ES2552804T3 - Compuestos heterocíclicos condensados, y sus composiciones y usos - Google Patents

Abstract

Un compuesto que tiene la fórmula 1:**Fórmula** en la que A y B se seleccionan independientemente de CR2'R2', CO, y CS; Y es CR2'R2'; W es N; Z se selecciona de O y NR2; L es alquileno de C1-C9 o heteroalquileno de C1-C9; R1 es un grupo carbocíclico o un grupo heterocíclico; R2 se selecciona de hidrógeno, alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C8; cada R2' se selecciona de hidrógeno, alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C8, arilo y aralquilo; R3 es un grupo carbocíclico o un grupo heterocíclico; R4' es H; y en la que L, R1, R2, R2' y R3 pueden estar sustituidos o no sustituidos; o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, estereoisómero, tautómero o variante isotópica del mismo.

Description

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Adecuadamente, el sustituyente en N es H o alquilo sustituido o no sustituido, cuado sea factible.

Con respecto a la fórmula 1, en ciertas realizaciones, cada R2' se selecciona independientemente de hidrógeno, y 10 alquilo de C1-C6 sustituido o no sustituido. En realizaciones preferidas, R2' es hidrógeno.

En ciertas realizaciones, R3 es un grupo carbocíclico. En algunas realizaciones, R3 es un grupo heterocíclico. En ciertas realizaciones, R3 es un arilo o heteroarilo. En algunas realizaciones, R3 es an arilo.

En algunas realizaciones, R3 se selecciona de arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, cicloheteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquenilo sustituido o no

15 sustituido, cicloheteroalquenilo sustituido o no sustituido, biciloalquilo sustituido o no sustituido, bicicloheteroalquilo sustituido o no sustituido, bicicloalquenilo sustituido o no sustituido, bicicloheteroalquenilo sustituido o no sustituido, bicicloarilo sustituido o no sustituido, y bicicloheteroarilo sustituido o no sustituido.

En algunas realizaciones, R3 es fenilo. En ciertas realizaciones, R3 es fenilo sustituido.

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En algunas realizaciones, R3 es fenilo monosustituido.

En otras realizaciones, R3 es fenilo disustituido.

En ciertas realizaciones, R3 es fenilo sustituido, en el que el sustituyente en el fenilo se selecciona de halo, amido, alquilo, alcoxi, sulfonilo, sulfonamidilo, haloalquilo y trihaloalquilo. En realizaciones preferidas, la sustitución en el fenilo de R3 se selecciona de Cl, F, CF3, Me, OMe, SO2R2', NR2'R2', y SO2NR2'R2'. En realizaciones más preferidas, la sustitución en el fenilo de R3 se selecciona de Cl, Me y SO2Me. En realizaciones más preferidas, la sustitución en el fenilo de R3 es Cl.

En realizaciones en las que R3 es fenilo sustituido, uno o más sustituyentes están en el fenilo en la posición 2 (orto), 3 (meta) y/o 4 (para) con respecto al carbono unido al átomo de nitrógeno en la estructura heterocíclica condensada en la fórmula 1 o 1a. En ciertas realizaciones, R3 es fenilo sustituido, en el que un sustituyente está en el fenilo en la posición 2 (orto), 3 (meta) y/o 4 (para). En realizaciones más preferidas, la sustitución en el fenilo de R3 está en la posición 2 o 4. En las realizaciones más preferidas, la sustitución en el fenilo de R3 está en la posición 2.

En algunas realizaciones, R3 es a heteroarilo.

En ciertas realizaciones, R3 es un grupo piridilo o pirimidina sustituido.

En algunas realizaciones, R3 es piridilo sustituido.

En algunas realizaciones, R3 es pirid-2-ilo sustituido. En ciertas realizaciones, el pirid-2-ilo de R3 está di-sustituido. En realizaciones preferidas, el pirid-2-ilo de R3 es mono-sustituido.

En otras realizaciones, el sustituyente en el pirid-2-ilo de R3 se selecciona de halo, amido, alquilo, alcoxi, sulfonilo, sulfonamidilo, haloalquilo y trihaloalquilo.

