CZ295044B6

CZ295044B6 - Analogy GLP-1, mající kyselinu aminoizomáselnou na pozicích 8 a 35, jejich použití a farmaceutické prostředky je obsahující

Info

Publication number: CZ295044B6
Application number: CZ20031289A
Authority: CZ
Inventors: Zheng Xin Dong
Original assignee: Societe De Conseils De Recherches Et D'application
Priority date: 1998-12-07
Filing date: 1999-12-07
Publication date: 2005-05-18
Also published as: EP1137667A2; BR9915961A; KR20010080713A; US20080108566A1; NZ527241A; CN1495198A; PL349468A1; JP2008001710A; HUP0104574A3; JP4620444B2; RU2214418C2; IL187907A0; TWI327069B; RU2288232C9; KR20040053220A; US7977455B2; CZ20011748A3; DE69922043T2; US20090197802A1; ATE282635T1

Abstract

Předložené řešení je zaměřeno na peptidové analogy peptidu-1, který je podobný glukagonu, jejich farmakologicky přijatelné soli, metody použití takových analogů pro léčení savců, zejména diabetes typu I a II, obezity, glukagonomu a dalších, a pro přípravu vhodných farmaceutických prostředků, které tyto analogy obsahují.ŕ

Description

(57) Anotace:

Předložené řešení je zaměřeno na peptidové analogy peptidu1, který je podobný glukagonu, jejich farmakologicky přijatelné soli, metody použití takových analogů pro léčení savců, zejména diabetes typu I a II, obezity, glukagonomu a dalších, a pro přípravu vhodných farmaceutických prostředků, které tyto analogy obsahují.

CD

O m σ> CM

N O

Analogy GLP-1, mající kyselinu aminoizomáselnou na pozicích 8 a 35, jejich použití a farmaceutické prostředky je obsahující

Oblast techniky

Předložený vynález je zaměřen na peptidové analogy peptidu-1, který je podobný glukagonu, mající kyselinu aminoizomáselnou na pozicích 8 a 35, jejich farmakologicky přijatelné soli, způsoby použití takových analogů pro léčení savců a na vhodné farmaceutické prostředky, které tyto analogy obsahují.

Dosavadní stav techniky

Amid peptidu-1 (7-36), který je podobný glukagonu (GLP-1), je syntetizován ve střevních L-buňkách pomocí tkáňově specifického posttranslačního zpracování glukagonového prekurzoru preproglukagonu (Vamdell, J. M., a kol., J. Histochem Cytochem. 1985:33:1080-6) a je uvolňován do oběhu v rámci odpovědi na potravu. Koncentrace GLP-1 vzrůstá z úrovně v období hladovění, která je přibližně 15 pmol/1 na vrcholnou hladinu pojidle, která je 40 pmol/1. Bylo ukázáno, že pro daný vzrůst plazmatické koncentrace glukózy je zvýšení plazmatického inzulínu přibližně třikrát vyšší, když je glukóza podána orálně, ve srovnání s jejím podáním intravenózním (Kreymann, B. a kol., Lancet 1987:2, 1300-4). Toto zvýšení hladiny uvolňování inzulínu vlivem potravy, známé jako efekt na vnitřní sekreci, je primárně hormonální a GLP-1 je nyní považován za nejsilnější substanci, fyziologicky ovlivňují vnitřní sekreci u člověka. Vedle účinku na inzulin GLP-1 potlačuje vylučování glukagonu, zpožďuje vyprazdňování žaludku (Wettergren A., Dig Dis Sci 1993:38:665-73) a může zvýšit množství periferní glukózy, která je k dispozici (D'Allessio, D. A. a kol., J. Clin Invest 1994:93:2293-6).

V roce 1994 bylo navrženo schéma léčebného účinku GLP-1 po pozorování, že jedna podkožní (sc/c) dávka GLP-1 je schopna kompletně normalizovat hladiny glukózy po jídle u pacientů s diabetes mellitus, který není závislý na inzulínu (NIDDM) (Gutniak, M.K., a kol. Diabetes Care 1994:17:1039-44). Mělo se za to, že tento účinek je zprostředkován jak zvýšeným uvolňováním inzulínu, tak snížením vylučování glukagonu. Dále bylo ukázáno, že intravenózní infuze GLP-1 zpožďuje vyprazdňování žaludku u pacientů s NIDDM (Williams, B., a kol., J. Clin Endo Metab 1996:81:327-32). Na rozdíl d sulfonylureáz, inzolinotropní působení GLP-1 je závislé na koncentraci glukózy v plazmě (Holz, G.G. 4. a kol., Nátuře 1993:361:362-5). Tedy nepřítomnost uvolňování inzulínu, zprostředkované GLP-1 při nízké koncentraci glukózy v plazmě, chrání proti prudkému násypu hypoglykémie. Tato kombinace účinku dává GLP-1 jedinečný potenciál léčebných výhod oproti jiným činidlům, nyní běžně používaných pro léčení NIIDM.

Počet studie ukázaly, že při podání zdravých pacientů GLP-1 silně ovlivňuje úrovně glykémie a rovněž koncentrace inzulínu a glukagonu (Orskov, C. Diabetologia 35:701-711, 1992; Holst, J.J. a kol., Možnosti uplatnění GLP-1 v zvládnutí diabetů v Glukagon III, Příručka experimentální farmakologie, Lafevbre PJ, vyd. Berlín. Springer Verlag, 1996, str. 311 až 326), jejichž účinky jsou závislé na glukóze (Keynmann, B., a kol., Lancet ii: 1300-1304, Weir, G.C., a kol., Diabetes 38:338-342, 1989). Dále je také účinný u pacientů s diabetem (Gutniak, Μ., N. Engl. J. Med 226:1316-1322, 1992; Nathan, D.M., a kol. Diabetes Care 15:270-276, 1992) tím, že normalizuje hladiny glukózy v krvi u pacientů s diabetem typu 2 (Nauck, M.A. a kol., Diagbetologia 36:741744, 1993) a zlepšuje kontrolu glykémie u pacientů s diabetem typu 1 (Creutzfeld, W.O., a kol., Diabetes care 19:580-586, 1996), což zvyšuje možnost jeho použití jako terapeutického činidla.

Avšak GLP-1 je metabolicky nestabilní, jeho poločas v plazmě (ti/₂) je in vivo pouze 1 až 2 minuty. Aplikovaný GLP-1 je také rychle degradován (Deacon, C.D:, a kol., Diabetes 44:1126— 1131, 1995). Tato metabolická nestabilita omezuje terapeutický potenciál přirozeného GLP-1.

Existuje tedy potřeba analogů GLP-1, které jsou aktivnější a jsou metabolicky stabilnější než přirozený GLP-1.

Podstata vynálezu

V jednom provedení se předložený vynález týká sloučenin obecného vzorce I, (^^^a^a^A^A¹⁰^¹¹^¹²^¹³^¹⁴^¹⁵^¹⁶^¹⁷^¹⁸^¹⁹-^⁰-^¹^²²^²³-^⁴-^⁵a^-a²⁷-^⁸^²⁹-^⁰-^¹-^²-^³^³⁴-^⁵-^⁶-^⁷-^⁸^³⁹^¹, (I) kde

A⁷ je L-His, Ura, Paa, Pta, Amp, Tma-His, des-Amino-His, nebo chybí;

A⁸ je Aib;

A⁹ je Glu, N-Me-Glu, N-Me-Asp nebo Asp;

A¹⁰ je Gly, Acc, β-Ala nebo Aib;

A¹¹ je Thr nebo Ser;

A¹² je Phe, Acc, Aic, Aib, 3-Pal, 4-Pal, β-Nal, Cha, Trp nebo X'-Phe;

A¹³ je Thr nebo Ser;

A¹⁴ je Ser nebo Aib;

A¹⁵ je Asp nebo Glu;

A¹⁶ je Val, Acc, Aib, Leu, Ile Tle, Nle, Abu, Ala nebo Cha;

A¹⁷ je Ser nebo Thr;

A¹⁸ je Ser nebo Thr;

A¹⁹ je Tyr, Cha, Phe, 3-Pal, 4-Pal, Acc, β-Nal nebo X*-Phe;

A²⁰ je Leu, Acc, Aib, Nle, Ile, Cha, Tle, Val, Phe nebo X’-Phe;

A²¹ je Glu nebo Asp;

A²² je Gly, Acc, β-Ala, Glu nebo Aib;

A²³ je Gin, Asp, Asn nebo Glu;

A²⁴ je Ala, Aib, Val, Abu, Tle nebo Acc;

A²⁵ je Ala, Aib, Val, Abu, Tle, Acc, Lys, Arg, hArg, Om, HN-CH((CH2)n-N(R¹⁰Rⁿ))-C(O) nebo NH-CH((CH2)_eX³)-C(O);

A²⁶ je Lys, Arg, hArg, Om, HN-CH((CH2)„-N(R¹⁰R¹¹))-C(O) nebo NH-CH((CH2)_e-X³>-C(O);

A²⁷ je Glu, Asp, Leu, Aib nebo Lys;

A²⁸ je Phe, Pal, β-Nal, X’-Phe, Aic, Acc, Aib, Cha nebo Trp;

A²⁹ je Ile, Acc, Aib, Leu, Nle, Cha, Tle, Val, Abu, Ala nebo Phe;

A³⁰ je Ala, Aib nebo Acc;

A³¹ je Trp, β-Nal, 3-Pal, 4-Pal, Phe, Acc, Aib nebo Cha;

A³² je Leu, Acc, Aib, Nle, Ile, Chal Tle, Phe, X*-Phe nebo Ala;

A³³ je Val, Acc, Aib, Leu, Ile, Tle, Nle, Cha, Ala, Phe, Abu, Lys nebo X'-Phe;

A³⁴ je Lys, Arg, hArg, Om, HN-CH((CH2)„-N(N¹⁰R¹¹))-C(O) nebo HN-CH((CH2)_e-X³)-C(O);

A³⁵ je Aib;

A³⁶ je L- nebo D-Arg, D- nebo L-Lys, D- nebo L-hArg, D- nebo L-Orn, HN-CH((CH2)n-N(R¹⁰Rⁿ))-C(O), NH-CH((CH2)_e-X³)-C(O) nebo chybí;

-2CZ 295044 B6

A³⁷ je Gly, β-Ala, Gaba, Ava, Aib, Acc, Ado, Arg, Asp, Aun, Aec, HN-CH(CH₂)_m-C(O), HN-CH((CH₂)_n-N(R¹⁰Rⁿ))-C(O), D-aminokyselina, nebo chybí;

A³⁸ je D- nebo L-Lys, D- nebo L-Arg, D- nebo L-hArg, D- nebo L-Orn, HN-CH((CH2)n-N(R¹⁰Rⁿ))-C(O), NH-CH((CH2)_e-X³)-C(O), Ava, Ado, Aec nebo chybí;

A³⁹ je D- nebo L-Lys, D-nebo L-Arg, NH-CH((CH₂)_n-N(R¹⁰R¹¹))-C(O), Ava, Ado nebo Aec;

X¹ je pro každý případ nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující (C]-C₆)alkyl, OH a halogen;

R¹ je OH, NH2, (C]-C30)alkoxy, nebo NH-X²-CH2-Z°, kde X² je (Cj-C^juhlovodíková složka a Z° je H, OH, CO₂H nebo CONH₂;

X³ je

-X—/ N—(CH₂)_f -CH₃

-NH-C(O)-CH₂—

-(CH₂)₂~NH-C(O)-R¹³ nebo -C(O)-NHR¹², kde X⁴ je pro každý případ nezávisle -C(O)-, -NH-C(O)- nebo -CH2-, a kde f je pro každý případ nezávisle celé číslo v rozmezí 1 až 29 včetně; každý z R² and R³ je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující H, (C]-C30)alkyl, (C₂-C₃₀)alkenyl, fenyl(Ci-C₃₀)alkyl, naftyl(Ci-C₃o)alkyl, hydroxy(C]-C₃o)alkyl, hydroxy(C₂-C₃o)alkenyl, hydroxyfenyl(CiC₃₀)alkyl, a hydroxynaftyl(C]-C₃₀)alkyl; nebo jeden z R² a f +

R³je (CH₃)₂-N-C=N(CH₃)₂, (CrC₃o)acyl, (C,-C_3í>)alkylsulfonyl, C(O)X⁵,

nebo

kde Y je H, OH nebo NH₂; r je 0 až 4; q je 0 až 4; a X⁵ je (C]-C₃₀)alkyl, (C₂-C₃₀)alkenyl, fenyl(C]-C₃o)alkyl, naftyl(Ci-C₃₀)alkyl, hydroxy(Ci-C₃₀)alkyl, hydroxy(C₂-C₃₀)alkenyl, hydroxyfenyl(Ci-C₃₀)alkyl, nebo hydroxynaftyl(Ci-C₃₀)alkyl;

e je pro každý případ nezávisle celé číslo v rozmezí 1 až 4 včetně;

m je pro každý případ nezávisle celé číslo v rozmezí 5 až 24 včetně;

n je pro každý případ nezávisle celé číslo v rozmezí 1 až 5 včetně;

každý zR¹⁰ a R¹¹ je pro každý případ nezávisle H, (C]-C₃o)alkyl, (Ci-C₃o)acyl, (Ci-C₃o)alkylsulfonyl, C-((NH)(NH₂)) nebo

-C(O)-CH₂—

a R¹² a R¹³ je každý, pro každý případ nezávisle, (Ci-C₃o)alkyl;

za předpokladu že:

(i) když A⁷ je Ura, Paa nebo Pta, potom R² a R³ chybí;

(ii) když R¹⁰ je (C]-C₃o)acyl, (C]-C₃o)alkylsulfonyl, -C((NH)(NH₂)) nebo / \

-C(O)-CH—N\__/N—(CH₂)_f-CH₃ potom R¹¹ je H nebo (Ci-C₃o)alkyl;

za podmínky že (iii) alespoň jedna aminokyselina sloučeniny obecného vzorce I se neshoduje s přirozenou sekvencí hGLP-l(7-36, -37 nebo -38)NH₂ nebo hGLP-l(7-36, -37 nebo -38)OH;

(iv) sloučenina obecného vzorce I není analogem hGLP-l(7-36, -37 nebo -38)NH₂ nebo hGLP-l(7-36, -37 nebo -38)OH kde jedna pozice byla substituována Ala;

(v) sloučenina obecného vzorce I není (Aib⁸’³⁵)hGLP-l(7-36)NH2, (Arg^26,34, Lys³⁸)hGLP-l(738)-E, (Lys²⁶(NE-alkanoyl))hGLP-l(7-36, -37 nebo -38)-E, (Lys³⁴(Ns-alkanoyl))hGLP-l(736, -37 nebo -38)-E, (Lys²⁶’³⁴-bis(NE-alkanoyl))hGLP-l-(7-36, -37 nebo -38)-E, (Arg²⁶, Lys³⁴(NE-alkanoyl))hGLP-l(8-36, -37 nebo -38)-E, (Arg²⁶’³⁴, Lys³⁶(Ne-alkanoyl))hGLP-l(736, -37 nebo —38)—E nebo (Arg^26,34, Lys³⁸(Ne-alkanoyl))-hGLP-l(7-38)-E, kde E je -OH nebo -NH₂;

(vi) sloučenina obecného vzorce I není Z*-hGLP-l(7-36, -37 nebo -38)-OH, Z’-hGLP-l(736, -37 nebo -38)-NH₂, kde Z¹ je vybrán ze skupiny zahrnující:

(a) (Arg²⁶), (Arg³⁴), (Arg²⁶’³⁴), (Lys³⁶), (Arg²⁶, Lys³⁶), (Arg³⁴, Lys³⁶), (D-Lys³⁶), (Arg³⁶), (D-Arg³⁶), (Arg²⁶’³⁴, Lys³⁶) nebo (Arg²⁶’³⁶, Lys³⁴);

(b) (Asp²¹);

(c) alespoň jeden z (Aib⁸), (D-Ala⁸) a (Asp⁹); a (d) (Tyr⁷), (N-acyl-His⁷), (N-alkyl-His⁷), (N-acyl-D-His⁷) nebo (N-alkyl-D-His⁷);

(vii) sloučenina obecného vzorce I není kombinací jakýchkoli dvou substitucí uvedených ve skupinách (a) až (d) a (viii) sloučenina obecného vzorce I je jiná než (N-Me-Ala⁸)hGLP-l(8-36 nebo -37), (Glu¹⁵)hGLP-l(7-36 nebo -37), (Asp²¹)hGLP-l(7-36 nebo -37) nebo (Phe³¹)hGLP-l(7-36 neb -37);

nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.

Výhodná skupina sloučenin, která splňuje podmínky právě uvedené předchozí sloučeniny jsou takové, kde A¹¹ je Thr; A¹³ je Thr; A¹⁵ je Asp; A¹⁷ je Ser; A¹⁸ je Ser nebo Lys; A²¹ je Glu; A²³ je Gin nebo Glu; A²⁷ je Glu, Leu, Aib nebo Lys; a A³¹ je Trp, Phe nebo β-Nal; nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.

Výhodná sloučenina sloučenin, která splňuje podmínky právě uvedené předchozí skupiny sloučenin jsou takové, kde A⁹ je Glu, N-Me-Glu nebo N-Me-Asp; A¹² je Phe, Acc, β-Nal nebo Aic; A¹⁶ je Val, Acc nebo Aib; A¹⁹ je Tyr nebo β-Nal; A²⁰ je Leu, Acc nebo Cha; A²⁴ je Ala, Aib nebo Acc; A²⁵ je Ala, Aib, Acc, Lys, Arg, hArg, Om, HN-CH((CH2)n-N(R¹⁰R^H))-C(O) nebo NHCH((CH2)_e-X³)-C(O); A²⁸ je Phe nebo β-Nal; A²⁹ je Ile nebo Acc; A³⁰ je Ala nebo Aib; A³² je Leu, Acc nebo Cha; a A³³ je Val, Lys nebo Acc; nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.

Výhodná skupina sloučenin, která splňuje podmínky právě uvedené předchozí skupiny sloučenin je takové, kde A¹⁰ je Gly; A¹² je Phe, β-Nal, A6c nebo A5c; A¹⁶ je Via, A6c nebo A5c; A²⁰ je

-4CZ 295044 B6

O Λ O O

Leu, A6c, A5c nebo Cha; A je Gly, β-Ala, Glu nebo Aib; A je Ala nebo Aib; A je Ile, A6c nebo A5c; A je Leu, A6c, A5c nebo Cha; A je Via, Lys, A6c nebo A5c; a A je Gly, Aib, β-ala, Ado, D-Ala, Ava, Asp, Aun, D-Asp, D-Arg, Aec, HN-CH((CH₂)n-N(R¹⁰R¹¹))-C(O) nebo chybí; nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.

Výhodná skupina sloučenin, která splňuje podmínky právě uvedené předchozí skupiny sloučenin jsou takové, kde X⁴ v každém případě je -C(O)-; a R¹ je OH nebo NH₂; nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.

Výhodná skupina sloučenin, která splňuje podmínky právě uvedené předchozí skupiny sloučenin nebo farmaceuticky přijatelných solí jsou takové, kde R² je H a R³ je (Ci-C3o)alkyl, (C₂-C3₀)alkenyl, (Ci-C₃o)acyl, (Ci-C₃₀)alkylsulfonyl,

nebo

Výhodná sloučenina obecného vzorce I je taková, kde A¹⁰ je Gly; A¹² je Phe, β-Nal, A6c nebo A5c; A¹⁶ je Val, A6c nebo A5c; A²⁰ je Leu, A6c, A5c nebo Cha; A²² je Gly, β-Ala, Glu nebo Aib; A²⁴ je Ala nebo Aib; A²⁹ je Ile, A6c nebo A5c; A³² je Leu, A6c, A5c nebo Cha; A³³ je Val, Lys, A6c nebo A5c; a A³⁷ je Gly, Aib, β-Ala, Ado, D-Ala, Ava, Asp, Aun, D-Asp, D-Arg, Aec, NH-^HtfCHOn-NCR^R^j-CCO) nebo chybí; X⁴ v každém případě je -C(O)-; e v každém případě je nezávisle 1 nebo 2; R¹ je OH nebo NH2; R¹⁰ je (Ci-C30)acyl, (Ci~C₃o)alkylsulfonyl nebo

a R¹¹ je H; nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.

Výhodnějšími výše uvedenými sloučeninami jsou ty, kde R¹⁰ je (C4-C₂o)acyl, (C₄-C₂₀)alkylsulfonyl nebo

nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.

Výhodnější sloučenina obecného vzorce I je taková, která má vzorec:

((N_a-HEPES-His)⁷, Aib^8,35)hGLP-l(7-36)NH₂, ((N„-HEPA-His)⁷, Aib^8,35)hGLP-l (7-36)NH₂, (Aib⁸’³⁵,Arg²⁶,Lys³⁶(N_E-tetradekanoyl))hGLP-l(7-36)NH₂, (Aib⁸’³⁵,Arg²⁶,Lys³⁴(N£-tetradekanoyl))hGLP-l(7-36)NH2, (Aib⁸’³⁵’³⁷,Arg²⁶’³⁴,Lys³⁸(NE-tetradekanoyl))hGLP-l (7-3 8)NH₂.

(Aib⁸’³⁵,Arg²⁶’³⁴,Lys³⁶(NE-dekanoyl))hGLP-l(7-36)NH2, (Aib⁸’³⁵,Arg²⁶’³⁴,Lys³⁶(NE-dodekansulfonyl))hGLP-l(7-38)NH₂, (Aib⁸’³⁵,Arg²⁶’³⁴,Lys³⁶(N_E-2-(4-tetradecyl-l-piperazin)-acetyl)))hGLP-l(7-36)NH₂,

-5CZ 295044 B6 (Aib⁸’³⁵,Arg²⁶’³⁴,Lys³⁶(l-(4-tetradecyl-l-piperazin)))hGLP-l(7-36)NH2, (Aib⁸’³⁵,Arg²⁶’³⁴,Lys³⁶(l-(4-tetradecylamino))hGLP-l(7-36)NH2, (Aib⁸’³⁵,Arg²⁶’³⁴,Lys³⁶(NE-tetradekanoyl),p-Ala³⁷)hGLP-l(7-37)-OH, nebo (Aib⁸’³⁵,Arg²⁶’³⁴,Lys³⁶(NE-tetradekanoyl))hGLP-l(7-36)OH, nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.

