PT100785A - Utilizacao de compostos, por exemplo indole-3-carboxilatos, para a producao de medicamentos, compostos ai utilizados e composicoes farmaceuticas que os contem. - Google Patents

Description

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Este invento relaciona-se com a utilização de compostos como antagonistas do receptor 5-HT4 no tratamento de perturbações gastrointestinais, perturbações do SNC e/ou de perturbações cardiovasculares, e com certos novos compostos tendo uma activi-dade antagonista do receptor 5-HT^.

European Journal of Pharmacology 146 (1988) , 187-188, e Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. (1989) 340:403-410, descrevem um receptor da 5-hidroxitriptamina não . clássico, actualmente designado como receptor de 5-HT^, e que ICS 205-930, que é também um antagonista do receptor 5-HT3, actua como um antagonista neste receptor. PCT/GB91/00650 (Smith Kline and French Laboratories Limited) descreve a utilização de antagonistas do receptor 5-HT^ cardíaco no tratamento de arritmias auriculares e do acidente vascular cerebral.

Alguns antagonistas do receptor 5-HT3 foram apresentados como de potencial utilização no tratamento de certos aspectos do síndroma do intestino irritável [ver EP-A-189002 (Sandoz Limited) e EP-A-200444 (Beecham Group p.l.c.)].

As interacções no receptor 5-HT3 que são de potencial utilização no tratamento de IBS são as associadas ou a dor visceral e anormal percepção ou sensação desta doença, ou estão relacionadas com a capacidade de certos antagonistas do receptor 5-HT3 para causar obstipação em voluntários.

Alguns antagonistas do receptor 5-HT3 foram apresentados como de potencial utilização no tratameto de perturbações gastrointestinais associadas a motilidade do intestino delgado [ver EP-A-226266 (Glaxo Group Ltd.) e EP-A-189002 (Sandoz

Limited)]. Os antagonistas do receptor 5-HT3 são também conhecidos como antieméticos, tais como ondansetron, granisetron e tropisetron (ver Drugs of the Future 1989, 14 (9) p.875 - F.D.

King and G.J. Sanger). EP-A-189002 (Sandoz Limited) e EP-A-429984 (Nisshin Flour Milling Co., Ltd) apresenta compostos que são descritos como antagonistas do receptor 5-HT^ úteis no tratamento de perturbações gastrointestinais.

Foi por nós actualmente descoberto que alguns destes compostos e compostos afins actuam como antagonistas ao nível dos receptores 5-HT^ e são de potencial utilização no tratamento de IBS ou de arritmias auriculares e do acidente vascular cerebral.

Os compostos do presente invento também são de potencial utilização no tratamento de perturbações do SNC tais como ansiedade e/ou enxaqueca, no tratamento de perturbações da motilidade do intestino delgado e como antieméticos.

Quando aqui utilizada, a expressão "tratamento" inclui profilaxia como seja apropriado. O invento proporciona assim a utilização de um composto da fórmula (I) ou de um seu sal farmacêuticamente aceitável: X-CO-Y-Z (I) em que X é um grupo da fórmula (a), (b) ou (c): 5

em que L é N ou CRg em que Rg é hidrogénio, C^-Cg alcoxi, halogénio, alquilo ou ciano; Q é NR^ CH2, 0 ou S; W é CH ou N;

Ra é hidrogénio, halo, C^g alquilo, amino, nitro ou alcoxi/ R^ é hidrogénio, halo, C1_6 alquilo ou C^g alcoxi; R^ é hidrogénio, C g alquilo, C2_g alquenilo, aralquilo, C2-q alcanoilo ou C2_g alcanoil C1_3 alquilo; R2 é C^g alcoxi; e

Rg é hidrogénio, cloro ou fluoro; é hidrogénio, c^_g alquilo, amino substituído facultativainente por um grupo C^g alquilo, halo, hidroxi ou C^g alcoxi;

Rg é hidrogénio, halo, C^_g alquilo, C^_g alcoxi, nitro, amino ou CL - alquiltio; e

Rg é hidrogénio, halo, alquilo, C^g alcoxi ou amino;

Rc é hidrogénio, C^_g alcoxi, halo ou C^g alquilo; Y é 0 ou NH; Z é da sub-fórmula (d) ou (e): (CH2 (d) -pW-

FL -<CH2)n2

(e) em que n1 é 0, 1, 2, 3 ou 4; N2 é 2, 3, 4 ou 5; q é 0, 1, 2 ou 3; R^ é hidrogénio, c1-12 al{3uil° ou aralquilo; R7 e Rg são hidrogénio ou C^g alquilo; e Rg é hidrogénio ou alquilo; na produção de um medicamento para utilização como um antagonista do receptor 5-HT^.

Exemplos de alquilo ou de grupos contendo alquilo incluem C.^, C^, ^’4/ ^'7, ^87 ^"97 ^107 ^"11 ^12 alquilo de cadeia ramificada, linear ou cíclica, como seja 7

apropriado. Os grupos alquilo incluem metilo, etil n- e iso-propilo, n-, iso-, sec- e terc-butilo. Alquilo cíclico inclui ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclohepti-lo e ciclooctilo. Alquenilo inclui todos os valores apropriados incluindo as formas E e Z.

Arilo inclui fenilo e naftilo, substituídos facultativamente por um ou mais substituintes seleccionados de entre halo, C^_g alquilo e alcoxi.

Halo inclui fluoro, cloro, bromo e iodo. i

Quando Z é da sub-formula (d), n e de preferência 2, 3 1 ou 4 quando o azaciclo se encontra ligado ao atomo de azoto e n é de preferência 1 quando o azaciclo se encontra ligado ao átomo de carbono, tal como na posição 4 quando q é 2.

Quando Z é da sub-fórmula (e), n é de preferência 2, 3 ou 4. R e R. são de preferência ambos alquilo, especialmente um de o 9 entre Rg e Rg é C4 ou alquilo maior.

Valores específicos de Z de particular interesse são como se segue: 8 8

Ο invento também proporciona novos compostos da fórmula (I) com cadeias laterais (i), (ii), (iii) ou (iv) . 0 invento também proporciona novos compostos da fórmula (I) em que X é da fórmula (a) em que L é C-OCH3 ou C- Cl, em particular aqueles em que a cadeia lateral Z é da sub-fórmula (i) , (ii) , (iii) ou (iv) .

Outros valores de Z com interesse são descritos com referência aos Exemplos, tais como os do Exemplo 19 mais adiante. Em particular, a cadeia lateral da fórmula (i) ou (ii) é substituída por uma cadeia lateral correspondente com um alquilo ou é substituída facultativamente por um substituinte-N benzilo e/ou em que o grupo piperidinilo é substituído por 3-azetidinilo ou 3-pirrolidinilo. L na fórmula (a) é favorávelmente C-H, C-CH3, C-Cl ou c-och3. Q na fórmula (a) é favorávelmente NR^, usualmente NH ou N-metilo. R^ é de preferência hidrogénio ou um grupo metilo ou etilo. R é de preferência metoxi.

Ct R4 é de preferência amino. R^ é de preferência halo. R6 é de preferência hidrogénio.

Um substituinte guando halo é seleccionado de entre fluoro, cloro, bromo e iodo, de preferência cloro. R^ quando halo é de preferência iodo. Y é de preferência 0.

Exemplos particularmente apropriados de compostos da fórmula (I) incluem os descritos nos Exemplos aqui a seguir e no Exemplo 2 de EP-A-429984.

Os sais farmacêuticamente aceitáveis dos compostos da fórmula (I) incluem sais de adição de ácido com ácidos convencionais tais como ácidos clorídrico, bromídrico, bórico, fosfórico, sulfúrico e ácidos orgânicos farmacêuticamente aceitáveis tais como ácidos acético, tartárico, maleico, cítrico, succínico, benzoico, ascórbico, metanessulfónico, α-ceto glutárico, a-glice-rofosfórico, e glucose-l-fosfórico. 10

Exemplos de sais farmacêuticamente aceitáveis incluem derivados quaternários dos compostos da fórmula (I) tais como os compostos quaternizados por compostos R -T em que R é C. , alquilo, fenil-C1_6 alquilo ou c5_7 cicloalquilo, e T é um radical correspondendo a um anião de um ácido. Exemplos apropriados de R incluem metilo, etilo e n- r iso-propilo; e benzilo e

A fenetilo. Exemplos apropriados de T incluem haleto tal como cloreto, brometo e iodeto.

Exemplos de sais farmacêuticamente aceitáveis incluem também sais internos tais como N-óxidos.

Os compostos da fórmula (I), seus sais farmacêuticamente aceitáveis, (incluindo derivados quaternários e N-óxidos) podem também formar solvatos farmacêuticamente aceitáveis, tais como hidratos, que são incluídos sempre que um composto da fórmula (I) ou um seu sal é.aqui referido. A actividade do antagonista em relação ao receptor 5-HT4 pode ser identificada de acordo com métodos normalizados, tais como os descritos aqui a seguir.

Exemplos de antagonistas do receptor 5-HT^ incluem ICS 205-930 (tropisetron), que é descrito nas referências de patentes atrás mencionadas e GB 2125398A, R 50 595 (Janssen), que é descrito em FR76530 e Eur. J. Pharmacol., 181 119-125 (1990), e SDZ 205-557, que é descrito por K.H. Buchheit and R. Gamse em Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 343 (Suppl.), R101 (1991).

Num aspecto, o composto da fórmula (I) é um antagonista mais potente em relação aos receptores 5-HT^ do que em relação aos receptores 5-HT3· 11

De preferência, o antagonista do receptor 5-HT4 da fórmula (I) apresenta-se substancialmente sob uma forma substancialmente pura farmacêuticamente aceitável.

Os compostos da fórmula (I) podem ser preparados tal como foi descrito nas referências de patentes atrás referidas, ou por métodos que lhe são análogos.

Os compostos do presente invento são antagonistas do receptor 5-HT4 pensando-se assim que podem ser geralmente utilizados no tratamento ou profilaxia de perturbações gastrointestinais, perturbações cardiovasculares e perturbações do SNC. Têm potencial interesse no tratamento do síndroma do intestino irritável (IBS) em particular nos aspectos diarreicos do IBS, isto é, estes compostos bloqueiam a capacidade do 5-HT para estimular a motilidade do intestino por meio da activação dos neurónios entéricos. Em modelos animais de IBS, isso pode ser convenientemente medido como um redução da taxa de defecação. São também de potencial utilização no tratamento da incontinência urinária que se encontra frequentemente associada a IBS.

Podem também ser de potencial utilização noutras perturbações gastrointestinias, tais como as associadas com motilidade do intestino delgado, e como antieméticos. Em particular, são de potencial utilização no tratamento da náusea e de sintomas gástricos de refluxo gastro-esofágico e de dispepsia. A actividade antiemética é determinada em modelos animais conhecidos de emese (vómito) induzida por agente citotóxico/radiação. É esperado que antagonistas específicos do receptor 5-HT4 cardíaco que evitam a fibrilhação auricular e outras arritmias auriculares associadas a 5-HT, reduzam também a 12 ocorrência de acidente vascular cerebral (ver A.J. Kaumann 1990, Naumyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 342, 619-622, para método de teste animal apropriado).

Pensa-se que 5-HT derivado das plaquetas induz arritmias auriculares que encorajam a fibrilhação auricular e as perturbações auriculares encontram-se associadas a embolia sintomática cerebral e sistémica. A embolia cerebral é a causa mais comum de acidente vascular cerebral isquémico e o coração constitui a fonte mais comum de material embólico. É particular-mete preocupante a frequência de embolia associada a fibrilhação auricular.

