KR20060120694A

KR20060120694A - 인돌, 1ｈ-인다졸, 1,2-벤즈이속사졸 및1,2-벤즈이소티아졸, 및 이들의 제법 및 용도

Info

Publication number: KR20060120694A
Application number: KR1020067012319A
Authority: KR
Inventors: 웬지 씨에; 브라이언 허버트; 지안구오 마; 트루크 민 구옌; 리차드 에이. 슈마쉐어; 칼라-마리아 가우스; 아쇼크 테힘
Original assignee: 메모리 파마슈티칼스 코포레이션
Priority date: 2003-12-22
Filing date: 2004-12-22
Publication date: 2006-11-27
Also published as: ES2295973T3; CR8472A; US8158629B2; WO2005063767A3; US20110312989A1; ECSP066669A; NO20063392L; PT1697378E; RU2006126540A; DE602004010299T2; IL176283A0; PL1697378T3; WO2005063767A2; SG149830A1; EP1697378A2; JP2007515424A; RS20060391A; US20090088437A1; BRPI0417323A; US7396833B2

Abstract

본 발명은 전체적으로 니코틴 아세틸콜린 수용체 (nAChR)에 대한 리간드, nAChR의 활성화, 및 특히 뇌에서 니코틴 아세틸콜린 수용체의 결함 또는 기능부전과 관련된 질환 증상의 치료에 대한 분야에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 α7 nAChR 아형에 대한 리간드로서 작용하는 신규한 화합물, 예를 들어 인돌, 1H-인다졸, 1,2-벤즈이속사졸 및 1,2-벤즈이소티아졸, 상기 화합물의 제조 방법, 상기 화합물을 포함하는 조성물, 및 그의 용법에 관한 것이다.

인돌, 1H-인다졸, 1,2-벤즈이속사졸 및 1,2-벤즈이소티아졸, 니코틴 아세틸콜린 수용체

Description

인돌, 1Ｈ-인다졸, 1,2-벤즈이속사졸 및 1,2-벤즈이소티아졸, 및 이들의 제법 및 용도 {INDOLES, 1H-INDAZOLES, 1,2-BENZISOXAZOLES, AND 1,2-BENZISOTHIAZOLES, AND PREPARATION AND USES THEREOF}

본 출원은 2003년 12월 22일에 출원한 가출원 번호 제60/530,891호 및 2004년 9월 3일에 출원한 가출원 번호 제60/606,897호를 우선권으로 주장하며, 이들의 전체 개시 내용은 본원에 참고로 포함된다.

신경전달물질인 아세틸콜린에 대한 두가지 유형의 수용체로서, 각각 무스카린 및 니코틴 작용의 선택성을 기준으로 무스카린성 수용체 및 니코틴성 수용체가 있다. 무스카린성 수용체는 G-단백질 커플링된 수용체이다. 니코틴성 수용체는 리간드-개폐 이온 채널족의 일원이다. 활성화시에는, 니코틴 이온 채널을 가로지르는 이온의 전도도가 증가한다.

니코틴 알파-7 수용체 단백질은 시험관 내에서 다양한 양이온 (예를 들어, Ca⁺⁺)에 고투과성인 동종-5합체 채널을 형성한다. 각각의 니코틴 알파-7 수용체는 4가지 막횡단 도메인, 즉 M1, M2, M3 및 M4를 갖는다. M2 도메인은 상기 채널의 내벽을 형성하는 것으로 제안되었다. 서열 정렬 결과, 진화 과정에서 니코틴 알파-7이 고도로 보존되었다는 것이 밝혀졌다. 상기 채널의 내부에 있는 M2 도메인은 닭에서부터 인간까지 단백질 서열이 동일하다. 알파-7 수용체에 대한 논의를 위해서는, 예를 들어, 문헌 [Revah et al. (1991), Nature, 353, 846-849]; [Galzi et al. (1992), Nature 359, 500-505]; [Fucile et al. (2000), PNAS 97(7), 3643-3648]; [Briggs et al. (1999), Eur. J. Pharmacol. 366(2-3), 301-308]; 및 [Gopalakrishnan et al. (1995), Eur. J. Pharmacol. 290(3), 237-246]을 참조한다.

니코틴 알파-7 수용체 채널은 다양한 뇌 영역에서 발현되며, 학습 및 기억력을 비롯한 중추 신경계 (CNS)에서의 여러 중요한 생물학적 과정과 연관이 있는 것으로 믿어진다. 니코틴 알파-7 수용체는 시냅스전 및 시냅스후 말단 모두에 위치하며, 시냅스 전달을 조절하는데 연관이 있는 것으로 제안되었다. 따라서, 니코틴 아세틸콜린 수용체의 결함 또는 기능부전과 관련된 질환 증상의 치료를 위해, α7 nAChR 아형에 대한 리간드로서 작용하는 신규 화합물을 개발하는 것이 중요하다.

<발명의 요약>

본 발명은 α7 nAChR 아형에 대한 리간드로서 작용하는 신규 화합물, 상기 화합물의 제조 방법, 상기 화합물을 포함하는 조성물, 및 그의 용법에 관한 것이다.

본 발명은 하기 화학식I, II 또는 III, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.

상기 식에서,

A는 -CH₂-또는

이고;

B는

이고;

Y는 O 또는 S이고;

X¹ 내지 X⁴는 각각 독립적으로 CH, CR¹ 또는 N이고, 여기서 X¹ 내지 X⁴ 중 최대 하나는 N이고;

X⁵ 내지 X⁸은 각각 독립적으로 CH, CR² 또는 N이고, 여기서 X⁵ 내지 X⁸ 중 최대 하나는 N이고;

X⁹ 내지 X¹²는 각각 독립적으로 CH, CR³ 또는 N이고, 여기서 X⁹ 내지 X¹² 중 최대 하나는 N이고;

R¹, R² 및 R³은 각각 독립적으로

H,

F, Cl, Br, I, CN, OH, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알콕시 (예를 들어, OCH₃), NR⁴R⁵, SH, SR⁴, SOR⁴, C₃ _-8-시클로알킬, SO₂R⁴, SO₂NR⁴R⁵, Ar, Het 또는 이들의 조합으로 1회 이상 치환되거나 비치환된 C₁ _-6-알킬 (예를 들어, CH₃),

F, Cl, Br, I, CN, OH, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알콕시 (예를 들어, OCH₃), NR⁴R⁵, SH, SR⁴, SOR⁴, C₃ _-8-시클로알킬, SO₂R⁴, SO₂NR⁴R⁵, Ar, Het 또는 이들의 조합으로 1회 이상 치환되거나 비치환된 C₂ _-6-알케닐,

F, Cl, Br, I, CN, OH, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알콕시 (예를 들어, OCH₃), NR⁴R⁵, SH, SR⁴, SOR⁴, C₃ _-8-시클로알킬, SO₂R⁴, SO₂NR⁴R⁵, Ar, Het 또는 이들의 조합으로 1회 이상 치환되거나 비치환된 C₂ _-6-알키닐,

F, Cl, Br, I, CN, OH, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알콕시 (예를 들어, OCH₃), NR⁴R⁵, SH, SR⁴, SOR⁴, 비치환된 C₃ _-8-시클로알킬, SO₂R⁴, SO₂NR⁴R⁵, Ar, Het 또는 이들의 조합으로 1회 이상 치환되거나 비치환된 C₃ _-8-시클로알킬,

할로겐 (예를 들어, F, Cl, Br, I),

CN, NO₂, NR⁴R⁵, SH, SR⁴, SOR⁴, SO₂R⁴, SO₂NR⁴R⁵, NR⁴SO₂R⁵, CONR⁴R⁵, COOR⁴, NR⁴COR⁵, NR⁴CO₂R⁵, NR⁴CONR⁴R⁵,

Ar,

Het, 또는

R⁶O-이고;

R⁴ 및 R⁵는 각각 독립적으로 H, 또는

각각이 F, Cl, Br, I, CN, OH, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알콕시 (예를 들어, OCH₃), 모노알킬아미노, 디알킬아미노 (예를 들어, 디에틸아미노), C₃ _-8-시클로알킬 또는 이들의 조합으로 1회 이상 치환되거나 비치환된 Ar, Ar-C₁ _-4-알킬, Het, C_1-4-알킬 (예를 들어, CH₃), C₃ _-8-시클로알킬 (예를 들어, 시클로프로필) 또는 C_4-8-시클로알킬알킬 (예를 들어, 시클로프로필메틸)이고;

R⁶은 H,

F, Cl, Br, I, CN, OH, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알콕시 (예를 들어, OCH₃), NR⁴R⁵, SH, SR⁴, SOR⁴, C₃ _-8-시클로알킬, SO₂R⁴, S0₂NR⁴R⁵, Ar, Het 또는 이들의 조합으로 1회 이상 치환되거나 비치환된 C₃ _-6-알케닐,

F, Cl, Br, I, CN, OH, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알콕시 (예를 들어, OCH₃), NR⁴R⁵, SH, SR⁴, SOR⁴, C₃ _-8-시클로알킬, SO₂R⁴, SO₂NR⁴R⁵, Ar, Het 또는 이들의 조합으로 1회 이상 치환되거나 비치환된 C₃ _-6-알키닐,

F, Cl, Br, I, CN, OH, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알콕시 (예를 들어, OCH₃), NR⁴R⁵, SH, SR⁴, SOR⁴, 비치환된 C₃ _-8-시클로알킬, SO₂R⁴, S0₂NR⁴R⁵, Ar, Het 또는 이들의 조합으로 1회 이상 치환되거나 비치환된 C₄ _-8-시클로알킬알킬,

Ar, 또는

Het이고;

R⁷은 H, 또는

F, Cl, Br, I, CN, OH, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알콕시 (예를 들어, OCH₃), NR⁴R⁵ 또는 이들의 조합으로 1회 이상 치환되거나 비치환된 C₁ _-4-알킬 (예를 들어, CH₃)이고;

m은 1, 2 또는 3이고;

Ar은 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 알콕시, 할로겐 (F, Cl, Br 또는 I, 바람직하게는 F 또는 Cl), 디알킬아미노 (여기서, 알킬 부분은 각각 1 내지 8개의 탄소 원자를 가짐), 아미노, 시아노, 히드록실, 니트로, 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 할로겐화 알킬, 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 할로겐화 알콕시, 2 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 히드록시알킬, 2 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 히드록시알콕시, 3 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 알케닐옥시, 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 알킬티오, 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 알킬술피닐, 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 알킬술포닐, 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 모노알킬아미노, 시클로알킬아미노 (여기서, 시클로알킬기는 3 내지 7개의 탄소 원자를 가지며, 임의로 치환됨), 아릴옥시 (여기서, 아릴 부분은 6 내지 10개의 탄소 원자를 함유하며, 임의로 치환됨, 예를 들어 페닐, 나프틸, 비페닐), 아릴티오 (여기서, 아릴 부분은 6 내지 10개의 탄소 원자를 함유하며, 임의로 치환됨, 예를 들어 페닐, 나프틸, 비페닐), 시클로알킬옥시 (여기서, 시클로알킬기는 3 내지 7개의 탄소 원자를 가지며, 임의로 치환됨), 술포, 술포닐아미노, 아실아미도 (예를 들어, 아세트아미도), 아실옥시 (예를 들어, 아세톡시), 카르복시, 알콕시카르보닐, 알킬아미노카르보닐 또는 이들의 조합으로 1회 이상 치환되거나 비치환된 6 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 아릴기이고;

Het는 5 내지 10개의 고리 원자를 가지며 이 중 1개 이상은 N, O 또는 S 원자인 완전 포화, 부분 포화 또는 완전 불포화된 헤테로시클릭기이며, 이는 할로겐 (F, Cl, Br 또는 I, 바람직하게는 F 또는 Cl), 6 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 임의로 치환된 아릴 (예를 들어, 페닐, 나프틸, 비페닐), 아릴 부분에서 6 내지 10개의 탄소 원자를 갖고 알킬 부분에서 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 아릴알킬, 5 내지 10개의 고리 원자를 가지며 이 중 1개 이상은 N, O 또는 S 원자인 완전 포화, 부분 포화 또는 완전 불포화된 헤테로시클릭기, 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 알콕시, 시아노, 트리플루오로메틸, 니트로, 옥소, 아미노, 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 모노알킬아미노, 각각의 알킬기가 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 디알킬아미노, 알콕시카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 또는 이들의 조합으로 1회 이상 치환되거나 비치환된다.

추가의 실시양태에 따라, 화학식 I, II 및 III에서, R⁴ 및 R⁵가 각각 독립적으로 H, Ar, Het, 또는 F, Cl, Br, I, CN, OH, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알콕시 (예를 들어, OCH₃), 모노알킬아미노, 디알킬아미노 (예를 들어, 디에틸아미노), C₃ _-8-시클로알킬 또는 이들의 조합으로 1회 이상 치환되거나 비치환된 C₁ _-4-알킬 (예를 들어, CH₃)이고, R¹, R² 및 R³이 NR⁴CO₂R⁵ 또는 NR⁴CONR⁴R⁵가 아니다.

전반적으로, 알킬은 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 지방족 탄화수소 라디칼을 의미한다. 적합한 알킬기로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸 및 tert-부틸이 있다.

알콕시는 알킬 부분이 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬-O- 기를 의미한다. 적합한 알콕시기로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 이소부톡시 및 sec-부톡시가 있다.

시클로알킬은 3 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 포화 탄화수소 라디칼을 의미한다. 적합한 시클로알킬기로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실이 있다. 다른 적합한 시클로알킬기로는 스피로펜틸, 비시클로[2.1.0]펜틸, 및 비시클로[3.1.0]헥실이 있다.

시클로알킬기는 C₁ _-4-알킬, C₁ _-4-알콕시, 히드록실, 아미노, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 모노알킬아미노, 및(또는) 각각의 알킬기가 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 디알킬아미노에 의해 치환될 수 있다.

시클로알킬알킬은 시클로알킬 및 알킬 부분이 상기 논의된 바와 같은 시클로알킬-알킬 라디칼을 나타낸다. 적합한 예로는 시클로프로필메틸 및 시클로펜틸메틸이 있다.

기 또는 치환기 자체로서 또는 기 또는 치환기의 일부분으로서 아릴은 달리 언급하지 않는다면 6 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 방향족 카르보시클릭 라디칼을 나타낸다. 적합한 아릴기로는 페닐, 나프틸 및 비페닐이 있다. 치환된 아릴기로는 할로겐, 알킬, 히드록시, 알콕시, 니트로, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 히드록시알킬, 히드록시알콕시, 카르복시, 시아노, 아실, 알콕시카르보닐, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 페녹시 및 아실옥시 (예를 들어, 아세톡시)에 의해 1회 이상 치환된 상기 기재된 아릴기가 있다.

아릴알킬은 아릴 및 알킬 부분이 상기 논의된 바와 같은 아릴-알킬-라디칼을 나타낸다. 적합한 예로는 벤질, 1-펜에틸, 2-펜에틸, 펜프로필, 펜부틸, 펜펜틸 및 나프틸메틸이 있다. Ar-알킬 또한 아릴 부분이 Ar에 대해 상기 기재한 것과 같은 아릴알킬 라디칼이다. 적합한 예로는 벤질 및 플루오로벤질이 있다.

헤테로시클릭기는 1, 2 또는 3개의 고리를 가지고, 전체 고리 원자가 5 내지 10개이며 이 중 하나 이상은 N, O 또는 S 원자인 포화, 부분 포화 및 완전 불포화 된 헤테로시클릭기을 나타낸다. 바람직하게는, 상기 헤테로시클릭기는 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3 헤테로-고리 원자를 함유한다. 적합한 포화 및 부분 포화 헤테로시클릭기로는 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티에닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 이속사졸리닐 등이 있으나, 이로 한정되는 것은 아니다. 적합한 헤테로아릴기로는 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 인돌릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 나프티리디닐 등이 있으나, 이로 한정되는 것은 아니다. 적합한 헤테로시클릭기의 다른 예는 2-퀴놀리닐, 1,3-벤조디옥실, 2-티에닐, 2-벤조푸라닐, 2-벤조티오페닐, 3-티에닐, 2,3-디히드로-5-벤조푸라닐, 4-인돌릴, 4-피리딜, 3-퀴놀리닐, 4-퀴놀리닐, 1,4-벤조디옥산-6-일, 3-인돌릴, 2-피롤릴, 3,4-1,2-벤조피란-6-일, 5-인돌릴, 1,5벤족세핀-8-일, 3-피리딜, 6-코우마리닐, 5-벤조푸라닐, 2-이소이미다졸-4-일, 3-피라졸릴 및 3-카르바졸릴이 있으나, 이로 한정되는 것은 아니다.

치환된 헤테로시클릭기는 예를 들어 할로겐, 아릴, 알킬, 알콕시, 시아노, 트리플루오로메틸, 니트로, 옥소, 아미노, 알킬아미노 및 디알킬아미노에 의해 1회 이상 치환된 상기 기재한 헤테로시클릭기를 나타낸다.

1회 이상 치환된 라디칼은 바람직하게는 상기 예시한 치환기를 1 내지 3개, 특히 1 또는 2개 갖는다. 할로겐화 라디칼, 예컨대 할로겐화 알킬은 바람직하게는 불소화되며, 퍼할로 라디칼, 예컨대 트리플루오로메틸이 있다.

화학식 I의 화합물에서, R¹은 바람직하게는 H, OR⁶, NR⁴R⁵, NR⁴COR⁵, NR⁴CONR⁴R⁵, CF₃, Br, 비치환되거나 치환된 티에닐 (예를 들어, 2-티에닐, 3-티에닐, 및 메틸티에닐, 예컨대 2-(4-메틸)티에닐 및 2-(5-메틸)티에닐), 비치환되거나 치환된 푸릴 (예를 들어, 2-푸릴, 3-푸릴, 및 메틸푸릴, 예컨대 2-(5-메틸)푸릴), 비치환되거나 치환된 페닐 (예를 들어, 플루오로페닐, 예컨대 3-플루오로페닐 및 4-플루오로페닐), 메톡시페닐, 예컨대 4-메톡시페닐, 티아졸릴, 예컨대 2-티아졸릴, 2-(4-메틸)티아졸릴, 및 2-(5-메틸)티아졸릴, 옥사졸릴, 예컨대 2-옥사졸릴, 및 피라닐, 예컨대 4-테트라히드로피라닐 및 3,6-디히드로-피란-4-일)이다.

화학식 II의 화합물에서, R²는 바람직하게는 H, OR⁶, CF₃, Br, 비치환되거나 치환된 티에닐 (예를 들어, 2-티에닐, 3-티에닐, 및 메틸티에닐, 예컨대 2-(4-메틸)티에닐 및 2-(5-메틸)티에닐), 비치환되거나 치환된 푸릴 (예를 들어, 2-푸릴, 3-푸릴, 및 메틸푸릴, 예컨대 2-(5-메틸)푸릴), 또는 비치환되거나 치환된 페닐 (예를 들어, 플루오로페닐, 예컨대 3-플루오로페닐 및 4-플루오로페닐, 및 메톡시페닐, 예컨대 4-메톡시페닐)이다.

화학식 III의 화합물에서, R³은 바람직하게는 H, 시클로프로필 또는 OR⁶이다.

R⁴는 바람직하게는 H 또는 메틸이고, R⁵는 바람직하게는 H, 메틸, 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로프로필메틸, 프로필 또는 Ar-메틸이다.

R⁶은 바람직하게는 메틸, 에틸, CF₃, CHF₂, 시클로펜틸 또는 시클로프로필메틸이다.

R⁷은 바람직하게는 H, 메틸 또는 에틸이다.

화학식 I, II 및 III의 화합물에서, A는 바람직하게는 -CO-이다. 또한, 화학식 I, II 및 III의 화합물에서, m은 바람직하게는 1 또는 2이다.

Ar은 바람직하게는 비치환되거나 치환된 페닐 (예를 들어, 플루오로페닐, 예컨대 3-플루오로페닐 및 4-플루오로페닐, 및 메톡시페닐, 예컨대 4-메톡시페닐)이다.

Het는 바람직하게는 비치환되거나 치환된 티에닐 (예를 들어, 2-티에닐, 3-티에닐, 및 메틸티에닐, 예컨대 2-(4-메틸)티에닐 및 2-(5-메틸)티에닐), 또는 비치환되거나 치환된 푸릴 (예를 들어, 2-푸릴, 3-푸릴, 및 메틸푸릴, 예컨대 2-(5-메틸)푸릴)이다.