Výhodnější z předchozí skupiny sloučenin je sloučenina vzorce: (Aib⁸’³⁵,Arg²⁶,Lys³⁶(NE-tetradekanoyl))hGLP-l(7-36)NH2, (Aib⁸’³⁵’³⁷,Arg²⁶’³⁴,Lys³⁸(Ng-tetradekanoyl))hGLP-l(7-38)NH₂, (Aib⁸’³⁵,Arg²⁶’³⁴,Lys³⁶(NE-dekanoyl))hGLP-l(7-36)NH2, nebo (Aib⁸’³⁵,Arg²⁶’³⁴,Lys³⁶(Ns-tetradekanoyl),p-Ala³⁷)hGLP-l(7-37)-OH, nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.

Jiná výhodnější sloučenina obecného vzorce I je taková sloučenina, která má vzorec: (Aib⁸’³⁵,A6c³²)hGLP-l(7-36)NH₂;

(Aib⁸’³⁵,Glu²³)hGLP-l-(7-36)NH2; (Aib⁸’^24,35)hGLP-l(7-36)NH2;

(Aib⁸’³⁵,Glu²³,A6c³²)hGLP-l(7-36)NH2; (Aib⁸’³⁵,Arg^26,34)hGLP-l(7-36)NH2;

(Aib⁸’³⁵,Arg^26,34,Lys³⁶(N^<:-oktanoyl))hGLP-l(7-36)NH₂; (Aib⁸’³⁵,Arg²⁶’³⁴,Lys³⁶(N^s-dekanoyl))hGLP-l(7-36)OH;

(Aib⁸’³⁵,Lys²⁵,Arg²⁶’³⁴,Lys³⁶(N^E-dekanoyl))hGLP-l(7-36)OH;

(Aib^8,35, Arg^26,34, Ava³⁷,Ado³⁸)hGlp-l (7-3 8)NH2; (Aib⁸’³⁵,Arg²⁶’³⁴,Asp³⁷,Ava³⁸,Ado³⁹)hGLP-l(7-39)NH2; (Aib⁸’³⁵,Arg²⁶’³⁴,Aun³⁷)nGLP-l(7-37)NH₂;

(Aib^817,35)nhGLP-l (7-37)NH₂;

(Aib⁸’³⁵,Phe³²)hGLP-l(7-36)NH₂;

(Aib⁸’³⁵,Nal³¹)hGLP-l(7-36)NH2; (Aib^8,35,Nal²⁸’³¹)hGLP-l(7-36)NH2;

(Aib⁸’³⁵,Arg²⁶’³⁴,Nal³¹)hGLP-l(7-36)NH2; (Aib⁸’³⁵,Arg^26,34,Phe³¹)hGLP-l(7-36)NH2;

(Aib⁸’³⁵,Nal¹⁹’³¹)hGLP-l(7-36)NH₂;

(Aib⁸’³⁵,Nal¹²’³¹)hGLP-l(7-36)NH2; (Aib⁸’³⁵,Lys³⁶(N^E-dekanoyl))hGLP-l(7-36)NH2;

(Aib⁸’³⁵,Arg³⁴,Lys²⁶(N^E-dekanoyl))hGLP-l(7-36)NH2; (Aib⁸’³⁵,Arg²⁶’³⁴,Lys³⁶(N^£-dodekanoyl))hGLP-l(7-36)NH2;

nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

Jinou výhodnější sloučeninou obecného vzorce I je každá ze sloučenin, které jsou zde dále specificky vypočítány v oddílu Příklady vynálezu, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

-6CZ 295044 B6

V jiném provedení poskytuje předložený vynález farmaceutický prostředek, který obsahuje účinné množství sloučeniny obecného vzorce I, která je zde výše definována nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl a farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo.

V ještě jiném provedení poskytuje předložený vynález způsob vyvolání agonistického účinku u receptorů GLP-1 u pacienta, který to vyžaduje, který spočívá v tom, že se uvedenému pacientu podá účinné množství sloučeniny obecného vzorce I, které je zde výše definována nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

V dalším provedení poskytuje předložený vynález způsob léčení nemoci vybrané ze skupiny obsahující diabetes typu I, diabetes typu II, obezitu, glukagonom, vylučování potíží u dýchacích cest, metabolické poruchy, artritidu, osteoporózu, nemoci centrálního nervového systému, restenózu, neurodegenerativní nemoci, selhání ledvin, městnavé srdeční selhání, nefrotický syndrom, cirhóza, plicní otok, vysoký tlak a poruchy s očekávaným snížením příjmu potravy, u jedinců kteří to vyžadují, který spočívá v tom, že jedinci je podáno účinné množství sloučeniny obecného vzorce I, který zde byl výše definován nebo její farmaceuticky přijatelné soli. Výhodný způsob právě uvedené metody je takový, kdy je léčen diabetes typu I nebo diabetes typu II.

S výjimkou N-koncové aminokyseliny, všechny zkratky (např. Ala) aminokyselin v tomto popisu platí pro strukturu -NH-CH(R)-CO-, kde R je postranní řetězec aminokyseliny (např. CH₃ pro Ala). Pro N-koncovou aminokyselinu zkratka zahrnuje strukturu (R²R³)-N-CH(R)-CO-, kde R je postranní řetězec aminokyseliny a R² a R³ jsou takové, jak jsou definovány výše, s tou výjimkou, že když A⁷ je Ura, Paa nebo Pta, tak v tomto případě R² a R³ chybí, protože Ura, Paa a Pta jsou zde zamýšleny jako des-aminokyseliny. Amp, β-Nal, Nle, Cha, 3-Pal, 4-Pal a Aib jsou zkratky následujících aminokyselin: 4-amino-fenylalanin, p-(2-naftyl)alanin, norleucin, cyklohexylalanin, p-(3-pyridinyl)alanin, |3-(4-pyridinyl)alanin a kyselina a-aminoizomáselná. Definice jiných aminokyselin jsou: Ura je kyselina urokanová; Pta je kyselina (4—pyridylthio)octová; Paa je kyselina Zra«ó-3-(3-pyridyl)akrylová; Tma je N,N-tetramethylamidinohistidin; N-Me-Ale je N-methylalanin; N-Me-Gly je N-methylglycin; N-Me-Glu je kyselina N-methylglutamová; Tle je fórc-butylglycin; Abu je kyselina α-aminomáselná; Tba je /erc-butylalanin; Orn je ornitin; Aib je kyselina a-aminoizomáselná; β-Ala je β-alanin Gaba je kyselina γ-aminomáselná; Ava je kyselina 5-aminovalerová; Ado je kyselina 12-aminodekanová; Aic je kyselina 2-aminoindan-2-karboxylová; Aun je kyselina 11-aminoundekanová; a Aec je 4-(2-aminoethyl)-l-karboxymethyl-piperazin, který je představován strukturou:

Zkratka Acc představuje aminokyselinu vybranou ze skupiny zahrnující: 1 -amino- 1-cyklopropankarboxylovou (A3c); 1-amino-l-cyklobutankarboxylovou (A4c); kyselinu 1-amino-lcyklopentankarboxylovou (A5c); kyselinu 1-amino-1-cyklohexankarboxylovou (A6c); kyselinu 1-amino-l-cykloheptankarboxylovou (A7c); kyselinu 1 -amino- 1-cyklooktankarboxylovou (A8c); a kyselinu 1 -amino- 1-cyklononankarboxylovou (A9c). Ve výše uvedeném vzorci, hydroxyalkyl, hydroxyfenylalkyl a hydroxynaftylalkyl mohou obsahovat 1 a 4 hydroxysubstituenty. COX⁵ zastupuje -C=O.X⁵. Příklady -C=O.X⁵ zahrnují mimo jiné acetyl a fenylpropionyl.

Zkratkou Lys(N_s-alkanoyl)je míněna následující obecná struktura.

o

Zkratkou Lys(N_E-alkylsulfonyl) je míněna následující obecná struktura:

Zkratkou Lys(N_E-(2-(4-alkyl-l-piperazin)-acetyl)) je míněna následující obecná struktura:

Zkratkou Asp(l-(4-alkylpiperazin)) je míněna následující obecná struktura:

X

ch₃

Zkratkou Asp(l-alkylamino) je míněna následující obecná struktura:

Zkratkou (Lys(Ns-Aec-alkanoyl) je míněna následující obecná struktura:

Proměnná n v předchozích uvedených strukturách je v rozmezí 1 až 30. Zkratkou Lys(Ns-acealkanoyl) je míněna následující obecná struktura:

-8CZ 295044 B6

Plné názvy jiných zkratek, které jsou zde použity, jsou následující: Boc pro t-butyloxykarbonyl, NF nebo fluorovodík, Fm pro formyl, Xan pro xanthyl, Bzl pro benzyl, Tos pro tosyl, DPN pro 2,4-dinitrofenyl, DMF pro dimethylformamid, DCM pro dichlormethan, HBTU pro hexafluorofosfát 2-(lH-benztriazol-l-yl)-l,l,3,3-tetramethyluroniam, DIEA pro diizopropylethylamin, HOAC pro kyselinu octovou, TFA pro kyselinu trifluoroctovou 2C1Z pro 2-chlorbenzyloxykarbonyl, 2BrZ pro 2-brombenzyloxykarbonyl, OcHex pro O-cyklohexyl, Fmoc pro 9-fluorenylmethoxykarbonyl, HOBt pro N-hydroxybenztriazol a PAM pryskyřice pro 4-hydroxymethylfenylacetamidomethyl pryskyřici.

Termín „halogen“ zahrnuje fluor-, chlor-, brom- a jod- deriváty.

Termín „(Ci-C₃o)uhlovodíková složka“ zahrnuje alkyl, alkenyl a alkinyl, a v případě alkenylu a alkinylu se jedná o C₂-C₃₀.

Peptid tohoto vynálezu je zde také označován jiným formátem zápisu, např. (A5c⁸)hGLP-l (7-36)NH2 se substituovanými aminokyselinami z přirozené sekvence, umístěnými v první soustavě závorek (např. A5c⁸ pro Ala⁸ v hGLP-1). Zkratka GLP-1 znamená glukagonu podobný peptid-1, hGLP-1 znamená lidský glukagonu podobný peptid-1. Čísla umístěná v závorce označují počet aminokyselin přítomných v peptidů (např. hGLP-l(7-36) znamená aminokyseliny 7 až 36 ze sekvence peptidů lidského GLP-1). Sekvence hGLP-1 (7-36) je uvedena v Mojsov, S., Int. J. Peptide Protein Res., 40, 1992, str. 333 až 342. Označení „HN2“ v hGLP-1 (7-36)NH₂znamená, že C-konec peptidů je ukončen amidovou skupinou. hGLP-1 (7-36) znamená, že C-konec je volná aminokyselina. Zbytky na pozicích 37 a 38 v hGLP-l(7-38) jsou Gly respektive Arg.

Detailní popis

Peptidy tohoto vynálezu mohou být připraveny pomocí standardní syntézy peptidů na pevné fázi. Viz Steward, J. M., a kol., Solid Phase Synthesis (Pierce Chemical Co., 2. vyd. 1984). Substituenty R² a R³ ve výše uvedeném obecném vzorci mohou být připojeny k volné aminoskupině N-koncové aminokyseliny, pomocí standardních metod, známých v oboru. Například alkylové skupiny, např. (Cj-Qojalkyl, mohou být připojeny pomocí redukční alkylace. Hydroxyalkylové skupiny, např. (Ci-C₃₀)hydroxyalkyl, mohou být také připojeny pomocí redukční alkylace, kde volná hydroxylová skupina je chráněna t-butylesterem. Acylové skupiny, např. COE¹, mohou být připojeny spojením volné kyseliny, např. E^]COOH, k volné aminoskupině N-koncové aminokyseliny tak, že je smíchána kompletní pryskyřice se 3 molámími ekvivalenty jak volné kyseliny, tak diisopropylkarboxydiimidu v methylenchloridu po dobu 1 hodiny. Pokud volná kyselina obsahuje volnou hydroxylovou skupinu, např. kyselina p-hydroxyfenylpropionová, potom by připojení mělo být provedeno s dalšími třemi molámími ekvivalenty HOBT.

Pokud Rl je NH-X²-CH2-CONH2 (tj. Z°-CONH2), potom syntéza peptidů začíná pomocí BocHN-X²-CH2-COOH, která je připojena k MBHA pryskyřici. Pokud R¹ je NH-X₂-CH₂COOH (tj. Z°=COOH), potom syntéza peptidů začíná pomocí Boc-HN-X₂-CH₂-COOH, která je připojena k PAM pryskyřici. Pro tento určitý krok jsou používány 4 molámí ekvivalenty Boc-HN-X2-COOH, HBTU a Hobt a 10 molárních ekvivalentů DIEA. Doba potřebná k připojení je asi 8 hodin.

Chráněná aminokyselina, kyselina l-(terc-butoxykarbonyl-amino-l -cyklohexan karboxylová, byla syntetizována následujícím způsobem, 19,1 gramu (0,133 mol) kyseliny 1-amino-l-cyklohexankarboxylové (Acroc Organics, Fischer Scientifíc, Pittsburgh, PA) bylo rozpuštěno ve 200 ml dioanu a 100 ml vody. K tomu bylo přidáno 67 ml 2 N NaOH. Roztok byl chlazen v lázni vody sledem. K tomuto roztoku bylo přidáno 32,0 g (0,147 mol) di-terc-butyldikarbonátu. Reakční směs byla míchána přes noc při teplotě místnosti. Poté byl za sníženého tlaku odstraněn dioxan. Ke zbývajícímu vodnému roztoku bylo přidáno 200 ml octanu ethylnatého. Směs byla

-9CZ 295044 B6 chlazena v lázni vody s ledem. pH vodné vrstvy bylo upraveno na asi 3 pomocí přidání 4 N HC1. Organická vrstva byla oddělena. Vodní vrstva byla extrahována octanem ethylnatým (1x100 ml). Dvě organické vrstvy byly spojeny a promyty vodou (2 x 150 ml), vysušen nad bezvodým MgSO₄, filtrovány a za sníženého tlaku koncentrovány do suchého stavu. Výtěžek byl rekrystalován ze směsi octan ethylnatý/hexany. Bylo získáno 9,2 g čistého produktu. Výtěžek byl 29%.

Boc-A5c-OH byl syntetizován analogickým způsobem jako Boc-A6c-OH. Ostatní chráněné Acc aminokyseliny mohou být připraveny analogickým způsobem osobou s běžnou zkušeností v oboru podle popisů, uvedených v předloženém patentu.

Při syntéze analogů GLP-1, které jsou předmětem tohoto vynálezu, které obsahují A5c, A6c a/nebo Aib, jsou doby potřebné pro připojení těchto zbytků a zbytků, které je bezprostředně následující, 2 hodiny.

Substituenty R² a R³ ve výše uvedeném obecném vzorci mohou být připojeny k volné aminoskupině N-koncové aminokyseliny pomocí standardních metod, známých v oboru. Například alkylové skupiny, např. (Ci-C₃₀)-alkyl, mohou být připojeny pomocí redukční alkylace. Hydroxyalkylové skupiny, např. (Ci-C₃₀)hydroxyalkyl, mohou být také připojeny pomocí redukční alkylace, kde volná hydroxylová skupina je chráněna t-butylesterem. Acylové skupiny, např. COX¹, mohou být připojeny spojením volné kyseliny, např. X’COOH, k volné aminoskupině N-koncové aminokyseliny, tak, že je smíchána kompletní pryskyřice se 3 molámími ekvivalenty jak volné kyseliny, tak diisopropylkarboxydiimidu v methylenchloridu po dobu 1 hodiny. Pokud volná kyselina obsahuje volnou hydroxylovou skupinu, např. kyselina p-hydroxyfenylpropionová, potom by připojení mělo být provedeno s dalšími třemi molámími ekvivalenty HOBT.

U sloučeniny, která je předmětem tohoto vynálezu, může být následujícím postupem testována její schopnost vázat se na GLP-1.

Buněčná kultura:

Buňky RIN 5F pocházející z krysího inzulinomu (ATCC-# CRL-2058, Americká sbírka typových kultur, Manassas, VA), exprimující GLP-1 receptor, byly kultivovány v Eagově médiu modifikovaném podle Dulbecca (DMEM), obsahujícím 10 % fetálního telecího séra a udržovány při 37 °C ve vlhké atmosféře o složení 5% CCV95% vzduch.

Vazba radioaktivně značeného ligandu.

Membrány pro studia vazby radioaktivně značeného ligand byly připraveny homogenizací buněk RIN ve 20 ml ledového 50 mM Tris-HCl pomocí zařízení Brinkman Polytron (Westbury, NY), (nastavení 6, 15 s). Homogenáty byl 2x promyty centrifugací (39 000 g/10 min), a konečné sedimenty byly resuspendovány v 50 mM Tris-HCl, obsahujícím 2,5 mM MgCl₂, 0,1 mg/ml bacitracinu (Sigma Chemical, St. Lois, MO) a 0,1% BSA. Pro testování byly alikvoty (0,4 ml) inkubovány s 0,05 nM (¹²⁵I)GLP-l(7-36) (~2200 Ci/mmol, New England Nuclear, Boston, MA) buď s anebo bez 0,05 ml neznačených kompletujících testovaných peptidů. Po inkubaci 100 min (25 °C) byl vázaný (¹²⁵I)GLP-1(7-36) oddělen od volného rychlou filtrací přes filtry GF/S (Brandel, Gaithersburg, MD), které byl předem nasáknuty v 0,5% polyethyleniminu. Filtry byly potom 3x promyty 5 ml alikvoty ledového 50 mM Tris-HCl a vázaná radioaktivita, zachycená na filtrech, byla změřena spektrometrií gama (Wallac LKB, Gaithersburg, MD). Specifická vazba byla definována jako celkový vázaný (¹²⁵I)GLP-l(7-36) mínus ten, který je vázaný v přítomnosti 1000 nM GLP-1 (7-3 6)(Bachem, Torrence, CA).

Peptidy které jsou předmětem tohoto vynálezu mohou být pokryty ve formě farmaceuticky přijatelných solí. Příklady takových solí zahrnují mimo jiné takové, které jsou vytvořeny

-10CZ 295044 B6 s organickými kyselinami (např. kyselina octová, kyselina mléčná, kyselina maleinová, kyselina citrónová, kyselina jablečná, kyselina askorbová, kyselina jantarová, kyselina benzoová, kyselina methansulfonová, kyselina toluensulfonová nebo kyselina „pamoic“), s anorganickými kyselinami (např. kyselina chlorovodíková, kyselina sírová nebo kyselina fosforečná) a s polymerními kyselinami (např. tanin, karboxymethylcelulóza, kyselina polymléčná, kyselina polyglykolová nebo kopolymery kyselin polymléčná-glykolová). Typický způsob pro přípravu soli peptidů, který je předmětem tohoto vynálezu, je v oboru dobře známý a může být proveden standardními metodami výměny soli. Tedy TFA sůl peptidů, který je předmětem tohoto vynálezu (TFA sůl je výsledkem purifíkace peptidů pomocí preparativní HPLC, eluování pomocí pufrů obsahujících TFA) může být převedena sůl jinou, jako je třeba octan tím, že je peptid rozpuštěn v malém množství vodného roztoku 0,25 N kyseliny octové. Výsledný roztok je nasazen na semipreparativní HPLC sloupec (Zorbax, 300 SB, C-8). Sloupec je vymýván (1) roztokem 0,1 N octanu amonného ve vodě po dobu 0,5 hodiny, (2) roztokem 0,25 N octanu amonného ve vodě po dobu 0,5 hodiny a (3) lineárním gradientem (20 až 100% roztok B po dobu více než 30minut) při rychlosti průtoku 4 ml/minutu (roztok A je 0,25 N kyselina octová ve vodě; roztok B je 0,25 N kyselina octová ve směsi acetonitril/voda 80:20). Frakce obsahující peptid jsou odebírány a vysušeny do suchého stavu pomocí lyofilizace.

Jak je dobře známo osobám se zkušeností v oboru, známá a potenciální použití GLP-1 jsou různá a rozmanitá (viz Todd J.F. a kol., Clinical Science, 1998, 95, str. 325 až 329; a Todd J. F. a kol., European Joumal of Clinical Investigation, 1997, 27, str. 533 až 536). Tedy podání sloučenin, které jsou předmětem tohoto vynálezu za účelem vyvolání, může mít tytéž účinky a použití jako samotný GLP-1. Tato různá použití GLP-1 mohou být shrnuta následně jako léčení: diabetů typu I, diabetů typu II, obezity, glukagonomů, vylučovacích potíží u dýchacích cest, metabolických poruch, artritidy, osteoporózy, nemocí centrálního nervového systému, restenózy, neurodegenerativních nemocí, selhání ledvin, městnavého srdečního selhání, nefrotického syndromu, cyrhózy, plicního otoku, vysokého tlaku a poruch s očekávaným snížením příjmu potravy. Analogy, které jsou předmětem tohoto vynálezu, které vyvolávají agonistický efekt u jedince, mohou být použity pro léčená následujících poruch: hypoglykémie a syndromu špatného vstřebávání, spojené s chirurgickým odnětím části žaludku a operacemi tenkého střeva.

Předložený vynález tedy ve svém rámci zahrnuje farmaceutické prostředky, které obsahují jako svoji aktivní složku, alespoň jednu ze sloučenin obecného vzorce I ve spojení s farmaceuticky přijatelným nosičem.

Dávka aktivní složky v prostředcích, které jsou předmětem tohoto vynálezu, může být různá, je však nezbytné, aby množství aktivní složky bylo takové, aby bylo dosaženo vhodné dávky. Vybraná dávka závisí na požadovaném léčebném účinku, na způsobu podávání a na době trvání léčby. Obecně účinná dávka pro aktivity, které jsou předmětem tohoto vynálezu, je v rozsahu lxlO'⁷ až 200 mg/kg/den, výhodně lxlO'⁴ až 100 mg/kg/den, která může být podána jako jedna dávka nebo může být rozdělena do mnoha dávek.

Sloučeniny, které jsou předmětem tohoto vynálezu, mohou být podávány orálně, parenterálně (např. intramuskulární, intraperitoneální, intravenózní nebo podkožní injekcí, nebo pomocí implantátu), vazálně, vaginálně, rektálně, pod jazyk nebo místními způsoby podávání a mohou být připraveny s farmaceuticky přijatelnými nosiči tak, aby poskytly dávkové formy vhodné pro každý způsob podávání.

Pevné dávkové formy pro orální podávání zahrnuje kapsle, tablety, pilulky, prášky a granule. V takových pevných dávkových formách je aktivní složka smíšena alespoň s jedním inertním farmaceuticky přijatelným nosičem jako je sacharóza, laktóza nebo škrob. Takové dávkové formy mohou také obsahovat, jako v běžné praxi, další sloučeniny, jiné než taková inertní ředidla, např. lubrikační činidla jako je stearan hořečnatý. V případě kapslí, tablet a pilulek mohou dávkové formy také obsahovat pufrační činidla. Tablety a pilulky mohou být dále připraveny s enterickým povlakem.

