JP2001503067A

JP2001503067A - チゾキサニドおよびニタゾキサニドの薬剤の合成物

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Publication number: JP2001503067A
Application number: JP10548437A
Authority: JP
Inventors: ジーン−フランコイスロッシグノル
Original assignee: ロマークラボラトリース，エル．シー．
Priority date: 1997-05-07
Filing date: 1998-05-06
Publication date: 2001-03-06
Anticipated expiration: 2018-05-06
Also published as: HUP0003330A2; NO20021832D0; AU7289598A; CN1158074C; IS5223A; IL155799A0; CA2288003C; CZ298270B6; NZ500149A; EA200100956A1; NZ513881A; EA199901012A1; KR100576646B1; JP3739802B2; BR9808722A; SK151199A3; CZ298269B6; OA11169A; EP1222921A1; EP1005342A1

Abstract

(57)【要約】化学式（Ｉ）の化合物および化学式（II）の化合物

Description

【発明の詳細な説明】チゾキサニドおよびニタゾキサニドの薬剤の合成物発明の背景発明の技術分野本発明は化学式（Ｉ）および化学式（II）からなるグループの中から少なくとも１つ選択された化合物を活性剤として含有する薬剤の合成物に関する。活性剤は粒子の大きさが２００μｍより小さく平均粒子の大きさが１０μｍより大きい粒子の形が好ましい。本発明はまた少なくとも１つの薬剤的に許容可能な酸で安定させた薬剤の合成物に関する。薬剤の合成物は特に免疫系に障害のある、あるいは免疫系を抑制された人の日和見感染症の治療に有用である。関連技術の説明免疫系に障害のある人（エイズ、ガン患者、高齢者、老齢者、免疫抑制剤を用いての移植患者）が罹る数多くの寄生虫および細菌感染症の治療に関する方法の開発について急を要する必要性がある。もう一つの懸念の分野は吸虫感染症であり、特に熱帯地方におけるものである。このようなわけで免疫系が損なわれた人にも寛容で、熱帯環境においても貯蔵安定な薬剤の合成物を必要としている。さらにとりわけ、トキソプラズマゴンディ（Toxoplasma gondii）は原生動物で、世界の至る所で中枢神経系の潜伏感染を引き起こす最も優勢なものの一つである。多くの健常人が寄生虫に感染するが、通常は免疫系が生物を抑えている。トキソプラズマゴンディはエイズ患者の脳の最も一般的な日和見病原体である。現在では、エイズだけでなく免疫抑制剤の広範な使用のため（たとえば、臓器移植患者へ投与されるように）トキソプラズマ症は増加している問題となっている。トキソプラズマ症はたいていピリメタミンとスルファジアジンの併用で治療される。薬剤が効果的であるが、寄生虫のシストを殺さないため、治療は維持量として継続されなければならない。特に免疫抑制されている際に、毒性はしばしば薬剤の中断を余儀なくし、結果、再発となる。報告された免疫不全患者における約７０％の死亡率と４ヶ月生存の中央値をもってして、統計は良好ではない。クリプトスポリジウム症は顕微鏡的な原生動物寄生虫クリプトスポリジウムパルバム（Cryptosporidium parvum）によって引き起こされる。正常な免疫機能を有する人では、クリプトスポリジウムパルバム起炎の下痢は激しく、長引くものの、自己制御性である。エイズ患者では、クリプトスポリジウム性の下痢はしばしば生命を脅かす。エイズ患者の１５−２０％がこの症状を被ると推定される。現在までのところ、一貫してクリプトスポリジウム症に対する効果的、あるいは承認された治療はなかった。エイズ患者で最も頻繁に同定される病原体は微胞子虫の寄生虫、エンテロサイトゾーンビエヌーシ(Enterocytozoon bieneusi)で、患者のほぼ四分の一で検出される。現在、この小さな寄生虫がＨＩＶに罹っている患者で見られる機能不全、下痢および体力消耗の多くの不明な症例の数多くの原因となる場合があることが判明している。今のところ効果的な治療法はわかっていない。エンセファリトゾーンヘレム（Encephalitozoon hellem）およびエンセファリトゾーンカニクリ(Encephalitozoon cuniculi)、そしてセプタタインテスティナリス（Sept ata intestinalis）と命名された新種を含めて、その他数種の微生物がＨＩＶ陽性患者に感染する。最近の報告は播種性微胞子性感染症が有意に増加していると示唆している。寄生虫イソスポーラベリ（Ispora belli）による感染は臨床的にクリプトスポリジウム症と識別不可能である。熱帯地方でもつとも一般的なイソスポーラベリは米国の患者の１％未満であると報告されてきたが、実際の発病率はおそらくもっと高頻度である。ニューモシスチスカリニ（Pneumocystis carinii）は原生動物寄生虫として一般的に分類されているが、真菌と一定の遺伝子配列を共有しているので、おそらく真菌であろうと示す研究論文もある。ニューモシスチスカリニはたいてい肺に感染する(ニューモシスチスカリニ肺炎(ＰＣＰ))。特に免疫無防備状態の患者で薬物の毒性を含めて問題があるものの、治療は患者の４０−６０％で成功すると報告されている。小児におけるヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染の多くの重篤な発症の中で、ＰＣＰはその高い発病率、特異の年齢分布、高頻度の死亡率のために突出している。ＰＣＰはＨＩＶ感染した小児の最も一般的な重篤な日和見感染症で、予防を受けずＨＩＶ感染した小児におけるＰＣＰの発病率は生後１年で少なくとも１２％であると推定される。多くの小児がＰＣＰの発病により短命で死ぬのである。マイコバクテリウムアビウムコンプレックス（Mycobacterium avium comp lex）(ＭＡＣ)は非常に類似した放線菌族の微生物であるマイコバクテリウムアビウム（Mycobacterium avium）およびマイコバクテリウムイントラセルラーレ（Mycobcterium intracellulare）による感染を示す。ＭＡＣが非免疫無防備状態の人で生じると、通常、気道感染の形となる。エイズ患者では、ＭＡＣはしばしば播種性（播種性ＭＡＣすなわちＤＭＡＣ）であり、ほとんどのあらゆる臓器器官が含まれる。最近の研究では、細菌性ＭＡＣはエイズと診断されてから２年生存した患者の４３％から検出された。播種性ＭＡＣに関する標準的な治療法は確立されていない。たいてい薬剤の併用が処方されるが、成功しても一生治療を続けることを要求される。さらなる効果的な治療法が早急に必要とされる。ＨＩＶ感染者は特に結核菌（Mycobacterium tuberculosis）に感染しやすく、病気の進行が加速される。非ＨＩＶ感染患者では肺外の結核は稀であるが、ＨＩＶ陽性の人では頻繁に起こる。連邦疾病管理センター、ＣＤＣ（Centers for Di sease Control and Prevention）は増大する多剤耐性結核（ＭＤＲ−ＴＢ）の流行に取り組む結核の治療のためのガイドラインを発表した。ＭＤＲ−ＴＢに罹ったエイズ患者の死亡率は非常に高く(およそ８０％)、病気の進行度は著しく速い。したがって、人および動物にかなり流行し、脅かしているこれら感染症の治療法の開発について急を要する必要性がある。吸虫感染の治療の簡素化に関する広域作用薬剤もまた必要である。現在、特定の吸虫病原体を診断し、その吸虫に特異的な薬物療法を処方することは必要である。発展途上国の多くは特定の吸虫を診断する術を与えられていない。広域作用薬剤が開発されれば診断の必要条件は排除されるであろう。住血吸虫、マンソン住血吸虫（Schistosoma mansoni）は住血吸虫症の作用原因となり、二番目に重要なヒトの熱帯性寄生虫病（マラリアに続き）で、ヒトの最も重要な吸虫感染症である。ビルハルツ住血吸虫（Schistosoma haematobium ）はヒトに感染するもう一つの重要な種である。アメリカ合衆国での数十万人を含めて、世界中で２億人以上の人が住血吸虫症に罹っている。一般的な吸虫である肝蛭（Fasciola hepatica）は第１に羊の病気であるが、ヒトは偶発的な宿主である。寄生虫は精力旺盛な宿主の免疫応答を前に巧みに生き残る。ビチオノールは治療に提唱されてきたが、アメリカ合衆国では使用が承認されていない。このようなわけで熱帯環境においても貯蔵安定で、吸虫に対して広域作用のある薬剤の合成物の必要がある。発明の要約現在、動物の研究およびヒトの臨床研究において化学式（Ｉ）および（II）を用いての治療の効力は活性薬物の粒子の大きさおよび配合物の安定性に依存することが認められている。