화학식 I에서, X¹ 내지 X⁴는 각각 바람직하게는 CH 또는 CR¹이다. 화학식 II에서, X⁴ 내지 X⁸은 각각 바람직하게는 CH 또는 CR²이다. 화학식 III에서, X⁹ 내지 X¹²는 각각 바람직하게는 CH 또는 CR³이다.

본 발명의 화합물의 측면에 따라, 화학식 I, II 및 III의 화합물은

3-[(1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일카르보닐]-1H-인다졸 히드로클로라이드,

3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-1,2-벤즈이소티아졸 히드로포르메이트,

3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-1,2-벤즈이소티아졸,

3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-5-(트리플루오로메톡시)-1H-인다졸 히드로포르메이트,

3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-6-(트리플루오로메틸)-1H-인다졸 히드로포르메이트,

5-브로모-3-[(1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일카르보닐]-1H-인다졸 히드로클로라이드,

5-메톡시-3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-1H-인다졸 히드로포르메이트,

6-브로모-3-[(1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일카르보닐]-1H-인다졸 히드로클로라이드,

6-에톡시-3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-1,2-벤즈이소티아졸 히드로포르메이트,

6-메톡시-3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-1,2-벤즈이소티아졸 히드로포르메이트,

6-메톡시-3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-1,2-벤즈이소티아졸,

7-메톡시-3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-1,2-벤즈이소티아졸 히드로포르메이트,

3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-5-(2-티에닐)-1H-인다졸 히드로포르메이트,

3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-5-(4-메틸-2-티에닐)-1H-인다졸 히드로포르메이트,

3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-5-(5-메틸-2-티에닐)-1H-인다졸 히드로포르메이트,

3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-5-페닐-1H-인다졸 히드로포르메이트,

3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-6-(2-티에닐)-1H-인다졸 히드로포르메이트,

3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-6-(3-티에닐)-1H-인다졸 히드로포르메이트,

3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-6-(4-메틸-2-티에닐)-1H-인다졸 히드로포르메이트,

3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-6-(5-메틸-2-푸릴)-1H-인다졸 히드로포르메이트,

3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-6-(5-메틸-2-티에닐)-1H-인다졸 히드로포르메이트,

5-(2-푸릴)-3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-1H-인다졸 히드로포르메이트,

5-(3-플루오로페닐)-3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-1H-인다졸 히드로포르메이트,

5-(4-플루오로페닐)-3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-1H-인다졸 히드로포르메이트,

5-(4-메톡시페닐)-3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-1H-인다졸 히드로포르메이트,

6-(2-푸릴)-3-{[(1S,4S)-2-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-1H-인다졸 히드로포르메이트,

6-(3-푸릴)-3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-1H-인다졸 히드로포르메이트,

3-{[(1S,4S)-5-에틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-1H-인다졸,

3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-1H-인다졸 히드로포르메이트,

3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-5-(3-티에닐)-1H-인다졸 히드로포르메이트,

5-(3-푸릴)-3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-1H-인다졸 히드로포르메이트,

5-브로모-3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-1H-인다졸, 및

그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된다.

3-(2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일카르보닐)-6-(1,3-티아졸-2-일)-1H-인다졸 히드로클로라이드,

3-(2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일카르보닐)-6-(1,3-티아졸-2-일)-1H-인다졸,

3-[(1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일카르보닐]-1H-인다졸,

3-(2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일카르보닐)-1H-인다졸 히드로클로라이드,

3-(2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일카르보닐)-1H-인다졸,

3-[(5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일)카르보닐]-1H-인다졸 히드로포르메이트,

3-[(5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일)카르보닐]-1H-인다졸,

3-[(5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일)카르보닐]-6-(1,3-티아졸-2-일)-1H-인다졸 히드로포르메이트,

3-[(5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일)카르보닐]-6-(1,3-티아졸-2-일)-1H-인다졸,

3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-1H-인다 졸,

3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-5-(1,3-티아졸-2-일)-1H-인다졸 히드로포르메이트,

3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-5-(1,3-티아졸-2-일)-1H-인다졸,

3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-5-(2-티에닐)-1H-인다졸,

3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-5-(3-티에닐)-1H-인다졸,

3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-5-(4-메틸-2-티에닐)-1H-인다졸,

3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-5-(5-메틸-2-티에닐)-1H-인다졸,

3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-5-(트리플루오로메톡시)-1H-인다졸,

3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-5-페닐-1H-인다졸,

3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-6-(1,3-옥사졸-2-일)-1H-인다졸 히드로포르메이트,

3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-6-(1,3- 옥사졸-2-일)-1H-인다졸,

3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-6-(1,3-티아졸-2-일)-1H-인다졸 히드로포르메이트,

3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-6-(1,3-티아졸-2-일)-1H-인다졸,

3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-6-(2-티에닐)-1H-인다졸,

3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-6-(3-티에닐)-1H-인다졸,

3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-6-(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)-1H-인다졸 히드로포르메이트,

3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-6-(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)-1H-인다졸,

3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-6-(4-메틸-2-티에닐)-1H-인다졸,

3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-6-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-1H-인다졸 히드로포르메이트,

3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-6-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-1H-인다졸,

3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-6-(5-메 틸-2-푸릴)-1H-인다졸,

3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-6-(5-메틸-2-티에닐)-1H-인다졸,

3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-6-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-인다졸 히드로포르메이트,

3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-6-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-인다졸,

3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-6-(트리플루오로메톡시)-1H-인다졸 히드로포르메이트,

3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-6-(트리플루오로메톡시)-1H-인다졸,

3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-6-(트리플루오로메틸)-1H-인다졸,

3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-7-(트리플루오로메톡시)-1H-인다졸 히드로포르메이트,

3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-7-(트리플루오로메톡시)-1H-인다졸,

5-(2-푸릴)-3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-1H-인다졸,

5-(3-플루오로페닐)-3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2- 일]카르보닐}-1H-인다졸,

5-(3-푸릴)-3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-1H-인다졸,

5-(4-플루오로페닐)-3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-1H-인다졸,

5-(4-메톡시페닐)-3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-1H-인다졸,

5-(시클로펜틸옥시)-3-{[(1S,4S-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-1H-인다졸 히드로포르메이트,

5-(시클로펜틸옥시)-3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-1H-인다졸,

5-(시클로프로필메톡시)-3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-1H-인다졸 히드로포르메이트,

5-(시클로프로필메톡시)-3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-1H-인다졸,

5-아미노-3-[(5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일)카르보닐]-1H-인다졸,

5-아미노-3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-6-(1,3-티아졸-2-일)-1H-인다졸,

5-브로모-3-[(1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일카르보닐]-1H-인다 졸,

5-히드록시-3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-6-(1,3-티아졸-2-일)-1H-인다졸,

5-메톡시-3-[(5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일)카르보닐]-1H-인다졸 히드로포르메이트,

3-(2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일카르보닐)-5-메톡시-1H-인다졸 히드로클로라이드,

3-(2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일카르보닐)-5-메톡시-1H-인다졸,

5-메톡시-3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-1H-인다졸,

6-(2-푸릴)-3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-1H-인다졸,

6-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-1H-인다졸 히드로포르메이트,

6-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-1H-인다졸,

6-(3-푸릴)-3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-1H-인다졸,

6-(시클로펜틸옥시)-3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-1H-인다졸 히드로포르메이트,

6-(시클로펜틸옥시)-3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-1H-인다졸,

6-시클로프로필-3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-1,2-벤즈이소티아졸 히드로포르메이트,

6-시클로프로필-3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-1,2-벤즈이소티아졸,

6-에톡시-3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-1,2-벤즈이소티아졸,

3-(2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일카르보닐)-6-메톡시-1H-인다졸 히드로클로라이드,

3-(2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일카르보닐)-6-메톡시-1H-인다졸,

6-메톡시-3-[(5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일)카르보닐]-1H-인다졸 히드로포르메이트,

6-메톡시-3-[(5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일)카르보닐]-1H-인다졸,

6-메톡시-3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-1H-인다졸 히드로클로라이드,

6-메톡시-3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보 닐}-1H-인다졸 히드로포르메이트,

6-메톡시-3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-1H-인다졸,

7-메톡시-3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-1,2-벤즈이소티아졸,

N-(3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-1H-인다졸-5-일)-N'-프로필우레아 히드로포르메이트,

N-(3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-1H-인다졸-5-일)-N'-프로필우레아,

N-{3-[(5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일)카르보닐]-1H-인다졸-5-일}시클로프로판카르복스아미드 히드로포르메이트,

N-{3-[(5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일)카르보닐]-1H-인다졸-5-일}시클로프로판카르복스아미드,

N-{3-[(5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일)카르보닐]-1H-인다졸-5-일}-N'-프로필우레아 히드로포르메이트,

N-{3-[(5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일)카르보닐]-1H-인다졸-5-일}-N'-프로필우레아, 및

그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된다.

3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-1,2-벤 즈이속사졸 히드로포르메이트,

3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-1,2-벤즈이속사졸,

3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-5-(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)-1H-인다졸 히드로포르메이트,

3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-5-(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)-1H-인다졸,

3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-1H-인다졸 히드로포르메이트,

3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-1H-인다졸,

3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-인다졸 히드로포르메이트,

3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-인다졸,

5-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-1H-인다졸 히드로포르메이트,

5-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-1H-인다졸,

5-(디플루오로메톡시)-3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트- 2-일]카르보닐}-1H-인다졸 히드로포르메이트,

5-(디플루오로메톡시)-3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-1H-인다졸,

6-(디플루오로메톡시)-3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-1H-인다졸 히드로포르메이트,

6-(디플루오로메톡시)-3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-1H-인다졸,

7-플루오로-6-메톡시-3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-1H-인다졸 히드로포르메이트,

7-플루오로-6-메톡시-3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-1H-인다졸,

N-(3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-1H-인다졸-5-일)-시클로프로판카르복스아미드 히드로포르메이트,

N-(3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-1H-인다졸-5-일)-시클로프로판카르복스아미드,

N-(4-플루오로벤질)-N'-(3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-1H-인다졸-5-일)우레아 히드로포르메이트,

N-(4-플루오로벤질)-N'-(3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-1H-인다졸-5-일)우레아,

N-(4-플루오로벤질)-N'-{3-[(5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일)카 르보닐]-1H-인다졸-5-일}우레아 히드로포르메이트,

N-(4-플루오로벤질)-N'-{3-[(5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일)카르보닐]-1H-인다졸-5-일}우레아,

N-(시클로프로필메틸)-3-[(5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일)카르보닐]-1H-인다졸-5-아민,

N-(시클로프로필메틸)-3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-1H-인다졸-5-아민,

N,N-디메틸-3-[(5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일)카르보닐]-1H-인다졸-5-아민 히드로포르메이트,

N,N-디메틸-3-[(5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일)카르보닐]-1H-인다졸-5-아민,

N,N-디메틸-3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-1H-인다졸-5-아민 히드로포르메이트,

N,N-디메틸-3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-1H-인다졸-5-아민,

N,N-디메틸-3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-1H-인다졸-6-아민 히드로포르메이트,

N,N-디메틸-3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-1H-인다졸-6-아민,

N-시클로펜틸-N'-(3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일] 카르보닐}-1H-인다졸-5-일)우레아 히드로포르메이트,

N-시클로펜틸-N'-(3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-1H-인다졸-5-일)우레아,

N-시클로펜틸-N'-{3-[(5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일)카르보닐]-1H-인다졸-5-일}우레아 히드로포르메이트,

N-시클로펜틸-N'-{3-[(5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일)카르보닐]-1H-인다졸-5-일}우레아, 및

그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된다.

바람직한 측면은 본 발명의 화합물 및 제약상 허용되는 담체, 및 임의로 하기 논의되는 또다른 활성 제제를 포함하는 제약 조성물; 예를 들어 시험관내에서 또는 생체내에서 (동물, 예를 들어 동물 모델, 또는 포유동물 또는 인간에서) 통상적인 검정법 또는 본원에 기재된 검정법에 의해 측정시, α-7 니코틴성 수용체의 억제를 자극하거나 활성화시키는 방법; 신경병 증후군, 예를 들어 기억력 (특히 장기간 기억력) 상실, 인지력 장애 또는 감퇴, 기억력 장애 등의 치료 방법; 포유동물 예를 들어 인간, 예를 들어 본원에 언급된 것에서 니코틴 알파-7 활성에 의해 조절되는 질환 상태를 치료하는 방법을 포함한다.

본 발명의 화합물은 통상적으로 제조될 수 있다. 사용될 수 있는 공지된 방법 중 일부는 하기에 기재된다. 모든 출발 물질은 공지된 것이거나, 공지된 출발 물질로부터 통상적으로 제조될 수 있다.

유사한 화합물의 합성 방법이 2003년 9월 25일에 출원한 동시 계류중인 출원 제10/669,645에 개시되어 있으며, 상기 문헌은 그의 전문이 본원에 참고로 포함된다.

비시클로염기 아미드의 제조에 사용될 수 있는 산은 시판되는 것이거나, 문헌에 기재된 공지된 절차에 의해 제조될 수 있거나, 하기 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 예를 들어, 인다졸-3-카르복실산은 시판되는 것이다. 브로모인다졸 산은 상응하는 이사틴의 염기성 가수분해, 디아조화 및 환원에 의해 제조될 수 있다 [Snyder, H.R.; et al. J. Am. Chem. Soc. 1952, 74, 2009]. 벤즈이속사졸-3-카르복실산은 2,5-디브로모니트로벤젠과 디에틸말로네이트의 반응, 탈카르복실화에 의한 비누화, 이어서 재-에스테르화, 염기성 조건하에 이소아밀 니트라이트와의 반응, 가수분해, 및 비누화에 의해 제조될 수 있다 [Angell, R.M.; Baldwin, I.R.; Bamborough, P.; Deboeck, N.M.; Longstaff, T.; Swanson, S. WO04010995A1]. 3-벤즈이소티아졸카르복실산은 티오페놀과 옥살릴 클로라이드 및 염화암모늄을 반응시킨 후, 히드록실아민, 과산화수소 및 수산화나트륨으로 처리하여 제조될 수 있다. 비시클로염기 아미드의 제조에 사용될 수 있는 비시클로아민은 시판되는 것이거나, 문헌에 기재된 공지된 절차에 따라 제조될 수 있거나, 하기 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 예를 들어, (1S,4S)-2-tert-부틸옥시카르보닐-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄 히드로클로라이드는 시판되는 것이다. (1S,4S)-2-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄은 리튬 알루미늄 수소화물을 이용한 tert-부틸 카르바메이트의 환원에 의해, 또는 환원성 아민화에 이어 탈보호에 의해 제조될 수 있다. 2,5-디아자비시로[2.2.2]옥탄은 문헌에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다 (문헌 [Newman, H.J. Heterocyclic Chem. 1974, 11, 449. Sturm, P.A.]; [Henry, D.W.J. Med. Chem. 1974, 17, 481]). 2-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥탄은 N-벤질 중간체의 환형화, 3급 아미드의 환원, 가수분해, 선택적 보호, 환원성 아민화 및 탈보호에 의해 디에틸 2,5-디아미노헥산디오에이트로부터 제조될 수 있다.

비시클로염기 아미드는 DMF 중에서 산과 비시클로아민 및 HBTU 또는 HOBt 및 EDCI의 커플링 반응에 의해 제조되거나, 산을 상응하는 산 클로라이드로 전환시킨 다음, 비시클로아민과 반응시킴으로써 제조될 수 있다 (문헌 [Macor, J.E.; Gurley, D.; Lanthorn, T.; Loch, J.; Mack, R.A.; Mullen, G.; Tran, O.; Wright, N.; and J.E. Macor, J.E. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001, 9, 319]). 상기 커플링은 일반적으로 실온에서 4 내지 8 시간 동안 수행한다. 티오아미드 유사체는 아미드와 라웨슨(Lawesson) 시약의 반응에 의해 제조될 수 있다 (문헌 [Wipf P.; Kim, Y.; Goldstein, D.M., J. Am. Chem. Soc., 1995, 117, 11106]). 비시클로염기 메틸렌아민 유사체는 예를 들어 하기 기재된 표준 환원 절차에 의해 비시클로염기 아미드로부터 제조될 수 있다. 생성된 부가물은 당업자에 의해 실시되는 표준 기술, 예컨대 크로마토그래피 또는 재결정화에 의해 단리 및 정제될 수 있다.

당업자라면, 화학식 I 내지 III의 화합물이 상이한 호변이성질체 및 기하이성질체 형태로 존재할 수 있다는 것을 잘 알 것이다. 시스 이성질체, 트랜스 이성질체, 부분입체이성질체 혼합물, 라세미화물, 거울상이성질체의 비라세미 혼합물, 실질적으로 순수한 및 순수한 거울상이성질체를 비롯한 이들 모든 화합물이 본 발명의 범위내에 있다. 실질적으로 순수한 거울상이성질체는 5％ w/w 이하, 바람직 하게는 2％ w/w 이하, 가장 바람직하게는 1％ w/w 이하의 상응하는 반대 거울상이성질체를 함유한다.

광학 이성질체는 통상적인 방법에 따라, 예를 들어 광학 활성 산 또는 염기를 이용한 부분입체 이성질체 염의 형성 또는 공유 부분입체 이성질체의 형성에 의해 라세미 혼합물을 분할함으로써 단리될 수 있다. 적절한 산의 예로는 타르타르산, 디아세틸타르타르산, 디벤조일타르타르산, 디톨루오일타르타르산 및 캄포르술폰산이 있다. 부분입체 이성질체의 혼합물은 그들의 물리적 및(또는) 화학적 차이점을 기초로 하여 당업자에게 공지된 방법, 예를 들어 크로마토그래피 또는 분별 결정화에 의해 개별 부분입체 이성질체로 분리할 수 있다. 그 후, 광학 활성 염기 또는 산을 분리된 부분입체 이성질체 염으로부터 유리시킨다. 광학 이성질체의 분리를 위한 여러 방법은 통상적인 유도화를 행하거나 행하지 않고 거울상이성질체의 분리를 최대화하기 위해 최적으로 선택된 키랄 크로마토그래피 (예를 들어, 키랄 HPLC 컬럼)를 이용하는 것을 포함한다. 적합한 키랄 HPLC 컬럼은 다이셀(Diacel)에 의해 제조되며, 여러 다른 것들 중에서도 예를 들어 키라셀(Chiracel) OD 및 키라셀(Chiracel) OJ가 가장 일반적으로 선택된다. 유도화를 행하거나 행하지 않는 효소적 분리 또한 유용한다. 화학식 I 내지 III의 광학 활성 화합물은 마찬가지로 라세미화를 일으키지 않는 반응 조건하에 키랄 합성 공정에서 광학 활성 출발 물질을 이용함으로써 수득될 수 있다.

또한, 당업자라면, 화합물이 여러 강화된 동위원소 형태, 예를 들어 ²H, ³H, ¹¹C, ¹³C 및(또는) ¹⁴C의 함량이 강화된 형태로 사용될 수 있다는 것을 잘 알 것이다. 한 특별한 실시양태에서, 화합물은 중수소화된다. 이러한 중수소화 형태는 미국 특허 제5,846,514호 및 제6,334,997호에 기재된 절차에 따라 제조될 수 있다. 미국 특허 제5,846,514호 및 제6,334,997호에 기재된 바와 같이, 중수소화는 약물의 효능을 개선시키고, 약물 작용의 지속시간을 증가시킬 수 있다.

중수소 치환된 화합물은 문헌 [Dean, Dennis C.; Editor. Recent Advances in the Synthesis and Application of Radiolabeled Compounds for Drug Discovery and Development. [In: Curr., Pharm. Des., 2000; 6(10)] (2000), 110 pp. CAN 133:68895 AN 2000:473538 CAPLUS; Kabalka, George W.]; [Varma, Rajender S. The synthesis of radiolabeled compounds via organometallic intermediates. Teterahedron (1989), 45(21), 6601-21, CODEN:TETRAB ISSN:0040-4020. CAN 112:20527 AN 1990:20527 CAPLUS]; 및 [Evans, E. Anthony. Synthesis of radiolabeld compounds, J. Radioanal. Chem. (1981), 64(1-2), 9-32. CODEN:JRACBN ISSN:0022-4081, CAN 95:76229 AN 1981:476229 CAPLUS]에 기재된 바와 같은 다양한 방법을 이용하여 합성될 수 있다.