-11 CZ 295044 B6

Tekuté dávkové formy pro orální podávání zahrnují farmaceuticky přijatelné emulze, roztoky, suspenze, sirupy, tinktury obsahující inertní ředidla, obecně v oboru používaná, jako je např. voda. Vedle takových inertních ředidel mohou také prostředky zahrnovat adjuvans, jako jsou zvlhčovači činidla, emulgační a suspenzní činidla a sladidla, činidla dodávající chuť a vůni.

Prostředky pro parenterální podávání, které jsou předmětem tohoto vynálezu, zahrnují sterilní vodné a nevodné roztoky, suspenze nebo emulze. Příklady nevodných rozpouštědel nebo nosičů jsou propylenglykol, polyethylenglykol, rostlinné oleje, jako je olivový olej a kukuřičný olej, želatina a organické estery, které je možno podávat injekčně, jako je ethylester kyseliny olejové. Takové dávkové formy mohou také obsahovat adjuvans, jako jsou konzervační zvlhčovači, emulgační a disperzní činidla. Mohou být sterilizovány například filtrací přes filtr zachycující bakterie, přidáním sterilizačního činidla do prostředků, ozářením prostředků nebo zahřátím prostředků. Mohou být také vyrobeny ve formě sterilního pevného prostředku, který může být bezprostředně před použitím rozpuštěn ve sterilní vodě nebo v nějakém jiném sterilním injekčním médiu.

Prostředky pro rektální nebo vaginální podávání jsou s výhodou čípky, které mohou vedle aktivní složky obsahovat excipienty, jako jsou máslo z kroky nebo vosk na čípky.

Prostředky pro nazální podávání nebo pro podávání pod jazyk jsou také připravovány se standardními excipienty, které jsou v oboru dobře známé.

Dále může být sloučenina, které je předmětem tohoto vynálezu, podávána pomocí prostředků pro trvalé uvolňování, jako jsou ty, které jsou popsány v následujících patentech a patentových přihláškách. Patent US 5 672 659 popisuje prostředky pro trvalé uvolňování, které obsahují biologicky aktivní činidlo a polyester. Patent US 5 595 760 popisuje prostředky pro trvalé uvolňování, které obsahují biologicky aktivní činidlo v gelové formě. Patentová přihláška US 08/929 363, podaná 9. září 1997, popisuje polymerní prostředky pro trvalé uvolňování, které obsahují biologicky aktivní činidlo a chitosan. Patentová přihláška US 08/740 778, podaná 1. listopadu 1996, popisuje prostředky pro trvalé uvolňování, které obsahují biologicky aktivní činidlo a cyklodextran. Patentová přihláška US 08/740 778, podaná 1. listopadu 1996, popisuje prostředky pro trvalé uvolňování, které obsahují biologicky aktivní činidlo a cyklodextrin. Patentová přihláška US 09/015 394, podaná 29. ledna 1998, popisuje absorbovatelné prostředky pro trvalé uvolňování, které obsahují biologicky aktivní činidlo. Patentová přihláška US 09/121 653, podaná 23. července 1998, popisuje způsob přípravy mikročástic, obsahujících terapeutické činidlo jako je peptid, procesem typu olej ve vodě. Patentová přihláška US 09/131 472, podaná 10. srpna 1998, popisuje komplexy obsahující terapeutické činidlo jako je peptid a fosforylovaný polymer. Patentová přihláška US 09/184 412, podaná 2. listopadu 1998, popisuje komplexy obsahující terapeutické činidlo jako je peptid a polymer obsahující nepolymerizovatelný lakton. Obsahy předchozích patentů a patentových přihlášek jsou zde zahrnuty jako odkazy.

Pokud není definováno jinak, všechny zde používané technické a vědecké termíny mají tentýž význam, jak je obyčejně chápán osobami s běžnou zkušeností v oboru, do něhož tento vynález spadá. Také všechny publikace, patentové přihlášky, patenty a ostatní odkazy zde zmíněné, jsou zde zahrnuty jako odkaz.

Následující příklady popisují syntetické metody pro přípravu peptidů, které jsou předmětem tohoto vynálezu, tyto metody jsou dobře známy osobám se zkušeností v oboru. Osobám se zkušeností v oboru jsou také známy jiné metody. Příklady jsou poskytnuty pro účely ilustrace a nejsou míněny tak, aby v jakémkoli směru omezovaly rozsah předloženého vynálezu.

Boc-pAla-OH, Boc-D-Arg(Tos)-OH a Bod-D-Asp(OcHex) byly zakoupeny od Nova Biochem, San Diego, Kalifornie. Boc-Aun-OH byl zakoupen od Bachem, King of Prussia, PA.

-12CZ 295044 B6

Boc-Ava-OH a Boc-Ado-OH byly zakoupeny od Chem-Impex, Intemational, Wood Dále, IL. Boc-Nal-OH byl zakoupen od Synthetech, lne. Albany, OR.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1: (Aib⁸’³⁵)hGLP-l(7-36)NH₂

Příklad je uveden pro ilustraci základního postupu. Jmenovaný peptid byl syntetizován na syntetizátoru peptidů Aplied Biosystems (Foster City, CA), metod 450A, který byl modifikován tak, aby prováděl zrychlenou syntézu peptidů metodou Boc na pevné bázi. Viz Schnolzer a kol., Int. J. Peptide Protein Res., 90:180 (1992). Byla použita 4—methylbenzhydrylaminová (MBHA) pryskyřice (Penisula, Belmont, CA) se substitucí 0,91 mmol/g. Byly použity Boc aminokyselin (Bachem, CA, Torrance, CA; Nova Biochem., LaJolla, CA) s následujícím chráněním postranních skupin: Boc-Ala-OH, Boc-Arg(Tos)-OH, Boc-Asp(OcHex)-OH, Boc-Tyr(2BrZ)-OH, Boc-His(DNP)-OH, Boc-Val-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Gly-OH, Boc-Gln-OH, Boc-Ile-OH, Boc-Lys(2CIZ)-OH, Boc-Thr(Bzl>OH, Boc-Ser(Bzl)-OH, Boc-Phe-OH, Boc-Aib-OH, BocGlu(OcHex)-OH a Boc-Trp(Fm)OH. Syntéza byla provedena v množství 0,20 mmol. skupiny Boc byly odstraněny působením 100% TFA po dobu 2x1 minuta. Boc aminokyseliny (2,5 mmol) byly předem aktivovány pomocí HBTU (2,0 mmol) a DIEA (1,0 ml) v 4 ml DMF a byly spojeny bez předchozí neutralizace TFA soli komplexu peptid-pryskyřice. Doby připojení byly 5 minut s výjimkou zbytků Boc-Aib-OH a následujících zbytků, Boc-Lys(2ClZ)-OH a Boc-His(DNP)OH, kde doby připojení byly 2 hodiny.

Po sestavení peptidového řetězce bylo na pryskyřice působeno roztokem 20% merkaptoethanolu/10% DIEA v DMF po dobu 2x30 minut, aby došlo k odstranění skupiny DNP na postranním řetězci His. N-koncová skupina Boc byla potom odstraněna působením 100% TFA po dobu 2x1 minuta. Po neutralizaci komplexu peptid-pryskyřice pomocí 10% DIEA v DMF (lxl min.) byla formylová skupina na postranním řetězci Trp odstraněna působením roztoku 15% ethanolamin/15% voda/70% DMF po dobu 2x30 minut. Komplex peptid-pryskyřice byl promyt s DMF a DCM a sušen za sníženého tlaku. Závěrečné odštěpení bylo provedeno mícháním komplexu peptid-pryskyřice v 10 ml HF obsahující 1 ml anisolu a dithiothreitol (24 mg) při 0 °C po dobu 75 minut. HF byla odstraněna probubláváním dusíkem. Zbytek byl promyt éterem (6x10 ml) a extrahován 4N HOAc (6x10 ml).

Peptidová směs ve vodném extraktu byla purifíkována pomocí preparativní vysokotlaké kapalné chromatografíe reverzní fáze (HPLC) za použití sloupce VYDAC^ÍR) C|₈ pro reverzní fázi (Nést Group, Southborough, MA). Sloupec byl promýván lineárním gradientem (20 až 50 % roztoku B po dobu 105 minut) průtokovou rychlostí lOml/min (roztok A = voda obsahující 0,1% TFA; roztok B = acetonitril obsahující 0,1% TFA). Byly odebírány frakce a kontrolovány na analytické HPLC. Tyto frakce, které obsahovaly čistý produkt byly spojeny a vysušeny pomocí lyofilizace. Bylo získáno 135 mg bílé pevné látky. Na základě analytické HPLC byla stanovena 98,6% čistota. Analýzou pomocí hmotového spektrometru (MS(ES))S byla stanovena molekulová hmotnost 3339,7 (v souhlase s vypočtenou molekulovou hmotností 3339,7).

Příklad 2: ((N_a-HEPES-His)⁷, Aib⁸’³⁵)hGLP-l(7-36)NH₂

Jmenovaný peptid (HEPES je (4-(2-hydroxyethyl)-l-piperazin-ethansulfonová kyselina)) může být syntetizován následujícím způsobem: po sestavení peptidu (Aib^8,35)hGLP-l(7-36)NH₂ na pryskyřice MBHA (0,20 mmol) podle postupu popsaného v příkladu 1, je na komplex peptidpryskyřice působeno 100% TFA (2x2 minuty) a promyt DMF a DCM. Pryskyřice je potom neutralizována 10% DIEA v DMF po dobu 10 minut. Po promytí DMF a DCM je na pryskyřici působeno 0,23 mmol 2-chloro-l-ethansulfonylchloridem a 0,7 mmol DIEA v DMF po dobu 1 hodinu. Pryskyřice je potom promyta DMF a DCM a opracována 1,2 mmol 2-hydroxyethyl- 13 CZ 295044 B6 piperazinem po dobu 2 hodin. Pryskyřice je promyta DMF a DCM a je na ni působeno různými reagenciemi ((1) 20% merkaptoethanol /10% DIEA v DMF a (2) 15% ethanolamin/15% voda/70% DMF), aby došlo k odstranění DNP skupiny na postranním řetězci His a formylové skupiny na postranním řetězci Trp jak je popsáno výše, před konečným odštěpením peptidů z pryskyřice pomocí HF.

Příklad 3: ((N_a-HEPA-His)⁷, Aib⁸’³⁵)hGLP-l(7,36)NH₂

Jmenovaná sloučenina (HEPA je (4-(2-hydroxyethyl)-l-piperazinacetyl)) může být připravena v podstatě podle postupu popsaného v příkladu 2, který je určen pro přípravu ((N_a-HEPESHis)⁷, Aib^8,35)hGLP-l(7-36)NH₂ s tou výjimkou, že namísto 2-chlor-l-ethansulfonylchloridu je použit anhydrid kyseliny 2-bromoctové.

Příklad 5: (Aib^8,35,Arg²⁶’³⁴,Lys²⁶(N_E-tetradekanoyl))hGLP-l(7-36)NH₂

Použité Boc aminokyseliny byly tytéž jako aminokyseliny, které byly použity při syntéze (Aib⁸’³⁵)hGLP-l(7-36)NH2, popsané v příkladu 1, s tou výjimkou, že v tomto příkladu byl použit Fmoc-Lys(Boc)-OH. První aminokyselinový zbytek byl k pryskyřici připojen manuálně na třepačce. 2,5 mmol Fmoc-Lys(Boc)-OH bylo rozpuštěno ve 4 ml 0,5 N HBTU v DMF. K roztoku byl přidá 1 ml DIEA. Směs byla třepána asi 2 minuty. Potom bylo k roztoku přidáno 0,2 mmol MBHA pryskyřice (substituce = 0,91 mmol/g). Směs byla třepána po dobu 1 minuty. Pryskyřice byla promyta DMF a působeno na ni 100% TFA po dobu 2x2 minuty, aby došlo k odstranění chránících skupin Boc. Pryskyřice byla potom promyta DMF. Kyselina myristylová (2,5 mmol) byla předem aktivována s HBTU (2,0 mmol) a DIEA (1,0 ml) ve 4 ml DMF po dobu 2 minut a byla připojena ke komplexu Fmoc-Lys-pryskyřice. Čas použitý pro připojení byl asi 1 hodina. Pryskyřice byla promyta DMF a bylo na ni působeno 25% piperidinem v DMF ó dobu 2x20 minut, aby došlo k odstranění chránící skupiny Fmoc. Pryskyřice byla potom promyta DMF a přenesena do reakční nádoby syntetizátoru peptidů. Následující kroky syntetizačního a purifíkačního postupu u peptidů byly tytéž jako při syntéze (Aib^8,35)hGLH-l(7-36)NH2 v příkladu 1. Bylo získáno 43,1 mg sloučeniny uvedené v nadpise, ve formě bílé pevné látky. Na základě HPLC analýzy byla stanovena čistota 98%. Analýza pomocí ES hmotového spektrometru udávala molekulovou hmotnost 3577,7 v souhlase s vypočtenou molekulovou hmotností 3578,7.

Příklad 6: (Aib⁸’³⁵,Arg²⁶,Lys³⁴(N_e-tetradekanoyl))hGLP-l(7-36)NH₂

Jmenovaná sloučenina byla syntetizována v podstatě podle postupu popsaného v příkladu 5, za použití vhodné chráněné aminokyseliny a vhodné kyseliny namísto kyseliny myristylové, použité v příkladu 5. Výtěžek = 89,6 mg; MS(ES) = 3577,2; vypočtená molekulová hmotnost = 3578,7; čistota 96 %.

Příklad 7: (Aib⁸’³⁵’³⁷,Arg²⁶’³⁴,Lys³⁸(N_E-tetradekanoyl))hGLP-l(7-38)NH₂

Jmenovaná sloučenina byla syntetizována v podstatě podle postupu popsaného v příkladu 5, za použití vhodné chráněné aminokyseliny a vhodné kyseliny namísto kyseliny myristylové, použití v příkladu 5. Výtěžek = 63,3 mg; MS(ES) = 3818,7; vypočtená molekulová hmotnost = 3819,5; čistota 96 %.

Příklad 8: (Aib⁸’³⁵,Arg²⁶’³⁴,Lys³⁶(N_E-dekanoyl))hGLP-l(7-36)NH₂

Jmenovaná sloučenina byla syntetizována v podstatě podle postupu popsaného v příkladu 5, za použití vhodné chráněné aminokyseliny a vhodné kyseliny namísto kyseliny myristylové, použité

- 14CZ 295044 B6 v příkladu 5. Výtěžek = 57,4 mg; MS(ES) = 3521,5; vypočtená molekulová hmotnost = 3522,7; čistota 98 %; kyselina = kyselina dekanová.

Syntéza jiných sloučenin předloženého vynálezu, obsahujících zbytek Lys(N_e-alkanoyl) může být provedena způsobem, který je analogický postupu popsanému pro příklad 5 (Aib ’ , Arg ’ , Lys²⁶(N_E-tetradekanoyl))hGLP-l(7-36)NH₂. Aminokyselina Fmoc-Lys(Boc)-OH je použita pro zbytek Lys(N_E-alkanoyl) v peptidu, zatímco pro zbytek Lys je použita aminokyselina BocLys(2ClZ)-OH, .Pokud zbytek Lys(N_E-alkanoyl) není na C-konci peptidu, fragment peptidu bezprostředně před zbytkem Lys(N_E-alkanoyl) je předem sestaven na pryskyřici v syntetizátoru peptidů. Vhodnou kyselinu, odpovídající požadovanému alkanoylu, je možno zakoupit od Aldrich Chemical Co., Inc. Milwaukee, WI, USA, např. kyselina oktanová, kyselina dekanová, kyselina laurová a kyselina palmitová.

Příklad 9: (Aib^8,35,Arg²⁶’³⁴,Lys³⁶(N_E-dodekansulfonyl))hGLP-l(7-36)NH₂

Boc aminokyseliny použití v této syntéze jsou tytéž jako aminokyseliny, které byly použity při syntéze v příkladu 5. První aminokyselinový zbytek je připojen na pryskyřici manuálně na třepačce. 2,5 mmol Fmoc-Lys(Boc)-OH je rozpuštěno ve 4 ml 0,5 N HBTU v DMF. K roztoku je přidán 1 ml DIEA. Směs je třepána asi 2 minuty. Potom je k roztoku přidáno 0,2 mmol MBHA pryskyřice (substituce = 0,91 mmol/g). Směs je třepána po dobu asi 1 hodiny. Pryskyřice je promyta DMF a je na ni působeno 100% TFA po dobu 2x2 minuty, aby došlo k odstranění chránící skupiny Boc. Pryskyřice je promyta DMF a je k ní přidáno 0,25 mmol 1-dodekansulfonylchloridu ve 4ml DMF a 1 ml DIEA. Směs je třepána po dobu asi 2 hodin. Pryskyřice je promyta DMF a je na ni působeno 25% piperidinem v DMF po dobu 2x20 min, aby došlo k odstranění chránící skupiny Fmoc. Pryskyřice je promyta DMF a přenesena do reakční nádoby syntetizátoru peptidů. Syntéza zbytku peptidu a purifíkační postupy jsou tytéž jako ty, které byly popsány v příkladu 1.

Syntéza jiných sloučenin předloženého vynálezu, obsahujících zbytek Lys(N_E-alkylsulfonyl) může být provedena způsobem, který je analogický postupu popsanému pro příklad 9. Aminokyselina Fmoc-Lys(Boc)-OH je použita pro zbytek Lys(N_ř-alkylsulfonyl) v peptidu, zatímco pro zbytek Lys je použita aminokyselina Boc-Lys(2ClZ)-OH. Pokud zbytek Lys(N_E-alkylsulfonyl) není na C-konci peptidu, fragment peptidu bezprostředně před zbytkem Lys(N_e-alkylsulfonyl) je předem sestaven na pryskyřici v syntetizátoru peptidů. Vhodný alkylsulfonylchlorid je možno získat od Lancaster Synthesis Inc. Windham, NH, USA, např. 1-oktansulfonylchlorid, l-dekansulfonylchlorid, 1-dodekansulfonylchlorid, 1-hexadekansulfonylchlorid a 1-oktadekansulfonylchlorid.

Příklad 10: (Aib^8,35, Arg²⁶’³⁴, Lys³⁶(2-(4tetradecyl-l-piperazin)acetyl)hGLP-l(7-36)NH2

Boc aminokyseliny použité v tomto příkladu jsou tytéž jako aminokyseliny, které byly použity při syntéze v příkladu 5. První aminokyselinový zbytek je připojen na pryskyřici manuálně na třepačce. 2,5 mmol Fmoc-Lys(Boc)-OH je rozpuštěno ve 4 ml 0,5 N HBTu v DMF. K roztoku je přidán 1 ml DIEA. Směs je třepána asi 2 minuty. Potom je k roztoku přidáno 0,2 mmol MBHA pryskyřice (substituce = 0,91 mmol/g). Směs je třepána po dobu asi 1 hodiny. Pryskyřice je promyta DMF a je na ni působeno 100% TFA po dobu 2x2 minuty, aby došlo k odstranění chránící skupiny Boc. Pryskyřice je promyta DMF. Kyselina 2-bromoctová (2,5 mmol) je předem aktivována pomocí HBTU (2,0 mmol) a DIEA (1 ml) ve 4 ml DMF po dobu asi 2 minut a je přidána k pryskyřici. Směs je třepána po dobu asi 10 minut a promyta DMF. Na pryskyřici je potom působeno 1,2 mmol piperazinu ve 4 ml DMF po dobu asi 2 hodin. Pryskyřice je promyta DMF a je na ni působeno 2 mmol 1-jodtetradekanu po dobu asi 4 hodin. Po promytí s DMF je na pryskyřice působeno 3 mmol anhydridu kyseliny octové a 1 ml DIEA ve 4 ml DMF po dobu asi 2 hodin. Pryskyřice je promyta DMF a je na ni působeno 25% piperidinem v DMF po dobu

-15CZ 295044 B6

2x20 minut. Pryskyřice je promyta DMF a přenesena do reakční nádoby syntetizátoru peptidů, kde je v syntéze pokračováno. Zbývající syntetické a purifíkační postupy u peptidů jsou tytéž jako postupy, které byly popsány v příkladu 1.

Syntéza jiných sloučenin předloženého vynálezu, obsahujících zbytek Lys(N_E-(2-(4-alkyl-lpiperazin)acetyl)) může být provedena způsobem, který je analogický postupu popsanému v příkladu 10. Aminokyselina Fmoc-Lys(Boc)-OH je použita pro zbytek Lys(N_í;-(2-(4-alkyl-lpiperazin)acetyl)) v peptidů, zatímco pro zbytek Lys je použita aminokyselina Boc-Lyse(2ClZ)OH. Pro zbytek Lys(N_E-(2-(4-alkyl-l-piperazin)acetyl)) je v průběhu alkylačního kroku použit odpovídající jodalkan. Pokud zbytek Lys(N_E-(2-(4-alkyl-l-piperazin)acetyl)) není na C-konci peptidů, fragment peptidů bezprostředně před zbytkem Lys(N_E-(2-(4-alkyl-l-piperazin)acetyl)) je předem sestaven na pryskyřici v syntetizátoru peptidů.

Příklad 11: (Aib⁸’³⁵,Arg²⁶’³⁴,Lys³⁶(l-(4-tetradecylpiperazin)))hGLP-l(7-36)NH₂

Boc aminokyseliny použití v tomto příkladu jsou tytéž jako ty aminokyseliny, které byly použity při syntéze v příkladu 5 s tou výjimkou, že na pozici 36 je použit Fmoc-Asp(O-tBu)-OH. První aminokyselinový zbytek je připojen na pryskyřici manuálně na třepačce. 2,5 mmol FmocAsp(O-tBu)-OH je rozpuštěno ve 4 ml 0,5 N HBTu v DMF. K roztoku je přidán 1 ml DIEA. Směs je třepána asi 2 minuty. Potom se k roztoku přidáno 0,2 mmol MBHA pryskyřice (substituce = 0,91 mmol/g). Směs je třepána po dobu asi 1 hodiny. Pryskyřice je promyta DMF a je na ni působeno 100% TFA po dobu 2x2 minuty, aby došlo k odstranění chránící skupiny tBu. Pryskyřice je promyta DMF a je na ni působeno HBTu (0,6 mmol) a DIEA (1 ml) ve 4 ml DMF po dobu asi 15 minut. K reakční směsi je přidáno 0,6 mmol piperazinu a směs je třepána po dobu asi 1 hodiny. Pryskyřice je promyta DMF a je na ni působeno 3 mmol 1-jodtetradekanu po dobu asi 4 hodin. Po promytí s DMF je na pryskyřici působeno 3 mmol anhydridu kyseliny octové a 1 ml DIEA ve 4 ml DMF po dobu asi 0,5 hodiny. Pryskyřice je promyta DMF a je na ni působeno 25% piperidinem v DMF po dobu 2x20 minut, aby došlo k odstranění chránící skupiny Fmoc. Pryskyřice je promyta DMF a přenesena do reakční nádoby syntetizátoru peptidů, kde je v syntéze pokračováno. Zbývají syntetické a purifíkační postupy u peptidů jsou tytéž jako postupy, které byly popsány v příkladu 1.

