ES2287107T3

ES2287107T3 - Compuestos de 3,4-dihidro-1h-pirimido-4,-dipirimidin -2-ona 1,5-disustituidos y su uso en el tratamiento de enfermedades mediadas por csbp/p38 cinasa.

Info

Publication number: ES2287107T3
Application number: ES01914625T
Authority: ES
Inventors: Jerry L. Adams; Jeffrey C. Boehm; Ralph F. Hall; John J. Taggart
Original assignee: SmithKline Beecham Corp
Current assignee: SmithKline Beecham Corp
Priority date: 2000-03-02
Filing date: 2001-03-02
Publication date: 2007-12-16
Anticipated expiration: 2021-03-02
Also published as: PT1265900E; CZ20022933A3; AR040075A2; EP1265900B1; CN100482664C; NZ520914A; AR030053A1; DE60128457D1; CN1422273A; HK1052932A1; EP1265900A1; CA2402092C; JP2003525295A; TWI290926B; DK1265900T3; BR0108715A; NO20024134L; MY141144A; NO326409B1; ZA200207017B

Abstract

Un compuesto de la fórmula: en la que R1 es un anillo arilo o heteroarilo, anillo que está opcionalmente sustituido; R2 es un resto hidrógeno, alquilo C1-10, cicloalquilo C3-7, (cicloalquil C3-7)alquilo C1-10, arilo, arilalquilo C1-10, heteroarilo, heteroarilalquilo C1-10, heterociclo o heterociclilalquilo C1-10; y en la que cada uno de estos restos, excepto el hidrógeno, están opcionalmente sustituidos; R3 es un resto alquilo C1-10, cicloalquilo C3-7, (cicloalquil C3-7)alquilo C1-10, arilo, arilalquilo C1-10, heteroarilo, heteroarilalquilo C1-10, heterociclo o heterociclilalquilo C1-10; y en la que cada uno de estos restos están opcionalmente sustituidos; Y es un enlace; X es R2, OR2, S(O)mR2 o (CH2)n NR4R14, o (CH2)nNR2R4; m es 0 o un número entero que tiene un valor de 1 ó 2; n es 0 o un número entero que tiene un valor de 1 a 10; R4 y R14 se seleccionan cada uno independientemente a partir de hidrógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, o un arilalquilo C1-4 opcionalmente sustituido, o R4 y R14 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros, anillo que opcionalmente contiene un heteroátomo adicional que se selecciona a partir de oxígeno, azufre o NR9, y en la que el anillo puede estar opcionalmente sustituido; R6 es un resto hidrógeno, alquilo C1-10, cicloalquilo C3-7, heterociclilo, heterociclilalquilo C1-10, arilo, arilalquilo C1-10, heteroarilo o heteroarilalquilo C1-10; y en la que cada uno de estos restos, excepto el hidrógeno, puede estar opcionalmente sustituido; R9 es hidrógeno, C(Z)R6, alquilo C1-10 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o arilalquilo C1-4 opcionalmente sustituido; Z es oxígeno o azufre; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

Compuestos de 3,4-dihidro-1H-pirimido-4,5-dipirimidin-2-ona 1,5-disustituidos y su uso en el tratamiento de enfermedades mediadas por CSBP/p38 cinasa.

Campo de la invención

Esta invención se refiere un grupo novedoso de compuestos de 3,4-dihidro-1H-pirimido-[4,5-d]pirimidin-2-ona 1,5-disustituidos, procedimientos para su preparación, a su uso en el tratamiento de enfermedades mediadas por la CSBP/p38 cinasa y a composiciones farmacéuticas para usar en dicho tratamiento.

Antecedentes de la invención

La transducción de señales intracelular es el medio por el que las células responden a los estímulos extracelulares. Independientemente de la naturaleza del receptor de la superficie celular (por ejemplo proteína tirosina cinasa o acoplado a proteína G con siete dominios transmembranales), las proteína cinasas y fosfatasas junto con las fosfolipasas son la maquinaria esencial por la que la señal se trasmite ulteriormente en el interior de la célula [Marshall, J. C. Cell, 80, 179-278 (1995)]. Las proteína cinasas pueden clasificarse en cinco clases, siendo las dos principales las tirosina cinasas y las serina/treonina cinasas dependiendo de si la enzima fosforila su(s) sustrato(s) en los restos específicos de tirosina o serina/treonina [Hunter, T., Methods in Enzymology (Protein Kinase Classification) página. 3, Hunter, T.; Sefton, B. M.; editores vol. 200, Academic Press; San Diego, 1991].