En realizaciones preferidas, la sustitución en el pirid-2-ilo de R3 se selecciona de Cl, F, CF3, Me, OMe, SO2R2', NR2'R2', y SO2NR2'R2'. En realizaciones más preferidas, la sustitución en pirid-2-ilo de R3 se selecciona de Cl, Me y SO2Me. En las realizaciones más preferidas, la sustitución en pirid-2-ilo de R3 es Cl o Me.

En algunas realizaciones, la sustitución en el pirid-2-ilo de R3 está en la posición 3, 4 o 5. En realizaciones más preferidas, la sustitución en el pirid-2-ilo de R3 está en la posición 3 o 5. En las realizaciones más preferidas, la sustitución en el pirid-2-ilo de R3 está en la posición 3.

En las realizaciones más preferidas, R3 es 3-cloropirid-2-ilo o 5-metilpirid-2-ilo.

En algunas realizaciones, R1 o R3 se seleccionan de

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en los que el subíndice n’ se selecciona de 1-5, y cada R5 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, acilo sustituido o no sustituido, acilamino sustituido o no sustituido, alquilamino sustituido o no sustituido, alquiltio sustituido o no sustituido, alcoxi sustituido o no sustituido, ariloxi, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilo sustituido, alquilarilamino sustituido o no sustituido, arilalquiloxi, arilalquiloxi sustituido, amino, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, sulfóxido sustituido o no sustituido, sulfona sustituida o no sustituida, sulfanilo sustituido o no sustituido, aminosulfonilo sustituido o no sustituido, arilsulfonilo sustituido o no sustituido, ácido sulfúrico, éster del ácido sulfúrico, dihidroxifosforilo sustituido o no sustituido, aminodihidroxifosforilo sustituido o no sustituido, azido, carbamoílo sustituido o no sustituido, carboxilo, ciano, cicloalquilo sustituido o no sustituido, cicloheteroalquilo sustituido o no sustituido, dialquilamino sustituido o no sustituido, halo, heteroariloxi, heteroarilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, hidroxi, nitro, y tio.

A, B y Y pueden, por ejemplo, representar CH2. Alternativamente, A puede representar CO, y B e Y representan CH2. Alternativamente, B puede representar CO, y A e Y representan CH2.

Entre los compuestos descritos anteriormente por la fórmula 1, en ciertas realizaciones preferibles, R3 es un anillo de arilo o heteroarilo de 6 miembros.

Con respecto a la fórmula 1, en ciertas realizaciones, se proporciona un compuesto que tiene la fórmula 2:

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cápsulas o similares en el caso de composiciones sólidas. En dichas composiciones, el compuesto de ácido furansulfónico es normalmente un componente minoritario (de alrededor de 0,1 a alrededor de 50% en peso o preferiblemente de alrededor de 1 a alrededor de 40% en peso), siendo el resto diversos vehículos o portadores y agentes auxiliares de procesamiento útiles para formar la forma farmacéutica deseada.

Formas líquidas adecuadas para administración oral pueden incluir un vehículo acuoso o no acuoso adecuado con tampones, agentes de suspensión y dispersantes, colorantes, sabores y similares. Las formas sólidas pueden incluir, por ejemplo, cualquiera de los siguientes ingredientes, o compuestos de una naturaleza similar: un aglutinante, tal como celulosa microcristalina, goma de tragacanto o gelatina; un excipiente, tal como almidón o lactosa, un agente disgregante, tal como ácido algínico, Primogel o almidón de maíz; un lubricante, tal como estearato de magnesio; un antiapelmazante, tal como dióxido de silicio coloidal; un edulcorante, tal como sacarosa o ; o un agente aromatizante, tal como menta, salicilato de metilo o aromatizante de naranja.

Las composiciones inyectables se basan típicamente en disolución salina estéril inyectable o disolución salina tamponada con fosfato u otros portadores inyectables conocidos en la técnica. Como antes, el compuesto activo en dichas composiciones es típicamente un componente minoritario, siendo con frecuencia de alrededor de 0,05 a 10% en peso, siendo el resto el portador inyectable y similar.