Syntéza jiných sloučenin předloženého vynálezu, obsahujících zbytek Asp(l-(4-alkylpiperazin)) nebo Glu(l-(4-alkylpiperazin)) jsou provedeny způsobem, který je analogický postup popsanému v příkladu 11. Aminokyselina Fmoc-Asp(O-tBu)-OH nebo Fmoc-Glu(O-tBu)-OH je použita pro zbytek Asp(l-(4-alkylpiperazin)) nebo Glu(l-(4-alkylpiperazin)) v peptidů, zatímco pro zbytek Asp je použita aminokyselina Boc-Asp(OcHex)-OH a pro zbytek Glu je použita aminokyselina Boc-Glu(Oc-Hex)-OH. Pro zbytek Lys(N_E-(2-(4-alkyl-l-piperazm)acetyl)) je v průběhu alkylačního kroku použit odpovídající jodalkan. Pokud zbytek Asp(l-(4-alkylpiperazin)) nebo Glu(l-(4-alkylpiperazin)) není na C-konci peptidů, fragment peptidů bezprostředně před zbytkem Asp(l-(4-alkylpiperazin)) nebo Glu(l-(4-alkylpiperazin)) je předem sestaven na pryskyřici v syntetizátoru peptidů.

Příklad 12: (Aib⁸’³⁵,Arg²⁶’³⁴,Asp³⁶(l-tetradecylamino))hGLP-l(7-36)NH₂

Boc aminokyseliny použité v tomto příkladu jsou tytéž jako aminokyseliny, které byly použity při syntéze v příkladu 5. První aminokyselinový zbytek je připojen na pryskyřici manuálně na třepačce. 2,5 mmol Fmoc-Asp(O-tBu)-OH je rozpuštěno ve 4 ml 0,5 N HBTU v DMF. K roztoku je přidán 1 ml DIEA. Směs je třepána asi 2 minuty. Potom je k roztoku přidáno 0,2 mmol MBHA pryskyřice (substituce = 0,91mmol/g). Směs je třepána po dobu asi 1 hodiny. Pryskyřice je promyta DMF a je na ni působeno 100% TFA po dobu 2x15 minut, aby došlo k odstranění chránící skupiny t-Bu. Pryskyřice je promyta DMF a je na ni působeno HBTU (0,6 mmol) a DIEA (1 ml) ve 4 ml DMF po dobu asi 15 minut. K reakční směsi je přidáno 0,6 mmol 1tetradekanaminu a směs je třepána po dobu asi 1 hodiny. Pryskyřice je promyta DMF a je na ni

-16CZ 295044 B6 působeno 25% piperidinem v DMF po dobu 2x20 minut, aby došlo k odstranění chránící skupiny Fmoc. Pryskyřice je promyta DMF a přenesena do reakční nádoby syntetizátoru peptidů, kde je v syntéze pokračováno. Zbývající syntetické a purifíkační postupy u peptidu jsou tytéž jako postupy, které byly popsány v příkladu 1.

Syntéza jiných sloučenin předloženého vynálezu, obsahujících zbytek Asp(l-alkylamino) nebo Glu(l-alkylamino) jsou uvedeny způsobem, který je analogický postup popsanému vpříkladu 12. Aminokyselina Fmoc-Asp(O-tBu)-OH nebo Fmoc-Glu(O-tBu)-OH je použita pro zbytek Asp(l-alkylamino)respektive Glu(l-alkylamino) v peptidu, zatímco pro zbytek Asp je použita aminokyselina Boc-Asp(OcHex)-OH a pro zbytek Glu je použita aminokyselina Boc-Glu(OcHex)-OH. Pokud zbytek Asp(l-alkylamino) nebo Glu(l-alkylamino) není na C-konci peptidu, fragment peptidu bezprostředně před zbytkem Asp(l-alkylamino)nebo Glu(l-alkylamino) je předem sestaven na pryskyřici v syntetizátoru peptidů.

Příklad 13: (Aib⁸’³⁵,Arg²⁶’³⁴,Lys³⁶(N_£-tetradekanoyl),p-Ala³⁷)hGLP-l (7-37)-OH

Boc aminokyseliny použité v tomto příkladu jsou tyté jako ty aminokyseliny, které byly použity při syntéze (Aib⁸’³⁵,Arg⁸’³⁴,Lys³⁶(N_E-tetradekanoyl))hGLP-l(7-36)-NH2 (příklad 5). Bylo použito 270 mg pryskyřice Boc-P-Ala-PAm (Novabiochem, San Diego, Kalifornie, substituce = 0,74 mmol/g). Chrániči skupina Boc na pryskyřici Boc-3~Ala-PAM byla napřed deblokována na třepačce pomocí 100% TFA po dobu 2x2 minuty. Zbývající syntetické a purifíkační postupy byly tytéž jako v příkladu 5. Bylo získáno 83,0 mg jmenovaného peptidu ve formě bílé pevné látky. NA základě HPLC analýzy byla stanovena čistota 98%. Analýza pomocí ES hmotového spektrometru udávala molekulovou hmotnost 3650,5 v souhlase s vypočtenou molekulovou hmotností 3650,8.

Příklad 14: (Aib^8>35,Arg²⁶’³⁴,Lys³⁶(N_E-tetradekanoyl), 3-Ala³⁷)hGLP-l(7-36)-OH

Boc aminokyseliny použité v tomto příkladu jsou tytéž jako aminokyseliny, které byly použity při syntéze (Aib⁸’³⁵,Arg²⁶’³⁴,Lys³⁶(N_E-tetradekanoyl))hGLP-l(7-36)-NH2 (příklad 5). Fmoc-Lys(Boc)-OH (2,5 mmol) bylo předem aktivováno pomocí HBTU (2,0 mmol), HOBt (2,0 mmol) a DIEA (2,5 ml) v DMF (4 ml) po dobu asi 2 minut. Tato aminokyselina je připojena k 235 mg PAM pryskyřice (Chem-Impex, Wood Dále, IL; substituce = 0,85 mmol/g) manuálně na třepačce. Doba připojení je asi 8 hodin. Zbývající syntetické a purifíkační postupy byly tytéž jako vpříkladu 5. Bylo získáno 83,0mg jmenovaného peptidu ve formě bílé pevné látky. Analýza pomocí elektro-spray hmotové spektrum udávala molekulovou hmotnost 3579,15 v souhlase s vypočtenou molekulovou hmotností 3579,5.

Syntézy jiných analogů hGLP-l(7-36)-OH, hGLP-l(7-37)-OH a hGLP-l(7-38)-OH předloženého vynálezu, obsahujících zbytek Lys(N_c-alkanoyl) mohou být provedeny způsobem, který je analogický postupu popsanému v příkladu 14. Aminokyselina Fmoc-Lys(Boc)-OH je použita pro zbytek Lys(N_E-alkanoyl) v peptidu, zatímco pro zbytek Lys je použita aminokyselina BocLys(2ClZ)-OH.

Následující příklady mohou být připraveny podle vhodných postupů, které jsou zde výše popsané.