필요에 따라, 본 발명은 또한 본원에 개시된 화합물의 유용한 형태, 예컨대 염 또는 전구약물이 제조될 수 있는 본 발명의 모든 화합물의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물에 관한 것이다. 제약상 허용되는 염으로는 염기로서 기능하는 주요 화합물을 무기산 또는 유기산과 반응시켜 수득할 수 있는 염, 예를 들어 염산염, 황산염, 인산염, 메탄술폰산염, 캄포르술폰산염, 옥살산염, 말레산염, 숙신산염, 시트르산염, 포름산염, 브롬화수소산염, 벤조산염, 타르타르산염, 푸마르산염, 살리실산염, 만델산산염 및 탄산염이 있다. 또한, 제약상 허용되는 염으로 산으로서 기능하는 주요 화합물을 적절한 염기와 반응시켜 수득할 수 있는 염, 예를 들어 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염, 마그네슘염, 암모늄염 및 콜린염이 있다. 당업자라면 또한, 청구된 화합물의 산 부가 염이 수많은 공지된 임의의 방법을 통해 상기 화합물과 적절한 무기산 또는 유기산을 반응시킴으로써 제조될 수 있다는 것을 잘 알 것이다. 대안적으로, 알칼리 금속염 및 알칼리 토금속염은 다양한 공지된 방법을 통해 본 발명의 화합물을 적절한 염기와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.

무기산 또는 유기산과의 반응에 의해 수득될 수 있는 산염의 추가의 예를 하기에 기재한다: 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 시트레이트, 아스파테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 비술페이트, 부티레이트, 캄포레이트, 디글루코네이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 푸마레이트, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 2-히드록시-에탄술포네이트, 락테이트, 말레에이트, 메탄술포네이트, 니코티네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 옥살레이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 토실레이트, 메실레이트 및 운데카노에이트.

바람직하게는, 형성되는 염은 포유동물에게 투여시 제약상 허용되는 것이다. 그러나, 상기 화합물의 제약상 허용되지 않는 염은 예를 들어 염으로서 화합물을 단리한 다음, 알칼리성 시약으로 처리하여 상기 염을 다시 유리 염기 화합물로 전환시키는데 있어서 중간체로서 적합하다. 그후, 유리 염기는 필요에 따라 제약상 허용되는 산 부가 염으로 전환될 수 있다.

본 발명의 화합물은 단독으로 또는 제제의 활성 성분으로서 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 예를 들어 1종 이상의 제약상 허용되는 담체를 함유하는 화학식 I 내지 III의 화합물의 제약 조성물을 포함한다.

본 발명에 따른 화합물을 투여하기에 적합한 다양한 제제를 제조하는 절차가 수많은 표준 참고문헌에 기재되어 있다. 유력한 제제화 및 제법이 예를 들어 문헌 [Handbook of Pharmaceutical Excipient, American Pharmaceutical Association (current edition)]; [Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (Liebennan, Lachman and Schwartz, editors) current edition, published by Marcel Dekker, Inc.], 및 [Remington's Pharmaceutical Sciences (Arthur Osol, editor), 1553-1593 (current edition)]에 기재되어 있다.

알파-7 자극 활성, 및 바람직하게는 높은 선택성의 측면에서, 본 발명의 화합물은 알파-7 수용체의 자극을 필요로 하는 임의의 대상체에게 투여될 수 있다. 환자에 따라 예를 들어 경구, 비측, 비경구 (피하, 정맥내, 근육내, 흉골내 및 주입), 흡입, 직장, 질, 국소 및 안구 투여에 의해 투여할 필요가 있다.

본 발명의 화합물의 투여를 위해 다양한 고체 경구 투여 형태, 예컨대 정제, 젤캡, 캡슐, 캐플릿, 과립, 로젠지 및 벌크 분말과 같은 고체 형태를 이용할 수 있 다. 본 발명의 화합물은 단독으로 투여되거나, 당업계에 공지된 다양한 제약상 허용되는 담체, 희석제 (예컨대, 수크로즈, 만니톨, 락토즈, 전분) 및 부형제, 비제한적인 예로서 현탁화제, 가용화제, 완충제, 결합제, 붕괴제, 보존제, 착색제, 향미제, 윤활제 등과 함께 투여될 수 있다. 시간 방출 캡슐, 정제 및 젤 또한 본 발명의 화합물을 투여하는데 적합하다.

다양한 액체 경구 투여 형태, 예컨대 수성 및 비수성 용액, 에멀젼, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르 또한 본 발명의 화합물을 투여하는데 이용될 수 있다. 이러한 투여 형태는 또한 당업계에 공지된 적합한 불활성 희석제, 예컨대 물 및 당업계에 공지된 적합한 부형제, 예컨대 보존제, 습윤제, 감미제, 향료 뿐만 아니라, 본 발명의 화합물의 유화 및(또는) 현탁을 위한 제제를 함유할 수 있다. 본 발명의 화합물은 예를 들어 등장성 멸균 용액의 형태로 정맥내로 주사될 수 있다. 다른 제형 또한 가능하다.

본 발명의 화합물의 직장 투여를 위한 좌약은 상기 화합물과 적합한 부형제, 예컨대 코코아 버터, 살리실레이트 및 폴리에틸렌글리콜과 혼합함으로써 제조될 수 있다. 질 투여를 위한 제형은 활성 성분 이외에 당업계에 공지된 적합한 담체를 포함하는 페서리, 탐폰, 크림, 젤, 페이스트, 포움 또는 스프레이 포뮬라의 형태일 수 있다.

국소 투여의 경우, 제약 조성물은 피부, 눈, 귀 또는 코에 투여하기에 적합한 크림, 연고, 도포약, 로션, 에멀젼, 현탁액, 젤, 용액, 페이스트, 분말, 스프레이 및 점적제의 형태일 수 있다. 국소 투여는 또한 경피 패치와 같은 수단을 통한 경피 투여를 포함할 수 있다.

흡입을 통한 투여에 적합한 에어로졸 제형 또한 가능하다. 예를 들어, 호흡기 질환의 치료를 위해, 본 발명에 따른 화합물을 분말 (예를 들어, 미분화된) 형태로, 또는 분무화 용액 또는 현탁액의 형태로 흡입에 의해 투여될 수 있다. 에어로졸 제형은 가압화된 허용되는 추진제에 넣어질 수 있다.

화합물은 단독 활성 제제로서 투여되거나, 다른 제약학적 제제, 예컨대 인지력 장애 및(또는) 기억력 상실의 치료에 사용되는 다른 제제, 예를 들어 다른 α-7 아고니스트, PDE4 억제제, 칼슘 채널 차단제, 무스카린성 m1 및 m2 조정제, 아데노신 수용체 조정제, 암파킨 NMDA-R 조정제, mGluR 조정제, 도파민 조정제, 세로토닌 조정제, 카나비노이드 조정제 및 콜린에스테라제 억제제 (예를 들어, 도네페질, 리바스타기민 및 글란타나민)과 조합하여 투여될 수 있다. 이러한 조합물에서, 각각의 활성 성분은 그들의 일반적인 투여량 범위의 양으로 또는 그들의 일반적인 투여량 범위 이하의 양으로 투여될 수 있다.

본 발명의 화합물은 니코틴성 수용체 아고니스트의 효능을 증강시키는 "양성 조정제"와 함께 사용될 수 있다. 예를 들어, WO 99/56745호, WO 01/32619호 및 WO 01/32622호에 개시된 양성 조정제를 참조한다. 이러한 조합 치료요법은 감소된 니코틴 전달과 관련된 증상/질환의 치료에 이용될 수 있다.

또한, 본 발명의 화합물은 Aβ 펩티드에 결합하여 상기 펩티드가 α7 nAChR 아형에 결합하는 것을 억제하는 화합물과 함께 사용될 수 있다. 예를 들어, WO 99/62505호를 참조한다.

본 발명은 또한 α-7 니코틴성 수용체의 활성화와 관련 있는 치료 방법을 포함한다. 따라서, 본 발명은 동물, 예를 들어 포유동물, 특히 인간에서 α-7 니코틴성 수용체를 선택적으로 활성화/자극하는 방법을 포함하며, 여기서 이러한 활성화/자극이 치료 효과를 가지며, 예를 들어 이러한 활성화에 의해 신경병 증후군, 예컨대 기억력 (특히, 장기간 기억력) 상실과 관련된 증상이 경감된다. 이러한 방법은 본원에 개시된 바와 같이 치료를 요하는 동물, 특히 포유동물, 가장 특히 인간에게 유효량의 화학식 I 내지 III의 화합물을 단독으로 또는 제제의 일부분으로서 투여하는 것을 포함한다.

본 발명의 방법의 측면에 따라, 화학식 I, II 또는 III의 화합물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 질환 상태 (예를 들어, 기억력 장애)로 고통받는 환자 (예를 들어, 포유동물, 예컨대 인간)를 치료하는 방법이 제공된다. 바람직하게는, 상기 질환 상태는 감소된 니코틴 아세틸콜린 수용체 활성과 관련이 있다.

본 발명의 방법의 측면에 따라, 유효량의 화학식 I, II 또는 III의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물, 예를 들어 인간에서 니코틴 아세틸콜린 수용체 전달의 기능이상으로 인한 질환 또는 증상을 치료 또는 예방하는 방법이 제공된다.

본 발명의 방법의 측면에 따라, 유효량의 화학식 I, II 또는 III의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물, 예를 들어 인간에서 니코틴 아세틸콜린 수용체, 특히 α7nACh 수용체의 결함 또는 기능부전으로 인한 질환 또는 증상을 치료 또는 예방하는 방법이 제공된다.

본 발명의 방법의 측면에 따라, α7nACh 수용체를 활성화시키기에 유효한 양 의 화학식 I, II 또는 III의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물, 예를 들어 인간에서 억제된 니코틴 아세틸콜린 수용체 전달로 인한 질환 또는 증상을 치료 또는 예방하는 방법이 제공된다.

본 발명의 방법의 또다른 측면에서, 유효량의 화학식 I, II 또는 III의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물, 예를 들어 인간에서 정신 질환, 인지 장애 (예를 들어, 기억력 장애) 또는 신경변성 질환을 치료 또는 예방하는 방법이 제공된다.

본 발명의 방법의 또다른 측면에서, 유효량의 화학식 I, II 또는 III의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물, 예를 들어 인간에서 콜린성 시냅스의 손실로 인한 질환 또는 증상을 치료 또는 예방하는 방법이 제공된다.

본 발명의 방법의 또다른 측면에서, 유효량의 화학식 I, II 또는 III의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물, 예를 들어 인간에서 α7nACh 수용체의 활성화에 의해 신경변성 장애를 치료 또는 예방하는 방법이 제공된다.

본 발명의 방법의 또다른 측면에서, 유효량의 화학식 I, II 또는 III의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물, 예를 들어 인간에서 α7nACh 수용체의 활성화에 의해 유도되는 신경독성으로부터 뉴런을 보호하는 방법이 제공된다.

본 발명의 방법의 또다른 측면에서, 유효량의 화학식 I, II 또는 III의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물, 예를 들어 인간에서 α7nACh 수용체에 대한 Aβ 펩티드의 결합을 억제함으로써 신경변성 장애를 치료 또는 예방하는 방법이 제공된다.

본 발명의 방법의 또다른 측면에서, 유효량의 화학식 I, II 또는 III의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물, 예를 들어 인간에서 Aβ 펩티드에 의해 유도되는 신경독성으로부터 뉴런을 보호하는 방법이 제공된다.

본 발명의 방법의 또다른 측면에서, 유효량의 화학식 I, II 또는 III의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물, 예를 들어 인간에서 Aβ 펩티드에 의해 유도되는 콜린성 기능의 억제를 경감시키는 방법이 제공된다.

본 발명의 화합물은 α-7 니코틴 아세틸콜린 수용체에 대한 니코틴 알파-7 리간드, 바람직하게는 아고니스트, 특히 부분 아고니스트이다. 니코틴 아세틸콜린 활성을 측정하는 검정법은 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌 [Davies, A.R., et al., "Characterisation of the binding of [3H]methyllycaconitine: a new radioligand for labelling alpha 7-type neuronal nicotinic acetylcholine receptors, "Neuropharmacology, 1999. 38(5): p. 679-90]을 참조한다. α-7 nAChR에 대한 아고니스트로서, 화합물은 중추 신경계와 관련된 다양한 질환 및 증상의 예방 및 치료에 유용하다. 니코틴 아세틸콜린 수용체는 중심 이온-전도성 공극을 형성하는 5개의 서브유닛 단백질로 구성된 리간드-가스트롤 이온-채널 수용체이다. 현재, 11가지의 공지된 뉴런 nAChR 서브유닛 (α2 내지 α9 및 β2 내지 β4)이 있다. 또한, 말초 신경계에서 발현되는 5가지 추가의 서브유닛 (α1, β1, γ, δ, ε)이 있다.

nAChR 수용체 아형은 호모-5합체 또는 헤테로-5합체일 수 있다. 상당한 주목을 받고 있는 아형은 5개의 α7 서브유닛으로 형성된 호모-5합체 α7 수용체 아 형이다. α7 nAChR은 니코틴 (아고니스트) 및 α-분가로톡신 (길항제)에 대해 고친화성을 나타낸다. 연구 결과, α7-nAChR 아고니스트가 다른 것 중에서도 정신병, 신경변성 질환 및 인지력 장애의 치료에 유용할 수 있다는 것이 밝혀졌다. 니코틴은 공지된 아고니스트이며, 다른 α7-nAChR 아고니스트, 특히 니코틴보다 독성이 덜하거나 부작용이 적은 선택적 아고니스트의 개발이 요구된다.

화합물 아나바세인, 즉 2-(3-피리딜)-3,4,5,6-테트라히드로피리딘은 일부 해양 벌레 (유형(nemertine) 벌레) 및 개미에서 천연 발생하는 독소이다. 예를 들어, 문헌 [Kem et al., Toxicon, 9: 23, 1971]을 참조한다. 아나바세인은 포유동물 니코틴성 수용체의 강력한 활성화제이다. 예를 들어, 문헌 [Kem, Amer. Zoologist, 25,99, 1985]를 참조한다. 일부 아나바세인 유사체, 예컨대 아나바신 및 DMAB (3-[4-(디메틸아미노)벤질리덴]-3,4,5,6-테트라히드로-2',3'-비피리딘) 또한 공지된 니코틴성 수용체 아고니스트이다. 예를 들어, 미국 특허 제5,602,257호 및 WO 92/15306호를 참조한다. 한 특정한 아나바세인 유사체, (E-3-[2,4-디메톡시-벤질리덴]-아나바세인 (GTS-21 및 DMXB으로도 공지됨, 예를 들어, 미국 특허 제5,741,802호 참조)은 심도있게 연구된 선택적 부분 α7-nAChR 아고니스트이다. 예를 들어, 비정상적인 감각 억제는 정신분열증에서 감각 처리의 결함이며, GTS-21은 α7-nAChR과의 상호작용을 통해 감각 억제를 증가시키는 것으로 밝혀졌다. 예를 들어, 문헌 [Stevens et al., Psychopharmacology, 136: 320-27 (1998)]을 참조한다.

선택적 α7-nAChR 아고니스트로 공지된 또다른 화합물은 트로피세트론, 즉 1 αH,5αH-트로판-3α-일 인돌-3-카르복실레이트이다. 문헌 [J.E. Macor et al., "The 5-HT3-Antagonist Tropisetron (ICS 205-930) is a Potent and Selective A7 Nicotinic Receptor Partial Agonist, "Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001,319-321]을 참조한다.

니코틴 아세틸콜린 수용체에 결합하는 제제는 다양한 질환 및 증상, 특히 정신병, 신경변성 질환, 예컨대 콜린성 시스템의 기능이상, 및 기억력 및(또는) 인지력 장애의 증상, 예를 들어 정신분열증, 불안증, 조증, 우울증, 조울증 [정신 질환의 예], 투렛(Tourette) 증후군, 파킨슨(Parkinson)병, 헌팅톤(Huntington)병 [신경변성 질환의 예], 인지력 장애 (예컨대, 알쯔하이머(Alzheimer)병, 루이 소체(Lewy body) 치매, 근위축성 측삭 경화증, 기억력 장애, 기억력 상실, 인지력 결핍, 주의력 결핍, 주의력 결핍 과다활동 장애)의 치료 및(또는) 예방에 유용하고, 또한 니코틴 중독, 예컨대 흡연 중단의 치료, 통증의 치료 (즉, 진통제), 신경보호의 제공, 시차로 인한 피로, 염증 또는 패혈증의 치료에도 사용된다. 예를 들어, WO 97/30998호; WO 99/03850호; WO 00/42044호; WO 01/36417호; 문헌 [Holladay et al., J. Med. Chem., 40: 26, 4169-94 (1997)]; [Schmitt et al., Annual Reports Med. Chem., Chapter 5, 41-51 (2000)]; [Stevens et al., Psychopharmatology, (1998) 136: 320-27 (1998)] 및 [Shytle et al., Molecular Psychiatry, (2002), 7, pp. 525-535]을 참조한다.

따라서, 본 발명에 따라, 유효량의 화학식 I 내지 III의 화합물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 정신병, 신경변성 질환, 예컨대 콜린성 시스템의 기능이 상, 및 기억력 및(또는) 인지력 장애의 증상, 예를 들어 정신분열증, 불안증, 조증, 우울증, 조울증 [정신 질환의 예], 투렛 증후군, 파킨슨병, 헌팅톤병 [신경변성 질환의 예] 및(또는) 인지력 장애 (예컨대, 알쯔하이머병, 루이 소체 치매, 근위축성 측삭 경화증, 기억력 장애, 기억력 상실, 인지력 결핍, 주의력 결핍, 주의력 결핍 과다활동 장애)으로 고통받는 환자, 특히 인간을 치료하는 방법이 제공된다.

본 발명의 방법에 포함되는 신경변성 장애로는 알쯔하이머병, 피크(Pick)병, 미만성 루이 소체 질환, 진행성 상핵 마비 (스틸-리차드슨(Steel-Richardson) 증후군), 다발성 변성 (샤이-드래거(Shy-Drager) 증후군), 운동 뉴런 질환, 예컨대 근위축성 측삭 경화증, 퇴행성 운동실조, 피질 기저 변성, 괌(Guam)의 ALS-파킨슨-치매 합병증, 아급성 경화성 범뇌염, 헌팅톤병, 파킨슨병, 신뉴클레이노퍼시(synucleinopathy), 일차성 진행성 실어증, 선조흑질 변성, 마차도-조셉(Machado-Joseph) 질환/제3형 척수소뇌성 운종실조, 올리브교소뇌 변성, 질 드라 투렛(Gilles De La Tourette) 질환, 연수, 가성 연수 마비, 척수 근위축증, 천수인경 근위축증 (케네디(Kennedy) 질환), 일차성 측삭 경화증, 가족성 경련성 하반신 마비, 베르딩-호프만(Werdnig-Hoffinann) 질환, 쿠겔베르그-벨란더(Kugelberg-Welander) 질환, 테이-사흐(Tay-Sach) 질환, 샌드호프(Sandhoff) 질환, 가족성 경련성 질환, 볼파르트-쿠겔베르그-벨라더(Wohlfart-Kugelberg-Welander) 질환, 경련성 마비, 진행성 다소성 백질뇌병증, 피리온병 (예컨대, 크로이츠펠트-야콥(Creutzfeld-Jakob)병, 게르스트만-스트라우슬러-샤인커(Gerstmann-Straeussler- Scheinker) 질환, 쿠루(Kuru) 및 치명적인 가족성 불면증), 및 뇌허혈 또는 뇌경색 (예컨대, 색전성 폐색 및 혈전성 폐색)으로 인한 신경변성 장애, 뿐만 아니라 임의 유형의 두개내 (비제한적인 예로, 경막외, 경막하, 지주막하 및 뇌내) 출혈, 및 두개내 및 추간판 병변 (비제한적인 예로, 타박상, 관통, 침투, 압박 및 열상)이 있다.

또한, 본 발명의 화합물과 같은 α7 nAChR 아고니스트는 연령-관련 치매 및 다른 치매, 및 기억력 상실 증상, 예컨대 연령-관련 기억력 상실, 노쇠, 혈관성 치매, 미만성 백색질 질환 (빈스바그너(Binswanger) 질환), 내분비물 또는 대사 기원의 치매, 두부 외상 및 미만성 뇌 손상의 치매, 권투선수 치매 및 전두엽 치매를 치료하는데 사용될 수 있다. 예를 들어, WO 99/62505호를 참조한다. 따라서, 본 발명에 따라, 유효량의 화학식 I 내지 III의 화합물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 연령-관련 치매 및 다른 치매, 및 기억력 상실의 증상으로 고통받는 환자, 특히 인간을 치료하는 방법이 제공된다.