Las composiciones transdérmicas se formulan típicamente como ungüento o crema tópica que contiene el o los ingredientes activos, en general en una cantidad que oscila de alrededor de 0,01 a alrededor de 20% en peso, preferiblemente de alrededor de 0,1 a alrededor de 20% en peso, preferiblemente de alrededor de 0,1 a alrededor de 10% en peso, y más preferiblemente de alrededor de 0,5 a alrededor de 15% en peso. Cuando se formula como un ungüento, los ingredientes activos se combinarán típicamente con una base de ungüento parafínico o uno miscible en agua. Alternativamente, los ingredientes activos se pueden formular en una crema con, por ejemplo, una base de crema de aceite en agua. Dichas formulaciones transdérmicas son bien conocidas en la técnica, y en general incluyen ingredientes adicionales para mejorar la penetración dérmica de estabilidad de los ingredientes activos o la formulación. Todas las dichas formulaciones transdérmicas conocidas e ingredientes están incluidos dentro del alcance de esta invención.

Los compuestos de esta invención también se pueden administrar mediante un dispositivo transdérmico. En consecuencia, la administración transdérmica se puede lograr usando un parche del tipo depósito o de tipo membrana porosa, o de una variedad de matrices sólidas.

Los componentes descritos anteriormente para composiciones administrables por vía oral, inyectables o administrables por vía tópica son simplemente representativos. Otros materiales así como técnicas de procesamiento y similares se exponen en la Parte 8 de Remington's Pharmaceutical Sciences, 17ª edición, 1985, Mack Publishing Company, Easton, Pennsilvania, que se incorpora aquí como referencia.

Los compuestos de esta invención también se pueden administrar en formas de liberación sostenida o de sistemas de suministro de fármacos de liberación sostenida. Una descripción de materiales de liberación sostenida representativos se puede encontrar en Remington’s Pharmaceutical Sciences.

Los siguientes ejemplos de formulación ilustran composiciones farmacéuticas representativas de esta invención. La presente invención, sin embargo, no está limitada a las siguientes composiciones farmacéuticas.

Formulación 1 -Comprimidos

Se mezcla un compuesto de fórmula I como un polvo seco con un aglutinante de gelatina seca en una relación en peso aproximada de 1:2. Se añade una cantidad minoritaria de estearato de magnesio como lubricante. La mezcla se conforma en comprimidos de 240-270 mg (80-90 mg de compuesto activo por comprimido) en una prensa para comprimidos.

Formulación 2 -Cápsulas

Se mezcla un compuesto de fórmula I como un polvo seco con un diluyente de almidón en una relación en peso aproximada de 1:1. Con la mezcla se rellenan cápsulas de 250 mg (125 mg de compuesto activo por cápsula).

Formulación 3 -Líquido

Se mezcla un compuesto de fórmula I (125 mg), sacarosa (1,75 g) y goma xantana (4 mg), se pasa por un tamiz de malla nº 10 U.S. y después se mezcla con una disolución preparada previamente de celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa de sodio (11:89, 50 mg) en agua. Se diluye benzoato de sodio (10 mg), sabor y color con agua, y se añaden con agitación. Se añade después suficiente agua para producir un volumen total de 5 ml.

Formulación 4 -Comprimidos

Se mezcla un compuesto de fórmula I como un polvo seco con un aglutinante de gelatina seca en una relación en peso aproximada de 1:2. Se añade una cantidad minoritaria de estearato de magnesio como lubricante. La mezcla se conforma en comprimidos de 450-900 mg (150-300 mg de compuesto activo) en una prensa para comprimidos.

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Esquema sintético 6

Los derivados de 6-(piridin-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-N-(1,2,3,4-tetrahidro-4,4-dimetil-1-sustituido)quinolin-7-il)pirido[4,3d]pirimidin-4-amina apropiados se preparan partiendo de 1,2,3,4-tetrahidro-4,4-dimetil-7-nitroquinolina. El derivado de nitroquinolina se hace reaccionar con un agente alquilante apropiado para dar la nitroquinolina N-sustituida, que se reduce usando procedimientos estándar conocidos en la técnica para producir el derivado de 7-aminoquinolina. El derivado de aminoquinolina resultante se condensa entonces con la 4-cloro-6-(piridin-2-il)-5,6,7,8tetrahidropirido[4,3-d]pirimidina apropiada para dar el derivado de 6-(piridin-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-N-(1,2,3,4tetrahidro-4,4-dimetil-1-sustituido)quinolin-7-il)pirido[4,3-d]pirimidin-4-amina deseado. Como ejemplo representativo, en el Esquema 6 se representa la preparación del derivado N-morfolinoetílico.