Příklad 17: ((N“-Me-His)⁷,Aib⁸’³⁵)hGLP-l(7-36)NH₂

Příklad 19: ((N^a-Me-His)⁷,Aib⁸’³⁵,Arg²⁶’³⁴)hGLP-l(7-36)NH₂

Příklad 24: (Aib⁸’³⁵,A6c³²)hGLP-l(7-36)NH₂

-17CZ 295044 B6

Příklad 25: (Aib⁸’³⁵,A5c²⁵)hGLP-1(7-36)NH₂

Příklad 26: (Aib⁸’³⁵,Glu²³)hGLP-l(7-36)NH₂

Příklad 27: (Aib⁸’²⁴’³⁵)hGLP-l(7-36)NH₂

Příklad 28: (Aib⁸’³⁰’³⁵)hGLP-l(7-36)NH₂

Příklad 29: (Aib⁸’²⁵’³⁵)hGLP-l(7-36)NH₂

Příklad 30: (Aib⁸’³⁵,A6c¹⁶’²⁰)hGLP-l(7-36)NH₂

Příklad 31: (Aib⁸’³⁵,A6c¹⁶’²⁹’³²)hGLP-l(7-36)NH₂

Příklad 32: (Aib⁸’³⁵,A6c²⁰’³²)hGLP-l(7-36)NH₂

Příklad 33: (Aib^8>35,A6c²⁽⁾)hGLP-l(7-36)NH2

Příklad 34: (Aib⁸’³⁵’Lys²⁵)hGLP-l(7-36)NH₂

Příklad 35: (Aib⁸’²⁴’³⁵,A6c²⁰)hGLP-l(7-36)NH₂

Příklad 36: (Aib⁸’³⁵,A6c²⁹’³²)hGLP-l(7-36)NH₂

Příklad 37: (Aib⁸’²⁴’³⁵,A6c²⁹’³²)hGLP-l(7-36)NH₂

Příklad 38: (Aib⁸’³⁵,A6c¹²)hGLP-l(7-36)NH₂

Příklad 39: (Aib⁸’³⁵Cha²⁰)hGLP-l(7-36)NH₂

Příklad 40: (Aib⁸’³⁵,A6c³³) )hGLP-l(7-36)NH₂

Příklad 41: (Aib⁸’³⁵,A6c²⁰’³²)hGLP-l(7-36)NH₂

Příklad 43: (Aib⁸’³⁵, p-Ala²²)hGLP-l(7-36)NH₂

Příklad 44: (Aib⁸’²²’³⁵) )hGLP-l(7-36)NH₂

Příklad 45: (Aib⁸’³⁵,Glu²³,A6c³²)hGLP-l(7-36)NH₂

Příklad 46: (Aib⁸’²⁴’³⁵,Glu²³,A6c³²)hGLP-l(7-36)NH₂

Příklad 47: (Aib⁸’²⁴’²⁵’³⁵,Glu²³,A6c³²)hGLP-l(7-36)NH₂

Příklad 48: (Aib⁸’²⁴’²⁵’³⁵,A6c^,6’²⁰’³²,Glu²³)hGLP-l(7-36)NH₂

Příklad 74: (Aib⁸’³⁵,D-Arg³⁶)hGLP-l(7-36)NH₂

Příklad 75: (Aib⁸’³⁵,Arg²⁶’³⁴)hGLP-l(7-36)NH₂

Příklad 80: (Aib⁸’³⁵,Arg²⁵’²⁶’³⁴)hGLP-l(7-36)NH₂

Příklad 83: (Aib⁸’³⁵,Arg²⁶’³⁴,Lys³⁶(N-tetradekanoyl))hGLP-1(7-3 7)NH₂

Příklad 84: (Aib⁸’³⁵’³⁷,Arg²⁶’³⁴,Lys³⁶(N^E-tetradekanoyl))hGLP-l(7-37)NH₂

-18CZ 295044 B6

Příklad 85: (Aib⁸’³⁵, Arg²⁶'³⁴,Lys³⁶(N-tetradekanoyl)),D-Ala³⁷))h-GLP-l(7-37)OH

Příklad 86: (Aib⁸’⁵’³⁷,Arg²⁶'³⁴’Lys³⁸(N-tetradekanoyl))hGLP-l(7-38)OH

Příklad 87: (Aib⁸’³⁵,Arg²⁶’³⁴,p-Ala³⁷,Lys³⁸(N^E-tetradekanoyl))hGLP-l(7-38)OH

Příklad 88: (Aib^8,35,Arg²⁶’³⁴,Lys³⁸(N^E-tetradekanoyl))hGLP-l(7-38)OH

Příklad 91: (Aib⁸’³⁵,Arg²⁶’³⁴,Ado³⁷)hGLP-l(7-37)OH

Příklad 92: (Aib⁸’³⁵,Arg²⁶’³⁴,Ado³⁷)hGLP-l(7-37)OH

Příklad 96: (Aib⁸’³⁵,Lys²⁶(N^E-oktanoyl)hGLP-l(7-36)OH

Příklad 97: (Aib⁸’³⁵,Lys²⁶(N^E-tetradekanoyl)hGLP-l(7-36)NH₂

Příklad98: (Aib⁸’³⁵,Lys²⁶(N-hexadekanoyl)hGLP-l(7-36)NH₂

Příklad 102: (Aib⁸’³⁵,Lys²⁶(N^E-oktanoyl),Arg³⁴)hGLP-l(7-36)NH₂

Příklad 103: (Aib⁸’³⁵,Lys²⁶(N-tetradekanoyl), Arg³⁴)hGLP-l(7-36)NH₂

Příklad 104: (Aib⁸’³⁵,Lys²⁶(N-hexadekanoyl, Arg³⁴)hGLP-l(7-36)NH₂

Příklad 105: (Aib⁸’³⁵,Lys²⁶(N^E-dekanoyl), Arg³⁴)hGLP-l(7-36)NH₂

Příklad 106: (Aib⁸-³⁵,Lys²⁵,Lys²⁶(N-oktanoyl), Arg³⁴)hGLP-l(7-36)NH₂

Příklad 107: (Aib⁸’³⁵,Lys²⁵,Lys²⁶(N-tetradekanoyl), Arg³⁴)hGLP-l(7-36)NH₂

Příklad 108: (Aib⁸’³⁵,Lys²⁵,Lys²⁶(N-hexadekanoyl), Arg³⁴)hGLP-l(7-36)NH₂

Příklad 109: (Aib⁸’³⁵,Arg²⁵’³⁴,Lys²⁶(N^E-oktanoyl))hGLP-l(7-36)NH₂

Příklad 110: (Aib⁸’³⁵,Arg²⁵’³⁴,Lys²⁶(N^E-tetradekanoyl))hGLP-l(7-36)NH₂

Příklad 111: (Aib⁸’³⁵,Arg²⁵’³⁴,Lys²⁶(N-hexadekanoyl))hGLP-l(7-36)NH₂

Příklad 112: (Aib⁸’³⁵,Arg²⁵’³⁴,Lys²⁶(N^£-dekanoyl))hGLP-l(7-36)NH₂

Příklad 117: (Aib⁸’³⁵,Lys³⁴(N^e-oktanoyl))hGLP-l(7-36)NH₂

Příklad 118: (Aib⁸’³⁵,Lys³⁴(N^£-tetradekanoyl))hGLP-l(7-36)NH₂

Příklad 119: (Aib⁸’³⁵,Lys³⁴(N^E-hexadekanoyl))hGLP-l(7-36)NH₂

Příklad 120: (Aib⁸’³⁵,Arg²⁶,Lys³⁴(N^E-oktanoyl))hGLP-l(7-36)NH₂

Příklad 121: (Aib⁸’³⁵,Arg²⁶,Lys³⁴(N^E-hexadekanoyl))hGLP-l(7-36)NH₂

Příklad 122: (Aib⁸’³⁵,Arg²⁶,Lys³⁴(N^E-dekanoyl))hGLP-l(7-36)NH₂

-19CZ 295044 B6

Příklad 123: (Aib⁸’³⁵,Arg²⁵’²⁶,Lys³⁴(N^E-oktanoyl))hGLP-l(7-36)NH₂

Příklad 124: (Aib⁸’³⁵,Arg²⁵’²⁶,Lys³⁴(N-tetradekanoyl))hGLP-l(7-36)NH₂

Příklad 125: (Aib⁸’³⁵,Arg²⁵’²⁶,Lys³⁴(N-hexadekanoyl))hGLP-l(7-36)NH₂

Příklad 126: (Aib⁸’³⁵,Arg²⁵’²⁶,Lys³⁴(N^s-dekanoyl))hGLP-l(7-36)NH₂

Příklad 127: (Aib⁸’³⁵,Lys²⁵,Arg²⁶,Lys³⁴(N^e-oktanoyl))hGLP-l(7-36)NH₂

Příklad 128: (Aib⁸’³⁵,Lys²⁵,Arg²⁶,Lys³⁴(N^E-tetradekanoyl))hGLP-l(7-36)NH₂

Příklad 129: (Aib⁸’³⁵,Lys²⁵,Arg²⁶,Lys³⁴(NMiexadekanoyl))hGLP-l(7-36)NH₂

Příklad 130: (Aib⁸’³⁵,Lys³⁶(N-oktanoyl))hGLP-l(7-36)NH₂

Příklad 131: (Aib^8>35,Lys³⁶(N-tetradekanoyl))hGLP-l(7-36)NH₂

Příklad 132: (Aib⁸’³⁵,Lys³⁶(N^E-hexadekanoyl))hGLP-l(7-36)NH₂

Příklad 133: (Aib⁸’³⁵,Arg²⁶,Lys³⁶(N^E-oktanoyl))hGLP-l(7-36)NH₂

Příklad 134: (Aib⁸’³⁵,Arg²⁶,Lys³⁶(N-tetradekanoyl))hGLP-l(7-36)NH₂

Příklad 135: (Aib⁸’³⁵,Arg²⁶,Lys³⁶(N^E-hexadekanoyl))hGLP-l (7-36)NH₂

Příklad 136: (Aib^8,35,Arg²⁶’³⁴,Lys³⁶(N^E-oktanoyl))hGLP-l(7-36)NH₂

Příklad 137: (Aib⁸’³⁵,Arg^26>34,Lys³⁶(N^E-hexadekanoyl))hGLP-l(7-36)NH₂

Příklad 138: (Aib⁸’³⁵,Arg^26>34,Lys³⁸(N^£-oktanoyl))hGLP-l (7-3 8)NH₂

Příklad 139: (Aib⁸’³⁵,Arg²⁶’³⁴,Lys³⁸(N^c-dekanoyl))hGLP-l(7-38)NH₂

Příklad 140: (Aib⁸’³⁵,Arg²⁶’³⁴,Lys³⁸(N-tetradekanoyl))hGLP-l (7-3 8)NH₂

Příklad 141: (Aib^8>35,Arg²⁶’³⁴,Lys³⁸(N^E-hexadekanoyl))hGLP-l(7-38)NH₂

Příklad 142: (Aib⁸’³⁵’³⁷,Arg^25,26’³⁴,Lys³⁸(N^í:-oktanoyl))hGLP-l(7-38)NH₂

Příklad 143: (Aib⁸’³⁵’³⁷,Arg²⁵’²⁶’³⁴,Lys³⁸(NMekanoyl))hGLP-l(7-38)NH₂

Příklad 144: (Aib⁸’³⁵’³⁷,Arg²⁵’²⁶’³⁴,Lys³⁸(N^E-tetradekanoyl))hGLP-l(7-38)NH₂

Příklad 145: (Aib⁸’³⁵’³⁷,Arg²⁵’²⁶’³⁴,Lys³⁸(N-hexadekanoyl))hGLP-l(7-38)NH₂

Příklad 146: (Aib⁸’³⁵’³⁷,Arg²⁶’³⁴,Lys³⁸(N^E-oktanoyl))hGLP-l(7-3 8)NH₂

Příklad 147: (Aib⁸’³⁵’³⁷,Arg²⁶’³⁴,Lys³⁸(N-dekanoyl))hGLP-l(7-38)NH₂

Příklad 148: (Aib⁸’³⁵’³⁷,Arg²⁶’³⁴,Lys³⁸(N^E-hexadekanoyl))hGLP-l(7-38)NH₂

Příklad 149: (Aib⁸’³⁵’³⁷,Arg²⁵’²⁶’³⁴,Lys³⁸(N^s-oktanoyl))hGLP-l(7-38)NH₂

-20CZ 295044 B6

Příklad 150: (Aib⁸’³⁵’³⁷,Arg²⁵’²⁶’³⁴,Lys³⁸(N^E-dekanoyl))hGLP-l(7-38)NH₂

Příklad 151: (Aib⁸’³⁵’³⁷, Arg²⁵’²⁶’³⁴,Lys³⁸(N⁸-tetradekanoyl))hGLP-l (7-3 8)NH₂

Příklad 152: (Aib⁸’³⁵’³⁷,Arg²⁵’²⁶’³⁴,Lys³⁸(NMiexadekanoyl))hGLP-l(7-38)NH₂

Příklad 153: (Aib⁸’³⁵,Lys²⁵,Arg²⁶’³⁴,Lys³⁶(N^ř;-oktanoyl))hGLP-l(7-36)NH₂

Příklad 154: (Aib⁸’³⁵,Lys²⁵,Arg²⁶’³⁴,Lys³⁶(N^,!-tetradekanoyl))hGLP-l(7-36)NH₂

Příklad 155: (Aib⁸’³⁵,Lys²⁵,Arg²⁶’³⁴,Lys³⁶(N^s-hexadekanoyl))hGLP-l(7-36)NH₂

Příklad 156: (Aib⁸^Arg²⁵’²⁶’³⁴,Lys³⁶(N^e-Oktanoyl))hGLP-l(7-36)NH₂

Příklad 157: (Aib⁸’³⁵,Arg²⁵’²⁶’³⁴,Lys³⁶(N -tetradekanoyl))hGLP-l(7-36)NH₂

Příklad 158: (Aib⁸’³⁵,Arg²⁵’²⁶’³⁴,Lys³⁶(N-hexadekanoyl))hGLP-l(7-36)NH₂

Příklad 159: (Aib⁸’³⁵,Arg²⁵’²⁶’³⁴,Lys³⁶(N^E-dekanoyl))hGLP-l(7-36)NH₂

Příklad 194: (Aib⁸’³⁵,Lys²⁶(N^s-oktanoyl)), A6c³²,Arg³⁴)hGLP-l(7-36)NH₂

Příklad 195: (Aib⁸’³⁵,Lys²⁶(N^E-tetradekanoyl)), A6c³²,Arg³⁴)hGLP-l(7-36)NH₂

Příklad 196: (Aib⁸’³⁵,Lys²⁶(N-hexadekanoyl)), A6c³²,Arg³⁴)hGLP-l(7-36)NH₂

Příklad 197: (Aib⁸’³⁵, A6c³²,Lys³⁴(N-oktanoyl))hGLP-l(7-36)NH₂

Příklad 198: (Aib⁸’³⁵, A6c³²,Lys³⁴(NMetradekanoyl))hGLP-l(7-36)NH₂

Příklad 199: (Aib⁸’³⁵, A6c³²,Lys³⁴(NMiexadekanoyl))hGLP-l(7-36)NH₂

Příklad 200: (Aib⁸’³⁵,Arg²⁶,A6c³²,Lys³⁴(N^s-oktanoyl))hGLP-l(7-36)NH₂

Příklad 201: (Aib⁸’³⁵,Arg²⁶,A6c³²,Lys³⁴(NMetradekanoyl))hGLP-l(7-36)NH₂

Příklad 202: (Aib⁸’³⁵,A6c³²,Lys³⁶(N^E-oktanoyl))hGLP-l(7-36)NH₂

Příklad 203: (Aib^8,35,A6c³²,Lys³⁶(N^í:-tetradekanoyl))hGLP-l (7-3 6)NH₂

Příklad 204: (Aib⁸’³⁵,A6c³²,Lys³⁶(N^£-hexadekanoyl))hGLP-l(7-36)NH₂

Příklad 205: (Aib⁸’³⁵,Arg²⁶,A6c³²,Lys³⁶(N^e-oktanoyl))hGLP-l (7-36)NH₂

Příklad 206: (Aib⁸’³⁵,Arg²⁶,A6c³²,Lys³⁶(N^<:-tetradekanoyl))hGLP-l(7-36)NH₂

Příklad 207: (Aib⁸’³⁵,Arg²⁶,A6c³²,Lys³⁶(NMiexadekanoyl))hGLP-l(7-36)NH₂

Příklad 208: (Aib⁸’³⁵,Arg²⁶’³⁴,A6c³²,Lys³⁶(N^E-oktanoyl))hGLP-I(7-36)NH₂

Příklad 209: (Aib⁸’³⁵,Arg²⁶’³⁴,A6c³²,Lys³⁶(NMekanoyl))hGLP-l(7-36)NH₂

-21 CZ 295044 B6

Příklad 210: (Aib⁸’³⁵,Arg²⁶’³⁴,A6c³²,Lys³⁶(N^E-tetradekanoyl))hGLP-l(7-36)NH₂

Příklad 211: (Aib⁸’³⁵,Arg²⁶’³⁴,A6c³²,Lys³⁶(N -hexadekanoyl))hGLP-l(7-36)NH₂

Příklad 212: (Aib⁸’²⁴’³⁵,Lys²⁶(N^E-oktanoyl), Arg³⁴)hGLP-l(7-36)NH₂

Příklad 213: (Aib⁸’²⁴’³⁵,Lys²⁶(NMetradekanoyl), Arg³⁴)hGLP-l(7-36)NH₂

Příklad 214: (Aib⁸’²⁴’³⁵,Lys²⁶(N^E-hexadekanoyl), Arg³⁴)hGLP-l(7-36)NH₂

Příklad 215: (Aib⁸’²⁴’³⁵, Arg²⁶,Lys³⁴(N-oktanoyl))hGLP-l (7-3 6)NH₂

Příklad 216: (Aib⁸’²⁴’³⁵,Arg²⁶,Lys³⁴(NMetradekanoyl))hGLP-l (7-3 6)NH₂

Příklad 217: (Aib⁸’²⁴’³⁵,Arg²⁶,Lys³⁴(N-hexadekanoyl))hGLP-l (7-36)NH₂

Příklad 218: (Aib⁸’²⁴’³⁵,Arg²⁴’²⁶, Lys³⁶(N^E-oktanoyl))hGLP-l (7-3 6)NH₂

Příklad219: (Aib⁸’²⁴’³⁵, Arg²⁴’²⁶,Lys³⁶(N-tetradekanoyl))hGLP-l(7-36)NH₂

Příklad 220: (Aib⁸’²⁴’³⁵,Arg²⁴’²⁶,Lys³⁶(NMiexadekanoyl))hGLP-l(7-36)NH₂

Příklad 221: (Aib⁸’²⁴’³⁵,Glu²³,A6c³²,Lys³⁴(N^s-oktanoyl))hGLP-l(7-36)NH₂

Příklad 222: (Aib⁸’³⁵,Glu²³,Lys³⁴(N^E-oktanoyl), Arg³⁴)hGLP-l(7-36)NH₂

Příklad 223: (Aib⁸’³⁵,Glu²³,Lys³⁴(N^E-tetradekanoyl), Arg³⁴)hGLP-l(7-36)NH₂

Příklad 224: (Aib⁸’³⁵,Glu²³,Lys³⁴(NMiexadekanoyl), Arg³⁴)hGLP-l(7-36)NH₂

Příklad 225: (Aib⁸’³⁵,Glu²³,Lys³⁴(N-oktanoyl))hGLP-l(7-36)NH₂

Příklad 226: (Aib⁸’³⁵,Glu²³,A6c³²,Lys³⁴(N^E-oktanoyl))hGLP-l(7-36)NH₂

Příklad 227: (Aib⁸’³⁵,Glu²³,Arg²⁶,Lys³⁴(N^£-oktanoyl))hGLP-l(7-36)NH₂

Příklad228: (Aib⁸’³⁵,Glu²³,Arg²⁶,Lys³⁴(N-tetradekanoyl))hGLP-l(7-36)NH₂

Příklad 229: (Aib^8,35,Glu²³,Arg²⁶,Lys³⁴(N^E-hexadekanoyl))hGLP-1(7-3 6)NH₂

Příklad 230: (Aib⁸’³⁵,Glu²³,Lys³⁴(N^E-oktanoyl))hGLP-l(7-36)NH₂

Příklad231: (Aib⁸’³⁵,Glu²³,Lys³⁴(N-tetradekanoyl))hGLP-l(7-36)NH₂

Příklad232: (Aib⁸’³⁵,Glu²³,Lys³⁴(N-hexadekanoyl))hGLP-l(7-36)NH₂

Příklad 233: (Aib⁸’³⁵,Glu²³,Arg²⁶’³⁴,Lys³⁶(N^E-Oktanoyl))hGLP-l (7-36)NH₂

Příklad 234: (Aib⁸’³⁵,Glu²³,Arg²⁶’³⁴,Lys³⁶(N-tetradekanoyl))hGLP-l(7-36)NH₂

Příklad 235: (Aib^8,35,Glu²³,Arg²⁶’³⁴,Lys³⁶(N^E-hexadekanoyl))hGLP-1(7-3 6)NH₂

Příklad 236: (Aib⁸’³⁰’³⁵,Lys²⁶(N^E-oktanoyl), Arg³⁴)hGLP-l(7-36)NH₂

-22CZ 295044 B6

Příklad 237: (Aib⁸’³⁰'³⁵,Lys²⁶(N-tetradekanoyl), Arg³⁴)hGLP-l(7-36)NH₂

Příklad 238: (Aib⁸’³⁰’³⁵,Lys²⁶(N^ř-hexadekanoyl), Arg³⁴)hGLP-l(7-36)NH₂

Příklad 239: (Aib⁸’³⁰’³⁵,Arg²⁶,Lys³⁴(N^E-oktanoyl))hGLP-l(7-36)NH₂

Příklad 240: (Aib⁸’³⁰’³⁵,Arg²⁶,Lys³⁴(NMetradekanoyl))hGLP-l(7-36)NH₂

Příklad 241: (Aib⁸’³⁰’³⁵,Arg²⁶,Lys³⁴(N-hexadekanoyl))hGLP-l(7-36)NH₂

Příklad 242: (Aib⁸’³⁰’³⁵,Arg²⁶’³⁴,Lys³⁶(N^E-oktanoyl))hGLP-l(7-36)NH₂

Příklad 243: (Aib⁸’³⁰’³⁵,Arg²⁶’³⁴,Lys³⁶(N^c-tetradekanoyl))hGLP-l(7-36)NH₂

Příklad 244: (Aib⁸’³⁰’³⁵,Arg²⁶’³⁴,Lys³⁶(N^E-hexadekanoyl))hGLP-l (7-36)NH₂

Příklad 245: (Aib^8,35,Glu²³,A6c³²,Lys³⁶(N^£-oktanoyl))hGLP-l(7-36)NH₂

Příklad246: (Aib⁸’³⁵,Glu²³,A6c³²,Lys³⁶(N-tetradekanoyl))hGLP-l (7-36)NH₂

Příklad 247: (Aib⁸’³⁵,Glu²³,A6c³²,Lys³⁶(N^E-hexadekanoyl))hGLP-l(7-36)NH₂

Příklad 248: (Aib⁸’³⁵,Glu²³,Arg²⁶’³⁴,A6c³²,Lys³⁶(N^s-oktanoyl))hGLP-l(7-36)NH₂

Příklad 249: (Aib⁸’³⁵,Glu²³,Arg²⁶’³⁴,A6c³²,Lys³⁶(N^s-tetradekanoyl))hGLP-l(7-36)NH₂

Příklad 250: (Aib⁸’³⁵,Glu²³,Arg²⁶’³⁴,A6c³²,Lys³⁶(N^E-hexadekanoyl))hGLP-l(7-36)NH₂

Příklad 251: (Aib⁸’²⁴’³⁵,Glu²³,Arg²⁶’³⁴,A6c³²,Lys³⁶(N^e-oktanoyl))hGLP-l(7-36)NH₂

Příklad 252: (Aib⁸’²⁴’³⁵,Glu²³,Arg²⁶’³⁴,A6c³²,Lys³⁶(NMetradekanoyl))hGLP-l(7-36)NH₂

Příklad 253: (Aib^8,24,35,Glu²³,Arg^26,34,A6c³²,Lys³⁶(N^s-hexadekanoyl))hGLP-l(7-36)NH₂

Příklad 254: (Aib⁸’²⁴’³⁰’³⁵,Glu²³,Arg^26,34,A6c³²,Lys³⁶(N^E-oktanoyl))hGLP-l(7-36)NH₂

Příklad 255: (Aib⁸’²⁴’³⁰’³⁵,Glu²³,Arg^26,34,A6c³²,Lys³⁶(N^E-tetradekanoyl))hGLP-l(7-36)NH₂

Příklad 256: (Aib⁸’²⁴’³⁰’³⁵,Glu²³,Arg²⁶’³⁴,A6c³²,Lys³⁶(N^s-hexadekanoyl))hGLP-l(7-36)NH₂

Příklad 265: ((N“-tetradekanoyl-His)⁷,Aib⁸’³⁵)hGLP-l(7-36)NH₂

Příklad 269: ((N“-tetradekanoyl-His)⁷,Aib⁸’³⁵,Arg²⁶’³⁴)hGLP-l(7-36)NH₂

Příklad 272: ((N“-tetradekanoyl-His)⁷,Aib⁸’³⁵,Arg^25,26,34)hGLP-l(7-36)NH₂

Příklad 274: (Aib⁸’³⁵,Lys²⁶(N^a-oktansulfonyl), Arg³⁴)hGLP-l(7-36)NH₂

Příklad 275: (Aib⁸’³⁵,Lys²⁶(N“-dodekansulfonyl), Arg³⁴)hGLP-l(7-36)NH₂

Příklad 276: (Aib⁸’³⁵,Lys²⁶(N“-hexadekanoyl), Arg³⁴)hGLP-l(7-36)NH₂

-23 CZ 295044 B6

Příklad 277: (Aib^S’³⁵,Arg²⁶,Lys³⁴(N“-oktansulfonyl))hGLP-l(7-36)NH₂

Příklad 278: (Aib⁸’³⁵,Arg²⁶,Lys³⁴(N^a-dodekansulfonyl))hGLP-1(7-36)NH₂

Příklad 279: (Aib⁸’³⁵,Arg²⁶,Lys³⁴(N“-hexadekansulfonyl))hGLP-l(7-36)NH₂

Příklad 280: (Aib⁸’³⁵,Arg²⁶’³⁴,Lys³⁶(N“-oktansulfonyl))hGLP-l (7-36)NH₂

Příklad 281: (Aib⁸’³⁵,Arg²⁶’³⁴,Lys³⁶(N“-hexadekansulfonyl))hGLP-l(7-36)NH₂

Příklad 282: (Aib⁸’³⁵,Asp²⁶(l-(4-decylpiperazin), Arg³⁴)hGLP-l(7-36)NH₂

Příklad 283: (Aib⁸’³⁵,Asp²⁶(l-(4-dodecylpiperazin), Arg³⁴)hGLP-l(7-36)NH₂

Příklad 284: (Aib⁸’³⁵,Asp²⁶(l-(4-tetradecylpiperazin), Arg³⁴)hGLP-l(7-36)NH₂

Příklad 285: (Aib⁸’³⁵,Asp²⁶(l-(4-hexadecylpiperazin), Arg³⁴)hGLP-l(7-36)NH₂

Příklad 286: (Aib^8,35,Arg²⁶, Asp³⁴(l-(4-decylpiperazin))hGLP-l(7-36)NH₂

Příklad 287: (Aib^8,35,Arg²⁶, Asp³⁴(l-(4-dodecylpiperazin), Arg³⁴)hGLP-l(7-36)NH₂

Příklad 288: (Aib^8,35,Arg²⁶, Asp³⁴(l-(4-tetradecylpiperazin), Arg³⁴)hGLP-l(7-36)NH₂

Příklad 289: (Aib^8,35,Arg²⁶, Asp³⁴(l-(4-hexadecylpiperazin), Arg³⁴)hGLP-l(7-36)NH₂

Příklad 290: (Aib^8,35,Arg²⁶’³⁴, Asp³⁶(l-(4-decylpiperazin))hGLP-l(7-36)NH₂

Příklad 291: (Aib^8,35,Arg^26,34, Asp³⁶(l-(4-dodecyklopiperazin)))hGLP-l(7-36)NH₂

Příklad 292: (Aib^8,35,Arg²⁶’³⁴, Asp³⁶(l-(4-hexadecylpiperazin)))hGLP-l(7-36)NH₂

Příklad 293: (Aib⁸’³⁵,Arg²⁶’³⁴, Asp³⁸(l-(4-decylpiperazin)))hGLP-l(7-38)NH₂

Příklad 294: (Aib^8,35,Arg²⁶’³⁴, Asp³⁸(l-(4-dodecylpiperazin)))hGLP-l(7-38)NH₂

Příklad 295: (Aib^8,35,Arg²⁶’³⁴, Asp³⁸(l-(4-tetradecylpiperazin)))hGLP-l(7-38)NH₂

Příklad 296: (Aib^8,35,Arg²⁶’³⁴, Asp³⁸(l-(4-hexadecylpiperazin)))hGLP-l(7-38)NH₂

Příklad 297: (Aib⁸’³⁵’³⁷,Arg²⁶’³⁴, Asp³⁸(l-(4-decylpiperazin)))hGLP-l(7-38)NH₂

Příklad 298: (Aib⁸’³⁵’³⁷,Arg²⁶’³⁴, Asp³⁸(l-(4-dodecylpiperazin)))hGLP-l(7-38)NH₂

Příklad 299: (Aib⁸’^35,37,Arg²⁶’³⁴, Asp³⁸(l-(4-tetradecylpiperazin)))hGLP-l(7-38)NH₂

Příklad 300: (Aib⁸’³⁵’³⁷,Arg²⁶’³⁴, Asp³⁸(l-(4-hexadecylpiperazin)))hGLP-l(7-38)NH₂

Příklad 301: (Aib⁸’³⁵,Arg²⁵’³⁴, Asp²⁶(l-(4-decylpiperazin)))hGLP-l(7-36)NH₂

Příklad 302: (Aib⁸’³⁵,Arg^25,34, Asp²⁶(l-(4-dodecylpiperazin)))hGLP-l(7-36)NH₂

Příklad 303: (Aib^8,35,Arg²⁵’³⁴, Asp²⁶(l-(4-tetradecylpiperazin)))hGLP-l(7-36)NH₂

Příklad 304: (Aib^8,35,Arg²⁵’³⁴, Asp²⁶(l-(4-hexadecylpiperazin)))hGLP-l(7-36)NH₂

-24CZ 295044 B6

Příklad 305: (Aib^8,35,Arg^25,26, Asp³⁴(l-(4-decylpiperazin)))hGLP-l(7-36)NH2

Příklad 306: (Aib^8,35,Arg^25,26, Asp³⁴(l-(4-dodecylpiperazin)))hGLP-l(7-36)NH2

Příklad 307: (Aib⁸’³⁵,Arg^25,26, Asp³⁴(l-(4-tetradecylpiperazin)))hGLP-l(7-36)NH2

Příklad 308: (Aib⁸’³⁵,Arg²⁵’²⁶, Asp³⁴(l-(4-hexadecylpiperazin)))hGLP-l(7-36)NH2

Příklad 309: (Aib⁸’³⁵,Arg²⁵’²⁶’³⁴, Asp³⁶(H4-decylpiperazin)))hGLP-l(7-36)NH₂

Příklad 310: (Aib⁸’³⁵,Arg²⁵’²⁶’³⁴, Asp³⁶(l-(4-dodecylpiperazin)))hGLP-l(7-36)NH₂

Příklad 311: (Aib⁸’³⁵,Arg²⁵’²⁶’³⁴, Asp³⁶(l-(4-tetradecylpiperazin)))hGLP-l(7-36)NH2

Příklad 312: (Aib⁸’³⁵,Arg²⁵’²⁶’³⁴, Asp³⁶(l-(4-hexadecylpiperazin)))hGLP-l(7-36)NH2

Příklad 313: (Aib⁸’³⁵,Arg²⁵’²⁶’³⁴, Asp³⁸(H4-decylpiperazin)))hGLP-l(7-38)NH₂

Příklad 314: (Aib⁸’³⁵,Arg²⁵'²⁶’³⁴, Asp³⁸(l-(4-dodecylpiperazin)))hGLP-l(7-38)NH2

Příklad 315: (Aib⁸’³⁵,Arg²⁵’²⁶’³⁴, Asp³⁸(l-(4-tetradecylpiperazin)))hGLP-l(7-38)NH₂

Příklad 316: (Aib⁸’³⁵,Arg²⁵’²⁶’³⁴, Asp³⁸(l-(4-hexadecylpiperazin)))hGLP-l(7-38)NH2

Příklad 317: (Aib⁸’³⁵’³⁷,Arg²⁵’²⁶’³⁴, Asp³⁸(l-(4-decylpiperazin)))hGLP-l(7-38)NH2

Příklad 318: (Aib⁸’³⁵’³⁷,Arg²⁵’²⁶’³⁴, Asp³⁸(H4-dodecylpiperazin)))hGLP-l(7-38)NH₂

Příklad 319: (Aib⁸’³⁵’³⁷,Arg²⁵’²⁶’³⁴, Asp³⁸(H4-tetradecylpiperazin)))hGLP-l(7-38)NH₂

Příklad 320: (Aib⁸’³⁵’³⁷,Arg²⁵’²⁶’³⁴, Asp³⁸(H4-hexadecylpiperazin)))hGLP-l(7-38)NH₂

Příklad 321: (Aib⁸’³⁵,Arg²⁶’³⁴, Glu³⁸(l-dodecylamino)))hGLP-l(7-36)NH₂

Příklad 322: (Aib⁸’³⁵,Glu²⁶(l-dodecylamino), Arg³⁴)hGLP-l(7-36)NH₂

Příklad 323: (Aib^8,35,Arg²⁶,Glu³⁴(l-dodecylamino))hGLP-l(7-36)NH₂

Příklad 324: (Aib⁸’³⁵’³⁷,Arg²⁶’³⁴,Glu³⁸(l-dodecylamino))hGLP-l(7-38)NH₂

Příklad 325: (Aib^8,35, Arg³⁴,Lys²⁶(N^£-(2-(4-decyl-l -piperazin)-acetyl)))hGLP-l (7-36)NH₂

Příklad 326: (Aib⁸’³⁵,Arg³⁴,Lys²⁶(N^E-(2-(4-dodecyl-l-piperazin)-acetyl)))hGLP-l(7-36)NH2

Příklad 327: (Aib⁸’³⁵,Arg³⁴,Lys²⁶(N^!:-(2-(4-tetradecyl-l-piperazin)-acetyl)))hGLP-l(7-36)NH2

Příklad 328: (Aib⁸’³⁵,Arg³⁴,Lys²⁶(N^E-(2-(4-hexadecyl-l-piperazm)-acetyl)))hGLP-í(7-36)NH2

Příklad 329: (Aib⁸’³⁵, Arg²⁶,Lys³⁴(N^E-(2-(4-decyl-1 -piperazin)-acetyl)))hGLP-1 (7-36)NH₂

Příklad 330: (Aib⁸’³⁵,Arg²⁶,Lys³⁴(N^E-(2-(4-dodecyl-l-piperazin)-acetyl)))hGLP-l(7-36)NH2

Příklad 331: (Aib⁸’³⁵,Arg²⁶,Lys³⁴(N^E-(2-(4-tetradecyl-l-piperazin)-acetyl)))hGLP-l(7-36)NH2

-25CZ 295044 B6

Příklad 332: (Aib⁸’³⁵,Arg²⁶,Lys³⁴(N^s-(2-(4-hexadecyl-l-piperazin)-acetyl)))hGLP-l(7-36)NH2

Příklad 333: (Aib⁸’³⁵,Arg²⁶’³⁴,Lys³⁴(N^E-(2-(4-decyl-l-piperazin)-acetyl)))hGLP-l(7-36)NH₂

Příklad 334: (Aib⁸’³⁵, Arg^26,34,Lys³⁴(N^E-(2-(4-dodecyl-l -piperazin)-acetyl)))hGLP-1 (7-3 6)NH₂

Příklad 335: (Aib⁸’³⁵,Arg²⁶’³⁴,Lys³⁴(N^s-(2-(4-hexadecyl-l-piperazin)-acetyl)))hGLP-l(7-36)NH₂

Příklad 336: (Aib⁸’³⁵,Arg²⁶’³⁴,Lys³⁸(N^ÍÍ-(2-(4-decyl-l-piperazin)-acetyl)))hGLP-l(7-38)NH₂

Příklad 337: (Aib⁸’³⁵,Arg²⁶’³⁴,Lys³⁸(N^E-(2-(4-dodecyl-l-piperazin)-acetyl)))hGLP-l (7-38)NH₂

Příklad 338: (Aib⁸’³⁵,Arg²⁶’³⁴,Lys³⁸(N^£-(2-(4-tetradecyl-l-piperazin)-acetyl)))hGLP-l(7-38)NH₂

Příklad 339: (Aib⁸’³⁵, Arg²⁶’³⁴,Lys³⁸(N^E-(2-(4-hexadecyl-l -piperazin)-acety l)))hGLP-1 (7-3 8)NH₂

Příklad 340: (Aib⁸’³⁵’³⁷,Arg²⁶’³⁴,Lys³⁸(N^£-(2-(4-decyl-l-piperazin)-acetyl)))hGLP-l(7-38)NH₂

