DE3785507T2

DE3785507T2 - Azabicyclische verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre pharmazeutische verwendung.

Info

Publication number: DE3785507T2
Application number: DE8787306545T
Authority: DE
Inventors: Francis David King
Original assignee: Beecham Group PLC
Current assignee: Beecham Group PLC
Priority date: 1986-07-31
Filing date: 1987-07-24
Publication date: 1993-07-29
Anticipated expiration: 2007-07-25
Also published as: EP0255297A2; EP0255297A3; EP0255297B1; US4808588A; DE3785507D1

Description

Die Erfindung betrifft neue Verbindungen mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften, diese enthaltende Arzneimittel, ein Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als pharmazeutische Produkte.
In der GB 2 100 259A und 2 125 398A und EP-A-158 265 sind Ester und Amide beschrieben, die eine azabicyclische Seitenkette haben und 5-HT&sub3;-Antagonistenwirkung aufweisen.
Eine Klasse neuer, strukturell unterschiedlicher Verbindungen ist nunmehr gefunden worden. Diese Verbindungen haben 5-HT&sub3;-Antagonistenwirkung.
Somit stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel (I) oder ihr pharmazeutisch verträgliches Salz zur Verfügung
wobei
Het einen monocyclischen Heteroarylrest mit den in Formel (I) gezeigten zwei benachbarten Kohlenstoffatomen a und b bedeutet;
R&sub1; und R&sub2; unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoffatomen, Halogenatomen, CF&sub3;-Gruppen, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl- und C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxyresten;
R&sub3; eine Hydroxylgruppe, ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-, C&sub3;&submin;&sub7;-Alkenyl-methoxy-, Phenoxy- oder Phenyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkoxyrest ist, wobei jede Phenyleinheit mit einem oder zwei C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxyresten oder Halogenatomen substituiert sein kann; ein Rest CO&sub2;R&sub6;, wobei R&sub6; ein Wasserstoffatom oder ein C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylrest ist, ein Rest CONR&sub7;R&sub8; oder SO&sub2;NR&sub7;R&sub8;, wobei R&sub7; und R&sub8; jeweils unabhängig voneinander Wasserstoffatome oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylreste sind oder zusammen einen C&sub4;&submin;&sub6;-Polymethylenrest bilden, eine NO&sub2;-Gruppe, (CH&sub2;)mOR&sub9;, wobei in den Wert 1 oder 2 hat und R&sub9; ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest oder ein Rest S(O)nR&sub1;&sub0; ist, wobei n den Wert 0, 1 oder 2 hat und R&sub1;&sub0; ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest ist;
L eine NH-Gruppe oder ein Sauerstoffatom ist;
Z ein Rest der Formeln ((a), (b) oder (c) ist:
wobei n den Wert 2 oder 3 hat, p den Wert 1 oder 2 hat, q einen Wert von 1 bis 3 hat, r einen Wert von 1 bis 3 hat;
und
R&sub4; oder R&sub5; ein C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest ist.
Vorzugsweise bedeutet L NH.
Die Heteroarylgruppe, Het, ist Pyridin, Pyrimidin, Pyrazin, Pyrrol, Imidazol, Thiophen, Furan, Oxazol oder Thiazol. Vorzugsweise ist die Heteroarylgruppe Pyridyl, wobei das Kohlenstoffatom, das R&sub3; trägt, in der 2-Stellung steht und das Kohlenstoffatom, das NH trägt, in der 3-Stellung steht; oder Het ist Thienyl (alle drei möglichen Isomeren).
Die Werte für R&sub1; und/oder R&sub2; schließen ein Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, CF&sub3;, Methyl, Ethyl, n- und iso- Propyl, Methoxy, Ethoxy, n- und iso-Propoxy. R&sub1; und R&sub2; sind vorzugsweise beide Wasserstoff.
Geeignete Werte für Alkylreste in R&sub3; schließen ein Methyl, Ethyl, n- und iso-Propyl, n-, iso-, sek.- und tert.- Butyl; vorzugsweise Methyl.
Gegebenenfalls vorhandene Halogensubstituenten in R&sub3; Phenoxy- oder phenyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkoxy schließen vorzugsweise Fluor, Chlor und Brom ein.
Bevorzugte Beispiele für R&sub3; schließen Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl und Dimethylaminosulfonyl ein.
L bedeutet oft NH.
Vorzugsweise hat n den Wert 2 und p, q und r sind unabhängig voneinander 1 oder 2.
Beispiele für R&sub4;/R&sub5; schließen ein als Gruppen von Interesse C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl, wie Methyl, Ethyl und n- und iso-Propyl.
R&sub4;/R&sub5; ist vorzugsweise Methyl oder Ethyl, besonders bevorzugt Methyl.
Die pharmazeutisch verträglichen Salze der Verbindungen der Formel (I) schließen Säureadditionssalze mit üblichen Säuren ein, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Borsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäuren und pharmazeutisch verträgliche organische Säuren, wie Essig-, Wein-, Malein-, Citronen-, Bernstein-, Benzoe-, Ascorbin-, Methansulfon-, α- Keto-Glutar-, α-Glycerophosphorsäure und Glucose-1-phosphorsäure.