詳述された薬剤の合成物はマンソン住血吸虫、ビルハルツ住血吸虫、ジストーマメコンギ(Sehistosoma mekongi)、日本住血吸虫(Schistosoma japonicum)、ジストーマインターカラタム（Schistosoma intercalatum）のようなジストーマ症や肝蛭および巨大肝蛭(Fasciola gigantica)、肥大吸虫（Fasciolopsisbisk i）のようなファスキオラ族、槍形吸虫(Dicrocoelium dendriticum)、異形吸虫（Heterophyes heterophyes）および横川吸虫（Metagonimus yokogawa）によって引き起こされるヒトおよび動物の吸虫感染の治療に適している。薬剤の合成物はまた、クリプトスポリジウムパルバム(Cryptosporidium par vum)、イソスポーラベリ(Isospora belli)、エンテロサイトゾーンビエヌーシ(Enterocytzoon bieneusi)、エンセファリトゾーンインテスティナリス(Enc epahlitozoon intestinalis)、マイコバクテリウムツベキュローシス(Mycobct erium tuberculosis)、マイコバクテリウムアビウムイントラセルラーレ(My cobacterium avium intracellulare)、ニューモシスチスカリニ( Pneumosysti s carinii)、トキソプラズマゴンディ（Toxoplasma gondii）の日和見感染の免疫無防備状態での治療に効果的である。薬剤の合成物は固形剤形、液状懸濁液あるいはペーストとして経口投与に適した形状にして差し支えない。図面の簡単な説明本発明の性質および目的の完全なる理解のために、添付図面を取り入れた以下に続く詳細な説明によって参照が行われる。図１はエンセファリトゾーンインテスティナリス（E.intestinalis）に対するニタゾキサニドのパーセント阻害率（抑制率）および宿主細胞生存力を示す。図２はＶ．コルネア（V.orneae）に対するニタゾキサニドのパーセント阻害率（抑制率）および宿主細胞生存力を示す。図３はエンセフアリトゾーンインテスティナリス（E.intestinalis）に対するアルベンダゾールのパーセント阻害率（抑制率）および宿主細胞生存力を示す。図４はＶ．コルネア（V.conleae）に対するアルベンダゾールのパーセント阻害率（抑制率）および宿主細胞生存力を示す。図５および図６は培地内の薬物濃度に対するそれぞれのトキソプラズマゴンディ（T.gondii）培養穴に対して得られた光学的濃度値（OD value）のプロット図を示す。図７は液状培養液中で発育しているマイコバクテリアに対するニタゾキサニドの有効性について測定をもとにした図表である。図８はφμｍより小さいサイズを有する活性粒子の百分率を示す。発明の詳細な説明本発明の感染の治療に関する方法は、活性剤として、化学式（Ｉ）のデスアセチル−ニタゾキサニド（desacetyl-nitazoxanide）および化学式（II ）のニタゾキサニドからなるグループから選ばれた少なくとも１つの化合物を含有する薬剤の合成物の投与からなる。化学式（II）の化合物ニタゾキサニド（ＮＴＺ）は、２−（アセトニトリル） −Ｎ−(５−ニトロ２−チアゾーリー(thiazoly))ベンザミドに対する一般名で、１９７５年にロッシグノル（Rossignol）とキャビエール（Cavier）によって初めて合成された化合物である。ニタゾキサニド２ｍｇはジメチルスルホキシド１ｍｌに溶解する。ニタゾキサニドは経口で容易に吸収される。今までのところ、化学式（Ｉ）および／または化学式（II）の化合物が吸虫感染に対して広く効果的で、また、おそらく免疫無防備状態の患者にも耐えうるほど十分に非毒性であろうという証拠は何らなかった。ニタゾキサニドの調製および確立した使用法は米国特許第３，９５０，３５１号に開示され、同じく本発明者によって発表されている。化学式（Ｉ）の化合物デスアセチルニサドキサニドはチゾキサニドあるいはｄ−ＮＴＺとして呼ばれることもあり、ニタゾキサニドの代謝産物である。国際公開番号ＷＯ９５／２８３９３号において、本発明者は化学式（II）の純粋な化合物の製造に関する方法ならびに化学式（Ｉ）および化学式（II）の化合物の混合物を含有する合成物の使用を開示した。１７０から５２０μｍの間の大きさの粒子（平均粒子サイズ＝３５２μｍ）を有する化学式(Ｉ)、化学式（II）あるいはそれら混合物の化合物の固体粒子は、動物あるいはヒトに経口投与すると非常に限られた効力を有することが現在認められている。そのような粒子の効力は既存の医薬品よりも劣るがゆえに行政規則に、あるいは商業目的として受け入れられない。また、５μｍより小さい粒子サイズを有する化学式（Ｉ）の化合物および化学式（II）の化合物の固体粒子１ｋｇあたり５０ｍｇの単回投与の経口投与は動物に重篤な副作用をきたすことがイヌで認められている。寄生虫、細菌、真菌およびウイルスによる感染の効果的かつ安全な治療を行うために、薬剤の合成物は、固形剤型あるいは水性懸濁液のいずれかにおいて、２００μｍより小さいの粒子サイズを有し、化学式（Ｉ）の化合物および／または化学式（II）の化合物を含有し、活性固体粒子の平均粒子サイズが１０μｍより大きい固体粒子の形で有効量の活性剤を含まなければならないことがここで初めてわかった。５から２００μｍの間のサイズを有する粒子の含有に関して、２００μｍより大きいサイズを有する活性剤の粒子の高い含有量の存在は、化合物の化学療法活性を著しく減少させる。好ましくは、本発明の薬剤の合成物は、２００μｍより大きいサイズを有する活性固体粒子を重量で５％以上含まない。さらに好ましくは、本発明の薬剤の合成物は、実質上２００μｍより大きいサイズを有する活性固体粒子を一切含有しない。５から２００μｍ間のサイズを有する粒子の含有に関して、５μｍ未満のサイズを有する活性剤の粒子の高い含有量の存在は、動物およびヒトに副作用をきたすことが可能である。さらに、５μｍ未満のサイズを有する粒子は消化管から血流中へ迅速に吸収され、通常そのために動物およびヒトの消化管内に生息する寄生虫、細菌、真菌およびウイルスに対してさほど効果的ではないことが認められた。熟練した科学者は、化学式（Ｉ）の化合物および化学式（II）の化合物の粒子サイズが動物およびヒトにおいて、その抗菌活性上そのような重大な悪影響を有するであろうということを予測できなかった。例えば、本発明者によって行われた研究では、アルベンダゾール、メベンダゾール、ニクロサミド、プラジカンテルおよびメトロニダゾールのような抗寄生虫性化合物はその粒子サイズに依存する動物およびヒトの抗寄生虫性活性においてそのような著しい差異を示さなかった。さらに、熟練した科学者は化学式（Ｉ）の化合物および化学式（II）の化合物の粒子サイズが前記活性剤の投与に耐える動物およびヒトの能力上、そのような有害な影響を有するとは予測できなかった。化学式（Ｉ）および化学式（II）の化合物は固形剤型あるいは水性懸濁液のいずれかでおそらく投与され、薬剤の合成物は２００μｍより小さい粒子サイズを有する化合物（Ｉ）および／または化合物（II）の固体粒子の形で活性剤の有効００によって測定されるように１０μｍより大きいことが好まれる。この装置は粒子を光回析によって直径０．４から９００μｍの大きさで分けるため７５０ｎｍのレーザ光を使用する。湿潤性を増し、粉末を分散させるため試料は少量のトリトンＸ−１００入りの水溶液中で測定される。好適に、前記活性固体粒子の平均粒子サイズは１０から１００μｍの間で、好ましくは２０から５０μｍの間である。好ましい化合物の例は、・前記活性固体粒子の重量で10％未満の化合物は１００μｍより大きい粒子サイズを有し、・前記活性固体粒子の重量で少なくとも５０％の化合物は５０μｍより小さい粒子サイズを有する。好適に、前記活性固体粒子の平均粒子サイズは１０から１００μｍの間で、好ましくは２０から５０μｍの間である。好ましい化合物の実施例どおりに、前記活性固体粒子の１０％未満は５μｍより小さい粒子サイズを有する。活性剤あるいは固形剤型あるいは懸濁液に使用される薬晶は、都合よく２００ μｍより小さい粒子サイズを有する化学式（Ｉ）および化学式（II）の化合物の固体粒子の混合物であり、０．５から２０％の間で、好ましくは０．５から１０％の間で含有される前記混合物の化学式（Ｉ）および化学式（II）の化合物の重量に係る化学式（Ｉ）の化合物の内容重量である。本発明はまた好適に少なくとも１つの薬剤的に許容可能な酸を含有する上記に詳述される薬剤の合成物に関する。そのような酸の例は、クエン酸、グルタミン酸、コハク酸、エタンスルホン酸、酢酸、酒石酸、アスコルビン酸、リンゴ酸、およびそれら混合物である。クエン酸は非常に適している。前記酸の存在により活性剤あるいは薬剤の安定性を改善する。薬剤的に許容可能な酸の重量／前記活性固体粒子の重量の比率は好適には０．０１から０．５の間で、好ましくは０．０３から０．２の間である。好適には酸の量は懸濁液のｐＨを２から６の間に、好ましくは３から５の間に、さらに好ましくは３．