Provávelmente a actividade ansiolítica realiza-se pela via do hipocampo (Dumuis dt al 1988, Mol Pharmacol., 34, 880-887). A actividade pode ser demonstrada em modelos animais normalizados, pelo teste de interacção.social e pelo teste do labirinto-X.

As pessoas que sofrem de enxaqueca passam por situações de ansiedade e de stress emocional que precedem a aparição da enxaqueca (Sachs, 1985, Migraine, Pan Books, London). Também foi observado que durante e nas 48 horas de uma crise de enxaqueca, os níveis de AMP cíclico se encontram considerávelmente aumentados no líquido cerebrospinal (Welch et al, 1976, Headache 16, 160-167). Pensa-se que a enxaqueca, incluindo a fase prodrómica e os níveis aumentados associados de AMP cíclico estão relacionados com a estimulação dos receptores 5-HT4, e assim que a administração de um antagonista de 5-HT4 tem um potencial efeito benéfico para fazer passar a crise de enxaqueca. O invento também proporciona uma composição farmacêutica antagonista de 5-HT4 compreendendo um composto da fórmula (I), 13

ou um seu sal farmacêuticamente aceitável, e um veículo farmacêuticamente aceitável.

Essas composições são preparadas por mistura e são usualmente adaptadas para administração entérica tal como a oral, nasal ou rectal, ou parentérica, e como tal podem ser apresentadas sob a forma de comprimidos, cápsulas, preparações líquidas orais, põs, grânulos, pastilhas, pós reconstituíveis, sprays nasais, supositórios, soluções ou suspensões injectáveis ou administráveis por infusão. É também encarada a administração sublingual ou transdermica. São preferidas composições administráveis oralmente, visto serem mais convenientes para utilização geral.

Os comprimidos e cápsulas para administração oral são usualmente apresentados sob a forma de uma unidade de dosagem, e contêm excipientes convencionais tais como agentes de ligação, agentes de enchimento, diluentes, agentes para a formação de comprimidos, lubrificantes, agentes de desintegração, corantes, agentes de aromatização, e agentes de humidificação. Os comprimidos podem ser revestidos de acordo com métodos bem conhecidos na técnica, por exemplo com um revestimento entérico.

Agentes de enchimento apropriados para utilização incluem celulose, manitol, lactose e outros agentes semelhantes. Agentes de desintegração apropriados incluem amido, polivinilpo-lipirrolidona e derivados do amido tais como glicolato de amido de sódio. Lubrificantes apropriados incluem, por exemplo, esteara-to de magnésio.

Agentes de humidificação farmacêuticamente aceitáveis apropriados incluem sulfato laurilo de sódio. Preparações líquidas orais podem apresentar-se sob a forma de, por exemplo, 14

suspensões aquosas ou oleosas, soluções, emulsões, xaropes, ou elixires, ou podem ser apresentadas sob a forma de um produto seco para reconstituição com água ou com outro veículo apropriado antes da utilização. Essas preparações líquidas podem conter aditivos convencionais tais como agentes de suspensão, por exemplo sorbitol, xarope, metil celulose, gelatina, hidroxietil-celulose, carboximetilcelulose, gel estearato de alumínio ou gorduras comestíveis hidrogenadas, agentes de emulsificação, por exemplo lecitina, monooleato de sorbitan, ou acácia; veículos não aquosos (que podem incluir óleos comestíveis), por exemplo, óleo de amedoa, óleo de côco fraccionado, ésteres de óleo tais como ésteres de glicerina, propileno glicol, ou álcool etílico; conservantes, por exemplo p-hidroxibenzoato de metilo ou propilo ou ácido sórbico, e se desejado agentes convencionais de aromati-zação ou de coloração.

Preparações líquidas orais apresentam-se usualmente sob a forma de suspensões aquosas ou oleosas, soluções, emulsões, xaropes, ou elixires ou são apresentadas sob a forma de um produto seco para reconstituição com água ou com outro veículo apropriado antes da utilização. Essas preparações líquidas podem conter aditivos convencionais tais como agentes de suspensão, agentes de emulsificação, veículos não aquosos (que podem incluir óleos comestíveis), conservantes, e agentes de aromatização e de coloração.

As composições orais podem ser preparadas por métodos convencionais de mistura, enchimento ou compressão. Podem ser usadas operações repetidas de mistura a fim de distribuir o agente activo através dessas composições utilizando grandes quantidades de agentes de enchimento. Essas operações são, evidentemente, convencionais na técnica. 15

Para administração parentérica, são preparadas formas de unidade de dosagem fluidas contendo um composto do presente invento e um veículo estéril. 0 composto, dependendo do veículo e da concentração, pode ser ou suspenso ou dissolvido. Soluções parentéricas são normalmente preparadas por dissolução do composto num veículo e filtração com esterilização antes da sua introdução num frasco ou ampola e selagem. Vantajosamente, adjuvantes tais como anestésicos locais, conservantes e agentes tampão são também dissolvidos no veículo. Para aumentar a estabilidade, a composição pode ser congelada após introdução no frasco sendo a água removida sob vácuo.

Suspensões parentéricas são preparadas substancialmente do mesmo modo exceptuando o facto do composto ser suspenso no veículo em vez de ser dissolvido e esterilizado por exposição de óxido de etileno antes da suspensão no veículo estéril. Vantajo-samente, um surfactante ou agente de humidificação é incluído na composição a fim de facilitar uma distribuição uniforme do composto do invento. 0 invento proporciona ainda um método de tratamento ou profilaxia do síndroma do intestino irritável, refluxo gastro-eso-fágico, dispepsia,, arritmias auriculares e acidente vascular cerebral, ansiedade e/ou enxaqueca em mamíferos, tais como o ser humano, que compreende a administração de uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (I) ou de um seu sal farmacêuticamente aceitável.

Uma quantidade eficaz para tratar as perturbações aqui anteriormente descritas depende das eficácias relativas dos compostos a serem administrados, da natureza e da gravidade da perturbação a ser tratada e do peso do mamífero. Contudo, uma unidade de dosagem para um adulto de 70 kg irá conter normalmente 16

de 0,05 a 1.000 mg por exemplo 0,5 a 500 mg, do composto. Unidades de dosagem podem ser administradas uma vez ou mais do que uma vez por dia, por exemplo, 2, 3 ou 4 vezes por dia, mais usualmente 1 a 3 vezes por dia, isto é com uma variação de aproximadamen-te 0,0001 a 50 mg/kg/dia, mais usualmente de 0,0002 a 25 mg/kg/dia. Não sao indicados quaisquer efeitos tóxicos prejudiciais nas taxas de dosagem atrás mencionadas. 0 invento também proporciona um composto da fórmula (I) ou um seu sal farmacêuticamente aceitável para utilização como uma substancia terapêutica activa, em particular para utilização no tratamento do sindroma do intestino irritável, refluxo gastro--esofágico, dispepsia, arritmias auriculares e acidente vascular cerebral, ansiedade e/ou enxaqueca.

Os Exemplos que se seguem ilustram a preparação de compostos da fórmula (I); as descriçõesque se seguem relacionam--se com a preparação de intermediários com cadeia lateral (contendo Z) .

Exemplos

X Y z

EI (a), L = CH, R /R, = H, a' b ' Q = NH. O CH^-(l-etil-4-piperidilo) E2 (b) , R=H O (CH_) - (1-piperidio) D <L Δ R2 = OMe, R3 = H, r4 = nh2, R = Cl.

D E3 (b) , R =H b R2 = OMe, R3 = F, R4 = NH2'

Rc = Cl.

D E4 (b), RΗ O CH -(l-butil-4-piperidilo) b δ R2 = OMe, r3 = H, r4 = nh2,

Rc = Cl.

D E5 (como E3) 0 CH2”(l-butil-4-piperidilo) E6 (como El) 0 CH2~(l-butil-4-piperidilo) 18

Exemplos (continuação) X Y z w E7 (c),1 W = CH, R = 3-OMe c 0 CH2~(l-butil-4-piperidilo) E8 (c) ,1 W = N 0 CH -(l-butil-4-piperidilo) Li —- E9 (c),2 W = N 0 CH2~(l-butil-4-piperidilo) E10 (a) , L = N, VEb = H' Q = NMe 0 CH2~(l-butil-4-piperidilo) Eli (como El) 0 (CH2)2“(l-homopiperidilo) E12 (como El) 0 (CH2)3~(1-piperidilo) w- E13 (como El) 0 (CH2)(1-piperidilo) - E14 (a) , L = CH, R = 5-Br, Rb = H Q = NH 0 (CH2) -(1-piperidilo) 1 substituído em 1 2 substituído em 3 19

Exemplos (continuação) Ε15 Ε16 Ε17 Ε18 Ε19 Ε20 Ε21 Ε22 Ε23 X Y z (b), R2 = OMe, R3 = H' R. = Me, 4 ' Rc = Cl b 0 (CH2)2~(1-piperidilo) (a), L = COCH3, R /R, = H, a7 b 7 Q = NH 0 (CH2)2~(1-piperidilo) (a) L = CH, 0 (CH2~(l-butil-4-piperidilo) VRb = H' Q = CH2 (a), L = CH, R /R, = H, a7 b 7 Q = S 0 (CH2) -(1-piperidilo) (como E2) 0 CH2~(l-butil-3-pirrolidinilo) (como El) 0 CH2~(l-butil-3-pirrolidinilo) (como E2) 0 (CH2) -(l-pentil-3-pirrolidinilo) (como El) 0 (CH2) -(l-pentil-3-pirrolidinilo) (como E2) 0 CH2~(hexahidro-l-butil-3-azepinilo) 20

Exemplos (continuação) X Y z E2 4 (como El) 0 CH^-(hexahidro-l-butil-3-azepinilo) E25 (como E2) 0 (CH2)2-(l-butil-3-piperidilo) E2 6 (como El) 0 (CH2)2~(l-butil-3-piperidilo) E2 7 (como E2) 0 (CH2)2~(l-butil-2-piperidilo) E28 (como E2) 0 CH2~(l-butil-3-piperidilo) E2 9 (como El) 0 CH -(l-butil-3-piperidilo) Là E30 (como E2) 0 l-butil-4-piperidilo E31 (como E2) 0 CH2~(1-butil-l,2,5,6-tetrahidropiridilo) E32 (a), 0 (i) L = CH, - R /R, = H, a' b ' Q = NEt E33 (a) L = CH, 0 (i) — VRb = H, Q = NCH3 E34 (como E33) 0 (ϋ) E35 (como E2) 0 CH2~(l-butil-3-azetidinilo) 21

Exemplos (continuação) Ε36 Ε37 Ε38 Ε39 Ε40 Ε41 Ε42 X Y Z (a), L = C-CH3 R /R, = H, a' b ' Q = NH 0 CH2~(l-butil-4-piperidilo) (a), L = C-Cl R /R. = H, a' b ' Q = NCH3 0 CH2~(l-butil-4-piperidilo) (a) , L = C-OCH3 R /R, = H, a7 b 7 Q = NH 0 CH2-(l-butil-4-piperidilo) (a) , L = C-H R /R, = H, a7 b ' Q = NH NH CH2~(l-butil-4-piperidilo) (a), R /R, - H a7 b Q = NH NH CH2~(l-butil-4-piperidilo) (como E36) 0 (CH2)-(1-piperidilo) (b), R6=H R2=OMe, r3=c1, R4=NH2 R =C1 5 0 (i) 22

