH2、CO−[O(C1−C3)−アルキル]、CO−(C1−C3)−アルキルにより置換されていてもよく、さらにアルキル基はフッ素原子により置換されていてもよく；
    R16はアジリジン−1−イル、アゼチジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、3−ヒドロキシピペリジン−1−イル、4−ヒドロキシピペリジン−1−イル、3−オキソピペリジン−1−イル、4−オキソピペリジン−1−イル、ピロリジン−1−イル、3−ピロリジノール−1−イル、2−シアノピロリジン−1−イル、モルホリン−N−イル、ピペラジン−1−イル、4−[(C1−C3)−アルキル]ピペラジン−1−イル、ピペラジン−2−オン−1−イル、ピペラジン−2−オン−4−イル、ピペラジン−2,6−ジオン−1−イル、ピペラジン−2,6−ジオン−4−イル、チオモルホリン−1,1−ジオキシド−4−イル、NH−(CH2)r−OH、NH−CH(CH2OH)2、NH−C(CH2OH)3、N[(C1−C6)−アルキル−OH]2、D−グルカミン−N−イル、N−メチル−D−グルカミン−N−イル、NH−[(C1−C6)−アルキル]−CO−O(C1−C3)−アルキル、NH−[(C1−C3)−アルキル]−COOH、NH−[(C1−C3)−アルキル]−CONH2、N[(C1−C3)−アルキル][(C1−C3)−アルキル]−CO−O(C1−C3)−アルキル、N[(C1−C3)−アルキル][(C1−C3)−アルキル]−COOH、N[(C1−C3)−アルキル][(C1−C3)−アルキル]−CONH2、NH−[C(H)(アリール)]−CO−O(C1−C3)−アルキル、NH−[C(H)(アリール)]−COOH、NH−[C(H)(アリール)]−CONH2、N[(C1−C3)−アルキル][C(H)(アリール)]−CO−O(C1−C3)−アルキル、N[(C1−C3)−アルキル][C(H)(アリール)]−COOH、N[(C1−C3)−アルキル][C(H)(アリール)]−CONH2、NH−[C(H)(ヘテロアリール)]−CO−O(C1−C3)−アルキル、NH−[C(H)(ヘテロアリール)]−COOH、NH−[C(H)(ヘテロアリール)]−CONH2、N[(C1−C3)−アルキル][C(H)(ヘテロアリール)]−CO−O(C1−C3)−アルキル、N[(C1−C3)−アルキル][C(H)(ヘテロアリール)]−COOH、N[(C1−C3)−アルキル][C(H)(ヘテロアリール)]−CONH2、N[(C1−C3)−アルキル][(C3−C6)−シクロアルキル]−CO−O(C1−C3)−アルキル、N[(C1−C3)−アルキル][(C3−C6)−シクロアルキル]−COOH、N[(C1−C3)−アルキル][(C3−C6)−シクロアルキル]−CONH2、NH−[(C3−C6)−シクロアルキル]−CO−O(C1−C3)−アルキル、NH−[(C3−C6)−シクロアルキル]−COOH、NH−[(C3−C6)−シクロアルキル]−CONH2、NH−(CH2)r−SO2−(C1−C3)−アルキル、NH−[(C1−C4)−アルキル]−SO3H、NH−[(C1−C4)−アルキル]−SO2−NH2、N[(C1−C4)−アルキル]｛[(C1−C4)−アルキル]−SO3H｝であり、アルコール(OH)またはケトン(C＝O)官能基はFまたはCF2により置換されていてもよく；
    R17はR18、R13、(CH2)n−CO−[O−(C1−C3)−アルキル]、(CH2)n−CO−[O−(C3−C6)−シクロアルキル]、(CH2)n−CO−[(C1−C3)−アルキル]、(CH2)n−CO−[(C3−C6)−シクロアルキル]、(CH2)n−CO−アリール、(CH2)n−CO−ヘテロアリール、(CH2)n−CO−[O−(CH2)n−アリール]、(CH2)n−CO−NH2、(CH2)q−COOHであり、アルキルおよびシクロアルキル基はフッ素原子により置換されていてもよく、アリールまたはヘテロアリール基はハロゲン、CN、(C1−C3)−アルキル、(C3−C6)−シクロアルキル、O−(C1−C3)−アルキル、S(O)m−(C1−C3)−アルキル、SO2−NH2、COOH、CONH2、CO−[O(C1−C3)−アルキル]、CO−(C1−C3)−アルキルにより置換されていてもよく、さらにアルキル基はフッ素原子により置換されていてもよく；
    R18は(C1−C4)−アルキル、(C3−C6)−シクロアルキル、(CH2)q−[(C3−C6)−シクロアルキル]、(CH2)n−アリール、(CH2)n−ヘテロアリールであり、ここでアルキルおよびシクロアルキル基はフッ素原子により置換されていてもよく、アリールまたはヘテロアリール基はハロゲン、CN、(C1−C3)−アルキル、O−(C1−C3)−アルキル、SO2−NH2、COOH、CONH2、CO−[O(C1−C3)−アルキル]、CO−(C1−C6)−アルキルにより置換されていてもよく、さらにアルキル基はフッ素原子により置換されていてもよく；
    R20はH、(C1−C3)−アルキル、(C3−C6)−シクロアルキル、アリール、[(C1−C6)−アルキル]−アリールであり；
    R21はH、F、CF3、(C1−C3)−アルキル、(C3−C6)−シクロアルキル、OH、O−(C1−C3)−アルキル、O−(C3−C6)−シクロアルキル、O−(CH2)n−アリール、O−(CO)−(C1−C3)−アルキル、O−(CO)−(C3−C6)−シクロアルキル、O−(CO)−O−(C1−C3)−アルキル、O−(CO)−O−(C3−C6)−シクロアルキル、NH2、NH−[(C1−C3)−アルキル]−アリール、NH−(C1−C3)−アルキル、NH−(CO)−(C1−C3)−アルキルであり；
    R22はH、CF3、(C1−C3)−アルキル、アリール、[(C1−C6)−アルキル]−アリールである
    請求項１記載の式Ｉの化合物およびその生理学的に適合する塩。