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Esquema sintético 7

Una secuencia similar de reacciones que usa amidinas sustituidas, y expuesta en el esquema presentado a continuación, da lugar a productos 2-sustituidos (no de la invención). Por ejemplo, se puede emplear trifluorometilamidina en la secuencia similar de reacciones para producir productos 2-trifluorometil sustituidos.

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Esquema sintético 8

De forma similar, se puede emplear otra secuencia de reacciones, como se representa en el Esquema 8, usando amidinas sustituidas para preparar derivados 2-sustituidos (no de la invención).

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En un matraz de fondo redondo de 250 ml se combinaron 5,6,7,8-tetrahidro-6-(5-metilpiridin-2-il)pirido[4,3d]pirimidin-4(3H)-ona (0,250 g, 0,00103 moles), cloruro de fosforilo (0,8 ml, 0,008 moles), y 1,2-dicloroetano (10 ml, 0,1 moles). Se añadió N,N-dimetilanilina (0,01 g, 0,0001 moles) gota a gota, y la mezcla se calentó a reflujo durante

5 2 horas. La mezcla se redujo a vacío para producir un aceite marrón oscuro. El aceite se recogió en cloruro de metileno (50 ml), y se vertió sobre hielo. La mezcla se neutralizó cuidadosamente usando bicarbonato de sodio sat. Las capas se separaron, y la orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se redujo a vacío. La mezcla se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando cloruro de metileno:metanol (0-10%). Las fracciones puras combinadas se redujeron a vacío para producir un sólido amarillo brillante. (0,141 g, 52,4%).

10 MS:M+H=260,8.

1H RMN (DMSO-d6): δ 8,83 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 6,99 (d, 1H), 4,67 (s, 2H), 3,89 (t, 2H), 2,98 (t, 2H), 2,16 (s, 3H).

D. Amino-5,6,7,8-tetrahidro-6-(5-metilpiridin-2-il)pirido[4,3-d]pirimidina 4-sustituida

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15 En un tubo de reacción de microondas de 5 ml se combinaron 4-cloro-5,6,7,8-tetrahidro-6-(5-metilpiridin-2il)pirido[4,3-d]pirimidina (0,015 mg, 0,05 mmoles), bencilamina (1 eq.), acetonitrilo (800 ul) y DIPEA (2,0 eq.). La mezcla se calentó a 150 grados durante 15 minutos. Los volátiles se eliminaron a presión reducida, y la mezcla se purificó mediante cromatografía de fluidos supercríticos para producir el producto deseado.

Los siguientes compuestos (24-33 y 35-129) se pueden preparar sustancialmente según el procedimiento dado

20 anteriormente usando 4-cloro-6-(5-metilpiridin-2-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidina y una amina apropiada para dar los derivados de tetrahidropirido[4,3-d]pirimidina amínicos correspondientes, como se muestra en la Tabla

1.

Tabla 1

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Amina Estructura

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2-Metil-bencilamina imagen45

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4-Cloro-bencilamina imagen46

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C-Ciclohexil-metilamina imagen47

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2-Metoxi-bencilamina imagen48

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3-Metoxi-bencilamina imagen49

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ID

Amina Estructura

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C-(1-p-Tolil-ciclohexil)-metilamina imagen50

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Bencil-metil-amina imagen56

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C-Benzo[1,3]dioxol-5-il-metilamina imagen57

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Amina Estructura

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3-Trifluorometoxi-bencilamina imagen61

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Indan-1-ilamina imagen63

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Fenetilamina imagen65

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2-(3,5-Dimetoxi-fenil)-etilamina imagen71

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ID

Amina Estructura

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2-Difluorometoxi-bencilamina imagen72

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4-Metoxi-bencilamina imagen73

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2-(3,4-Diclorofenil)-etilamina imagen74

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4-Isopropil-bencilamina

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Amina Estructura

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ID

Amina Estructura

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2,3-Difluoro-bencilamina imagen96