Příklad 341: (Aib⁸’³⁵’³⁷,Arg²⁶’³⁴,Lys³⁸(N^E-(2-(4-dodecyl-l-piperazin)-acetyl)))hGLP-l(7-38)NH₂

Příklad 342: (Aib⁸’³⁵’³⁷,Arg²⁶’³⁴,Lys³⁸(N^E-(2-(4-tetradecyl-l-piperazin)-acetyl)))hGLP-l(7-38)NH₂

Příklad 343: (Aib⁸’³⁵’³⁷,Arg²⁶’³⁴,Lys³⁸(N^E-(2-(4-decyl-1 -hexapiperazin)-acetyl)))hGLP-1 (7-3 8)NH₂

Příklad 344: (Aib⁸’³⁵,Arg²⁵’³⁴,Lys²⁶(N^í:-(2-(4-decyl-l-piperazin)-acetyl)))hGLP-l(7-36)NH₂

Příklad 345: (Aib⁸’³⁵,Arg²⁵’³⁴,Lys²⁶(N^s-(2-(4-dodecyl-l-piperazin)-acetyl)))hGLP-l(7-36)NH₂

Příklad 346: (Aib⁸’³⁵, Arg²⁵’³⁴,Lys²⁶(N^E-(2-(4-tetradecyl-l -piperazin)-acetyl)))hGLP-1 (7-3 6)NH₂

Příklad 347: (Aib⁸’³⁵,Arg²⁵’³⁴,Lys²⁶(N^E-(2-(4-hexadecyl-l-piperazin)-acetyl)))hGLP-l (7-36)NH₂

Příklad 348: (Aib⁸’³⁵,Arg²⁵’²⁶,Lys³⁴(N^E-(2-(4-decyl-l-piperazin)-acetyl)))hGLP-l(7-36)NH₂

Příklad 349: (Aib⁸’³⁵,Arg²⁵’²⁶,Lys³⁴(N^E-(2-(4-dodecyl-1 -piperazin)-acetyl)))hGLP-l (7-3 6)NH₂

Příklad 350: (Aib⁸’³⁵,Arg²⁵'²⁶,Lys³⁴(N^s-(2-(4-tetradecyl-l-piperazin)-acetyl)))hGLP-i(7“36)NH₂

Příklad 351: (Aib⁸’³⁵,Arg²⁵’²⁶,Lys³⁴(N^E-(2-(4-hexadecyl-l-piperazin)-acetyl)))hGLP-l(7-36)NH₂

Příklad 352: (Aib⁸’³⁵,Arg²⁵’²⁶’³⁴,Lys³⁶(N^E-(2-(4-decyl-l-piperazm)-acetyl)))hGLP-l(7-36)NH₂

-26CZ 295044 B6

Příklad 353: (Aib⁸’³⁵,Arg²⁵’²⁶’³⁴,Lys³⁶(N^E-(2-(4-dodecyl-l-piperazin)-acetyl)))hGLP-l(7-36)NH₂

Příklad 354: (Aib^8,35,Arg²⁵’²⁶’³⁴,Lys³⁶(N^!:-(2-(4-tetradecyl-l-piperazin)-acetyl)))hGLP-l (7-36)NH₂

Příklad 355: (Aib⁸’³⁵,Arg²⁵’^26,34,Lys³⁶(N^K-(2-(4-hexadecyl-1 -piperazin)-acetyl)))hGLP-l (7-36)NH₂

Příklad 356: (Aib⁸’³⁵,Arg²⁵’²⁶’³⁴,Lys³⁸(N^£-(2-(4-decyl-l-piperazin)-acetyl)))hGLP-l(7-38)NH2

Příklad 357: (Aib⁸’³⁵,Arg²⁵’²⁶’³⁴,Lys³⁸(N^s—(2—(4—dodecyl— 1 —piperazin)—acetyl)))hGLP— 1 (7—3 8)NH₂

Příklad 358: (Aib⁸’³⁵,Arg²⁵’²⁶’³⁴,Lys³⁸(N^E-(2-(4-tetradecyl-l-piperazin)-acetyl)))hGLP-l(7-38)NH₂

Příklad 359: (Aib⁸’³⁵,Arg²⁵’²⁶’³⁴,Lys³⁸(N⁶-(2-(4-hexadecyl-l-piperazin)-acetyl)))hGLP-l(7-38)NH₂

Příklad 360: (Aib⁸’³⁵’³⁷,Arg²⁵’²⁶’³⁴,Lys³⁸(N^E-(2-(4-decyl-l-piperazin)-acetyl)))hGLP-l(7-38)NH₂

Příklad 361: (Aib⁸’³⁵'³⁷,Arg²⁵’²⁶’³⁴,Lys³⁸(N-(2-(4-dodecyl-l-piperazin)-acetyl)))hGLP-l (7-38)NH₂

Příklad 362: (Aib⁸’³⁵’³⁷,Arg²⁵’²⁶’³⁴,Lys³⁸(N^E-(2-(4-tetradecyl-l-piperazin)-acetyl)))hGLP-l(738)NH₂

Příklad 363: (Aib⁸’³⁵’³⁷,Arg²⁵’²⁶’³⁴,Lys³⁸(N^£-(2-(4-hexadecyl-l-piperazin)-acetyl)))hGLP-l(738)NH₂

Příklad 364: (Aib⁸’³⁵,Arg²⁶’³⁴,Lys³⁶(NMekanoyl))hGLP-l(7-36)NH₂

Příklad 3 65: (Aib⁸’³⁵,Lys²⁵,Arg²⁶’³⁴,Lys³⁶(N^E-dekanoyl))hGLP-l (7-3 6)NH₂

Příklad 370: (Aib⁸’³⁵, Arg²⁶’³⁴, Ava³⁷,Ado³⁸)hGLP-l(7-38)NH₂

Příklad 371: (Aib⁸’³⁵, Arg²⁶’³⁴, Asp³⁷, Ava³⁷,Ado³⁹)hGLP-l(7-39)NH₂

Příklad 372: (Aib⁸’³⁵, Arg²⁶’³⁴, Aun³⁷)hGLP-l(7-37)NH₂

Příklad 373: (Aib⁸¹⁷’³⁵)hGLP-l(7-36)NH₂

Příklad 395: (Aib⁸’³⁵,Phe^3l)hGLP-l(7-36)NH₂

Příklad 396: (Aib⁸’³⁵, Nal³¹)hGLP-l(7-36)NH₂

Příklad 397: (Aib⁸’³⁵, Nal²⁸’³¹)hGLP-l(7-36)NH₂

Příklad 398: (Aib⁸’³⁵, Arg²⁶’³⁴,Nal³¹)hGLP-l(7-36)NH₂

Příklad 399: (Aib⁸’³⁵, Arg²⁶’³⁴,Phe³¹)hGLP-l(7-36)NH₂

-27CZ 295044 B6

Příklad 400: (Aib⁸’³⁵, Nal¹⁹’³¹)hGLP-l(7-36)NH₂

Příklad 401: (Aib⁸’³⁵, Nal¹²’³¹)hGLP-l(7-36)NH₂

Příklad 402: (Aib⁸’³⁵,Lys³⁶(N^s-dekanoyl))hGLP-l(7-36)NH₂

Příklad 403: (Aib⁸’³⁵,Arg³⁴,Lys²⁶(-dekanoyl))hGLP-l(7-36)NH₂

Příklad404: (Aib⁸’³⁵,Arg²⁶’³⁴,Lys³⁶(N-dodekanoyl))hGLP-l(7-36)NH₂

Fyzikální údaje pro typické představitele zde uvedených sloučeninám jsou uvedeny vtabulce 1.

Tabulka 1

Příklad číslo	Očekávaná molekulová hmotnost	Mol. hmotnost naměřená pomocí MS(ES)	Čistota (HPLC)
24	3351,8	3352,2	88%
26	3340,17	3340,9	99%
27	3353,81	3353,9	99%
29	3353,81	3353,9	99%
45	3352,6	3352,5	97%
78	3395,81	3395,5	96%
136	3394	3494	99%
364	3523,02	3523,6	99%
365	3580,13	35803	95%
370	3692,28	3692,4	98%
371	38Q7,37	3807,3	98%
372	3579,11	3579,7	97,90%
373	3337,81	3338,5	94%
395	3300,76	3299,4	93%
396	3350,81	3349,4	99%
397	3400,87	3400,1	99%
398	3406,84	3406,4	99%
399	3356,77	3356,6	99%
400	3384,87	3384,43	94%
401	3400,87	3401,3	99%
402	3466,03	3466,9	97,40%
403	3522,05	3522,06	93%
404	3550,11	3550,2	98%

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Peptidový derivát obecného vzorce I, _(R2R3₎__A7__A8__A9__A10__Al₁__Al2__Al3__A14__Al₅__A16__A17__A18__A19__A20__A21__A22__A23__A24__A25_ _Α26__Α27__Α28__Α29__Α30__Α31__Α3₂__Α33__Α34__Α35__Α36__Α37__Α38__Α39__κ1_? (I) kde

A⁷ je L-His, Ura, Paa, Pta, Amp, Tma-His, des-amino-His, nebo chybí;

A⁸ je Aib;

A⁹ je Glu, N-Me-Glu, N-Me-Asp nebo Asp;

A¹⁰ je Gly, Acc, β-Ala nebo Aib;

A¹¹ je Thr nebo Ser;

A¹² je Phe, Acc, Aic, Aib, 3-Pal, 4-Pal, β-Nal, Cha, Trp nebo X'-Phe;

A¹³ je Thr nebo Ser;

A¹⁴ je Ser nebo Aib;

A¹⁵ je Asp nebo Glu;

A¹⁶ je Val, Acc, Aib, Leu, Ile Tle, Nle, Abu, Ala nebo Cha;

A¹⁷ je Ser nebo Thr;

A¹⁸ je Ser nebo Thr;

A¹⁹ je Tyr, Cha, Phe, 3-Pal, 4-Pal, Acc, β-Nal nebo X -Phe;

A²⁰ je Leu, Acc, Aib, Nle, Ile, Cha, Tle, Val, Phe nebo X*-Phe;

A²¹ je Glu nebo Asp;

A²² je Gly, Acc, β-Ala, Glu nebo Aib;

A²³ je Gin, Asp, Asn nebo Glu;

A²⁴ je Ala, Aib, Val, Abu, Tle nebo Acc;

A²⁵ je Ala, Aib, Val, Abu, Tle, Acc, Lys, Arg, hArg, Orn, HN-CH((CH₂)„-N(R^I0R¹¹))-C(O) nebo HN-CH((CH₂)_eX³)-C(O);

A²⁶ je Lys, Arg, hArg, Orn, HN-CH((CH2)n-N(R¹⁰Rⁿ))-C(O) nebo HN-CH((CH2)_e-X³)-C(O);

A²⁷ je Glu, Asp, Leu, Aib nebo Lys;

A²⁸ je Phe, Pal, β-Nal, Χ’-Phe, Aic, Acc, Aib, Cha nebo Trp;

A²⁹ je Ile, Acc, Aib, Leu, Nle, Cha, Tle, Val, Abu, Ala nebo Phe;

A³⁰ je Ala, Aib nebo Acc;

A³¹ je Trp, β-Nal, 3-Pal, 4-Pal, Phe, Acc, Aib nebo Cha;

A³² je Leu, Acc, Aib, Nle, Ile, Cha, Tle, Phe, Χ’-Phe nebo Ala;

A³³ je Val, Acc, Aib, Leu, Ile, Tle, Nle, Cha, Ala, Phe, Abu, Lys nebo X-Phe;

A³⁴ je Lys, Arg, hArg, Orn, HN-CH((CH2)n-N(R¹⁰R¹¹))-C(O) nebo HN-CH((CH2)_e-X³)-C(O);

A³⁵ je Aib;

A³⁶ je L- nebo D-Arg, D- nebo L-Lys, D- nebo L-hArg, D- nebo L-Om, HN-CH((CH2)n-N(R¹⁰R^u))-C(O), NH-CH((CH2)_e-X³)-C(O) nebo chybí;

A³⁷ je Gly, β-Ala, Gaba, Ava, Aib, Acc, Ado, Arg, Asp, Aun, Aec, HN-CH(CH₂)_m-C(O),

HN-CH((CH₂)_n-N(R'°R¹¹))-C(O), D-aminokyselina, nebo chybí;

-29CZ 295044 B6

A³⁸ je D- nebo L-Lys, D- nebo L-Arg, D- nebo L-hArg, D- nebo L-Orn, HN-CH((CH2)n-N(R¹⁰Rⁿ))-C(O), NH-CH((CH2)_e-X³)-C(O), Ava, Ado, Aec nebo chybí;

A³⁹ je D- nebo L-Lys, D-nebo L-Arg, HN-CH((CH₂)_n-N(R^l0R¹¹))-C(O), Ava, Ado nebo Aec;

X¹ je pro každý případ nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující (Ci-C₆)alkyl, OH a halogen;

R¹ je OH, NH2, (C]-C3o)alkoxy, nebo NH-X²-CH2-Z°, kde X² je (Ci-C₁₂)uhlovodíková složka a Z° je H, OH, CO₂H nebo CONH₂;

X³ je

-X⁴—/ N—(CH₂)_f -CH₃

-(CH₂)₂-NH-C(O)-R¹³ nebo -C(O)-NHR¹², kde X⁴ je pro každý případ nezávisle -C(O)-, -NH-C(O)- nebo -CH₂-, a kde f je pro každý případ nezávisle celé číslo v rozmezí 1 až 29 včetně;

každý z R² and R³ je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující H, (Ci-C₃₀)alkyl, (C₂-C₃₀)alkenyl, fenyl(Ci-C₃₀)alkyl, naftyl(Ci-C₃₀)alkyl, hydroxy(Ci-C₃₀)alkyl, hydroxy(C₂-C₃o)alkenyl, hydroxyfenyl(CiC₃₀)alkyl, a hydroxynaftyl(C₁-C₃₀)alkyl; nebo jeden z R₂ a f ΤΗ³ je (ΟΗ₃)2-Ν-Ο=Ν(ΟΗ₃)2, (CrC₃o)acyl, (CrC₃o)alkylsulfonyl, C(O)X⁵, nebo kde Y je H, OH nebo NH₂; r je 0 až 4; q je 0 až 4; a X⁵ je (Ci-C₃₀)alkyl, (C₂-C₃₀)alkenyl, fenyl(C]-C₃o)alkyl, naftyl(C]-C₃₀)alkyl, hydroxy(C]-C₃₀)alkyl, hydroxy(C₂-C₃₀)alkenyl, hydroxyfenyl(Ci-C₃o)alkyl, nebo hydroxynafityl(Ci-C₃o)alkyl;

e je pro každý případ nezávisle celé číslo v rozmezí 1 až 4 včetně;

m je pro každý případ nezávisle celé číslo v rozmezí 5 až 24 včetně;

n je pro každý případ nezávisle celé číslo v rozmezí 1 až 5 včetně;

každý zR¹⁰ a R¹¹ je pro každý případ nezávisle H, (Cj-C₃₀)alkyl, (C]-C₃₀)acyl, (Ci-C₃₀)alkylsulfonyl, C-((NH)(NH₂)) nebo

-C(O)-CH₂~— a R¹² a R¹³ je každý, pro každý případ nezávisle, (C]-C₃₀)alkyl;

za předpokladu že:

(i) když A⁷ je Ura, Paa nebo Pta, potom R² a R³ chybí;

(ii) když R¹⁰ je (Ci-C₃₀)acyl, (C]-C₃o)alkylsulfonyl, -C((NH)(NH₂)) nebo

-30CZ 295044 B6 / \

-C(O)-CH—__^-(CHJrCHj potom R¹¹ je H nebo (C]-C₃₀)alkyl;

za podmínky že (iii) alespoň jedna aminokyselina sloučeniny obecného vzorce I se neshoduje s přirozenou sekvencí hGLP-l(7-36, -37 nebo -38)NH₂ nebo hGLP-l(7-36, -37 nebo -38)OH;

(iv) peptidový derivát obecného vzorce I není analogem hGLP—1(7—36, —37 nebo —38)NH₂ nebo hGLP-1 (7-3 6, -37 nebo -38)OH kde jedna pozice byla substituována Ala;

(v) peptidový derivát obecného vzorce I není (Aib⁸’³⁵)hGLP-l(7-36)NH2, (Arg^26,34, Lys³⁸)hGLP-l(7-38)-E, (Lys²⁶(N!;-alkanoyl))hGLP-l(7-36, -37 nebo -38}-E, (Lys³⁴(Ns-alkanoyl))hGLP-l(7-36, -37 nebo -38)-E, (Lys²⁶’³⁴-bis(NE-alkanoyl))hGLP-l-(7-36, -37 nebo -38>-E, (Arg²⁶, Lys³⁴(Ne-alkanoyl))hGLP-l(8-36, -37 nebo -38)-E, (Arg²⁶’³⁴, Lys³⁶(N!;-alkanoyl))hGLP-l(7-36, -37 nebo -38)-E nebo (Arg²⁶’³⁴, Lys³⁸(N -alkanoyl))-hGLP-l(7-38)-E, kde E je -OH nebo -NH2;

(vi) peptidový derivát obecného vzorce I není Z*-hGLP-l(7-36, -37 nebo -38)-OH, Z*-hGLP-l(7-36, -37 nebo -38)-NH₂, kde Z¹ je vybrán ze skupiny zahrnující:

(a) (Arg²⁶), (Arg³⁴), (Arg²⁶’³⁴), (Lys³⁶), (Arg²⁶, Lys³⁶), (Arg³⁴, Lys³⁶), (D-Lys³⁶), (Arg³⁶), (D-Arg³⁶), (Arg²⁶’³⁴, Lys³⁶) nebo (Arg²⁶’³⁶, Lys³⁴);

(b) (Asp²¹);

(c) (Aib⁸), a (d) (Tyr⁷), (N-acyl-His⁷), (N-alkyl-His⁷), (N-acyl-D-His⁷) nebo (N-alkyl-D-His⁷);

(vii) peptidový derivát obecného vzorce I není kombinací jakýchkoli dvou substitucí uvedených ve skupinách (a) až (d) a (viii) peptidový derivát obecného vzorce I je jiná než (N-Me-Ala⁸)hGLP-l(8-36 nebo -37), (Glu ¹⁵)hGLP-1(7-36 nebo -37), (Asp²¹)hGLP-l(7-36 nebo -37) nebo (Phe³¹)hGLP-l(7-36 nebo-37);

nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
2. Peptidový derivát podle nároku 1 obecného vzorce I, kde A¹¹ je Thr; A¹³ je Thr; A¹⁵ je Asp; A¹⁷ je Ser; A¹⁸ je Ser; A²¹ je Glu; A²³ je Gin nebo Glu; A²⁷ je Glu; a A³¹ je Trp; nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
3. Peptidový derivát podle nároku 2 obecného vzorce I, kde A⁹ je Glu, N-Me-Glu nebo N-Me-Asp; A¹² je Phe, Ac nebo Aic; A¹⁶ je Val, Acc nebo Aib; A¹⁹ je Tyr; A²⁰ je Leu, Acc nebo Cha; A²⁴ je Ala, Aib nebo Acc; A²⁵ je Ala, Aib, Acc, Lys, Arg, hArg, Orn, HN-CH((CH2)n-N(R¹⁰Rⁿ))-C(O) nebo HN-CH((CH2-X³)-C(O); A²⁸ je Phe; A²⁹ je Ile nebo Acc; A³⁰ je Ala nebo Aib; A³² je Leu, Acc nebo Cha; a A³³ je Val nebo Acc; nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
4. Peptidový derivát podle nároku 3 obecného vzorce I, kde A¹⁰ je Gly; A¹² je Phe, A6c nebo A5c; A¹⁶ je Val, A6c nebo A5c; A²⁰ je Leu, A6c, A5c nebo Cha; A²² je Gly, β-Ala nebo Aib; A²⁴je Ala nebo Aib; A²⁹ je Ile, A6c nebo A5c; A³² je Leu, A6c, A5c nebo Cha; A³³ je Val, A6c nebo A5c; a A³⁷ je Gly, Aib, β-Ala, Ado, D-Ala nebo chybí; nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.