En la mayoría de las respuestas biológicas, están implicadas múltiples cinasas intracelulares y una cinasa individual puede estar implicada en más de un evento de señalización. Estas cinasas a menudo son citosólicas y pueden traslocarse al núcleo o a los ribosomas dónde pueden afectar a los eventos de transcripción y traducción, respectivamente. La implicación de las cinasas en el control de la transcripción actualmente se entiende mucho mejor que su efecto sobre la traducción tal como ilustran los estudios de transducción de señales inducida por factores de crecimiento que usan MAP/ERK cinasa [Marshall, C. J. Cell, 80, 179 (1995); Herskowitz, I. Cell, 80,187 (1995); Hunter, T. Cell, 80, 225 (1995); Seger, R., y Krebs, E. G. FASEB J., 726-735 (1995)].

Aunque muchas vías de señalización son parte de la homeostasis celular, muchas citocinas (por ejemplo, IL-1 y TNF) y algunos otros mediadores de la inflamación (por ejemplo, COX-2, e iNOS) se producen sólo en respuesta a señales de estrés tales como lipopolisacáridos bacterianos (LPS). Las primeras indicaciones que sugerían que la vía de transducción de señales que provocaba la biosíntesis de citocinas inducida por LPS implicaba a proteína cinasas surgió de estudios de Weinstein [Weinstein, y cols., J. Immunol. 151, 3829 (1993)] pero las proteína cinasas específicas implicadas no se identificaron. Trabajando desde una perspectiva similar Han [Han, y cols., Science 265, 808 (1994)] identificó p38 murina como una cinasa que es fosforilada en tirosina como respuesta a LPS. La prueba definitiva de la implicación de la p38 cinasa en la vía de la transducción de señales estimulada por LPS que provocaba la iniciación de la biosíntesis de citocinas proinflamatorias la proporcionó el descubrimiento independiente de la p38 cinasa por Lee [Lee; y cols., Nature, 372, 739 (1994)] como diana molecular para una clase novedosa de agentes antiinflamatorios. El descubrimiento de p38 (denominada por Lee CSBP 1 y 2) proporcionó un mecanismo de acción de una clase de compuestos antiinflamatorios de los que el ejemplo prototípico era SK&F 86002. Estos compuestos inhibían la síntesis de IL-1 y TNF en los monocitos humanos a concentraciones en el intervalo \muM bajo [Lee, y cols., Int. J. Immunopharmac. 10(7), 835 (1988)] y mostraban actividad en modelos animales que son refractarios a los inhibidores de las ciclooxigenasas [Lee; y cols., Annals N. Y. Acad. Sci., 696, 149
(1993)].

Actualmente está claramente establecido que CSBP/p38 es una de las varias cinasas implicadas en una vía de transducción de señales en respuesta al estrés, que es paralela y en gran medida independiente de la cascada de proteína cinasas activadas por mitógenos (MAP) análoga. Las señales de estrés, que incluyen LPS, citocinas proinflamatorias, oxidantes, luz UV y estrés osmótico, activan las cinasas aguas arriba de CSBP/p38 que a su vez fosforilan CSBP/p38 en la treonina 180 y la tirosina 182 provocando la activación de CSBP/p38. La MAPKAP cinasa-2 y MAPKAP cinasa-3 han sido identificadas como sustratos aguas abajo de CSBP/p38 que a su vez fosforila la proteína del choque térmico Hsp 27 (Figura 1). Los sustratos aguas abajo adicionales que se sabe que son fosforilados por p38 incluyen cinasas (Mnk1/2, MSK1/2 y PRAK) y factores de transcripción (CHOP, MEF2, ATF2 y CREB). Aunque muchas de las vías de señalización necesarias para la biosíntesis de las citocinas siguen siendo desconocidas, parece claro que están implicados muchos de los sustratos de p38 enumerados anteriormente. [Cohen, P. Trends Cell Biol., 353-361 (1997) y Lee, J. C. y cols., Pharmacol. Ther. vol. 82, n.º. 2-3, páginas 389-397,1999].

Lo que se conoce, sin embargo, es que además de inhibir IL-1 y TNF, los inhibidores de CSBP/p38 cinasa (SK&F 86002 y SB 203580) también disminuyen la síntesis de una gran variedad de proteínas pro-inflamatorias entre otras, IL-6, IL-8, GM-CSF y COX-2. También se ha demostrado que los inhibidores de CSBP/p38 cinasa suprimen la expresión inducida por TNF de VCAM-1 en las células endoteliales, la fosforilación y activación de PLA2 citosólico inducidas por TNF y la síntesis de colagenasa y lisina estromal estimulada por IL-1. Estos y otros datos adicionales demuestran que CSBP/p38 está implicada no solo en la síntesis de citocinas, sino también en la señalización de las citocinas [la CSBP/P38 cinasa se revisa en Cohen, P. Trends Cell Biol., 353-361 (1997)].