Die pharmazeutisch verträglichen Salze der Verbindungen der Formel (I) sind im allgemeinen Säureadditionssalze mit Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Citronensäure, Weinsäure, Milchsäure und Essigsäure.
Vorzugsweise ist das Säureadditionssalz das Hydrochloridsalz.
Beispiele für pharmazeutisch verträgliche Salze schließen quaternäre Derivate der Verbindungen der Formel (I) ein, wie die Verbindungen quaternisiert durch Verbindungen Ra-T, in denen Ra ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, Phenyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl- oder C&sub5;&submin;&sub7;-Cycloalkylrest, und T ein Rest ist, der einem Anion einer Säure entspricht. Geeignete Beispiele für Ra schließen ein Methyl, Ethyl, und n- und iso-Propyl; und Benzyl und Phenethyl. Passende Beispiele für T schließen ein Halogenide, wie Chlorid, Bromid und Jodid.
Beispiele für pharmazeutisch verträgliche Salze schließen auch interne Salze ein, wie N-Oxide.
Die Verbindungen der Formel (I), ihre pharmazeutisch verträglichen Salze (einschließlich quaternäre Derivate und N-Oxide) können auch pharmazeutisch verträgliche Solvate, wie Hydrate bilden, die eingeschlossen sind, wo immer eine Verbindung der Formel (I) oder ein Salz davon hier erwähnt sind.
Es ist natürlich ersichtlich, daß einige der Verbindungen der Formel (I) chirale oder prochirale Zentren aufweisen und somit fähig sind, in einer Anzahl von stereoisomeren Formen einschließlich Enantiomeren zu existieren. Die Erfindung erstreckt sich auf jede dieser stereoisomeren Formen (einschließlich Enantiomere) und ihre Gemische (einschließlich Razemate). Die verschiedenen stereoisomeren Formen können voneinander nach üblichen Methoden getrennt werden.
Es ist ebenso ersichtlich, daß die Verbindungen der Formel (I) eine endo- oder exo-Konfiguration bezüglich L annehmen kann. Bevorzugt ist die endo-Konfiguration.
Eine Gruppe der Verbindungen innerhalb der Formel (I) stellt die Formel (II) dar:
in der die Variablen die in Zusammenhang mit Formel (I) angegebenen Bedeutungen haben.
Beispiele für die Variablen und bevorzugten Variablen sind die für die entsprechenden Variablen im Zusammenhang mit Formel (I) genannten.
Eine weitere Gruppe von Verbindungen innerhalb der Formel (I) ist die der Formel (III):
in der q¹ den Wert 1 oder 2 hat und die übrigen Variablen die in Zusammenhang mit Formel (I) angegebenen Bedeutungen haben.
Beispiele für die Variablen und bevorzugten Variablen sind die für die entsprechenden Variablen in Zusammenhang mit Formel (I) genannten.
Eine weitere Gruppe von Verbindungen innerhalb der Formel (I) sind die der Formel (IV):
in der r¹ den Wert 1 oder 2 hat und die übrigen Variablen die in Zusammenhang mit Formel (I) angegebenen Bedeutungen haben.
Beispiele für die Variablen und die bevorzugten Variablen sind die für die entsprechenden Variablen in Zusammenhang mit Formel (I) genannten.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, das die Umsetzung einer Verbindung der Formel (V):
mit einer Verbindung der Formel (VI):
J-Z¹ (VI)
in der
Y ein Wasserstoffatom und G ein Rest COQ&sub1; ist, wobei Q&sub1; eine Abgangsgruppe ist; oder G und Y zusammen einen Rest =C=O darstellen; oder G ein Wasserstoffatom ist (wenn Y ein Wasserstoffatom ist); und, wenn G ein Rest COQ&sub1; oder G-N-Y ein Rest N=C=O ist, J die Gruppe NH&sub2; oder OH oder ein reaktives Derivat davon ist oder, wenn G ein Wasserstoffatom ist, J ein Rest ist, der eine aktivierte Carbonylgruppe enthält, die fähig ist, mit der Verbindung der Formel (V) eine CO-L-Bindung zu bilden; Z¹ wie Z definiert oder Z ist, wobei R&sub4;/R&sub5; durch eine hydrierbare Schutzgruppe ersetzt ist; definiert ist; und die übrigen Variablen wie vorstehend definiert sind; und anschließend gegebenenfalls die Umwandlung der Reste R&sub1;, R&sub2; und/oder R&sub3; in jeweils andere Reste R&sub1;, R&sub2; und/oder R&sub3;, die Umwandlung von Z¹, wenn es nicht gleich Z ist, in die Gruppe Z; und gegebenenfalls die Erzeugung eines pharmazeutisch verträglichen Salzes der entstehenden Verbindung der Formel (I) umfaßt.
Beispiele für Abgangsgruppen Q&sub1;, ersetzbar durch einen nucleophilen Rest, schließen Halogen, wie Chlor und Brom, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, wie CH&sub3;O und C&sub2;H&sub5;O-, PhO- oder aktiviertes Hydrocarbyloxy, wie Cl&sub5;C&sub6;O- oder Cl&sub3;CO- ein.