Descrição 1 (intermediários para Exemplos 19 e 20) a) l-Butil-3-carbometoxipirrolid-5-ona A uma solução arrefecida de butilamina (9,4 ml) em metanol (10 ml) foi adicionado, gota a gota, itaconato de dimeti-lo (15 g). A mistura da reacção foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida para proporcionar l-butil-3-carbometoxi-pirrolidin-5-ona crua (17,9 g). b) l-Butil-3-hidroximetilpirrolidina A uma solução agitada de hidreto de alumínio e lítio (4,29 g) em éter dietílico (70 ml) foi adicionada l-butil-3-car-bometoxipirrolid-5-ona (10 g) em éter dietílico (2o ml). A mistura da reacção foi mantida sob refluxo durante 3 horas sob uma atmosfera de azoto, e a agitação foi continuada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura foi arrefecida e água (4 ml), NaOH aquoso a 10% (6 ml) e água (8 ml) foram adicionados sequencialmente. Foi adicionado éter dietílico e a mistura foi agitada durante 1 hora. 0 precipitado resultante foi removido por filtração através de keiselguhr e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. A destilação sob pressão reduzida deu origem a l-butil-3-hidroximetilpirrolidina crua (Dl) (5,13 g). ΧΗ RMN (CDC1 ) 250 MHz S: 3,69 (dd, 1H) , 3,51 (dd, 1H), 2,80 (dt, 1H) , 2,64 (dd, 1H) , 2,24-2,53 (m, 5H) , 1,92-2,07 (m, 1H) , 1,20-1,73 (m, 1H) , 1,26-1,55 (m, 4H), 0,92 (t, 3H) . 23

Descrição 2 (intermediário para Exemplos 21 e 22) a) Seguindo os processos indicados na Descrição 1, foi obtido o composto que se segue: l-pentil-3-hidroximetilpirrolidina b) 3-Clorometil-l-pentilpirrolidina (6,54 g) em clorofórmio (10 ml) foi saturada com cloreto de hidrogénio e a mistura foi aquecida até refluxo. Uma solução de cloreto de tionilo (5,6 ml) em clorofórmio (10 ml) foi adicionada gota a gota e a agitação foi continuada durante 1 hora. A mistura da reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente e a agitação foi continuada durante a noite. A mistura da reacção foi concentrada até metade do volume e azeotropada com etanol (2 x 10 ml). 0 resíduo foi diluído com água e extraido com éter dietílico. A fase aquosa foi basifiçada com hidróxido de sódio aquoso a 50% e extraída com éter dietílico. A fase orgânica foi lavada com água, seca (Na SO ) e concentrada in vacuo para proporcionar um óleo. A destilação sob pressão reduzida deu origem a 3-clorometil-l-pentilpirrolidi-na (5,79 g).

Uma solução agitada de 3-clorometil-l-pentil pirrolidi-na (5,415 g), cloreto de tricaprilmetil amónio (375 mg), e cianeto de sódio (7,25 g) em água (12,5 ml) foi aquecida a 100°C durante 24 horas. A mistura da reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente e extraída com acetato de etilo. A fase orgânica foi lavada com água, seca. (Na2S04) e concentrada in vacuo para proporcionar 3-cianometil-l-pentilpirrolidina crua (5,04 g). d) Uma solução de 3-cianometil-l-pentilpirrolidina (2,982 g) em HCl metanólico (60 ml) foi deixada repousar à temperatura 24 ambiente durante 16 horas. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida, o resíduo foi diluido com água, basificado com solução aquosa de hidróxido de sódio e extraido com éter dietílico. A fase orgânica foi lavada com água, seca (Na2So4) filtrada e concentrada in vacuo para proporcionar 3-(1-pentil-pirrolidino) acetato de metilo crú. A destilação sob pressão reduzida (100°C a 0,2 mm Hg) deu origem ao composto do título (2,13 g). e) A uma suspensão de hidreto de alumínio e lítio (0,7 g) em éter dietílico (40 ml) foi adicionado 3-(l-pentil pirrolidino) acetato de metilo (1,967 g) sob uma atmosfera de azoto. A mistura foi aquecida até refluxo e a agitação foi continuada durante 4 horas. A mistura da reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente e a agitação foi continuada durante a noite. Água (5 ml) foi adicionada gota a gota e o precipitado resultante foi removido por filtração e lavado com diclorometano. O filtrado orgânico combinado foi concentrado in vacuo para proporcionar um óleo. A destilação sob pressão reduzida (150°C/ 1,0 mm Hg) deu origem a 3-hidroxietil-l-pentilpirrolidina (D2) pura (1,48 g). XH RMN (250 MHz) (CDC13) S: 4,18-4,41 (S, 1H), 3,52-3,73 (m, 2H), 2,76-2,85 (m, 1H), 2,33-2,52 (m, 6H) , 1,92-2,08 (m, 1H), 1,45-1,80 (m, 5H), 1,22-1,38 (m, 4H), 0,88 (t, 3H).

Descrição 3 (intermediário para Exemplos 23 e 24) a) Hexahidro-l-butil-azepin-2-ona A uma solução de hexahidro-lH-azepin-2-ona (10 g) em THF seco (300 ml) foi adicionado terc-butóxido de potássio (9,86 g). A mistura da reacção foi aquecida até refluxo. Foi adicionado 1-bromobutano (9,45 ml) após 1 hora. A agitação foi continuada durante 2 horas. A mistura da reacção foi arrefecida até à 25

temperatura ambiente e foi adicionada água (10 ml). 0 solvente foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em acetato de etilo (250 ml) e lavado com solução salina. A fase orgânica foi seca (Na2SC>4), filtrada e concentrada in vacuo para proporcionar um óleo.

Destilaçõ com kugelrohr proporcionou o composto do título puro (12,0 g). b) Hexahidro-l-butil-3-carboxiazepin-2-ona A uma solução de hexahidro-l-butilazepin-2-ona (6,0 g) em THF seco (30 ml) foi adicionada diisopropilamida de lítio em ciclohexano (1,5M, 23,3 ml) a 0°C. A agitação foi continuada à temperatura ambiente durante 30 minutos. Pílulas de CO^ foram adicionadas à mistura da reacção a qual foi subsequentemente vertida para gelo-água (200 ml)..o THF foi concentrado in vacuo e a fase aquosa foi ajustada para pH 2 com HC1 5N. A fase aquosa foi extraida com clorofórmio (4 x 200 ml) e os extractos orgânicos combinados foram secos (Na2S04), filtrados e concentrados in vacuo para proporcionar um óleo. Cromatografia flash sobre sílica usando clorofórmio e etanol como eluente deu origem ao composto do título (1,90 g) . c) Hexahidro-l-butil-3-hidroximetilazepina A uma pasta de hidreto de alumínio e lítio (1,03 g) em THF (50 ml) foi adicionada uma solução de hexahidro-l-butil-3--carboxi azepin-2-ona (1,90 g) em THF (50 ml) sob uma atmosfera de azoto. A agitação foi continuada à temperatura ambiente durante 70 horas. A mistura da reacção foi aquecida até refluxo durante 5 horas, arrefecida e arrefecida bruscamente pela adição sequencial de água (1 ml), NaOH aquoso a 10% (1 1/2 ml) e água (2 26

1/2 ml). A agitação foi continuada à temperatura ambiente durante 1 hora. 0 precipitado resultante foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado in vacuo para proporcionar um óleo.

Destilação com kugelrohr deu origem ao composto do título puro (D3) (0,76 g) . ΧΗ RMN (CDC13) 250 MHz δ: 4,71 (m, 1H), 3,81 (dd, 1H), 3,49-3,57 (m, 1H), 2,70-2,85 (m, 3H), 2,43 (dt, 2H), 2,07-2,30 (m, 1H), 1,41-1,90 (m, 9H), 1,22-1,37 (m, 2H) , 0,92 (t, 3H).

Descrição 4 (intermediário para Exemplos 25 e 26) a) l-Butil-3-piridilacetato de etilo A uma solução arrefecida de 3-piridilacetato de etilo (12 g) em acetona (50 ml) foi adicionado 1-iodobutano (12,90 ml). A mistura da reacção foi agitada à temperatura ambiente durante a noite sendo então aqucida até refluxo. A mistura da reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente e adicionou-se éter dietí-lico. A agitação foi continuada durante 15 minutos. 0 precipitado resultante foi removido por filtração e seco para proporcionar o composto do título crú (23,76 g). b) l-Butil-3-piperidilacetato de etilo

Uma solução de l-butil-3-piridilacetato de etilo (21 g) em etanol foi hidrogenada sobre Pt02 (2 g) sob pressão atmosférica e temperatura ambiente. O catalisador foi removido por filtração através de keiselguhr e o filtrado foi concentrado in vacuo. 0 resíduo foi dissolvido em água, basifiçado a partir de K2C03 e extraido com clorofórmio. A fase orgânica foi seca (Na2SC>4) 27

filtrada e concentrada in vacuo para proporcionar l-but-3-piperi-dilacetato de etilo (13,6 g) sob a forma de um óleo. c) l-Butil-3-piperidiletanol A uma pasta de hidreto de alumínio e lítio (3,51 g) em éter dietílico (50 ml) foi adicionada, gota a gota, uma solução de acetato de l-butil-3-piperidilo (7,0 g) em éter dietílico (50 ml) a 0°C sob uma atmosfera de azoto. A agitação foi continuada à temperatura ambiente durante 60 horas. A mistura da reacção foi arrefecida até 0°C e tratada sequencialmente com água (3,5 ml), NaOH aquoso a 10% (5,2 ml) e água (8,7 ml). A agitação foi continuada durante 1 hora. 0 precipitado foi removido por filtração através de Keiselguhr e o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida para proporcionar o produto crú. Destilação sob vácuo deu origem ao composto do título puro (D4) (4,0 g. ΧΗ RMN (CDC13) 250 MHz δ: 3,59-3,77 (m, 2H) , 2,64-2,69 (m, 2H), 2,23-2,35 (m, 2H), 2,11-1,96 (m, 1H), 1,40-1,88 (m, 9H), 1,22-1,38 (m, 2H) , 0,98-1,14 (m, 1H) , 0,92 (t, 3H) . MH+ 186

Descrição 5 (intermediário para Exemplo 27) a) l-Butil-2-piperidilacetato de etilo A uma solução de lH-piperidil-2-acetato de etilo (8,3 g) em etanol (100 ml) foi adicionado carbonato de potássio (14,53 g) em 1-bromo butano (11,7 ml). A mistura da reacção foi aquecida até refluxo durante a noite. A mistura da reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente e filtrada através de keiselguhr. 0 filtrado foi evaporado sob pressão reduzida para proporcionar um 28

õleo. Cromatografia flash sobre sílica fazendo-se a eluição com clorofórmio e etanol deu origem ao composto do título (5,85 g) . b) l-Butil-2-piperidiletanol

Seguindo o processo indicado na Descrição 4c), 1-butil--2-piperidil acetato de etilo (4,44 g) deu origem ao composto do título sob a forma de um óleo após destilação com kugelrohr (2,27 g) · ΧΗ RMN (CDCl ) 250 MHz í: 5,45 (m, 1H), 3,82-3,94 3,70-3,80 (m, 1H), 3,00-3,09 (m, 1H), 2,73-2,85 2,61-2,72 (m, 1H), 2,40-2,52 (m, 1H), 2,21-2,34 1,81-1,96 (m, 1H), 1 ,23-1,75 (m, 11H), 0,90 (t, 3H). (m, 1H), (m, 1H) , (m, 1H) , MH+ 186

Descrição 6 (intermediário para Exemplo 28) a) l-Butil-3-piperidil carboxilato de etilo

Seguindo o processo indicado na descrição 5a), lH-pipe-ridil 3-carboxilato de etilo (15,7 g) deu origem ao composto do título (17,1 g). b) l-Butil-3-piperidilmetanol

Seguindo o processo indicado na descrição 5b), 1-butil--3-piperidil carboxilato de etilo (17,1 g) deu origem a 1-butil 3-piperidinil metanol (D6) (3,9 g) . 29

XH RMN (250 MHz) (CDC13) δ: 3,38-3,53 (ία, 2H) , 2,82-3,03 (m, 2Η) , 2,23-2,34 (m, 2Η), 1,98-2,02 (m, 1Η), 1,36-1,97 (m, 8H), 1,22-1,35 (m, 2H), 0,92 (t, 3H).