５から４．５の間に調整するのに十分である。薬剤の合成物の固形および液状剤型の調製の技術および好まれる例は国際公開番号ＷＯ／９５／２８３９３号に開示されており、その開示は引例によってここに具体化される。化合物は湿潤剤を含み、できれば米国特許第５，５７８，６２１号公報に開示されたようなでん粉誘導剤を含有するのが有利であり、その内容はここに可能な湿潤剤およびでん粉誘導剤に関する引例によって具体化される。米国特許第５，５７８，６２１号公報に記載の前記湿潤剤は分散剤として有用である。そのような薬剤の化合物は、固形剤型、液状剤型あるいはペースト、軟膏のいずれであっても随意に抗生物質、抗ウイルス剤、あるいはプロトンポンプ抑制薬のような付加活性剤を含有できる。そのような処方薬が２００μｍより大きい化学式（Ｉ）および／または化学式（II）の活性固体粒子を含有することも有用ではないにしても可能である。前記合成物は経口投与に適した形に調製する目的として知られている賦形剤を含有できる。好適に、寄生虫、細菌、真菌およびウイルスの広域スペクトルに対する優れた効能を有するために、前記活性固体粒子の分布係数は０．８から２の間で、好ましくは１．１から１．９の間で、最も好ましくは１．５より大であり、以下の公式によって算出される前記分布係数である。 F_90%＝(φ_90%−φ_10%)/((φ_90%＋φ_10%)/2) 上式において・F_90%は９０％での分布係数、・φ_90%は前記活性固体粒子の９０％に対応する粒子断片の最大粒子サイズ、・φ_10%は前記活性固体粒子の１０％に対応する粒子断片の最大粒子サイズである。本発明の具体的な実施例によれば、化学式（Ｉ）および／又は化学式（II）の化合物の粒子はこの上に記載された方法によって調製され、１０％未満の前記活性粒子は１００μｍより大きく、５０％未満の前記活性粒子は５０μｍより大きく、１０％未満の前記活性粒子は５μｍより小さく、平均粒子サイズは２０から５０μｍの間となるように粉砕される。前記活性粒子はその後、活性固体粒子と少なくとも１つの顆粒剤を含有する混合物を用いて顆粒化される。顆粒剤の例としては、ポリビニルピロリドン、水、アルコール、シュークロースヒドロキシルセルロースおよびこれら混合物がある。好適には少なくとも１つの薬剤的に許容できる酸が顆粒過程の最中に添加される。本発明は錠剤、分散可能な錠剤、塗布された錠剤、マトリックスなどといった本発明の化合物を含有する固形剤型に関する。本発明の剤型は例えば、・２００μｍより小さい粒子サイズで、１００μｍより大きいサイズを有する前記粒子は１０％未満で、５０μｍより大きいサイズを有する前記粒子は５０％未満で、５μｍより小さいサイズを有する前記粒子は１０％未満で、平均粒子サイズは２０から５０μｍの間である固形活性粒子であって、例えば、・少なくとも１つの顆粒剤と、・少なくとも１つの湿潤剤と、・少なくとも１つのでん粉誘導体と、・好ましくは顆粒化する過程において添加される少なくとも１つの薬剤的に許容可能な酸を含有する。本発明の水性懸濁液のような液状剤型は、例えば、・活性剤として、２００μｍより小さく、１００μｍより大きいサイズを有する前記粒子は１０％未満で、５０μｍより大きいサイズを有する前記粒子は５０％より少なく、５μｍより小さいサイズを有する前記粒子は１０％より少ない粒子サイズを有する化学式（Ｉ）および／または化学式（II）の化合物を含有する固体粒子と、・少なくとも１つの顆粒剤と、・少なくとも１つの湿潤剤と、・少なくとも１つの薬剤的に許容可能な酸で、懸濁液のｐＨが２から６の間に、好ましくは３から５の間に、さらに好ましくは３．５から４．５の間であって、・少なくとも１つの濃縮剤で、例えば、キサンタンガム、アガーガム、結晶性セルロース、カルバガム(carruba gum)、カルボキシメチルセルロースあるいはこれらの混合物を含有する。経口投与に適した本発明のペースト状あるいは軟膏型は、例えば、・活性剤として、２００μｍより小さく、１００μｍより大きいサイズを有する前記粒子は１０％より少なく、５０μｍより大きいサイズを有する前記粒子は５０％より少なく、５μｍより小さいサイズを有する前記粒子は１０％より少ない粒子サイズを有する化学式（Ｉ）および／または化学式（II）の化合物を含有する固体粒子と、・少なくとも１つの湿潤剤と、・少なくとも１つの薬剤的に許容可能な酸で、懸濁液のＰＨが２から６の間に、好ましくは３から５の間に、さらに好ましくは３．５から４．５の間であって、・少なくとも１つの濃縮剤で、例えば、キサンタンガム、アガーガム、結晶性セルロース、カルバガム(carruba gum)、カルボキシメチルセルロースあるいはこれらの混合物を含有する。局所用あるいは経膣塗布用の本発明のペースト状あるいは軟膏型は、例えば、・活性剤として、２００μｍより小さく、１００μｍより大きいサイズを有する前記粒子は１０％より少なく、５０μｍより大きいサイズを有する前記粒子は５０％より少なく、５μｍより小さいサイズを有する前記粒子は１０％より少ない粒子サイズを有する化学式（Ｉ）および／または化学式（II）の化合物を含有する固体粒子と、・少なくとも１つの湿潤剤と、・少なくとも１つの薬剤的に許容可能な酸で、懸濁液のＰＨが２から６の間に、好ましくは３から５の間に、さらに好ましくは３．５から４．５の間であって、・セチルアルコールおよび／又はグリセリン誘導体および／又はプロピレングリコールと、・少なくとも１つの濃縮剤で、例えば、キサンタンガム、アガーガム、結晶性セルロース、カルバガム(carruba gum)、カルボキシメチルセルロースあるいはこれらの混合物を含有する。薬剤の合成物の調製の説明化学式（Ｉ）の乾燥純粋化合物および化学式（II）の乾燥純粋化合物が粉砕され、網目ふるいによって一定のサイズに分類された。粉砕後、化学式（Ｉ）および化学式（II）およびそれらの混合物の化合物の粒子は図８に示されるように粒子サイズ分布を得た。図８はφμｍより小さいサイズを有する粒子の百分率を示す。前記図から、・粒子の重量で１０％未満は約５μｍより小さい粒子サイズを有し、・粒子の重量で１０％未満は約７０μｍより大きい粒子サイズを有し、・平均粒子サイズは約４０μｍで・粒子の分布係数は約１．７３で、前記分布係数は下記の公式によって算出される。 F_90%＝(φ_90%−φ_10%)/((φ_90%＋φ_10%)/2) 上式において、・ F_90%は９０％での分布係数、・ φ_90%は前記活性固体粒子の９０％に対応する粒子断片の最大粒子サイズ、・ φ_10%は前記活性固体粒子の１０％に対応する粒子断片の最大粒子サイズである。そのような化合物の具体例は下記の表で開示される。表１．活性剤として化学式（II）の化合物および化学式（Ｉ）の化合物を含有する経口投与用分散錠剤の化合物の例ニタゾキサニド（99％）＋デスアセチル−ニタゾキサニド（１％） 200ｍｇ微晶質セルロース FMC-USA販売のアビセル(Avicel)ｐＨ 102 116ｍｇクロスポピドン（Crospovidone） 25ｍｇステアリン酸マグネシウム 3ｍｇコロイド状の二酸化ケイ素 5ｍｇクエン酸 10ｍｇロベルテット（Robertet）販売ストロベリーフレーバーNo.877720 10ｍｇサッカリンナトリウム 2ｍｇ表２．活性剤として化学式（II）の化合物および化学式（Ｉ）の化合物を含有する経口投与用塗布錠剤の化合物の例ニタゾキサニド 500ｍｇとうもろこしでん粉 60ｍｇゼラチン化前のとうもろこしでん粉 70ｍｇヒドロキシプロピルメチルセルロース 5ｍｇシュークロース 20ｍｇでん粉グリコール酸ナトリウム 30ｍｇクエン酸 25ｍｇタルク 8ｍｇステアリン酸マグネシウム 7ｍｇコーティング：錠剤に塗布された熱い砂糖液あるいはフィルムコーティングあるいは500ｍｇの活性剤を含有する顆粒表３．活性剤として化学式（II）の化合物および化学式（Ｉ）の化合物を含有する経口投与用水性懸濁液の例。懸濁液のｐＨは約４．１。ニタゾキサニド（98％）＋デスアセチル−ニタゾキサニド（２％） 2g 蒸留水 100ｍｌ安息香酸ナトリウム 0.2g サッカロース 30.5g キサンタンガム 0.2g 微晶質セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム FMC-USA販売のアビセル（Avicel）ｐＨ 102 0.8g クエン酸 0.2g クエン酸ナトリウム二水和物 50ｍｇロベルテット（Robeltet）販売ストロベリーフレーバーNo.877720 125ｍｇ赤色色素第３３Ｄ号およびＣ号 1ｍｇ表４．活性剤として化学式（II）の化合物および化学式（Ｉ）の化合物を含有する経口投与用ペーストの例。ニタゾキサニド（98％）＋デスアセチル−ニタゾキサニド（２％） 500ｍｇミネラルオイル 10g ブラウンシュガー 1g 微晶質セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム FMC-USA販売のアビセル（Avicel）ｐＨ 102 0.8g クエン酸 0.2g 表５．