FR2531083A1 - Nouveaux derives de la piperidine, leur preparation et leur utilisation comme medicaments - Google Patents

Abstract

L'INVENTION CONCERNE LES ESTERS PIPERIDYLIQUES ET LES N-PIPERIDYL-AMIDES D'ACIDES CARBOXYLIQUES DI-CARBOCYCLIQUES OU HETEROCYCLIQUES DONT LE NOYAU PIPERIDINE CONTIENT UN PONT ALKYLENE ET LES ESTERS PIPERIDYLIQUES ET LES N-PIPERIDYLAMIDES D'ACIDES BENZOIQUES SUBSTITUES DONT LE NOYAU PIPERIDINE CONTIENT UN PONT ALKYLENE. CES COMPOSES PEUVENT ETRE UTILISES COMME MEDICAMENTS.

Description

La présente invention a pour objet des dérivés d'esters pi péri dyl i

queset de N-pipéridyl -amides de l'acide benzoque, y compris les analogues de l'acide

benzoique comme les acides carboxyliques polycarbocy-

cliques et hétérocycliques. L'invention concerne également un procédé de préparation des composés et leur utilisation en

thérapeutique, à titre de principes actifs de médicaments.

L'invention concerne plus particulièrement les esters pipéridyliques et les N-pipéridyl-amides

d'acidescarboxyliques di-carbocycliquesou hété-

rocycliquesdont le noyau pipéridine contient 'un pont

alkylène et les esters pipérid 9 liques et les N-pipéridyl-

amides d'acidesbenzolquessubstituésdont le noyau pipéridine contient un pont alkylène, -tout ester pipéridylique d'acide benzo Qque ayant le pont alky 11 ne reliant deux atomes de carbone du

noyau pipéridine,deva-nt être substitué à l'une au-.

moins des positions ortho ou méta du cycle phényle,

-tout ester pipéridylique d'acide benzolqẻ non substi-

tué aux deux positions ortho,ou substitué par un halo-

gène ou aikyle à l'une au moins des positions ortho

et seulement par l'hydrogène ou un halogène aux posi-

tions méta et para,et ayant le pont alkylène reliant deux atomes de carbone du noyau pipéridine, devant avoir un pont:alkylène contenant au moins 3 atomes de carbone, tout ester pipéridylique d'acide benzoque ayant un pont alky 11 ne reliant un atome de carbone du noyau pipéridine à l'atome d'azote du même noyau et ayant

un substituant oxy, devant avoir au moins un substi-

tuant autre qu'un substituant oxy ou devant avoir seule- ment deux substituants oxy dans le noyau benzénique, -tout amide ou ester d'acide carboxylique hétérocyclique dont l'hètérocycle est monocyclique à six chainons et contient des atomes d'azote cycliques ou tout amide d'acide carboxylique hétérocyclique dont l'hétérocycle contient deux atomes d'oxygène, devant avoir un pont alkylène reliant un atome de carbone du noyau pipéridine à l'atome d'azote du même noyau, l 5 -tout N-pipéridylamide d'acide benzôîque devant avoir un pont alkylène reliant l'atome d'azote du noyau pipéridine à un atome de carbone du même noyau, -tout Npipéeidyl-amide d'acide benzoïque ne devant pas comporter des substituants halogène, hydroxy ou alkyle à l'une quelconque des positions ortho, et -les esters 8-aza-bicyclol 3 21 lloct-3-yliques ne devant

pas dériver d'un acide thiophènecarboxylique ou naphta-

lénique,

et leurs sels.

Les sels des esters pi'péridyliques et des N-pipéridyl-amides selon l'invention comprennent par exemple les sels d'addition d'acides et les sels d'ammonium quaternaire, par exemple sur l'atome d'azote de la pipéridine Tous ces composés et sels seront

désignés par la suite les composés de l'invention.

Les composés peuvent être substitués à n'importe quelle position Tout substituant ne doit pas former un cycle Dans un groupe de composés, le groupe

ester ou amide est fixé sur un système di-carbocy-

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clique Dans un autre groupe de composés, le groupe ester ou amide est fixé sur un système hétérocyclique, de préférence bicyclique et contenant avantageusement un hétéroatome cyclique Avantageusement, le pont

alkylène contient au moins trois atomes de carbone.

Dans un autre groupe de composés, le pont alkylène est fixé sur

l'atome d'azote du noyau pipéridine.

L'invention concerne plus particulièrement les composés de formule I

A CO B D (X).

dans laquelle A représente un groupe de formule Il dans laquelle la valence libre est située sur l'un des deux cycles X signifie -CH 2-, -NR 3 O-9 ou -S-e R 1 et R 2 signifient chacun, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène un halogène ou un groupe alcoxy en C - C 4, hydroxyaminoo (alkyl en C-C 4)amino, di (alkyl en C 1-C 4)amino, mercapto ou alkylthio en C_ G 4,et R 3 signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en C 1-C 4, alcényle en C 3-C 5, aryle ou aralkyle, ou bien A représente un groupe de formule III (XII) P 14 dans laquelle R 4 à R 7 signifient, indépendamment les uns des autres, l'hydrogène, un halogène ou un groupe amino, nitro, (alkyl en C 1-C)-Jamino, di-(-alkyl en C-C amino, alcoxy en Cn C 1,C alkyle en C C 4, (.alcanoyl en C 1-C 4)amino ou pyrrolyleau moins un

des substituants R 4 et R 5 devant avoir une signifi-

cation autre que l'hydrogène, B représente -0 ou -NH D représente un groupe de formule IV (C 12)n N-r 8 (PI) dans 'laquelle n signifie 2, 3 ou 4, et R 8 signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en C 1-C 7 alcényle en C 3-C 5 ou aralkyle, ou bien D représente un groupe de formule V À

(C MV

D devant signifier un groupe de formule V lorsque A signifie un groupe de formule III et B signifie -NH, N devant signifier 3 ou 4 lorsque-A signifie un groupe de formule III o soit R 4 est l'hydrogène, soit R 4 est un halogène ou alkyle et Rà R sont choisis'parmi l'hydrogène et un halogène, B signifie -0 et D signifie un groupe de formule IV, lorsque A signifie un groupe de formule III et l'un des substituants R 4 à R 7 est un alcoxy et D signifie un.groupe de formule V l'un des autres substituants

R 4 à-R 7 devant avoir une signification autre que l'hy-

drogène et alcoxy ou seulement deux des substituants R 4 à R 7 devant signifier un alcoxy, B devant signifier -0 lorsque A signifie un groupe de formule III o R 4 est un halogène ou alkyle, aini que leurs sels d'addition d'acides et leurs sels d'ammonium quaternaire o Tout reste alkyle est de préférence un groupe méthyle, éthyle ou propyle o Alcoxy signifie de préference méthoxy ou éthoxy Aralkyle signifie

avantageusement aryl-(alkyle en:C 1-C 4)' Alcényle signi-

fie de préférence allyle ou méthallyle.

Tout reste aryle signifie de préférence un groupe phényle non substitué ou un groupe phényle portant un ou plusieurs substituants choisis parmi les halogènes 2 par exemple le fluor,-et l es groupes hydroxy, alkyle en C 1-C 4 D par exemple méthyle, et alcoxy en C 1-C 42 par exemple méthoxy Les groupes aryle substitués sont de préférence monosubstitués Aralkyle

signifie avantageusement benzyle Par-halogène, on en-

tend le fluor, le chlore 9 le brome ou l'iode.

A signifie avantageusement un groupe de

formule Il.

Le groupe ester ou amide peut être fixé en position 2, 32 49 5,6 ou 7 du groupe de formule II;

cependant le groupe ester ou amide est fixé de préfé-

rence en position 4 ou 5, Plus préférablement, le groupe

ester ou amide est fixé sur le cycle contenant X 9 spé-

cialement en position 3 Le groupe A est de préférence

un reste indolyle.

R est fixé en position 4, 59 6 ou 7 du groupe de Sformule 11, de préférence en position 5, et R 2 en position 2 ou 3 L'invention comprend également les formes tautomères, par exemple lorsque R 2 dans le groupe de formule II signifie hydroxy ou mercapto en position 2 R 3 signifie avantageusement l'hydrogène ou un groupe alkyle Avantageusementn signifie 3 ou 4,

plus préférablement 3.

Dans le groupe de formule III, les substi-

tuants R 4 à R 7 ont avantageusement les significations suivantes: R 4 = halogène, (alkyl en C -C 4)amino ou alcoxy en 1-C 4, RS'= H ou halogène, R 6 = H, amino, nitro, (alkyl en C 1-C 4)amino, di-(alkyl en C 1-C 4) amino, un halogène ou 1-pyrrolyle,

R 7 = H ou halogène.

R 6 a avantageusement une signification

autre que l'hydrogène, un halogène ou pyrrôlyle.

Dans le groupe de formule III, R 7 signifie de préférence un halogène, de préférence l Te chlore

ou l'iode, spécialement le chlore.

D'autres exemples 'de groupe de formule III

comprennent le groupe 3,5-diméthoxyphényle, 3,5-diméthyl-.

phényle et spécialement 3,5-dichlorophényle Le groupe

de formule III peut également signifier un groupe 3-

chloro-, 3-méthyl ou 3,4,5-triméthoxyphênyle.

Le groupe de Formule IV peut exister sous différentes conformations Par exemple le cycle à six chainons contenant l'atome d'azote et l'atome de carbone auquel est lié le reste Bu c'est-à-dire le cycle pipéridinique, peut exister sous la conformation

chaise ou bateau ou sous une conformation intermédiaire.

Le reste B peut avoir deux configura-

tions différentes selon qu'il est situé au-dessus ou en-dessous du plan formé par les atomes de carbone du

cyc Ile pipéridinique, l'atome d 'azote étant situé au-

dessus du plan et le pont alkylène en-dessous de ce plan Le reste B a la configuration lorsqu'il est situé en-dessous du plan 9 du même côté que le pont alkylène; ceci correspond à la configuration endo et aussi à la configuration de la tropine etc Le

reste B a la configuration B lorsqu'il est au-

dessus du plan Adu môme côté que l'atome d'azote; ceci correspond à la configuration exo et aussi à la configuration de la pseudotropine etc Ciaprès, on

utilisera la nomenclature exo/endo Les isomères endo sont préférés.

R 8 signifie de préférence un g'roupe alkyle,

spécialement méthyle.