Wenn eine Gruppe Q&sub1; ein Halogenatom bedeutet, dann wird diese Umsetzung vorzugsweise bei nicht-extremen Temperaturen in einem inerten, nicht hydroxylhaltigen Lösungsmittel, wie Benzol, Dichlormethan, Toluol, Diethylether, Tetrahydrofuran (THF) oder Dimethylformamid (DMF) ausgeführt. Bevorzugt ist auch die Umsetzung in Gegenwart eines Säureakzeptors, wie einer organischen Base, insbesondere einem tertiären Amin, wie Triethylamin, Trimethylamin, Pyridin oder Picolin, von denen einige auch als Lösungsmittel dienen können. Ebenso kann der Säureakzeptor anorganisch sein, wie Calciumcarbonat, Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat. Die Temperaturen von 0 bis 100ºC, insbesondere 10 bis 80ºC, sind geeignet.
Wenn eine Gruppe Q&sub1; einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxyrest, eine Phenoxygruppe oder eine aktivierte Hydroxylcarboxyloxygruppe darstellt, dann wird die Umsetzung vorzugsweise in einem inerten polaren Lösungsmittel, wie Toluol oder Dimethylformamid durchgeführt. Bevorzugt ist auch, daß die Gruppe Q&sub1; eine Cl&sub3;CO-Gruppe bedeutet, und daß die Umsetzung in Toluol bei Rückflußtemperatur ausgeführt wird.
In einer bevorzugten Verfahrensvariante sind G und Y zusammen =C=O, in welchem Falle die Umsetzung in einem inerten Lösungsmittel, wie Ether oder Toluol, bei 0 bis 100ºC, vorzugsweise bei Raumtemperatur stattfindet.
Wenn der Rest L eine OH-Gruppe oder ihr reaktionsfähiges Derivat bedeutet, ist das reaktive Derivat oft ein Salz, wie das Lithium-, Natrium- oder Kaliumsalz.
Wenn der Rest G ein Wasserstoffatom darstellt, kann J-Z¹ eine Verbindung der Formel (VII) oder (VIII) sein, wenn L eine NH-Gruppe bedeutet; oder der Formel (IX), wenn L den Rest 0 darstellt:
O=C=N-Z¹ (VII)
Q&sub2;- -NH-Z¹ (VIII)
Q&sub3;- -O-Z¹ (IX)
wobei
Z¹ die vorstehend definierte Bedeutung hat und Q&sub2; und Q&sub3; Abgangsgruppen sind, vorzugsweise Cl&sub3;CO bzw. Cl.
Wenn J-Z¹ die Formel VII darstellt, wird die Umsetzung vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel unter üblichen Bedingungen bei 0 bis 100ºC durchgeführt.
Q&sub2; ist eine Angangsgruppe, wie für Q&sub1; nachstehend definiert; die Umsetzung wird durchgeführt in Übereinstimmung mit den Bedingungen beschrieben für die Umsetzung, bei der G die Bedeutung von COQ&sub1; hat.
Die Beispiele für Q&sub3;, ersetzbar durch einen nucleophilen Rest, schließen ein Halogenatom, wie Chlor und Brom ein; und einen aktivierten Hydrocarbyloxyrest, wie Cl&sub5;C&sub6;O- und Cl&sub3;CO.
Wenn ein Rest Q&sub3; ein Halogenid ist, wird die Umsetzung durchgeführt wie für Q&sub1; als Halogenid beschrieben.
Wenn der Rest Q&sub3; ein aktivierter Hydrocarbyloxyrest ist, erfolgt die Umsetzung wie für Q&sub1; als aktivierter Hydrocarbyloxyrest beschrieben.
Es ist ersichtlich, daß die Verbindungen der Formel (I), die einen R&sub1;- oder R&sub2;-Rest enthalten, die umwandelbar in andere R&sub1;- oder R&sub2;-Reste sind, wertvolle neue Zwischenverbindungen darstellen.
So ist z.B. ein Wasserstoffsubstituent durch Halogenieren mit üblichen Halogenierungsmitteln in einen Halogensubstituent umwandelbar.
Verbindungen der Formel (I), in der R&sub3; CO&sub2;H darstellt, können durch übliche Veresterung bzw. Aminierung in Verbindungen der Formel (I), in der R&sub3; CO&sub2;R&sub6;¹ bedeutet, wobei R&sub6;¹ ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest ist oder R&sub3; CONR&sub7;R&sub8; bedeutet, umgewandelt werden.
Wenn Z¹ nicht Z darstellt, kann es eine hydrierbare Schutzgruppe haben, die eine Benzylgruppe ist, die gegebenenfalls substituiert ist mit ein oder zwei Resten, wie sie für R&sub1; und R&sub2; definiert sind. Solche Benzylgruppen können, wenn R&sub1; oder R&sub2; kein Halogenatom ist, beispielsweise durch übliche katalytische Hydrierung mit einem Übergangsmetall entfernt werden, wobei Verbindungen der Formel (X) erhalten werden:
in der Z² die Formeln (d) oder (e) bedeuten:
wobei die Variablen die im Zusammenhang mit Formel (I) angegebene Bedeutung haben.
Die Erfindung stellt auch ein weiteres Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) zur Verfügung, das die N-Alkylierung einer Verbindung der Formel (X), und gegebenenfalls die Überführung in ein pharmazeutisch verträgliches Salz der erhaltenen Verbindung der Formel (I) umfaßt.
In diesem weiteren Verfahren der Erfindung bedeutet "N-Alkylieren" die Substitution des N-Atoms in der Formel (X) durch einen der Reste R&sub4;/R&sub5; wie vorstehend definiert. Dies kann erreicht werden durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (X) mit einer Verbindung R&sub4;Q&sub4; oder R&sub5;Q&sub4;, wobei R&sub4; und R&sub5; die vorstehend angegebene Bedeutung haben und Q&sub4; eine Abgangsgruppe bedeutet.
Geeignete Werte für Q&sub4; schließen Gruppen ein, die durch Nucleophile, wie Cl, Br, J, OSO&sub2;CH&sub3; oder OSO&sub2;C&sub6;H&sub4;pCH&sub3; ersetzt werden, und, wenn R&sub4;/R&sub5; Methyl ist, ist Q&sub4; OSO&sub3;CH&sub3;.
Bevorzugte Werte für Q&sub4; schließen Cl, Br und J ein.