活性剤として化学式（II）の化合物および化学式（Ｉ）の化合物を含有する経膣あるいは局所塗布用ペーストまたは軟膏処方、前記ペーストまたは軟膏用ペーストの例。ニタゾキサニド（98％）＋デスアセチル−ニタゾキサニド（２％） 8g クレマフォール（Cremaphor）Ａ6 2g クレマフォール(Cremaphor)Ａ25 1.5g ミネラルオイル 7g ルビトール（Luvitol）EHO 7g グリセリン酸モノエステル 4g セチルアルコール 3g ジメチルポリシロキサン 0.5g ゲルマベン(Germaben)II 1g プロピレングリコール 3.5g 蒸留水 62.5g 本発明の薬剤の合成物は寄生虫、細菌、真菌およびウイルスに、特に経口投与する際に作用する広域スペクトルを有する合成物である。上記に開示した薬剤の合成物の効力および安全性は、動物およびヒトにおいて優れていた。特に、ヒト臨床試験では、上記に開示した薬剤の合成物の効用は１７０から５２０μｍの間（平均粒子サイズは３５２μｍ）の粒子サイズを有する活性化合物を用いた同様の処方薬よりも寄生虫感染にかなり有効で、最も大きいサイズの粒子が３倍以上の投与量で長期間にわたって患者に投与されたときでも有効であることが認められた。得られた治癒率の例は下の表６に示される。表６．１７０から５２０μｍの範囲（平均＝３５２μｍ）の粒子サイズを有する化学式（Ｉ）および化学式（II）の化合物を用いたヒト臨床試験と５から２００ μｍの範囲（平均＝３４μｍ）の粒子サイズを有する化学式（Ｉ）および化学式（II）を用いて得られた結果の比較化学式（Ｉ）の化合物（98％）＋化学式（II）の化合物（２％）粒子サイズ170から520μｍ粒子サイス５から200μｍ投与量=15から50mg/kg/日投与量=15mg/kg/日３から７日間３日間治癒/全体数=%治癒率治癒/全体数=%治癒率寄生虫ブラストシスチス 12/27=44% 10/10=100% ホミニス赤痢アメーバ 29/47=62% 106/133=80% ランブル鞭毛虫 11/37=30% 50/73=68% 蛔虫 3/69=4% 144/179=80% 鞭虫 7/48=15% 58/79=73% 表６に羅列したそれぞれの寄生虫について、治癒の割合は１７０から５２０μ ｍの範囲の活性粒子で治療された患者よりも５から２００μｍの間の活性粒子で治療された患者に対して有意に良好で、それぞれの場合の統計的有意性はｐ＜０．０２（標準偏差Ｘ²試験を用いて）であった。これは最大粒子サイズの投与量の場合であったが、活性剤はたいてい高く、治療の持続性は２００μｍよりも小さい粒子サイズを有する活性剤の薬剤の合成物を受けた患者に投与されたものよりもしばしば長かった。報告されたどの患者グループに対しても重篤な副作用はなかった。上述のヒト試験に関する類似の結果が動物試験においても認められた。加えて、化学式（Ｉ）の化合物および化学式（II）の化合物の５０ｍｇ／ｋｇの単回投与の経口投与後のイヌに認められた副作用は、等量あるいはそれより多くの化合物を毎日９０日間あるいはそれ以上投与したにも拘わらず、５から２００μｍ（平均＞１０μｍ）の粒子サイズを有する化学式（Ｉ）の化合物および化学式（II）の化合物を用いた動物の広範な試験で認められなかった。さらに、前記化合物は安定であり(気温４０℃、６ヶ月程度の相対湿度６５％、液状懸濁液の場合、このような状況下で３ヶ月間水中に懸濁させたとき)、活性成分は劣化せず化合物は医薬品としてあるいは商業目的として適するように調整後一定期間その効力を維持することに関して確信している。以下に薬剤の合成物の効力を示す。実施例１クリプトスポリジウムパルバム予備臨床試験において、慢性的なクリプトスポリジウム性下痢症に罹っている３０人のエイズ患者が１日あたり５００から２０００ｍｇの経口ニタゾキサニド治療を受けた。下痢が続いた場合、患者は追加のニタドキサニドを４週間、１日あたり２０００ｍｇまで受けた。２８人の患者が２週間からそれ以上の治療を完了し、うち１６人が８週間の治療によって治療応答に効果的であった。後者のグループでは、４人に検出不能な微生物があったものの、１２人が１日あたりの便意頻度が５０％あるいはそれ以下に減少し、１０人が便中の寄生虫の減少あるいは根絶を兆した。６人の患者は恩恵として臨床的かつ寄生虫学的な応答基準にかなった。１日あたり高い薬剤投与量を長期間受けた患者は明確な応答を受ける傾向にあった。 AIDS-relatedクリプトスポリジウム性の下痢に関するニタゾキサニドのOpen-l abel studyは１日あたり５００，１０００，あるいは２０００ｍｇの薬剤を服用したヒトの間で便意を減少させた。治験参加者は平均４２細胞／ｍｍ³（０−３０３細胞／ｍｍ³の範囲）のＣＤ４＋数を有し、平均１日あたり６．７回の便意を平均１５ヶ月間催し、便中にはクリプトスポリジウムパルバムのオーシストが存在し、その他の明らかな腸管病原体は保菌しなかった。参加者のほとんど全員がアジスロマイシンあるいはパロモマイシンによる治療に失敗した。２３週間後、１３人中９人が完全な臨床応答を有し(３人中１人は毎日便意を顕著に呈した)、１３人中４人が部分的臨床応答を呈した(少なくとも１日あたり５０％の便意減少あるいは少なくとも７５％が形をなす便に変化)。治験終了までに、１１人中８人が完全に寄生虫を根絶し、その他の３人は実質的にオーシストレベルでの減少を得た。１日あたり１０００ｍｇの投与量あるいはそれ以上の量で長期間の治療を行うことで良好なレスポンスへ向かう傾向があった。２人の参加者は蕁麻疹様の皮膚発心を呈した。９０％以上が４週間以上のあいだ治験療法に専念した。実施例II クリプトスポリジウムパルバムインビトロ投与情報ニタゾキサニドは滅菌性ジメチルスルフォキシド（ＤＭＳＯ）で溶解され、１００μｇ／ｍｌ、１０μｇ／ｍｌ、および０．１μｇ／ｍｌの濃縮液で単層細胞に感染した無損傷のクリプトスポリジウムパルバムオーシストに対して検査された。二回目の治験は２０μｇ／ｍｌ，２μｇ／ｍｌ，０．２μｇ／ｍｌおよび０．０２ｇ／ｍｌの追加濃度で検査されたニタゾキサニドで行われた。これら濃縮液は完全なＤＭＥＭメディウムでの連続希釈によって０．５％の最終ＤＭＳＯ濃度になるよう作られた。メディウム対照もまた０．５％ＤＭＳＯに加わった。本実験は、７ｍｍチャンバーでクリプトスポリジウムパルバムとして発育したＭＤＢＫＦ５Ｄ２細胞の細胞培養を使用した。ＧＣＨ１オーシストは、１穴あたり５×10⁴ニタゾキサニド（実験的薬剤）に対するパロモマイシン（対照）を比較するために実施された。材料は免疫抗クリプトスポリジウムパルバムスポロゾイトウサギ血清（０．１％）およびフルオレセイン接合ヤギ抗ウサギ抗体（１％）を含んだ。毒性試験定量法１００，１０，１および０．１μｍ／ｍｌの濃度でニタゾキサニドを含有している２００μｌの培養液および正確な対照は融合するＭＤＢＫＦ５Ｄ２細胞単層を含む９６穴プレートの２穴と単層のない２穴に挿入された。薬剤は前記単層上で３７℃、８％ＣＯ₂でインキュベートされた。２４時間（治験１）および４８時間（治験２）で、ＭＴＳ（Ｏｗｅｎの溶液）とＰＭＳが各々の穴にそれぞれ３３３μｍ／ｍｌおよび２５μＭの濃度で添加された。プレートは２時間発育させるため遮光の孵卵器に戻された。２時間で、１００μｌのそれぞれの上清は新しいマイクロタイタープレートに移され、ＥＬＩＳＡ(酵素結合免疫吸着検定))読取装置で４９０ｎｍで読み取った。結果は記録、分析された。毒性率は培養液対照上清（薬剤なし）の平均光学濃度（ＯＤ）から薬剤上清の平均光学濃度（ＯＤ）を引いて培養液対照の平均光学濃度（ＯＤ）で割り、１００をかけて計算された。無損傷のクリプトスポリジウムパルバムオーシスト定量１穴あたり５×１０⁴のクリプトスポリジウムパルバムオーシストがニタゾキサニド（１００，２０，１０，２，１，０．２，０．１および０．０２μｇ／ｍｌ）内で融合するＭＤＢＫＦ５Ｄ２細胞単層上で３７℃（８％ＣＯ₂）でインキュベートされた。それぞれの穴の感染の程度が免疫蛍光定量法によって２４，４８時間において決定、分析された。抑制率は培養液対照（薬剤なし）における１０フィールドあたりの平均寄生虫数から薬剤試験穴中の１０フィールドあたりの平均寄生虫数を引いて培養液対照数で割り、１００をかけて計算された。結果：治験1:24時間 ^★寄生虫数/10フィールド^★★ 毒性のため得られず治験2:48時間 ^★寄生虫数/10フィールド無損傷のクリプトスポリジウムパルバムオーシストに対するニタゾキサニドの影響治験１において、１０，１および０．１の濃度でのニタゾキサニドはそれぞれ９４．４，７７．２および５１．８％の寄生虫抑制レベルおよびそれぞれ６５．１，８．３および１９．３％の細胞毒性レベルという結果になった。１０μｇ／ｍｌで、ほぼ完璧な寄生虫感染の抑制があったが、高い毒性評価は明らかであった。１μｇ／ｍｌのニタゾキサニドで、寄生虫抑制および細胞毒性は２ｍｇ／ｍｌの濃度のパロモマイシンに匹敵した(ニタゾキサニド１μｇ／ｍｌに対する７７．２％の寄生虫抑制および８．３％の毒性はパロモマイシン２ｍｇ／ｍｌに対する５１％寄生虫抑制および２３．８％の細胞毒性に匹敵した)。治験２では、最小毒性で良好な投与量分布を得るために薬剤が加減された。