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DE3587151T2 - Behandlung von gastrointestinalkrankheiten durch anwendung von 5-ht3-antagonisten. - Google Patents

Behandlung von gastrointestinalkrankheiten durch anwendung von 5-ht3-antagonisten.

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Publication number
DE3587151T2
DE3587151T2 DE8585810595T DE3587151T DE3587151T2 DE 3587151 T2 DE3587151 T2 DE 3587151T2 DE 8585810595 T DE8585810595 T DE 8585810595T DE 3587151 T DE3587151 T DE 3587151T DE 3587151 T2 DE3587151 T2 DE 3587151T2
Authority
DE
Germany
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use according
methyl
carboxylic acid
indol
aza
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
DE8585810595T
Other languages
English (en)
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DE3587151D1 (de
Inventor
Karl-Heinz Buchheit
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Novartis AG
Original Assignee
Sandoz AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Priority claimed from DE19843446484 external-priority patent/DE3446484A1/de
Priority claimed from DE19853531282 external-priority patent/DE3531282A1/de
Priority claimed from DE19853531281 external-priority patent/DE3531281A1/de
Application filed by Sandoz AG filed Critical Sandoz AG
Priority to DE8585810595T priority Critical patent/DE3587151T2/de
Publication of DE3587151D1 publication Critical patent/DE3587151D1/de
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Publication of DE3587151T2 publication Critical patent/DE3587151T2/de
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Expired - Lifetime legal-status Critical Current

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft Medikamente die zur Behandlung von gastrointestinalen Störungen geeignet sind und bicyclische, heterocyclische Carbonsäureester und -amide von cyclischen Alkoholen oder Aminen, die ein Stickstoffatom als Ringatom besitzen, enthalten. Diese Verbindungen werden nachfolgend als Verbindungen gemäß der Erfindung bezeichnet.
  • Die belgischen Patente Nos. 897.117; 900.425 und 901.274 beschreiben einige dieser Säuren und Amide für die eine Serotonin M antagonistische Wirkung angegeben wird (auch bekannt als 5-HT&sub3; Antagonismus).
  • Die Erfindung betrifft insbesondere die Verwendung von Verbindungen der Formel I
  • worin sich der Rest -CO-Y-D in einer der Stellungen 3,4 oder 5 des bicyclischen Ringes befindet
  • Z für -NR&sub3;-, oder -S- steht
  • R&sub1; und R&sub2; unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, (C&sub1;&submin;&sub4;)Alkyl
  • oder (C&sub1;&submin;&sub4;)Alkoxy bedeuten wobei sich R&sub1; in den Stellungen 4 oder 5 befindet
  • R&sub3; Wasserstoff oder (C&sub1;&submin;&sub4;)Alkyl bedeutet
  • Y für -O- oder -NH- steht
  • D eine Gruppe der Formel VI
  • bedeutet,worin n 2, 3 oder 4 ist und R&sub8; für Wasserstoff, (C&sub1;&submin;&sub4;)Alkyl oder Benzyl steht oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes oder eines quaternären Ammoniumsalzes dieser Verbindungen zur Herstellung eines Medikamentes das zur Behandlung von serotonininduzierten gastrointestinalen Störungen geeignet ist.
  • Die wichtige 5-HT antagonistische Wirkung der bevorzugten Verbindung ICS 205-930 d.i. des Indol-3-yl carbonsäure endo-8-methyl-8-aza-bicyclo[3,2,1]oct-3-yl esters am Vagusnerv des Kaninchens, am Kaninchenherzen und am Ileum des Meerschweinchens wurde bereits beschrieben (P. Donatsch et al., Br.J. Pharmacol. 1984, 81, 348), ebenso wie deren topische Anwendung beim Menschen als erstem 5-HT&sub3; Antagonisten. Die Verbindung wurde aufgrund ihrer Wirkung bei der Bekämpfung von durch 5-HT hervorgerufenen Spasmen als ein kompetitiver Antagonist der 5-HT&sub3; Rezeptoren am Ileum des Meerschweinchens beschrieben;diese Spasmen sind verlängerte und ständige Kontraktionen. Im übrigen wurde keine Beurteilung ihrer Wirkung auf das Ileum des Meerschweinchens beschrieben.
  • Verschiedene Medikamente wie z. B. Metoclopramid sind für die Behandlung von gastrointestinalen Störungen (Störungen der Darmmotilität)bekannt. Eine Wirkung darauf wurde Opiaten zugeschrieben (z. B. Loperamid) sowie dopaminergen Verbindungen (z. B. Metoclopramid) obwohl bei den meisten Medikamenten die Wirkung nicht gut verstanden wird ( siehe J.R.Malegelada Scand.J. Gastroenterology, 19, Suppl. 96, 1984, Seiten 115-121). So wurde bei Metoclopramid in Bindungsstudien mit Dopaminregionen unter Verwendung von Tritium enthaltendem Haloperidol ein IC &sub5;&sub0;-Wert von ungefähr 170 nM/Liter gefunden.