Le groupe de formule V est un groupe quinu-

clidinyle Avantageusement 9 il s'agit du groupe 3 ou 4-

quinucli dinyle 9 spécialement 3-quinuclidinyle.

Un groupe de composés comprend les composés de formule Ipa ?Pa 60 ( -i 6 papa) epa a 4 pa dans laquelle

R 4 pa signifie un halogène ou un group'e (alkyl en C-C-4)-

amino ou alcoxy en C -C 49 R Spa signifie l'hydrogène, R 6 pa signifie un groupe amnino, (alkyl eh Cl-C 4)amino Spa 1 ou di-( alkyl en C-C 4)amino, R 7 pa signifie l'hydrogène, le fluor, le chlore ou le brome et R 8 pa signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en C 1-C 7 ou-aralkyle, ainsi que leurs sels d'addition d'acides et leurs

sels d'ammonium quaternaire.

Un autre groupe de composés comprend les

esters homotropanyliques d ' acides benzoïques en parti-

culier les composés de formule Ipb Rl 'pb 7 p CODéNR b 7 C 08 pa R 6 pa R 4 pa Pb) R 6 4 pa' R Spa dans laquelle R 4 pa, R 5 pa D R 6 pa et R 8 pa ont les significations données précédemment et R 7 pb signifie l'hydrogène ou un halogène, ainsi que leurs sels d'addition d'acides et leurs

sels d'ammonium quaternaire.

Un groupe de composés comprend les composés de formule Iqa -R CO.0 (CI 2 '1 M-R 8 (Iqa) (Iqa) R R R 3 - dans laquelle le groupe ester est fixé sur l'un ou l'autre des deux cycles, n' signifie 2 ou 3, et Rl, P 12 R 3 et R 8 ont les significations données précé demment,

ainsi que leurs sels d'addition d'acides et leurs-

sels d'ammonium quaternaire.

Un autre groupe de composés comprend les

esters tropanyliques et homotropanyliques d'acidesindole-

carboxyliques, en particulier les composés de formâle Iqb C 00 (C N* Rgqb q ' - (-Iqb) à 3 qb q) dans laquelle le groupe ester est fixé sur l'un ou l'autre des deux cycle's R qbet R 2 qb signifient, indépendamment l'un de l'autre, 'hydrogène, n halogène ou un groupe alkyle en clo C 4, R 3 qb signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en C 1-C 4 R 8 qb signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en C 1 C 7 ou aral kyle, et n' a la signification donnée précédemment, ainsi que leurs sels d'addition d'acides et leurs sels d'ammonium quaternaire o Un autre groupe de composés comprend les

N-tropanyl et N-homotropanyl-amides d'acidesindole-

carboxyliques 9 en particulier les composés de formule Iqc CO.NH N-R 8 R 1 (Iqc) R 2 qc dans laquelle le groupe carboxamide est fixé sur l'un ou l'autre des deux cycles, R 2 qc a la signification donnée précédemment pour R 2 excepté un groupe hydroxy ou alcoxy en C 1 -C 4, et

n', P Ri 1 R 3 et R 8 ont les significations données pré-

cédemment, ainsi que leurs sels d'addition d'acides et leurs

sels d'ammonium quaternaire.

Un autre groupe de composés comprend les esters quinuclidinyliques d 'acidesbenzolques,en particulier les composés de formule Isa R 7 pb (Isa) R 5 Da

dans laquelle R 4 pa, Rspa, R 6 pa et R 7 pb -ont les signifi-

cations données précédemment, ainsi que leurs sels

d'addition d'acides et leurs sels d'ammonium quaternaire.

Un autre groupe de composés comprend les 6 pa

N-quinuclidinyl-amides d'acides benzo Yques, en parti-

culier les composés de formule Isb

R /

l R 7 pb CONH 22 (Isb) 6 pa pa Spa dans laquelle R 4 pa, R 5 pa, R 6 pa et R 7 pb onf les signi fications données précédemment,-ainsi que leurs sels

d'addition d'acides-et leurs sels d'ammonium quater-

naire.

L'invention comprend également un procédé de préparation des composés de l'invention, procédé

selon lequel on condense un acide carboxylique dicarbo-

cyclique ou hétérocyclique approprié ou un acide ben-

zo O que approprié, ou un-dérivé réactif de l'acide, ou un'précurseur de l'acide ou du

dérivé réactif, avec une pipéridylamine ou un pipé-

ridinol appropriésdont le noyau pipéridine contient un pont alkylène, ou un précurseur de ces composés, et, si nécessaire, on transforme l'ester pipéridylique ou le N-pipéridyl -amide résultant, ou son sel d'addition d'acide ou son sel d'ammonium quaternaire, en ester pipéridylique ouen Npipéridylamide désiré ou en son sel d'addition d'acide-ou son sel d'ammonium quaternaire,

et on récupère l'ester pipéridylique ou le N-pipéridyl-

amide résultant sous forme de base libre ou sous forme

d'un sel d'addition d'acide ou d'un sel d'ammonium -

quaternaire. Plus particulièrement, l'invention concerne un proc dé de préparation des composés de formule I, de leurs sels d'addition d'acides et de leurs sels d'ammonium quaternaire, procédé -selon lequel a) on condense un-composé approprié de formule VI

A CO OH (VI)

dans laquelle A a la"signification donnée précé-

demment, ou un dérivé réactif de cet acide, ou un précurseur 0 de l'acide ou du dérivé réactif, avec un-composé approprié de formule V Ii HB D (V Il) dans laquelle B et D ont les significations données précédemment, ou un précurseur de ce composé, ou b) on alkyle un composé de formule I ayant un groupe amino seconda ire pour obteniir un composé de formule I avec un groupe amino tertiaire, ou c) on élimine le ou les groupes protecteurs dans un composé de formule I sous forme protégée pour obtenir- un composé de formule Iou d) on soumet un composé de formule I dans laquelle A signifie un groupe de formule Il et R 2 signifie l'hydrogène, à une halogénation pour obtenir le composé correspondant o R 2 signifie un halogène, ou e) on soumet un composé de formule I dans laquelle A signifie un groupe de formule Il et R 2 signifie un halogène, à une alcoxylation pour obtenir le composé correspondant o R signifie un groupe alcoxy, et on récupère le composé de formule i résultant sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide

ou d'un sel d'ammonium quaternaire.

La condensation selon l'invention pour préparer les amides et les esters, peut être effectuée selon les méthodes classiques servant à la préparation

de composés analogues.

Le groupe carboxylique peut par exemple être activé sous forme d'un dérivé réactif, spécialement pour la préparation des amides De tels dérivés réactifs appropriés de l'acide peuvent être formes par réaction

avec le N,N'-carbonyl-diimidazole pour former l' imida-

O 10 zolide intermédiaire de l'acide, ou avec le N-hydroxy-

succinimide On peut également mettre en jeu un chlo-

rure d'acide, produit par exemple par réaction avec le chlorure d'oxaiyle Pour la préparation des esters a l'alcool peut être mis en jeu par exemple sous forme de sel de métal alcalin, de préférence sous forme de sel de lithium De tels sels peuvent être préparés selon les méthodes habituelles, par exemple par réaction du n-butyl-lithium avec

l'alcool dans le tétrahydrofuranne.

Si on le désire, on peut opérer en présence-

d'une amine tertiaire ou hetérocycliquecomme la pyridine ou la triéthylamine, spécialement pour la préparation

des amides.

Les températures réactionnelles appropriées peuvent être comprises entre environ -10 et e n viron QO o Dans le cas des composés dans lesquels B signifie NIH et D signifie un groupe de formule V, la température de réaction peut aller par exemple jusqu'à environ

10 00 , par exemple dans le méthanol ou -l'éthanol bouil-

lant.

D'autres solvants organiques inertes appro-

priés comprennent par exemple le tétrahydrofuranne

ou le diméthoxyéthane.

Dans ces réactions, la configuration endo ou exo du substituant B dans le groupe de formule-IV est supposée être conservée Si on le-désire, on peut faire réagir le composé de formule VII sous forme d'un mélange des isomères endo et exo et isoler ensuite l'isomère endo pur ou l'isomère exo pur, par exemple

par chromatographie ou par cristallisation.

Les composés de l'invention peuvent être transformés en autres composés de l'invention, par exemple selon les méthodes habituelles Certaines de ces transformations sont illustrées-dans les procédés b),

c), d) et e).

L'alkylation selon le procédé b) peut être effectuée de-manière classique Tout groupe amino libre peut être alkylé, spécialement les composés de formule II dans laquelle X signifie NH L'alkylation peut être effectuée de façon appropriée avec un halogénure

d'alkyle en présence d'un alcoolate de sodium Les -

températures appropriées peuvent être comprises entre

environ -50 et environ -30 .

L'élimination du ou des groupes protecteurs selon le procédé c) est spécifiquement appropriée pour la préparation de composés contenant des groupes amino secondaires, par exemple R 8 = H dans le groupe de formule IV, ou des groupes amino primaires, par

exemple R 6 = NH 2.

On peut par exemple préparer un composé de formule I sous forme protégée, par exemple R 8 étant remplacé par un groupe protecteur du groupe amino secondaire, tel que le groupe benzyle Le groupe benzyle peut ensuite être éliminé

selon les méthodes connues, par exemple par hydrogéna-

tion pour donner le composé correspondant de formule I

dans laquelle R 8 est l'hydrogène.

L'hydrogénation peut être effectuée de façon appropriée en présence de palladium sur charbon actif, la température ambiante ou à une température légèrement supérieure Les solvants appropriés compren-

nent l'acide acétique, l'acétate d'éthyle et l'éthanol.

Un groupe amino primaire tel que R 6 peut

être protégé par exemple par un groupe N-benzyloxy-

carbonyle Ce groupe peut ensuite être éliminé par hydro-

génation, de manière analogue à celle indiquée ci-

dessus En présence d'un groupe benzyle, le groupe ben-

zyloxycarbonyle est généralement éliminé d'abordde

sorte que ce groupe peut être éliminé sélectivement -

Le groupe amino peut également être sous forme

de groupe nitro Ce groupe nitro peut être réduit sélec-

tivement selon les méthodes habituelles, par exemple avec

le fer dans l'acide chlorhydrique.