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La interleucina-1 (IL-1) y el factor de necrosis tumoral (TNF) son sustancias biológicas producidas por una variedad de células, tales como los monocitos o los macrófagos. Se ha demostrado que IL-1 media una variedad de actividades biológicas que se cree que son importantes en la inmunorregulación y otras afecciones fisiológicas tales como la inflamación [Véase, por ejemplo, Dinarello y cols., Rev. Infect. Disease, 6, 51 (1984)]. La miríada de actividades biológicas conocidas de IL-1 incluye la activación de linfocitos T cooperadores, la inducción de la fiebre, la estimulación de prostaglandinas o la producción de colagenasa, la quimiotaxia de los neutrófilos, la inducción de las proteínas de la fase aguda y la reducción de los niveles de hierro en plasma.

Hay muchos estados de enfermedad en los que está implicada la producción excesiva o sin regulación de IL-1 exacerbando y/o provocando la enfermedad. Estos incluyen la artritis reumatoide, la artrosis, la endotoxemia y/o el síndrome de choque tóxico, otros estados de enfermedad inflamatorios agudos o crónicos tales como la reacción inflamatoria inducida por endotoxinas o la enfermedad inflamatoria del intestino, tuberculosis, ateroesclerosis, degeneración muscular, caquexia, artritis psoriásica, síndrome de Reiter, artritis reumatoide, gota, artritis traumática, artritis por rubéola y sinovitis aguda. Indicios recientes también relacionan la actividad de IL-1 con la diabetes y las células \beta pancreáticas [revisión de las actividades biológicas que se han atribuido a IL -1 Dinarello, J. Clinical Immunology, 5 (5), 287-297 (1985)].

La producción excesiva o sin regulación de TNF ha sido implicada en la mediación o exacerbación de numerosas enfermedades entre otras artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, artrosis, artritis gotosa y otras afecciones artríticas; septicemia, choque séptico, choque endotóxico, septicemia gram negativa, síndrome de choque tóxico, síndrome disneico del adulto, malaria cerebral, enfermedad inflamatoria pulmonar crónica, silicosis, sarcoidosis pulmonar, enfermedades de resorción ósea, lesión por reperfusión, reacción del injerto contra el huésped, rechazos de aloinjertos, fiebre y mialgias debidas a la infección, tales como gripe, caquexia secundaria a infección o cáncer, caquexia secundaria a síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), SIDA, CRS (complejo relacionado con el SIDA), formación de queloides, formación de tejido cicatricial, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa o piresia.

La interleucina-8 (IL-8) es un factor quimiotáctico producido por diversos tipos celulares entre otros células mononucleares, fibroblastos, células endoteliales y queratinocitos. Su producción por las células endoteliales es inducida por IL-1, TNF, o lipopolisacárido (LPS). IL-8 estimula un número de funciones in vitro. Se ha demostrado que posee propiedades quimioatrayentes para los neutrófilos, los linfocitos T y los basófilos. Además, induce la liberación de histamina de los basófilos tanto en personas normales como atópicas así como la liberación de la enzima lisozómica y el estallido respiratorio de los neutrófilos. También se ha demostrado que IL-8 aumenta la expresión en la superficie de Mac-1 (CD11b/CD18) en los neutrófilos sin síntesis proteínica de novo, esto puede contribuir a una mayor adhesión de los neutrófilos a las células endoteliales vasculares. Muchas enfermedades se caracterizan por la infiltración masiva de neutrófilos. Las afecciones asociadas a un aumento de la producción de IL-8 (que es responsable de la quimiotaxia de los neutrófilos en la zona inflamatoria) se beneficiarían de compuestos que fueran supresores de la producción de IL-8.

IL-1 y TNF afectan a una amplia variedad de células y tejidos y estas citocinas así como otras citocinas derivadas de leucocitos son mediadores inflamatorios importantes y críticos de una amplia variedad de estados de enfermedad y afecciones. La inhibición de estas citocinas es beneficiosa para el control, la reducción y el alivio de muchos de estos estados de enfermedad.