  • Die veröffentlichte Europäische Patentanmeldung 13138 beschreibt Benzoesäureamide von Piperidylaminen die eine Alkylenbrücke über die Ringpositionen 2 und 6 besitzen. Für diese Verbindungen wird u. a. angegeben, daß sie wirksam sind bei der Verstärkung des gastrischen Druckes bei der Ratte,bei der Umkehrung der durch Apomorphin hervorgerufenen Verzögerung der gastrischen Entleerung bei der Ratte und bei der Heuung des durch Apomorphin hervorgerufenen Brechreizes bei der Ratte. Die Verbindungen werden als Dopaminantagonisten beschrieben die geeignet sind zur Behandlung einer gestörten gastrointestinalen Motilität wie der verzögerten Magenentleerung, Dyspepsie, Flatulenz, oesophagalem Reflux, Magengeschwüren und Erbrechen.
  • Die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung beeinflussen im allgemeinen durch Apomorphin ausgelöste Symptome nicht. Sie zeigen andererseits eine lang anhaltende und starke Wirkung bei der Behandlung von, durch Serotonin ausgelösten, gastrointestinalen Störungen durch Einwirkung auf 5-HT&sub3; Rezeptoren. Die Verbindungen gemäß der Erfindung haben dementsprechend einen anderen Wirkungsmechanismus als diejenigen der Europ. Patent Publikation 13138 und sind gut verträglich.
  • Peristaltische Bewegungen (Peristaltitis) sind koordinierte Kontraktionen die notwendig sind für das richtige Funktionieren des gastrointestinalen Systems. Wir haben nunmehr gefunden, daß die Aktivierung von 5-HT&sub3;-Rezeptoren beteiligt ist bei der Anregung zu abnormalen peristaltischen Bewegungen und den damit verbundenen gastrointestinalen Störungen der Bewegung und Ausscheidung. Wir haben ebenfalls gefunden, daß Serotoninantagonisten zur Verlangsamung von beschleunigten peristaltischen Bewegungen in den Eingeweiden und zur Beschleunigung von verlangsamten peristaltischen Bewegungen im Magen geeignet sind und so verwendbar sind zur Behandlung von Störungen der Magenbeweglichkeit.
  • Wir haben ferner gefunden,daß Reflexe die verantwortlich sind für verschiedene Arten von intestinalen Reaktionen wie Kontraktionen der glatten Muskulatur, Absonderungen von Schleimhautzellen und/oder Erweiterung von intestinalen Blutgefäßen, eine Voraussetzung für die Absonderung von Sekreten, stimuliert werden durch Anregung von 5-HT&sub3; Rezeptoren die sich an sensiblen sensorischen Neuronen befinden mittels 5-HT&sub3; das an der Serosalseite freigesetzt und durch 5-HT&sub3; Antagonisten blockiert wird.
  • Bevorzugte Verbindungen gemäß der Erfindung sind:
  • Indol-3-yl carbonsäure endo-8-methyl-8-aza-bicyclo[3,2,1]oct-3-yl ester (nachfolgend bezeichnet als Verbindung E)
  • Benzo[b]thiophen-3-yl carbonsäure endo-9-methyl-aza-bicyclo [3,3,1]non-3-yl ester (nachfolgend bezeichnet als Verbindung F)
  • 5-Fluoro-1-methyl-indol-3-yl carbonsäure endo-9-methyl-9-azabicyclo[3,3,1]non-3-yl ester (nachfolgend bezeichnet als Verbindung G und ebenfalls als Verbindung No. 36).