L'halogénation selon le procédé d) peut

être effectuée selon les méthodes classiques La N-chloro-

succinimide peut conduire par exemple à une chlora-

tion De telles réactions peuvent être effectuées en suspension dans le chloroforme La réaction avec le

N-iodo-succinimide peut également conduire à une iodation.

La substitution d'un halogène réactif selon le procédé e) peut être effectuée selon les méthodes

connues, par exemple par réaction avec un alcool appro-

prié, par exemple à la température ambiante pendant

au moins 10 à 20 heures.

On peut, si on le désire; utiliser un produit de départ sous forme d'un précurseur Un tel précurseur doit pouvoir être transformé en produit de départ selon les méthodes habituelles; cependant, le procédé de l'invention est plutôt effectué avec le précurseur et l'autre produit de départ ou les autres produits de départ, ou ses précurseurs ou leurs précurseurs Le; produit résultant est alors transformé en composé de l'invention selon les méthodes habituelles, par exemple en utilisant les mêmes conditions de réaction que celles utilisées pour transformer le précurseur en produit de départ Des précurseurs caractéristiques comprennent les formes protégées d'un produit de départ, par exemple dans lequel les groupes amino sont provisoirement protégés Les composés de l invention peuvent ensuite être

isolés et purifiés selon les méthodes habituelles.

Lorsque la préparation d'un produit de départ particulier-ne sera pas décrisen détail -il s'agira d'un composé connu ou qui peut être préparé de manière analogue à des composés connus ou de manière

analogue à celle décrite dans la descriptions par

exemple dans les exemples, ou selon des procédés connus

pour des composés analogues.

Les composés de formule VII dans laquelle À 20 B signifie -NH et D signifie un groupe de formule IV o N signifie 4, sont des composés nouveaux qui font également partie de la présente invention Ces composés de formule VII peuvent être préparés par exemple par réduction de l'oxime correspondantede la même manière que pour les autres composés de formule VII dans laquelle B signifie -NH-o Les composés de formule VII dans laquelle B signifie -0 = peuvent être préparés selon les méthodes habituelles, par réduction de la

cétone correspondante.

Toutes les réductions ci-dessus peuvent

être effectuées par exemple par hydrogénation cata-

lytique, par exemple sur platine (ce procédé étant con-

sidéré comme conduisant essentiellement aux isomères endo), selon la méthode de Bouveault et Blanc 9 par exemple avec le sodium dans l'alcool amylique ou le butanol

(ce procédé étant considéré comme conduisant essentiel-

lement aux isomères exo) ou au moyen d'hydrure d'alu-

minium ou de borohydrure de sodium (conduisant souvent

a un mélange d'isomères endo et exo).

Tout mélange des formes exo et endo peut

être séparé par chromatographie.

Les bases libres des composés de l'inven-

tion peuvent être transformées selon les méthodes

habituelles en selsd'addition d'acides 9 et inversement.

Les acides appropriés pour la formation de sels com-

prennent V'aci:de chlorhydrique 9 11 acide malonique 9

l'acide bromhydrique, 1 'acide maléique l'acide ma-

lique 9 l'acide fumarique, l'acide méthanesulfonique l acide oxalique et l'acide tartrque Les sels d'ammonium quaternaire des composés de l'invention peuvent être préparés selon les méthodes habituelles,

par exemple par réaction avec l'iodure de méthyle.

Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée Toutes les températures sont indiquées en degrés Celsius et sont non corrigées Toutes les valeurs des spectres

RMN sont en ppm (tétraméthylsilane = O ppm).

Nomencl ature Endo-8-mêthyl= 8-aza-bicyclol 3 2 lloct-3 oyle= tropyle, "tropyle ou a-tropanyle, Exo 8:mothyl-8 aza-bicyclol 3 2 ollOct-3:yle= pseudo'

tropyle B-tropyle ou 5-tropanyle-

ahoo

Endo-9-méthyl-9 aza-bicyclol 3 o 3 llnon 3;yle= a-homo-

tropanyle ou isopel 1 étiérinyle, Exo-9-mêthyl-9-aza-bicyclol 3 3 llnon 3-yle= B-homo:

tropanyle Bisopellétiérinyle ou pseudopell 1 étiêri-

nyle,

1-aza-bicyclol 2 2 2 loctyle= quinuclidinyle.

Les configurations des composés des exemples A-2, A-3 et B-6 ont été confirmées par analyse aux rayons X La configuration des autres composés est considérée être celle des produits de départ de formule VII qui ont été utilisés à l'état pur, saur

indication contraire.

Dans les tableaux, la colonne désignée Il Conf"l donne la configuration du groupe B-D, c'est-à-dire endo

ou exo La colonne désignée "Prep indique le N O de -

l'exemple dans la série *A décrivant le procédé de pré-

paration. Les abréviations suivantes ont été utilisées Il I-I III-Il

III-IV

"II-V

III-VI

III-VII

"'i-XI

III-XII

-XI'' -XIV ) hyd 3.0 2) hyd, 3) déc 4) bisl = 5-chloro-2-méthoxy-4méth'laminophény 1 e = 2- méthoxy-4-diméthylaminophényle = 4-amino-5chloro-2-méthoxyphényle = 4-amino-2-méthoxyphényle = 3-iodo-2-méthoxy-4méthylaminophényle = 5-chloro-2-mdéthoxy-4-dinméthylaminophényle = 2chloro-4-afihinophényle = 3-iodo 4-amino-2-mêthoxyphény 1 e = 2-méthoxy-4mêthylanmino-phényle = 2-chloro-4-nîtrophényle = 4-bromo-2-méthoxyphényle = 3,5-dichlorophényle = 5-chloro-2-méthoxy-4-(l-pyrrolyl)phényle = 2méthoxy-4 ( 1-pyrrolyil)phényle rogénomal éate -ogénomal onate omposition E basellf uma rate obtenu par réduction du composé 4-nitro correspondant ) 6) bromhydrate 7 ei N passant par l'intermédiaire de l'imidazolide 7) 8 dans le spectre RMN au protonla forme exo présente 8) à environ 5,15 ppm un large multiplet pour l'hydrogène situé sur l'atome de carbone en position 3 et la-forme endb'un double triplet à 5,1 ppm pour le même hydrogène L'alcool exo est élué

avant l'isomère endo sur gel de silice (éluant:-

CH 2 C 12 / 5 % méthanol/5 % NHOH) ) hydrogéno-oxalate

en pesence de triéthylamine à la place de pyridine.

)

EXEMPLE A-1 -

N-(endo-9-méthyl-9-aza-bicyclol 3 3 1 lnon-3-yl) indole-

3-carboxamide ou N-( 3 a-homotropanyl) indole-3-carboxamide (procédé a) (Composé de formule I, dans laquelle A = groupe de formule II, position 3; RI = R 2 =H; X =NH, B = NH; D = groupe de formule IV, configuration a;n =

3; R 8 = CH 3)

a) Chlorure de l'acide indole-3-carboxylique On met en suspension 32,2 g ( 0,2 M) d' acide indole-3-carboxylique anhydre dans 150 ml de chlorure de méthylène anhydre et, sous agitation, on ajoute" à 20 en 30 minutes 26 ml ( 0,3 M) de chlorure d'oxalyle Il se produit un dégagement gazeux On agite le mélange pendant 3 heures 1/2 à 20 Après avoir ajouté 150 ml d'hexane, on agite le mélange pendant encore 20 minutes, on sépare par filtration le produit résultant, on le lave

avec un mélange de chlorure de méthylène et d'hexane l:l.

et on le sèche sous vide à 20 O on obtient ainsi lecomposédu

titre sous forme de cristaux beiges, qui sont ensuite uti-

lisés sans purification F= 135-136 (décomposition).

b) 9-méthyl-9-aza-bicyclol 33 l lnonan -3-one-oxime ou.3-homotro Danoneoxime On pulvérise dans un mortier 176 g ( 2,15 M) d'acétate de sodium et 150 g ( 2,15 M) de chlorhydrate d'hydroxylamine pour obtenir une pâte fine, on extrait avec 1 litre de méthanol, on sépare par filtration le sel

et on traite la solution par 99,5 g ( 0,65 M) d'endo-9-

méthyl-9-aza-bicyclol 3 3 1 lnonan -3-one ( 3-homotropanone).

L'oxim e commence à cristalliser au bout de 10 minutes et on agite le mélange pendant encore 4 heures à 20 Pour le traitement ultérieur, on concentre le mélange sous vide, on traite le résidu par une solution d:'hydrogéno-carbonate de potassium et on extrait avec du chloroforme contenant un peu d'isopropanol On réunit les phases organiques, on lave la phase globale avec un peu d'eau, on la sèche avec du sulfate de sodium et on la concentre ce qui

* donne le composé du titre F = 126-127 (après cristal-

lisation dans un mélange de toluène et-d'hexane). c) Endo-9-méthyl-9-azabicyclol 3 3 1-lnon 3-yl amine (ou 3 a-amino-homotropane)

On ajoute à -0 l pendant 2 heures une so- lution de 50,5 ml ( 0,95 M) d'acide sulfurique concentré-

dans 290 ml de tétrahydrofuranne anhydre à un mélange

refroidi et sous agitation de 73 g ( 1,9 M) d'hydrure d'alu-

minium et de-lithium dans 900 ml de tétrahydrofuranne anhydreo On laisse le mélange reposer pendant la nuit Au mélange -agité à 300,on ajoute goutte à goutte pendant 30 minutes une solution de 80 g d"endo-9-méthyl-9aza-bicyclo l 3.3 llnonan-3-oneoxine dans 1 4 litre de tétrahydrofuranne

anhydre et on laisse réagir pendant encore 3 heures à 40 .

Pour le traitement ultérieur; le mélange réactionnel est refroidi à 10 et on ajoute avec précaution 150 ml d'eau dans 150 ml de tétrahydrofuranne On agite le mélange pendant 1 heure à 30 o On sépare par filtration le précipité résultant et onlave le résidu avec du chlorure

de méthylène et de l'éther On rassemble les phases or-

ganiques et on distille la phase globale,ce qui donne le composé du titre E = 115-119 ( 17-18 Torr) N 20 = 1,5066 (La réduction donne essentiellement le produit endo Une

réduction analogue du 8-méthyl-8-aza-bicyclol 3 2 l-l-

octan -3-oneooxime donne le produit exo).

d) N-(endo-9-méthyl-9-aza-bicyclol 3,3 lnon-3-il)_-

indole-3 -carboxantide -

On ajoute goutte à goutte à une température comprise entre -10- et O une solution de 15,4 g (O,l M) d'endo-9-méthyl-9-aza-bicyclo-l 3 3 1 lnon -3-yl amine dans 50 ml de pyridine anhydre à une suspension agitée

de 14,5 g ( 0,08 M) de chlorure de l'acide indole-3-

carboxylique lobtenu à l'étape ai dans 53 ml de chlorure de méthylène anhydre.