  3. R、R'はそれぞれ独立して(C1−C3)−アルキルであり、ここで(C1−C3)−アルキルはハロゲンにより置換されていてもよく；あるいは
    RおよびR'は一緒になって３〜６個の炭素原子を有する環を形成し；
    mは0、1、2であり；
    nは0、1、2、3であり；
    pは1、2、3であり；
    qは1、2であり；
    rは2、3、4であり；
    vは0、1、2であり；
    A、D、E、G、Lはそれぞれ独立してCまたはNであり、それらがNとして定義される場合、相当する置換基R1、R2、R3、R4、R5は存在せず；
    R1、R2、R3、R4、R5はそれぞれ独立してH、F、Cl、Br、CN、CF3、(C1−C4)−アルキル、(C3−C6)−シクロアルキル、(CH2)q−[(C3−C6)−シクロアルキル]、(CH2)n−[(C7−C10)−ビシクロアルキル]、(CH2)n−[(C7−C10)−トリシクロアルキル]、アダマンタン−1−イル、アダマンタン−2−イル、(CH2)n−アリール、(CH2)n−ヘテロアリール、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、O−(C3−C7)−シクロアルキル、O−(CH2)n−アリール、O−(CH2)n−ヘテロアリール、NH−(C1−C4)−アルキル、N[(C1−C4)−アルキル]2、NH−アリール、NH−ヘテロアリール、NH−SO2−(C1−C4)−アルキル、NH−SO2−アリール、S(O)m−(C1−C4)−アルキル、S(O)m−(C3−C6)−シクロアルキル、S(O)m−アリール、SO2−NH2、SO2−NH−[(C1−C4)−アルキル]、SO2−NH−[(C3−C6)−シクロアルキル]、SO2−NH−(CH2)n−アリール、SO2−N[(C1−C4)−アルキル]2、SF5、CO−O[(C1−C4)−アルキル]、CO−NH2、CO−NH−[(C1−C4)−アルキル]、CO−N[(C1−C4)−アルキル]2、C(＝NH)−NH2、C(＝N−OH)NH2、COOH、CO−(C1−C6)−アルキル、CO−(C3−C6)−シクロアルキル、CO−アリール、CO−ヘテロアリール、CH(OH)−アリール、CH(OH)−ヘテロアリール、CH[O−(C1−C4)−アルキル]−アリール、CH[O−(C1−C4)−アルキル]−ヘテロアリール、CHF−アリール、CHF−ヘテロアリール、CF2−アリールであり、ここでアルキル、シクロアルキル、ビシクロアルキルおよびトリシクロアルキル基はフッ素原子により置換されていてもよく、アリールまたはヘテロアリール基はハロゲン、CN、(C1−C4)−アルキル、(C3−C6)−シクロアルキル、O−(C1−C4)−アルキル、S(O)m−(C1−C3)−アルキル、SO2−NH2、COOH、CONH2、CO−O(C1−C3)−アルキル、CO−(C1−C3)−アルキルにより置換されていてもよく、さらにアルキル基はフッ素原子により置換されていてもよく；
    R6、R7、R8、R9、R10はそれぞれ独立してNR17−二環式複素環、NR17−アリール、NR17−ヘテロアリールであり、ここでアリールまたはヘテロアリール基は１個またはそれ以上のCHまたはCH2基が酸素原子により置換されていてもよい5−または6−員の芳香族または非芳香族炭素環と縮合していてもよく、5−または6−員の芳香族または非芳香族炭素環はF、＝Oまたは−(C1−C6)−アルキルにより置換されていてもよく、二環式複素環は9〜10個の環員を含有することができ、5個までのCHまたはCH2基はそれぞれ独立してN、NR20、O、S(O)mまたはC＝Oにより置換されていてもよく、アリールまたはヘテロアリール基または二環式複素環は未置換であるか、またはR11、F、Cl、Br、CN、NO2、CF3、(CH2)n−O−R11、(CH2)n−O−(CH2)r−OH、(CH2)n−O−CH(CH2OH)2、(CH2)n−O−(CH2)n−CO−O−(CH2)r−NH2、(CH2)n−O−糖酸、(CH2)n−O−グルコシド、(CH2)n−O−ガラクトシド、(CH2)n−O−グルクロニド、OCF3、O−R13、(CH2)n−O−(CH2)r−NH2、(CH2)n−NH−R11、(CH2)n−N[(CH2)q−CO−O(C1−C4)−アルキル]2、(CH2)n−N[(CH2)q−COOH]2、(CH2)n−N[(CH2)q−CONH2]2、(CH2)n−NH−R13、(CH2)n−N(R13)2、(CH2)n−NH−SO2−R16、(CH2)n−NH−(CH2)n−SO2−R12、(CH2)n−NR12−CO−R16、(CH2)n−NR12−CO−NR12R13、(CH2)n−NR12−CO−N(R12)2、(CH2)n−NR12−CO−NHR11、(CH2)n−NH−C(＝NH)−NH2、(CH2)n−NH−C(＝NH)−R16、(CH2)n−NH−C(＝NH)−NHR12、(CH2)n−NR12−C(＝NR13)−NHR12、(CH2)n−NR12−C(＝NR12)−NR12R13、(CH2)n−NH−(CH2)n−CO−O−(CH2)r−NH2、(CH2)n−NH−(CH2)n−CO−NH−[(C1−C8)−アルキル]、(CH2)n−NH−(CH2)n−CO−NH−(CH2)r−OH、(CH2)n−NH−(CH2)n−CO−N[(C1−C8)−アルキル]2、(CH2)n−NH−(CH2)n−CO−NH−[(C3−C8)−シクロアルキル]、(CH2)n−NH−C(CH3)2−CO−O(C1−C8)−アルキル、(CH2)n−NH−C(CH3)2−CO−O−(CH2)r−NH2、(CH2)n−NH−C(CH3)2−CO−NH2、(CH2)n−NH−C(CH3)2−CO−NH−(CH2)r−OH、(CH2)n−NH−C(CH3)2−COOH、S(O)m−R12、SO2−R16、SO2−N＝CH−N(CH3)2、SO2−NH−CO−R12、SO2−NHR12、SO2−NH−(CH2)r−OH、SO2−N[(C1−C8)−アルキル]2