Descrição 7 (intermediário para exemplo 30) a) Dimetil-2,2'-butiliminodietanoato

Acrilato de metilo (11,78 g), foi adicionado gota a gota a n-butilamina (5 g), a 0°C. A mistura da reacção foi aquecida até refluxo durante 24 horas. A mistura da reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente, diluida com acetato de etilo e lavada com água (3x). A fase orgânica foi seca (Na2S04), filtrada e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar um óleo. Purificação por kugelrohr deu origem ao composto do título (9,95 g). b) l-Butil-4-piperidona terc-Butóxido de potássio (6,82 g) foi adicionado a uma solução de iminodietanoato de dimetil-2,2'-butilo (9,95 g) em éter dietílico sob uma atmosfera de azoto. A mistura da reacção foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi extraída para HC1 5N (100 ml) e aquecida sob refluxo durante 2 horas. A mistura da reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi basifi-cado com K2C03 e extraído com acetato de etilo. A fase orgânica foi seca (Na2S04) filtrada e concentrada in vacuo. Cromatografia flash em sílica usando acetato de etilo como o eluente deu origem a l-butil-4-piperidona pura (3,68 g). 30

c) l-Butil-4-piperidol A uma pasta de hidreto de alumínio e lítio (0,96 g) em éter dietílico (50 ml) foi adicionada l-butil-4-piperidona (2,6 g) em éter dietílico (50 ml), a 0°C sob uma atmosfera de azoto. A mistura da reacção foi agitada durante a noite à temperatura ambiente, arrefecida até 0°C e tratada sequencialmente com água (1,0 ml), NaOH a 10% (1,4 ml) e água (2,4 ml). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora e o precipitado foi removido por filtração através de keiselguhr. 0 filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para proporcionar um óleo. Purificação por destilação sob vácuo deu origem a l-butil-4-pi-peridol (D7) (1.98 g) . ΧΗ RMN (CDC13) 250 MHz δ: 3,61-3,74 (m, 1H), 2,71-2,82 (m, 2H), 2,26-2,34 (m, 2H), 2,04-2,16 (m, 2H), 1,82-1,95 (m, 3H), 1,38-1,67 (m, 4H), 1,22-1,37 (m, 2H)n 0,9 (t, 3H).

Descrição 8 (intermediário para Exemplo 31) a) l-Butil-4-piridil carboxilato iodeto de etilo

Seguindo o processo indicado na Descrição 4a), 4-piri-dina carboxilato de etilo (10 g) deu origem ao composto do título (22,2 g). b) 2-Butil-(l,2,5/6)-tetrahidropiperidil-4-carboxilato de etilo A uma suspensão de borohidreto de sódio (4,6 g) em etanol (300 ml), a 0°C, foi adicionado l-butil-4-piridil carboxilato iodeto de etilo (10 g) sob uma atmosfera de azoto. A mistura da reacção foi vertida para água e o solvente foi concentrado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi extraido para clorofórmio e a 31 fase orgânica foi seca (Na2So4), filtrada e concentrada para proporcionar um óleo. Cromatografia flash sobre sílica utilizando clorofórmio e etanol como eluente deu origem ao composto do título (2,59 g). c) 1-Butil-(1,2/5,6)-tetrahidropiperidil-4-metanol

Seguindo o processo indicado na descrição 4c), 1-butil--(l,2,5,6)-tetrahidropiperidil-4-carboxilato de etilo (2 g) deu origem ao composto do título puro (D8) (630 mg). ΧΗ RMN (CDC13) 250 MHz 6: 5,59 (s, 1H), 3,92 (s, 2H), 2,95 (S, 2H), 2,59 (t, 2H), 2,35-2,50 (m, 2H), 2,10-2,20 (m, 2H), 1,25-1,60 (m, 6H), 0,92 (t, 3H). M+ 169

Descrição 9 (intermediário para exemplo 35) a) l-Benzil-4-cloro-3-hidroxibutilamina A uma solução de epiclorohidrina (150 ml) em ciclohexa-no (11) foi adicionada benzilamina (240 ml). A mistura da reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 24 horas. 0 precipitado foi removido por filtração, lavado com gasolina (p.e. 60-80°C) e seco (327,7 g). b) l-Benzil-3-trimetilsiloxiazetidina durante 1 A uma solução de imidazole (112 g) e trietil amina (825 ml) em acetonitrilo (1,51) foi adicionado, gota a gota, clorotri-metilsilano (203 ml) a 5°C sob azoto. A agitação foi continuada à temperatura ambiente durante 1 1/2 horas. 32 32

l-Benzil-4-cloro-3-hidroxibutilamina (310 g) foi adicionada à reacção e a mistura resultante foi aquecida até refluxo durante 72 horas, com agitação vigorosa. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente, foi adicionado tolueno (2 1) e a mistura foi deixada repousar durante a noite. O precipitado foi removido por filtração, transformado em pasta em gasolina (p.e. 60-80°C)- (21) e lavado com água (200 ml). 0 filtrado foi concentrado in vacuo e o resíduo foi dividido entre água e gasolina (p.e. 60-80°C) (11). As camadas orgânicas foram secas (MgS04), filtra das e concentradas in vacuo para proporcionar um óleo. A purificação por destilação sob vácuo deu origem a l-benzil-3-tri-metilsiloxi azetidina (130 g) sob a forma de um óleo incolor. c) l-Benzil-3-hidroxiazetidina

Uma solução de l-benzil-3-trimetilsiloxiazetidina (89 g) em cHCl/água (53/350 ml) foi agitada vigorosamente à temperatura ambiente durante 10 minutos. A mistura foi basifiçada com K2CC>3 e extraida com éter dietílico. Os extractos etéreos foram secos (MgS04), filtrados e concentrados in vacuo a fim de proporcionar l-benzil-3-hidroxiazetidina (59,6 g) sob a forma de um sólido branco. d) l-Benzil-3-cianoazetidina A uma solução agitada de l-benzil-3-hidroxiazetidina (83,1 g) e trietilamina (71 ml) em tolueno (610 ml) e trietilami-na (71 ml) foi adicionado, gota a gota, durante 20 minutos cloreto sulfonilo de metano (39,5 ml). Durante a adição a temperatura interna foi mantida entre 0 e 5°C. Quando a adição ficou completa a agitação foi continuada durante mais 30 minutos. Foi adicionada água (20 ml) à mistura da reacção e a camada de tolueno separada foi removida. A camada aquosa foi ainda extraida 33 33

com tolueno (2 x 100 ml). Os extractos orgânicos foram combinados e lavados com solução salina. A fase orgânica foi tratada com Adogen 464 (25 g) e uma solução de cianeto de sódio (29,5 g) em água (173 ml). A mistura da reacção foi aquecida até refluxo durante 1 hora e meia e deixada arrefecer até à temperatura ambiente. A mistura foi transferida para um funil separador e a camada aquosa foi removida. A fase orgânica foi lavada com água (3 x 200 ml) e solução salina (200 ml), seca (MgS04) , filtrada, e concentrada in vacuo. A destilação do resíduo deu origem a l-benzil-3-cianoazetidina pura (62,9 g). e) l-Benzil-3-azetidinil carboxilato de metilo A uma solução de l-benzil-3-cianoazetidina (10 g) em metanol (40 ml) foi adicionado cH2SC>4 (35 ml) , gota a gota, de modo a manter a reacção a um máximo de 55°C. A mistura da reacção foi aquecida a 80°C durante 2 horas, arrefecida até à t.a. e vertida para gelo (240 g). A mistura foi basificada com amónia aquosa e extraída para diclorometano. A fase orgânica foi lavada com água, seca (Na2SC>4), filtrada e concentrada in vacuo para proporcionar o composto do título crú (10,18 g). f) Carboxilato acetato de metil-lH-3-azetidinilo

Uma solução de l-benzil-3-azetidinil carboxilato de metilo (5,45 g) em etanol (100 ml) e ácido acético (6 ml) foi hidrogenada sobre Pd/C a 10% a 50 psi e 50°C durante 6 horas. O catalisador foi removido por filtração através de keiselguhr e o filtrado foi concentrado in vacuo para proporcionar carboxilato acetato de l-H-3-azetidinilo (3,65 g) . 34 34

g) l-Butiril-3-azetidinil carboxilato de metilo A uma solução de l-butiril-3-azetidinil carboxilato acetato de metilo (2,80 g) e trietilamina (4,6 ml) em diclorome-tano (60 ml) foi adicionado, gota a gota, cloreto de butirilo (1,6 ml). A mistura da reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 70 horas. A mistura foi lavada com água e a fase orgânica foi seca (Na2SC>4) , filtrada e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar o l-butiril-3-azetidinil carboxilato de metilo (2,60 g). h) l-Butil-3-hidroximetilazetidina A uma solução de hidreto de alumínio e lítio (2,20 g) em THF seco (25 ml) foi adicionada uma solução de l-butiril-3-aze-tidinil carboxilato de metilo (3,60 g) em THF seco, a 0°C, sob uma atmosfera de azoto. A mistura da reacção foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A reacção foi arrefecida bruscamente por adição sequencial de água (2 1/2 ml), NaOH aquoso a 10% (4 ml) e água (5 ml). 0 éter dietílico (20 ml) foi adicionado e a agitação foi continuada durante 1 hora. 0 precipitado foi removido por filtração através de Keiselguhr e o filtrado foi concentrado in vacuo para proporcionar um óleo. A destilação com Kughelrohr proporcionou o composto do título puro (D9) (1,1 g). RMN 250MHz (CDC13), δ: 3,67 (d, 2H), 3,23-3,47 (m ,2H), 2,97-3,08 (m, 2H), 2,55-2,68 (m, 1H), 2,35-2,7 (m, 2H), 1,27-1,38 (m, 4H), 0,86-0,98 (m, 3H), MH+ 144 35 35

Descrição 10 (intermediário para Exemplo 4) l-Butil-4-piperidinemetanol

Uma mistura de isonipecotato de etilo (31,4 g, 0,2 mole), K CO (54 g, 0,4 mole) e nBuBr (27,4 g, 0,2 mole) em EtOH £ «3 (400 ml) foi agitada sob refluxo durante 3 horas. A mistura da reacção foi deixada arrefecer, filtrada através de keiselguhr e o filtrado foi concentrado para dar origem a um óleo amarelo claro. Este foi dissolvido em Et20 seco (200 ml) e adicionado gota a gota a uma suspensão de LiAIH4 (20 g, 0,26 mole) em Et2<D seco. A mistura da reacção foi agitada à temperatura ambiente durante a noite sendo então arrefecida num banho de gelo. Foi adicionada cuidadosamente água (20 ml), seguindo-se NaOH aquoso a 20% (20 ml), seguindo-se água (60 ml). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos sendo em seguida filtrada através de keiselguhr. 0 filtrado foi concentrado in vacuo para dar origem a um óleo incolor (25,0 g). 1H RMN 250 MHz (CDC13) 5: 3,48 (d, 2H), 2,93-2,99 (bd, 2H), 1,18-2,4 (m, 14H), 0,9 (t, 3H)