On chauffe à 20 la suspension jaune ré-

sultante et on l'agite pendant la nuit On ajoute une solution aqueuse de carbonate de sodium 2 N pour le traitement ultérieur On extrait le mélange plusieurs fois avec du chlorure de méthylène et on le traite selon les méthodes habituelles On obtient le composé du titre après -3 cristallisations

F = 247-249 (décomposition).

EXEMPLE A-2

Indole-3-carboxylate d' endo-8-méthyl-8-aza-bicyclol 3 2 1 l oct-3-yle (procédé a) (Composé de formule I, dans laquelle A = groupe de formule II en position 3; R 1 = R 2 = H; X = NH; B = O; D = groupe IV, configuration a; N = 2; R 8 = CH 3) On traite-à une température comprise entre O

et 10 6,35 g ( 45 m M) d'endo-8-méthyl-8-aza-bicyclo-l 3 2.

1 Joctane-3-ol (tropine) dans 20 ml de tétrahyd-rofuranne

anhydre par 17 ml d'une solution 2 molaire de butyl-

lithium dans l'hexane On agite le mélange pendant encore 30 minutes On éliminel'hexane sous vide et on le remplace par une quantité correspondante de tétrahydrofurannecequi

donne le sel de lithium.

On ajoute au mélange 4,8 g ( 27 m M) de chlorure

de l'acide indole-3-carboxylique dans 20 ml de tétrahydro-

3-3 furanne et on agite la suspension beige pendant la nuit à On traite le mélange de la manière habituelle en le répartissant entre du chlorure de méthylène et du carbonate de sodium, ce qui donne le composé du titre à l'état brut que l'on chromatographie sur gel de silice ( 250 g) en éluant avec du chlorure de méthylène contenant 10 % de méthanol et 0,5 % d'ammoniac F = 201-202 (après cristallisation dans un mélange de chlorure de méthylène et d'acétate d'éthyle) Chlorhydrate, F 283-285

(décomposition) Iodométhylate, F = 285-287 (décomp).

On peut également faire réagir le

chlor-ure de l'acide indole-3-carboxylique avec le N,N'-

carbonyl-diimidazole pour former l'imidazolide On peut

faire réagir l'imidazolide avec le sel de lithium men-

tionné plus haut, à une température comprise entre 10

et 15 g dans du tétrahydrofuranne.

EXEMPLE A-3

l-méthyl-N-(endo-9-méthyl-9-aza-bicyclol 3 3 1 lnon-3-

yl) indole-3-carboxamide ou 1-méthyl-N-( 3 a-homotropanyl} indole-3carboxamide (procédé b) (composé de formule I dans laquelle A = groupe de formule II en position 3; R 1 = R 2 = H; X = NCH 3; B = NH; D-= groupe de formule IV, configuration a;

N = 3; RB = CH 3).

A -50 on traite goutte à goutte 0946 g ( 2 Om M) de sodium dissous dans 170 ml d'ammoniac liquide anhydre par 1,3 ml ( 22,5 m M) d'éthanol absolu dilué avec un

peu d'éther anhydre On agite la suspension incolore ré-

sultante d'éthylate de sodium pendant 15 minutes à -50 .

On ajoute 4,46 g ( 15 m M) de N-(endo-9-méthyl-9-aza-bicyclo-

l 3.3 1 l-non-3-yl) indole-3-carboxamide, ce qui donne une solution limpide On agite le mélange pendant 10 minutes à -50 et on ajoute 1,25 ml ( 20 m M) d'iodure de méthyle dans

4 ml d'éther anhydre.

On agite 1 e mélange à -50 pendant encore 4

heures 1/2:Pour le traitement ultérieur, on élimine l'am-

moniac sous vide On répartit le résidu entre du chlorure de méthylène et de l'eau et on le traite selon les méthodes habituelles, ce qui donne-une mousse incolore que l'on chromatographie sur 120 g de gel de silice, en éluant avec du chlorure de méthylène contenant 5 % de

méthanol et 3 % d'ammoniac F = 210-212 (recristal-

lisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et de mé-

thanol) Chlorhydrate, F = 295-297 (décomposition).

Le composé peut aussi être préparé d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1, à partir

de l'acide l-méthyl-indole-3-carboxylique.

EXEMPLE A-4

-fluoro-l-méthyl-indole-3-carboxylate d'endo-9-aza-

bicyclol 3 3 llnon-3-yle ou 5-fluoro-l-méthyl-indole-

3-carboxylate de i M-desméthyl-3 a -homotropanyle (procédé c) (compose de formule I, dans laquelle A = groupe II en position 3; R 1 = 5-F; R 2 = H; X = NCH 3; B = -0-; D = groupe IV, configuration a; N = 3; R 8 = H) On hydrogène à la température ambiante et

sous pression normale 4,9 g de 5-fluoro-l-méthyl-indole-

3-carboxylate d'endo-9-benzyl-9-aza-bicyclol 3 3 1 lnon-3-

yle dans 200 ml d'éthanol en présence de 1,5 g de palladium

à 10 % sur charbon actif Au bout de 45 minutes, l'ab-

sorption d'hydrogène est terminée (environ 230 ml) et le catalyseur est séparé par filtration On élimine le solvant sous vide, ce qui donne le composé du titre F = 130-131 (après recristallisation dans de ';éthanol contenant un

peu d'hexane).

EXEMPLE A-5

2-méthoxy-indole-3-carboxylate d'endo-8-méthyl-8-aza-

bicyclol 3 2 1 loct-3-yle ou 2-méthoxy-indole-3-carboxylate de tropyle (composé de formule I; A = groupe II en position 3: Ri = H 9 R 2 = 2-OCH 3; X = NH; B O; D = groupe IV,

configuration o; N = 2; R 8 = CH 3).

On ajoute à 20 5-,68 g ( 20 m M) d'indole-3-

carboxylate d'endo-8-méthyl-8-aza-bicyclol 3 2 l Joct-3-yle à une suspension sous agitation de 4 g ( 30 m M) de N-chloro- succinimide dans 80 ml de chloroforme anhydre On agite le

mélange pendant 3 heures à 200, ce qui donne le 2-chloro-

indole-3-carboxylate d'endo-8-méthyl-8-aza-bicyclol 3 2 1 l-

oct-3-yle sous forme d'une solution jaune limpide.

On traite la solution jaune par 10 ml de méthanol absolu et on laisse reposer pendant la nuit Le traitement ultérieur habituel par répartition du mélange entre une solution aqueuse de carbonate de sodium IN et du chlorure de méthylène, donne un produit à l'état brut qui est chromatographié sur gel de silice ( 30 fois la

quantité) en utilisant comme éluant du chlorure de méthy-

lène contenant 10 % de méthanol et 0,5 % d'ammoniac F:

204-206 (après cristallisation dans l'éthanol).

EXEMPLE A-6

3-iodo-indole-4-carboxylate d'endo-8-mét-hyl-8-aza-

bicyclo-l 3 2 11 oct-3-yle

(composé de formule 1, dans laquelle A = groupe de for-

mule Il en position 4; R 1 = H; R 2 = 3-1; X = NH; B = -0-; D = groupe IV, configuration a; N = 2; R 8 = CH 3) (procédé d) A une suspension sous agitation de 2,48 g ( 1 tm M) de N-iodosuccinimide dans 200 ml de chloroforme anhydre, on ajoute goutte a goutte à 15 une solution de

2,84 g (l Om M) d'indole-4-carboxylate d'endo-8-méthyl-8-

aza-bicyclol 3 2,1 loct-3-yle On agite le mélange pendant encore 30 minutes à 200, on répartit le mélange entre une solution de carbonate de sodium IN et du chlorure de méthylène et on soumet au-traitement ultérieur Le produit

du titre fond à 163-165 (décomposition) aprés cristal-

lisation dans l'éthanol' Le composé peut aussi être pré-

paré à partir de l'acide 3-iodo-indole-4-carboxylique

d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 2.

EXEMPLE A-7

-chloro-2-méthoxy-4-méthylamino-benzoate de 1-aza-bi-

cyclol 2 2 2 loct-3-yle ou 5-chloro-2-méthoxy-4-mnéthyiamino-

benzoate de 3-quinuclidinyie (procédé a) (composé de formule I dans laquelle A = groupe III; R 4 = OCH 3; R 5 = H; R 6 = NHCH 3; R 7 Cl; B = 0-; D = groupe V'en position 3)

a) Imidazolide de l'acide 5-chloro-4-méthylamino-2-

méthoxy-benzoque A une température comprise entre 20 et 25 , on ajoute 12 g de N,N'-carbonyldiimidazole à une solution

sous agitation de 8 g d'acide 5-chloro-4-méthylamino-

2-méthoxy-benzolque dans 300 ml de tétrahydrofuranne anhydre On agite le mélange pendant 1 heure sous des conditions anhydres, puis on élimine le solvant à une 'température comprise entre 35 et 40 Le résidu est dissous dans du chlorure de méthylène Le mélange est ensuite lavé 2 à 3 fois avec de l'eau, séché sur sulfate de magnésium, filtré et concentré Le composé du

titre est cristallisé dans un mélange de chlorure de mé-

3 thylène et d'hexane F = 152-154 o

b) 5-chloro-4-méthylamino-2-méthoxy-benzpate de l-aza-

bicyclol 2 2 2 loct-3-yle A une température comprise entre O et 50 et sous atmosphère d'azote sec, on ajoute goutte à goutte 27 ml de n-butyllithium ( 116 molaire) dans l'hexaneà une solution sous agitation de 5,56 g de l-aza-bicyclo-l 2 2 o

2 loctane-3-ol (quinuclidine-3-ol) dans 100 ml de tétra-

hydrofuranne anhydre On agite le mélange pendant encore à 15 minutes a une température comprise entre O et 5 ,

puis on ajoute une solution d'imidazolide del'âcide 5-ch I-oro-

4 méthyl-amino-2-mèthoxy-benzo'que dans 100 ml-de têtra-

hydrofuranne anhydre On agite le mélange pendant 1 heureo ml d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de potassium sont ajoutés et la solution est décantée Le résidu est lavé 2 fois avec du tétrahydrofuranne On

réunit les phases organiques, on sèche la phase glo-

baie sur sulfate de magnésium, on la filtre et on la concentre Le produit à l'état brut est traité par une quantité équivalente d'acide malonique, ce qui donne l'hydrogénomalonatet du composé du titre, F = 170-172

(après cristallisation' dans de l'acétone).