、SO2−NH−(CH2)r−NH2、SF5、COOH、CO−NH2、(CH2)q−CN、(CH2)n−CO−NH−ピペリジン−1−イル、(CH2)n−CO−NH−SO2−NHR12、(CH2)n−CO−NH−SO2−R18、(CH2)n−C(＝NH)NH2、(CH2)n−C(＝NH)−NHOH、C(＝NH)−[NH−O−(C1−C6)−アルキル]、(CH2)n−C(＝NH)(R16)、(CH2)n−C(＝NR13)NHR12、(CH2)n−C(＝NR12)NR12R13、(CH2)n−C(＝NH)O[(C1−C6)−アルキル]により一置換または多置換されていてもよく、アルキルおよびシクロアルキル基はフッ素原子により置換されていてもよく、アリールまたはヘテロアリール基はハロゲン、CN、(C1−C6)−アルキル、(C3−C6)−シクロアルキル、O−(C1−C6)−アルキル、S(O)m−(C1−C6)−アルキル、SO2−NH2、COOH、CONH2、CO−O(C1−C6)−アルキル、CO−(C1−C6)−アルキルにより置換されていてもよく、さらにアルキル基はフッ素原子により置換されていてもよく；
    H、F、Cl、Br、CN、CF3、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、(C3−C7)−シクロアルキル、(CH2)n−OH、(CH2)n−O−(C1−C4)−アルキル、(CH2)n−O−(C3−C6)−シクロアルキル、(CH2)n−Oアリール、(CH2)n−O−グルコシド、(CH2)n−O−グルクロニド、OCF3、O−R13、(CH2)n−NH−アリール、(CH2)n−NH−SO2−(C1−C4)−アルキル、(CH2)n−NH−SO2−アリール、(CH2)n−NH−CO−NH2、(CH2)n−NH−CO−NH−(C1−C4)−アルキル、(CH2)n−NH−CO−NH−(C3−C6)−シクロアルキル、(CH2)n−NH−C(＝NH)−NH2、S(O)m−(C1−C4)−アルキル、S(O)m−アリール、SO2−NH2、SO2−NH−(C1−C4)−アルキル、SO2−N[C1−C4]−アルキル]2、SF5、(CH2)n−CO−[O−(C1−C4)−アルキル]、COOH、(CH2)q−COOH、CONH2、(CH2)q−CONH2、(CH2)n−C(＝NH)NH2、(CH2)n−C(＝NH)NHOHであり、ここでアルキルおよびシクロアルキル基はフッ素原子により置換されていてもよく、アリールまたはヘテロアリール基はハロゲン、CN、(C1−C3)−アルキル、(C3−C6)−シクロアルキル、O−(C1−C4)−アルキル、S(O)m−(C1−C3)−アルキル、SO2−NH2、COOH、CONH2、CO−[O(C1−C3)−アルキル]により置換されていてもよく、さらにアルキル基はフッ素原子により置換されていてもよく；
    R6、R7、R8、R9およびR10基のうち１個は常にNR17−アリール、NR17−二環式複素環またはNR17−ヘテロアリールとして定義され；
    R11はH、(C1−C4)−アルキル、(C2−C3)−アルケニル、(C2−C4)−アルキニル、(C3−C5)−シクロアルキル、(CH2)q−[(C3−C4)−シクロアルキル]、(CH2)n−[(C7-C10)−ビシクロアルキル]、(CH2)n−[(C3−C6)−シクロアルケニル]、(CH2)n−[(C7−C8)−ビシクロアルケニル]、(CH2)n−[(C7−C8)−トリシクロアルキル]、(CH2)n−アリール、(CH2)n−CO−[O−(C1−C4)−アルキル]、(CH2)n−CO−[O−(C3−C5)−シクロアルキル]、(CH2)n−CO−[(C1−C3)−アルキル]、(CH2)n−CO−[(C3−C5)−シクロアルキル]、(CH2)n−CO−ア
    リール、(CH2)n−CO−ヘテロアリール、(CH2)n−CO−[O−(CH2)v−アリール]、(CH2)n−CO−[O−(CH2)v−ヘテロアリール]、(CH2)q−CO−NH2、(CH2)q−COOH、(CH2)n−P(O)(OH)[O−(C1−C3)−アルキル]、(CH2)n−P(O)[O−(C1−C3)−アルキル]2、(CH2)n−P(O)(OH)(O−CH2−アリール)、(CH2)n−P(O)(O−CH2−アリール)2、(CH2)n−P(O)(OH)2、(CH2)n−SO3H、(CH2)n−SO2−NH2、(CH2)n−CO−NH−[(C1−C6)−アルキル]、(CH2)n−CO−N[(C1−C4)−アルキル]2、(CH2)n−CO−NH−[(C3−C5)−シクロアルキル]、(CH2)n−CO−N[(C3−C4)−シクロアルキル]2、(C2−C4)−アルケニル−CO−O[(C1−C4)−アルキル]、(C2−C4)−アルケニル−CONH2、(C2−C4)−アルケニル−COOH、(C2−C4)−アルキニル−CO−O[(C1−C6)−アルキル]、(C2−C4)−アルキニル−CONH2、(C2−C4)−アルキニル−COOH、(CH2)n−CR21[(CO−O(C1−C4)−アルキル)]2、(CH2)n−CR21(CONH2)2、(CH2)n−CR21(COOH)2、(CH2)n−CR21R22CO−O[(C1−C4)−アルキル]、(CH2)n−CR21R22CONH2、(CH2)n−CR21R22COOH、(CH2)n−CO−R16、(CH2)n−C(CH3)2−CO−O[(C1−C3)−アルキル]、(CH2)n−C(CH3)2−CO−O[(C3−C5)−シクロアルキル]、(CH2)n−C(CH3)2−CO−NH2、(CH2)n−C(CH3)2−CO−NH−[(C1−C3)−アルキル]、(CH2)n−C(CH3)2−CO−NH−(CH2)r−OH、(CH2)n−C(CH3)2−CO−NH−[(C3−C5)−シクロアルキル]、(CH2)n−CO−NH−C(CH3)2−CO−O[(C1−C4)−アルキル]、(CH2)n−C(CH3)2−COOH、(CH2)n−CO−NH−C(CH3)2−CONH2、(CH2)n−CO−NH−C(CH3)2−COOHであり、ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ビシクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルケニルおよびトリシクロアルキル基はフッ素原子により置換されていてもよく、アリールまたはヘテロアリール基はハロゲン、CN、(C1−C4)−アルキル、(C3−C6)−シクロアルキル、O−(C1−C4)−アルキル、S(O)m−(C1−C4)−アルキル、SO2−NH2、COOH、CONH2、CO−O(C1−C4)−アルキル、CO−(C1−C3)−アルキルにより置換されていてもよく、さらにアルキル基はフッ素原子により置換されていてもよく；