따라서, 추가의 실시양태에 따라, 본 발명은 유효량의 화학식 I 내지 III의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 예를 들어 노화로 인한 경도 인지력 장애에 따른 기억력 장애, 알쯔하이머병, 정신분열증, 파킨슨병, 질환, 헌팅톤병, 피크병, 크로이츠펠트-야콥병, 우울증, 노화, 두부 외상, 졸중, CNS 저산소증, 대뇌 노쇠, 다발경색 치매 및 다른 신경병 증상, 뿐만 아니라 HIV 및 심혈관 질환으로 고통받는 환자를 치료하는 방법이 제공된다.

아밀로이드 전구체 단백질 (APP) 및 그로부터 유도된 Aβ 펩티드, 예를 들어 Aβ_1-40, Aβ_1-42 및 다른 단편은 알쯔하이머병의 병인과 관련된 것으로 공지되어 있다. Aβ_1-42 펩티드는 신경독성과 관련이 있을 뿐만 아니라, 콜린성 전달물질의 기능을 억제하는 것으로 공지되어 있다. 또한, Aβ 펩티드가 α-7 nAChR에 결합하는 것으로 측정되었다. 따라서, Aβ 펩티드가 α-7 nAChR에 결합하는 것을 차단하는 제제는 신경변성 질환의 치료에 유용하다. 예를 들어, WO 99/62505호를 참조한다. 또한, α-7 nAChR의 자극은 Aβ 펩티드와 관련된 세포독성으로부터 뉴런을 보호할 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Kihara, T. et al., Ann. Neurol., 1997, 42, 159]을 참조한다.

따라서, 본 발명의 실시양태에 따라, 아밀로이드 베타 펩티드 (바람직하게는, Aβ_1-42)와 nAChR, 바람직하게는 α-7 nAChR, 가장 바람직하게는 인간 α-7 nAChR의 결합을 억제하기 위해, 치료 유효량의 화학식 I 내지 III의 화합물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 알쯔하이머 환자에서 치매를 치료 및(또는) 예방하는 방법 (뿐만 아니라, 알쯔하이머병의 다른 임상적 징후, 비제한적인 예로 인지력 및 언어 결핍, 실행증, 우울증, 미망 및 다른 신경정신병 증후 및 징조, 및 움직임 및 걸음걸이 비정상을 치료 및(또는) 예방하는 방법)이 제공된다.

본 발명은 또한 다른 아밀로이드증 질환, 예를 들어, 유전성 대뇌 맥관병증, 비-신경병성 유전성 아밀로이드, 다운 증후군, 마크로글로불린혈증, 2차성 가족성 지중해열, 머클-웰즈(Muckle-Wells) 증후군, 다발성 골수종, 췌장- 및 심장-관련 아밀로이드증, 만성 혈액투석 관절증, 및 피니쉬(Finnish) 및 아이오와(Iowa) 아밀 로이드증을 치료하는 방법을 제공한다.

또한, 니코틴성 수용체는 알콜 섭취에 대한 신체의 반응에서 소정 역할을 한다. 따라서, α7 nAChR에 대한 아고니스트는 알콜 금단증상의 치료 및 항-중독 치료요법에 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명의 실시양태에 따라, 유효량의 화학식 I 내지 III의 화합물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 알콜 금단증상이 있는 환자 또는 항-중독 치료요법을 받는 환자를 치료하는 방법이 제공된다.

α7 nAChR 아형에 대한 아고니스트는 또한 졸중 및 허혈과 관련된 손상, 및 글루타메이트-유도된 흥분독성으로부터 신경을 보호하는데 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명의 실시양태에 따라, 유효량의 화학식 I 내지 III의 화합물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 졸중 및 허혈과 관련된 손상, 및 글루타메이트-유도된 흥분독성으로부터 신경을 보호하여 환자를 치료하는 방법이 제공된다.

상기 언급된 바와 같이, α7 nAChR 아형에 대한 아고니스트는 또한 흡연 중단과 같은 니코틴 중독의 치료, 통증 치료, 및 시차로 인한 피로, 비만, 당뇨병, 염증 및 패혈증의 치료에 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명의 실시양태에 따라, 유효량의 화학식 I 내지 III의 화합물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 니코틴 중독, 통증, 시차로 인한 피로, 비만 및(또는) 당뇨병으로 고통받는 환자를 치료하는 방법, 또는 환자에게서 흡연 중단을 유도하는 방법이 제공된다.

또한, α7 nAChR에 대한 친화성으로 인해, 화학식 I 내지 III의 화합물의 표지된 유도체 (예를 들어, C¹¹ 또는 F¹⁸ 표지된 유도체)는 예를 들어 뇌에서 상기 수 용체의 신경 영상화에 사용될 수 있다. 따라서, 이러한 표지된 제제를 사용하여 생체내에서 상기 수용체의 영상화를 예를 들어 PET 영상화를 이용하여 수행할 수 있다.

기억력 장애의 증상은 새로운 정보를 학습하는 능력의 손상 및(또는) 이전에 학습한 정보를 다시 불러오지 못하는 것으로 나타난다. 기억력 장애는 치매의 일차적 증후이며, 알쯔하이머병, 정신분열증, 파킨슨병, 헌팅톤병, 피크병, 크로이츠펠트-야콥병, HIV, 심혈관 질환 및 두부 외상, 뿐만 아니라 연령-관련 인지력 감퇴와 같은 질환의 증후일 수도 있다.

따라서, 본 발명의 실시양태에 따라, 유효량의 화학식 I 내지 III의 화합물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 예를 들어 경도 인지력 장애 (MCI), 혈관성 치매 (VaD), 연령-관련 인지력 감퇴 (AACD), 개심 수술, 심장 정지 및(또는) 전신 마취와 관련된 기억상실증, 마취제에 대한 노출로 인한 기억력 결핍, 수면 방해에 의해 유도된 인지력 장애, 만성 피로 증후군, 기면증, AIDS-관련 치매, 간질-관련 인지력 장애, 다운 증후군, 알콜중독 관련 치매, 약물/물질에 의해 유도된 기억력 장애, 권투 선수 치매 (복서 증후군) 또는 동물 (예를 들어, 개, 고양이, 말 등) 치매로 고통받는 환자를 치료하는 방법이 제공된다.

본 발명의 화합물의 투여는 치료될 특정한 증후군, 증후의 중증도, 투여 경로, 투여 간격의 빈도, 사용되는 특정 화합물, 화합물의 효능, 독성 프로파일 및 약동학적 프로파일, 및 임의의 유해한 부작용의 존재 등을 비롯한 다양한 인자에 따라 달라진다.

본 발명의 화합물은 α-7 니코틴성 수용체 아고니스트, 예컨대 상기 언급한 공지된 α-7 니코틴성 수용체 아고니스트 화합물에 대해 통상적으로 적용되는 전형적인 투여량 수준으로 포유동물, 특히 인간에게 투여될 수 있다. 예를 들어, 경구 투여의 경우 예를 들어 0.0001 내지 10 mg/kg/일, 예를 들어 0.01 내지 10 mg/kg/일의 투여 수준으로 1회 또는 다회 투여로 화합물을 투여할 수 있다. 단위 투여 형태는 예를 들어 1 내지 200 mg의 활성 화합물을 함유할 수 있다. 정맥내 투여의 경우, 화합물은 1회 또는 다회 투여로 투여될 수 있다.

본 발명의 절차를 수행하는데 있어서, 물론, 특정한 완충액, 배지, 시약, 세포, 배양 조건 등에 대한 내용은 제한되는 것이 아니라, 논의된 특정한 문맥상에서 중요하거나 가치있는 것으로 당업자가 인식할 수 있는 모든 관련 물질을 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 예를 들어, 하나의 완충제 시스템 또는 배양 배지를 또다른 것으로 교체하여, 동일하지는 않더라도 여전히 유사한 결과를 종종 달성할 수 있다. 당업자는 과도한 실험을 거치지 않더라도 이러한 교체가 본원에 개시된 방법 및 절차를 이용하여 해당하는 목적을 최적으로 제공할 수 있도록 만드는 이러한 시스템 및 방법에 대한 충분한 지식이 있을 것이다.

이제, 본 발명은 하기하는 비제한적인 실시예로서 더 기재될 것이다. 이들 실시예의 개시내용을 적용하는데 있어서, 본 발명에 따라 개시된 방법의 다른 상이한 실시양태가 당업자에게 그 자체로 의심의 여지가 없다는 것을 명백히 유념해야 한다.

상기 기재 및 하기 실시예에서, 모든 온도는 보정되지 않은 섭씨 온도이며, 달리 언급하지 않는 한 모든 부 및 백분율은 중량을 기준으로 한 것이다.

상기 및 하기 인용된 출원, 특허 및 공보의 전체 개시내용은 본원에 참고로 포함된다.

달리 언급하지 않는다면, 모든 스펙트럼은 브루커(Bruker) 장치 NMR 상에서 300 MHz에서 기록하였다. 커플링 상수 (J)는 헤르쯔 (Hz) 단위이고, 피크는 TMS (δ 0.00 ppm)에 대해 열거하였다. 마이크로파 반응은 퍼스널 케미스트리 옵티마이저^TM(Personal Chemistry Optimizer) 마이크로파 반응기를 이용하여 2.5 mL 또는 5 mL 퍼스널 케미스트리 마이크로파 반응기 바이알 중에서 수행하였다. 달리 언급하지 않는다면, 모든 반응은 고정된 보유 시간에서 200℃에서 600초 동안 수행하였다. 술폰산 이온 교환 수지 (SCX)를 배리언 테크놀로지즈(Varian Technologies)로부터 구입하였다. 분석적 HPLC는 달리 언급하지 않는다면 20/80 내지 80/20의 물 (0.1％ 포름산)/아세토니트릴 (0.1％ 포름산) 구배를 이용하여 6 분에 걸쳐 4.6 mm x 100 mm 엑스테라(Xterra) RP18 3.5 μ 컬럼 상에서 수행하였다.

산 제조:

하기 절차 (1 내지 10)는 시판되지 않는 인다졸, 벤즈이속사졸 및 벤즈이소티아졸 산의 제조를 상세히 설명한다.

절차 1:

절차 1은 6-니트로인다졸-3-산의 제조 및 비시클로염기의 커플링에 의해 니 트로-치환된 유도체의 형성하는 방법을 제공한다.

5 mL 마이크로파 반응 용기를 3-요오도-6-니트로인다졸 (1 mmol), 시안화구리(I) (2 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (3 mL)로 채웠다. 용기를 밀봉하고, 185℃에서 600 초 동안 마이크로파를 조사하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL)와 물 (100 mL) 사이에서 분배하고, 혼합물을 셀라이트(Celite)를 통해 여과하였다. 유기 층을 수집하고, 염수로 세척하고, 건조 (황산마그네슘)하고, 농축하여, 3-시아노-6-니트로인다졸 및 6-니트로인다졸의 10/1 혼합물 122 mg을 황색 고체로서 수득하였다. 3-시아노-6-니트로인다졸 및 6-니트로인다졸의 10/1 혼합물을 10 N 수산화나트륨에 용해시키고, 밝은 오렌지색 용액을 100℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 3 N 염산을 이용하여 주의해서 산성화 (pH = 1)시켰다. 고체를 단리하고, EtOAc로 분쇄하여, 6-니트로인다졸-3-카르복실산 51 mg을 갈색 고체로서 수득하였다. 상기 산을 절차 A에 따라 비시클로염기와 커플링하였다.

이 방법을 이용하여 하기 산을 제조하였다:

6-니트로-1H-인다졸-3-카르복실산.

절차 2:

절차 2는 인다졸 산의 질화 및 비시클로염기와의 커플링에 의해 니트로-치환된 유도체르 형성하는 방법을 제공한다.

에틸 인다졸-3-카르복실레이트 (73.7 mmol)을 진한 황산 20 mL에 용해시키고, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 진한 황산 (12 mL) 및 70％ 질산 (12 mL)의 혼합물을 1 시간에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 1 시간 더 교반하고, 조각 얼음 (200 g)에 부었다. 고체를 진공 여과에 의해 수집하고, 물로 여러회 세척하고, 진공 건조하였다. 건조 고체를 아세토니트릴 250 mL에 현탁시키고, 혼합물을 2 시간 동안 환류 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 고체를 수집하고, 진공 건조하여, 에틸 5-니트로인다졸-3-카르복실레이트 (53％)를 무색 고체로서 수득하였다. 염기성 가수분해에 의해 수득한 산을 절차 A에 따라 비시클로염기와 커플링하였다.

참고 문헌: Org. Synthesis, Coll. Vol. 1, page 372.

이 방법을 이용하여 하기 산을 제조하였다:

5-니트로-1H-인다졸-3-카르복실산.

절차 3:

절차 3은 케톤을 이용한 인다졸 아릴리튬의 트랩핑 및 비시클로염기와의 커플링에 의해 헤테로시클릭 유도체를 형성하는 방법을 제공한다.

tert-부틸 6-브로모인다졸-3-카르복실레이트를 상기 산과 2-배 과량의 디-tert-부틸디카르보네이트와 반응시킨 후, 수산화나트륨으로 처리하여 제조하였다. 테트라히드로푸란 (4 mL) 중 수소화나트륨 (60％ 광유 분산액) (4.8 mmol)의 현탁액에 0℃에서 테트라히드로푸란 (4 mL) 중 tert-부틸 6-브로모인다졸-3-카르복실레이트 (4.0 mmol)의 용액을 서서히 첨가하였다. 0℃에서 0.5 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, 펜탄 (5.1 mmol) 중 tert-부틸리튬의 1.7 M 용액을 첨가하였다. -78℃에서 0.5 시간 후, 테트라히드로푸란 (1 mL) 중 테트라히드로피 란-4-온 (5 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1 시간 동안 교반하고, 0℃로 가온시켰다. 반응 혼합물을 포화 수성 염화암모늄으로 켄칭하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL)와 물 (100 mL) 사이에서 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 염수 (50 mL)로 세척하고, 건조 (황산마그네슘)하고, 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피 (70/30 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여, 6-(4-히드록시테트라히드로피란-4-일)-1H-인다졸-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (68％)를 무색 고체로서 수득하였다.

6-(4-히드록시테트라히드로피란-4-일)-1H-인다졸-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.86 mmol)를 트리플루오로아세트산 (3 mL)에 용해시키고, 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 유지하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 분쇄하여, 6-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-1H-인다졸-3-카르복실산 (76％)을 수득하였다. 상기 산을 절차 A에 따라 비시클로염기와 커플링하였다.

6-(4-히드록시테트라히드로피란-4-일)-1H-인다졸-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.0 mmol)를 트리플루오로아세트산 (5 mL), 트리에틸실란 (2 mL) 및 디클로로메탄 (3 mL)에 용해시키고, 혼합물을 16 시간 동안 환류하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 분쇄하여, 6-(테트라히드로피란-4-일)-1H-인다졸-3-카르복실산 (60％)을 담갈색 고체를 수득하였다. 상기 산을 절차 A에 따라 비시클로염기와 커플링하였다.

이 방법을 이용하여 하기 산을 제조하였다:

6-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-1H-인다졸-3-카르복실산.

6-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-인다졸-3-카르복실산.

절차 4:

절차 4는 치환된 이사틴을 상응하는 인다졸-3-카르복실산으로 전환시키는 방법을 제공한다.

치환된 이사틴을 상응하는 인다졸-3-카르복실산으로 전환시키는 방법은 인다졸-3-카르복실산에 대해 기재한 방법과 본질적으로 동일하다: 문헌 [Snyder, H. R., et al., J. Am. Chem. Soc. 1952, 74, 2009]. 치환된 이사틴 (22.1 mmol)을 1 N 수산화나트륨 (24 mL)으로 희석하고, 50℃에서 30 분 동안 가열하였다. 진홍색 용액을 실온으로 냉각시키고, 1 시간 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, 물 (5.5 mL) 중 아질산나트륨 (22.0 mmol)의 0℃ 용액으로 처리하였다. 이 용액을 0℃에서 물 (45 mL) 중 황산 (2.3 mL)의 강력 교반된 용액의 표면 아래에 잠긴 피펫을 통해 첨가하였다. 첨가하는데 15 분이 걸렸고, 반응을 30 분 더 유지하였다. 진한 염산 (20 mL) 중 염화주석(II) 이수화물 (52.7 mmol)의 냉각된 (0℃) 용액을 10 분에 걸쳐 반응 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 60 분 동안 유지하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 단리하고, 물로 세척하고, 건조하여, 정량적인 질량 균형을 수득하였다. 이 물질의 순도는 다음 단계에 추가로 정제하지 않고 사용하기에 충분하였다 (¹H NMR 및 LC/MS). 대안적으로, 상기 산을 아세트산으로부터 재결정화하여 순수한 물질을 수득하였다.

이 방법을 이용하여 하기 산을 제조하였다:

5-브로모인다졸-3-산.

6-브로모인다졸-3-산.

5-트리플루오로메톡시인다졸-3-산.

6-트리플루오로메틸인다졸-3-산.

5-메톡시인다졸-3-산.

절차 5:

절차 5는 상응하는 티오페놀로부터 치환된 벤즈이소티아졸-3-카르복실산을 제조하는 방법을 제공한다.

에테르 (20 mL) 중 3-메톡시티오페놀 (3.75 g, 26.7 mmol)의 용액에 옥살릴 클로라이드 (3.7 mL, 43 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 1.5 시간 동안 환류 가열하고, 실온으로 냉각하고, 진공에서 농축하였다. 생성된 황색 오일을 디클로로메탄 (50 mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각하고, 염화암모늄 (4.30 g, 32.0 mmol)으로 일부씩 처리하였다. 혼합물을 30 분 동안 환류 가열하고, 실온으로 냉각하고, 교반하면서 얼음물에 부었다. 유기 층을 분리하고, 포화 수성 중탄산나트륨, 물 및 염수로 순차적으로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피 (4/1 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여, 6-메톡시-1-벤조티오펜-2,3-디온 2.46 g (47％)을 오렌지색 고체로서 수득하였다.

수산화암모늄 (2.0 mL)의 30％ 수용액 중 상기 디온 (86 mg, 0.44 mmol)의 혼합물에 35％ 과산화수소 수용액 (0.2 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 12 시간 동 안 유지하였다. 침전된 분홍색 고체를 여과에 의해 단리하고, 물로 세척하고, 고진공하에 건조하여, 6-메톡시벤즈이소티아졸-3-카르복스아미드 39 mg (42％)를 수득하였다.

메탄올 (100 mL) 중 상기 아미드 (1.14 g, 5.46 mmol)의 용액에 10 N 수산화나트륨 (12 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 12 시간 동안 환류 가열하고, 실온으로 냉각하고, 진한 염산을 천천히 첨가하여 pH 2 미만으로 산성화시켰다. 유기 층을 디클로로메탄 (2x)으로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조하였다. 조 생성물을 크로마토그래피 (300/50/1 디클로로메탄/메탄올/포름산)에 의해 정제하여, 6-메톡시벤즈이소티아졸-3-카르복실산 1.02 g (89％)을 분홍색 고체로서 수득하였다.

이 방법을 이용하여 하기 산을 제조하였다:

벤조[d]이소티아졸-3-카르복실산.

6-브로모벤조[d]이소티아졸-3-카르복실산.

5-브로모벤조[d]이소티아졸-3-카르복실산.

5-메톡시벤조[d]이소티아졸-3-카르복실산.

6-메톡시벤조[d]이소티아졸-3-카르복실산.

7-메톡시벤조[d]이소티아졸-3-카르복실산.

6-에톡시벤조[d]이소티아졸-3-산.

절차 6:

절차 6은 브롬화 벤즈이소티아졸-3-카르복실산 에스테르 및 브롬화 인다졸-3-카르복실산 에스테르 및 그리냐드(Grignard) 시약의 커플링에 의해 알킬- 및 헤 테로사이클-치환된 산을 형성하는 방법을 제공한다.

테트라히드로푸란 중 시클로프로필마그네슘 브로마이드 (25.0 mmol, 3.7 eq)의 0.5 M 용액을 테트라히드로푸란 (60 mL)으로 희석하고, 실온에서 테트라히드로푸란 중 염화아연 (25.0 mmol, 3.7 eq)의 0.5 M 용액으로 처리하였다. 10 분 후에, 브롬화 에틸 벤즈이소티아졸-3-카르복실레이트 (0.30 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 (0.95 mmol, 0.1 eq)를 상기 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 1 시간 동안에 이어서 65℃에서 1 시간 동안 유지하였다. 반응을 포화 염화암모늄으로 켄칭하고, 디클로로메탄 (3 x)으로 추출하였다. 추출물을 황산나트륨 상에서 건조하고, 건조물로 농축시켰다. 잔류물을 100/0 내지 90/10의 디클로로메탄/메탄올의 구배를 이용한 크로마토그래피에 의해 정제하여, 시클로프로필-치환된 아미드를 수득하였다. 상기 아미드를 메탄올/테트라히드로푸란/물 (90/10/20 mL)의 혼합물에 용해시키고, 수산화나트륨 (5.8 g)으로 처리하였다. 혼합물을 12 시간 동안 환류 가열하고, 실온으로 냉각하고, 여과하고, 진한 염산을 천천히 첨가하여 pH 2 미만으로 산성화시켰다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조하였다. 추출물을 농축하여, 상기 산을 38％ 수율로 수득하였다. 상기 산을 절차 A에 따라 비시클로염기와 커플링하였다.