Die Umsetzung kann unter üblichen Alkylierungsbedingungen durchgeführt werden, beispielsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, in Gegenwart eines Säureakzeptors, wie Kaliumcarbonat. Im allgemeinen erfolgt die Umsetzung bei nicht-extremen Temperaturen, wie bei Raumtemperatur oder etwas darüber.
Andererseits kann die "N-Alkylierung" auch unter üblichen reduzierenden Alkylierungsbedingungen durchgeführt werden, wenn der Rest R&sub4; oder R&sub5; in der Verbindung der Formel (I) eine Methylengruppe enthält, die dem Stickstoffatom im Bicyclus benachbart ist.
Auch die gegenseitige Umwandlung der Reste R&sub4; oder R&sub5; in der Verbindung der Formel (X) vor dem Kuppeln mit der Verbindung der Formel (V) ist möglich. Solche Umwandlungen innerhalb einer Verbindung werden geeigneterweise unter den vorstehenden Bedingungen durchgeführt. Es ist auch wünschenswert, vor der gegenseitigen Umwandlung von R&sub4;/R&sub5; alle Aminofunktionen mit einer Gruppe zu schützen, die durch Acidolyse leicht entfernbar ist, beispielsweise mit einem C&sub2;&submin;&sub7;- Alkanoylrest.
Falls R&sub4; oder R&sub5; in der Verbindung der Formel (VI) eine Methylengruppe enthält, die benachbart dem Stickstoffatom im Bicyclus liegt, ist es oft günstig, bei der Herstellung einer solchen Verbindung der Formel (VI), die entsprechende Verbindung herzustellen, in der die Methylengruppe ersetzt ist durch den Rest -CO-, oder, wenn R&sub4; oder R&sub5; Methyl ist, in der die Methylgruppe ersetzt ist durch eine veresterte Carboxylgruppe. Solche Verbindungen können dann unter Verwendung eines starken Reduktionsmittel, wie Lithiumaluminiumhydrid, zur entsprechenden Verbindung der Formel (VI) reduziert werden.
Die Verbindungen der Formel (V) und (VI) sind bekannt oder auf zu bekannten Verbindungen analoge Weise oder routinemäßig herstellbar.
Verbindungen der Formel (VI), in denen Z die Formel (c) aufweist, können wie im Europäischen Patent Veröffentlichungs-Nr. 115 933 beschrieben oder durch dazu analoge Verfahren hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel (X) sind neu und stellen eine Ausführungsform der Erfindung dar.
Es ist ersichtlich, daß in den Verbindungen der Formel (I) die -CO-L-Bindung eine endo- oder exo-Orientierung haben kann in Hinblick auf den Ring des bicyclischen Restes, an den sie gebunden ist. Ein Gemisch von endo- und exo-Isomeren der Verbindung der Formel (I) kann nicht-stereospezifisch synthetisiert werden und das gewünschte Isomer kann auf übliche Weise davon abgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie; oder andererseits kann das endo- und exo-Isomere gewünschtenfalls aus der entsprechenden endo- oder exo-Form der Verbindung der Formel (VI) synthetisiert werden.
Pharmazeutisch verträgliche Salze der Verbindungen der Erfindung können auf übliche Weise hergestellt werden. Die Salze werden z.B. durch Umsetzung der basischen Verbindung der Formel (I) mit einer pharmazeutisch verträglichen organischen oder anorganischen Säure gebildet.
Diese Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind 5- HT-Antagonisten, von denen man glaubt, daß sie allgemeine Verwendung bei der Behandlung oder Prophylaxe von Migräne, Cluster-Kopfschmerzen und Trigeminus-Neuralgie finden; ebenso wie als Mittel gegen Erbrechen, insbesondere zum Verhindern von Erbrechen und Nausea im Zusammenhang mit Krebstherapie und Reisekrankheit. Beispiele für solche Krebstherapie schließen die Verwendung von cytotoxischen Mitteln, wie Cisplatin, Doxorubicin und Cyclophosphamide, insbesondere Cisplatin; ebenso wie Röntgentherapie ein. Die Verbindungen, die 5-HT-Antagonisten sind, können möglicherweise auch bei der Behandlung von Störungen des Zentralnervensystems Verwendung finden, beispielsweise bei Angst und Psychosen; Arrhythmien, Fettsucht und gastrointestinalen Störungen, wie das Bowel-Reizsyndrom.
Die Erfindung stellt auch ein Arzneimittel zur Verfügung, das eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger enthält.
Solche Mittel werden durch Vermischen hergestellt und sind zur oralen oder parenteralen Gabe geeignet, und können als solche in Form von Tabletten, Kapseln, oralen Flüssigpräparaten, Pulvern, Körnchen, Pastillen, wiederherstellbaren Pulvern, injizierbaren und infusierbaren Lösungen oder Suspensionen oder Suppositorien verwendet werden. Oral zu verabreichende Zusammensetzunge sind bevorzugt, da sie zur allgemeinen Verwendung praktischer sind.
Tabletten und Kapseln zur oralen Gabe werden im allgemeinen als Einheitsdosis präsentiert und enthalten übliche Trägerstoffe, wie Bindemittel, Füllstoffe, Streckmittel, Tablettiermittel, Schmiermittel, Zerfallstoffe, Färbestoffe, Geschmacksmittel und Netzmittel. Die Tabletten können auf übliche Weise beschichtet werden, beispielsweise mit einem darmlöslichen Überzug.