    R12はH、(C1−C3)−アルキル、(C3−C5)−シクロアルキル、(CH2)q−[(C3−C5)−シクロアルキル]、(CH2)n−[(C7−C8)−ビシクロアルキル]、(CH2)n−[(C7−C8)−トリシクロアルキル]、(CH2)n−アリール、(CH2)n−ヘテロアリールであり、ここでアルキル、シクロアルキル、ビシクロアルキルまたはトリシクロアルキル基はフッ素原子により置換されていてもよく、アリールまたはヘテロアリール基はハロゲン、CN、(C1−C3)−アルキル、O−(C1−C3)−アルキル、SO2−NH2、COOH、CONH2、CO−O(C1−C3)−アルキル、CO−(C1−C3)−アルキルにより置換されていてもよく、さらにアルキル基はフッ素原子により置換されていてもよく；
    R13はH、SO2−[(C1−C3)−アルキル]、SO2−[(C3−C5)−シクロアルキル]、SO2−(CH2)n−アリール、SO2−(CH2)n−ヘテロアリール、SO2−(CH2)n−NH−R12、SO2−(CH2)n−N(R12)2であり、ここでアルキルおよびシクロアルキル基はフッ素原子により置換されていてもよく、アリールまたはヘテロアリール基はハロゲン、CN、(C1−C3)−アルキル、(C3−C6)−シクロアルキル、O−[(C1−C3)−アルキル]、S(O)m−[(C1−C3)−アルキル]、SO2−NH2、COOH、CONH2、CO−[O(C1−C3)−アルキル]、CO−(C1−C3)−アルキルにより置換されていてもよく、さらにアルキル基はフッ素原子により置換されていてもよく；
    R16はアジリジン−1−イル、アゼチジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、4−ヒドロキシピペリジン−1−イル、3−オキソピペリジン−1−イル、4−オキソピペリジン−1−イル、ピロリジン−1−イル、3−ピロリジノール−1−イル、2−シアノピロリジン−1−イル、モルホリン−N−イル、ピペラジン−1−イル、4−[(C1−C3)−アルキル]ピペラジン−1−イル、ピペラジン−2−オン−1−イル、ピペラジン−2−オン−4−イル、チオモルホリン−1,1−ジオキシド−4−イル、NH−(CH2)r−OH、NH−CH(CH2OH)2、NH−C(CH2OH)3、N[(C1−C3)−アルキル−OH]2、D−グルカミン−N−イル、N−メチル−D−グルカミン−N−イル、NH−[(C1−C3)−アルキル]−CO−O(C1−C3)−アルキル、NH−[(C1−C3)−アルキル]−COOH、NH−[(C1−C3)−アルキル]−CONH2、NH−[C(H)(アリール)]−CO−O(C1−C3)−アルキル、NH−[C(H)(アリール)]−COOH、NH−[C(H)(アリール)]−CONH2、NH−[C(H)(ヘテロアリール)]−CO−O(C1−C3)−アルキル、NH−[C(H)(ヘテロアリール)]−COOH、NH−[C(H)(ヘテロアリール)]−CONH2、NH−[(C3−C6)−シクロアルキル]−CO−O(C1−C3)
    −アルキル、NH−[(C3−C6)−シクロアルキル]−COOH、NH−[(C3−C6)−シクロアルキル]−CONH2、NH−(CH2)r−SO2−(C1−C3)−アルキル、NH−[(C1−C4)−アルキル]−SO3H、NH−[(C1−C4)−アルキル]−SO2−NH2、N[(C1−C3)−アルキル]｛[(C1−C4)−アルキル]−SO3H｝であり、ここでアルコール(OH)またはケトン(C＝O)官能基はFまたはCF2により置換されていてもよく；
    R17はR18、H、SO2−CH3、SO2−アリール、(CH2)n−CO−[O−(C1−C3)−アルキル]、(CH2)n−CO−[(C1−C3)−アルキル]、(CH2)n−CO−アリール、(CH2)n−CO−NH2、(CH2)q−COOHであり、ここでアルキル基はフッ素原子により置換されていてもよく、アリールまたはヘテロアリール基はハロゲン、CN、(C1−C3)−アルキル、O−(C1−C3)−アルキル、S(O)m−(C1−C3)−アルキル、SO2−NH2、COOH、CONH2、CO−[O(C1−C3)−アルキル]、CO−(C1−C3)−アルキルにより置換されていてもよく、さらにアルキル基はフッ素原子により置換されていてもよく；
    R18は(C1−C4)−アルキル、(C3−C4)−シクロアルキル、(CH2)n−アリール、(CH2)n−ヘテロアリールであり、ここでアルキルおよびシクロアルキル基はフッ素原子により置換されていてもよく、アリールまたはヘテロアリール基はハロゲン、CN、(C1−C3)−アルキル、O−(C1−C3)−アルキル、SO2−NH2、COOH、CONH2、CO−O[(C1−C6)−アルキル]、CO−(C1−C3)−アルキルにより置換されていてもよく、さらにアルキル基はフッ素原子により置換されていてもよく；
    R20はH、(C1−C3)−アルキル、(C3−C6)−シクロアルキル、アリール、[(C1−C3)−アルキル]−アリールであり；