이 절차를 약간 변형하여, 다양한 그리냐드 시약을 이용하여 브롬화 인다졸-3-피페리딘 카르복스아미드를 유도하였다. 티아졸의 그리냐드 시약은 시판되고 있다. 대안적으로, 아릴리튬 및 상응하는 아릴아연 시약은 문헌 [Reeder, M.R.; et al. Org. Proc. Res. Devel. 2003, 7, 696]에 기술된 절차에 따라 생성할 수 있다. 옥사졸, 4-메틸티아졸 및 5-메틸티아졸의 아연 시약을 이 절차에 따라 제조하였다.

이 방법을 이용하여 하기 산을 제조하였다:

6-시클로프로필벤조[d]이소티아졸-3-카르복실산.

6-(1,3-티아졸-2-일)-1H-인다졸-3-카르복실산.

5-(1,3-티아졸-2-일)-1H-인다졸-3-카르복실산.

5-(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)-1H-인다졸-3-카르복실산.

5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-1H-인다졸-3-카르복실산.

6-(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)-1H-인다졸-3-카르복실산.

6-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-1H-인다졸-3-카르복실산.

6-(1,3-옥사졸-2-일)-1H-인다졸-3-카르복실산.

절차 7:

절차 7은 7-플루오로-6-메톡시-1H-인다졸-3-카르복실산을 제조하는 방법을 제공한다.

1-클로로메틸-4-플루오로-1,4-디아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 비스(테트라플루오로보레이트) (1.00 g, 2.82 mmol)을 아세토니트릴 (15.0 mL) 중 에틸 6-메톡시-1H-인다졸-3-카르복실레이트 (500 mg, 2.27 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 유지하였다. 반응물을 물 (50 mL)과 에틸 아세테이트 (50 mL) 사이에 분배하고, 분리된 유기 층을 염수 (25 mL)로 세척하고, 건조 (황산마그네슘)하고, 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피 (95/5 내지 80/20 헥산/에 틸 아세테이트)에 의해 정제하여, 불소화 에스테르 541 mg (23％)을 수득하였다. 에탄올 (5.00 mL) 중 상기 에스테르 (124 mg, 0.520 mmol)의 용액을 5.0 M 수산화나트륨 (2.00 mL)으로 희석하고, 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 유지하였다. 반응물을 6 N 염산으로 산성화시키고, 물 (50 mL)과 에틸 아세테이트 (50 mL) 사이에 서 분배하였다. 층들을 분리하고, 유기 층을 염수 (25 mL)로 세척하고, 건조 (황산마그네슘)하고, 진공에서 농축하여, 상기 산 109 mg (84％)을 수득하였다. 상기 산을 절차 A에 따라 비시클로염기와 커플링하였다.

이 방법을 이용하여 하기 산을 제조하였다:

7-플루오로-6-메톡시-1H-인다졸-3-카르복실산.

절차 8:

절차 8은 2,5-디브로모니트로벤젠으로부터 벤즈이속사졸-3-카르복실산을 제조하는 방법을 설명한다.

디에틸 말로네이트 (12.6 g, 79 mmol)를 디메틸술폭시드 (60 mL) 중 수소화나트륨 (3.16 g, 132 mmol)의 현탁액에 30 분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 온도를 60℃로 상승시키고, 혼합물이 맑아졌다. 1,4-디브로모-2-니트로벤젠 (10 g, 36.0 mmol)을 첨가하고, 용액을 100℃에서 2 시간 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 얼음 (300 g 내지 400 g)에 부었다. 침전된 고체를 여과에 의해 단리하고, 건조하여, 생성물 11.0 g (89％)을 수득하였다.

상기 에스테르 (11.0 g, 32.0 mmol)를 수산화나트륨 (32 mL, 63 mmol)의 2 N 용액으로 희석하고, 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 유지하였다. 수성 층을 디클로로메탄 (20 mL)으로 추출하고 산성화시켰다. 침전된 고체를 여과에 의해 단리하고, 건조하여, 상기 산 7.00 g (89％)을 수득하였다.

황산 (1 mL)을 에탄올 (60 ml) 중 상기 산 (7.00 g, 27.0 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 온도로 가온시키고, 2 시간 동안 유지하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (250 mL)와 포화 탄산나트륨 (50 mL) 사이에서 분배하고, 유기 층을 포화 탄산나트륨 (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 건조 (황산나트륨)하고 농축하여, 상기 에스테르 8.00 g (98％)를 액체로서 수득하였다.

N₂ 분위기하에 에탄올 (1.0 L) 중 나트륨 (33.5 g, 1.46 mol)을 이용하여 나트륨 에틸레이트를 수득하였다. 10 L 3-목 둥근 바닥 플라스크에서 이소아밀니트라이트 (225 mL)를 에탄올 (3 L) 중 상기 에스테르 (420 g, 1.46 mol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 60℃로 가온시켰다. 에탄올 (1 L) 중 나트륨 금속 (33.5 g, 1.46 mmol)으로부터 제조된 에톡시화나트륨의 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 2 시간 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 2 N 염산으로 중화시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (4 x 2L)로 추출하고, 합한 유기 층을 물 (2 x 1 L) 및 염수 (2 x 1 L)로 세척하고, 건조 (황산나트륨)하였다. 잔류물을 크로마토그래피 (1/1 내지 0/1 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여, 상기 생성물 110 g (28％)을 수득하였다.

탄소 상 10％ 팔라듐 (1.5 g) 및 트리에틸아민 (7.5 g, 82.4 mmol)을 0℃에 서 질소 분위기하에 에탄올 (300 mL) 중 에틸 6-브로모벤즈이속사졸-3-카르복실레이트 (20 g, 0.081 mol)의 용액에 첨가하였다. 질소 분위기를 배기에 의해 제거하고, 수소 가스로 교체하고, 반응 혼합물을 1 시간 동안 유지하였다. 수소 분위기를 배기에 의해 제거하고, 질소 가스로 교체하고, 팔라듐을 셀라이트를 통한 여과에 의해 제거하였다. 여과 케이크를 에탄올 (3 x 50 mL)로 세척하고, 여액을 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄 (200 mL)에 용해하고, 용액을 물로 세척하고 (4 x 50 mL)하고, 건조 (황산나트륨)하고 증발하여, 생성물 13.0 g을 황색 고체 (96％)로서 수득하였다. 수산화나트륨을 이용하여 에스테르를 비누화하여, 상기 산을 수득하였다. 상기 산을 절차 A에 따라 비시클로염기와 커플링하였다.

참고 문헌: Angell, R. M.; Baldwin, I. R.; Bamborough, P.; Deboeck, N. M.; Longstaff, T.; Swanson, S. W004010995A1

이 방법을 이용하여 하기 산을 제조하였다:

1,2-벤즈이속사졸-3-카르복실산.

절차 9:

절차 9는 3-브로모-4-니트로페놀로부터 5-디플루오로메톡시인다졸-3-산을 제조하는 방법을 제공한다.

3-브로모-4-니트로페놀 (10.0 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (15 mL) 중 수산화나트륨 (29.0 mmol)의 현탁액에 첨가하고, 상기 현탁액을 실온에서 15 분 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, 에틸 클로로디플루오로아세테이트 (20.0 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 16 시간 동안 가열하고, 농축 하였다. 잔류물을 얼음물 (200 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3x100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조 (황산마그네슘)하고 농축하여, 디플루오로메틸 에테르를 75％ 수율로 황색 오일로서 수득하였다.

디에틸 말로네이트 (328 mmol)를 0℃에서 디메틸술폭시드 (40 mL) 중 수소화나트륨 (328 mmol)의 현탁액에 적가하였다. 반응 혼합물을 60℃로 가온시키고, 0.5 시간 동안 유지하였다. 디메틸술폭시드 (80 mL) 중 디플루오로메틸 에테르 (149 mmol)의 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 5 시간 동안 가열하였다. 냉각된 용액을 얼음물에 붓고, 수성 층을 디클로로메탄 (3x100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조 (황산마그네슘)하고 농축하여, 조 디에스테르를 112％ 수율로 오일로서 수득하였다. 디에스테르 (167 mmol), 수산화나트륨 (500 mmol) 및 물 (335 mL)을 합하고, 60℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 수성 층을 디클로로메탄 (3x100 mL)으로 세척하였다. 진한 염산을 이용하여 수성 층의 pH를 1로 조심해서 조정하고, 반응 혼합물을 60℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 현탁액을 5℃로 냉각하고, 고체를 여과에 의해 수집하고 건조하여, 상기 산을 61％ 수율로 수득하였다.

아세틸 클로라이드 (203 mmol)를 0℃에서 에탄올 (300 mL)에 적가하였다. 0.5 시간 후, 상기 산 (101 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 15 시간 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 디클로로메탄 (200 mL)과 포화 중탄산나트륨 (100 mL) 사이에서 분배하였다. 수성 층을 디클로로메탄 (2x200 mL)로 더 추출하고, 합한 유기 층을 건조 (황산마그네슘)하고 농축하여, 상기 에스테르를 60％ 수율로 갈색 오일로서 수득하였다.

상기 에스테르 (60.4 mmol)를 에탄올 (103 mL)에 용해하고, 물 (71 mL)로 희석하고, 염화암모늄 (243 mmol) 및 철 분말 (301 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 10 분 동안 환류 가열하고, 현탁액을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과 케이크를 에탄올로 3회 세척하였다. 여액을 농축하고, 잔류물을 2 N 염산에 현탁하고, 0.5 시간 동안 강력 교반하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (3x50 mL)로 세척하고, 5 M 수산화나트륨을 이용하여 pH를 9 내지 10으로 조정하였다. 수성 층을 클로로포름 (3x100mL)으로 추출하고, 합한 유기 층을 건조 (황산마그네슘)하였다. 아세트산 무수물 (392 mmol), 이소아밀 니트라이트 (291 mmol) 및 아세트산칼륨 (51.0 mmol)을 유기 층에 첨가하고, 현탁액을 16 시간 동안 환류 가열하였다. 용액을 증발하고, 잔류물을 포화 중탄산나트륨 (50 mL)과 디클로로메탄 (100 mL) 사이에서 분배하였다. 수성 층을 디클로로메탄 (2x100 mL)으로 더 추출하고, 합한 유기 층을 건조 (황산마그네슘)하고 농축하여, N-아세틸인다졸 에스테르를 79％ 수율로 갈색 오일로서 수득하였다.

상기 에스테르 (63.8 mmol), 수산화나트륨 (193 mmol) 및 물 (65 mL)을 합하고, 반응을 60℃에서 24 시간 동안 유지하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 수성 층을 디클로로메탄 (3x50 mL)으로 세척하였다. 진한 염산을 이용하여 수성 층을 pH 1로 조정하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 물 및 디클로로메탄로 세척하고, 건조하여, 상기 산을 27％ 수율로 수득하였다.

이 방법에 따라 하기 산을 제조하였다:

5-(디플루오로메톡시)-1H-인다졸-3-카르복실산.

절차 10:

절차 10은 4-니트로페놀로부터 6-디플루오로메톡시인다졸-3-산을 제조하는 방법을 제공한다.

4-니트로페놀 (162 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (150 mL) 중 수산화나트륨 (485 mmol)의 현탁액에 첨가하고, 현탁액을 실온에서 15 분 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, 에틸 클로로디플루오로아세테이트 (329 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 16 시간 동안 가열하고 농축하였다. 잔류물을 얼음물 (200 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3x100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조 (황산마그네슘)하고 농축하여, 디플루오로메틸 에테르를 59％ 수율로 황색 오일로서 수득하였다.

니트로 에테르 (149 mmol)를 에탄올 (37.5 mL)에 용해하고, 물 (25 mL)로 희석하고, 염화암모늄 (84.7 mmol) 및 철 분말 (105 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 30 분 동안 환류 가열하고, 현탁액을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과 케이크를 에탄올로 3회 세척하고, 합한 여액을 농축하였다. 잔류물을 물에 용해하고, 5 M 수산화나트륨을 이용하여 pH를 9 내지 10으로 조정하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (3x100 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 건조 (황산마그네슘)하고 농축하여, 황색 오일을 수득하였다. 상기 오일을 아세트산 무수물 (23.5 mmol)에 용해하고, 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, 고체 중탄산나트륨으로 중화시켰다. 침전된 고체를 여과에 의해 단리하고, 물로 세척하고, 건조하여, 아세트아미드를 62％ 수율로 밝은 황색 고체로서 수득하였다.

아세트산 무수물 (19.6 mmol)을 클로로포름 (20 mL) 중 아세트아미드 (13.2 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 온도로 가온시켰다. 열분해법 질산 (16.0 mmol)을 적가하고, 반응 혼합물을 환류 온도에서 30 분 동안 유지하였다. 냉각된 용액을 물 (20 mL)로 희석하고, 수성 층을 디클로로메탄 (3x10 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조 (황산마그네슘)하고 농축하여, 니트로-아미드를 83％ 수율로 수득하였다.

아미드 (11.0 mmol), 수산화나트륨 (43.8 mmol) 및 물 (10 mL)을 합하고, 반응 혼합물을 60℃에서 1.5 시간 동안 유지하였다. 반응을 실온으로 냉각하고, 침전된 고체를 여과에 의해 단리하고, 물로 세척하고, 건조하여, 아닐린을 98％ 수율로 밝은 황색 고체로서 수득하였다.

아닐린 (15.7 mmol)을 40％ 브롬화수소산 (14.3 g) 및 물 (10 mL)과 혼합하고, 아닐린이 완전히 용해되도록 반응 혼합물을 80 내지 90℃로 가온시켰다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, 물 (5.3 mL) 중 아질산나트륨 (23.2 mmol)의 용액을 15 분 동안 첨가하였다. 용액을 0 내지 5℃에서 40 분 동안 유지하고 여과하였다. 브롬화구리(I) (18.8 mmol)를 40％ 브롬화수소산 (21 mL)에 용해하고, 0℃로 냉각하였다. 디아조염의 용액을 상기 구리에 천천히 첨가하고, 혼합물을 0 내지 10℃에서 30 분 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 30 분 동안 가열한 다음, 100℃에서 10 분 동안 가열하여, 반응을 완료하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉 각하고, 디클로로메탄 (3x40 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 1 M 수산화나트륨, 물, 1 N 염산 및 물로 세척하였다. 유기 층을 건조 (황산마그네슘)하고 농축하여, 니트로 브로마이드를 76％ 수율로 밝은 황색 고체로서 수득하였다.

디에틸 말로네이트 (25.7 mmol)를 0℃에서 디메틸술폭시드 (5 mL) 중 수소화나트륨 (25.8 mmol)의 현탁액에 적가하였다. 반응 혼합물을 60℃로 가온하고, 30 분 동안 유지하였다. 디메틸술폭시드 (7 mL) 중 니트로 브로마이드 (11.7 mmol)의 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 5 시간 동안 가열하였다. 냉각된 용액을 얼음물에 붓고, 수성 층을 디클로로메탄 (3x100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조 (황산마그네슘)하고 농축하여, 조 디에스테르를 오일로서 수득하였다. 상기 디에스테르 (11.7 mmol), 수산화나트륨 (35 mmol) 및 물 (20 mL)을 합하고, 60℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 수성 층을 디클로로메탄 (3x100 mL)으로 추출하였다. 진한 염산을 이용하여 수성 층의 pH를 조심해서 1로 조정하고, 반응 혼합물을 60℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 현탁액을 0℃로 냉각하고, 고체를 여과에 의해 수집하고, 건조하여, 상기 산을 64％ 수율로 수득하였다.

아세틸 클로라이드 (15.3 mmol)를 0℃에서 에탄올 (50 mL)에 적가하였다. 30 분 후, 상기 산 (7.69 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 15 시간 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 디클로로메탄 (20 mL)과 포화 중탄산나트륨 (10 mL) 사이에서 분배하였다. 수성 층을 디클로로메탄 (2x20 mL)으로 더 추출하고, 합한 유기 층을 건조 (황산마그네슘)하고 농축하여, 상기 에스테르를 94％ 수율로 갈색 오일로서 수득하였다.

아세트산 무수물 (6.0 mL)을 0℃에서 상기 에스테르 (3.64 mmol) 및 아세트산 (7.0 mL)의 현탁액에 첨가하였다. 아연 가루 (14.6 mmol)를 15 분에 걸쳐 일부씩 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 30 분 동안에 이어서 실온에서 1.5 시간 동안 유지하였다. 추가의 아연 분말 (6.15 mmol)을 첨가하고, 반응을 3 시간 동안 유지하였다. 현탁액을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔류물을 포화 중탄산나트륨 (10 mL)과 에틸 아세테이트 (20 mL) 사이에서 분배하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (3x20 mL)로 더 추출하고, 합한 유기 층을 건조 (황산마그네슘)하고 농축하여, 아세트아미드를 92％ 수율로 갈색 오일로서 수득하였다.

아세트산 무수물 (13.7 mmol), 이소아밀 니트라이트 (13.7 mmol) 및 아세트산칼륨 (2.04 mmol)을 클로로포름 (20 mL) 중 아세트아미드 (3.92 mmol)의 용액에 첨가하고, 현탁액을 16 시간 동안 환류 가열하였다. 용액을 증발시키고, 잔류물을 포화 중탄산나트륨 (10 mL)과 디클로로메탄 (20 mL) 사이에서 분배하였다. 수성 층을 디클로로메탄 (2x20 mL)으로 더 추출하고, 합한 유기 층을 건조 (황산마그네슘)하고 농축하여, 조 N-아세틸인다졸 에스테르를 갈색 오일로서 수득하였다.

에스테르 (3.36 mmol), 수산화나트륨 (10 mmol) 및 물 (5 mL)을 합하고, 반응을 60℃에서 24 시간 동안 유지하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 수성 층을 디클로로메탄 (3x30 mL)으로 세척하였다. 진한 염산을 이용하여 수성 층을 pH 1로 조정하고, 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 물 및 디클로로메탄으로 세척하고, 건조하여, 상기 산을 26％ 수율로 수득하였다.

이 방법에 따라 하기 산을 제조하였다:

6-(디플루오로메톡시)-1H-인다졸-3-카르복실산.

아민 제조: 절차 11:

절차 11은 디에틸 2,5-디아미노헥산디오에이트로부터 2-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥탄을 제조하는 방법을 설명한다.

벤즈알데히드 (21.8 mmol)를 실온에서 무수 에탄올 (75mL) 및 아세트산 (10 mL) 중 디에틸 2,5-디아미노헥산디오에이트 디히드로클로라이드 (10.0 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 나트륨 트리아세톡시보로히드레이트 (54.2 mmol)를 소량씩 첨가하였다. 생성된 백색 현탁액을 실온에서 16 시간 동안 유지하고, 농축하였다. 잔류물을 물로 희석하고, 0℃로 냉각하고, 1 N 수산화나트륨을 이용하여 pH를 9로 조정하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (황산마그네슘)하고, 농축하여, 백색 고체 3.05 g을 수득하였다. 메톡시화나트륨 (25 중량％, 23 mmol)를 에탄올 (200 mL) 중 디벤질아민의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 16 시간 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (200 mL)로 희석하고, 1 N 염산으로 세척하고, 건조 (황산마그네슘)하고 농축하여, 비시클릭 락탐을 47％ 수율로 무색 고체로서 수득하였다.

질소 분위기 하에서 황산 (15.8 mmol)을 테트라히드로푸란 (50 mL) 중 리튬 알루미늄 수소화물 (31.6 mmol)의 교반된 현탁액에 적가하였다. 혼합물을 30 분 동안 유지하고, 상청액을 0℃에서 테트라히드로푸란 (50 mL) 중 비시클릭 락탐 (1.5 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 16 시간 동안 유지하였다. 고체 나트륨 술페이트 10수화물 (2.5 g)을 일부씩 첨가하여 반응 혼합물을 켄칭하였다. 반응 혼합물을 2 M 수산화나트륨 (10 mL)으로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔류물을 2 N 염산 (100 mL)으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 2 M 수산화나트륨을 이용하여 수성 층의 pH를 9로 조정하고, 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (황산마그네슘)하고, 농축하였다. 그 후, 생성된 밝은 황색 오일을 메탄올 (10 mL)에 아세틸 클로라이드 (0.5 mL)를 첨가함으로써 동일계내에서 생성된 메탄올성 염화수소로 실온에서 10 분 동안 처리하였다. 휘발분을 감압하에 제거하여, 비시클릭 디아민 디히드로클로라이드를 92％ 수율로 회백색 발포성 고체로서 수득하였다.