Preparação do Intermediário Ácido para o Exemplo 3 a) Metil-4-acetamido-5-cloro-2-metoxibenzoato (10,9 g) foi dissolvido em clorofórmio (40 ml), arrefecido até -10C sob azoto. Um excesso três molar de hipofluorito de trifluorometilo foi feito borbulhar lentamente através da solução arrefecida, agitada durante 6 horas. Uma corrente lenta de azoto positivo foi mantida através da reacção. Após aquecimento até à temperatura ambiente e 36 36

purificação cuidadosa com azoto, o clorofórmio foi removido in vacuo. 0 resíduo foi cromatografado sobre sílica usando clorofórmio com quantidades crescentes de metanol como eluente. Metil-4“acetamido-5-cloro-3-fluoro-2-metoxibenzoato foi isolado sob a forma de um sólido esbranquiçado. ΧΗ RMN (CDC13) 250 MHz; δ: 7,64 (d, 1H) , 7,37 (bs, 1H), 3,98 (bs, 3H), 3,9 (s, 3H), 2,2 (s, 3H) b) Metil-4-acetamido-5-cloro-3-fluoro-2-metoxibenzoato (1,89 g) em 25 ml de etanol foi tratado com uma solução de hidróxido de sódio (1,15 g) em 15 ml de água. A mistura foi aquecida sob refluxo durante 16 horas sendo em seguida arrefecida. O solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi acidificado. 0 sólido precipitado foi recolhido por filtração para dar origem a 1,48 g de ácido 4-amino-5-cloro-3-fluoro-2-metoxibenzoico. ΧΗ RMN (DMSO) 250 MHz: δ: 7,49 (d, 1H) , 6,19 (bs, 2H), 3,80 (s, 3H)

Exemplo 1 (l-Etil-4-piperidil)metil-lH-indole-3-carboxilato (El)

Uma suspensão de ácido indole-3-carboxílico (500 mg, 0,003 mole) em diclorometano (50 ml) foi tratada com cloreto de oxalilo (0,635, 0,005 mole) e duas gotas de dimetilformamida. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante uma hora e meia sendo então o solvente removido in vacuo. 0 resíduo foi redissolvido em diclorometano (50 ml) e foi adicionada gota a gota uma solução de trietilamina (612 mg, 0,006 mole) e 37 37

l-etil-4-hidroximetilpiperidina (430 mg, 0,003 mole) em dicloro-metano (20 ml). A mistura da reacção foi agitada à temperatura ambiente durante a noite sendo então lavada com solução aquosa de carbonato de potássio e água, seca e concentrada para dar origem a um sólido gomoso que foi.purificado por cromatografia de coluna sobre gel de silica usando clorofórmio a 95%, metanol a 5% como eluente para dar origem a um sólido branco 405 mg, p.f. 135-6°C. XH RMN (250 MHz) CDC13: 5: 10,08 (bs, 1H) , 8,10-8,20 (m, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,35 - 7,45 (m, 1H), 7,20 - 7,28 (m, 2H, 4,20 (d, 2H), 3,0 - 3,12 (bd, 2H), 2,5 (dd, 2H), 1,4 - 2,10 (m, 7H), 1,10 (t, 3H).

Exemplo 2 4-Amino-5-cloro-2-metoxi-(2-(1-piperidil)etil)benzoato (E2)

Uma solução de ácido 4-amino-3-cloro-2-metoxibenzoico (2,01 g, 0,01 mole) em acetonitrilo (30 ml) foi tratada com bis-carbonildiimidazole (1,62 g, 0,01 mole) e a mistura foi agitada â temperatura ambiente durante uma hora e meia. 0 solvente foi removido in vacuo para dar origem a uma imidazolida crua.

Uma solução de 1-(2-hidroxietil)piperidina (1,29 g, 0,01 mole) em THF seco (10 ml) sob uma atmosfera de azoto, foi arrefecida num banho de gelo. n-Butillítio (6,25 ml de solução 1,6M em hexano) foi adicionado gota a gota e a solução resultante foi agitada a 0°C durante 15 minutos. A imidazolida foi dissolvida em THF seco (20 ml) e a solução resultante foi adicionada gota a gota à solução de alcóxido de litio a 0°C. A mistura da reacção foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e foi agitada durante 3 horas. 0 38 38

solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi dividido entre clorofórmio e água. 0 clorofórmio foi separado, lavado várias vezes com água, seco e concentrado para dar origem a um sólido branco (recristalizado a partir de éter/éter de petróleo) com um rendimento de 2,6 g, p.f. 135-6°C. ΧΗ RMN (250 MHz) CDC13; S: 7,82 (s, 1H), 6,30 (s, 1H), 4,48 (bs, 2H), 4,38 (t, 2H), 3,82 (s, 3H), 2,72 (t, 2H), 2,45-2,55 (m, 4H), 1,52-1,66 (m, 4H) , 1,40-1,50 (m, 2H).

Exemplo 3 4-Amino-5-cloro-3-fluoro-2-metoxi-(l-etil-4-piperidil)metilbenza-mida (E3)

Uma solução de ácido 4-amino-5-cloro-3-fluoro-2-metoxi-benzoico (210 mg, 0,001 mole) em acetonitrilo (15 ml) foi tratada com bis-carbonildiimidazole (162 mg, 0,001 mole). A mistura foi agitada â temperatura ambiente durante uma hora e meia.

Uma solução de l-etil-4-aminometilpiperidina (142 mg, 0,001 mole) em acetonitrilo (10 ml) foi adicionada gota a gota e a mistura da reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. O solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi dividido entre clorofórmio e água. A camada de clorofórmio foi removida, lavada várias vezes com água, seca e concentrada para dar origem a um sólido bege que foi convertido no sal hidroclore-to, 110 mg, p.f. 208-9°c. XH RMN (250MHz) CDCl3 (base livre); 5: 7,82 (d, 1H), 7,65-7,75 (bt, 1H) , 4,30 (bs, 2H), 4,40 (s, 3H) , 3,25 (t, 2H), 2,82-2,95 (bd, 2H), 2,28-2,38 (dd, 2H), 1,10-1,90 (m, 7H), 1,0 (t, 3H).

Exemplo 4

Benzoato de 4-amino-5-cloro-2-metoxi-(l-butil-4-piperidil)metilo (E4) O composto do título foi preparado a partir de ácido 4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoico e l-butil-4-piperidinemetanol pelo método descrito para o Exemplo 2. Foi isolado sob a forma de um sólido branco, p.f. 52-53°C. 1H RMN (250 MHz) CDCl3; S: 7,80 (s, 1H) , 6,28 (s, 1H), 4,42 (bs, 2H), 4,10 (d, 2H), 3,85 (s, 3H), 2,92-3,02 (bd, 2H), 2,35 (m, 2H), 1,20-2,02 (m, 11H), 0,92 (t, 3H).

Exemplo 5

Benzoato de 4-amino-5-cloro-3-fluoro-2-metoxi-(l-butil-4-piperi- dil)metilo (E5) O composto do título foi preparado a partir de ácido 4-amino-5-cloro-3-fluoro-2-metoxibenzoico e l-butil-4-piperidino-metanol pelo método descrito para o exemplo 2. Foi isolado sob a forma de uma goma incolor e convertido no sal hidrocloreto, p.f. 195-7 °C. RMN (250 MHz) CDCl3 (base livre); δ: 7,62 (d, 1H), 4,45 (bs, 2H), 4,12 (d, 2H), 3,90 (s, 3H), 2,92-3,15 (bd, 2H) , 2,28-2,38 (m, 2H) , 1,20-2,00 (ία, 11H) , 0,90 (t, 3H) . 40 40

Exemplo 6 (l-Butil-4-piperidil)metil-lH-indole-3-carboxilato (E6)

Uma suspensão de ácido indole-3-carboxílico (500 mg, 0,003 mole) em diclorometano (50 ml) foi tratada com cloreto de oxalilo (0,635 g, 0,005 mole) e duas gotas de dimetilformamida. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante hora e meia sendo então o solvente removido in vacuo para dar origem ao cloreto de ácido.

Uma solução de l-butil-4-piperidinometanol (513 mg, 0,003 mole) em THF seco (10 ml) sob uma atmosfera de azoto, foi arrefecida num banho de gelo. n-Butillítio (1,88 ml de solução l,6m em hexano) foi adicionado gota a gota e a solução resultante foi agitada a 0°C durante 15 minutos. 0 cloreto de ácido foi dissolvido em THF seco (20 ml) e a solução foi adicionada gota a gota à solução de alcóxido de lítio a 0°C. A mistura da reacção foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e foi agitada durante 3 horas. 0 solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi dividido entre clorofórmio e água. 0 clorofórmio foi separado, lavado várias vezes com água, seco e concentrado para dar origem a uma goma castanha clara. *Η RMN (250 MHz) CDCl3; S: 9,90 (bs, 1H), 8,10-8,18 (m, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,37-7,46 (m, 1H) , 7,16-7,28 (m, 2H), 4,19 (d, 2H), 3,05-3,15 (bd, 2H), 2,40-2,49 (m, 2H) , 1,20-2,18 (m, 11H), 0,90 (t, 3H). 41 41

Exemplo 7 3-Metoxi-2-(l-butil-4-piperidil)metilnaftoato (E7) 0 composto do título foi preparado a partir de ácido 3-metoxi-2-naftoico e de butil-4-piperidinometanol pelo método descrito para o Exemplo 2. Foi isolado um sólido cor de rosa P.F. 65-6°C. ΧΗ RMN (250 MHz) CDC13; S: 8,28 (s, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,51 (t, 1H), 7,37 (t, 1H), 7,19 (s, 1H), 4,22 (d, 2H), 3,98 (s, 3H), 3,00 (bd, 2H), 2,32-2,40 (m, 2H), 1,24-2,03 (m, 11H), 0,92 (t, 3H).

Exemplo 8 (l-Butil-4-piperidil)metil-isoquinolina-l-carboxilato (E8) O composto do título foi preparado a partir de ácido isoquinolina-l-carboxílico e de l-butil-4-piperidina-metanol pelo método descrito para o Exemplo 2. Foi isolado sob a forma de uma goma incolor. ΧΗ RMN (250 MHz) CDCl3; 5: 8,70 (dd, 1H), 8,65 (d, 1H), 7,88 (dd, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,60-7,78 (m, 2H), 4,39 (d, 2H), 3,00 (bd, 2H), 2,28-2,39 (m, 2H), 1,20-2,05 (m, 11H), 0,90 (t, 3H).

Exemplo 9 (l-Butil-4-piperidil)metil-isoquinolina-3-carboxilato (E9) O composto do título foi preparado a partir de ácido 42

isoquinolina-3-carboxílico e de l-butil-4-piperidinoiuetanol pelo método descrito para o Exemplo 2. Foi isolado sob a forma de um sólido branco, p.f. 82-3°C. XH RMN (250 MHz) CDCl3; S: 9,38 (s, 1H) , 8,60 (s, 1H), 8,10 (dd, 1H), 7,98 (dd, 1H), 7,70-7,87 (m, 2H), 4,35 (d, 2H), 3,00 (bd, 2H), 2,26-2,40 (m, 2H), 1,20-2,05 (m, 11H), 0,91 (t, 3H).