EXEMPLE A-8

4-ami nino-5-chloro-2-méthoxy-benzoate d'exo-8-benzyl-8-

aza-bicyclo E 3 2 lloct-3-yle ou 4-amino-5-chloro-2-

-25 méthoxy-benzoate de 8-benzyl-pseudo-nor-tropyle (procédé c) (Composé de formule 1, dans laquelle A = groupe III; R 4 OCH 3; R 5 = H; R 6 = NH 2; R 7 = Cl; B = O; D = groupe IV," configuration 5; N = 2; R 8 = benzyle) a) Ester méthylique de l'acide 4-(N-benzyloxycarbonyl) amino-2-méthoxybenzolque On chauffe au reflux pendant 2 heures 1/2

une solution de 42,1 g d'ester méthylique de l'acide 4-

amino-2-méthoxy-benzolque dans 600 mi de toluène avec

ml de chloroformiate de phényle On refroidit la so-

lution et on sépare par filtration le composé du titre.

F = 137-138 .

b) Ester méthylique de l'acide 4-(N-benzyloxycarbonyl-

amino)-5-chloro-2-méthoxy-benzolque On fait passer à 20 pendant 20 à 25 minutes 18 g de chlore gazeux (séché sur de l'acide sulfurique) à travers une solution sous agitation de 61,4 g d'ester

méthylique de l'acide 4-(N-benzyloxycarbonyl)amino-2-

méthoxy-benzoloue dans 1 litre de chloroforme On concentre le mélange réactionnel sous vides ce qui donne le composé du titre qui est utilisé tel quel pour la

réaction suivante.

c) Acide 4-(N-benzyloxycarbonylamino)-5-chloro-2-méthoxy-

benzo Yque On ajoute goutte à goutte 200 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 2 N à une solution agitée de 72,1 g de l'ester obtenu à l'étape b) dans 800 ml de dioxanne On agite le mélange pendant 20 heures et on

élimine le solvant organique sous vide On dissout le ré-

sidu dans de l'eau et on ajuste le p H à 5-6 avec de l'acide chlorhydrique 3 N On sépare le composé du titre par filtration et on le lave avec de l'eau F = 182-183

(après cristallisation dans le méthanol).

29.

d) Imidazolide de l'acide 4-(N-benzyloxycarbonylamino)-5-

chloro-2-méthoxy-benzo Yque Le composé est préparé de manière analogue

à celle décrite à l'exemple A-7 a.

e) 4-(N-benzyloxycarbonylamino)-5-chloro-2-méthoxy benzoate d'exo-8benzyl-8-aza-bicyclol 3 2 lloct-3-yle Le composé est préparé de manière analogue à celle décrite à l'exemple A-7 bo

f) 4-amino-5-chloro-2-méthoxy-benzoate d'exo-8-benzyl-

1 O 8-aza-bicyclol 3 2 lloct-3-yle

54 g de 4-(N-benzyloxycarbonylamino)-5-

chloro-2-méthoxy-benzoate d'exo-8-benzyl-8-aza-bicyclo l 3.2 lloct-3-yle dans 100 ml d'éthanol sont hydrogénés en présence de 0,7 g de palladium a 10 % sur du charbon actif pendant 50 minutes à la pression atmosphérique jusqu'à absorption daun équivalent d'hydrogène Le mélange est filtré à travers un auxiliaire de filtration (Hyflo Supercell) et le filtrat est concentré Le rédidu est chromatographié sur gel de silice avec du chlorure de méthylène contenant 5 % de méthanol; le composé du titre

est obtenu sous forme de base libre Le bromhydrateo pré-

paré par réaction de la base avec H Br dans l'éthanol, f ond à 241-242 o

EXEMPLE A-9

4-amino-5-chloro-2-méthoxy-benzoate d'exo-8-aza-bicyclo l 3.2 1 loct-3yle ou 4-amino-5-chloro-2-méthoxy-benzoate de pseudo nor-tropyle (composé de formule ID dans laquelle A groupe III; R 4 = OCH 3; R 5 = H; R 6 = NH 2; R 7 = Cl; B = O; D = groupe IV, configuration 5; N = 2; R 8 = H) lprocédé c)l

8,4 g de 4-(N-benzyloxycarbonylamino)-5-chloro-2-

méthoxy-benzoate d'exo-8-benzyl-8-aza-bicyclol 3 2 1 loct-

3-yle dans 250 iil d'acetate d'éthyle ou d'acide acetique sont hydrogénés pendant 2 heures en présence de 1,2 g de palladium à 10 % sur charbon actif à la pression atmos-

phérique et à une température comprise entre 20 et 25 .

On filtre le mélange (par exemple sur Hyflo), on évapore le filtrat et on dissout le résidu dans du chlorure de

méthylène On lave la phase organique avec de l'hydro-

xyde de sodium IN puis avec de l'eau; la phase globale

est ensuite séchée sur sulfate de magnésium et concentrée.

Le produit est chromatographié sur gel de silice en utilisant du chlorure de méthylène contenant 5 % de méthanol

et du chlorure de méthylène contenant 20 % de méthanol.

Le composé du titre est cristallisé sous forme de chlor-

hydrate F = 258-259 (après cristallisation dans' l'éthanol).

EXEMPLE A-10

Indole-4-carboxylate d'endo-8-méthyl-8-aza-bicyclol 3 2 1 l oct-3-yle ou indole-4-carboxylate de tropyle (composé de formule 1, dans laquelle A = groupe II en position 4; Rl= R 2 = H; R 3 = NH; B = O; D = groupe IV, configuration a; N = 2; R 8 = CH 3) A une température comprise entre 10 et 15

on traite goutte à goutte 7 g ( 50 m M) d'endo-8-méthyl-8-

aza-bicyclol 3 2 1 loctane-3-ol (tropine) dans 15 ml de

tétrahydrofuranne anhydre par 20 ml ( 40 m M) de butyl-

lithium 2 molaire dans l'hexane On agite le mélange à pendant 30 minutes, puis on le concentre à un volume d'environ 10 ml pour éliminer l'hexane, ce qui donne

le sel de lithium On ajoute 10 ml de tétrahydrofuranne.

4,8 g ( 30 m M) d'acide indole-4-carboxylique anhydre dans 15 ml de tétrahydrofuranne anhydre sont traités par portions par 5,85 g ( 36 m M) de NN'-carbonylr diimidazole On laisse le mélange reposer pendant 90 minutes à 20 puis on l'ajoute goutte à goutte au sel de lithium La suspension résultante ast agitée pendant la nuit à 20 et est répartie entre du chlorure de méthylène/un peu d'isopropanol et du carbonate de sodium 1 No On lave les phases organiques, on sèche la phase globale sur sulfate de sodium et on l'évapore, ce qui donne le composé du titre F = 220-222 (décomp o)

(après cristallisation dans l'éthanol).

EXEMPLE A-11

Indole 4-carboxylate d'endo-9-méthyl-9-aza-bicyclo

l 3.3 1 lnon-3-yle ou indole-4-carboxylate de 3 %-homotro-

panyle (Composé de formule 1, dans laquelle A-= groupe II en position 4; X = NH; R 1 = R 2 = H; R 3 = NH; B = O; D = groupe I , configuration a; N = 3;-R 8 = CH 3) (procédé a) a) A une température comprise entre 10 et 15

on traite goutte à goutte 7,65 g ( 50 m M) d'endo-9-méthyl-

9-aza-bicylol 3 3 11 lnonane-3-ol dans 15 ml de tétra-

hydrofuranne anhydre par 20 ml ( 40 m M) d'une solution 2

molaire de butyl-lithium dans l'hexane Le t 6 lange ré-

sultant est agité pendant 30 minutes à 20 -L'hexane est ensuite évaporé et remplacé par du tétrahydrofuranne pour

donner une solution du sel de lithium.

b) A la température ambiante on traite par portions 4,8 S ( 30 m M) d'acide indole-4-carboxylique anhydre dans 15 ml de tétrahydrofuranne anhydre par 5,85 g ( 36 m M) de N,N'-carbonyldiimidazole A la fin du dégagement gazeux, on laisse la solution reposer pendant 90 minutes

à 20 et on y ajoute -goutte à goutte le sel de lithium -

obtenu sous a) à une température comprise entre 10 et 15 .

On agite la suspension résultante pendant 15 heures à 20 et on répartit entre du chlorure de méthylène/un peu

d'isopropa nol et une solution de carbonate de sodiuw m IN.

IO On lave la phase organique avec de l'eau, on sèche la phase globale sur sulfate de sodium et on l'évapore, ce qui donne le composé du titre F 189-190 (après

cristallisation dans de l'éthanol).