  • Die Wirkung der Verbindungen gemäß der Erfindung wird in den nachfolgenden Tests gezeigt:
    • Test A
  • Die Verbindungen gemäß der Erfindung erleichtern eine durch Feldstimulation hervorgerufene Kontraktion von Muskelstreifen verschiedener Teile des Magens eines Meerschweinchens und sind deshalb angezeigt zur Beschleunigung von verlangsamten peristaltischen Bewegungen im Magen und zur Verbesserung der gastrischen Entleerung in vivo. Der Test wird wie folgt durchgeführt:
  • Männliche Dunkin-Hartley Meerschweinchen, 340-450g, die über Nacht hungrig gehalten wurden,wurden mittels Nackenschnitt getötet, der Magen entfernt und in eine Krebs-Hanseleit Lösung (NaCl 118.0, KCl 4.75, KH&sub2;PO&sub4; 1.2, MgSO&sub4; 1.2, CaCl&sub2; 2.5, Glukose 10 mM) gelegt. Dem Körper werden Segmente entnommen (ungefähr 20 mm lang, 3-4 mm breit) wobei die Zergliederung in einer Ebene erfolgt die geeignet ist Veränderungen in der Spannung der Zirkularmuskelschicht zu untersuchen. Gewebe werden in 30 ml eines Organbades gegeben das aus sauerstoffangereicherter (95% O&sub2;, 5% CO&sub2;) Krebs-Hanseleit Lösung besteht die bei 37º gehalten wird. Ein Gramm Spannung wurde an die Gewebe angelegt und diese zur Einstellung des Gleichgewichts während 45-60 Minuten ruhen gelassen bevor eine elektrische Reizung erfolgte. Eine intramurale Reizung wurde durchgeführt unter Verwendung von Platindrahtelektroden die in einem Abstand von ungefähr 5mm angeordnet waren, der Strom wurde von einem Farnel Physiologischen Stimulator erhalten. Veränderungen in der Spannung wurden mit Hilfe eines Grass Spannungsüberträgers festgestellt und auf einem Mehrfachkanal Grass Registriergerät angezeigt. Eine Frequenzgangkurve wurde zunächst bei Abwesenheit der Testsubstanz und anschließend in Anwesenheit der Testsubstanz, nach einer 45 minütigen Vorbehandlungszeit, erstellt. Eine zweite Kurve wurde auf die erste bezogen um den Grad der Verstärkung oder des Antagonismus festzustellen. Die Gewebe wurden während jeweils 30 Sekunden in Intervallen von 5 Minuten stimuliert. Frische Gewebe wurden verwendet um die antagonistische Wechselwirkung festzustellen. Während der ganzen Untersuchungen wurden geeignete Lösungsmittelkontrollen durchgeführt. Die Reaktionen wurden gemessen als Veränderungen der Spannung in Gramm. Um jedoch einen Vergleich zwischen den Untersuchungen leichter zu gestatten wurden die Daten umgewandelt und die Veränderungen in Prozenten angezeigt. Die Bedeutung der Unterschiede zwischen den Reaktionen der Kontrollen und denjenigen die in Anwesenheit der Wirkstoffe erhalten wurden, wurde unter Verwendung des Mann-Whitney U Tests bewertet.
  • Die Verbindungen gemäß der Erfindung sind in Konzentrationen von ca.10&supmin;&sup7;M bis ca.10&supmin;&sup9;M wirksam und rufen eine frequenzabhängige Erhöhungen der Kontraktionsreflexe hervor.
  • Die Verbindung E erzeugte den höchsten Reflex bei 10&supmin;&sup8;M und war 100mal wirksamer als Metoclopramid.
    • Test B
  • Die Verbindungen gemäß der Erfindung bewirken ebenfalls eine Magenentleerung wie in üblichen in vivo Tests gezeigt werden kann, beispielsweise bei wachen Meerschweinchen deren Mägen durch Fasten atonisch gemacht wurden (d. h. deren peristaltische Bewegungen verlangsamt waren) wobei der Durchgang von Glassphäroiden mit Hilfe der Röntgentechnik beobachtet wurde. Die Untersuchung wurde wie folgt durchgeführt:
  • Das Futter wurde 14 Stunden vor Messung der Magenentleerung entzogen. Das Experiment wurde bei schwachem Licht, bei geringem Lärm und geringer Störung nur von denjenigen Untersuchern durchgeführt, die täglichen Kontakt mit den Meerschweinchen hatten und die das einführende Training durchgeführt haben um die Meerschweinchen an den Vorgang zu gewöhnen. Dementsprechend waren die Tiere nur geringem Streß ausgesetzt. Die Messungen der Magenentleerung erfolgten mittels Röntgenstrahlortung (50 KV, 30 mA, 0.5-0.9s) unter Verwendung von Kodakplatten (NS-2T, 13·18 cm) von Polystyrolbeschichteten Bariumsulfatspheroiden (ungefähr 30,1 mm im Durchmesser) die von den Meerschweinchen verschluckt wurden nachdem sie in den hinteren Teil des Maules in 0.2 ml einer 1%igen Carboxymethylcellulose-Lösung enthaltend 0.05 ml Glycerin gegeben wurden um ein rasches und freiwilliges Schlucken zu bewirken. Der Durchlauf der Sphäroide wurde während 3-4 Stunden verfolgt: während dieser Zeit waren die Tiere in ihren üblichen Wohnkäfigen untergebracht und sie wurden jeweils nur 5 Minuten vor der Röntgenmessung herausgenommen (in 30-60 Min.intervallen) um sie in einen individuellen Haltekäfig zu geben worin die Tiere bequem in einer stabilen Lage gehalten wurden. Der Haltekäfig war entsprechend geformt ( 33·15 cm und 13 cm hoch ) um ein 450-550 g schweres Meerschweinchen zwischen schaumgummiüberzogenen Seiten zu halten und man konnte erwarten, daß ein Tier das geübt war den Käfig zu betreten dies auch tun und während der Röntgenuntersuchung ruhig und nicht gehetzt sein würde. Die Magenentleerung wurde gemessen als die Zahl der Sphäroide die den Magen verlassen.
  • Sechs Meerschweinchen wurden in jedem Dosenbereich des Wirkstoffes getestet und die jeweiligen Reaktionen mit denjenigen der Meerschweinchen die nur das entsprechende Medium erhielten verglichen. Die Bedeutung der Unterschiede zwischen den Reaktionen auf die Wirkstoffe und die Kontrollen wurde beurteilt unter Verwendung des Mann Whitney U Tests.