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2,4-Diclorobencilamina imagen97

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1-Metil-1-fenil-etilamina imagen100

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Amina Estructura

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C-Piridin-3-il-metilamina imagen109

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Amina Estructura

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Amina Estructura

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3-Cloro-4-fluoro-bencilamina imagen131

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2,6-Dimetoxi-bencilamina imagen132

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3-Fluoro-4-trifluorometil-bencilamina imagen141

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1-(4-Metanosulfonil-fenil)-etilamina imagen142

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ID

Amina Estructura

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3-Fenoxi-bencilamina imagen143

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3,5-Bis-trifluorometil-bencilamina imagen144

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5-Fluoro-2-metil-bencilamina imagen145

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[(S)-1-(4-Cloro-fenil)-etil]amina imagen147

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[(R)-1-(4-Cloro-fenil)-etil]amina imagen148

Compuestos 19, 20 y 22

Los siguientes compuestos (19, 20 y 22) se pueden preparar sustancialmente según el procedimiento dado anteriormente usando 4-cloro-6-(5-trifluorometilpiridin-2-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidina y una amina apropiada para dar los derivados de tetrahidropirido[4,3-d]pirimidina amínicos correspondientes, como se muestra en la Tabla 2.

Tabla 2

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Amina Estructura

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Bencilamina imagen149

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2-(2-cloro-fenil) etilamina imagen150

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C-ciclohexil-metilamina imagen151

Compuestos 21 y 23

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la pata izquierda (operada) de cada rata. La serie de monofilamentos de von Frey consiste en seis monofilamentos de diámetro creciente, presentándose primero la fibra de diámetro más pequeño. Se realizan cinco ensayos con cada filamento, separándose cada ensayo aproximadamente 2 minutos. Cada presentación dura un período de 4-8 segundos, o hasta que se observa un comportamiento de retirada nocirreceptivo. El encogimiento por dolor, la

5 retirada de la pata o la lamida de la pata son considerados respuestas de comportamiento nocirreceptivas.

Respuesta a estímulos térmicos como una evaluación de la hiperalgesia térmica: El ensayo plantar se puede usar para evaluar la hiperalgesia térmica. Para este ensayo, las latencias de retirada de la pata posterior a un estímulo térmico dañino se determinan usando un aparato de ensayo plantar (comercialmente disponible de Ugo Basile de Italia), siguiendo la técnica descrita por Hargreaves et al., Pain 32: 77-88, 1988. El tiempo de exposición máximo se

10 fija en 32 segundos para evitar daño tisular, y cualquier retirada de la pata dirigida desde la fuente térmica se toma como punto final. Se determinan tres latencias en cada punto de tiempo y se promedian. Solo se ensaya la pata afectada (ipsilateral). Un incremento de la latencia de retirada de la pata demuestra inversión de hiperalgesia.

Respuesta a estímulos mecánicos como una evaluación de hiperalgesia mecánica: El ensayo de presión de la pata se puede usar para evaluar la hiperalgesia mecánica. Para este ensayo, los umbrales de retirada de la pata posterior

15 (PWT) a un estímulo mecánico dañino se determinan usando un analgesímetro (Modelo 7200, comercialmente disponible de Ugo Basile de Italia), como se describe en Stein et al., Pharmacol. Biochem. Behav. 31:451-455, 1988. El peso máximo que se puede aplicar a la pata posterior se fija en 250 g, y el punto final se toma como retirada total de la pata. PWT se determina una vez para cada rata en cada punto de tiempo, y solamente se ensaya la pata afectada (ipsilateral).