Exemplo 10 (l-Butil-4-piperidil)metil-l-metilindazole-3-carboxilato (E10) O composto do título foi preparado de um modo semelhante ao do composto do Exemplo 6, a partir de ácido 1-metilindazole (EP-A-323105) p.f, 190°c (sal hidrocloreto),

Referência: ^’ϋ.Κ. Fatent 1571278 (Soc. D'Etudes Sei. et. Ind. D'Ille de Fr.)

Exemplos 11 a 14

Os compostos que se seguem foram preparados (como sais hidrocloreto), de um modo semelhante ao descrito em EP-A-429984. (1-Homopiperidil)etil-lH-indole-3-carboxilato (Eli)

p.f. 123-125°C

(l-Piperidil)propil-lH-indole-3-carboxilato (E12) p.f. 184-187 °C 43

(l-Piperidil)butil-lH-indole-3-carboxilato (E13) p.f. 170-173 °C (l-Piperidil)etil-5-bromo-lH-indole-3-carboxilato (E14) p.f. 186-188 °C Exemplo 15 5-Cloro-2-metoxi-4-metil-(2-(1-piperidil)etil)benzoato (E15) O composto do título foi preparado de um modo semelhante ao do composto do Exemplo 2, a partir de ácido 5-cloro-2-meto-xi-4-metilbenzoico (J. Chem. Soc., 1963, p. 730), e isolado sob a forma do sal hidrocloreto, p.f. 185-186°C.

Exemplo 16

Hidrocloreto de (1-piperidiletil)-2-metoxiindole-3-carboxilato (E16)

Seguindo o processo indicado em GB 2125398A, Exemplo A-5, (N-piperidiletil)indole-3-carboxilato (0,21 g) foi convertido no composto do título (38 mg, 16%) . 1H RMN (CDC13) 250 MHz (base livre) 2H) , 4H) , í: 9,25 (brs, 1H), 8,0 (d, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,25-7,05 (m, 4,55 (t, 2H), 4,12 (ε, 3H), 2,90 (t, 2H), 2,67 (brs, 1,75-1,6 (m, 4H), 1,55-1,35 (m, 2H) . 44 44

Exemplo 17

Hidrocloreto de (l-butil-4-piperidil)metilindeno-l-carboxilato (E17)

Uma solução de ácido indeno-l-carboxílico (187 mg) (N.H. Cromwell and D.B. Capps, J. Amer. Chem. Soc., 74., 44448, 1952) em diclorometano (10 ml) foi tratada com cloreto de oxalilo (100 mg) e duas gotas de dimetilformamida. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante uma hora e meia sendo então o solvente removido in vacuo para dar origem ao cloreto de ácido.

Uma solução de l-butil-4-piperidinometanol (120 mg) em THF seco (5 ml) sob uma atmosfera de azoto, foi arrefecida num banho de gelo. n-Butillitio (0,5 ml de solução l,6m em hexano) foi adicionado gota a gota e a solução resultante foi agitada a 0°C durante 15 minutos. O cloreto de ácido foi dissolvido em THF seco (10 ml) e a solução foi adicionada gota a gota à solução de alcóxido de lítio a 0°C. A mistura da reacção foi deixada aquecer até â temperatura ambiente e foi agitada durante 3 horas. O solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi dividido entre clorofórmio e água. 0 clorofórmio foi separado, lavado várias vezes com água, seco e concentrado para dar origem a uma goma pálida que foi convertida no sal hidrocloreto 120 mg, p.f. 131-3°C. ΧΗ RMN (250 MHz) CDC13 45 45

S: 8,02 (d, 1Η), 7,55-7,45 (m, 2H), 7,38 (t, 1H), 7,28 (t, 1H), 4,21 (d, 2H) , 3,55 (d, 2H) , 3,20 (brd, 2H) , 2,65-1,25 (m, 13H) , 0,95 (t, 3H).

Exemplo 18

Carboxilato de 2-(1-Piperidil)etil-3-benzotiofeno (E18) Ácido benzotiofeno-3-carboxílico (J. Matsuki, J. Chem. Soc. Jpn, 1966, 82, 18b) (400 mg) foi aquecido sob refluxo com S0C12 (0,7 ml) em tolueno seco (15 ml) durante 30 minutos. O tolueno foi removido in vacuo e o resíduo foi seco sob vácuo elevado. l-Piperidinoetanol (290 mg) foi dissolvido em THF seco (5 ml) e foi adicionado nBuLi (1,4 ml de Soln 1,6M em hexano) A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 15 minutos adicionando-se então uma solução de cloreto de ácido a partir do THF seco (10 ml) atrás referido. A mistura da reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas sendo então o solvente removido in vacuo. 0 resíduo foi dividido entre H20 e EtOAc e a camada de EtOAc removida foi lavada várias vezes com H20, seca (MgS04) e concentrada para dar origem a um óleo amarelo claro. Este foi purificado por cromatografia de coluna sobre SiO„ usando EtOAc como eluente. O produto foi isolado sob a forma de um óleo amarelo claro e convertido no sal hidrocloreto, 30 mg p.f. 192-4 °C. ΧΗ RMN (250 MHz) (DMSO) (base livre) d: 9,70 (S, 1H), 8,5 (dd, 1H), 8,12 (dd, 1H), 7,5 (dt, 2H), 4,4 (t, 2H), 2,68 (t, 2H), 3,28-2,49 (m, 4H), 1,30-1,55 (m, 6H). 46

Exemplo 19

Hidrocloreto de (l-butil-3-pirrolidinil)metil-4-amino-5-cloro-2--metoxibenzoato (E19) A uma pasta de ácido 4-amino-5-cloro-2-metoxi benzoico (1,00 g) em acetonitrilo (25 ml) foi adicionado diimidazole de carbonilo (820 mg). A mistura da reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. O solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi dissolvido em diclorometano e lavado com água. A fase orgânica foi seca e filtrada e concentrada in vacuo. Cristalização a partir de hexano/diclorometano proporcionou a imidazolida intermediária sob a forma de um sólido bege (983 mg). A uma solução de l-butil-3-hidroximetilpirrolidina (Dl) (485 mg) em THF seco (20 ml) foi adicionado nBuLi (1,6 M em hexano, 1,92 ml) a 0°C sob uma atmosfera de azoto. A agitação foi continuada à temperatura ambiente durante 30 minutos. A imidazolida (776 mg) em THF (20 ml) foi adicionada à mistura da reacção e a agitação foi continuada durante 20 horas. Foi adicionada água (1 ml) e o solvente foi concentrado in vacuo. o resíduo foi dividido entre clorofórmio e água. A fase orgânica foi seca (NaSC>4) filtrada e concentrada in vacuo para proporcionar o produto crú. Cromatografia flash sobre sílica usando clorofórmio e etanol deu origem a behzoato de (l-butil-3-pirrolidinil)metil--4-amino-5-cloro-2-metoxi, que foi tratado com HCl etéreo para proporcionar o composto do título (154 mg). p.f. 181-184 °C. ΧΗ RMN (CD30D) 400 MHz 5: 7,69 (1H, s), 6,47 (1H, s), 4,15-4,32 (4H, m), 3,81 (s, 3H), 3,50-3,59 (1H, m), 3,34-3,41 (2H, m), 3,11-3,16 (3H, m), 2,74-2,83 (1H, m), 2,23-2,34 (1H, m), 47

1,88-1,99 (1Η, m), 1,66-1,75 (2H, m), 1,38-1,48 (2H, m), 0,98 (3H, t) MH+ 341 (Cl+).

Exemplo 20

Hiârocloreto de (l-butil-3-pirrolidinilmetil)-lH-indole-3-carbo-xilato (E20) A uma pasta de ácido indole-3-carboxílico (1,00 g) em diclorometano (20 ml) foi adicionado cloreto de oxalilo (1,1 ml) e Ν,Ν'-dimetil formamida (2 gotas). A mistura da reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para proporcionar cloreto de indole-3 carbonilo (960 mg). A uma solução de l-butil-3-hidroximetilpirrolidina (Dl) (500 mg) em THF seco (20 ml) foi adicionado BuLi (1,6M em hexanos, 1,99 ml) a 0°C sob uma atmofera de azoto. A agitação foi continuada à temperatura ambiente durante 30 minutos. Cloreto de indole-3-carbonilo (571 mg) em THF seco (10 ml) foi adicionado à mistura da reacção e a agitação foi continuada durante 20 horas. Água (1 ml) foi adicionada à mistura da reacção e o solvente foi concentrado in vacuo. O resíduo foi dividido entre clorofórmio e água. A fase orgânica foi seca (NaS04), filtrada e concentrada in vacuo para proporcionar produto crú. cromatografia flash sobre sílica usando clorofórmio e etanol deu origem a (l-butil-3-pir-rolidinilmetil)-lH-indole-3-carboxilato o qual foi tratado com HC1 etéreo a fim de proporcionar o composto do título.

p.f. 59-62 °C 48 ΧΗ RMN (CD3OD) 270 MHz 6: 7,98-8,05 (m, 2H) , 7,41-7,48 (m, 1H, 7,15-7,26 (m,2H), 4,28-4,47 (m, 2H) , 3,51-3,93 (m, 2H) , 3,42-3,56 (m, 1H), 2,81-3,25 (m, 4H), 2,19-2,47 (m, 1H) , 1,82-2,16 (m, 1H), 1,60-1,80 (m, 2H) , 1,34-1,50 (m, 2H) , 0,94-1,02 (m, 3H) . M+ 300 EKemplo 21

Hidrocloreto de 4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoato de (l-Pentil-3--pirrolidinil)etilo (E21)

Seguindo o processo indicado no Exemplo 19, 3-hidroxi-metil-l-pentil pirrolidina (D2) deu origem ao composto do título (158 mg). 1H RMN (d--DMS0) 270 MHz <5: 7,58 (s, 1H) , 6,47 (s, 1H) , 4,05-4,22

O (m, 2H), 3,74 (S, 3H), 3,58-3,70 (m, 1H), 3,36-3,57 (m, 1H), 3,21 (t, 2H) , 2,87-3,12 (m, 3H) , 2,68-2,84 (q, 1H) , 2,28-2,45 (m, 1H), 2,03-2,27 (m, 1H), 1,51-1,91 (m, 5H), 1,18-1,37 (m, 4H), 0,87 (t, 3H) . M+ 368 (Base livre)

Exemplo 22

Hidrocloreto de (l-pentil-3-pxrrolidinil)etil-lH-indole-3-carbo-xilato (E22) O composto do titulo foi preparado de um modo semelhante ao do composto do Exemplo 20.

p.f. 48-51°C 49 49 (bs, 1H) , 8,08 (d, 1H) , 1H), 7,14-7,22 (m, 2H), 3,23 (t, 1H), 2,90-3,15 (m, 1H) , 2,06-2,30 (m, 1H), 0,88 (t, 3H). 1H RMN (dg-DMSO) 270 MHz 5: 12,05 7,96-8,03 (m, 1H), 7,45-7,52 (m, 4,20-4,33 (m, 2H) , 3,42-3,72 (m, 3H), 2H), 2,73 (q, 1H), 2,35-2,82 (m, 1,49-1,98 (m, 4H), 1,29-1,47 (m, 4H), M+ 328 (Base livre)

Exemplo 23

Benzoato de (hexahidro-l-butil-3-azepinilmetil)-4-amino-5-cloro--2-metoxi (E23)

Seguindo o processo indicado no Exemplo 19, a reacção de hexahidro l-butil-3-hidroximetil azepina (D3) (500 mg) deu origem ao composto do título, sob a forma de uma base livre, (318 mg) .

p.f. 72-75°C 1H), 4,50 (bs, 1H), 2,61-2,75 1,21-1,86 (m, ΧΗ RMN (CDCl ) 250 MHz 6: 7,82 (s, 1H), 6,29 (s, 2H) , 3,96-4,18 (m, 2H), 3,84 (s, 3H) , 2,83 (dd, (m, 2H), 2,43-2,60 (m, 3H), 2,05-2,20 (m, 1H) , 10H), 0,89 (t, 3H).