메탄올 (100 mL) 및 진한 염산 (2 mL) 중 디아민 (3.00 mmol) 및 탄소 상 10％ 팔라듐 (200 mg)을 수소 분위기하에 두고, 16 시간 동안 유지하였다. 촉매를 여과에 의해 제거하고, 여과 케이크를 물로 세척하였다. 여액을 농축하여, 비시클릭 디아민 디히드로클로라이드를 88％ 수율로 무색 고체로서 수득하였다.

이소프로판올 (15 mL) 중 디-tert-부틸디카르보네이트 (6.5 mmol)의 용액을 0℃에서 이소프로판올 (100 mL), 물 (35mL) 및 1 M 수산화나트륨 (6.5mL) 중 상기 디아민 (7.06 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1.5 시간 동안 유지하고, 대략 50 mL로 농축하였다. 수성 슬러리를 고체 염화나트륨으로 포화시 키고, 2 M 수산화나트륨을 이용하여 pH를 10으로 조정하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (3 x 35 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (황산마그네슘)하였다. 휘발분을 감압하에서 제거하여, 조 일-보호된 디아민을 42％ 수율로 밝은 황색 오일로서 수득하였다.

포름알데히드 (37％ 수용액, 7.43 mmol) 및 아세트산 (4.46 mmol)을 테트라히드로푸란 (25 mL) 중 조 아민 (2.97 mmol)의 용액에 첨가하였다. 10 분 후에 고체 나트륨 트리아세톡시보로히드레이트 (5.94 mmol)를 반응 혼합물에 소량씩 첨가하고, 반응 혼합물을 16 시간 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 10％ 수성 중탄산나트륨 용액 (100 mL)으로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 40 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (황산마그네슘)하고, 농축하여, 밝은 황색 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 디옥산 (25 mL)에 용해하고, 진한 염산 (12.5 mL)으로 희석하였다. 30 분 후에 휘발분을 제거하여, 모노-메틸 비시클릭 염기를 40％ 수율로 무색 고체로서 수득하였다. N-메틸화 및 카르바메이트 보호기의 제거에 대한 절차를 2-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄 디히드로클로라이드의 제조에 이용하였다.

참고 문헌: Newman, H.J. Heterocyclic Chem. 1974, 11, 449. Sturm, P. A.; Henry, D.W.J. Med. Chem. 1974, 17, 481.

이 방법을 이용하여 하기 염기를 제조하였다:

2-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 디히드로클로라이드.

(1S,4S)-2-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄 디히드로클로라이드.

합성 절차:

하기 절차 (A 내지 G)는 치환된 비시클로염기 유도체를 제조하는 방법을 설명한다.

절차 A:

절차 A는 비시클로염기와 카르복실산의 커플링에 의해 카르복스아미드 유도체를 형성하는 방법을 제공한다.

테트라히드로푸란 (10 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (1 mL) 중 카르복실산 (1 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (3 mmol) 및 비시클로염기 아민 디히드로클로라이드 (1 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 질소하에서 유지한 다음, HATU (1.00 mmol)를 첨가하였다. 18 시간 후, 반응 혼합물을 포화 수성 탄산칼륨 용액과 95/5 디클로로메탄/메탄올 사이에서 분배하였다. 수성 층을 95/5 디클로로메탄/메탄올 (2X)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 용출물로서 [90/10/1 디클로로메탄/메탄올/수산화암모늄]의 혼합물을 이용하는 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 카르복스아미드 생성물을 수득하였다.

절차 A에 따라 하기 실시예를 제조하였다:

실시예 1: 3-[(1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일카르보닐]-1H-인다졸 히드로클로라이드.

절차 A를 이용하여 28％ 수율로 제조하였다. ¹H NMR (CD₃0D)δ 8.22 (m, 1H); 7.61 (m, 1H); 7.45 (m, 1H); 7.27 (m, 1H); 3.82 (m, 1H); 3.51 (m, 2H); 2.30 (m, 1H); 2.07 (m, 1H). LC/MS (EI) t_R 3.55 분, m/z 243 (M⁺+1).

실시예 2: 3-(2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일카르보닐)-6-(1,3-티아졸-2-일)-1H-인다졸 히드로클로라이드.

절차 A를 이용하여 30％ 수율로 제주하였다. LC/MS (EI) t_R 3.04 분, m/z 340 (M⁺+1).

실시예 3: 3-(2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일카르보닐)-1H-인다졸 히드로클로라이드.

절차 A를 이용하여 30％ 수율로 제조하였다. LC/MS (EI) t_R 2.85 분, m/z 257 (M⁺+1).

실시예 4: 3-[(5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일)카르보닐]-1H-인다졸 히드로포르메이트.

절차 A를 이용하여 25％ 수율로 제조하였다. LC/MS (EI) t_R 2.83 분, m/z 271 (M⁺+1).

실시예 5: 3-[(5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일)카르보닐]-6-(1,3-티아졸-2-일)-1H-인다졸 히드로포르메이트.

절차 A를 이용하여 20％ 수율로 제조하였다. LC/MS (EI) t_R 2.87 분, m/z 376 (M⁺+1).

실시예 6: 3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-1,2-벤즈이소티아졸 히드로포르메이트.

절차 A를 이용하여 56％ 수율로 제조하였다. LC/MS (EI) t_R 2.53 분, m/z 274 (M⁺+1).

실시예 7: 3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-1,2-벤즈이소티아졸.

절차 A를 이용하여 77％ 수율로 제조하였다. LC/MS (EI) t_R 2.75 분, m/z 274 (M⁺+1).

실시예 8: 3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-1,2-벤즈이속사졸 히드로포르메이트.

절차 A를 이용하여 20％ 수율로 제조하였다. LC/MS (EI) t_R 3.48 분, m/z 258 (M⁺+1).

실시예 9: 3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-5-(1,3-티아졸-2-일)-1H-인다졸 히드로포르메이트.

절차 A를 이용하여 25％ 수율로 제조하였다. LC/MS (EI) t_R 2.87 분, m/z 340 (M⁺+1).

실시예 10: 3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-5-(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)-1H-인다졸 히드로포르메이트.

절차 A를 이용하여 30％ 수율로 제조하였다. LC/MS (EI) t_R 2.76 분, m/z 354 (M⁺+1).

실시예 11: 3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-1H-인다졸 히드로포르메이트.

절차 A를 이용하여 30％ 수율로 제조하였다. LC/MS (EI) t_R 2.9 분, m/z 354 (M⁺+1).

실시예 12: 3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-인다졸 히드로포르메이트.

절차 A를 이용하여 25％ 수율로 제조하였다. LC/MS (EI) t_R 2.85 분, m/z 339 (M⁺+1).

실시예 13: 3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-5-(트리플루오로메톡시)-1H-인다졸 히드로포르메이트.

절차 A를 이용하여 45％ 수율로 제조하였다. LC/MS (EI) t_R 4.82 분, m/z 341 (M⁺+1).

실시예 14: 3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-6-(1,3-옥사졸-2-일)-1H-인다졸 히드로포르메이트.

절차 A를 이용하여 30％ 수율로 제조하였다. LC/MS (EI) t_R 5.25 분, m/z 324 (M⁺+1).

실시예 15: 3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-6-(1,3-티아졸-2-일)-1H-인다졸 히드로포르메이트.

절차 A를 이용하여 25％ 수율로 제조하였다. LC/MS (EI) t_R 2.69 분, m/z 362 (M⁺+1).

실시예 16: 3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-6-(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)-1H-인다졸 히드로포르메이트.

절차 A를 이용하여 25％ 수율로 제조하였다. LC/MS (EI) t_R 5.18 분, m/z 354 (M⁺+1).

실시예 17: 3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-6-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-1H-인다졸 히드로포르메이트.

실시예 18: 3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-6-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-인다졸 히드로포르메이트.

절차 A를 이용하여 25％ 수율로 제조하였다. LC/MS (EI) t_R 2.79 분, m/z 341 (M⁺+1).

실시예 19: 3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-6-(트리플루오로메톡시)-1H-인다졸 히드로포르메이트.

절차 A를 이용하여 25％ 수율로 제조하였다. LC/MS (EI) t_R 5.04 분, m/z 341 (M⁺+1).

실시예 20: 3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-6-(트리플루오로메틸)-1H-인다졸 히드로포르메이트.

절차 A를 이용하여 45％ 수율로 제조하였다. LC/MS (EI) t_R 3.85 분, m/z 325 (M⁺+1).

실시예 21: 3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-7-(트리플루오로메톡시)-1H-인다졸 히드로포르메이트.

절차 A를 이용하여 25％ 수율로 제조하였다. LC/MS (EI) t_R 4.66 분, m/z 341 (M⁺+1).

실시예 22: 5-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-1H-인다졸 히드로포르메이트.

절차 A를 이용하여 30％ 수율로 제조하였다. LC/MS (EI) t_R 2.83분, m/z 339 (M⁺+1).

실시예 23: 5-(디플루오로메톡시)-3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-1H-인다졸 히드로포르메이트.

절차 A를 이용하여 35％ 수율로 제조하였다. LC/MS (EI) t_R 2.52 분, m/z 323 (M⁺+1)

실시예 24: 5-브로모-3-[(1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일카르보닐]-1H-인다졸 히드로클로라이드.

절차 A를 이용하여 45％ 수율로 제조하였다. LC/MS (EI) t_R 4.76 분, m/z 321/323 (M⁺+1).

실시예 25: 5-메톡시-3-[(5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일)카르 보닐]-1H-인다졸 히드로포르메이트.

절차 A를 이용하여 20％ 수율로 제조하였다. LC/MS (EI) t_R 2.85 분, m/z 301 (M⁺+1).

실시예 26: 3-(2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일카르보닐)-5-메톡시-1H-인다졸 히드로클로라이드.

절차 A를 이용하여 30％ 수율로 제조하였다. LC/MS (EI) t_R 2.87 분, m/z 287 (M⁺+1).

실시예 27: 5-메톡시-3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-1H-인다졸 히드로클로라이드.

절차 A를 이용하여 35％ 수율로 제조하였다. LC/MS (EI) t_R 2.85 분, m/z 287 (M⁺+1).

실시예 28: 5-메톡시-3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-1H-인다졸 히드로포르메이트.

절차 A를 이용하여 45％ 수율로 제조하였다. LC/MS (EI) t_R 2.51 분, m/z 287 (M⁺+1).

실시예 29: 6-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-1H-인다졸 히드로포르메이트.

절차 A를 이용하여 25％ 수율로 제조하였다. LC/MS (EI) t_R 2.8 분, m/z 339 (M⁺+1).

실시예 30: 6-(디플루오로메톡시)-3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-1H-인다졸 히드로포르메이트.

절차 A를 이용하여 35％ 수율로 제조하였다. LC/MS (EI) t_R 2.47 분, m/z 323 (M⁺+1).

실시예 31: 6-브로모-3-[(1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일카르보닐]-1H-인다졸 히드로클로라이드.

절차 A를 이용하여 45％ 수율로 제조하였다. LC/MS (EI) t_R 3.71 분, m/z 321/323 (M⁺+1).

실시예 32: 6-시클로프로필-3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-1,2-벤즈이소티아졸 히드로포르메이트.

절차 A를 이용하여 56％ 수율로 제조하였다. LC/MS (EI) t_R 4.48 분, m/z 314 (M⁺+1).

실시예 33: 6-에톡시-3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-1,2-벤즈이소티아졸 히드로포르메이트.

절차 A를 이용하여 43％ 수율로 제조하였다. LC/MS (EI) t_R 3.79 분, m/z 318 (M⁺+1).

실시예 34: 3-(2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일카르보닐)-6-메톡시-1H-인다졸 히드로클로라이드.

절차 A를 이용하여 30％ 수율로 제조하였다. LC/MS (EI) t_R 2.89 분,m/z 287 (M⁺+1).

실시예 35: 6-메톡시-3-[(5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일)카르보닐]-1H-인다졸 히드로포르메이트.

절차 A를 이용하여 28％ 수율로 제조하였다. LC/MS (EI) t_R 2.83 분, m/z 301 (M⁺+1).

실시예 36: 6-메톡시-3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-1,2-벤즈이소티아졸 히드로포르메이트.

절차 A를 이용하여 64％ 수율로 제조하였다. LC/MS (EI) t_R 2.97 분, m/z 304 (M⁺+1).

실시예 37: 6-메톡시-3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-1,2-벤즈이소티아졸.

절차 A를 이용하여 85％ 수율로 제조하였다. LC/MS (EI) t_R 3.06 분, m/z 304 (M⁺+1).

실시예 38: 6-메톡시-3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-1H-인다졸 히드로클로라이드.

절차 A를 이용하여 35％ 수율로 제조하였다. LC/MS (EI) t_R 2.83 분, m/z 287 (M⁺+1).

실시예 39: 6-메톡시-3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2- 일]카르보닐}-1H-인다졸 히드로포르메이트.

실시예 40: 7-플루오로-6-메톡시-3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-1H-인다졸 히드로포르메이트.

절차 A를 이용하여 31％ 수율로 제조하였다. LC/MS (EI) t_R 2.54 분, m/z 305 (M⁺+1).

실시예 41: 7-메톡시-3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-1,2-벤즈이소티아졸 히드로포르메이트.

절차 A를 이용하여 50％ 수율로 제조하였다. LC/MS (EI) t_R 2.6 분, m/z 304 (M⁺+1).

절차 B:

절차 B는 브롬화 및 요오드화 비시클로염기 카르복스아미드와 보론산 사이의 커플링에 의해 아릴-치환된 또는 헤테로아릴-치환된 유도체를 형성하는 방법을 제공한다.

5 mL 마이크로파 반응 용기에 브롬화 비시클로염기 카르복스아미드 (0.3 mmol), 보론산 (0.6 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0) (0.03 mmol), 트리-tert-부틸포스핀 테트라플루오로보레이트 (0.06 mmol), 및 탄산칼륨 (0.8 mmol)을 첨가하였다. 용기를 배기시키고, 아르곤 가스를 이용하여 역-여과하고, 내용물을 N,N-디메틸포름아미드 (5.0 mL)로 희석하였다. 용기를 밀봉하고, 200℃에서 600초 동안 마이크로파 조사하에 두었다. 반응 내용물을 셀라이트를 통해 여과하고 (메탄올 세척), 5 g SCX 컬럼 상에 로딩하였다. 컬럼을 메탄올 (50 mL)로 세척하고, 생성물을 메탄올 중 2M 암모니아로 용출하고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 [1/1 내지 0/1의 에틸 아세테이트/(70/30/1 에틸 아세테이트/메탄올/수산화암모늄)]에 이어, 95/5 내지 20/80의 물 (0.1％ 포름산)/아세토니트릴 (0.1％ 포름산)의 8 분 구배를 이용하는 제조용 HPLC에 의해 정제하여, 상기 헤테로아릴-치환된 생성물을 제공하였다.

하기 실시예들은 절차 B에 따라 제조하였다:

실시예 42: 3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-5-(2-티에닐)-1H-인다졸 히드로포르메이트.

절차 B를 이용하여 25％ 수율로 제조하였다. ¹H NMR (CD₃0D) δ 8.48 (m, 2H); 7.75 (m, 1H); 7.58 (m, 1H); 7.32 (m, 2H); 7.08 (m, 1H); 4.25 (m, 1H); 3.70 (m, 2H); 3.32 (m, 1H); 2.85 (d, 3H); 2.22 (m, 2H), LC/MS (EI) t_R 5.03 분, m/z 339 (M⁺+1).

실시예 43: 3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-5-(4-메틸-2-티에닐)-1H-인다졸 히드로포르메이트.

절차 B를 이용하여 25％ 수율로 제조하였다. LC/MS (EI) t_R 5.33 분, m/z 353 (M⁺+1).

실시예 44: 3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-5-(5-메틸-2-티에닐)-1H-인다졸 히드로포르메이트.

절차 B를 이용하여 25％ 수율로 제조하였다. LC/MS (EI) t_R 5.32 분, m/z 353 (M⁺+1).

실시예 45: 3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-5-페닐-1H-인다졸 히드로포르메이트.

절차 B를 이용하여 25％ 수율로 제조하였다. LC/MS (EI) t_R 5.17 분, m/z 333 (M⁺+1).

실시예 46: 3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-6-(2-티에닐)-1H-인다졸 히드로포르메이트.

절차 B를 이용하여 25％ 수율로 제조하였다. LC/MS (EI) t_R 5.13 분, m/z 339 (M⁺+1).

실시예 47: 3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-6-(3-티에닐)-1H-인다졸 히드로포르메이트.

절차 B를 이용하여 25％ 수율로 제조하였다. LC/MS (EI) t_R 4.3 분, m/z 339 (M⁺+1).

실시예 48: 3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-6-(4-메틸-2-티에닐)-1H-인다졸 히드로포르메이트.

절차 B를 이용하여 20％ 수율로 제조하였다. LC/MS (EI) t_R 5.35 분, m/z 353 (M⁺+1).

실시예 49: 3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-6-(5-메틸-2-푸릴)-1H-인다졸 히드로포르메이트.

절차 B를 이용하여 25％ 수율로 제조하였다. LC/MS (EI) t_R 5.35 분, m/z 337 (M⁺+1).

실시예 50: 3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-6-(5-메틸-2-티에닐)-1H-인다졸 히드로포르메이트.

절차 B를 이용하여 25％ 수율로 제조하였다. LC/MS (EI) t_R 4.67분, m/z 353 (M⁺+1).

실시예 51: 5-(2-푸릴)-3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-1H-인다졸 히드로포르메이트.

절차 B를 이용하여 25％ 수율로 제조하였다. LC/MS (EI) t_R 41 분, m/z 323 (M⁺+1).

실시예 52: 5-(3-플루오로페닐)-3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-1H-인다졸 히드로포르메이트.

절차 B를 이용하여 25％ 수율로 제조하였다. LC/MS (EI) t_R 5.28 분, m/z 351 (M⁺+1).

실시예 53: 5-(4-플루오로페닐)-3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-1H-인다졸 히드로포르메이트.

절차 B를 이용하여 25％ 수율로 제조하였다. LC/MS (EI) t_R 5.25 분, m/z 351 (M⁺+1).

실시예 54: 5-(4-메톡시페닐)-3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-1H-인다졸 히드로포르메이트.

절차 B를 이용하여 20％ 수율로 제조하였다. LC/MS (EI) t_R 5.19 분, m/z 363 (M⁺+1).

실시예 55: 6-(2-푸릴)-3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-1H-인다졸 히드로포르메이트.

절차 B를 이용하여 25％ 수율로 제조하였다. LC/MS (EI) t_R 4.9 분, m/z 323 (M⁺+1).

실시예 56: 6-(3-푸릴)-3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-1H-인다졸 히드로포르메이트.

절차 B를 이용하여 25％ 수율로 제조하였다. LC/MS (EI) t_R 3.93 분, m/z 323 (M⁺+1).

절차 C:

절차 C는 비시클로염기 카르복스아미드와 카르복스알데히드 사이의 환원성 커플링에 의해 3급 아민 유도체를 형성하는 방법을 제공한다.

비시클로염기 카르복스아미드 히드로클로라이드 (0.4 mmol), 카르복스알데히드 (1.0 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (1.2 mmol) 및 아세트산 (0.48 mmol)의 현탁액에 나트륨 트리아세톡시보로히드레이트 (0.68 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 2 시간 동안 유지하고, 물에 붓고, 95/5 디클로로메탄/메탄올 (2 x 30 mL)로 추출하고, 합한 추출물을 농축하였다. 잔류물을 95/5 내지 20/80의 물 (0.1％ 포름산)/아세토니트릴 (0.1％ 포름산)의 8 분 구배를 이용하는 제조용 HPLC에 의해 정제하여, 상기 3급 아민 생성물을 제공하였다.

하기 실시예들은 절차 C에 따라 제조하였다:

실시예 57: 3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-1H-인다졸 히드로포르메이트.