-31 CZ 295044 B6
5. Peptidový derivát podle nároku 4 obecného vzorce I, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, kde X⁴ v každém případě je -C(O)-; e v každém případě je nezávisle na sobě 1 nebo 2; a R¹ je OH nebo NH₂.
6. Peptidový derivát podle nároku 5 obecného vzorce I, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, kde R² je H a R³ je (C]-C₃₀)alkyl, (C₂-C₃₀)alkenyl, (C]-C₃o)acyl, (C!-C₃o)alkylsulfonyl,
7. Peptidový derivát podle nároku 5 obecného vzorce I, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, kde R^{9 10} j e (C ]-C₃o)acy 1, (C ]-C₃o)alkylsulfonyl, nebo aRⁿjeH.
8. Peptidový derivát podle nároku 7 obecného vzorce I, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, kde R¹⁰ je (C4-C₂o)acyl, (C₄-C₂₀)alkylsulfonyl, nebo
9. Peptidový derivát podle nároku 1, který je ((N_a-HEPES-His)⁷, Aib⁸’³⁵)hGLP-l(7-36)NH2, ((Na-HEPA-His)⁷, Aib^8,35)hGLP-l (7-3 6)NH2, (Aib⁸’³⁵,Arg²⁶,Lys³⁶(NE-tetradekanoyl))hGLP-l(7-36)NH2, (Aib⁸’³⁵,Arg²⁶,Lys³⁴(Ns-tetradckanoyl))hGLP-l(7-36)NH₂, (Aib⁸’³⁵’³⁷,Arg²⁶’³⁴,Lys³⁸(Nc-tetradekanoyl))hGLP-l(7-38)NH2. (Aib⁸’³⁵,Arg²⁶’³⁴,Lys³⁶(NE-dekanoyl))hGLP-l(7-36)NH₂, (Aib⁸’³⁵,Arg^26,34,Lys³⁶(N6-dodekansulfonyl))hGLP-l (7-3 8)NH2, (Aib⁸’³⁵,Arg²⁶’³⁴,Lys³⁶(NE-2-(4-tetradecyl-l-piperazin)-acetyl)))hGLP-l(7-36)NH₂, (Aib⁸’³⁵,Arg²⁶’³⁴,Lys³⁶(l-(4-tetradecyl-l-piperazin)))hGLP-l(7-36)NH2, (Aib⁸’³⁵,Arg²⁶’³⁴,Lys³⁶(l-(4-tetradecylamino))hGLP-l(7-36)NH2, (Aib⁸’³⁵,Arg²⁶’³⁴,Lys³⁶(NE-tetradekanoyl),p-Ala³⁷)hGLP-l(7-37)-OH, nebo (Aib⁸’³⁵,Arg²⁶’³⁴,Lys³⁶(NE-tetradekanoyl))hGLP-í(7-36)OH, nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
10. Peptidový derivát podle nároku 9, která je (Aib⁸’³⁵, Arg²⁶,Lys³⁶(N_£-tetradekanoyl))hGLP-l (7-3 6)NH₂,

-32CZ 295044 B6 (Aib⁸’³⁵’³⁷,Arg²⁶’³⁴,Lys³⁸(N_e-tetradekanoyl))hGLP-l(7-38)NH₂, (Aib⁸’³⁵,Arg²⁶’³⁴,Lys³⁶(NE-dekanoyl))hGLP-l(7-36)NH2, nebo (Aib⁸³⁵,Arg²⁶’³⁴,Lys³⁶(N£-tetradekanoyl),p-Ala³⁷)hGLP-l(7-37)-OH, nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
11. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství peptidového derivátu podle nároku 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředicí látku.
12. Peptidový derivát podle nároku 1 pro léčení a vyvolání agonistického účinku receptorů GLP-1 u jedince, který to vyžaduje.
13. Peptidový derivát podle nároku 1 pro léčení nemoci vybrané ze skupiny zahrnující diabetes typu I, diabetes typu II, obezitu, glukagonom, vylučovací potíže u dýchacích cest, metabolické potíže, artritidu, osteoporózu, nemoci, centrálního nervového systému, restenózu a neurodegenerativní nemoci u jedince, který to vyžaduje.
14. Peptidový derivát podle nároku 13, kde nemocí je diabetes typu I nebo diabetes typu II.
15. Peptidový derivát podle nároku 1, který je ((N“-Me-His)⁷,Aib⁸’³⁵)hGLP-l(7-36)NH2 ((N“-Me-His)⁷,Aib⁸’³⁵,Arg²⁶’³⁴)hGLP-l(7-36)NH2 (Aib⁸’³⁵,A6c³²)hGLP-l (7-3 6)NH₂ (Aib⁸’³⁵,A5c²⁵)hGLP-l(7-36)NH₂ (Aib⁸’³⁵,Glu²³)hGLP-l (7-36)NH₂ (Aib⁸’²⁴’³⁵)hGLP-l (7-36)NH₂ (Aib⁸’³⁰’³⁵)hGLP-l (7-36)NH₂ (Aib^8>25’³⁵)hGLP-l (7-36)NH₂ (Aib⁸’³⁵,A6c^l6,20)hGLP-l(7-36)NH2 (Aib⁸’³⁵,A6c¹⁶’²⁹’³²)hGLP-l(7-36)NH2 (Aib^8,35,A6c²⁰’³²)hGLP-l(7-36)NH₂ (Aib⁸’³⁵,A6c²⁰)hGLP-l (7-36)NH₂ (Aib^8,35, Lys²⁵)hGLP-l (7-36)NH₂ (Aib^8,24’³⁵,A6c²⁰)hGLP-l(7-36)NH2 (Aib⁸’³⁵,A6c²⁹’³²)hGLP-l(7-36)NH2 (Aib⁸’²⁴’³⁵,A6c²⁹’³²)hGLP-l(7-36)NH2 (Aib⁸’³⁵,A6c¹²)hGLP-l(7-36)NH2 (Aib^8,35Cha²⁰)hGLP-l(7-36)NH₂ (Aib⁸’³⁵,A6c³³) )hGLP-l(7-36)NH2 (Aib⁸’³⁵,A6c²⁰’³²)hGLP-l(7-36)NH2 (Aib⁸’³⁵, p-Ala²²)hGLP-l(7-36)NH₂ (Aib^8,22,35)hGLP-l(7-36)NH2 (Aib⁸’³⁵,Glu²³,A6c³²)hGLP-l(7-36)NH2 (Aib⁸’²⁴’³⁵,Glu²³,A6c³²)hGLP-l(7-36)NH2 (Aib^8>24>25’³⁵,Glu²³,A6c³²)hGLP-l(7-36)NH2

-33 CZ 295044 B6 (Aib⁸’²⁴’²⁵’³⁵,A6c¹⁶’²⁰’³²,Glu²³)hGLP-l(7-36)NH2 (Aib⁸’³⁵,D-Arg³⁶)hGLP-l (7-36)NH2 (Aib⁸’³⁵,Arg²⁶’³⁴)hGLP-l(7-36)NH2 (Aib^8,35,Arg²⁵’^26,34)hGLP-l(7-36)NH2 (Aib⁸’³⁵,Arg²⁶’³⁴,Lys³⁶(N^E-tetradekanoyl))hGLP-l(7-37)NH2 (Aib⁸’³⁵’³⁷,Arg²⁶’³⁴,Lys³⁶(N^E-tetradekanoyl))hGLP-l(7-37)NH2 (Aib⁸’³⁵, Arg²⁶’³⁴,Lys³⁶(N^E-tetradekanoyl)),D-Ala³⁷))h-GLP-l (7-3 7)OH (Aib⁸’⁵’³⁷,Arg²⁶’³⁴’Lys³⁸(N^E-tetradekanoyl))hGLP-l (7-3 8)OH (Aib⁸’³⁵,Arg²⁶’³⁴,3-Ala³⁷,Lys³⁸(N^s-tetradekanoyl))hGLP-l(7-38)OH (Aib⁸’³⁵,Arg²⁶’³⁴,Lys³⁸(N^E-tetradekanoyl))hGLP-l (7-3 8)OH (Aib⁸’³⁵,Arg²⁶’³⁴,Ado³⁷)hGLP-l(7-37)OH (Aib⁸’³⁵,Arg²⁶’³⁴,Ado³⁷)hGLP-l(7-37)OH (Aib^8,35,Lys²⁶(N^E-oktanoyl)hGLP-l(7-36)OH (Aib⁸’³⁵,Lys²⁶(N-tetradekanoyl)hGLP-l(7-36)NH2 (Aib⁸’³⁵,Lys²⁶(N^E-hexadekanoyl)hGLP-l(7-36)NH2 (Aib⁸’³⁵,Lys²⁶(N^E-oktanoyl),Arg³⁴)hGLP-l(7-36)NH2 (Aib⁸’³⁵,Lys²⁶(N^E-tetradekanoyl), Arg³⁴)hGLP-l(7-36)NH2 (Aib⁸’³⁵,Lys²⁶(N-hexadekanoyl, Arg³⁴)hGLP-l (7-36)NH2 (Aib⁸’³⁵,Lys²⁶(N^E-dekanoyl), Arg³⁴)hGLP-l (7-36)NH2 (Aib⁸’³⁵,Lys²⁵,Lys²⁶(N^E-oktanoyl), Arg³⁴)hGLP-l (7-3 6)NH2 (Aib⁸’³⁵,Lys²⁵,Lys²⁶(N^E-tetradekanoyl), Arg³⁴)hGLP-l(7-36)NH2 (Aib⁸’³⁵,Lys²⁵,Lys²⁶(N^E-hexadekanoyl), Arg³⁴)hGLP-l(7-36)NH2 (Aib⁸’³⁵,Arg²⁵’³⁴,Lys²⁶(N^E-oktanoyl))hGLP-l(7-36)NH2 (Aib⁸’³⁵,Arg²⁵’³⁴,Lys²⁶(N^E-tetradekanoyl))hGLP-l(7-36)NH2 (Aib⁸’³⁵,Arg²⁵’³⁴,Lys²⁶(N^E-hexadekanoyl))hGLP-l(7-36)NH2 (Aib⁸’³⁵,Arg²⁵’³⁴,Lys²⁶(N^E-dekanoyl))hGLP-l(7-36)NH2 (Aib⁸’³⁵,Lys³⁴(N^E-oktanoyl))hGLP-l(7-36)NH2 (Aib⁸’³⁵,Lys³⁴(N^E-tetradekanoyl))hGLP-l(7-36)NH2 (Aib⁸’³⁵,Lys³⁴(N-hexadekanoyl))hGLP-l (7-3 6)NH2 (Aib⁸’³⁵,Arg²⁶,Lys³⁴(N^E-oktanoyl))hGLP-l(7-36)NH2 (Aib⁸’³⁵,Arg²⁶,Lys³⁴(N^E-hexadekanoyl))hGLP-l(7-36)NH2 (Aib⁸’³⁵,Arg²⁶,Lys³⁴(N^E-dekanoyl))hGLP-l(7-36)NH2 (Aib⁸’³⁵,Arg²⁵’²⁶,Lys³⁴(N^E-oktanoyl))hGLP-l(7-36)NH2 (Aib⁸’³⁵,Arg²⁵’²⁶,Lys³⁴(N^E-tetradekanoyl))hGLP-l(7-36)NH2 (Aib⁸’³⁵,Arg²⁵’²⁶,Lys³⁴(N^E-hexadekanoyl))hGLP-l(7-36)NH2 (Aib⁸’³⁵,Arg²⁵’²⁶,Lys³⁴(N^E-dekanoyl))hGLP-l(7-36)NH2 (Aib⁸’³⁵,Lys²⁵,Arg²⁶,Lys³⁴(N^E-oktanoyl))hGLP-l(7-36)NH2 (Aib⁸’³⁵,Lys²⁵,Arg²⁶,Lys³⁴(N^E-tetradekanoyl))hGLP-l(7-36)NH2 (Aib⁸’³⁵,Lys²⁵,Arg²⁶,Lys³⁴(N^E-hexadekanoyl))hGLP-l(7-36)NH2 (Aib⁸’³⁵,Lys³⁶(N^E-oktanoyl))hGLP-l(7-36)NH₂

-34CZ 295044 B6 (Aib^8,35,Lys³⁶(N^E-tetradekanoyl))hGLP-l(7-36)NH2 (Aib⁸’³⁵,Lys³⁶(N^E-hexadekanoyl))hGLP-l(7-36)NH2 (Aib⁸’³⁵,Arg²⁶,Lys³⁶(N^E-oktanoyl))hGLP-l(7-36)NH2 (Aib⁸’³⁵,Arg²⁶,Lys³⁶(N-tetradekanoyl))hGLP-l(7-36)NH2 (Aib⁸’³⁵,Arg²⁶,Lys³⁶(N^E-hexadekanoyl))hGLP-l(7-36)NH2 (Aib⁸’³⁵,Arg²⁶’³⁴,Lys³⁶(N^E-oktanoyl))hGLP-l(7-36)NH2 (Aib⁸’³⁵,Arg²⁶’³⁴,Lys³⁶(N^E-hexadekanoyl))hGLP-l(7-36)NH2 (Aib⁸’³⁵,Arg²⁶’³⁴,Lys³⁸(N^E-oktanoyl))hGLP-l(7-38)NH2 (Aib⁸’³⁵,Arg²⁶’³⁴,Lys³⁸(N^E-dekanoyl))hGLP-l(7-38)NH2 (Aib⁸’³⁵, Arg^26,34,Lys³⁸(N-tetradekanoyl))hGLP-l (7-3 8)NH2 (Aib⁸’³⁵,Arg²⁶’³⁴,Lys³⁸(N^E-hexadekanoyl))hGLP-l (7-3 8)NH2 (Aib^8,35’³⁷,Arg²⁵’²⁶’³⁴,Lys³⁸(N^E-oktanoyl))hGLP-l (7-3 8)NH2 (Aib⁸’³⁵’³⁷,Arg²⁵’²⁶’³⁴,Lys³⁸(N^E-dekanoyl))hGLP-l(7-38)NH2 (Aib⁸’³⁵’³⁷,Arg²⁵’²⁶’³⁴,Lys³⁸(N-tetradekanoyl))hGLP-l(7-38)NH2 (Aib⁸’³⁵’³⁷,Arg²⁵’²⁶’³⁴,Lys³⁸(N^E-hexadekanoyl))hGLP-l(7-38)NH2 (Aib⁸’³⁵’³⁷,Arg²⁶’³⁴,Lys³⁸(N^E-oktanoyl))hGLP-l(7-38)NH2 (Aib⁸’³⁵’³⁷,Arg²⁶’³⁴,Lys³⁸(N^E-dekanoyl))hGLP-l(7-38)NH2 (Aib⁸’³⁵’³⁷,Arg²⁶’³⁴,Lys³⁸(N^E-hexadekanoyl))hGLP-l (7-3 8)NH2 (Aib⁸’³⁵’³⁷,Arg²⁵’²⁶’³⁴,Lys³⁸(N^E-oktanoyl))hGLP-l(7-38)NH2 (Aib⁸’³⁵’³⁷,Arg²⁵’²⁶’³⁴,Lys³⁸(N^E-dekanoyl))hGLP-l(7-38)NH2 (Aib⁸’³⁵’³⁷,Arg²⁵’²⁶’³⁴,Lys³⁸(N^E-tetradekanoyl))hGLP-l(7-38)NH2 (Aib⁸’³⁵’³⁷,Arg²⁵’²⁶’³⁴,Lys³⁸(N^E-hexadekanoyl))hGLP-l(7-38)NH2 (Aib⁸’³⁵,Lys²⁵,Arg²⁶’³⁴,Lys³⁶(N^E-oktanoyl))hGLP-l(7-36)NH2 (Aib⁸’³⁵,Lys²⁵,Arg²⁶’³⁴,Lys³⁶(N^E-tetradekanoyl))hGLP-l(7-36)NH2 (Aib⁸’³⁵,Lys²⁵,Arg²⁶’³⁴,Lys³⁶(N^E-hexadekanoyl))hGLP-l(7-36)NH2 (Aib⁸’³⁵,Arg²⁵’²⁶’³⁴,Lys³⁶(N^E-oktanoyl))hGLP-l(7-36)NH2 (Aib⁸’³⁵,Arg²⁵’²⁶’³⁴,Lys³⁶(N^E-tetradekanoyl))hGLP-l (7-3 6)NH2 (Aib⁸’³⁵,Arg²⁵’²⁶’³⁴,Lys³⁶(N^E-hexadekanoyl))hGLP-l(7-36)NH2 (Aib⁸’³⁵,Arg²⁵’²⁶’³⁴,Lys³⁶(N^E-dekanoyl))hGLP-l(7-36)NH2 (Aib⁸’³⁵,Lys²⁶(N^E-oktanoyl), A6c³²,Arg³⁴)hGLP-l(7-36)NH2 (Aib⁸’³⁵,Lys²⁶(N^E-tetradekanoyl), A6c³²,Arg³⁴)hGLP-l(7-36)NH2 (Aib⁸’³⁵,Lys²⁶(N^E-hexadekanoyl), A6c³²,Arg³⁴)hGLP-l(7-36)NH2 (Aib⁸’³⁵, A6c³²,Lys³⁴(N^E-oktanoyl))hGLP-l (7-36)NH2 (Aib⁸’³⁵, A6c³²,Lys³⁴(N^E-tetradekanoyl))hGLP-l(7-36)NH2 (Aib⁸’³⁵, A6c³²,Lys³⁴(N^E-hexadekanoyl))hGLP-l(7-36)NH2 (Aib⁸’³⁵,Arg²⁶,A6c³²,Lys³⁴(N^E-oktanoyl))hGLP-l(7-36)NH2 (Aib⁸’³⁵,Arg²⁶,A6c³²,Lys³⁴(N^E-tetradekanoyl))hGLP-l(7-36)NH2 (Aib⁸’³⁵,A6c³²,Lys³⁶(N^E-oktanoyl))hGLP-l(7-36)NH2 (Aib⁸’³⁵,A6c³²,Lys³⁶(N^E-tetradekanoyl))hGLP-l(7-36)NH2 (Aib⁸’³⁵,A6c³²,Lys³⁶(N^E-hexadekanoyl))hGLP-l(7-36)NH2

-35CZ 295044 B6 (Aib⁸’³⁵,Arg²⁶,A6c³²,Lys³⁶(N^E-oktanoyl))hGLP-l(7-36)NH2 (Aib⁸’³⁵,Arg²⁶,A6c³²,Lys³⁶(N^E-tetradekanoyl))hGLP-l(7-36)NH2 (Aib⁸’³⁵,Arg²⁶,A6c³²,Lys³⁶(N^E-hexadekanoyl))hGLP-l(7-36)NH2 (Aib⁸’³⁵,Arg²⁶’³⁴,A6c³²,Lys³⁶(N^s-oktanoyl))hGLP-l(7-36)NH2 (Aib⁸’³⁵,Arg²⁶’³⁴,A6c³²,Lys³⁶(N^E-dekanoyl))hGLP-l(7-36)NH2 (Aib⁸’³⁵,Arg²⁶’³⁴,A6c³²,Lys³⁶(N^e-tetradekanoyl))hGLP-l(7-36)NH2 (Aib⁸’³⁵,Arg²⁶’³⁴,A6c³²,Lys³⁶(N^E-hexadekanoyl))hGLP-l(7-36)NH2 (Aib^8,24,35,Lys²⁶(N^E-oktanoyl), Arg³⁴)hGLP-l (7-36)NH2 (Aib⁸’²⁴’³⁵,Lys²⁶(N^e-tetradekanoyl), Arg³⁴)hGLP-l(7-36)NH2 (Aib^8,24’³⁵,Lys²⁶(N^E-hexadekanoyl), Arg³⁴)hGLP-l(7-36)NH2 (Aib⁸’²⁴’³⁵,Arg²⁶,Lys³⁴(N^E-Oktanoyl))hGLP-l(7-36)NH2 (Aib⁸’²⁴’³⁵,Arg²⁶,Lys³⁴(N^E-tetradekanoyl))hGLP-l(7-36)NH2 (Aib⁸’²⁴’³⁵,Arg²⁶,Lys³⁴(N^E-hexadekanoyl))hGLP-l(7-36)NH2 (Aib⁸’²⁴’³⁵,Arg²⁴’²⁶,Lys³⁶(N^E-oktanoyl))hGLP-l(7-36)NH2 (Aib⁸’²⁴’³⁵,Arg²⁴’²⁶,Lys³⁶(N^E-tetradekanoyl))hGLP-l(7-36)NH2 (AÍb⁸’²⁴’³⁵,Arg²⁴’²⁶,Lys³⁶(N^E-hexadekanoyl))hGLP-l(7-36)NH2 (Aib⁸’²⁴’³⁵,Glu²³,A6c³²,Lys³⁴(N^E-oktanoyl))hGLP-l(7-36)NH2 (Aib⁸’³⁵,Glu²³,Lys³⁴(N^E-oktanoyl), Arg³⁴)hGLP-l (7-36)NH2 (Aib⁸’³⁵,Glu²³,Lys³⁴(N^E-tetradekanoyl), Arg³⁴)hGLP-l(7-36)NH2 (Aib⁸’³⁵,Glu²³,Lys³⁴(N^E-hexadekanoyl), Arg³⁴)hGLP-l(7-36)NH2 (Aib⁸’³⁵,Glu²³,Lys³⁴(N^E-oktanoyl))hGLP-l(7-36)NH2 (Aib⁸’³⁵,Glu²³,A6c³²,Lys³⁴(N^E-oktanoyl))hGLP-l(7-36)NH2 (Aib⁸’³⁵,Glu²³,Arg²⁶,Lys³⁴(N^E-oktanoyl))hGLP-l(7-36)NH2 (Aib⁸’³⁵,Glu²³,Arg²⁶,Lys³⁴(N^E-tetradekanoyl))hGLP-l(7-36)NH2 (Aib⁸’³⁵,Glu²³,Arg²⁶,Lys³⁴(N^E-hexadekanoyl))hGLP-l(7-36)NH2 (Aib⁸’³⁵,Glu²³,Lys³⁴(N^E-oktanoyl))hGLP-l(7-36)NH2 (Aib⁸’³⁵,Glu²³,Lys³⁴(N^E-tetradekanoyl))hGLP-l(7-36)NH2 (Aib⁸’³⁵,Glu²³,Lys³⁴(N^E-hexadekanoyl))hGLP-l(7-36)NH2 (Aib⁸’³⁵,Glu²³,Arg²⁶’³⁴,Lys³⁶(N^E-oktanoyl))hGLP-l(7-36)NH2 (Aib⁸’³⁵,Glu²³,Arg²⁶’³⁴,Lys³⁶(N^E-tetradekanoyl))hGLP-l(7-36)NH2 (Aib⁸’³⁵,Glu²³,Arg²⁶’³⁴,Lys³⁶(N^E-hexadekanoyl))hGLP-l(7-36)NH2 (Aib⁸’³⁰’³⁵,Lys²⁶(N^E-oktanoyl), Arg³⁴)hGLP-l(7-36)NH2 (Aib⁸’³⁰’³⁵,Lys²⁶(N^E-tetradekanoyl), Arg³⁴)hGLP-l(7-36)NH2 (Aib⁸’^30,35,Lys²⁶(N^E-hexadekanoyl), Arg³⁴)hGLP-l(7-36)NH2 (Aib⁸’³⁰’³⁵,Arg²⁶,Lys³⁴(N^E-oktanoyl))hGLP-l(7-36)NH2 (Aib⁸’³⁰’³⁵,Arg²⁶,Lys³⁴04^E-tetradekanoyl))hGLP-l(7-36)NH2 (Aib⁸’³⁰’³⁵,Arg²⁶,Lys³⁴(N^E-hexadekanoyl))hGLP-l(7-36)NH2 (Aib⁸’³⁰’³⁵,Arg²⁶’³⁴,Lys³⁶(N^E-oktanoyl))hGLP-l(7-36)NH2 (Aib⁸’³⁰’³⁵,Arg²⁶’³⁴,Lys³⁶(N^E-tetradekanoyl))hGLP~l(7-36)NH2 (Aib⁸’³⁰’³⁵,Arg²⁶’³⁴,Lys³⁶(N^E-hexadekanoyl))hGLP-l(7-36)NH2