Exemplo 24

Hidrocloreto de (hexahidro-l-butil-3-azepinilmetil)-lH-indole-3--carboxilato (E24)

Seguindo o processo indicado no Exemplo 20, reacção de hexahidro-1-butil 3-hidroximetil azepina (D3) (500 mg) deu origem ao composto do título (155 mg) 50 50

p.f. 75-78 °C ΧΗ RMN (CDCl3) 250 MHz Base livre S: 9,45 (m, 1H), 8,14-8,22 (m, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,40-7,48 (m, 1H), 7,22-7,31 (m, 2H), 4,10-4,28 (m, 2H9, 3,00 (dd, 1H), 2,51-2,89 (m, 5H), 2,23-2,48 (m, 1H9, 1,40-1,94 (m, 8H), 1,18-1,33 (m, 2H), 0,82 (t, 3H). MH+ 329

Exemplo 25 4-Amino-5-cloro-2-metoxi-(l-butil-3-piperidil)etil-benzoato (E25)

Seguindo o processo indicado no Exemplo 19, reacção de l-butil-3-piperidil etanol (D4) (1 g) deu origem ao composto do título sob a forma de uma base livre (1,41 g).

p.f. 102-104 °C XE RMN (CDCl3) 250 MHz S: 7,80 (s, 1H), 6,28 (s, 1H), 4,45 (S, 2H), 4,27 (t, 2H), 3,84 (s, 3H), 2,81-2,96 (m, 2H), 2,25-2,33 (m, 2H), 1,40-1,90 (m, 11H), 1,22-1,48 (m, 2H), 0,92 (t, 3H). M+ 3 68

Exemplo 26

Hidrocloreto de (l-butil-3-piperidiletil)-lH-indole-3-carboxilato (E26)

Seguindo o processo indicado no Exemplo 21, reacção de 51

l-butil-3-piperidil etanol (D4) (500 mg) deu origem ao composto do título (205 mg). *Ή RMN (CDCl3) 250 MHz Base livre 6: 10,02 (S, 1H), 8,13-8,20 (m, 1H), 7,79-7,81 (m, 1H), 7,32-7,44 (rn, 1H), 7,19-7,30 (rn, 2H) , 4,30-4,47 (m, 2H) , 2,92-3,08 (m, 2H), 2,31-2,42 (m, 2H), 1,44-1,98 (m, 10H), 1,21-1,35 (m, 2H), 0,83-1,06 (m, 4H). M+ 328

Exemplo 27 4-Amino-5-cloro-2-metoxi-(l-butil-2-piperidiletil)-benzoato (E27)

Seguindo o processo indicado no Exemplo 19, reacção de 1-butil 2-piperidil etanol (D5) (750 mg) deu origem ao composto do título (650 mg).

p.f. 75-77°C XH RMN (CDC13) 250MHz 5: 7,81 (s, 1H), 6,29 (s, 1H), 4,48 (s, 2H), 4,19-4,35 (m, 2H), 3,82 (S, 3H), 2,77-2,88 (m, 1H), 2,22-2,70 (m, 4H), 1,99-2,13 (m, 1H), 1,21-1,86 (m, 11H), 0,90 (t, 3H). M+ 3 68 52

Exemplo 28

Hidrocloreto de 4-amino-5-cloro-2-metoxi-(l-butil-3-piperidilme-til)-benzoato (E28)

Seguindo o processo indicado no Exemplo 19, l-butil-3--piperidil metanol (D6) (500 mg) deu origem ao composto do título (100 mg).

p.f. 218-221°C KMN (CDC13) 250 MHz Base livre δ: 7,81 (s, 1H), 6,27 (s, 1H), 4,46 (s, 2H), 4,00-4,19 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 2,84-3,06 (m, 2H), 2,29-2,38 (m, 2H) , 2,01-2,18 (m, 1H) , 1,22-1,98 (m, 11H), 0,91 (t, 3H). M+ 354

Exemplo 29

Hidrocloreto de (l-butil-3-piperidilmetil) lH-indole-3-carboxila to (E29)

Seguindo o processo indicado no Exemplo 20, l-butil-3--piperidil metanol (D6) (500 mg) deu origem ao composto do título puro (36 mg). ΧΗ RMN (CDC13) 250 MHz - Base livre δ: 9,96 (S, 1H), 8,17-8,21 (m, 1H), 7,90-7,95 (m, 1H) , 7,36-7,44 (m, 1H) , 7,21-7,29 (m, 2H), 4,19 (d, 2H) , 3,12-3,22 (m, 1H) , 53 53

2,95-3,04 (m, 1H) , 2,31-2,45 (m, 2H) , 2,10-2,30 (xn, 1H) , 1,42-2,06 (lll, 6H) , 1,03-1,40 (m, 4H) , 0,90 (t, 3H) . MH+ 315

Exemplo 30 4-Amino-5-cloro-2-metoxi-(l-butil-4-piperidil)benzoato (E30)

Seguindo o processo indicado no Exemplo 19, 1-butil 4-piperidinol (D7) (500 mg) deu origem ao composto do título (150 mg) .

p.f. 83-85°C ΧΗ RMN (CDC13) 250 MHz δ: 7,80 (s, 1H), 6,28 (s, 1H), 4,94-5,05 (m, 1H), 4,47 (s, 2H), 3,83 (s, 3H), 2,66-2,81 (m, 2H), 2,29-2,45 (m, 4H) , 1,93-2,08 (m, 2H) , 1,76-1,90 (m, 2H) , 1,43-1,58 (m, 2H), 1,23-1,41 (m, 2H), 0,93 (t, 3H) . M+ 340

Exemplo 31 4-Amino-5-cloro-2-metoxi-(i-butil-1,2,5,6-tetrahidropiridilmetil-)benzoato (E31)

Seguindo o processo indicado no Exemplo 19, 1-butil-(1,2,5,6)-tetrahidropiperidil-4-metanol (D7) (300 mg) deu origem ao composto do título (220 mg) .

p.f. 75-77°C 54

‘ή RMN (CDC13) 250 MHz 1H) , 4,63 (S, 2H), 4,48 (t, 2H), 2,36-2,56 (m, 1,28-1,41 (m, 2H), 0,93 δ: 7,83 (s, 1H), 6,28 (s, 1H), 5,76 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,00 (s, 2H), 2H), 2,25 (m, 2H), 1,46-2,09 (m, (t, 3H). (s, 2,61 2H), MH+ 353

Exemplo 32 (l-Butil-4-piperidil)metil-l-etil-lH-indole-3-carboxilato (E32)

Uma suspensão de ácido 1-etil indole-3-carboxílico (500 mg) em diclorometano (50 ml) foi tratada com cloreto de oxalilo (0,635 g, 0,005 mole) e duas gotas de dimetilformamida. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora e meia e em seguida o solvente foi removido in vacuo para dar origem ao cloreto de ácido.

Uma solução de l-butil-4-piperidinometanol (513 mg, 0,003 mole) em THF seco (10 ml) sob uma atmosfera de azoto, foi arrefecida num banho de gelo.

Foi adicionado gota a gota n-butillítio (1,88 ml de solução 1,6M em hexano) e a solução resultante foi agitada a 0°C durante 15 minutos. 0 cloreto de ácido foi dissolvido em THF seco (20 ml) e a solução foi adicionado gota a gota à solução do alcóxido de lítio a 0°c. A mistura da reacção foi deixada aquecer à temperatura ambiente e foi agitada durante 3 horas. 0 solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi dividido entre clorofórmio e água. 0 55 clorofórmio foi separado, lavado várias vezes com água, seco e concentrado para dar origem a uma goma castanho claro que foi convertida no sal hidrocloreto, p.f. 158-9°C. 1H RMN (250 MHz) (CDCl ) (base livre) δ: 8,10-8,19 (m, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,2-7,38 (m, 3H), 4,20 (m, 4H), 2,92-3,03 (bd, 2H), 2,28-2,40 (m, 2H), 1,20-2,0 (m, 14H), 0,90 (t, 3H).

Exemplos 33 e 34

Os compostos que se seguem foram preparados a partir do ácido carboxílico índole pelo método descrito para o Exemplo 32 (l-Butil-4-piperidil)metil-l-metil-lH-indole-3-carboxilato (E33) p.f. 187-8°C (sal clorohidreto) Sí RMN (250 MHz) (CDClg) (base livre) 5: 8,10-8,19 (m, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,2-7,38 (m, 3H), 4,20 (d, 2H), 3,82 (s, 3H), 2,82-2,98 (bd, 2H) , 2,28-2,39 (m, 2H), 1,20-2,18 (m, 11H), 0,90 (t, 3H). (l-ciclohexilmetil-4-piperidil)metil-i-metil-lH-indole-3-carboxi-lato (E34) p.f. 164-5°C (sal hidrocloreto) ’ή RMN (250 MHz= (CDCl ) (base livre) 56 56

δ: 8,10-8,19 (m, 1Η), 7,80 (Ξ, 1Η) , 7,22-7,4 (m, 3Η), 4,20 (d, 2Η), 3,82 (S, 3Η), 2,86-2,96 (bd, 2Η), 2,12 (d, 2Η), 0,80-1,98 (m, 18Η).

Exemplo 35 (l-Butil-3-azetidinilmetil)-4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoato (Ε35)

Seguindo os processos atrás indicados, l-butil-3-hidro-ximetil azetidina (D9) (500 mg) deu origem ao composto do título (240 mg). M+ 326 RMN 250 MHz, CDC13, 5: 7,83 (s, 1H), 6,28 (s, 1H), 4,50 (bs, 2H), 4,33 (d, 2H) , 3,84 (s, 3H), 3,38-3,49 (m, 2H) , 2,81-3,00 (mr 3H), 2,38-2,45 (m, 2H), 1,26-1,37 (m, 4H), 0,85-0,94 (m, 3H)

Exemplo 36 (N-Butilpiperid-4-ilmetil)-2-metilindole-3-carboxilato (E36)

Seguindo o processo indicado no Exemplo 6 (exceptuando o facto de se utilizar metillítio em vez de n-butillítio), ácido 2-metilindole-3-carboxílico (Dl) (950 mg) foi convertido no composto do título (134 mg, 8%) p.f. 128-130°C XH RMN (CHC13) 200 MHz δ: 8,1-8,0 (m, 1H), 7,38-6,9 (m, 4H), 4,22 (d, 2H), 3,05 (brd, 2H), 2,75 (S, 3H), 2,5-2,25 (m, 2H), 2,15-1,70 (m, 4H), 1,70-1,15 (m, 7H), 0,92 (t, 3H) 57 57

Exemplo 37

Hidrocloreto de (N-butilpiperid-4-ilmetil)-2-cloro-l-metilindole--3-carboxilato (E37)

Seguindo o processo indicado em GB 2125398A, Exemplo A5, N-butilpiperid-4-ilmetil-l-metil)indole-3-carboxilato (E33) (300 mg) foi convertido no composto do título (65 mg, 15%) p.f. 238-40°C XH EMN (CDC13) 200 MHz (base livre) S: 8,18-8,05 (m, 1H), 7,33-7,20 (m, 3H), 4,24 (d, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,05 (brd, 2H), 2,49-2,3 (m, 2H), 2,12-1,7 (m, 5H), 1,65-1,15 (m, 6H), 0,92 (t, 3H) .