Für die Verwendung geeignete Füllstoffe schließen Cellulose, Mannit, Lactose und andere ähnliche Mittel ein. Geeignete Zerfallsstoffe schließen Stärke, Polyvinylpolypyrrolidon und Stärkederivate, wie Natriumstärkeglycollat ein. Geeignete Schmiermittel schließen beispielsweise Magnesiumstearat ein.
Pharmazeutisch geeignete verträgliche Netzmittel schließen Natriumlaurylsulfat ein. Orale flüssige Präparate können in Form von beispielsweise wäßrigen oder öligen Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirupen oder Elixieren vorliegen oder sie können als Trockenprodukt zur Wiederherstellung mit Wasser oder anderen geeigneten Trägerstoffen vor der Verwendung zur Verfügung gestellt werden. Solche flüssigen Präparate können übliche Additive, wie Suspendiermittel, beispielsweise Sorbit, Sirup, Methylcellulose, Gelatine, Hydroxyethylcellulose, Carboxymethylcelulose, Aluminiumstearatgel oder hydrierte eßbare Fette; Emulgiermittel, beispielsweise Lecithin, Sorbitanmonooleat, oder Gummi arabicum; nicht-wäßrige Träger (welche eßbare Öle einschließen können), beispielsweise Mandelöl, fraktioniertes Kokosnußöl, ölige Ester, wie Ester von Glycerin, Propylenglykol oder Ethylalkohol; Konservierungsmittel, beispielsweise Methyl- oder Propyl-p-hydroxybenzoesäureester oder Sorbinsäure, und gewünschtenfalls übliche Geschmacksstoffe und Färbemittel enthalten.
Orale Flüssigpräparate liegen im allgemeinen in Form von wäßrigen oder öligen Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirupen oder Elixieren vor oder sie werden als ein Trockenprodukt dargeboten zur Wiederherstellung mit Wasser oder anderen geeigneten Trägerstoffen vor der Verwendung. Solche Flüssigpräparete können übliche Additive, wie Suspendiermittel, Emulgiermittel, nicht-wäßrige Trägerstoffe (die auch eßbare Öle einschließen können), Konservierungsmittel, und Geschmacksstoffe oder Färbemittel enthalten.
Die oralen Zusammensetzungen können nach üblichen Verfahren durch Vermischen, Füllen oder Tablettieren hergestellt werden. Wiederholte Vermischungsoperationen können angewendet werden, um den Wirkstoff in solchen Zusammensetzungen zu verteilen, bei denen große Mengen von Füllstoffen verwendet werden. Solche Operationen sind natürlich von üblicher Art.
Zur parenteralen Gabe werden flüssige Einheitsdosisformen hergestellt, die eine Verbindung der vorliegenden Erfindung und einen sterilen Trägerstoff enthalten. Die Verbindung kann abhängig vom Träger und der Konzentration, entweder suspendiert oder gelöst werden. Parenterale Lösungen werden im allgemeinen durch Auflösen der Verbindung in einem Trägerstoff und Filtrier-Sterilisation vor dem Abfüllen in eine geeignete Ampulle und Versiegeln hergestellt. Es ist vorteilhaft, Hilfsmittel, wie lokale Anaesthetika, Konservierungsmittel und Puffer ebenso in dem Trägerstoff zu lösen. Um die Stabilität zu verstärken, kann die Zusammensetzung nach dem Füllen in die Ampulle gefroren und das Wasser unter vermindertem Druck entfernt werden.
Parenterale Suspensionen werden im wesentlichen auf die gleiche Weise hergestellt mit der Ausnahme, daß die Verbindung in dem Trägerstoff suspendiert statt gelöst und vor dem Suspendieren in dem sterilen Trägerstoff durch Behandlung mit Ethylenoxid sterilisiert wird. Es ist vorteilhaft, ein oberflächenaktives oder Netzmittel in die Zusammensetzung einzuschließen, um die gleichmäßige Verteilung der Verbindung der Erfindung zu erleichtern.
Die Erfindung schafft ferner ein Verfahren zur Behandlung oder Prophylaxe von Migräne, Cluster-Kopfschmerzen, Trigeminus-Neuralgie und/oder Erbrechen bei Säugern, wie Menschen, das die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon umfaßt.
Eine ausreichende Menge zur Behandlung der vorstehend beschriebenen Störungen hängt ab von der relativen Effizienz der Verbindungen der Erfindung, der Natur und Schwere der zu behandelnden Störung und von dem Gewicht des Säugers. Jedoch wird eine Einheitsdosis für einen 70 kg schweren Erwachsenen im allgemeinen 0,5 bis 1000 mg, z.B. 1 bis 500 mg der Verbindung der Erfindung enthalten. Einheitsdosen könen ein oder mehr als einmal pro Tag, beispielsweise 2-, 3- oder 4- mal täglich, im allgemeinen 1 bis 3 mal täglich verabfolgt werden, d.h. im Bereich von etwa 0,001 bis 50 mg/kg/Tag, noch häufiger 0,002 bis 25 mg/kg/Tag.
Es sind keine nachteiligen toxikologischen Wirkungen bei einem der vorstehend erwähnten Dosierungsbereiche angezeigt.
Die Erfindung stellt auch eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zur Verwendung als eine wirksame therapeutische Substanz zur Verfügung, insbesondere zur Verwendung bei der Behandlung von Migräne, Cluster-Kopfschmerzen, Trigeminus-neuralgie und/oder Erbrechen.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der Verbindungen der Formel (I).