結果として、培養は治験１のように２４時間の代わりに４８時間でも発育可能なままであった。４８時間のインキュベーションは双方の治験においてパロモマイシンの明らかな形成試験のように高度の相対的な細胞毒性という結果になった。単層細胞はまだ無損傷のようだったが、２０μｇ／ｍｌ濃度のニタゾキサニドは４８時間インキュベーションではまだ相当毒性があった。細胞機能に影響を及ぼすに違いない高い毒性はまた寄生虫の感染／発育にも影響を及ぼすことが可能である。２μｇ／ｍｌのニタゾキサニドでは、低細胞毒性と相対的にかなりの寄生虫感染の抑制があった。さらに、希釈もまた有意な抑制または低毒性という結果になった。２μｇ／ｍｌの薬剤濃度で、中度の細胞毒性と９４．９０％の抑制活性は２ｍｇ／ｍｌでのインビトロのクリプトスポリジウムパルバム感染に関しては２μｇ／ｍｌのニタゾキサニドがパロモマイシンよりも優れていることを示した(例えば１０００倍高い濃度)。実施例III クリプトスポリジウムパルバムインビトロ投与量および保存情報ニタゾキサニドおよびデスアセチルニサドキサニド（ＮＴＺおよびＮＴＺｄｅｓ）は１０，１，０．１，および０．０１μｇ／ｍｌの濃度で単層細胞に感染した無損傷のクリプトスポリジウムパルバムオーシストと脱嚢したスポロゾイトに対して検査された。それぞれの化合物は１００％ジメチルスホキシド（ＤＭＳＯ）で溶解され、滅菌したＤＭＥＭで希望の濃度に希釈された。それぞれの濃度のニタゾキサニドと培養液対照はコンスタントとして０．０２５％のＤＭＳＯを含有した。本実験は、７ｍｍチャンバーで、クリプトスポリジウムパルバムとして発育したＭＤＢＫＦ５Ｄ２細胞の細胞培養を使用した。ＧＳＨ１オーシストは１穴あたり５×１０⁴で、ニタゾキサニド（実験薬剤）に対してパロモマイシン（陽性対照）を比較して実施された。原料は免疫抗クリプトスポリジウムパルバムスポロゾイトウサギ血清（０．１％）とフルオレセイン接合ヤギ抗ウサギ抗体（１％）を含有した。毒性試験定量法前述した濃度でニタゾキサニド溶液を含む２００μｌの培養液と正確な対照は融合するＭＤＢＫＦＤ２単層細胞を含む９６穴プレートの２穴と単層細胞のない２穴に入れられた。薬剤は単層上で３７℃、８％ＣＯ₂でインキュベートされた。４８時間で、ＭＴＳ（Ｏｗｅｎの溶液）とＰＭＳがそれぞれ３３３μｇ／ｍｌおよび２５μＭの濃度で各々の穴に添加された。プレートは２時間発育させるため再び暗がりの孵卵器に戻された。２時間で、それそれの上清の１００μｌは新しいマイクロタイタープレートに移され、ＥＬＩＳＡ(酵素結合免疫吸着検定)) 読取装置で４９０ｎｍで読み取られた。結果は記録、分析された。毒性率は培養液対照上清（薬剤なし）の平均光学濃度（ＯＤ）から薬剤上清の平均光学濃度（ＯＤ）を引いて培養液対照の平均光学濃度（ＯＤ）で割り、１００をかけて計算された。細胞毒性作用スコアは以下のように設けられた。０．５％毒性＝０，６−２５％毒性＝１，２６−５０％毒性＝２，５１−７５％毒性＝３および７６−１００％毒性＝４。基準として、０または１の細胞毒性作用スコアは許容可能な毒性レベルとみなされることになる。２，３，４の毒性スコアは高レベルあるいは単層細胞への毒性作用ありとみなされる。無損傷のクリプトスポリジウムパルバムオーシスト定量１穴あたり５×１０⁴のクリプトスポリジウムパルバムオーシストが前述の濃度のニタゾキサニド内で融合するＭＤＢＫＦ５Ｄ２細胞単層上で３７℃（８％ＣＯ₂）でインキュベートされた。４８時間でのそれぞれの穴の感染のレベルが免疫蛍光定量法によって決定され、コンピュータ解析された。抑制率は培養液対照（薬剤なし）におけるフィールドあたりの平均寄生虫数から薬剤試験穴中のフィールドあたりの平均寄生虫数を引いて培養液対照数で割り、１００をかけて計算された。結果クリプトスポリジウムパルバムオーシスト定量(４８時間)濃度−μｇ／ｍｌ、寄生虫−平均寄生虫数／フィールド（１２フィールド分析した）抑制率−寄生虫感染の抑制率、毒性率−薬剤による細胞への毒性ＮＴＺｄｅｓの抑制活性は実施例IIのＮＴＺと同じであることが上記から理解できる。ニタゾキサニドとデスアセチル−ニタゾキサニドは、平行して検査したところ１０および１μｇ／ｍｌのそれぞれの化合物でそれぞれ９８％および９４％の抑制率を得たクリプトスポリジウムパルバムに対してインビトロで同様に効果的であった。５０％抑制率は０．２，０．１および０．０２μｇ／ｍｌのように低濃度のニタゾキサニドで得られたが、ニタゾキサニド１μｇ／ｍｌは９０％以上の抑制率を与える最も低い濃度であったからである。同様の実験状態で、陽性対照として使用されたパロモマイシンは２，０００μｇ／ｍｌの濃度で５１−８３％の幅の抑制率濃度を示し２，０００倍効果薄であった。実施例IV エンセファリトゾーンインテスティナリスおよびＶ．コルネア２ＲＫ−１３細胞（ウサギ腎細胞ライン）が１穴あたり２．６×１０⁵細胞（１．０ｍｌ培養液；２ｍＭのＬ−グルタミン酸入りＲＰＭＩ１６４０および５％加熱不活化胎児ウシ血清）の濃度で２４穴培養プレートに添加された。皿は３７ ℃、ＣＯ₂培養器で一晩インキュベートされ、そのとき穴は融合された(１重で、１穴あたり５×１０⁵細胞に概算して)。セプタタインテステイナリス（Septata intestinalis）(組織培養由来)生物体は概算した宿主細胞と比較して３：１の割合で、あるいは１穴あたり１５×１０⁶の生物体を加えられた。この割合はおよそ宿主細胞の５０％が感染するという結果になった。薬剤は１．０ｍｇ／ｍｌの菌株を発育させるためＤＭＳＯ、水あるいはメタノールで溶解された(溶解度に依存する)。菌株は−７０℃で保存された。本実験に用いられた希釈液は完全な組織培養液で作成された。全希釈液はまったく同じ３穴で検査された。培養液は毎３−４日毎に取り替えられた(新鮮な希釈された薬剤を含有)。６日目に(寄生虫および薬剤を添加後)、細胞は毒性について検査された。薬剤を与えられたが寄生虫は与えられなかった対照細胞は、集密度、細胞の形態、および死んだか、あるいは浮遊している細胞の有無を調べられた。寄生虫と共にインキュベートされた細胞だけは寄生虫が感染性であること（例えば、寄生虫を有する空胞の存在）を確認するため調べられた。寄生虫と薬剤をインキュベートする細胞は宿主細胞毒性と寄生虫を有する空胞の相対的な数について評価された( 例えば高度、中度あるいは低度)。１０日目に、宿主細胞膜を破り、ミクロスポリディアの放出を生じさせるため１００μｌの１０％ＳＤＳ（０．５％最終濃度）が培養穴に加えられた。それぞれの穴に存在する寄生虫の総数は血球計算盤で部分標本をカウントして決定された。結果は抑制率として示された(薬剤を与えられない感染細胞に関して)。結果は図１から図４に示された。実施例Ｖトキソプラズマゴンディニタゾキサニドおよびデスアセチル−ニタゾキサニドが寄生虫に対して、とりわけ、トキソプラズマゴンディのＲＨ菌株で検査されマウスでの連続継代によって維持された。９６穴マイクロプレートで培養されたＭＲＣ５線維芽細胞（Bi o-Merieux、フランス）の細胞培養はトキソプラズマゴンディに接種された。２００の新鮮な状態で採取されたタキゾイトが８の対照穴（陰性対照）を除いてそれぞれの培養液に添加された。インキュベーションから４時間後、薬剤希釈液が培地内に加えられた。ニタゾキサニド（ＮＴＺ）およびデスアセチル−ニタゾキサニド（ｄＮＴＺ）は８．１０^-4から４０ｍｇ／Ｌの間の濃度範囲で調べられた。薬剤は最初、ＤＭＳＯで２ｍｇ／ｍｌの濃度で溶解され、それから培養液で連続希釈が行われた。沈降物は認められなかった。希釈薬剤が培養液（それぞれの希釈に８穴）に添加され、それから培養プレートは７２時間インキュベートされた。培養液はそれから冷たいメタノールで固定された。トキソプラズマゴンディの発育の評価はペルオキシダーゼ標識ウサギ抗トキソプラズマゴンディ抗体を用いてＥＬＩＳＡで行われた。光学的濃度値はそれぞれの穴に対して記録された。結果はそれぞれの培養穴について得られた光学的濃度に対する培養液中の薬剤の濃度をプロットして与えられた。統計学的解析はそれぞれの薬剤にについて得られた光学的濃度から、９５％信頼区間の回帰分析と投与量−応答曲線の決定にあった。プレート１枚が培養液中の細胞変性効果を調べるためギムザ染色で染色された。３つに分かれた実験が実施された。それぞれの実験で、２つの培養プレートがそれぞれの化合物に対し使用された。それぞれの培養プレートにはそれぞれの薬剤の濃度に対して８つの再生穴が使用された。結果同様の結果が３セットの実験で得られた。それぞれの薬剤に対する１代表実験の結果の図示表示は図５に示される。５ａ、ｂ、ｃ、および６ａ、ｂ、ｃである。ニタゾキサニド（図５ａ、ｂ、ｃ）１０^-4ｍｇ／１からから０．３ｍｇ／Ｌの濃度範囲に関する抑制効果は示され単層の顕微鏡検査はＮＴＺが１．２５ｍｇ／Ｌ濃度で寄生虫に寄生された細胞で細胞変性効果を引き起こし、寄生虫を有する空胞の増大と細胞内寄生の数の減少を伴うことを示した。回帰分析から、５０％抑制の濃度はおそらく１．２ｍｇ／Ｌと見積もられる。デスアセチル−ニタゾキサニド（図７ａ、ｂ、ｃ）同様の結果がデスアセチル−ニタゾキサニドで得られた。