  • Die Verbindungen gemäß der Erfindung sind wirksam in Dosen von ca. 0.01 bis ca. 1 mg/kg i.p. bei der Beschleunigung der Magenentleerung. Die Verbindung E war ca. 50 mal wirksamer als Metoclopramid.
  • Die Wirkung der Verbindungen die die Magenentleerung beschleunigen zeigt einen erhöhten Tonus auf den gastrointestinalen Trakt an.
  • Die Verbindungen gemäß der Erfindung sind geeignet zur Hemmung von beschleunigten peristaltischer Bewegungen in den Eingeweiden wie in den nachfolgenden Tests gezeigt wird:
    • Test C
  • In einem weiteren Test wurde die Hemmung der Beschleunigung der gastrointestinalen Motilität,wie sie von 5-Hydroxytriptophan (5-HTP) bewirkt wird,durch die Verbindungen gemäß der Erfindung beobachtet.
  • Männlichen NMRI Mäusen (18-32 g Gewicht) wird 20 Stunden vor dem Test das Futter entzogen. Das Wasser ist nicht begrenzt. Die Tiere werden durch eine Barriere von ihrem Stroh und dem Zugang zu ihren Faeces getrennt. Bei Beginn des Tests werden die Tiere in Einzelkäfigen voneinander getrennt und das Wasser wird ihnen entzogen.
  • Alle Tiere wurden mit der Testverbindung oder physiologischer Kochsalzlösung behandelt. Es wurde eine i.p. Verabreichung durchgeführt. Das Injektionsvolumen betrug 0.1 ml/10 g. 30 Minuten nach der Vorbehandlung wurden 5-HTP oder die Salzlösung verabreicht. Das Injektionsvolumen betrug 0.1 ml /10 g. Die Dosis 3 mg/kg. Zur gleichen Zeit wurde Holzkohle peroral verabreicht (10%ige Suspension in Wasser; 0.1 ml/10 g). 45 Minuten nach Beginn des Experimentes wurden die Tiere getötet. Die Eingeweide vom Magen bis zum Rektum wurden untersucht. Für jedes Tier wurde die Durchgangsstrecke der Vorderseite des Holzkohlebreis durch die Eingeweide gemessen. Die zurückgelegte Strecke wurde in Prozenten der gesamten Eingeweidelänge ausgewiesen. Es wurden Gruppen von mindestens 3 Tieren verwendet.
  • Die Verbindungen gemäß der Erfindung hemmen die durch 5-HTP ausgelöste Motilität in Dosen von ca. 10 bis 100 pg/kg i.p.
  • ED&sub5;&sub0; i.p.
  • Verbindung E 70 kg/kg
  • Verbindung F 25 kg/kg
  • Verbindung G 2 kg/kg
    • Test D
  • In einem weiteren Test wird gezeigt, daß die Verbindungen in der Lage sind durch Choleratoxine hervorgerufene Diarrhöe, die zu einer erhöhten peristaltischen Motilität führt, zu hemmen.
    • Methode
  • Männlichen NMRI Mäusen (20-30 g) wurde während 24 Stunden das Futter vorenthalten,sie hatten aber freien Zutritt zu Wasser. Für die Durchführung des Experimentes wurde das Wasser nachfolgend entzogen. Die Salzlösung und die Testverbindung wurden intraperitoneal verabreicht. Von jeder Verbindung wurden vier Dosisbereiche untersucht und jede Dosis wurde 5 Tieren verabreicht. Eine Stunde nach der Vorbehandlung mit dem Wirkstoff wurde den Tieren durch ein Rohr in den Magen jeweils 200 ug reines Choleratoxin p.o. verabreicht, gefolgt von 2 ml der obigen Tyrode-Lösung. Drei Stunden später wurde die Verabreichung der Testverbindung wiederholt. Vier Stunden nach der Choleratoxin- Verabreichung wurden die Tiere getötet und der gesamte Inhalt der Eingeweide durch Abwiegen bestimmt.
    • Verabreichungsprotokoll
  • 0 Stunden Verabreichung der Testverbindung
  • 1 Stunde Verabreichung des Choleratoxins
  • 3 Stunden Wiederholte Verabreichung der Testverbindung
  • 4 Stunden Opferung der Tiere
  • Der Inhalt der Eingeweide nimmt unter dem Einfluß von Choleratoxin üblicherweise zu. Dieser Effekt wurde durch die Testverbindungen um 50% reduziert,insbesondere um 50% bei einer Dosis von 100 bis 500 Microgramm/kg. Eine Erhöhung der Dosis der Verbindung E führte nicht zu einer Reduktion des Mageninhalts.
  • Der isolierte Längsmuskel des Meerschweinchenileums mit seinem anhaftenden myenterischen Plexus ist ein gut eingeführtes Modell das die Untersuchung des Wirkungsmechanismus verschiedener Neurotransmitter gestattet. Es gibt jedoch selbst die Wirkung der Verbindungen auf peristaltische Bewegungen nicht an.