    R21はH、F、CF3、(C1−C3)−アルキル、(C3−C4)−シクロアルキル、OH、O−(C1−C3)−アルキル、O−(C3−C4)−シクロアルキル、O−(CH2)n−アリール、O−(CO)−(C1−C3)−アルキル、O−(CO)−(C3−C4)−シクロアルキル、O−(CO)−O−(C1−C3)−アルキル、O−(CO)−O−(C3−C4)−シクロアルキル、NH2、NH−[(C1−C2)−アルキル]−アリール、NH−(C1−C3)−アルキル、NH−(CO)−(C1−C3)−アルキルであり；
    R22はH、CF3、(C1−C3)−アルキル、アリール、[(C1−C3)−アルキル]−アリールである
    請求項１または２記載の式Ｉの化合物およびその生理学的に適合する塩。
  4. R、R'はそれぞれ独立して(C1−C3)−アルキルであり；または
    RおよびR'は一緒になって３〜６個の炭素原子を有する環を形成し；
    mは0、1、2であり；
    nは0、1、2であり；
    pは1、2であり；
    qは1、2であり；
    rは2、3であり；
    vは0、1であり；
    A、D、E、G、Lはそれぞれ独立してCまたはNであり、それらがNとして定義される場合、相当する置換基R1、R2、R3、R4、R5は存在せず；
    R1、R2、R3、R4、R5はそれぞれ独立してH、F、Cl、Br、CN、CF3、(C1−C4)−アルキル、(C3−C6)−シクロアルキル、(CH2)q−[(C3−C6)−シクロアルキル]、アダマンタン−1−イル、アダマンタン−2−イル、(CH2)n−アリール、(CH2)n−ヘテロアリール、OCF3、O−(C1−C4)−アルキル、O−(C3−C6)−シクロアルキル、O−(CH2)n−アリール、O−(CH2)n−ヘテロアリール、NH−(C1−C4)−アルキル、N[(C1−C4)−アルキル]2、NH−アリール、NH−ヘテロアリール、NH−SO2−(C1−C4)−アルキル、NH−SO2−アリール、S(O)m−(C1−C3)−アルキル、S(O)m−(C3−C6)−シクロアルキル、S(O)m−アリール、SO2−NH2、SO2−NH−[(C1−C4)−アルキル]、SO2−NH−[(C3−C6)−シクロアルキル]、SO2−NH−(CH2)n−アリール、SO2−N[(C1−C4)−アルキル]2、SF5、CO−O[(C1−4)−アルキル]、CO−NH2、CO−NH−[(C1−C3)−アルキル]、CO−N[(C1−C3)−アルキル]2、COOH、CO−(C1−C3)−
    アルキル、CO−(C3−C6)−シクロアルキル、CO−アリール、CO−ヘテロアリール、CH(OH)−アリール、CH(OH)−ヘテロアリール、CH[O−(C1−C4)−アルキル]−アリール、CH[O−(C1−C4)−アルキル]−ヘテロアリール、CHF−アリール、CHF−ヘテロアリール、CF2−アリールであり、ここでアルキルまたはシクロアルキル基はフッ素原子により置換されていてもよく、アリールまたはヘテロアリール基はハロゲン、CN、(C1−C3)−アルキル、O−(C1−C4)−アルキル、S(O)m−(C1−C3)−アルキル、SO2−NH2、COOH、CONH2、CO−O(C1−C3)−アルキル、CO−(C1−C3)−アルキルにより置換されていてもよく、さらにアルキル基はフッ素原子により置換されていてもよく；
    R6、R7、R8、R9、R10はそれぞれ独立してNR17−二環式複素環、NR17−アリール、NR17−ヘテロアリールであり、ここでアリールまたはヘテロアリール基は１個またはそれ以上のCHまたはCH2基が酸素原子により置換されていてもよい5−または6−員の芳香族または非芳香族炭素環と縮合していてもよく、5−または6−員の芳香族または非芳香族炭素環はF、＝Oまたは−(C1−C3)−アルキルにより置換されていてもよく、二環式複素環は9〜10個の環員を含有することができ、5個までのCHまたはCH2基はそれぞれ独立してN、NR20、O、S(O)mまたはC＝Oにより置換されていてもよく、アリールまたはヘテロアリール基または二環式複素環は未置換であるか、またはR11、F、Cl、Br、CN、NO2、CF3、(CH2)n−O−R11、(CH2)n−O−(CH2)r−OH、(CH2)n−O−CH(CH2OH)2、(CH2)n−O−(CH2)n−CO−O−(CH2)r−NH2、(CH2)n−O−グルコシド、(CH2)n−O−ガラクトシド、(CH2)n−O−グルクロニド、OCF3、O−R13、(CH2)n−O−(CH2)r−NH2、(CH2)n−NH−R11、(CH2)n−N[(CH2)q−CO−O(C1−C4)−アルキル]2、(CH2)n−N[(CH2)q−COOH]2、(CH2)n−N[(CH2)q−CONH2]2、(CH2)n−NH−R13、(CH2)n−N(R13)2、(CH2)n−NH−SO2−R16、(CH2)n−NH−(CH2)n−SO2−R12、(CH2)n−NR12−CO−R16、(CH2)n−NR12−CO−NR12R13、(CH2)n−NR12−CO−N(R12)2、(CH2)n−NR12−CO−NHR11、(CH2)n−NH−C(＝NH)−R16、(CH2)n−NR12−C(＝NR13)−NHR12、(CH2)n−NR12−C(＝NR12)−NR12R13、(CH2)n−NH−(CH2)n−CO−O−(CH2)r−NH2、(CH2)n−NH−(CH2)n−CO−NH−[(C1−C3)−アルキル]、(CH2)n−NH−(CH2)n−CO−NH−(CH2)r−OH、(CH2)n−NH−(CH2)n−CO−N[(C1−C3)−アルキル]2、(CH2)n−NH−(CH2)n−CO−NH−[(C3−C5)−シクロアルキル]、(CH2)n−NH−C(CH3)2−CO−O(C1−C4)−アルキル、(CH2)n−NH−C(CH3)2−CO−O−(CH2)r−NH2、(CH2)n−NH−C(CH3)2−CO−NH2、(CH2)n−NH−C(CH3)2−CO−NH−(CH2)r−OH、(CH2)n−NH−C(CH3)2−COOH、S(O)m−R12、SO2−R16、SO2−N＝CH−N(CH3)2、SO2−NH−CO−R12、SO2−NHR12、SO2−NH−(CH2)r−OH、SO2−N[(C1−C3)−アルキル]2、SO2−NH−(CH2)r−NH2、SF5、COOH、CO−NH2、(CH2)q−CN、(CH2)n−CO−NH−ピペリジン−1−イル、(CH2)n−CO−NH−SO2−NHR12、(CH2)n−CO−NH−SO2−R18、(CH2)n−C(＝NH)−NHOH、C(＝NH)−[NH−O−(C1−C3)−アルキル]、(CH2)n−C(＝NH)(R16)、(CH2)n−C(＝NR12)NR12R13、(CH2)n−C(＝NH)O[(C1−C3)−アルキル]により一置換または多置換されていてもよく、アルキルおよびシクロアルキル基はフッ素原子により置換されていてもよく、アリールまたはヘテロアリール基はハロゲン、CN、(C1−C3)−アルキル、(C3−C6)−シクロアルキル、O−(C1−C3)−アルキル、S(O)m−(C1−C3)−アルキル、SO2−NH2、COOH、CONH2、CO−O(C1−C3)−アルキル、CO−(C1−C3)−アルキルにより置換されていてもよく、さらにアルキル基はフッ素原子により置換されていてもよく；
    H、F、Cl、Br、CN、CF3、(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、(CH2)n−OH、(CH2)n−O−(C1−C4)−アルキル、(CH2)n−O−(C3−C6)−シクロアルキル、(CH2)n−Oアリール、(CH2)n−O−グルコシド、(CH2)n−O−グルクロニド、OCF3、O−R13、(CH2)n−NH−アリール、(CH2)n−NH−SO2−(C1−C4)−アルキル、(CH2)n−NH−SO2−アリール、(CH2)n−NH−CO−NH2、(CH2)n−NH−CO−NH−(C1−C3)−アルキル、(CH2)n−NH−CO−NH−(C3−C6)−シクロアルキル、(CH2)n−NH−C(＝NH)−NH2、S(O)m−(C1−C4)−アルキル、S(O)m−アリール、SO2−NH2、SO2−NH−(C1−C3)−アルキル、SO2−N[C1−C3]−アルキル]2、SF5、(CH2)n−CO−[O−(C1−C4)−アルキル]、(CH2)n−COOH、(CH2)n−CONH2、(CH2)n−C(＝NH)NH2であり、ここでアルキルおよびシクロアルキル基はフッ素原子により置換されていてもよく、アリールまたはヘテロアリール基はハロゲン、CN、(C1−C3)−アルキル、(C3−C6)−シクロアルキル、O−(C1−C4)−アルキル、S(O)m−(C1−C3)−アルキル、SO2−NH2、COOH、CONH2、CO−[O(C1−C3)−アルキル]により置換されていてもよく、さらにアルキル基はフッ素原子により置換されていてもよく；
    R6、R7、R8、R9およびR10基のうち少なくとも１個は常にNR17−アリール、NR17−二環式複素環またはNR17−ヘテロアリールとして定義され；
    R11はH、(C1−C4)−アルキル、(C3−C5)−シクロアルキル、(CH2)q−[(C3−C4)−シクロアルキル]、(CH2)n−[(C7−C8)−ビシクロアルキル]、(CH2)n−[(C7−C8)−トリシクロアルキル]、(CH2)n−アリール、(CH2)n−CO−[O−(C1−C4)−アルキル]、(CH2)n−CO−[O−(C3−C5)−シクロアルキル]、(CH2)n−CO−[(C1−C3)−アルキル]、(CH2)n−CO−[(C3−C5)−シクロアルキル]、(CH2)n−CO−アリール、(CH2)n−CO−ヘテロアリール、(CH2)n−CO−[O−(CH2)v−アリール]、(CH2)n−CO−[O−(CH2)v−ヘテロアリール]、(CH2)q−CO−NH2、(CH2)q−COOH、(CH2)n−P(O)(OH)[O−(C1−C3)−アルキル]、(CH2)n−P(O)[O−(C1−C3)−アルキル]2、(CH2)n−P(O)(OH)(O−CH2−アリール)、(CH2)n−P(O)(O−CH2−アリール)2、(CH2)n−P(O)(OH)2、(CH2)n−SO3H、(CH2)n−SO2−NH2、(CH2)n−CO−NH−[(C1−C3)−アルキル]、(CH2)n−CO−N[(C1−C3)−アルキル]2、(CH2)n−CO−NH−[(C3−C5)−シクロアルキル]、(C2−C3)−アルケニル−CO−O[(C1−C4)−アルキル]、(C2−C3)−アルケニル−CONH2、(C2−C3)−アルケニル−COOH、(C2−C4)−アルキニル−CO−O[(C1−C4)−アルキル]、(C2−C4)−アルキニル−CONH2、(C2−C4)−アルキニル−COOH、(CH2)n−CR21[(CO−O(C1−C4)−アルキル)]2、(CH2)n−CR21(CONH2)2、(CH2)n−CR21(COOH)2、(CH2)n−CR21R22CO−O[(C1−C4)−アルキル]、(CH2)n−CR21R22CONH2、(CH2)n−CR21R22COOH、(CH2)n−CO−R16、(CH2)n−C(CH3)2−CO−O[(C1−C3)]−アルキル、(CH2)n−C(CH3)2−CO−O[(C3−C5)]−シクロアルキル、(CH2)n−C(CH3)2−CO−NH2、(CH2)n−C(CH3)2−CO−NH−[(C1−C3)−アルキル]、(CH2)n−C(CH3)2−CO−NH−(CH2)r−OH、(CH2)n−C(CH3)2−CO−NH−[(C3−C5)−シクロアルキル]、(CH2)n−C(CH3)2−COOH、(CH2)n−CO−NH−C(CH3)2−CONH2、(CH2)n−CO−NH−C(CH3)2−CO−O[(C1−C4)−アルキル]、(CH2)n−CO−NH−C(CH3)2−COOHであり、ここでアルキル、シクロアルキル、ビシクロアルキルおよびトリシクロアルキル基はフッ素原子により置換されていてもよく、アリールまたはヘテロアリール基はハロゲン、CN、(C1−C4)−アルキル、(C3−C6)−シクロアルキル、O−(C1−C4)−アルキル、S(O)m−(C1−C4)−アルキル、SO2−NH2、COOH、CONH2、CO−O(C1−C4)−アルキル、CO−(C1−C3)−アルキルにより置換されていてもよく、さらにアルキル基はフッ素原子により置換されていてもよく；