Beispiel 1

(endo)-N-(8-Methxyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-N'- (2-methoxy-pyrid-3-yl)-harnstoff (E1)

Eine Lösung von Phosgen (12,5 % in Toluol, 7,3 ml) in 80 ml CH&sub2;Cl&sub2; wird bei Raumtemperatur unter Rühren zu 1,0 g 3-Amino-2-methoxypyridin in 5 ml CH&sub2;Cl&sub2; gegeben. Nach 10minütigem Rühren des Reaktionsgemisches wird mit 2,5 ml Triethylamin versetzt und das Rühren weitere 10 Minuten fortgesetzt. Eine Lösung von 1,13 g (endo)-8-Methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-amin in 5 ml CH&sub2;Cl&sub2; wurde dann zugesetzt und das ganze weitere 3 Stunden gerührt. Die Lösung wurde mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, mit K&sub2;CO&sub3; getrocknet und zur Trockene eingedampft. Die Reinigung des Rückstands durch Säulenchromatographie (Dünnschichtchromatographie, Kieselerde, CH&sub2;Cl&sub2;) ergab 1,3 g der Titelverbindung (E1) vom F. 197-200ºC (CH&sub2;Cl&sub2;/Et&sub2;O)
¹H-NMR (δ, CDCl&sub3;, 270 MHz)
8,33 (dm, 1H), 7,76 (dm, 1H), 6,96 (brs, 1H), 6,86 (dd, 1H), 5,36 (brd, 1H) , 4,05-3,90 (m, 4H einschließlich 3,98, s, 3H), 3,28 (brs, 2H), 2,17-2,02 (m, 2H), 1,90-1,80 (m, 2H), 1,71 (d, 2H).

Beispiel 2

(endo)-N-(8-Methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-N'- (3-methoxy-pyrid-2-yl)-harnstoff (E2)

Eine Lösung von 0,55 g 2-Amino-3-methoxypyridin und 0,86 g 1,1'-Carbonyldiimidazol in 50 ml Xylol wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Dazu wurde eine Lösung von 0,8 g (endo)-8-Methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-amin in 10 ml Xylol gegeben und das ganze 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde zur Trockene eingedampft und der Rückstand mit 100 ml Chloroform und 50 ml einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung ausgeschüttelt. Der Chloroformextrakt wurde abgetrennt, über K&sub2;CO&sub3; getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde gereinigt durch Säulenchromatographie (Al&sub2;O&sub3;, CH&sub2;Cl&sub2; - CHCl&sub3;); es wurden 0,9 g der Titelverbindung vom F. 178-80ºC erhalten.
&sub1;H-NMR (δ, CDCl&sub3;) 10,12 (d, 1H), 7,76 (dm, 1H), 7,32 (brs, 1H), 7,04 (dm, 1H), 6,85 (dd, 1H), 4,13 (q, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,22 (brs, 2H), 2,40-2,00 (m, 9H einschließlich 2,32, s, 3H), 1,77 (d, 2H).