    • Methode
  • Männliche Meerschweinchen (200-400 g) wurden durch einen Schlag auf den Kopf getötet und ausgeblutet. Ein Stück des Dünndarms wurde, ca. 2 cm von der Ileozökalklappe entfernt, entnommen. Das Mesenterium wurde sorgfältig entfernt und das Ileum über einen Glasstab gespannt. Beim tangentialen Glattstreichen weg von der mesenterischen Befestigung mit einem Wattebausch wurde die Längsmuskelschicht abgetrennt und vom darunterbefindlichen Zirkularmuskel abgezogen. Längsmuskelstreifen von 3 bis 4 cm Länge wurden in 10 ml eines bei 37º gehaltenen Tyrode haltigen Organbades befestigt und durch dieses Bad Sauerstoff enthaltend 5% Kohlendioxyd geleitet. Die Tyrode-Lösung enthielt folgende Bestandteile (mmol/l): NaCl, 137.0; CaCl&sub2;, 1.8; KCl, 2.7; MgCl&sub2;, 1.05; NaHCO&sub3;, 11.9; NaH&sub2;PO&sub4;, 0.4; Glukose, 5.6. Die Streifen wurden bei einer Ruhespannung von 500 mg gehalten. Kontraktionen wurden mittels eines isotonischen Pendelhebers registriert. Nach Einstellung des Gleichgewichts während 30 Minuten wurde eine bestimmte Konzentration Carbachol in einem 10 minütigen Interval bis zum Erreichen einer konsistenten Reaktion hinzugefügt.
    • Herstellung der Konzentrations/Reaktionskurve
  • Nicht-kumulative Konzentrationsverlaufskurven für 5-HT wurden erhalten bei Zugabe von steigenden Konzentrationen des Agonisten zum Organbad in Intervallen von mindestens 15 Minuten. Vorhergehende Experimente haben gezeigt, daß die Intervalle lang genug waren um eine Tachyphylaxie zu vermeiden. Jede Konzentration wurde während 1 Minute in Kontakt mit dem Gewebe gelassen. Jeder Streifen wurde nur zur Aufnahme von zwei Konzentrationsverlaufskurven verwendet; der erste für 5-HT allein und der zweite für 5-HT in Anwesenheit einer bestimmten Konzentration des Antagonisten, jeder Streifen diente so als seine eigene Kontrolle. Antagonisten ließ man vor Zugabe von 5-HT während mindestens 10 Minuten das Gleichgewicht einstellen. Die Kontraktionen, angegeben als Prozente der maximalen Reaktion auf 5-HT die von verschiedenen Zubereitungen erhalten wurden, wurden als Durchschnittswerte aufgetragen um log-Konzentrationsverlaufskurven zu erhalten. Hemmungskonstanten wurden in Form von pA&sub2;-Werten dargestellt die graphisch bestimmt wurden gemäß üblichen Methoden (Arunlakshana und Schild, 1959. Mc Kay 1978).
  • In diesem Test löst 5-HT eine konzentrationsabhängige Kontraktionswirkung aus. 5-HT übt seine Hauptkontraktionswirkung auf den Längsmuskelstreifen des Meerschweinchenileums durch Freisetzung der Substanz P aus den Nervenendigungen innerhalb des Gewebes aus. Seine Wirkung wird durch zwei verschiedene 5-HT Rezeptoren übertragen. Bei niedrigen Konzentrationen aktiviert 5-HT einen neuronalen Rezeptor der die Freisetzung der Substanz P bewirkt. Die freigesetzte Substanz P aktiviert die neuronalen Substanz P Rezeptoren was die Freisetzung von Acetylcholin bewirkt das anschließend Muscarinrezeptoren aktiviert, die sich an den Zellen der glatten Muskulatur befinden, wodurch die Kontraktion ausgelöst wird. In höheren Konzentrationen aktiviert 5-HT einen zweiten neuronalen Rezeptor wodurch genügende Mengen der Substanz P freigesetzt werden um eine Aktivierung der Rezeptoren der Substanz P in den Zellen der glatten Muskulatur zu bewirken und dadurch eine Kontraktion auszulösen.
  • Die Verbindungen gemäß der Erfindung heben bevorzugt die 5-HT Rezeptoren mit geringer Affinität wobei sie durch 5-HT hervorgerufene Kontraktionen, beispielsweise bei Konzentrationen von ca. 10&supmin;&sup7; bis ca.10&supmin;&sup9; Mol/Liter, hemmen. Rezeptor mit hoher Affinität Rezeptor mit niederer Affinität Verbindung E
  • In diesem Test ist das Verhältnis zwischen dem pA&sub2; Wert und dem pD'&sub2; Wert zweckmäßigerweise größer als 100, am allerbesten 1000.