Exemplo 38

Hidrocloreto de (N-butilpiperid-4-ilmetil)-2-metoxiindole-3-car-boxilato (E38)

Seguindo o processo indicado em GB 2125398A Exemplo A5, (N-butilpiperid-4-ilmetil)indole-3-carboxilato (E6) (0,25 g) foi convertido no composto do título (108 mg, 36%) p.f. 168-170°C. ΧΗ RMN (CDC13) 250 MHz (base livre) <$: 7,95 (d, 1H) , 7,3-7,05 (m, 3H) , 4,20 (d, 2H) , 4,07 (s, 3H) , 3,07 (brd, 2H), 2,49-2,36 (m, 2H), 2,09 (brt, 2H), 1,99-1,75 (m, 3H), 1,7-1,2 (m, 6H), 0,91 (t, 3H)

I

I

Exemplo 39 (N-Butilpiperid-4-ilmetil)indole-3-carboxamida (E39) A uma solução agitada de ácido indole-3-carboxílico (1 g) em diclorometano (20 ml) a 0°C sob azoto foi adicionado cloreto de oxalilo (0,81 ml) e dimetilformamida seca (3 gotas). Após 3 horas, os solventes foram evaporados sob pressão reduzida. Uma porção do cloreto de ácido residual (420 mg) foi dissolvida em diclorometano (12 ml) e adicionada gota a gota a uma solução de N-butilpiperid-4-ilmetilamina (400 mg) em diclorometano 12 ml) seguindo-se trietilamina (0,36 ml). Após agitação à temperatura ambiente durante a noite, a mistura da reacção foi lavada com NaHCC>3 saturado e a fase orgânica foi seca (Na^O^) . O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi recristalizado a partir de acetato de etilo para dar origem ao composto do título (467 mg, 64°C).

ΧΗ RMN (CDC13) 250 MHZ 5: 9,29 (br s, 1H), 8,05-7,9 (m, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,55-7,4 (m, 1H) , 7,39-7,2 (m, 2H), 6,28 (br s, 1H), 3,39 (t, 2H), 3,0 (br d, 2H) , 2,45-2,25 (m, 2H), 2,1-1,1 (m, 11H), 0,9 (t, 3H)

Exemplo 40

Hidrocloreto de (N-butilpiperid-4-ilmetil)-2-metoxiindole-3-car-boxamida (E40)

Seguindo o processo indicado em GB 2125398A, Exemplo A5, (N-butilpiperid-4-ilmetil)indole-3-carboxamida (E39) (220 mg) foi convertida no composto do título (230 mg, 86%). P.f. 138-144 °C 59 59

ΧΗ RMN (CDC13) 250 MHz (base livre) s: 9,85 (br s, 1H), 8,25 (d, 1H), 7,4-7,0 (m, 3H), 6,78 (t, 1H), 4,18 (s, 3H), 3,35 (t, 2H), 2,98 (br d, 2H), 2,45-2,25 (m, 2H) , 1,95 (br t, 2H), 1,82-1,2 (m, 9H), 0,91 (t, 3H)

Exemplo 41

Hidrocloreto de l-piperidiletil-2-metilindole-3-carboxilato (E41)

Seguindo o processo indicado no Exemplo 36, ácido 2-metilindole-3-carboxílico (490 mg) foi convertido no composto do título (76 mg) p.f. 147-9°C. 1H RMN (CDC13) 200 MHz 5: 8,65 (br s, 1H), 8,15-8,00 (m, 1H), 7,35-7,00 (m, 3H) , 4,49 (t, 2H), 2,82 (t, 2H), 2,68 (s, 3H), 2,6-2,45 (m, 4H), 1,7-1,35 (m, 6H) .

Exemplo 42

Benzoato de 4-amino-3,5-dicloro-2-metoxi-(l-butil-4-piperidil)me-tilo (E42) 0 composto do título foi preparado a partir de ácido 4-amino-3,5-dicloro-2-metoxibenzoico e i-butil-4-piperidilmetanol pelo método descrito no Exemplo 2, exceptuando o facto de se utilizar MeLi em vez de nBuLi. 0 produto foi isolado sob a forma do sal hidrocloreto.

p.f. 190-191°C 60 60 1H RMN 2Η), 4 2Η) , 1 (200 ΜΗζ) CDC13 (base livre) δ: 7,72 (s, 1H) , 4,9 (bs, 12 (d, 2H), 3,85 (s, 3H) , 2,85-3,0 (bd, 2H) , 2,2-2,34 (m, 2-2,00 (m, 11H), 0,90 (t, 3H). 61

Outros compostos de potencial utilização no invento que foram preparados são os que se seguem:

R 1 a R1 Y n R p. f. H Et 0 2 1-piperidilo 175-177 °C H nP r 0 2 l-piperidilo 198—199 °C H nBu 0 2 1-piperidilo 202-204 °C MeO H 0 2 1-piperidilo 142-144 ° C Cl H 0 2 1-piperidilo 153,5-154,5°C H H 0 2 NHBz 233-235°C H H 0 4 N(CH3)2 153-4 °C H H 0 2 n(CH3)2 108-9 0 C H H 0 3 Ν(αΗ3)2 208-210°C H H 0 2 N(Et)2 156-7 °C H H NH 2 n(ch3)2 194-5 °C H H NH 2 N(Et)2 97-98 °C H Bz 0 2 n(ch3)2 165-166 °C H Bz 0 4 n(ch3)2 13 8-9 ° C 62 -

JC

ACTIVIDADE ANTAGONISTA EM RELAÇAO AO RECEPTOR 5-HT4 l) Colon de cobaia São utilizadas cobaias machos, pesando 250-400 g. Preparações longitudinais do plexo do músculo mientérico, com aproximadamente 3 cm de comprimento, são obtidas a partir da região distai do colon. Estas são suspensas sob uma carga de 0,5 g em banhos de tecidos isolados contendo solução de Krebs feita borbulhar com co2 a 5% em c>2 e mantidas a 37°c. Em todas as experimentações, a solução de Krebs também contem metiotepina 10 e granisetron 10 a fim de bloquear os efeitos nos recepto-res 5-HT , 5-HT2 e 5-HT3·

Após construção de uma curva simples de concentração--resposta com 5-HT, usando tempos de contacto de 30 segundos e um ciclo de doseamento de 15 minutos, é seleccionada uma concentração de 5-HT de modo a obter-se uma contracção do músculo de _g aproximadamente um máximo de 40-70% (aprox. 10 M). O tecido é então doseado alternadamente de 15 em 15 minutos com esta concentração de 5-HT e em seguida com uma concentração aproximadamente equi-eficaz do estimulante do receptor da nicotina, dimetilfenil-piperazinio (DMPP). Após obtenção de respostas consistentes tanto de 5-HT como de DMPP, concentrações crescentes de um antagonista putativo do receptor 5-HT4 são então adicionadas â solução do banho. Os efeitos deste composto são então determinadas como uma redução percentual das contracções evocadas por 5-HT ou por DMPP. A partir destes dados, são determinados os valores pIC^, sendo definidos como a concentração log de antagonista que reduz a contracção em 50%. Pensa-se que um composto que reduz a resposta a 5-HT mas não a DMPP actua como um antagonista do receptor 5-HT.. 4

Os compostos foram geralmente activos em gamas de concentrações da ordem de pIC5Q=6 ou superiores, E4 e E7 revelando uma actividade particularmente boa. 2) Auricula do leitão

Os compostos foram testados no quadro do batimento espontâneo do leitão (Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol 342, 619-622). Valores pKn (-login KD) para os compostos foram geral-mente da ordem de 6 ou mais, E6 e E16 revelando uma actividade particularmente boa. 3) Esofago do rato

Mucosa da túnica muscular do esófago do rato é montada de acordo com Baxter et al. Nanyn-Schmiedeberg's Pharmacol., 343, 439-446 (1991). 0 canal de músculo liso interior da mucosa muscular é isolado e montado para registo da tensão isométrica em solução de Tyrodes oxigenada (95% 0^/5% CO2) a 37°C. Todas as experimentações são realizadas em preparações pré-tratadas com pargilina (ΙΟΟμΜ durante 15 minutos seguindo-se extracção) e na Λ presença de cocaina (30μΜ). As respostas de relaxamento a 5-HT são obtidas após pré-contracção do tecido do esófago com carbacol (3μΜ). 64 4) Motilidade induzida por 5-HT em bolsa gástrica de cão

Os compostos são testados quanto à inibição no método in vivo descrito em "Stimulation of canine motility by BRL 24924, a new gastric prokinetic agent", Bermudez et al. J. Gastrointestinal Motility, 1990, 2(4), 281-286.

Lisboa, 18 de Agosto de 1992

J. PEREIRA DA CRUZ

Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VK3TOR CORDON, 10· A 3.® 1200 LfSBOA

Claims (3)

1. REIVINDICAÇÕES l§. - Utilização de um composto da fórmula (I) ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável; χ-CO-Y-Z (I) em que X, Y e Z são tal como foram definidos na Memória Descritiva, caracterizada por o referido composto ser empregado na produção de um medicamento para utilização como um antagonista do receptor 5-HT^. 2§. - Utilização de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por o referido composto ser empregado na produção de um medicamento para utilização como um antagonista de 5-HT4 no tratamento ou profilaxia de perturbações gastrointestinais, perturbações cardiovasculares e perturbações do SNC. 3 δ. - Utilização de acordo com a reivindicação 2, caracterizada por o referido composto ser empregado na produção de um medicamento para utilização no tratamento de IBS. 4â. - Utilização de acordo com a reivindicação 2, caracterizada por o referido composto ser empregado na produção de um medicamento para utilização no tratamento do refluxo gastroesofágico e da dispepsia. 5§. - Utilização de acordo com a reivindicação 2, caracterizada por o referido composto ser empregado na produção 2 de um medicamento para utilização no tratamento de arritmias auriculares e do acidente vascular cerebral. 6â. - Utilização de acordo com a reivindicação 2, caracterizada por o referido composto ser empregado na produção de um medicamento para utilização no tratamento da ansiedade. 7â. - Utilização de acordo com a reivindicação 2, caracterizada por o referido composto ser empregado na produção de um medicamento para utilização no tratamento da enxaqueca. 8s. - Utilização de lH-indole-3-carboxilato de 2-pipe-ridinoetilo ou de qualquer um dos compostos dos Exemplos EI a E42, caracterizada por o referido composto ser empregado na produção de um medicamento para utilização como um antagonista do receptor 5-HT4·
2. 92. - Composto, caracterizado por ser seleccionado de entre os compostos dos Exemplos 1 a 42, ou um seu sal farmaceu-ticamente aceitável.
3. 10. - Composição farmacêutica, caracterizada por compreender um composto de acordo com a reivindicação 9, e um veículo farmaceuticamente aceitável. Lisboa, 18 de Agosto de 1992

   J. PEREIRA DA CRUZ Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VfCTOR CORDON, 10-A 3.· 1200 LISBOA