20 Actividad de los compuestos de la invención

Se llevó a cabo un ensayo de absorción de calcio como se describe en los párrafos [00318] a [00317] anteriormente. En la Tabla 4 más abajo se dan los datos de % de inhibición para los compuestos representativos. En la Tabla 4, la actividad de cada compuesto se expresa como sigue:

+ el compuesto mostró inhibición de 0-25% a 3 M

++ el compuesto mostró inhibición de 25-50% a 3 M

+++ el compuesto mostró inhibición de 50-75% a 3 M

++++ el compuesto mostró una inhibición de 75% o mayor a 3 M

* el compuesto mostró inhibición de 0-25% a 10 M

** el compuesto mostró inhibición de 25-50% a 10 M

*** el compuesto mostró inhibición de 25-50% a 10 M

**** el compuesto mostró inhibición de 25-50% a 10 M

Tabla 4

ID

MW (calc.) MW (obs.) % de inhibición de entrada de calcio en P2X2/3C a 3M/10M

1

403.82 403.40

2

337.81 339.20 +/

3

355.80 356.00

4

406.80 407.80 /*

5

450.44 450.90

6

469.87 470.20 +/

7

513.52 515.30

8

374.44 374.70

9

370.38 370.60

10

384.40 385.70 /*

11

384.40 384.60

63 64 65 66

12

384.40 385.90 /*

13

420.90 421.40 /*

14

448.96 449.20

15

406.92 407.40 /*

16

420.95 421.50 +/

17

394.91 394.80 /*

18

381.52 382.3 /*

19

385.39 385.40

20

433.86 433.60

21

323.44 324.30

22

391.44 391.80

23

365.87 366.10

24

345.45 345.80 /****

25

365.87 366.20 ++++/

26

337.47 338.40 /****

27

361.45 362.36 /****

28

361.45 362.35 ++++/****

29

427.59 428.00

30

365.87 366.19 ++++/

31

375.47 375.70

32

379.89 380.30 ++++/****

33

389.54 390.40

34

405.81 406.00

35

375.47 376.36 ++++/

36

345.45 346.24 +/

37

375.43 376.26 ++++/

38

399.42 400.17 +++/

39

399.42 400.18 +++/

40

415.42 416.31 +++/

41

415.42 416.31

42

415.42 416.31 ++++/

43

357.46 358.26

44

387.53 388.40 +/

45

345.45 346.22 ++++/

46

375.47 376.36 ++++/

47

405.50 406.36 +++/

48

379.89 380.30 ++++/

49

359.47 360.29 ++++/

50

399.42 400.17 ++++/

51

405.50 406.35 +++/

52

397.43 398.22 ++++/

53

361.45 362.33 ++++/

54

414.34 414.17 +++/

55

365.87 366.20 ++++/

56

345.45 346.20 ++++/

57

349.41 350.32 ++++/

58

373.50 374.22 +/

59

405.50 406.35 ++/****

60

391.49

61

413.44 414.22 ++++/****

62

379.89 380.30 +/

63

375.47 376.35 +/

64

375.47 376.34 +/

65

373.50 374.22 +/

66

379.89 380.30 +/

67

363.44 364.32 +/***

68

375.47 376.35 +/

69

413.44 414.22 +/

70

359.47 360.29 ++/

71

367.40 368.1 +++/

72

367.40

73

367.40 367.00 ++++/

74

417.41 417.90 +/

75

417.41 418.4 +/

76

417.41 417.00 +/

77

367.40 368.0 ++++/

78

400.31 400.00 +/

79

359.47 360.4 ++/

80

359.47 360.4 +/

81

359.47

82

397.43

83

383.86 384.0 +++/

84

391.47 391.00

85

400.31 399.00 +/

86

363.44 363.00 ++++/

87

391.47 392.2 +/

88

391.47 391.00

89

433.86 435.00 +/*

90

332.41 333.9

91

332.41 332.00

92

345.45 345.00

93

349.41 349.00

94

359.47 359.00

95

359.47 359.00

96

359.47 359.00

97

359.47 359.00

98

363.44 363.00 ++++/

99

363.44 364.00

100

367.40 367.00

101

367.40 367.00

102

379.89 380.00

103

379.89 379.00

104

379.89 379.00

105

379.89 379.00

106

381.43 381.00

107

382.47 382.00

108

383.86 384.00

109

383.86 384.00

110

383.86 384.00

111

383.86 383.00 +++/

112

383.86 384.00

113

391.47 391.00

114

391.47 391.00

115

400.31 400.00 +/

116

400.31 400.00

117

413.44 414.00

118

417.41 417.00

119

417.41 417.00

imagen161

Claims (1)

1. imagen1

   imagen2

   imagen3

   imagen4

   imagen5