  • Die Verbindungen haben eine geringe Affinität für 5-HT Rezeptoren mit hoher Affinität für die angegeben ist, daß sie verantwortlich sind für Ausscheidungs- und Beweglichkeitsvorgänge die eine Acetylcholinfreisetzung umfassen, sie haben jedoch eine größere Affinität für Subtypen von Serotoninrezeptoren mit niederer Affinität für die angegeben ist,daß sie in pathophysiologisch abnormale Bewegungsabläufe wie Gastroparese (Fehlen von Magenbewegungen) oder Diarrhöe involviert sind.
  • Die Verbindungen gemäß der Erfindung hemmen vorzugsweise den 5-HT Reflex ohne die basale Reflexaktivität und eine Verstärkung der peristaltischen Bewegungen zu beeinflussen. Dies steht im Gegensatz zu Wirkstoffen wie Atropin die den ganzen Reflex paralysieren und Metoclopramid das eine Dopamin agonistische Wirkung besitzt.
  • In dem Holzkohlenmahlzeittest bei der Ratte ist der Einfluß der Verbindungen gemäß der Erfindung in einer Dosis von mehr als 50 mg/kg s.c. auf die normale gastrische Beweglichkeit nicht signifikant.
  • Die Verbindungen gemäß der Erfindung besitzen eine nur geringfügige Wirkung auf Dopaminbindungsstellen beispielsweise haben sie eigen IC&sub5;&sub0;-Wert von 100 mM/Liter oder mehr bei Verwendung von mit Tritium versetztem Haloperidol.
  • Gastrointestinale Störungen die durch beschleunigte peristaltische Bewegungen im Darmtrakt oder durch verlangsamte peristaltische Bewegungen im Magen hervorgerufen werden sollen deshalb durch Blockade der 5-HT&sub3;Rezeptoren behandelt werden. Die Verbindungen gemäß der Erfindung sind angezeigt zur Verwendung bei der Behandlung von gastrointestinalen Störungen. Die Verbindungen hemmen oder verhindern ebenfalls die Wirkung von 5-HT auf 5-HT Rezeptoren mit niedriger Affinität im gastrointestinalen Trakt und sind deshalb angezeigt zur Verwendung bei der Behandlung von Gastroparese oder Bewegungsstörungen. Sie sind ebenfalls angezeigt zur Verwendung bei gastrointestinalen Störungen wo eine abnormale Verstärkung der Synthese oder Freisetzung von 5-HT aus den enterochromaffinen Zellen oder Neuronen stattgefunden hat ohne die basale Sekretion oder Beweglichkeit zu beeinflussen. Sie sind ebenfalls gut verträglich.
  • Die Verbindungen gemäß der Erfindung sind dementsprechend verwendbar zur Behandlung von gastrointestinalen Störungen die einen Antagonismus gegen 5-HT Rezeptoren erfordern.
  • Die gemäß der Erfindung hergestellten Medikamente die Verbindungen der Formel I enthalten sind geeignet zur Behandlung von gastrointestinalen Störungen die ausgewählt sind aus Gastritis, Magengeschwüren, Gallendyskinesien, spastischem Colon, Appendicitis, Reizdarm, Morbus Crohn, Colitis Ulcerosa, Carcinoidsyndrom und Diarrhöen verschiedenen Ursprungs wie sekretorische Diarrhöe, durch Bakterien verursachte Diarrhöe, durch Cholera verursachte Diarrhöe, Reisediarrhöe, psychogene Diarrhöe oder Bewegungsstörungen der Speiseröhre, Achalasie, Hiatushernie, Cardiainsuffizienz, gastrooesophagaler und gastroduodenaler Reflux, Magenhypotonie, Pylorushyperplasie, paralytischer Ileus und Morbus Hirschsprung.
  • Für die obigen Indikationen hängt die exakte Dosierung der Verbindungen der Formel I von der verwendeten Verbindung, der Art der Verabreichung und der erwünschten Behandlung ab. Im allgemeinen erhält man zufriedenstellende Resultate mit Dosen von 0.01 bis 10 mg/kg der Verbindungen der Formel I. Bei größeren Primaten, im besonderen Menschen, liegt eine empfohlene tägliche Dosis im Bereich von 0.5 mg bis 500 mg (beispielsweise 20 bis 200, oder 20 bis 100 oder 20 bis 400 mg) einer Verbindung der Formel I zweckmäßigerweise verabreicht, beispielsweise in geteilten Dosen, 2 bis 4mal täglich. Einheitsdosisformen enthalten, beispielsweise, von 0.1 mg bis 250 mg der Verbindung. Falls erwünscht können die Medikamente als Einzeldosis in der akuten Therapie angewendet werden.
  • Von den Verbindungen der Formel I sind die Verbindungen E und F die bevorzugten Verbindungen.
  • Die Verbindungen der Formel I können in Form von Medikamenten in analoger Weise zu bekannten Standards in diesen Indikationen angewendet werden. Die geeignete tägliche Dosis einer bestimmten Verbindung hängt von einer Zahl von Faktoren ab, wie ihrer relativen Wirkungsstärke.
  • Aufgrund der Wirksamkeit der Verbindung E in den obigen Tests beträgt die empfohlene tägliche Dosis der Verbindung E für größere Primaten wie Menschen von 5 bis 20 mg p.o.