    R12はH、(C1−C3)−アルキル、(C3−C5)−シクロアルキル、(CH2)n−アリール、(CH2)n−ヘテロアリールであり、ここでアルキルまたはシクロアルキル基はフッ素原子により置換されていてもよく、アリールまたはヘテロアリール基はハロゲン、CN、(C1−C3)−アルキル、O−(C1−C3)−アルキル、SO2−NH2、COOH、CONH2、CO−O(C1−C3)−アルキル、CO−(C1−C3)−アルキルにより置換されていてもよく、さらにアルキル基はフッ素原子により置換されていてもよく；
    R13はH、SO2−[(C1−C3)−アルキル]、SO2−[(C3−C5)−シクロアルキル]、SO2−(CH2)n−アリール、SO2−(CH2)n−ヘテロアリール、SO2−(CH2)n−NH−R12、SO2−(CH2)n−N(R12)2であり、ここでアルキルおよびシクロアルキル基はフッ素原子により置換されていてもよく、アリールまたはヘテロアリール基はハロゲン、CN、(C1−C3)−アルキル、(C3−C6)−シクロアルキル、O−[(C1−C3)−アルキル]、S(O)m−[(C1−C3)−アルキル]、SO2−NH2、COOH、CONH2、CO−[O(C1−C3)−アルキル]、CO−(C1−C3)−アルキルにより置換されていてもよく、さらにアルキル基はフッ素原子により置換されていてもよく；
    R16はアジリジン−1−イル、アゼチジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、4−ヒドロキシピペリジン−1−イル、3−オキソピペリジン−1−イル、4−オキソピペリジン−1−イル、ピロリジン−1−イル、3−ピロリジノール−1−イル、2−シアノピロリジン−1−イル、モルホリン−N−イル、ピペラジン−1−イル、4−[(C1−C3)−アルキル]ピペラジン−1−イル、ピペラジン−2−オン−1−イル、ピペラジン−2−オン−4−イル、チオモルホリン−1,1−ジオキシド−4−イル、NH−(CH2)r−OH、NH−CH(CH2OH)2、NH−C(CH2OH)
    3、N[(C1−C3)−アルキル−OH]2、D−グルカミン−N−イル、N−メチル−D−グルカミン−N−イル、NH−[(C1−C3)−アルキル]−CO−O(C1−C3)−アルキル、NH−[(C1−C3)−アルキル]−COOH、NH−[(C1−C3)−アルキル]−CONH2、NH−[C(H)(アリール)]−CO−O(C1−C3)−アルキル、NH−[C(H)(アリール)]−COOH、NH−[C(H)(アリール)]−CONH2、NH−[C(H)(ヘテロアリール)]−CO−O(C1−C3)−アルキル、NH−[C(H)(ヘテロアリール)]−COOH、NH−[C(H)(ヘテロアリール)]−CONH2、NH−[(C3−C6)−シクロアルキル]−CO−O(C1−C3)−アルキル、NH−[(C3−C6)−シクロアルキル]−COOH、NH−[(C3−C6)−シクロアルキル]−CONH2、NH−(CH2)r−SO2−(C1−C3)−アルキル、NH−[(C1−C4)−アルキル]−SO3H、NH−[(C1−C4)−アルキル]−SO2−NH2、N[(C1−C3)−アルキル]｛[(C1−C4)−アルキル]−SO3H｝であり、アルコール(OH)またはケトン(C＝O)官能基はFまたはCF2により置換されていてもよく；
    R17はH、R18、SO2−CH3、SO2−アリール、(CH2)n−CO−[O−(C1−C3)−アルキル]、(CH2)n−CO−[(C1−C3)−アルキル]、(CH2)n−CO−アリール、(CH2)n−CO−NH2、(CH2)q−COOHであり、ここでアルキルおよびシクロアルキル基はフッ素原子により置換されていてもよく、アリールまたはヘテロアリール基はハロゲン、CN、(C1−C3)−アルキル、O−(C1−C3)−アルキル、S(O)m−(C1−C3)−アルキル、SO2−NH2、COOH、CONH2、CO−[O(C1−C3)−アルキル]、CO−(C1−C3)−アルキルにより置換されていてもよく、さらにアルキル基はフッ素原子により置換されていてもよく；
    R18は(C1−C4)−アルキル、(C3−C4)−シクロアルキル、(CH2)n−アリール、(CH2)n−ヘテロアリールであり、ここでアルキルおよびシクロアルキル基はフッ素原子により置換されていてもよく、アリールまたはヘテロアリール基はハロゲン、CN、(C1−C3)−アルキル、O−(C1−C3)−アルキル、SO2−NH2、COOH、CONH2、CO−[O(C1−C3)−アルキル]、CO−(C1−C3)−アルキルにより置換されていてもよく、さらにアルキル基はフッ素原子により置換されていてもよく；
    R20はH、(C1−C3)−アルキル、(C3−C5)−シクロアルキル、アリール、[(C1−C2)−アルキル]−アリールであり；
    R21はH、F、CF3、(C1−C3)−アルキル、(C3−C4)−シクロアルキル、OH、O−(C1−C3)−アルキル、O−(C3−C4)−シクロアルキル、O−(CH2)n−アリール、O−(CO)−(C1−C3)−アルキル、O−(CO)−O−(C1−C3)−アルキル、NH2、NH−[(C1−C2)−アルキル]−アリール、NH−(C1−C3)−アルキル、NH−(CO)−(C1−C3)−アルキルであり；
    R22はH、CF3、(C1−C3)−アルキル、アリール、[(C1−C2)−アルキル]−アリールである
    請求項１〜３の何れか一項記載の式Ｉの化合物およびその生理学的に適合する塩。
  5. R、R'はそれぞれメチルであり；または