１０^-4ｍｇ／Ｌから濃度はおそらく１．２ｍｇ／Ｌと見積もられる。得られた結果はそれぞれの薬剤濃度についての反復培養による薬剤抑制効果の評価とともに３つに分かれた実験で再現可能であった。ＮＴＺおよびデスアセチルＮＴＺのどちらについても、注目したトキソプラズマの発育の抑制は寄生虫を有する空胞の変性を伴って、しかし寄生虫そのものの変性は示されず、およそ１．２ｍｇ／Ｌの濃度で観察されるであろう。これらの結果はこれら薬剤はトキソプラズマゴンディに対して良好な活性度を有し、血清あるいは組織中で得ている約１ｍｇ／Ｌの濃度に基づき、インビボにおける治療法が期待できることを示した。実施例VI マイコバクテリアニタゾキサニドはＴＢ組織に対する抗菌作用を有するために発見された。以下に基づく表は寒天希釈法によるマイコバクテリウムイントラセルラーレに対するニタゾキサニドおよびチゾキサニドの最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）に関する定量を示す。これらの結果はいくつかの実験に基づいており、ミドルブロック寒天での寒天希釈法に関し、それぞれの実験は約３週間かかった。得られたデータは、アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（ＡＴＣＣ）からのマイコバクテリウムイントラセルラーレの標準菌株を使用し、標準寒天希釈法を用いるとニタゾキサニドは２μｇ／ｍｌのマイコバクテリアおよびに対してＭＩＣを有し、チゾキサニドは４μｇ／ｍｌのＭＩＣを有することを示す。マイコバクテリウムイントラセルラーレへのニタゾキサニドおよびチゾキサニドのＭＩＣ＊ＭＩＣは３週間、ミドルブロック７Ｈ１１寒天を使用して標準寒天希釈法によって決定された。マイコバクテリウムイントラセルラーレＡＴＣＣ１３９５０、標準菌株が本実験に使用された。図７は液体ブロスで発育するマイコバクテリアに対するニタゾキサニドの有効性に関する定量に基づくチャート図である。我々は寒天計測法で３週間かかるところを４時間で発育の決定ができるＭＴＳ比色定量を用いた。図７のデータから理解できるように、７２時間後にニタゾキサニドが添加されたときから培養が始まり、対照培養だけの発育と比べると継続した発育に即効的な効果があった。３μｇ／ｍｌのニタゾキサニド投与が続く２４時間の発育を停止し、その後続く２日間遅発育であった。５０μｇ／ｍｌの投与は培養の１４４時間を通じて完全に静菌的であった。実施例VII クリプトスポリジウムパルバムニタゾキサニドの効果はクリプトスポリジウムパルバムに対して実験的に感染したマウスで調べられた。ニタゾキサニドはフロリダ州、タンパにあるロマークラボラトリース，エル．シー．(Romark Laboratories,L.C.)によって供給された。総ヒト投与量（１ｇ／日を７日間、つまり７ｇ）はパジェット（Paget）およびバーンズ（Barnes）によってマウス用に加減された。ヒト投与量は朝晩７日連続でそれぞれの宿主に必要とされる薬剤の総量を得るため、マウス用（重量約２０ｇ）に０．００２６掛された。それぞれのマウスは２．６ｍｇ／日（７０００ｍｇ×０．００２６／７）受けた。本投与は先端の注射針周囲に備えられるプラスチックシリンジを用いて経口投与された。２２日齢の哺乳マウスは、感染した仔ウシから得たクリプトスポリジウムパルバムの１００，０００個のオーシストの経口投与によつて感染した。マウスに投与する前に、オーシストはファイヤーおよびエリス（Fayer＆Ellis）によって詳述された技法による砂糖溶液を用いて濃縮された。それぞれのマウスからの直腸スワブが毎日採取され、グラクズィク（Graczyk）らによって詳述された変法チールネルゼン染色法を用いて検査された。オーシスト発散は動物の経口感染から２日後に糞便中に現れた。動物の感染に続く３日目に、１０匹のマウスが朝晩７日間連続で、１．３ｍｇのニタゾキサニドを受け、残る１０匹は未治療対照としてそのまま維持された。直脳スワブはそれぞれ治療の７日間および治療後に続くそれぞれ７日間について毎日採取された。オーシストは油浸で浮遊され、顕微鏡下で１００視野あたりをカウントされた。結果以下の表に示した結果は、１日投与量２．６ｍｇ／日で連続７日間投与されたニタゾキサニドは、対照動物と比較すると、感染したマウスの糞便中のオーシスト数を減少させ、クリプトスポリジウムパルバムに対して効果的であったことを明らかに示す。試験薬剤は治療３日目の最後に治療を受けた１０匹中６匹のマウスでオーシスト発散を減少させた。治療７日目の最後に、未治療対照マウスと比較すると、糞便検査で陰性であった治療を受けた全ての動物でオーシスト発散の完全な減少があった。この効果は治療後３から７日で調べた陰性検査結果によって示されるように少なくとも治療後７日間持続した。実施例VIII マイコバクテリウムニタゾキサニドはイゾニアジド抗生物質に対して比較された。実験計画案はマイコバクテリウム菌株としてＢＣＧ（Calmette-Guerin桿菌）を用いた。本菌株の感受性はほぼマイコバクテリウムツベキュローシス（M.Tuberculosis）と同じであったが、本菌株はより一層無害で、そのようなわけで高レベルの結核病原体の汚染を要さなかった。１日あたりひまわり油０．２ｍｌ中の４ｍｇ／マウスがマウスに投与された。ニタゾキサニドで治療を受けたマウスの結果はイゾニアジドで治療を受けたグループと同等であった。実施例IX 肝蛭ニタゾキサニドとデスアセチル−ニタゾキサニドのインビボ有効性が肝蛭に対して調べられた。生育した肝蛭はロサンゼルス州バンキーのハーディーズ精肉業者で肥大吸虫症によって廃棄された３頭の仔ウシの肝臓の胆管からルイジアナ獣医科大学臨床検査室で回収された。吸虫は滅菌生理食塩水で１時間洗浄され、滅菌生理食塩水またはＲＰＭＩ（ｐＨ７．４）に追加３時間移された。吸虫はその後滅菌ＲＰＭＩウサギ血清（５０：５０ｖ／ｖ）あるいは滅菌ＲＰＭＩ（ｐＨ７．４）に３７℃ 、５％ＣＯ₂と共に一晩保管された。インビトロ培養(３７℃、５％ＣＯ₂)はイバラおよびジェンキンス(Ibarra and Jenkins)の変法によって行われた(Z.Parasitenkd.70:655-661,1984)。無菌技術を用いて、吸虫は２回、ハンクの平衡塩類溶液（Hank's blanced salt solution ）(ｐＨ７．２)で２−３分間洗浄され、培養液中の指定された希釈薬剤の１０ｍ１部分標本を内容に持つ６穴のリンブロ（Linbro）培養プレートの穴に個別に据えられた。後者は２％ウサギ血液＋１００ｐｐｍペニシリンおよび１００ｐｐｍストレプトマイシン入り滅菌５０：５０ｖ／ｖＲＰＭＩウサギ血清から成る。通常の活性と形態を持つ吸虫のみが使用された。ＮＴＺあるいはその代謝産物であるロマルク（Romark）によって提供されたＤ −ＮＴＺの保存液はＤＭＳＯ（２０００μｇ／ｍｌ）に溶解され１００ｍｌ容積フラスコを用いて特定の薬剤濃度を生産するために（１００，５０，２５，１０，５，３，１μｇ／ｍｌ）培養液で希釈された。２つの対照吸虫はそれぞれの複製に、１つは赤血球と共に直接培養液に、１つは赤血球と共に非薬用培養液に包含された。吸虫は逆光パネルおよび３倍拡大光レンズを用いて、未治療対照吸虫と比較して、死、運動性障害あるいは形態変化によって明らかにされるような薬剤治療の効果について調べられた。結果実験１Ｄ−ＮＴＺについて、５０および１００μｇ治療薬中の吸虫は１時間以内に瀕死の状態かあるいは死んだ。２５μｇ治療薬中の７匹中の４匹の吸虫が瀕死の状態で、２匹は活発、１匹は最初の１時間で衰え、３時間で衰えた２匹を除いて全滅し、唯１匹衰えた吸虫が４時間後に生存した。１０μｇでは、低下した活性度は１，３および４時間で示され、７時間までに全て瀕死の状態かあるいは死んだ。５μｇおよび３μｇグループでは３μｇで若干遅い発現を伴って、いくつかの個体で低下した活性度が２４時間までに見られ、３および５μｇ治療薬穴で、それぞれのグループで衰えた１匹の吸虫を除いて全てが５０時間までに死んだ。いくらかの活性度の遅延が４２−７４時間で１μｇのグループで示され、わずか活発な３匹と１匹の瀕死の状態の吸虫のみが９１時間で生存し、１１５時間では１／ｇグループで唯１匹の瀕死の吸虫が残った。赤血球を伴う対照グループでの死亡率は６６時間(１吸虫)、９１時間（１吸虫）および１１５時間（４吸虫）で認められた。赤血球なしの対照グループでは、９１時間では全て生存し、１１５時間では１匹が死んだ。実験２ＮＴＺについて、Ｄ−ＮＴＺについての結果と比較して、８回の反復で早期効果によって運動率スコアと死亡率に若干大きな活性度が示された。１００，５０および２５μｇのグループで、２５μｇグループの１時間での１匹の吸虫を除き、それは３時間で死んだが、全ての吸虫が死亡あるいは瀕死の状態であった。投与量に関係する運動率の低下はそれぞれ別の治療を受けたグループで最初の１時間に見られた。１０μｇで、唯１匹の吸虫が１６時間まで生存した。５ μｇでは、唯３匹の吸虫が６時間で活発であり、１６時間で全滅した。２３時間までに、３μｇグループでは唯２匹の瀕死の状態の吸虫が生き延びた。