  • Die Verbindungen der Formel I können in den Medikamenten in Form der freien Basen oder in Form von Säureadditionssalzen oder in Form von quaternären Ammoniumsalzen anwesend sein. Solche Salze können auf an sich bekannte Weise hergestellt werden und sind im allgemeinen bekannt. Sie besitzen die gleiche Größenordnung an Wirksamkeit wie die freien Basen und die Medikamente enthalten eine Verbindung der Formel I in Form der freien Base oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes oder eines quaternären Ammoniumsalzes zusammen mit einem pharmazeutischen Träger oder Verdünnungsmittel. Solche Medikamente können auf an sich bekannte Weise hergestellt werden.
  • Die spezifischen Verbindungen,die nachfolgend angeführt sind, befinden sich vorzugsweise in Salzform wie dies in den obigen Belgischen Patenten erwähnt wird, beispielsweise die Verbindung E in Form des Hydrochlorids. Die Verbindungen F und G wurden bisher nur in Form der freien Basen beschrieben. Wir haben nunmehr gefunden, daß die Verbindungen F und G vorzugsweise verwendet werden beispielsweise in Medikamenten in Form des Hydrochlorids der Verbindung F (Schmelzpkt. 242-243ºC) und des Hydrogenmaleats der Verbindung G (Schmelzpkt. 171-172ºC). Es wurde gefunden, daß diese Formen besonders vorteilhafte Eigenschaften besitzen beispielsweise was die Löslichkeit und die Stabilität anbelangt.
  • Die Medikamente können auf jedem üblichen Weg insbesondere enteral, vorzugsweise oral beispielsweise in Form von Tabletten oder Kapseln oder parenteral beispielsweise in Form von Injektionslösungen oder Suspensionen verabreicht werden.
  • Geeignete pharmazeutische Träger und Verdünnungsmittel zur oralen Verabreichung umfassen Polyethylenglykol, Polyvinylpyrrolidon, Mannitol, Laktose usw. Granuliermittel und Sprengmittel wie Stärke und Alginsäure, Bindemittel wie Stearinsäure und Gelatine und Schmiermittel wie Magnesiumstearat, Stearinsäure und Talk. Suspensionen können Konservierungsmittel wie Ethyl p-Hydroxybenzoat, Suspensionsmittel wie Methylcellulose, Tenside usw. enthalten. Galenische Formen für parenterale Anwendung sind vorzugsweise gepufferte wäßrige Lösungen (pH zwischen 4 und 5).
  • Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
    • Beispiel 1: Tabletten für orale Verabreichung
  • Tabletten die die unten angeführten Bestandteile enthalten werden auf an sich bekannte Weise hergestellt und in der oben angegebenen Indikation verwendet.
  • Verbindung E in Form des Hydrochlorids 16.9 mg (entspricht 15 mg der freien Base)
  • Hydroxypropylcellulose 1.2 mg
  • Maisstärke 12.0 mg
  • Laktose 92.8 mg
  • Kieselsäure 0.6 mg
  • Magnesiumstearat 1.5 mg
  • Tablettengewicht 125.0 mg
    • Beispiel 2: Kapseln für orale Verabreichung
  • Kapseln die die unten angeführten Bestandteile enthalten werden auf an sich bekannte Weise hergestellt und in den oben angegebenen Indikationen verwendet.
  • 1-Methyl-indol-3-yl-carbonsäure- N(endo-9-methyl-9-aza-bicyclo [3,3,1]non-3-yl)amid in Form des Hydrochlorids 16.8 mg (entspricht 15 mg Base)
  • Laktose 28.7 mg
  • Kieselsäure 1.5 mg
  • Magnesiumstearat 3.0 mg
  • Gewicht des Kapselinhalts 300.0 mg
    • Beispiel 3 : Injektionslösung für i.v. Verabreichung
  • Eine für Injektion geeignete Zusammensetzung wird auf an sich bekannte Weise hergestellt und in einer Dosis von 10 mg täglich verwendet. Verbindung E in Form des Hydrochorids Essigsäure Natriumacetat · 3 H&sub2;O* Natriumchorid Wasser für Injektion ¹) = 1 mg freie Base ²) = 2 mg freie Base ³) = 10 mg freie Base pH Wert 4.3; Verwendeter Puffer* 1/30 molar
    • Beispiel 4: Kapseln für orale Verabreichung
  • 5 mg und 15 mg Kapseln (A und B) die die unten angeführten Bestandteile enthalten werden auf an sich bekannte Weise hergestellt und in den oben angegebenen Indikationen 2-4 mal täglich im Fall von A und einmal täglich im Fall von B angewendet. Verbindung E in Form des Hydrochlorids Laktose, Maschenweite 200 Maisstärke Kieselsäure Magnesiumstearat
  • Kapseln die andere Gewichtsverhältnisse enthalten können auf an sich bekannte Weise hergestellt werden.