Z 531083

EXEMPLES B

O.n a prépar é les composés de formuler I sui-

vants o D est un reste de formule IV:

Exemple AB N R 8 Cornf Point Prép.

de fusion

B-1 5-chloro-

indol 3-yl O 2 CH 3 endo 235-237 c 3) 2

B-2 4-méthoxy-

indol-3-yl O 2 CH 3 endo 193-194 o 2 indol-3-yl O 2 CH 3 endo 214-216 " 2 indol-3-yl O 2 CH,3 endo 143-144 o 3 8-5 indol-3-yl O 2 CH exo 239-240 o 3) 2 B-S indol-3-yl O 3 CH 3 endo 208-209,3) 2 B-7 ind Dl -3-yl O 2 fl-C 3 H 7 endo158-1590 2 G-8 indol-3-yl O 2 benzyl exo 164-165 * 8) 2 B-9 indol-3-yl O 2 benzyl endo 162 16308) 2 B-10 indol-3-yl O 2 H endo 26126303) 8 f

B-il 5-f luoro-

indol-3-yl O 3 H -endo 247-248 o 3) 4

B-12 l-méthyl-

indol-3-yl O 3 H endo 147-148 O 4 8-13 indol-3-yl O 3 H endo 234-235 * 3) 4

B-14 5-méjth Iyl -

indol-3-,yl O 3 CH 3 endo -228-230 2 Prép. 3 ou 2 Exempl e A 8

B-15 2-méthyl-

indol-3-yl O

B-16 5-fluoro-1-

mdthylindol-

3-yl O

8-17 -5-fluoro-ih-

dol-3-yl O

B-.18 5-fluoro-1-

méthyl-indol-

j-yl O

B-19 1-méthyl-in-

dol-3-yl O n R 8 Conf Point de fusion

3 CH 3 endo 204-205 ' -

3 CH 3 endo 107-1080 CH 3 endo 244-24503) 127-128 e 3 3 benzyl endo endo 103-1040 ' 3

3 CH 3

2 5 3 10 8 3

Exemp 1 e B-20 B-21 B-22 8-23 B-24 B-25 B-26 8-27 3-28 B-29 Prép. A méthyl-in- dol-3-yl -fluoro-in- dol-3-yl dol-3-yl

2-métthyl-in-

dol-3-yl indol-3-yl indol-3-yl 'chloro-in- dol-3-yl indol-3-yl

1-ciéthyl-in-

dol-3-yl -fluoro-iii- dol-3-yl 8 N 'R 8 Collf Point de fusion

265-26703) 1

220-2220 1

169-1700 3 ou 1 196-197 o 3) 1 '

261-26203) 1

205-2060 1

210-2120 1

234-2350 1

147-1480 2

NH 3 M 2 NH 2 NH 2 HH.2 Nf 12 Nfi 2 0 3 0 -3 CH 3 CH 3 CH 3 CH 3- CH 3 CH 3 CH 3 belizyl b-enzyl endo endo endo endo exo endo endo endo endo 0 3 benzyl endo 193-1940 2

25310 83

Ex emp 1 e -B-3 o 8-31 B-32 8-33 B-34 B-35 B-36 Prép ' 17) ) A n R 8 Conf, Point de fusion

be-nzothién-

3-yl

-be,,lzothie/n-

3-yl

benzofuran-

3-yl -

benzofuran-

3-yl -

I(H)indén-

3-yl indol-3-yl indol-3-yl

1-29-1300

225-2260

199-201110

77-78 "

181-'IL 830

-264-26603)

2 Ci 4-26703)

0 3 CH 3

m 3 CF 13

*IIH 3 CH 3

0 3 CH,>

NH 3 CH 3

NI H 4 CH 3

0 4 CH 3

endo endo en-d'o éndo endo exo exo

EXEMPLES C

On a préparé l'es composés de formule I suivants o D est un reste de formule IV Ex emp le A B N RB Conf. Poi nt de fusion Prep. indol-5-yi. indol- 5 =yl hdol -5-yl indol-4-yl indol-5-yl

O 2 CH 3

O 3 CH 3

O NH CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 endo endo endo exo endo endo

191 1930 2

148-149 ' 10

172-174 o 267-269 c 03)

221-22303)

220-2210

C-1 C-2 C-3 C-4 C-S C-6

EXEMPLES-D

De manière analogue à celle décrite ci-dessus, on a préparé les composés suivants dans lesquels A est un groupe de formule III et D est un groupe de formule IV Exe- mp 1 e A 0-1 D-2 0-.3 D-4 0-5 D-6 0-7 0-8 0-9 D-10 Oil D-12 D-13 0-14 D15 0-16 D-17 III-'

II I-II

III-I II

III-IV

III-VI

111-Vi III-xi

III-XII

"'I-XI"I

"'I-XIV

B N R 8

0 2 CH 3

O 2 benzyl

O 2 CH,3

O 2 H

O 2 H

O 2 H

O * 2 -CH 3

O 2 CH 3

O 2 CH 3

O 2 CH 3

O 3 CH 3 -

O 3 CH 3

O 2 CH 3

O 2 CH-3

O 3 CH 43

O 2 CH 3

O 2 CH 3

Conf Point de fusion endo exo endo encio endo exo endo -endo endo, endo endo endco endo endo endo en do endo Preèp. 193-195 a 1) 7

112-11402) 7

154-155 * 2) 7

i 68-16902) g

184-185 el) 9-

166-167 o 2) 9

245-246 " 4) 7

146-14702) 7

210-211 & 5) 7.

21606) 7

164-166 e 7

163-1640 7

l 32 -133 07 91-92 e 7

-171 O

158-1592)

159-1602)

EXEMPLES E

On a préparé les composés suivants de for-

mule 1, dans laquelle A est un groupe-de formule Hl ou III et D est un groupe de formule V J Exe Mnpl e A, B D O (position). Point de * fusi-on Prép. indol-3 yl O

1 HI-I MU 3

III-XII O 3

219-22104)3) 7

-1470 '

154-1560 2) _'7 *

159 600 * 7

* si nêcess aire dans 1 'éthanol boui 11 lant E-1 E-3

Produits de départ de formule VII représentatifs-

B Caractêristiques 0 F = 59-61 e O F = -l 05-1070 NH E 820 112 rnm Hg NH E 759 'I 0905 mm Hg -Mom trivial tyrop ine pseudotropine -tropinamnine

pseudotropin-

amine e> 3 CH 3 endo f) 3 CH 3 erndo 9 g) 3 ben zyl endo b) 2 n,-C-3 H 7 endo r NH E 115 '/17 rtin-Hg OH amorphe +

OH F =,69-700 +

OH huile -

+ préparés par réduction de la cétone avec Na BH et séparation des isomèéres

++ préparéspar réduction de la cétone avec Na BH 4.

Produit principal.

EXEMPLE

a) b) C) d> n R 8- CH 3 CH 3 CH-3 CH 13 Conf. endo exo endo exo i) Nméthyl-10-aza-bicyclol 403 lldéc-8-ylamine (pour l'exemple B-35)

De manière analogue à celle décrite ci-

dessous à l'exemple j), on fait réagir 15 g de sodium avec 9,69 g d'acétate de 10-méthyl-10-azabicyclol 4 3 ll décane-8-one-oxime lF = 253253,5 préparées de manière analogue à celle décrite à l'exemple A-lbl, ce qui donne une huile (point d'ébullition = 105/0,9 mm Hg) après traitement ultérieur selon les méthodes classiqueso l H R 'N ( 200 M Hz) 3,27-3,04 (multiplet, 2 H, HC-( 1) et H-C ( 6); 2,59 (singulet, 3 H, HC(ll)

2,01-1,949 multiplet, 13 H 6 x 2 H-C et H-C( 8)'; 1,24 (sin-

gulet, 2 H; 2 H-N interchangeable avec D 20)'13 C RMN ( 25,2 M Hz) 56,41 (d) doublet), 42,85 (quartet C-11), 41,44 (doublet), 37,13 (triplet, C-7 et C-9), 32,54 (triplet, C-2 et C=-5) et 24,88 (triplet C-3 et C-4) Le

produit est supposé avoir la configuration exo.

j) N- iéthyl-10-azabicyclo E 4 3 lldécane-8-ol (pour l'exemple B 36) On ajoute 5 g de morceaux de sodium à une solution chaude de 3,5 g de 8méthyl-10-azabicyclo l 4.301 ldécane-8-onedans 100 ml de n-butan ol anhydre On chauffe le mélange au reflux pendant une heure, on le refroidit et on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique concentré jusqu'à un p H de 2 On évapore le mélange à sec, ce qui donne un résidu qui est repris dans de l'hydroxyde de sodium On extrait le mélange avec du chloroforme, on sèche et on distille: point d'ébullition

: 90-950/0,025 mm Hg.

: 30 1 H RMN ( 200 M Hz) 4,07-4,23 (multiplet, IH-C( 8) demie largeur environ 20 Hz); 3,63-3,69 (triplet 0,33 H, J = 7 Hz, HO-C-( 8) un isomère interchangeable avec D 20), 2,13-1,38 (multiplet, 12 H, 6 x CH 2) 13 C RMN ( 25,2 M Hz) 63,10 (doublet C-8), 56,80 (doublet, C-1 et (C-6), 43,13 (quartet, NCH 3), 36,30 (triplet C-7 et C-9), 34,80 (triplet, C-2 et C-5), 25,04 (triplet C-3 et C-4) Le produit est supposé avoir la configuration. exo. Les composés de l'invention se signalent par d'intéressantes propriétés pharmacologiques et peuvent

donc être utilisés en thérapeutique comme médicaments.

En particulier, les composés ont une activité antagoniste des récepteurs M de la sérotonine, comme il ressort des essais classiques Par exemple, l'action inhibitrice des composés sur l'action de la sérotonine a été mise en évidence par la réduction de l'amplitude du potentiel d'action de la sérotonine dans l'essai effectué sur le nerf vague isolé du lapin, suivant le principe décrit par Riccioppo Neto, dans European Journal of Pharmacology ( 1978) 49 351-356, sous des conditions permettant la différenciation entre les potentiels d'action produits dans les fibres nerveuses myéliniques (fibres A) et ceux produits dans les petites fibres amyéliniques (fibres C), comme décrit par B Oakley et R Schater dans Experimental Neurobiology, A Laboratory Manual, University of Michigan Press, 1978, p 85 à 96 La sérotonine exerce elle-même ses effets de façon sélective sur les fibres C et réduit progressivement l'amplitude du potentiel d'action de ces fibres en fonction de la dose Cette action de la sérotonine n'est pas bloquée par les antagonistes connus de la sérotonine, tels que la metiotepine, le mnéthysergide 33 et le BOL-148 qui sont considérés être des bloqueurs des récepteurs D de la sérotonine, mais pas des récepteurs M (voi r Gaddam et Picarelli, Brit, J Pharmacol ( 1957), 12, 323-328) Il semble donc que la sérotonine réduise l'amplitude du potentiel d'action transmis par les fibres C, ce qui s'effectue par médiation des récepteurs M de la sérotonine qui sont situés sur ces fibres nerveuses. L'essai peut être réalisé en établissant une courbe dose/réponse pour la sérotonine ( 10 07 5 x O l-6 M) après avoir préparé le nerf On élimine la sérotonine par lavage et lorsque le potentiel d'action de la fibre C a repris son amplitude originales on ajoute le composé de l'invention à une concentration donnée entre l O-16 M et -6 M et on le préincube avec le nerf pendant 30 à 60 minutes Diverses concentrations de sérotonine ( 10-7 à

t O 4) M) sont alors appliquées avec le composé de l'in-

vention, ce dernier étant à la même concentration que

pendant la période de préincubation -

Les antagonistes des récepteurs M de l'in-

vention soit bloquent complètement l'action de la séro-

tonine (antagoniste non-compétitif), soit provoquent un décalage parallèle vers la droite de la courbe dose/

réponse de la sérotonine, des concentrations plus im-

portantes de sérotonine étant nécessaires pour l'effet (antagoniste compétitif) La valeur p D'2 ou la valeur

p A 2 peuvent être obtenues selon les méthodes classiques.