    RおよびR'は一緒になってシクロヘキシル環を形成し；
    nは0、1、2であり；
    pは1であり；
    A、D、E、G、Lはそれぞれ独立してCまたはNであり、それらがNとして定義される場合、相当する置換基R1、R2、R3、R4、R5は存在せず；
    R1、R2、R5はそれぞれ独立してH、F、Cl、Br、I、CN、CF3、(C1−C4)−アルキル、O−(C1−C4)−アルキル、フェニル、−O−フェニル、SF5であり、ここでアルキル基はフッ素原子により置換されていてもよく、フェニル基はF、Cl、Br、Iにより置換されていてもよく；
    R3はF、CNであり；
    R4はCF3、(C1−C4)−アルキル、O−(C1−C4)−アルキルであり；
    R6、R7、R8、R9、R10はそれぞれ独立してH、F、Cl、Br、I、(C1−C4)−アルキル、O−(C1−C4)−アルキルであり、ここでアルキル基はフッ素原子、NR17−アリールにより置換されていてもよく、アリール基はF、Cl、Br、I、(CH2)n−CO−NH2、NH2、−SO2−NH2、COOH、(CH2)n−P(O)(OH)[O−(C1−C4)−アルキル]、(CH2)n−P(O)(OH)2により置換されて
    いてもよく；
    R6、R7、R8、R9およびR10基のうち１個は常にNR17−アリールとして定義され；
    R17はH、(C1−C4)−アルキルである
    請求項１〜４の何れか一項記載の式Ｉの化合物およびその生理学的に適合する塩。
  6. 薬剤として使用するための請求項１〜５の何れか一項記載の化合物。
  7. １種またはそれ以上の請求項１〜５の何れか一項記載の化合物を含有する薬剤。
  8. １種またはそれ以上の請求項１〜５の何れか一項記載の化合物および少なくとも１種の他の活性成分を含有する薬剤。
  9. 他の活性成分として１種またはそれ以上の抗糖尿病薬、活性な血糖降下成分、HMG−CoA還元酵素阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、PPARガンマ作動薬、PPARアルファ作動薬、PPARアルファ／ガンマ作動薬、PPARデルタ作動薬、フィブラート、MTP阻害剤、胆汁酸吸収阻害剤、MTP阻害剤、CETP阻害剤、高分子胆汁酸吸着剤、LDL受容体誘導剤、ACAT阻害剤、抗酸化剤、リポタンパク質リパーゼ阻害剤、ATPクエン酸リアーゼ阻害剤、スクアレン合成酵素阻害剤、リポタンパク質(ａ)拮抗薬、HM74A受容体作動薬、リパーゼ阻害剤、インシュリン、スルホニル尿素、ビグアニド、メグリチニド、チアゾリジンジオン、α−グルコシダーゼ阻害剤、ベータ細胞のATP依存性カリウムチャネルに作用する活性成分、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルカゴン受容体拮抗薬、グルコキナーゼ活性化剤、グルコース新生阻害剤、フルクトース−1,6−ビスフォスファターゼ阻害剤、グルコース輸送体４の調節剤、グルタミン阻害剤：フルクトース−6−リン酸アミドトランスフェラーゼ、ジペプチジルペプチダーゼIV阻害剤、11−β−ヒドロキシステロイド脱水素酵素1型の阻害剤、タンパク質チロシンホスファターゼ1Bの阻害剤、ナトリウム依存性グルコース輸送体１または２の調節剤、GPR40調節剤、ホルモン感受性リパーゼ阻害剤、アセチル−CoAカルボキシラーゼ阻害剤、ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ阻害剤、グリコーゲン合成酵素キナーゼ−3β阻害剤、プロテインキナーゼCβ阻害剤、エンドセリン−A受容体拮抗薬、IκBキナーゼ阻害剤、グルココルチコイド受容体の調節剤、CART作動薬、NPY作動薬、MC4作動薬、オレキシン作動薬、H3作動薬、TNF作動薬、CRF作動薬、CRF BP拮抗薬、ウロコルチン作動薬、β3作動薬、CB1受容体拮抗薬、MSH(メラニン細胞刺激ホルモン)作動薬、CCK作動薬、セロトニン再取り込み阻害剤、混合したセロトニン作動性およびノルアドレナリン作動性化合物、5HT作動薬、ボンベシン作動薬、ガラニン拮抗薬、成長ホルモン、成長ホルモンを放出する化合物、TRH作動薬、デカップリングタンパク質２または３調節剤、レプチン作動薬、DA作動薬(ブロモクリプチン、ドプレキシン)、リパーゼ／アミラーゼ阻害剤、PPAR調節剤、RXR調節剤、TR−β−作動薬またはアンフェタミンを含有する請求項８記載の薬剤。
  10. メタボリック症候群を治療するための薬剤の製造における請求項１〜５の何れか一項記載の化合物の使用。
  11. 糖尿病を治療するための薬剤の製造における請求項１〜５の何れか一項記載の化合物の使用。
  12. 肥満症を治療するための薬剤の製造における請求項１〜５の何れか一項記載の化合物の使用。
  13. 減量するための薬剤の製造における請求項１〜５の何れか一項記載の化合物の使用。
  14. ニコチン依存症を治療するための薬剤の製造における請求項１〜５の何れか一項記載の
    化合物の使用。
  15. アルコール依存症を治療するための薬剤の製造における請求項１〜５の何れか一項記載の化合物の使用。
  16. CNS疾患を治療するための薬剤の製造における請求項１〜５の何れか一項記載の化合物の使用。
  17. 統合失調症を治療するための薬剤の製造における請求項１〜５の何れか一項記載の化合物の使用。
  18. アルツハイマー病を治療するための薬剤の製造における請求項１〜５の何れか一項記載の化合物の使用。
  19. 多嚢胞性卵巣症候群(PCOS)を治療するための薬剤の製造における請求項１〜５の何れか一項記載の化合物の使用。
  20. 活性成分を薬学的に適した担体と混合し、この混合物を投与に適した形態にすることからなる１種またはそれ以上の請求項１〜５の何れか一項記載の化合物を含有する薬剤の製造法。
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