절차 C 또는 A를 이용하여 30％ 수율로 제조하였다. ¹H NMR (CD₃0D) δ 8.42 (s, 1H); 8.23 (m,1H); 7.85 (m,1H); 7.77 (m, 1H); 7.64 (m,1H); 4.15 (m, 2H); 4.01 (m, 2H); 2.51 (d, 3H); 2.11 (m, 2H). LC/MS (EI) t_R 2.5 분, m/z 257 (M⁺+1).

실시예 58: 3-{[(1S,4S)-5-에틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-1H-인다졸.

절차 C를 이용하여 45％ 수율로 제조하였다. LC/MS (EI) t_R 2.77 분, m/z 271 (M⁺+1).

실시예 59: N-(시클로프로필메틸)-3-[(5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일)카르보닐]-1H-인다졸-5-아민.

절차 C를 이용하여 70％ 수율로 제조하였다. LC/MS (EI) t_R 1.33 분, m/z 340 (M⁺+1).

실시예 60: N-(시클로프로필메틸)-3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-1H-인다졸-5-아민.

절차 C를 이용하여 80％ 수율로 제조하였다. LC/MS (EI) t_R 1.36 분, m/z 326 (M⁺+1).

실시예 61: N,N-디메틸-3-[(5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일)카르보닐]-1H-인다졸-5-아민 히드로포르메이트.

절차 C를 이용하여 58％ 수율로 제조하였다. LC/MS (EI) t_R 1.49 분, m/z 314 (M⁺+1).

실시예 62: N,N-디메틸-3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트- 2-일]카르보닐}-1H-인다졸-5-아민 히드로포르메이트.

절차 C를 이용하여 51％ 수율로 제조하였다. LC/MS (EI) t_R 1.5 분, m/z 300 (M⁺+1).

실시예 63: N,N-디메틸-3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-1H-인다졸-6-아민 히드로포르메이트.

절차 C를 이용하여 59％ 수율로 제조하였다. LC/MS (EI) t_R 1.5분, m/z 300 (M⁺+1).

실시예 64: 5-브로모-3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-1H-인다졸.

절차 C 또는 A를 이용하여 25％ 수율로 제조하였다. LC/MS (EI) t_R 3.57 분, m/z 335/337 (M⁺+1).

실시예 65: 3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-5-(3-티에닐)-1H-인다졸 히드로포르메이트.

절차 C 또는 B를 이용하여 25％ 수율로 제조하였다. LC/MS (EI) t_R 417 분, m/z 339 (M⁺+1).

실시예 66: 5-(3-푸릴)-3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-1H-인다졸 히드로포르메이트.

절차 C 또는 B를 이용하여 15％ 수율로 제조하였다. LC/MS (EI) t_R 4.1 분, m/z 323 (M⁺+1).

절차 D:

절차 D는 메톡시-치환된 인다졸 비시클로염기 아미드의 탈메틸화에 의해 페놀 유도체를 형성하고 상기 페놀과 다양한 알킬화제를 후속 반응시키는 방법을 제공한다.

메톡시 인다졸 비시클로염기 아미드 (6.98 mmol)를 디클로로메탄 (60 mL) 및 디클로로에탄 (15 mL)으로 희석하고, 용액을 -78℃로 냉각시켰다. 디클로로메탄 (35 mmol) 중 삼브롬화붕소의 1.0 M 용액을 30 분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 20 시간 동안 유지하였다. 추가 분취량의 디클로로메탄 (6 mmol) 중 삼브롬화붕소를 첨가하고, 반응을 16 시간 더 유지하였다. MeOH (30 mL)를 이용하여 반응을 서서히 켄칭하고, 건조물로 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 (90/10)을 이용하는 크로마토그래피에 이어 디클로로메탄/메탄올/수산화암모늄 (90/10/1)의 혼합물로 용출함으로써 정제하여, 상기 페놀 (54％)을 갈색 고체로서 수득하였다. 상기 페놀 (0.734 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL)에 용해시키고, 탄산칼륨 (1.46 mmol) 및 상기 브롬화알킬 (0.95 mmol)로 처리하였다. 반응을 주위 온도에서 16 시간 동안 유지하고, 여과하고, 건조물로 농축시켰다. 잔류물을 95/5 내지 20/80의 물 (0.1％ 포름산)/아세토니트릴 (0.1％ 포름산)의 8 분 구배를 이용하는 제조용 HPLC에 의해 정제하여, 상기 에테르 생성물을 제공하였다.

하기 실시예들은 절차 D에 따라 제조하였다:

실시예 67: 5-히드옥시-3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-6-(1,3-티아졸-2-일)-1H-인다졸.

절차 D를 이용하여 64％ 수율로 제조하였다. ¹H NMR (Me₂SO-d₆) δ 10.76 (s, 1H); 8.90 (s,1H); 8.25 (m, 2H); 7.99 (s, 1H); 7.85 (m, 1H); 4.46 (br, 1H); 3.62 (m, 1H); 3.38 (m, 1H); 3.20 (m, 3H); 2.20 (m, 2H); 1.85 (m, 2H), LC/MS (EI) t_R 0.75, m/z 273 (M⁺+1).

실시예 68: 5-(시클로펜틸옥시)-3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-1H-인다졸 히드로포르메이트.

절차 D를 이용하여 25％ 수율로 제조하였다. ¹H NMR (CD₃0D) δ 8.48 (m, 2H); 7.75 (m, 1H); 7.58 (m, 1H); 7.32 (m, 2H); 7.08 (m, 1H); 4.25 (m, 1H); 3.70 (m, 2H); 3.32 (m, 1H); 2.85 (d, 3H); 2.22 (m, 2H), LC/MS (EI) t_R 5.25 분, m/z 341 (M⁺+1).

실시예 69: 5-(시클로프로필메톡시)-3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐]-1H-인다졸 히드로포르메이트.

절차 D를 이용하여 25％ 수율로 제조하였다. LC/MS (EI) t_R 2.85 분, m/z 327 (M⁺+1).

실시예 70: 6-(시클로펜틸옥시)-3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-1H-인다졸 히드로포르메이트.

절차 D를 이용하여 30％ 수율로 제조하였다. LC/MS (EI) t_R 6.1 분, m/z 341 (M⁺+1).

절차 E:

절차 E는 니트로-치환된 비시클로염기 아미드의 환원에 의해 아닐린 유도체를 형성하는 방법을 제공한다.

메탄올 (100 mL) 중 절차 A에 의해 제조된 니트로-치환된 비시클로염기 (3.8 mmol)에 탄소 상 10％ 팔라듐 (200 mg)을 첨가하였다. 반응을 수소 가스 (60 psi) 분위기하에 두고, 밤새 진탕하였다. 촉매를 셀라이트 패드를 통한 여과에 의해 제거하고, 이를 메탄올 (100 ml)로 세척하였다. 합한 여액을 농축하여 목적하는 생성물을 수득하였다.

하기 실시예들은 절차 E에 따라 제조하였다:

실시예 71: 5-아미노-3-[(5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일)카르보닐]-1H-인다졸.

절차 E를 이용하여 92％ 수율로 제조하였다. ¹H NMR (CD₃0D) δ 7.36 (d, J = 12.0, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.0 (d, J = 12.0, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.31 (s, 3 H), 3.10 (m, 2H), 3.01 (m, 2H), 2.30-2.00 (m, 2H), 1.98-1.75 (m, 2H). LC/MS (EI) t_R 1.71 분, m/z 286(M⁺+1).

실시예 72: 5-아미노-3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-6-(1,3-티아졸-2-일)-1H-인다졸.

절차 E를 이용하여 74％ 수율로 제조하였다. LC/MS (EI) t_R 1.76 분, m/z 272 (M⁺+1).

절차 F:

절차 F는 아닐린 비시클로염기와 산 할로겐화물 및 무수물의 반응에 의해 아미드 유도체를 형성하는 방법을 제공한다.

피리딘 (4 mL) 중 아닐린 (0.460 mmol)의 용액에 카르보닐 클로라이드 (0.59 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 유지하고, 건조물로 농축시켰다. 생성된 잔류물을 95/5 내지 20/80의 물 (0.1％ 포름산)/아세토니트릴 (0.1％ 포름산)의 8 분 구배를 이용하는 제조용 HPLC에 의해 정제하여, 상기 아미드 생성물을 제공하였다.

하기 실시예들을 절차 F에 따라 제조하였다:

실시예 73: N-{3-[(5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일)카르보닐]-1H-인다졸-5-일}시클로프로판카르복스아미드 히드로포르메이트.

절차 F를 이용하여 28％ 수율로 제조하였다. ¹H NMR (CD₃0D) δ 8.53 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.33 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.60-3.40 (m, 2H), 3.0 (s, 3H), 2.50-2.10 (m, 2H), 2.10-1.90 (m, 2H), 1.80 (m, 1H), 0.93 (m 2H), 0.85 (m, 2H). LC/MS (EI) t_R 2.83 분, m/z 354 (M⁺+1).

실시예 74: N-{1-(시클로프로필카르보닐)-3-[(5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일)카르보닐]-1H-시클로프로판카르복스아미드 히드로포르메이트.

절차 F를 이용하여 9.4％ 수율로 제조하였다. LC/MS (EI) t_R 5.13 분, m/z 422 (M⁺+1).

실시예 75: N-(3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-1H-인다졸-5-일)-시클로프로판카르복스아미드 히드로포르메이트.

절차 F를 이용하여 35％ 수율로 제조하였다. LC/MS (EI) t_R 2.78 분, m/z 340 (M⁺+1).

절차 G:

절차 G는 아닐린 비시클로염기와 이소시아네이트의 반응에 의해 우레아 유도체를 형성하는 방법을 제공한다.

피리딘 (4 mL) 중 아닐린 (0.550 mmol)의 용액에 이소시아네이트 (0.72 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 16 시간 동안 유지하고, 건조물로 농축시켰다. 잔류물을 95/5 내지 20/80의 물 (0.1％ 포름산)/아세토니트릴 (0.1％ 포름산)의 8 분 구배를 이용하는 제조용 HPLC에 의해 정제하여, 상기 우레아 생성물을 제공하였다.

하기 실시예들은 절차 G에 따라 제조하였다:

실시예 76: N-(3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카 르보닐}-1H-인다졸-5-일)-N'-프로필우레아 히드로포르메이트.

절차 G를 이용하여 29％ 수율로 제조하였다. ¹H NMR (CD₃0D) δ 8.42 (넓음, 1H), 8.21-8.14 (m, 2H), 7.47 (m, 1H), 4.40-4.20 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.20 (m, 2H), 3.10 (t, J = 6.0, 2H), 2.90 (m, 2H), 2.50-2.10 (m, 2H), 2.10-1.85 (m, 2H), 1.50 (q, J = 6. 0, 2H), 0.98 (t, J = 6.0, 3H). LC/MS (EI) t_R 84 분, 357 (M⁺+1).

실시예 77: 3-[(5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일)카르보닐]-N-프로필-5-{[(프로필아미노)카르보닐]아미노}-1H-인다졸-1-카르복스아미드 히드로포르메이트.

절차 G를 이용하여 7.8％ 수율로 제조하였다. LC/MS (EI) t_R 5.11 분, m/z 456 (M⁺+1).

실시예 78: N-(4-플루오로벤질)-N'-(3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로 [2.2.1]헵트-2-일]카르보닐]-1H-인다졸-5-일)우레아 히드로포르메이트.

절차 G를 이용하여 27％ 수율로 제조하였다. LC/MS (EI) t_R 4.74 분, m/z 423 (M⁺+1).

실시예 79: N-(4-플루오로벤질)-5-({[(4-플루오로벤질)아미노]카르보닐}아미노)-3-[5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일)카르보닐]-1H-인다졸-1-카르복스아미드 히드로포르메이트.

절차 G를 이용하여 5.2％ 수율로 제조하였다. LC/MS (EI) t_R 5.9 분, m/z 588 (M⁺+1).

실시예 80: N-시클로펜틸-N'-(3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-1H-인다졸-5-일)우레아 히드로포르메이트.

절차 G를 이용하여 32％ 수율로 제조하였다. LC/MS (EI) t_R 2.85 분, m/z 383 (M⁺+1).

실시예 81: N-시클로펜틸-5-{[(시클로펜틸아미노)카르보닐]아미노}-3-[(5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일)카르보닐]-1H-인다졸-1-카르복스아미드 히드로포르메이트.

절차 G를 이용하여 6.6％ 수율로 제조하였다. LC/MS (EI) t_R 5.46 분, m/z 508 (M⁺+1).

실시예 82: N-(4-플루오로벤질)-N'-{3-[(5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일)카르보닐]-1H-인다졸-5-일}우레아 히드로포르메이트.

절차 G를 이용하여 22％ 수율로 제조하였다. LC/MS (EI) t_R 4.78 분, m/z 437 (M⁺+1).

실시예 83: N-{3-[(5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일)카르보닐]-1H-인다졸-5-일}-N'-프로필우레아 히드로포르메이트.

절차 G를 이용하여 33％ 수율로 제조하였다. LC/MS (EI) t_R 3.11 분, m/z 372 (M⁺+1).

실시예 84: N-시클로펜틸-N'-{3-[(5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일)카르보닐]-1H-인다졸-5-일}우레아 히드로포르메이트.

절차 G를 이용하여 34％ 수율로 제조하였다. LC/MS (EI) t_R 2.9 분, m/z 397 (M⁺+1).

실시예 85: [³H] MLA 결합

재료:

래트 뇌: 펠-프리즈 바이올로지컬즈(Pel-Freez Biologicals), 카탈로그 번호 56004-2

프로테아제 억제제 칵테일 정제: 로체(Roche), 카탈로그 번호 1697498

막 제조

프로테아제 억제제 (50 ml 당 한 개의 정제)와 함께 빙냉의 0.32 M 수크로즈 20 vol (w/v) 중 래트 뇌를 셋팅 11에서 10 초 동안 폴리트론을 이용하여 균질화한 다음, 1000 g에서 4℃에서 10 분 동안 원심분리하였다. 상청액을 다시 20,000 g에서 4℃에서 20 분 동안 원심분리하였다. 펠렛을 결합 완충액 (200 mM TRIS-HCl, 20 mM HEPES, pH 7.5, 144 mM NaCl, 1.5 mM KCl, 1 mM MgS0₄, 2 mM CaCl₂, 0.1％ (w/v) BSA)에 재현탁시키고, 막 제조물을 -80℃에서 저장하였다.

포화 분석을 위해, 결합 완충액 중 200 ㎕ 검정 혼합물은 200 ㎍의 막 단백질, 0.2 내지 44 nM의 [³H] MLA를 함유하였다. 비특이적 결합은 1 μM MLA를 이용하여 한정하였다. 경쟁 검정은 2 nM [³H] MLA 및 바람직한 범위의 화합물을 사용하여 수행하였다. 검정 혼합물을 22℃에서 2 시간 동안 인큐베이션한 다음, 결합 완충액 중 0.3％ PEI로 미리 함침시킨 GF/B 여과기에서 톰텍(Tomtec) 수확기를 이용하여 수확하였다. 상기 여과기를 결합 완충액으로 3회 세척하고, 방사선 활성을 트리럭스(Trilux)를 이용하여 계수하였다.

본 발명의 바람직한 화합물에 대한 결합 친화성은 26 μM 내지 64 nM, 특히 2.5 μM 내지 64 nM이었다.

상기 실시예는 일반적으로 또는 구체적으로 기재한 본 발명의 반응물 및(또는) 작업 조건을 상기 실시예에 기재된 것들과 교체함으로써 유사한 성공률로 반복 될 수 있다.

본 발명이 특정 화합물 및 그의 제조에 대해 설명되었지만, 본 발명의 개념 또는 범위를 벗어나지 않고 본 발명의 변형 및 변화가 가능하다는 것이 명백하다.

Claims

화학식 I, II 또는 III의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.

<화학식 I>

<화학식 II>

<화학식 III>

상기 식에서,

A는 -CH₂-또는
이고;

B는
이고;

Y는 O 또는 S이고;

X¹ 내지 X⁴는 각각 독립적으로 CH, CR¹ 또는 N이고, 여기서 X¹ 내지 X⁴ 중 최대 하나는 N이고;

X⁵ 내지 X⁸은 각각 독립적으로 CH, CR² 또는 N이고, 여기서 X⁵ 내지 X⁸ 중 최대 하나는 N이고;

X⁹ 내지 X¹²는 각각 독립적으로 CH, CR³ 또는 N이고, 여기서 X⁹ 내지 X¹² 중 최대 하나는 N이고;

R¹, R² 및 R³은 각각 독립적으로

H,

F, Cl, Br, I, CN, OH, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알콕시, NR⁴R⁵, SH, SR⁴, SOR⁴, C₃ _-8-시클로알킬, SO₂R⁴, SO₂NR⁴R⁵, Ar, Het 또는 이들의 조합으로 1회 이상 치환되거나 비치환된 C₁ _-6-알킬,

F, Cl, Br, I, CN, OH, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알콕시, NR⁴R⁵, SH, SR⁴, SOR⁴, C₃ _-8-시클로알킬, SO₂R⁴, SO₂NR⁴R⁵, Ar, Het 또는 이들의 조합으로 1회 이상 치환되거나 비치환된 C₂ _-6-알케닐,

F, Cl, Br, I, CN, OH, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알콕시, NR⁴R⁵, SH, SR⁴, SOR⁴, C₃ _-8-시클로알킬, SO₂R⁴, SO₂NR⁴R⁵, Ar, Het 또는 이들의 조합으로 1회 이상 치환되거나 비치환된 C₂ _-6-알키닐,

F, Cl, Br, I, CN, OH, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알콕시, NR⁴R⁵, SH, SR⁴, SOR⁴, 비치환된 C₃ _-8-시클로알킬, SO₂R⁴, SO₂NR⁴R⁵, Ar, Het 또는 이들의 조합으로 1회 이상 치환되거나 비치환된 C₃ _-8-시클로알킬,

할로겐,

CN, NO₂, NR⁴R⁵, SH, SR⁴, SOR⁴, SO₂R⁴, SO₂NR⁴R⁵, NR⁴SO₂R⁵, CONR⁴R⁵, COOR⁴, NR⁴COR⁵, NR⁴CO₂R⁵, NR⁴CONR⁴R⁵,

Ar,

Het, 또는

R⁶O-이고;

R⁴ 및 R⁵는 각각 독립적으로 H, 또는

각각이 F, Cl, Br, I, CN, OH, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알콕시, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, C₃ _-8-시클로알킬 또는 이들의 조합으로 1회 이상 치환되거나 비치환된 Ar, Ar-C₁ _-4-알킬, Het, C₁ _-4-알킬, C₃ _-8-시클로알킬 또는 C_4-8-시클로알 킬알킬이고;

R⁶은 H,

F, Cl, Br, I, CN, OH, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알콕시, NR⁴R⁵, SH, SR⁴, SOR⁴, C₃ _-8-시클로알킬, SO₂R⁴, SO₂NR⁴R⁵, Ar, Het 또는 이들의 조합으로 1회 이상 치환되거나 비치환된 C₁ _-6-알킬,

F, Cl, Br, I, CN, OH, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알콕시, NR⁴R⁵, SH, SR⁴, SOR⁴, C₃ _-8-시클로알킬, SO₂R⁴, S0₂NR⁴R⁵, Ar, Het 또는 이들의 조합으로 1회 이상 치환되거나 비치환된 C₃ _-6-알케닐,

F, Cl, Br, I, CN, OH, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알콕시, NR⁴R⁵, SH, SR⁴, SOR⁴, C₃ _-8-시클로알킬, SO₂R⁴, SO₂NR⁴R⁵, Ar, Het 또는 이들의 조합으로 1회 이상 치환되거나 비치환된 C₃ _-6-알키닐,

F, Cl, Br, I, CN, OH, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알콕시, NR⁴R⁵, SH, SR⁴, SOR⁴, 비치환된 C₃ _-8-시클로알킬, SO₂R⁴, SO₂NR⁴R⁵, Ar, Het 또는 이들의 조합으로 1회 이상 치환되거나 비치환된 C₃ _-8-시클로알킬,

F, Cl, Br, I, CN, OH, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알콕시, NR⁴R⁵, SH, SR⁴, SOR⁴, 비치환된 C_3-8-시클로알킬, SO₂R⁴, S0₂NR⁴R⁵, Ar, Het 또는 이들의 조합으로 1회 이상 치환되거나 비치환된 C₄ _-8-시클로알킬알킬,

Ar, 또는

Het이고;

R⁷은 H, 또는

F, Cl, Br, I, CN, OH, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알콕시, NR⁴R⁵ 또는 이들의 조합으로 1회 이상 치환되거나 비치환된 C₁ _-4-알킬이고;

m은 1, 2 또는 3이고;