L'activité antagoniste sur les récepteurs M de la sérotonine peut aussiêtre mise en évidence par l'inhibition de l'effet exercé par la sérotonine sur le coeur isolé du lapin, suivant la méthode décrite par J R. Fozard et coll dans European Journal of Pharmacology, ( 1978) 49, 109- 112, à des concentrations comprises entre -11 et O-5 M de composé de l'invention Les valeurs PD'2 ou PA 2 peuvent être calculées selon les méthodes classiques.

L'action des composés en tant qu'anta-

gonistes des récepteurs M de la sérotonine pour le traitement des algies a été confirméechez la souris dans Fessai de la plaque chaude, à une dose comprise entre 0,1 et 100 mg/kg administrée par voie orale

ou par voie sous-cutanée.

L'activité antagoniste sur les récepteurs M de la sérotonine a été mise en évidence également dans l'essai de la vésiculé cantharidienne à une soncentration d'environ 10-8 M On provoque la formation d'une vésicule sur la peau de l'avant-bras de sujets volontaires avec de la cantharidineo Lorsque la sérotonine est appliquée à la base de telles vésicules elle provoque une douleur qui peut être mesurée, son intensité étant proportionnelle à la concentration de sérotonine appliquée Le procédé a été décrit par C A Keele et D Armstrong dans Substances producing Pain and Itch, Edward Arnold, London, 1964, p 30 à 57 Cette action algique de la sérotonine n'est pas inhibée par les antagonistes des récepteurs D de la sérotonine, tels que le diéthylamide de l'acide lysergique ou son dérivé bromé, et on considère qu'elle s'effectue par médiation des récepteurs M. Dans la méthode utilisée on a mesuré la zone située sous la courbe, et non le sommet de l'amplitude, avec un intégrateur linéaire couplé à un indicateur

d'intensité de douleur lequel était actionné par le vo-

lontaire Lorsque les concentrations de sérotonine

augmentent, on obtient une courbe dose/réponse cumu-

lative de la sérotonine Lorsqu'aucune autre réponse n'est obtenue par l'augmentation de la concentration de sérotonine, on élimine la sérotonine par lavage et on incube la vésicule avec une solution physiologiquetampon pendant au moins 40 minutes avant d'appliquer le composé de l'invention, par exemple les composés préférés des exemples A- 2 ou A-3 La substance à essayer est pré- incubée avec la base de la vésicule pendant 30 minutes à une concentration d'envirôn 10-8 M avant d'appliquer diverses concentrations de sérotonine Une valeur p A 2

peut être obtenue selon les méthodes classiques.

Grâce à ces propriétés les composés de l'in-

vention peuvent donc être utilisés en thérapeutique comme

* médicaments, en particulier comme antagonistes des récep-

teurs M de la sérotonine, par exemple pour le traitement de la douleur, spécialement de la migraines, descéphalées

I-5 vasculaires et des algies vasculaires de la face et des né-

vralgies du trijumeau et aussi pour le traitement des trou-

bles de la circulation cardiaque,pa r-exemplepour-letraitement

des risques de mort soudaine et entantqu'antipsychotioues.

Pour leur utilisation en thérapeutique, les composés de l'invention seront administrés une dose

quotidienne comprise entre environ 0,5 et 500 mg, avanta-

geusement en doses fractionnées 2 à 4 fois par jour sous forme de doses unitaires contenant chacune de 0,2 à 250 mg

de substance active, ou sous une forme à libération re-

tardée.

De plus, les composés de l'invention exercent une action antiarythmique, comme indiquée par leur activité antagoniste des récepteurs M de la sérotonine, et par les essais classiques Par exemple, les composés inhibent les arythmies provoquées par la noradrénaline chez le rat anesthésioé Dans cet essai on injecte de la noradrénaline(de 3 à 10 pg/kg) jusqu'à ce que 1-a phase d'arythmie dure plus de 10 secondes, comme le montrent les mesures de l'électrocardiogramme Apres avoir contrôlé 3 injections consécutives de noradrénaline,on injecte le composé de l'invention à des doses cor mprises

entre 10 et 500 pg/kg, et on injecte à nouveau la noradré-

naline; La phase d'arythmie est réduite ou supprimée

en fonction de la dose de composé administré.

Les composés sont donc indiqués pour être utilisés en tant qu'agents antiarythmiques Ils seront administrés à une dose quotidienne comprise entre 095 et 500 mg, avantageusement par voie orale ou par injection en doses fractionnées 2 à 4 fois par jour, ou sous forme de doses unitaires contenant entre environ 0,2 et 250 mg de substance active,'ôu sous une forme à libération retardée. La présente invention concerne donc les composés de l'invention sous une forme pharmaceutiquement acceptable, par exemple sous forme de base libre, d'un sel d'addition d'acide ou d'un sel d'ammonium quarternaire

acceptables du point de vue pharmaceutique, pour l'utili-

sation en tant que médicaments, en particulier pour l'utilisation en tant qu'antagonistes des récepteurs M de la sérotonine pour les maladies dans lesquelles un bloquage

des récepteurs M de la sérotonine aurait un effet bé-

nefique, par exemple en tant qu'agents analgésiques, en

particulier en tant qu'agents antimigraineux et anti-

arythmiques. Les composés sont de préférence indiqués en tant qu'analgésiques Les composés préférés sont les composés

des exemples A 2 et A 3.

Les composés de l'invention peuvent être administrés sous forme de base libre, ou sous forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable, par exemple d'un sel d'addition d'acide ou d'un sel d'ammonium quarternaire appropriés De tels sels présentent le même ordre d'activité que les bases libres corres- pondantes En outre, la présente invention concerne une composition pharmaceutique comprenant un composé de l'invention, en particulier un composé de formule ID sous forme de base libre ou d'un sel d'addition d'acide ou d'un sel d'ammonium quarternaire acceptables du point de vue pharmaceutique, en association avec un

véhicule ou diluant acceptable du-point de vue pharma-

ceutique De tels compositions peuvent être préparées selon les méthodes habituelles et se présenter sous

forme de solutions, de capsules ou de comprimés.

Un.groupe de composés comprend les composes de formule I dans laquelle A est un groupe de formule Il, dans laquelle RI et R 2 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène, un halogène, un groupe alkyle en C 1 -C 4, ou un groupe alkoxy en C 1-C 4, R 2 est en position 4 ou 5, R 3 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle en C 1-C 4, la valence libre est en position 3, 4 ou ,ou un groupe de formule III dans laquelle R 4 représente 11 hydrogène, un halogène ou un groupe alkoxy en C 1-C 4; R 5 représente l'hydrogène ou un halogène; R 6 signifie amino,' nitro, alkylamino en Cl-C 4, di(alkyl en C 1 C 4) amino un halogèie ou l- Py rolyle;-R 7 représente -l'hydrogène' ou un halogène, D est un groupe de formule IV dans laquelle R 8 représente l'hydrogène, un groupe alkyle en Ct-C 4 ou benzyle ou un groupe de formule V dans laquelle la valence libre est fixée en position 3 et avec les conditions indiquées pour la formule I. L'invention comprend également un médicament contenant, comme principe actif, un composé de l'invention, en particulier un composé de formule I 1 sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide ou d'un sel d'ammonium quaternaire

acceptables du point de vue pharmaceutique.

Claims (13)

REVENDICATIONS l Les esters pipéridyliques et les N- pipéridyl-amides d'acides carboxyliques di-carbocy- cliques ou hétérocycliques dont le noyau pipéridine contient un pont alkylène et les esters pipéridyliqueset les N-pipéridylamides d'acides benzoïques substitués dont le noyau pipéridine contient un pont alkylène, tout ester pipéridylique d'acide benzolque ayant le pont alkylène-reliant deux atomes de carbone du noyau O 10 pipéridine, devant être substitué à l'une au moins des positions ortho ou méta du cycle- phényle, tout ester pipéridylique d'acide benzoïque non substi- tué aux deux positions ortho,ou substitué par un halo- gène ou alkyle à l'une au moins des positions ortho et seulement par lihydrogène ou un halogène aux positions méta et para,et ayant le pont alkylène reliant deux atomes de carbone du noyau pipéridine 9 devant avoir un pont alkylène contenant au moins 3 atomes de carbone, tout ester pipéridylique d'acide benzoïque ayant un pont alkylène reliant un atome de carbone du noyau pipéridine à l'atome d'azote du même noyau et ayant un substituant oxy, devant avoir au moins un substituant autre qu'un substituant oxy ou devant avoir seulement deux substituants oxy dans le noyau benzénique, tout amide ou ester d'acide carboxylique hétéro- cyclique dont l'hétérocycçle est monocyclique à Schainons et contient des atomes d'azote cycliques ou tout amide d'acide carboxylique hétérocyclique dont - l'hétérocycle contient deux atomesd'oxygène, devant 33 avoir un pont alkylène reliant un atome de carbone du noyau pipéridine à l'atome d'azote du même noyau, tout N-pipéridyl-amide d'acide benzolque devant avoir un pont alkylène reliant l'atome d'azote du noyau pipéridine à un atome de carbone du même noyau, tout N-pipéridyl-amide d'acide benzoïque ne devant pas comporter des substituants halogène, hydroxy ou alkyle à l'une quelconque des positions ortho, et les esters 8-aza-bicyclol 3 2 1 loct-3-yliques ne devant pas dériver d'un acide thiophènecarboxylique ou naphta-

1 nique 2 Les composés de formule I

A CO B -_D (I)

dans laquelle A représente un gr'oupe de formule II Ri R 2

2 (I)

dans laquelle la valence libre est située sur l'un des deux cycles, X signifie -CH^-, -NR 3 0-, ou -S-, R 1 et R 2 signifient chacun, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène, un halogène ou un groupe alcoxy en C 1-C 4, hydroxy amino(alkyl en C 1-C 4)amino, di (alkyl en C 1C 4)amino, mercapto ou alkylthio en C 1-C 4,et R 3 signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en C 1 C 4, alcényle en C 3-C 5, aryle ou aralkyle, ou bien A représente un groupe de formule I 1 I R 7 i(III) R 4 R 5