これらは４１時間までに死んだ。１μｇのグループについては、１匹の吸虫が１６時間までに、３匹が４１時間までに、５匹が７４時間までに死に、９１時間で３匹は活発なままで、１匹は１１５時間まで活発だった。赤血球入りの対照グループは７４時間で８匹中７匹の吸虫が生存し、９１時間で３匹が生存し、１１５時間では２匹が生き残った。赤血球のない対照のグループでは、７４時間で８匹中６匹は活発で、９１時間では４匹が活発で、１１５時間で残る２匹は活発であった。高い投与量（２５，５０，１００μｇ）での吸虫の死滅は迅速で、収細化と腹側「治療」に関係した。低い投薬レベルでは、ほとんどの吸虫は期間中、緩慢であり、瀕死の状態あるいは死んだときかなりリラックスかつ「平坦」であった。汚染は９１時間で開始するいくつかの反復試験での実験的結果に限った。Ｄ− ＮＴＺ実験については、２つの反復プレートで大部分の細菌および真菌の異常増殖と関係する大量死が１１５時間までに起こった。ＮＴＺ実験に関しては、反復プレート全体で異常増殖および吸虫の大量死が９１時間(２反復)、１１５時間（５反復）までに生じた。１３９時間観察はほとんどのプレートで通常の汚染があるため、有効とみなされなかった。結果ニタゾキサニドによる強力な殺吸虫剤的効果は、双方の薬剤試験での実験により提示される。肝蛭に対する幾分優れている殺吸虫剤的活性は、肝レベルで活性的であると考えられている主な代謝産物のデスアセチル−ニタゾキサニドよりもニタゾキサニドのほうで認められた。迅速な吸虫の死は５０μｇ以上のインビトロＤ−ＮＴＺ投薬割合では１時間以内に、２５μｇでは４時間で、１０μｇでは６−７時間で起こった。単回治療後６−８時間以上で組織レベルが維持されることを薬物速度論的データが示すならば、１０μｇはおそらく適切な単回治療の対象薬物供給の割合となろう。７４時間（３日間）までの強力な殺吸虫剤的効果は３および５μｇ投与量では双方の化合物に対し認められた。長期の生存方法は、未治療対照吸虫とは同等ではないが、１μｇ投与量で認められた。３，４日間、肝組織で吸虫にこのレベルの薬剤を供給した場合、恐らく寄生虫への不充分な治療効果をもたらすであろう。実施例Ｘ巨大肝蛭ニタゾキサニドは実験的に感染させたウサギにおいて未熟および成熟巨大肝蛭に対して調べられた。メタセルカリア（ＥＭＣ）に包嚢された巨大肝蛭は、アブデル−ガニィ（Abde l-Ghany）によって詳述された手法を用いて巨大肝蛭ミラシジウムによるＬ．カルウディ（L.calludi）マキ貝の感染から２８−３５日後にセロファンシート上に収集され、そこでマキ貝は清潔な脱塩素化した水道水中で人工光に毎日３０分間曝された。結果、包嚢に包まれたメタセルカリアは４℃の冷蔵庫で水面下にて実験動物に感染させるために用いられるまで５から８日間保存された。それぞれ１．５から２ｋｇの体重のボスキャットウサギが実験に含まれ、２０匹の動物の２つの治療グループに割り当てられた。グループ１からの動物はキャベツの葉でくるんだ３５−４０個の包嚢に包まれたメタセルカリアを動物の舌根に押しこまれて経口的に感染させられた。動物の口は包嚢に包まれたメタセルカリアが飲み込まれるまで手で抑えつけた。これらグループ１の動物は未熟段階（４−５齢）の巨大肝蛭に対するニタゾキサニドの有効性試験に用いられた。グループ２からの動物は上述のように１０−１５個の包嚢に包まれたメタセルカリアに経口的に感染させられ、早熟吸虫（１０週齢以上）に対するニタゾキサニドの有効性試験に用いられた。グループ１からの１０匹の動物は寄生サイクルの未熟段階での感染から４週間後に朝晩連続７日間、３５ｍｇのニタゾキサニドを受けた。グループ１の残る１０匹の動物は未治療対照とされた。グループ２からの１０匹の動物は寄生虫の成熟段階での感染から１０週間後に朝晩連続７日間、３５ｍｇのニタゾキサニドを受けた。グループ２の残る１０匹の動物は未治療対照とされた。全ての動物が実験終了まで乾燥飼料を与えられた。ニタゾキサニドの最終投与量の投与から７日後、それぞれのグループの全てのウサギが実験の犠牲となった。特に寄生サイクルの未熟段階での壊死性、転移性溝の有無について肝臓の表面が調べられた。これら壊死性領域はエルーバヒィ（ El-Bahy）によって詳述された手法によって幼若な転移性吸虫を抽出するために２本の外科用針を用いて調べられた。肝臓は存在している吸虫を抽出するため、特に転移性溝の周辺を小片に薄切され、顕微鏡下で解離された。腹腔および臓腹面は温水で洗浄された。洗浄水は回収され、篩にかけられ幼若吸虫の同定を調べられた。集められた全ての寄生虫ならびにそれらの断片はグループ１およびグループ２双方の治療および未治療の動物のいずれでも数えられた。生存している吸虫が無損傷の被蓋を示しながらピンク色で半透明を現わすのに対し、死んだ吸虫は灰色がかった色で、あいまいな、壊れた壊死性表面を示した。ニタゾキサニドの有効性は下に示した公式を用いて計算された。ここでは、ａ＝対照動物の糞便中から回収された吸虫の数ｂ＝治療を受けた動物の糞便中から回収された吸虫の数結果表７に示すように、研究の結果は対照グループに比べて治療を受けたグループのウサギの肝臓から回収された幼若吸虫の数において著しい減少を示した。減少率の平均値は４６．７７％と計算された(範囲：４０−６０％)。表７：実験的に感染させたウサギにおける幼若な（４週／齢）巨大肝蛭に対するニタゾキサニドの有効性それら感染の早期成熟段階で、ニタゾキサニドは完全な有効性（１００％減少）を示し、治療を受けたウサギの肝臓を調べたところ、表８に示すように未治療対照の動物と比較していかなる蠕虫も見られなかった。表８．実験的に感染させたウサギにおける早熟な（１０週／齢）巨大肝蛭に対するニタゾキサニドの有効性７０ｍｇ／日量を連続７日間として投与したニタゾキサニドは幼若段階の巨大肝蛭に対して適度に効果的であり、早熟段階の寄生虫に対しては完全に効果的であった。実施例XIII ジストーマニタゾキサニドは実験的に感染させたマウスでマンソン住血吸虫およびビルハルツ住血吸虫に対して調べられた。３０から５０グラムの体重の４０匹の白マウスは２０匹ずつの２つの治療グループに割り当てられた。第１グループは０．２５ｍｌの蒸留水に浮遊させ、それぞれのマウスに腹腔内注射で投与した活性制約を受けない３００から５００個の住血吸虫セルカリエで感染した。第２グループは同じ方法で感染したが、ビルハルツ住血吸虫セルカリエによってであった。これら２つのグループはその後、合計７０日間検査室に保存された。動物の感染から７０日間後、それぞれのグループから１０匹のマウスは朝晩、連続７日間の１．３ｍｇ経口投与量投与によるニタゾキサニドで治療された。治療の最後から７日後、全てのマウスが犠牲となり、蠕虫はそれそれのマウスの肝臓から微温水（３７℃）を用いた潅流によって抽出された。抽出した住血吸虫は全ての治療および対照マウスについて数を数えられた。ニタゾキサニドの有効性は下に示す公式を用いて計算された。ここでは、ａ＝対照動物の糞便中から回収された住血吸虫の数ｂ＝治療を受けた動物の糞便中から回収された住血吸虫の数結果表９および１０に示した結果は、１日投与量２．６ｍｇ／日を連続７日間投与したニタゾキサニドは、対照動物と比較したときマンソン住血吸虫ではわずか５９．９１％の蠕虫減少であったのに対し、対照動物と比較したとき、８２．８５％の蠕虫減少が認められたビルハルツ住血吸虫に対してはかなり効果的であることを明らかに示す。結果は、ニタゾキサニドはマンソン住血吸虫に対してはニタゾキサニドでの治療後の陽性卵数によって示されるように患者に効果的ではなかったというアバザら（Abaza et al.）によるこれらの報告に一致する。表９：マウスにおける成熟（１３週／齢）マンソン住血吸虫に対するニタゾキサニドの有効性表１０：マウスにおける成熱（１３週／齢）ビルハルツ住血吸虫に対するニタゾキサニドの有効性

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考） // Ｃ０７Ｄ 277/58 Ｃ０７Ｄ 277/58 (31)優先権主張番号０８／８８７，８１０ (32)優先日平成９年７月３日(1997．7．3) (33)優先権主張国米国（ＵＳ） (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ

Claims