Ar은 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 알콕시, 할로겐, 디알킬아미노 (여기서, 알킬 부분은 각각 1 내지 8개의 탄소 원자를 가짐), 아미노, 시아노, 히드록실, 니트로, 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 할로겐화 알킬, 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 할로겐화 알콕시, 2 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 히드록시알킬, 2 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 히드록시알콕시, 3 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 알케닐옥시, 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 알킬티오, 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 알킬술피닐, 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 알킬술포닐, 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 모노알킬아미노, 시클로알킬아미노 (여기 서, 시클로알킬기는 3 내지 7개의 탄소 원자를 가지며, 임의로 치환됨), 아릴옥시 (여기서, 아릴 부분은 6 내지 10개의 탄소 원자를 함유하며, 임의로 치환됨), 아릴티오 (여기서, 아릴 부분은 6 내지 10개의 탄소 원자를 함유하며, 임의로 치환됨), 시클로알킬옥시 (여기서, 시클로알킬기는 3 내지 7개의 탄소 원자를 가지며, 임의로 치환됨), 술포, 술포닐아미노, 아실아미도, 아실옥시, 카르복시, 알콕시카르보닐, 알킬아미노카르보닐 또는 이들의 조합으로 1회 이상 치환되거나 비치환된 6 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 아릴기이고;

Het는 5 내지 10개의 고리 원자를 가지며 이 중 1개 이상은 N, O 또는 S 원자인 완전 포화, 부분 포화 또는 완전 불포화된 헤테로시클릭기이며, 이는 할로겐, 6 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 임의로 치환된 아릴, 아릴 부분에서 6 내지 10개의 탄소 원자를 갖고 알킬 부분에서 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 아릴알킬, 5 내지 10개의 고리 원자를 가지며 이 중 1개 이상은 N, O 또는 S 원자인 완전 포화, 부분 포화 또는 완전 불포화된 헤테로시클릭기, 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 알콕시, 시아노, 트리플루오로메틸, 니트로, 옥소, 아미노, 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 모노알킬아미노, 각각의 알킬기가 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 디알킬아미노, 알콕시카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 또는 이들의 조합으로 1회 이상 치환되거나 비치환된다.
제1항에 있어서, R⁴ 및 R⁵가 각각 독립적으로 H, Ar, Het, 또는 F, Cl, Br, I, CN, OH, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알콕시, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, C₃ _-8-시클로알킬 또는 이들의 조합으로 1회 이상 치환되거나 비치환된 C₁ _-4-알킬이고, R¹, R² 및 R³이 NR⁴CO₂R⁵ 또는 NR⁴CONR⁴R⁵가 아닌 화합물.
제1항에 있어서, 화학식 I로 표시되는 것인 화합물.
제3항에 있어서, R¹이 H, OR⁶, CF₃, Br, 비치환되거나 치환된 티에닐, 비치환되거나 치환된 푸릴, 또는 비치환되거나 치환된 페닐인 화합물.
제4항에 있어서, R¹이 H, OR⁶, NR⁴R⁵, NR⁴COR⁵, NR⁴CONR⁴R⁵, CF₃, Br, 2-티에닐, 3-티에닐, 메틸티에닐, 2-푸릴, 3-푸릴, 페닐, 플루오로페닐, 메톡시페닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 테트라히드로피라닐 또는 디히드로피라닐인 화합물.
제1항에 있어서, 화학식 II로 표시되는 것인 화합물.
제6항에 있어서, R¹이 H, OR⁶, CF₃, Br, 비치환되거나 치환된 티에닐, 비치환되거나 치환된 푸릴, 또는 비치환되거나 치환된 페닐인 화합물.
제7항에 있어서, R¹이 NR⁴R⁵, NR⁴COR⁵, NR⁴CONR⁴R⁵, CF₃, Br, 2-티에닐, 3-티에닐, 메틸티에닐, 2-푸릴, 3-푸릴, 페닐, 플루오로페닐, 메톡시페닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 테트라히드로피라닐 또는 디히드로피라닐인 화합물.
제1항에 있어서, 화학식 III으로 표시되는 것인 화합물.
제1항에 있어서, R³이 H, 시클로프로필 또는 OR⁶인 화합물.
제1항에 있어서, R⁴가 H 또는 메틸인 화합물.
제1항에 있어서, R⁵가 H, 메틸, 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로프로필메틸, 프로필 또는 Ar-메틸인 화합물.
제1항에 있어서, R⁶이 메틸, 에틸, CF₃, CHF₂, 시클로펜틸 또는 시클로프로필메틸인 화합물.
제1항에 있어서, R⁷이 H, 메틸 또는 에틸인 화합물.
제1항에 있어서, A가 -CO-인 화합물.
제1항에 있어서, m이 1 또는 2인 화합물.
제9항에 있어서, Y가 S인 화합물.
제1항에 있어서, Ar이 비치환되거나 치환된 페닐인 화합물.
제1항에 있어서, Het가 비치환되거나 치환된 티에닐 또는 비치환되거나 치환된 푸릴인 화합물.
제3항에 있어서, X¹ 내지 X⁴가 각각 CH 또는 CR¹인 화합물.
제6항에 있어서, X⁵ 내지 X⁸이 각각 CH 또는 CR²인 화합물.
제9항에 있어서, X⁹ 내지 X¹²가 각각 CH 또는 CR³인 화합물.
제1항에 있어서,

3-[(1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일카르보닐]-1H-인다졸 히드로클로라이드,

3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-1,2-벤즈이소티아졸 히드로포르메이트,

3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-1,2-벤즈이소티아졸,

3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-5-(트리플루오로메톡시)-1H-인다졸 히드로포르메이트,

3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-6-(트리플루오로메틸)-1H-인다졸 히드로포르메이트,

5-브로모-3-[(1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일카르보닐]-1H-인다졸 히드로클로라이드,

5-메톡시-3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-1H-인다졸 히드로포르메이트,

6-브로모-3-[(1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일카르보닐]-1H-인다졸 히드로클로라이드,

6-에톡시-3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-1,2-벤즈이소티아졸 히드로포르메이트,

6-메톡시-3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-1,2-벤즈이소티아졸 히드로포르메이트,

6-메톡시-3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-1,2-벤즈이소티아졸,

7-메톡시-3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-1,2-벤즈이소티아졸 히드로포르메이트,

3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-5-(2-티에닐)-1H-인다졸 히드로포르메이트,

3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-5-(4-메틸-2-티에닐)-1H-인다졸 히드로포르메이트,

3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-5-(5-메틸-2-티에닐)-1H-인다졸 히드로포르메이트,

3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-5-페닐-1H-인다졸 히드로포르메이트,

3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-6-(2-티에닐)-1H-인다졸 히드로포르메이트,

3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-6-(3-티에닐)-1H-인다졸 히드로포르메이트,

3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-6-(4-메틸-2-티에닐)-1H-인다졸 히드로포르메이트,

3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-6-(5-메틸-2-푸릴)-1H-인다졸 히드로포르메이트,

3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-6-(5-메틸-2-티에닐)-1H-인다졸 히드로포르메이트,

5-(2-푸릴)-3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-1H-인다졸 히드로포르메이트,

5-(3-플루오로페닐)-3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-1H-인다졸 히드로포르메이트,

5-(4-플루오로페닐)-3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-1H-인다졸 히드로포르메이트,

5-(4-메톡시페닐)-3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-1H-인다졸 히드로포르메이트,

6-(2-푸릴)-3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-1H-인다졸 히드로포르메이트,

6-(3-푸릴)-3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-1H-인다졸 히드로포르메이트,

3-{[(1S,4S)-5-에틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-1H-인다졸,

3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-1H-인다졸 히드로포르메이트,

3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-5-(3-티에닐)-1H-인다졸 히드로포르메이트,

5-(3-푸릴)-3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-1H-인다졸 히드로포르메이트,

5-브로모-3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-1H-인다졸, 및

그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택되는 화합물.
제1항에 있어서,

3-(2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일카르보닐)-6-(1,3-티아졸-2-일)-1H-인다졸 히드로클로라이드,

3-(2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일카르보닐)-6-(1,3-티아졸-2-일)-1H-인다졸,

3-[(1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일카르보닐]-1H-인다졸,

3-(2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일카르보닐)-1H-인다졸 히드로클로라이드,

3-(2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일카르보닐)-1H-인다졸,

3-[(5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일)카르보닐]-1H-인다졸 히드로포르메이트,

3-[(5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일)카르보닐]-1H-인다졸,

3-[(5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일)카르보닐]-6-(1,3-티아졸-2-일)-1H-인다졸 히드로포르메이트,

3-[(5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일)카르보닐]-6-(1,3-티아졸-2-일)-1H-인다졸,

3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-1H-인다졸,

3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-5-(1,3-티아졸-2-일)-1H-인다졸 히드로포르메이트,

3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-5-(1,3-티아졸-2-일)-1H-인다졸,

3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-5-(티에닐)-1H-인다졸,

3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-5-(3-티에닐)-1H-인다졸,

3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-5-(4-메틸-2-티에닐)-1H-인다졸,

3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-5-(5-메틸-2-티에닐)-1H-인다졸,

3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-5-(트리플루오로메톡시)-1H-인다졸,

3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-5-페닐-1H-인다졸,

3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-6-(1,3-옥사졸-2-일)-1H-인다졸 히드로포르메이트,

3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-6-(1,3-옥사졸-2-일)-1H-인다졸,

3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-6-(1,3-티아졸-2-일)-1H-인다졸 히드로포르메이트,

3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-6-(1,3-티아졸-2-일)-1H-인다졸,

3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-6-(2-티에닐)-1H-인다졸,

3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-6-(3-티에닐)-1H-인다졸,

3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-6-(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)-1H-인다졸 히드로포르메이트,

3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-6-(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)-1H-인다졸,

3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-6-(4-메틸-2-티에닐)-1H-인다졸,

3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-6-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-1H-인다졸 히드로포르메이트,

3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-6-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-1H-인다졸,

3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-6-(5-메틸-2-푸릴)-1H-인다졸,

3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-6-(5-메틸-2-티에닐)-1H-인다졸,

3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-6-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-인다졸 히드로포르메이트,

3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-6-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-인다졸,

3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-6-(트리플루오로메톡시)-1H-인다졸 히드로포르메이트,

3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-6-(트리플루오로메톡시)-1H-인다졸,

3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-6-(트리플루오로메틸)-1H-인다졸,

3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-7-(트리플루오로메톡시)-1H-인다졸 히드로포르메이트,

3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-7-(트리플루오로메톡시)-1H-인다졸,

5-(2-푸릴)-3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-1H-인다졸,

5-(3-플루오로페닐)-3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-1H-인다졸,

5-(3-푸릴)-3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-1H-인다졸,

5-(4-플루오로페닐)-3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-1H-인다졸,

5-(4-메톡시페닐)-3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-1H-인다졸,

5-(시클로펜틸옥시)-3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-1H-인다졸 히드로포르메이트,

5-(시클로펜틸옥시)-3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-1H-인다졸,

5-(시클로프로필메톡시)-3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-1H-인다졸 히드로포르메이트,

5-(시클로프로필메톡시)-3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-1H-인다졸,

5-아미노-3-[(5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일)카르보닐]-1H-인다졸,

5-아미노-3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-6-(1,3-티아졸-2-일)-1H-인다졸,

5-브로모-3-[(1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일카르보닐]-1H-인다졸,

5-히드록시-3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-6-(1,3-티아졸-2-일)-1H-인다졸,

5-메톡시-3-[(5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일)카르보닐]-1H-인다졸 히드로포르메이트,

3-(2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일카르보닐)-5-메톡시-1H-인다졸 히드로클로라이드,

3-(2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일카르보닐)-5-메톡시-1H-인다졸,

5-메톡시-3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-1H-인다졸 히드로포르메이트,

5-메톡시-3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-1H-인다졸,

6-(2-푸릴)-3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-1H-인다졸,

6-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2 .1]헵트-2-일]카르보닐}-1H-인다졸 히드로포르메이트,

6-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-1H-인다졸,

6-(3-푸릴)-3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-1H-인다졸,

6-(시클로펜틸옥시)-3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-1H-인다졸 히드로포르메이트,

6-(시클로펜틸옥시)-3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-1H-인다졸,

6-시클로프로필-3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-1,2-벤즈이소티아졸 히드로포르메이트,

6-시클로프로필-3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-1,2-벤즈이소티아졸,

6-에톡시-3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-1,2-벤즈이소티아졸,

3-(2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일카르보닐)-6-메톡시-1H-인다졸 히드로클로라이드,

3-(2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일카르보닐)-6-메톡시-1H-인다졸,

6-메톡시-3-[(5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일)카르보닐]-1H-인다졸 히드로포르메이트,

6-메톡시-3-[(5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일)카르보닐]-1H-인다졸,

6-메톡시-3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-1H-인다졸 히드로클로라이드,

6-메톡시-3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-1H-인다졸 히드로포르메이트,

6-메톡시-3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-1H-인다졸,

7-메톡시-3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-1,2-벤즈이소티아졸,

N-(3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-1H-인다졸-5-일)-N'-프로필우레아 히드로포르메이트,

N-(3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-1H-인다졸-5-일)-N'-프로필우레아,

N-{3-[(5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일)카르보닐]-1H-인다졸-5-일}시클로프로판카르복스아미드 히드로포르메이트,

N-{3-[(5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일)카르보닐]-1H-인다졸-5-일}시클로프로판카르복스아미드,

N-{3-[(5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일)카르보닐]-1H-인다졸-5-일}-N'-프로필우레아 히드로포르메이트,

N-{3-[(5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일)카르보닐]-1H-인다졸-5-일}-N'-프로필우레아, 및

그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택되는 화합물.
제1항에 있어서,

3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-1,2-벤즈이속사졸 히드로포르메이트,

3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-1,2-벤즈이속사졸,

3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-5-(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)-1H-인다졸 히드로포르메이트,

3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-5-(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)-1H-인다졸,

3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-1H-인다졸 히드로포르메이트,

3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-1H-인다졸,

3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-인다졸 히드로포르메이트,

3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-5-(테트 라히드로-2H-피란-4-일)-1H-인다졸,

5-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-1H-인다졸 히드로포르메이트,

5-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-1H-인다졸,

5-(디플루오로메톡시)-3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-1H-인다졸 히드로포르메이트,

5-(디플루오로메톡시)-3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-1H-인다졸,

6-(디플루오로메톡시)-3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-1H-인다졸 히드로포르메이트,

6-(디플루오로메톡시)-3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-1H-인다졸,

7-플루오로-6-메톡시-3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-1H-인다졸 히드로포르메이트,

7-플루오로-6-메톡시-3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-1H-인다졸,

N-(3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-1H-인다졸-5-일)시클로프로판카르복스아미드 히드로포르메이트,

N-(3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-1H- 인다졸-5-일)시클로프로판카르복스아미드,

N-(4-플루오로벤질)-N'-(3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-1H-인다졸-5-일)우레아 히드로포르메이트,

N-(4-플루오로벤질)-N'-(3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-1H-인다졸-5-일)우레아,

N-(4-플루오로벤질)-N'-{3-[5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일)카르보닐]-1H-인다졸-5-일}우레아 히드로포르메이트,

N-(4-플루오로벤질)-N'-{3-[(5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일)카르보닐]-1H-인다졸-5-일}우레아,

N-(시클로프로필메틸)-3-[(5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일)카르보닐]-1H-인다졸-5-아민,

N-(시클로프로필메틸)-3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-1H-인다졸-5-아민,

N,N-디메틸-3-[(5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일)카르보닐]-1H-인다졸-5-아민 히드로포르메이트,

N,N-디메틸-3-[(5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일)카르보닐]-1H-인다졸-5-아민,

N,N-디메틸-3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-1H-인다졸-5-아민 히드로포르메이트,

N,N-디메틸-3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보 닐}-1H-인다졸-5-아민,

N,N-디메틸-3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-1H-인다졸-6-아민 히드로포르메이트,

N,N-디메틸-3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-1H-인다졸-6-아민,

N-시클로펜틸-N'-(3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-1H-인다졸-5-일)우레아 히드로포르메이트,

N-시클로펜틸-N'-(3-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-1H-인다졸-5-일)우레아,

N-시클로펜틸-N'-{3-[(5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일)카르보닐]-1H-인다졸-5-일}우레아 히드로포르메이트,

N-시클로펜틸-N'-{3-[(5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일)카르보닐]-1H-인다졸-5-일}우레아, 및

그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택되는 화합물.
제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
α-7 니코틴성 수용체의 선택적 활성화/자극이 필요한 동물에게 유효량의 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하며, 상기 활 성화/자극이 치료 효과를 갖는 것인, 포유동물에서 α-7 니코틴성 수용체를 선택적으로 활성화/자극하는 방법.
정신병, 콜린성 시스템의 기능이상과 관련된 신경변성 질환, 및(또는) 기억력 및(또는) 인지력 장애의 증상으로 고통받는 환자에게 유효량의 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자를 치료하는 방법.
제28항에 있어서, 상기 환자가 정신분열증, 불안증, 조증, 우울증, 조울증, 투렛(Tourette) 증후군, 파킨슨(Parkinson)병, 헌팅톤(Huntington)병, 알쯔하이머(Alzheimer)병, 루이 소체(Lewy body) 치매, 근위축성 측삭 경화증, 기억력 장애, 기억력 상실, 인지력 결핍, 주의력 결핍, 주의력 결핍 과다활동 장애로 고통받는 것인 방법.
치매 및(또는) 기억력이 상실되는 다른 증상으로 고통받는 환자에게 유효량의 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자를 치료하는 방법.
유효량의 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 노화로 인한 경도 인지력 장애에 따른 기억력 장애, 알쯔하이머병, 정신 분열증, 파킨슨병, 헌팅톤병, 피크(Pick)병, 크로이츠펠트-야콥(Creutzfeld-Jakob)병, 우울증, 노화, 두부 외상, 졸중, CNS 저산소증, 대뇌 노쇠, 다발경색 치매, HIV 및(또는) 심혈관 질환으로 고통받는 환자를 치료하는 방법.
아밀로이드 베타 펩티드와 nAChR의 결합을 억제하기 위해 치료 유효량의 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 알쯔하이머 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 치매를 치료 및(또는) 예방하는 방법.
알콜 금단증상이 있는 환자 또는 항-중독 치료요법을 받는 환자에게 유효량의 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자를 치료하는 방법.
유효량의 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 졸중 및 허혈과 관련된 손상, 및 글루타메이트-유도된 흥분독성으로부터 신경을 보호하여 상기 환자를 치료하는 방법.
니코틴 중독, 통증, 시차로 인한 피로, 비만 및(또는) 당뇨병으로 고통받는 환자에게 유효량의 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자를 치료하는 방법.
유효량의 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자에게서 흡연 중단을 유도하는 방법.
경도 인지력 장애 (MCI), 혈관성 치매 (VaD), 연령-관련 인지력 감퇴 (AACD), 개심 수술, 심장 정지 및 전신 마취와 관련된 기억상실증, 마취제에 대한 노출로 인한 기억력 결핍, 수면 방해에 의해 유도된 인지력 장애, 만성 피로 증후군, 기면증, AIDS-관련 치매, 간질-관련 인지력 장애, 다운(Down) 증후군, 알콜중독 관련 치매, 약물/물질에 의해 유도된 기억력 장애, 권투 선수 치매 (복서 증후군) 또는 동물 치매로 고통받는 환자에게 유효량의 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자를 치료하는 방법.
유효량의 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 기억력 상실의 치료를 요하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 기억력 상실의 치료 방법.
기억력 장애로 고통받는 환자에게 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자를 치료하는 방법.
제39항에 있어서, 상기 기억력 장애가 니코틴 아세틸콜린 수용체 활성의 감소로 인한 것인 방법.
유효량의 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 니코틴 아세틸콜린 수용체 전달의 기능이상으로 인한 질환 또는 증상을 치료 또는 예방하는 방법.
유효량의 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 니코틴 아세틸콜린 수용체의 결함 또는 기능부전으로 인한 질환 또는 증상을 치료 또는 예방하는 방법.
유효량의 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 억제된 니코틴 아세틸콜린 수용체 전달로 인한 질환 또는 증상을 치료 또는 예방하는 방법.
유효량의 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 콜린성 시냅스의 손실로 인한 질환 또는 증상을 치료 또는 예방하는 방법.
유효량의 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, α7nACh 수용체의 활성에 의해 유도된 신경독성으로부터 포유동물의 뉴런을 보호하는 방법.
유효량의 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 α7nACh 수용체에 대한 Aβ 펩티드의 결합을 억제함으로써 신경변성 질환을 치료 또는 예방하는 방법.