2531 083

dans laquelle Rà R 7 signifient,indépendamment les uns-des autres, l'hydrogène, un halogène ou un groupe amino, nitro, (alkyl en C-C 4)amino, di-(a-lkyl en $S C-C 4)amino, alcoxy en C 1-C 49 alkyle en C 1 _-C 4, alcanoyl en C 1-C 4)amino ou pyrrolyleau moins un

des substituants R 4 et R 5 devant avoir une signifi-

cation autre que l'hydrogène,

B représente -0 ou -NH-, -

D représente un groupe de formule IV ohé (CH 2)n 8 dans laquelle n signifie 2, 3 ou 4, et R 8 signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en C 1-C 7, alcényle en C 3-C 5 ou aralkyle, ou bien D représente un groupe de formule V XCI 2)2 (v O D devant signifier un groupe de formule V lorsque A signifie un groupe de formule III et B signifie -NH, N devant signifier 3 ou 4 lorsque A signifie un groupe de formule III o soit R 4 est 'l'hydrogéne, soit R 4 est un halogène ou alkyle et RS R 7 sont choisis parmi l'hydrogène et les halogènes, B signifie -0 et D signifie un groupe de formule IV, lorsque-A signifie un groupe de formule III et l'un des substituants R 4 à R 7 est un alcoxy et D signifie un groupe de formule V, l'un des autres substituants

R 4 à R 7 devant avoir une signification autre que l'hy-

drogène ou alcoxy ou seulement deux des substituants R 4 à R 7 devant signifier un alcoxy, B devant signifier -0 lorsque A signifie un groupe de formule III o R 4 est un halogène ou alkyle, 3 Un composé selon la revendication 2, caractérisé en ce que aryle signifie un groupe phényle

non substitué ou un groupe phényle portant un ou plu-

sieurs substituants choisis parmi les halogènes et i 5 groupes aikyle en C 1-C 4 hydroxy et alcoxy en Cl-C 4,et araikylesignifie un radical alkyle en C 1-C 4 substitué par un groupe phényle non substitué ou par un groupe phényle portant un ou plusieurs substituants choisis parmi les halogènes et les groupes alkyle en C 1-C 4,

hydroxy et alcoxy en C 1-C 4.

4 Un composé selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'il répond à la formule Ipa COR 7 pa 8 pa 7 P Xa Rp Ipa R 4 pa P 6 pa dans laquelle R 4 pa signifie un halogène ou un groupe amino ou alcoxy en C 4, R 5 pa signifie l'hydrogène, p Rpa signifie un groupe amino, (alkyl 6 pa ou di-( alkyl en C 1 C 4)amino, Ripa signifie l'hydrogène, le fluor, brome, et R Spa signifie l'hydrogène ou un groupe CC 7 ou aralkyl C -C 7 ou aralkyle,

(alkyl en Ct C 4)-

en C-C 4)amino le chlore ou le alkyle en Un composé selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'il répond à la formule Ipb J== S CO O R 6 pa RIdans laquelle P R 4 pa, R 5 pa, R 6 pa et R 8 pa ont les significations données à la revendication 4, et

R 7 pb signifie l'hydrogène ou un halogène.

6 Un composé selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'il répond à la formule Iqa Co R O Iqa dans laquelle R 3 le groupe ester est fixé sur l'un ou l'autre des deux cycles, n' signifie 2 ou 3, et RI, R 2, R 3 et R 8 ont les significations données à la

revendication 2.

7 Un composé selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'il répond à la formule iqb C 1 O CH -R 8 aqb o R Iqb {b R 2 qb I R 3 qb dans laquelle le groupe ester est fixé sur l'un ou l'autre des deux cycles, Rlqb et R 2 qb signifient, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène, un halogène ou un groupe alkyle en Cl-C 4 R 3 qb signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en C 1-C 4, R 8 qb signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en C 1- C 4,et

n' signifie 2 ou 3.

8 Un composé selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'il répond a la formule Iqc COS i H, (CH 2 i N-R 8 Iqc

R R

R 1 2 qc R 3 dans laquelle le groupe carboxamide est fixé sur l'un ou l'autre des deux cycles, et R 2 qc a la signification donnée pour R 2 à la revendication 2 excepté un groupe hydroxy ou alcoxy en C 1-C 4, et n' Rl, R 3 et R 8 ont les significations données aux

revendications 2 et 7.

9 Un composé selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'il rép ond à la formule Isa Rlpb HD, < v,(C 2)2 (Isa) 6 pa R 4 pa R Spa

dans laquelle R 4 pa R 5 pa, R 6 pa et R 7 pb ont les signifi-

cations données aux revendications 4 et 5.

o Un composé selon la revendication 2, caractérisé ence qu'il répond à la formule Isb N R 7 pb CONH C pbkf,>>> t \,(Isb)

R

spa R 5 pa:

dans laquelle R 4 pa, R 5 pa, R 6 pa et R 7 pb ont les signifi-

cations données aux revendications 4-et 5.

11 Un composé selon la revendication 2, carac-

térisé en ce que A est un groupe-de formule II dans laquelle R 1 et R 2 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène, un halogène, un groupe alkyle en C 1-C 49 ou un groupe alcoxy en C 1-C 4, R 2 est en position 4 ou 5, R 3 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle en C 1-C 4, la valence libre est en position 3, 4 ou 5;ou un groupe de formule III dans laquelle R 4 représente

un halogène ou un'groupe alcoxy en C 1-C 4, R 5 -

représente l'hydrogène-ou un halogène, R 6 signifie amino, nitro,<alkyl en C 1-C 4)amino, di(alkyl en C 1-C 4) amino, un halogène ou l-pyrrolyle, R 7 représente l'hy- drogène ou un halogène et Dest un groupe de formule IV dans laquelle R 8 représente l'hydrogène, un groupe alkyle en C 1-C 4 ou benzyle ou un groupe de formule V dans laquelle la valence libre est fixée en position 3,_avec

les conditions de la formule I selon la revendication 2.

12.L'indole-3-carboxylate d'endo-8-méthyl-

8-aza-bicyclol 3 -2 1 Joct-3-yle.

13 Le l-m 6thyl-N-(endo-9-méthyl-9-aza-

bicyclol 3 3 1 lnon-3-yl) indole-3-carboxamide.

14 Les composés spécifiés à l'une quel-

conque des revendications 1 à 13, sous forme de base libre

ou d'un sel d'addition d'acide ou d'un sel d'ammonium quaternaire. Un procédé de préparation des composés spécifiés à la revendication 1, de leurs sels d'addition

d'acides et de leurs sels d'ammonium quaternaire, carac-

térisé en ce que l'on condense un acide carboxylique dicarbocyclique ou hétérocyclique approprié ou un acide benzolque approprié, ou un dérivé réactif de l'acide, ou un précurseur de l'acide ou du dérivé réactif, avec une pypéridylamine ou un pipéridinol appropriés dont le

noyau pipéridine contient un pont alkylène, ou un pré-

-curseur de ces composés, et, si nécessaire, on transforme l'ester pipéridylique ou le-N-pipéridyl-amide résultant,

ou son sel d'addition d'acide ou son sel d'ammonium qua-

ternaire, en ester pipéridylique ou en N-pipéridylamide

désiré ou en son sel d'addition d'acide ou son sel d'am-

monium-quaternaire,

et on récupère l'ester pipéridylique ou'le N-pipéridyl-

amide résultant sous forme de base libre ou sous forme

d'un sel d'addition d'acide'ou d'un sel d'ammonium qua-

ternaire. 16 Un procédé de préparation des composés de formule I spécifiés à la revendication 2, caractérisé en ce que a) on condense un composé approprié de formule VI

A CO OH (VI)

dans laquelle A a la'signification donne àla revendication 2, ou un dérivé réactif de cet acide, ou un précurseur de l'acide ou du dérivé réactif, avec un composé approprié de formule VII

HB D VII)

dans laquelle B et D ont les significations données à la-revendi cation 2, ou un précurseur de ce composé, ou b) on alkyle un composé de-formule I ayant un groupe amino secondaire p our obtenir un composé de formule I avec un groupe amino tertiaire, ou c) on élimine le ou les groupes protecteurs dans un composé de formule I sous forme protégée pour obtenir un composé de formule T, ou d) on soumet un composé de formule I dans laquelle A signifie un groupe de formule II et R 2 signifie l'hydrogène, à une halogénation pour obtenir le composé correspondant o R 2 signifie un halogène, ou e) on soumet un composé-de formule I dans laquelle A signifie un groupe de formule II et R 2 signifie un halogène, à une alcoxylation pour obtenir le composé correspondant o R signifie un groupe alcoxy, et on récupère le composé de formule I résultant sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide

ou d'un sel d'ammonium quaternaire.

17 Les composés spécifiés à l'une quel-

conque des revendications 1 à 13, sous forme de base

libre ou d'un sel d'addition d'acide ou d'un sel d'am-

monium quaternaire acceptables du point de vue pharma-

ceutique, pour l'utilisation comme médicaments.

18 Les composés spécifiés à l'une quel-

conque des revendications 1 à 13, sous forme de base

libre ou d'un sel d'addition d'acide ou d'un sel d'am-

monium quaternaire acceptables du point de vue pharma-

ceutique, pour l'utilisation en tant qu'antagonistes dés récepteurs M dela sérotonine, analgésiques, antimigraineux ou antiarythmiques 19 Un médicament, caractérisé en ce qu'il

contient, à titre de principe actif, un composé spé-

cifié à l'une quelconque des revendications 1 à 13 sous

forme de base libre ou d'un sel d'addition d'acide ou d'un sel d'ammonium quaternaire acceptables du point de

vue pharmaceutique.

Une composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient comme substance

active un composé spécifié à l'une quelconque des.

revendications 1 à 13 sous forme de base libre ou d'un

sel d'addition d'acide ou d'un sel d'ammonium quaternaire

acceptables du point de vue pharmaceutique, en asso-

ciation avec un diluant ou véhicule acceptable du point de vue pharmaceutique