-36CZ 295044 B6 (Aib⁸’³⁵,Glu²³,A6c³²,Lys³⁶(N^E-oktanoyl))hGLP-l(7-36)NH2 (Aib⁸’³⁵,Glu²³,A6c³²,Lys³⁶(N^s-tetradekanoyl))hGLP-l(7-36)NH2 (Aib⁸’³⁵,Glu²³,A6c³²,Lys³⁶(N-hexadekanoyl))hGLP-l(7-36)NH2 (Aib⁸’³⁵,Glu²³,Arg²⁶’³⁴,A6c³²,Lys³⁶(N^í:-oktanoyl))hGLP-l(7-36)NH2 (Aib⁸’³⁵,Glu²³,Arg²⁶’³⁴,A6c³²,Lys³⁶(N^£-tetradekanoyl))hGLP-l(7-36)NH2 (Aib⁸’³⁵,Glu²³,Arg²⁶’³⁴,A6c³²,Lys³⁶(N^E-hexadekanoyl))hGLP-l(7-36)NH2 (Aib⁸’²⁴’³⁵,Glu²³,Arg²⁶’³⁴,A6c³²,Lys³⁶(N^e-oktanoyl))hGLP-l(7-36)NH2 (Aib⁸’²⁴’³⁵,Glu²³,Arg²⁶’³⁴,A6c³²,Lys³⁶(N^E-tetradekanoyl))hGLP-l(7-36)NH2 (Aib⁸’²⁴’³⁵,Glu²³,Arg²⁶’³⁴,A6c³²,Lys³⁶(N-hexadekanoyl))hGLP-l(7-36)NH2 (Aib⁸’²⁴’³⁰’³⁵,Glu²³,Arg²⁶’³⁴,A6c³²,Lys³⁶(N^E-oktanoyl))hGLP-l(7-36)NH2 (Aib⁸’²⁴’³⁰’³⁵,Glu²³,Arg²⁶’³⁴,A6c³²,Lys³⁶(NMetradekanoyl))hGLP-l(7-36)NH2 (Aib⁸’^24>30’³⁵,Glu²³,Arg²⁶’³⁴,A6c³²,Lys³⁶(NMiexadekanoyl))hGLP-l(7-36)NH2 ((N“-tetradekanoyl-His)⁷,Aib⁸’³⁵)hGLP-l(7-36)NH2 ((N“-tetradekanoyl-His)⁷,Aib⁸’³⁵,Arg²⁶’³⁴)hGLP-l(7-36)NH2 ((N^a-tetradekanoyl-His)⁷,Aib⁸’³⁵,Arg²⁵’²⁶’³⁴)hGLP-l(7-36)NH2 (Aib⁸’³⁵,Lys²⁶(N“-oktansulfonyl), Arg³⁴)hGLP-l (7-3 6)NH2 (Aib⁸’³⁵,Lys²⁶(N“-dodekansulfonyl), Arg³⁴)hGLP-l(7-36)NH2 (Aib^8,35,Lys²⁶(N“-hexadekanoyl), Arg³⁴)hGLP-l (7-36)NH2 (Aib⁸’³⁵,Arg²⁶,Lys³⁴(N“-oktansulfonyl))hGLP-l(7-36)NH2 (Aib⁸’³⁵,Arg²⁶,Lys³⁴(N“-dodekansulfonyl))hGLP-l(7-36)NH2 (Aib⁸’³⁵,Arg²⁶,Lys³⁴(N“-hexadekansulfonyl))hGLP-l(7-36)NH2 (Aib⁸’³⁵,Arg²⁶’³⁴,Lys³⁶(N“-oktansulfonyl))hGLP-l(7-36)NH2 (Aib⁸’³⁵,Arg²⁶’³⁴,Lys³⁶(N“-hexadekansulfonyl))hGLP-l(7-36)NH2 (Aib^8,35,Asp²⁶( 1 -(4-decylpiperazin), Arg³⁴)hGLP-l (7-3 6)NH2 (Aib^8,35,Asp²⁶( 1 -(4-dodecylpiperazin), Arg³⁴)hGLP-l (7-3 6)NH2 (Aib⁸’³⁵,Asp²⁶(l-(4-tetradecylpiperazin), Arg³⁴)hGLP-l(7-36)NH2 (Aib^8,35,Asp²⁶( 1 -(4-hexadecylpiperazin), Arg³⁴)hGLP-1 (7-3 6)NH2 (Aib⁸’³⁵,Arg²⁶, Asp³⁴(l-(4-decylpiperazin))hGLP-l(7-36)NH2 (Aib^8,35,Arg²⁶, Asp³⁴( 1 -(4-dodecylpiperazin), Arg³⁴)hGLP-1 (7-3 6)NH2 (Aib^8,35,Arg²⁶, Asp³⁴(l-(4-tetradecylpiperazin), Arg³⁴)hGLP-l(7-36)NH2 (Aib^8,35,Arg²⁶, Asp³⁴(l-(4-hexadecylpiperazin), Arg³⁴)hGLP-l(7-36)NH2 (Aib⁸’³⁵,Arg²⁶’³⁴, Asp³⁶(l-(4-decylpiperazin))hGLP-l(7-36)NH2 (Aib⁸’³⁵,Arg²⁶’³⁴, Asp³⁶(l-(4-dodecyklopiperazin)))hGLP-l(7-36)NH2 (Aib⁸’³⁵,Arg²⁶’³⁴, Asp³⁶( 1 -(4-hexadecylpiperazin)))hGLP-l (7-3 6)NH2 (Aib⁸’³⁵,Arg²⁶’³⁴, Asp³⁸(l-(4-decylpiperazin)))hGLP-l(7-38)NH2 (Aib⁸’³⁵,Arg²⁶’³⁴, Asp³⁸( 1 -(4-dodecylpiperazin)))hGLP-l (7-3 8)NH2 (Aib^8,35,Arg²⁶’³⁴, Asp³⁸( 1 -(4-tetradecylpiperazin)))hGLP-1(7-3 8)NH2 (Aib⁸’³⁵,Arg²⁶’³⁴, Asp³⁸(l-(4-hexadecylpiperazin)))hGLP-l(7-38)NH2 (Aib⁸’³⁵’³⁷,Arg²⁶’³⁴, Asp³⁸(l-(4-decylpiperazin)))hGLP-l(7-38)NH2 (Aib⁸’³⁵’³⁷,Arg²⁶’³⁴, Asp³⁸( 1 -(4-dodecylpiperazin)))hGLP-l (7-3 8)NH2 (Aib⁸’³⁵’³⁷,Arg²⁶’³⁴, Asp³⁸(l-(4-tetradecylpiperazin)))hGLP-l (7-38)NH₂

-37CZ 295044 B6 (Aib⁸’³⁵’³⁷,Arg^26,34, Asp³⁸(l-(4-hexadecylpiperazin)))hGLP-l(7-38)NH2 (Aib⁸’³⁵,Arg²⁵’³⁴, Asp²⁶(l-(4-decylpiperazin)))hGLP-l(7-36)NH2 (Aib⁸’³⁵,Arg²⁵’³⁴, Asp²⁶( l-(4-dodecylpiperazin)))hGLP-l (7-3 6)NH2 (Aib⁸’³⁵,Arg²⁵’³⁴, Asp²⁶(l-(4-tetradecylpiperazin)))hGLP-l(7—36)NH2 (Aib⁸’³⁵,Arg²⁵’³⁴, Asp²⁶(l-(4-hexadecylpiperazin)))hGLP-l(7-36)NH2 (Aib⁸’³⁵,Arg²⁵’²⁶, Asp³⁴(l-(4-decylpiperazin)))hGLP-l(7-36)NH2 (Aib⁸’³⁵,Arg²⁵’²⁶, Asp³⁴(l-(4-dodecylpiperazin)))hGLP-l(7-36)NH2 (Aib^8,35,Arg^25,26, Asp³⁴(l-(4-tetradecylpiperazin)))hGLP-l(7-36)NH2 (Aib⁸’³⁵,Arg²⁵’²⁶, Asp³⁴(l-(4-hexadecylpiperazin)))hGLP-l(7-36)NH2 (Aib⁸’³⁵,Arg²⁵’²⁶’³⁴, Asp³⁶(l-(4-decylpiperazin)))hGLP-l(7-36)NH2 (Aib⁸’³⁵,Arg²⁵’²⁶’³⁴, Asp³⁶(l-(4-dodecylpiperazin)))hGLP-l(7-36)NH2 (Aib^8,35,Arg²⁵’²⁶’³⁴, Asp³⁶( 1 -(4-tetradecylpiperazin)))hGLP-1 (7-3 6)NH2 (Aib⁸’³⁵,Arg²⁵’²⁶’³⁴, Asp³⁶(l-(4-hexadecylpiperazm)))hGLP-l(7-36)NH2 (Aib⁸’³⁵,Arg²⁵’²⁶’³⁴, Asp³⁸(l-(4-decylpiperazin)))hGLP-l(7-38)NH2 (Aib⁸’³⁵,Arg²⁵’²⁶’³⁴, Asp³⁸( l-(4-dodecylpiperazin)))hGLP-l (7-3 8)NH2 (Aib⁸’³⁵,Arg²⁵’²⁶’³⁴, Asp³⁸(l-(4-tetradecylpiperazin)))hGLP-l(7-38)NH2 (Aib^8,35,Arg²⁵’²⁶’³⁴, Asp³⁸( 1 -(4-hexadecylpiperazin)))hGLP-l (7-3 8)NH2 (Aib⁸’³⁵’³⁷,Arg²⁵’²⁶’³⁴, Asp³⁸( 1 -(4-decylpiperazin)))hGLP-l (7-3 8)NH2 (Aib⁸’³⁵’³⁷,Arg²⁵’²⁶’³⁴, Asp³⁸(l-(4-dodecylpiperazm)))hGLP-l(7-38)NH2 (Aib⁸’³⁵’³⁷,Arg²⁵’²⁶’³⁴, Asp³⁸(l-(4-tetradecylpiperazin)))hGLP-l(7-38)NH2 (Aib⁸’³⁵’³⁷,Arg²⁵’²⁶’³⁴, Asp³⁸(l-(4-hexadecylpiperazin)))hGLP-l(7-38)NH2 (Aib⁸’³⁵,Arg²⁶’³⁴, Glu³⁸(l-dodecylamino))hGLP-l(7-36)NH2 (Aib⁸’³⁵,Glu²⁶(l-dodecylamino), Arg³⁴)hGLP-l(7-36)NH2 (Aib⁸’³⁵,Arg²⁶,Glu³⁴( l-dodecylamino))hGLP-l (7-36)NH2 (Aib⁸’³⁵’³⁷,Arg²⁶’³⁴,Glu³⁸( l-dodecylamino))hGLP-l (7-3 8)NH2 (Aib⁸’³⁵,Arg³⁴,Lys²⁶(N^E-(2-(4-decyl-l-piperazin)-acetyl)))hGLP-l(7-36)NH2 (Aib⁸’³⁵,Arg³⁴,Lys²⁶(N^E-(2-(4-dodecyl-l-piperazm)-acetyl)))hGLP-l(7-36)NH2 (Aib⁸’³⁵,Arg³⁴,Lys²⁶(N^K-(2-(4-tetradecyl-l-piperazin)-acetyl)))hGLP-l(7-36)NH2 (Aib⁸’³⁵,Arg³⁴,Lys²⁶(N^E-(2-(4-hexadecyl-l-piperazin)-acetyl)))hGLP-í(7-36)NH2 (Aib⁸’³⁵,Arg²⁶,Lys³⁴(N^E-(2-(4-decyl-l-piperazin)-acetyl)))hGLP-l(7-36)NH2 (Aib⁸’³⁵,Arg²⁶,Lys³⁴(N^!:-(2-(4-dodecyl-l-piperazin)-acetyl)))hGLP-l(7-36)NH2 (Aib⁸’³⁵,Arg²⁶,Lys³⁴(N^E-(2-(4-tetradecyl-l-piperazin)-acetyl)))hGLP-l(7-36)NH2 (Aib⁸’³⁵,Arg²⁶,Lys³⁴(N^E-(2-(4-hexadecyl-í-piperazm)-acetyl)))hGLP-í(7-36)NH2 (Aib⁸’³⁵,Arg^26,34,Lys³⁶(N^£-(2-(4-decyl-í-piperazin)-acetyl)))hGLP-l(7-36)NH2 (Aib⁸’³⁵,Arg²⁶’³⁴,Lys³⁶(N^e-(2-(4-dodecyl-l-piperazin)-acetyl)))hGLP-l(7-36)NH2 (Aib⁸’³⁵,Arg²⁶’³⁴,Lys³⁶(N^!:-(2-(4-hexadecyl-l-piperazin)-acetyl)))hGLP-l(7-36)NH2 (Aib⁸’³⁵,Arg²⁶’³⁴,Lys³⁸(N^E-(2-(4-decyl-l-piperazin)-acetyl)))hGLP-l(7-38)NH2 (Aib⁸’³⁵,Arg²⁶’³⁴,Lys³⁸(N^E-(2-(4-dodecyl-í-piperazin)-acetyl)))hGLP-í(7-38)NH2 (Aib⁸’³⁵,Arg²⁶’³⁴,Lys³⁸(N^E-(2-(4-tetradecyl-l-piperazin)-acetyl)))hGLP-l(7-38)NH2 (Aib⁸’³⁵,Arg²⁶’³⁴,Lys³⁸(N^s-(2-(4-hexadecyl-l-piperazin)-acetyl)))hGLP-l(7-38)NH2 (Aib⁸’³⁵’³⁷,Arg²⁶’³⁴,Lys³⁸(N^E-(2-(4-decyl-l-piperazin)-acetyl)))hGLP-l(7-38)NH2

-38CZ 295044 B6 (Aib⁸’³⁵’³⁷,Arg²⁶’³⁴,Lys³⁸(N^E-(2-(4-dodecyl-l-piperazin)-acetyl)))hGLP-l(7-38)NH2 (Aib⁸’³⁵’³⁷,Arg²⁶’³⁴,Lys³⁸(N^s-(2-(4-tetradecyl-l-piperazin)-acetyl)))hGLP-l(7-38)NH2 (Aib⁸’³⁵’³⁷,Arg²⁶’³⁴,Lys³⁸(N^E-(2-(4-decyl-l-hexapiperazin)-acetyl)))hGLP-l(7-38)NH2 (Aib⁸’³⁵,Arg²⁵’³⁴,Lys²⁶(N^f:-(2-(4-decyl-l-piperazin)-acetyl)))hGLP-l(7-36)NH2 (Aib⁸’³⁵,Arg²⁵’³⁴,Lys²⁶(N^E-(2-(4-dodecyl-l-piperazin)-acetyl)))hGLP-l(7-36)NH2 (Aib⁸’³⁵,Arg²⁵’³⁴,Lys²⁶(N^E-(2-(4-tetradecyl-l-piperazin)-acetyl)))hGLP-l(7-36)NH2 (Aib⁸’³⁵,Arg²⁵’³⁴,Lys²⁶(N^E-(2-(4“-hexadecyl“l-piperazin)-acetyl)))hGLP-l(7-36)NH2 (Aib^8,35, Arg²⁵’²⁶,Lys³⁴(N^E-(2-(4-decyl-1 -piperazin)-acetyl)))hGLP-1 (7-3 6)NH2 (Aib⁸’³⁵,Arg²⁵’²⁶,Lys³⁴(N^E-(2-(4-dodecyl-l-piperazin)-acetyl)))hGLP-l(7-36)NH2 (Aib⁸’³⁵,Arg²⁵’²⁶,Lys³⁴(N^E-(2-(4-tetradecyl-l-piperazin)-acetyl)))hGLP-l(7-36)NH2 (Aib⁸’³⁵,Arg²⁵’²⁶,Lys³⁴(N^E-(2-(4-hexadecyl-l-piperazin)-acetyl)))hGLP-l(7-36)NH2 (Aib⁸’³⁵,Arg²⁵’²⁶’³⁴,Lys³⁶(N^E-(2-(4-decyl-l-piperazin)-acetyl)))hGLP-l(7-36)NH2 (Aib⁸’³⁵,Arg²⁵’²⁶’³⁴,Lys³⁶(N^£-(2-(4-dodecyl-l-piperazin)-acetyl)))hGLP-l(7-36)NH2 (Aib⁸’³⁵,Arg²⁵’²⁶’³⁴,Lys³⁶(N^E-(2-(4-tetradecyl-l-piperazin)-acetyl)))hGLP-l(7-36)NH2 (Aib^8,35,Arg²⁵’^26,34,Lys³⁶(N^!:-(2-(4-hexadecyl-í-piperazin)-acetyl)))hGLP-l(7-36)NH2 (Aib⁸’³⁵,Arg²⁵’²⁶’³⁴,Lys³⁸(N^e-(2-(4-decyl-l-piperazin)-acetyl)))hGLP-l(7-38)NH2 (Aib⁸’³⁵,Arg²⁵’²⁶’³⁴,Lys³⁸(N^E-(2-(4-dodecyl-l-piperazin)-acetyl)))hGLP-l(7-38)NH2 (Aib⁸’³⁵,Arg²⁵’²⁶’³⁴,Lys³⁸(N^E-(2-(4-tetradecyl-l-piperazin)-acetyl)))hGLP-l(7-38)NH2 (Aib⁸’³⁵, Arg²⁵’^26,34,Lys³⁸(N^£-(2-(4-hexadecyl-1 -piperazin)-acetyl)))hGLP-1 (7-3 8)NH2 (Aib⁸’³⁵’³⁷,Arg²⁵’²⁶’³⁴,Lys³⁸(N^E-(2-(4-decyl-l-piperazin)-acetyl)))hGLP-l(7-38)NH2 (Aib⁸’³⁵’³⁷,Arg²⁵’²⁶’³⁴,Lys³⁸(N^E-(2-(4-dodecyl-l-piperazin)-acetyl)))hGLP-l(7-38)NH2 (Aib⁸’³⁵’³⁷,Arg²⁵’²⁶’³⁴,Lys³⁸(N^E-(2-(4-tetradecyl-l-piperazin)-acetyl)))hGLP-l(7-38)NH2 (Aib⁸’³⁵’³⁷,Arg²⁵’²⁶’³⁴,Lys³⁸(N^s-(2-(4-hexadecyl-l-piperazin)-acetyl)))hGLP-l(7-38)NH2 (Aib⁸’³⁵,Arg²⁶’³⁴,Lys^3é(N^E-dekanoyl))hGLP-l(7-36)NH2 (Aib⁸’³⁵,Lys²⁵,Arg²⁶’³⁴,Lys³⁶(N^E-dekanoyl))hGLP-l(7-36)NH2 (Aib⁸’³⁵, Arg²⁶’³⁴, Ava³⁷,Ado³⁸)hGLP-l(7-38)NH2 (Aib⁸’³⁵, Arg²⁶’³⁴, Asp³⁷, Ava³⁷,Ado³⁹)hGLP-l(7-39)NH2 (Aib⁸’³⁵, Arg²⁶’³⁴, Aun³⁷)hGLP-l(7-37)NH2 (Aib⁸¹⁷’³⁵)hGLP-l (7-36)NH2 (Aib⁸’³⁵,Phe³¹)hGLP-l (7-36)NH2 (Aib⁸’³⁵, Nal³¹)hGLP-l(7-36)NH2 (Aib⁸’³⁵, Nal²⁸’^3I)hGLP-l(7-36)NH2 (Aib⁸’³⁵, Arg²⁶’³⁴,Nal^3I)hGLP-l(7-36)NH2 (Aib⁸’³⁵, Arg²⁶’³⁴,Phe^3l)hGLP-l(7-36)NH2 (Aib⁸’³⁵, Nal^l9’³¹)hGLP-l(7-36)NH2 (Aib⁸’³⁵, Nal¹²’³¹)hGLP-l(7-36)NH2 (Aib⁸’³⁵,Lys³⁶(N^E-dekanoyl))hGLP-l(7-36)NH2 (Aib⁸’³⁵,Arg³⁴,Lys²⁶(-dekanoyl))hGLP-l(7-36)NH2 (Aib⁸’³⁵,Arg²⁶’³⁴,Lys³⁶(N^E-dodekanoyl))hGLP-l(7-36)NH₂nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.

-39CZ 295044 B6
16. Peptidový derivát podle nároku 15, který je (Aib⁸’³⁵,A6C³²)hGLP-l(7-36)NH₂ (Aib⁸’³⁵,Glu²³)hGLP-l (7-36)NH₂ (Aib⁸’^24,35)hGLP-l (7-36)NH₂ (Aib⁸’³⁵,Glu²³,A6C³²)hGLP-l(7-36)NH₂ (Aib⁸’³⁵,Arg²⁶’³⁴)hGLP-l(7-36)NH₂ (Aib⁸’³⁵,Arg²⁶’³⁴,Lys³⁶(N^í:-oktanoyl))hGLP-l (7-36)NH2 (Aib⁸’³⁵,Arg²⁶’³⁴,Lys³⁶(N^s-dekanoyl))hGLP-l(7-36)NH2 (Aib⁸’³⁵,Lys³⁶,Arg²⁶’³⁴,Lys³⁶(N^E-dekanoyl))hGLP-l(7-36)NH2 (Aib⁸’³⁵,Arg²⁶’³⁴,Ava³⁵,Ado³⁸)hGLP-l(7-38)NH2 (Aib^8,35,Arg²⁶’³⁴, Asp³⁷,Ava³⁸, Ado³⁹)hGLP-l(7-36)NH2 (Aib⁸’³⁵,Arg²⁶’³⁴,Aun³⁷)hGLP-l(7-37)NH2 (Aib⁸’^l7’³⁵)hGLP-l(7-36)NH₂ (Aib⁸’³⁵,Phe³¹)hGLP-l (7-36)NH₂ (Aib⁸’³⁵, Nal³¹)hGLP-l(7-36)NH₂ (Aib⁸’³⁵, Nal²⁸’³¹)hGLP-l(7-36)NH₂ (Aib⁸’³⁵, Arg^26,34,Nal³¹)hGLP-l(7-36)NH₂ (Aib⁸’³⁵, Arg²⁶’³⁴,Phe³¹)hGLP-l(7-36)NH₂ (Aib⁸’³⁵, Nal^19,31)hGLP-l (7-36)NH₂ (Aib⁸’³⁵, Nal^12,31)hGLP-l(7-36)NH₂ (Aib⁸’³⁵,Lys³⁶(N^e-dekanoyl))hGLP-l (7-36)NH2 (Aib⁸’³⁵,Arg³⁴,Lys²⁶(-dekanoyl))hGLP-l(7-36)NH2 (Aib⁸’³⁵, Arg²⁶’³⁴,Lys³⁶(N^E-dodekanoyl))hGLP-l (7-36)NH₂ nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
17. Peptidový derivát podle nároku 16, který je (Aib⁸’³⁵,Arg²⁶’³⁴,Phe³¹)hGLP-l(7-36)NH₂nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
18. Použití peptidového derivátu podle kteréhokoli z nároků 1 až 10 nebo 15 až 17 pro přípravu léku pro léčení nemoci. ^{19 * * *}
19. Použití podle nároku 18, přičemž nemoc je vybrána ze skupiny zahrnující diabetes typu I, diabetes typu II, obezitu, glukagonom, vylučovací potíže u dýchacích cest, metabolické potíže, artritidu, osteoporózu, nemoci centrálního nervového systému, restenózu a neurodegenerativní nemoci.