  • Die Wirkstoffe in den Beispielen 1 bis 3 können ersetzt werden durch folgende Verbindungen der Formel I worin Verbindung No. -CO-Y-D Rest in Stellung Verbindung No. -CO-Y-D Rest in Stellung Verbindung No. -CO-Y-D Rest in Stellung

Claims (18)

1. Verwendung einer Verbindung der Formel I
worin sich der Rest -CO-Y-D in einer der Stellungen 3, 4 oder 5 des bicyclischen Ringes befindet
Z für -NR&sub3;-,oder -S- steht
R&sub1; und R&sub2; unabhängig voneinander Wasserstoff,Halogen, (C&sub1;&submin;&sub4;)Alkyl oder (C&sub1;&submin;&sub4;)Alkoxy bedeuten wobei sich R&sub1; in den Stellungen 4 oder 5 befindet
R&sub3; Wasserstoff oder (C&sub1;&submin;&sub4;)Alkyl bedeutet
Y für -O- oder -NH- steht
D eine Gruppe der Formel VI
bedeutet, worin n 2, 3 oder 4 ist und
R&sub8; für Wasserstoff, (C&sub1;&submin;&sub4;)Alkyl oder Benzyl steht oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes oder eines quaternären Ammoniumsalzes dieser Verbindung zur Herstellung eines Medikamentes das zur Behandlung von serotonininduzierten gastrointestinalen Störungen geeignet ist.
2. Verwendung gemäß Anspruch 1 worin die verwendete Verbindung der Indol-3-yl carbonsäure endo -8-methyl-8-aza-bicyclo[3,2,1]oct-3-yl ester ist.
3. Verwendung von Verbindungen gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von Medikamenten die geeignet sind zur Behandlung von gastrointestinalen Störungen die ausgewählt sind aus Gastritis, Magengeschwüren, Gallendyskinesien, spastischem Colon, Appendicitis, Reizdarm, Morbus Crohn, Colitis Ulcerosa, Carcinoidsyndrom und Diarrhöen verschiedenen Ursprungs wie sekretorische Diarrhöe, durch Bakterien verursachte Diarrhöe, durch Cholera verursachte Diarrhöe, Reisediarrhöe, psychogene Diarrhöe oder Bewegungsstörungen der Speiseröhre, Achalasie, Hiatushernie, Cardiainsuffizienz, gastrooesophagaler und gastroduodenaler Reflux, Magenhypotonie, Pylorushyperplasie, paralytischer Ileus und Morbus Hirschsprung.
4. Verwendung gemäß Anspruch 3 worin die verwendete Verbindung der Indol-3-yl carbonsäure endo-8-methyl-8-aza-bicyclo[3,2,1]oct-3-yl ester ist.
5. Verwendung gemäß Anspruch 3 worin die gastrointestinale Störung eine Störung des gastrooesophagalen Refluxes ist.
6. Verwendung gemäß Anspruch 5 worin die verwendete Verbindung der Indol-3-yl carbonsäure endo-8-methyl-3-aza-bicyclo[3,2,1]oct-3-yl ester ist.
7. Verwendung gemäß Anspruch 3 worin die gastrointestinale Störung ein spastischer Colon ist.
8. Verwendung gemäß Anspruch 7 worin die verwendete Verbindung der Indol-3-yl carbonsäure endo-8-methyl-8-aza-bicyclo[3,2,1]oct-3-yl ester ist.
9. Verwendung gemäß Anspruch 7 worin die gastrointestinale Störung ein Reizdarm ist.
10. Verwendung gemäß Anspruch 9 worin die verwendete Verbindung der Indol-3-yl carbonsäure endo-8-methyl-8-aza-bicyclo[3,2,1]oct-3-yl ester ist.
11. Verwendung gemäß Anspruch 3 worin die gastrointestinale Störung eine Diarrhöe ist.
12. Verwendung gemäß Anspruch 11 worin die verwendete Verbindung der Indol-3-yl carbonsäure endo -8-methyl-8-aza-bicyclo[3,2,1]oct-3-yl ester ist.
13. Verwendung gemäß Anspruch 11 worin die gastrointestinale Störung eine sekretorische Diarrhöe ist.
14. Verwendung gemäß Anspruch 13 worin die verwendete Verbindung der Indol-3-yl carbonsäure endo -3-methyl-ß-aza-bicyclo[3,2,1]oct-3-yl ester ist.
15. Verwendung gemäß Anspruch 11 worin die gastrointestinale Störung eine Reisediarrhöe ist.
16. Verwendung gemäß Anspruch 15 worin die verwendete Verbindung der Indol-3-yl carbonsäure endo-8-methyl-8-aza-bicyclo[3,2,1]oct-3-yl ester ist.
17. Verwendung gemäß Anspruch 11 worin die gastrointestinale Störung eine bakterieninduzierte Diarrhöe ist.
18. Verwendung gemäß Anspruch 17 worin die verwendete Verbindung der Indol-3-yl carbonsäure endo-8-methyl-8-aza-bicyclo[3,2,1]oct-3-yl ester ist.
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