【特許請求の範囲】１．化学式（Ｉ）の化合物および化学式（II）の化合物からなるグループから少なくとも１つ選択された化合物を活性剤として含有する経口投与用薬剤の合成物。２．前記活性化合物は、２００μｍより小さい粒子サイズで、１０μｍより大きい平均粒子サイズを有する活性粒子からなる請求項１に記載の合成物。３．前記活性粒子の平均粒子サイズは１０から１００μｍの間である請求項２に記載の化合物。４．前記活性粒子の平均粒子サイズは２０から５０μｍの間である請求項２に記載の化合物。５．前記活性粒子の重量で１０％未満は１００μｍより大きい粒子サイズを有する請求項２に記載の化合物。６．前記活性粒子の重量で少なくとも５０％は５０μｍより小さい粒子サイズを有する請求項２に記載の化合物。７．前記活性粒子の重量で１０％未満は５μｍより小さい粒子サイズを有する請求項２に記載の化合物。８．前記化合物は化学式（Ｉ）の化合物および化学式（II）の化合物の活性粒子の混合物を含有し、前記混合物の化学式（Ｉ）および化学式（II）の化合物の重量に係る、化学式（Ｉ）の化合物の内容重量は０．５から２０％の間で構成される請求項２に記載の化合物。９．前記化合物はさらに少なくとも１つの薬剤的に許容可能な酸を含有する請求項１に記載の化合物。１０．前記薬剤的に許容可能な酸はクエン酸、グルタミン酸、コハク酸、エタンスルホン酸、酢酸、酒石酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸、フマル酸、アジピン酸、リンゴ酸およびそれら混合物からなるグループから選ばれた請求項９に記載の化合物。１１．前記活性剤は固体粒子の形で２００μｍより小さい粒子サイズと、１０μ ｍより大きい平均粒子サイズを有し、前記薬剤的に許容可能な酸／前記固体粒子の重量の重量比は０．０１から０．５の間である請求項９に記載の化合物。１２．前記薬剤的に許容可能な酸／前記固体粒子の重量の重量比は０．０３から０．２の間である請求項１１に記載の化合物。１３．クリプトスポリジウムパルバム(cryptosporidium parvum)、イソスポーラベリ(Isospora belli)、エンテロサイトゾーンビエヌーシ(Enterocytozoo n bieneusi)、エンセフアリトゾーンインテスティナリス (Encephalitozoon intestinalis)、マイコバクテリウムツベキュローシス(Myc obacterium tuberculosis)、マイコバクテリウムアビウムイントラセルラーレ (Mycobacterium avium intracellulare)、ニューモシスチスカリニ（Pneumocy stis carinii）およびトキソプラズマゴンディ（Toxoplasma gondii）からなるグループから選ばれた微生物によって免疫無防備状態にある哺乳動物の感染治療に関する方法であって、活性剤として化学式（Ｉ）の化合物および化学式（II）の化合物からなるグループから選ばれた少なくとも１つの化合物を含有する薬剤の合成物の投与を備える前記方法。１４．前記活性剤は平均粒子サイズが１０から２００μｍの間である粒子の形からなる請求項１２に記載の方法。１５．前記活性剤は平均粒子サイズが２０から５０μｍの間である粒子の形からなる請求項１２に記載の方法。１６．前記薬剤の合成物は少なくとも薬剤的に許容可能な酸を含有する請求項１２に記載の方法。１７．前記薬剤的に許容可能な酸はクエン酸、グルタミン酸、コハク酸、エタンスルホン酸、酢酸、酒石酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸、フマル酸、アジピン酸、リンゴ酸およびそれら混合物からなるグループから選ばれる請求項１６に記載の方法。１８．前記活性剤は化学式（Ｉ）の化合物である請求項１２に記載の方法。１９．前記活性剤は化学式（II）の化合物である請求項１２に記載の方法。２０．前期哺乳動物はヒトであり、前記活性剤は１日あたり５００から２０００ｍｇの量で投与される請求項１２に記載の方法。２１．前記活性剤は１日あたり１０００から１５００ｍｇの量で投与される請求項２０に記載の方法。２２．ジストーマ(schistosoma)、肝蛭(Fasciola)、ファスキオラ(Fasciolopsis )、槍形吸虫(Dicrocoelium)、異形吸虫（Heterophyes）および巨大吸虫（Metago nimus）からなるグループから選ばれた吸虫による寄生虫の感染治療に関する方法であって、活性剤として化学式（Ｉ）の化合物および化学式（II）の化合物からなるグループから選ばれた少なくとも１つの化合物を含有する薬剤の合成物の投与を備える前記方法。２３．マンソン住血吸虫(Schistosoma mansoni)、ビルハルツ住血吸虫(Schistos oma haematobium)、ジストーマメコンギ(Schistosoma mekongi)、日本住血吸虫(Schistosoma japonicum)、ジストーマインターカラタム(Schistosoma inte rcalatum)、肝蛭（Fasciola hepatica）および巨大肝蛭(Fasciola gigantica)、肥大吸虫(Fasciolopsis biski)、槍形吸虫(Dicrocoelium dendriticum)、異形吸虫（Heterophyes heterophyes）および横川吸虫（Metagonimus yokoqawa）からなるグループから選ばれた吸虫による寄生虫の感染治療に関する方法であって、活性剤として化学式（Ｉ）の化合物および化学式（II）の化合物からなるグループから選ばれた少なくとも１つの化合物を含有する薬剤の合成物の投与を備える前記方法。２４．前記活性剤は１０から２００μｍの間の平均粒子サイズを有する粒子からなる請求項２３に記載の方法。２５．前記活性剤は２０から５０μｍの間の平均粒子サイズを有する粒子からなる請求項２４に記載の方法。２６．前記薬剤の合成物は少なくとも１つの薬剤的に許容可能な酸を含有する請求項２３に記載の方法。２７．前記薬剤的に許容可能な酸はクエン酸、グルタミン酸、コハク酸、エタンスルホン酸、酢酸、酒石酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸、フマル酸、アジピン酸、リンゴ酸およびそれら混合物からなるグループから選ばれる請求項２６に記載の方法。２８．前記薬剤的に許容可能な酸／前記固体粒子の重量の重量比は０．０１から０．５の間である請求項２６に記載の化合物。２９．前記活性剤は化学式（Ｉ）の化合物である請求項２３に記載の方法。３０．前記活性剤は化学式（II）の化合物である請求項２３に記載の方法。３１．局所投与用薬剤のペーストであって、前記ペーストは活性剤として、化学式（Ｉ）の化合物および化学式（II）の化合物からなるグループから選ばれた少なくとも１つの化合物の固体粒子を備え、前記粒子は少なくとも１つの濃縮剤と、少なくとも１つの湿潤剤と、少なくとも１つの薬剤的に許容可能な酸で、ペーストのｐＨは２から６の間にあり、２００μｍより小さい粒子サイズと１０μｍより大きい平均粒子サイズを有する。３２．前記ペーストはさらにセチルアルコール、グリセリン誘導体、プロピレングリコールおよびそれら混合物からなるグループから選ばれた少なくとも１つの添加剤を備える請求項３１に記載の薬剤のペースト。３３．顆粒剤の存在において顆粒化された活性剤を含有する経口投与用薬剤の合成物であって、・前記活性剤は化学式（Ｉ）の化合物および化学式（II）の化合物からなるグループから選ばれた少なくとも１つの化合物の固形活性粒子の形からなり、前記活性粒子は２００μｍより小さい粒子サイズと１０μｍより大きい平均粒子サイズを有する。３４．前記顆粒剤はポリビニルピロリドン、水、アルコール、シュークロース、ヒドロキシルセルロースおよびそれら混合物からなるグループから選ばれる請求項３３に記載の化合物。３５．前記顆粒状活性固体粒子は少なくとも１つの薬剤的に許容可能な酸を含有する請求項３３に記載の化合物。３６．前記薬剤的に許容可能な酸はクエン酸、グルタミン酸、コハク酸、エタンスルホン酸、酢酸、酒石酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸、フマル酸、アジピン酸、リンゴ酸およびそれら混合物からなるグループから選ばれる請求項３５に記載の化合物。３７．前記薬剤的に許容可能な酸／前記固体粒子の重量の重量比は０．０１から０．５の間である請求項３５に記載の化合物。３８．活性剤、湿潤剤およびでんぷん誘導体を含有する経口投与用薬剤の合成物であって、前記活性剤は化学式（Ｉ）の化合物および化学式（II）の化合物からなるグループから選ばれた少なくとも１つの化合物の固形活性粒子の形からなり、前記活性粒子は２００μｍより小さい粒子サイズと１０μｍより大きい平均粒子サイズを有する。３９．さらに少なくとも１つの薬剤的に許容可能な酸を備える請求項３８に記載の薬剤の合成物。４０．前記活性粒子は重量で２から９９．９７％の前記活性化合物と重量で０．０３から１０％の顆粒化剤を含有する顆粒状活性剤を形成するため顆粒剤の存在で顆粒化される請求項３８に記載の薬剤の合成物。４１．前記顆粒剤はポリビニルピロリドン、水、アルコール、シュークロース、ヒドロキシルセルロースおよびそれら混合物からなるグループから選ばれる請求項４０に記載の薬剤の合成物。４２．経口投与用活性剤の液状懸濁液であって、前記懸濁液は、・活性剤として、化学式（Ｉ）の化合物および化学式（II）の化合物からなるグループから選ばれた少なくとも１つの化合物の固体粒子を含有し、前記粒子は２００μｍより小さい粒子サイズと１０μｍより大きい平均粒子サイズで、・少なくとも１つの薬剤的に許容可能な酸で、懸濁液のｐＨは２から６の間にある。４３．懸濁液のｐＨは３から５の間にある請求項４２に記載の懸濁液。４４．さらに顆粒剤を備える請求項４２に記載の懸濁液。