Beispiel 3

(endo)-N-(8-Methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-N'- (3-methoxythiophen-2-yl)-harnstoff (E3)

Eine Lösung von 0,5 g 3-Methoxythiophen-2-carbonsäure in 20 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran und 0,44 ml Triethylamin wurde unter Rühren bei 0ºC zu 0,7 ml Diphenylphosphorylazid gegeben. Das Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatgur gerührt, anschließend 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde auf 0ºC abgekühlt und mit 0,44 g (endo)-8-Methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-amin versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, zur Trockene eingedampft und der Rückstand mit CH&sub2;Cl&sub2; und gesättigter Natriumbicarbonatlösung ausgeschüttelt. Der Säure-Base-Extrakt der abgetrennten CH&sub2;Cl&sub2;-Schicht ergab das Rohprodukt, das gereinigt wurde durch Säulenchromatographie (Al&sub2;O&sub3; -CH&sub2;Cl&sub2; - CHCl&sub3;); es wurden 0,2 g der Titelverbindung erhalten.
¹H-NMR (δ, CDCl&sub3;) 7,00-6,85 (brs, 1H überlagert von d, 1H), 6,78 (d, 1H), 5,56 (brd, 1H), 3,98 (q, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,12 (brs, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,28-2,12 (m, 2H), 2,10-1,95 (m, 2H), 1,75-1,60 (m, 4H).

Beispiel 4

(endo)-N-(8-Methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-N'- (2-methoxythiophen-3-yl)-harnstoff (E4)

Gemäß dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren wurden 0,4 g 2-Methoxythiophen-3-carbonsäure in 0,19 g der Titelverbindung umgewandelt. F. 224-6º (Zers.).
¹H-NMR (δ, d&sup6;-DMSO) 8,10 (s, 1H), 7,30 (d, 1H), 6,71 (d, 1H), 6,35 (d, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,71 (q, 1H) 2,97 (brs, 2H), 2,16 (s, 3H), 2,77-2,06 (m, 6H), 1,46 (d, 2H).

Beispiel 5

(endo)-N-(8-Methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl]-N'- (4-methoxythiophen-3-yl)-harnstoff (E5)

Eine Lösung von 0,42 g 4-Methoxythiophen-3-carbonsäureazid in 10 ml wasserfreiem Toluol wurde unter Rühren und Stickstoffgas 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Beim Abkühlen wurden 0,32 g endo-8-Methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan- 3-amin zugegeben und das Reaktionsgemisch 40 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Der Niederschlag wurde gesammelt und an einer Säule durch Chromatographieren gereinigt (Al&sub2;O&sub3;, CH&sub2;Cl&sub2; - 10 % CH&sub3;OHCHCl&sub3;); es wurden 0,08 g der Titelverbindung vom F. 225-7ºC (Zers.) erhalten.
¹H-NMR (δ, d&sup6;-DMSO) 8,26 (s, 1H), 7,29 (d, 1H), 6,59 (d, 1H) 6,25 (d, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,86 (q, 4H), 3,06 (brs, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,20-1,85 (m, 6H), 1,60 (d, 2H).

Beispiel 6

(endo)-N-(8-Methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-N'- (2-methoxycarbonylthiophen-3-yl)-harnstoff (E6)

Gemäß dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wurden 0,63 g 3-Amino-thiophen-2-carbonsäuremethylester in 0,82 g der Titelverbindung umgewandelt. F. 141-2ºC.
¹H-NMR (δ, CDCl&sub3;) 9,40 (brs, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 5,05 (d, 1H), 4,05-3,95 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,34- 3,24 (brs, 2H), 2,44-1,74 (m, 11H einschließlich 2,40, s, 3H).

Pharmakologie

Antagonismus des von Bezold-Jarisch-Reflexes

Die Verbindungen wurden auf ihren Antagonismus beim von Bezold-Jarisch Reflex ausgewertet, der durch 5-HT bei anaesthesierten Ratten gemäß der folgenden Methode provoziert wurde.
250-350 g schwere männliche Ratten wurden mit 1,25 g/kg Urethan intraperitoneal anaesthetisiert und der Blutdruck und die Herzfrequenz, wie bei J.R. Fozard et al., J. Cardiovasc. Pharmacol. Bd. 2(1980), 229-245 beschrieben, aufgenommen. Eine submaximale Dosis von 5-HT (im allgemeinen 6 ug/kg) wurde wiederholt intravenös verabreicht und die Änderungen der Herzfrequenz überprüft. Die Verbindungen wurden intravenös verabfolgt, und die Konzentration bestimmt, die benötigt wird, um den durch 5-HT hervorgerufenen Reflex auf 50 % des Kontrollreflexes (ED&sub5;&sub0;) zu vermindern. Die Ergebnisse waren die folgenden: Verbindung

Claims

1. Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon:

wobei

Het eine Pyridin-, Pyrimidin-, Pyrazin-, Pyrrol-, Imidazol, Thiophen-, Furan-, Oxazol- oder Thiazolgruppe mit den in Formel (I) gezeigten zwei benachbarten Kohlenstoffatomen a und b ist;

R&sub1; und R&sub2; unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoffatomen, Halogenatomen, CF&sub3;-Gruppen, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl- und C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxyresten;

R&sub3; ein Wasserstoffatom, ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-, C&sub3;&submin;&sub7;-Alkenyl- methoxy-, Phenoxy- oder Phenyl-C&sub1;&submin;&sub4;&submin;alkoxyrest ist, wobei jede Phenyleinheit mit einem oder zwei C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxyresten oder Halogenatomen substituiert sein kann; ein Rest CO&sub2;R&sub6;, wobei R&sub6; ein Wasserstoffatom oder ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest ist, ein Rest CONR&sub7;R&sub8; oder SO&sub2;NR&sub7;R&sub8;, wobei R&sub7; und R&sub8; jeweils unabhängig voneinander Wasserstoffatome oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylreste sind oder zusammen einen C&sub4;&submin;&sub6;-Polymethylenrest bilden, eine NO&sub2;-Gruppe (CH&sub2;)mOR&sub9;, wobei m den Wert 1 oder 2 hat und R&sub9; ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest oder ein Rest S(O)nR&sub1;&sub0; ist, wobei n den Wert 0, 1 oder 2 hat und R&sub1;&sub0; ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest ist;

L eine NH-Gruppe oder ein Sauerstoffatom ist;

Z ein Rest der Formel ((a), (b) oder (c) ist:

wobei n den Wert 2 oder 3 hat, p den Wert 1 oder 2 hat, q einen Wert von 1 bis 3 hat, r einen Wert von 1 bis 3 hat; und

R&sub4; oder R&sub5; ein C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest ist.

2. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel (II)

wobei Het, R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, n und L wie im Anspruch 1 definiert sind.

3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, wobei Het eine Pyridin- oder Thiophengruppe ist.

4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei R&sub1; und R&sub2; beide Wasserstoffatome sind und wobei R&sub3; eine Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl- oder Dimethylaminosulfonylgruppe ist.

5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei L eine NH-Gruppe ist.

6. (endo)-N-(8-Methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-N'-(2- methoxy-pyrid-3-yl)harnstoff,

(endo)-N-(8-Methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-N'-(3- methoxy-pyrid-2-yl)harnstoff,

(endo)-N-(8-Methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-N'-(3- methoxythiophen-2-yl)harnstoff,

(endo)-N-(8-Methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-N'-(2- methoxythiophen-3-yl)harnstoff,

(endo)-N-(8-Methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl-N'-(4- methoxythiophen-3-yl)harnstoff,

(endo)-N-(8-Methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-N'-(2- methoxycarbonylthiophen-3-yl)harnstoff,

oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz einer der vorstehenden Verbindungen.

7. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, wobei das Verfahren die Umsetzung einer Verbindung der Formel (V)

mit einer Verbindung der Formel (VI)

J-Z¹ (VI)

umfaßt, wobei

Y ein Wasserstoffatom und G ein Rest COQ&sub1; ist, wobei Q&sub1; eine Abgangsgruppe ist; oder G und Y zusammen einen Rest =C=O darstellen; oder G ein Wasserstoffatom ist (wenn Y ein Wasserstoffatom ist); und, wenn G ein Rest COQ&sub1; oder G-N-Y ein Rest N=C=O ist, ist J die Gruppe NH&sub2; oder OH oder ein reaktives Derivat davon oder, wenn G ein Wasserstoffatom ist, ist J ein Rest, der eine aktivierte Carbonylgruppe enthält, die fähig ist mit der Verbindung der Formel (V) eine CO-L-Bindung zu bilden; Z¹ wie Z in Anspruch 1 oder wie Z, wobei R&sub4;/R&sub5; durch eine hydrierbare Schutzgruppe ersetzt ist, definiert ist; und die übrigen Variablen wie in Anspruch 1 definiert sind; und anschließend gegebenenfalls die Umwandlung der Reste R&sub1;, R&sub2; und/oder R&sub3; in jeweils andere Reste R&sub1;, R&sub2; und/oder R&sub3;, die Umwandlung von Z¹, wenn es nicht gleich Z ist, in die Gruppe Z; und gegebenenfalls das Bilden eines pharmazeutisch verträglichen Salzes der entstehenden Verbindung der Formel (I).

8. Arzneimittel, umfassend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.

9. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung in der Behandlung von Migräne, Clusterkopfschmerzen, Trigeminusneuralgie und/oder Erbrechen, bei Säugern.

10. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung in der Behandlung von ZNS-Störungen und/oder Gastrointestinalstörungen.