La inhibición de la transducción de señales mediante CSBP/p38, que es también necesaria para la síntesis y/o la acción, además de IL-1, TNF y IL-8 que se describen anteriormente, para diversas proteínas proinflamatorias adicionales (es decir, IL-6, GM-CSF, COX-2, colagenasa y estromalisina), se espera que sea un mecanismo muy eficaz para regular la activación excesiva y destructiva del sistema inmunitario. Esta esperanza se fundamente en las potentes y diversas actividades antiinflamatorias descritas para los inhibidores de CSBP/p38 cinasa [Badger, y cols., J. Pharm. Exp. Thera. 279 (3): 1453-1461.(1996); Griswold, y cols., Pharmacol. Comm. 7, 323-229 (1996)].

El campo de las patentes y solicitudes de patente que describen compuestos de utilidad para el tratamiento de las enfermedades mediadas por p38 se ha ampliado rápidamente durante los últimos años. En la mayoría de los casos, la molécula nuclear ha sido un derivado de imidazol, oxazol o pirazol, tal como que se describe en los documentos WO 93/14081; WO 93/14082; WO 95/02591; WO 95/13067; WO 95/31451; WO 99/58523; WO 98/56377;
WO 97/16442; WO 99/57101; WO 00/39116; y WO 00/31063. Los sistemas anulares más recientes incluyen núcleos de cicloalquenilo, pirimidina, pirazina y triazol tales como los de los documentos WO 00/25791; WO 98/24782;
WO 99/17776; WO 00/10563; WO 00/25791; y WO 00/35911; y sistemas multianulares, tales como los de los documentos WO 99/64400; WO 98/22457; WO 00/20402; WO 00/12497; WO 99/61426 y WO 99/58502.

El documento US4886807 describe una serie de derivados de pirimdopirimidina que se dice que son de utilidad como agentes antialérgicos. El documento US6150373 describe una serie de dihidropirimido[4,5-d]pirimdinonas que se dice que son de utilidad en el tratamiento o la profilaxis de una variedad de trastornos.

Sin embargo, a pesar de estos esfuerzos de investigación, sigue existiendo una necesidad de tratamientos en este campo, de compuestos que inhiben la CSBP/p38/RK cinasa y que sean de utilidad en el tratamiento de la enfermedad mediada por ella.

Breve descripción de los dibujos

La Figura 1 demuestra la cascada de la p38 cinasa.

La Figura 2 demuestra un modelo de tos inducido por ácido cítrico.

La Figura 3 demuestra un modelo hipertusivo inducido por antígenos o LTD4 en cobayas

La Figura 4 demuestra los efectos de dextrometorfano o codeína en la tos inducida por ácido cítrico en cobayas.

Sumario de la invención

Esta invención se refiere a los compuestos novedosos de las Fórmulas (I), (III), (IV), (V) y (Ia), (IIIa), (IVa), (V) y composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de las Fórmulas (I), (III), (IV), (V) y (Ia), (IIIa), (IVa), (V), y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

Esta invención se refiere al uso de un compuesto de las Fórmulas (I), (III), (IV), (V) y (Ia), (IIIa), (IVa), (V) para la fabricación de un medicamento para usar en el tratamiento, que incluye la profilaxis, de una enfermedad mediada por CSBP/RK/p38 cinasa en un mamífero que lo necesite.

Por consiguiente, la presente invención proporciona un compuesto de la Fórmula (I):

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1

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en la que

R_{1} es un anillo arilo o heteroarilo, anillo que está opcionalmente sustituido;

R_{2} es un resto hidrógeno, alquilo C_{1-10}, cicloalquilo C_{3-7}, (cicloalquil C_{3-7})alquilo C_{1-10}, arilo, arilalquilo C_{1-10}, heteroarilo, heteroarilalquilo C_{1-10}, heterociclo o heterociclilalquilo C_{1-10}; y en la que cada uno de estos restos, excepto el hidrógeno, están opcionalmente sustituidos;

R_{3} es un resto alquilo C_{1-10}, cicloalquilo C_{3-7}, (cicloalquil C_{3-7})alquilo C_{1-10}, arilalquilo C_{1-10}, heteroarilalquilo C_{1-10}, o heterociclilalquilo C_{1-10}; y en la que cada uno de estos restos están opcionalmente sustituidos;

X es R_{2}, OR_{2}, S(O)_{m}R_{2} o (CH_{2})_{n} NR_{4}R_{14}, o (CH_{2})_{n}NR_{2}R_{4};

n es 0 o un número entero que tiene un valor de 1 a 10;

m es 0 o un número entero que tiene un valor de 1 ó 2;

R_{4} y R_{14} se seleccionan cada uno independientemente a partir de hidrógeno, alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, o un arilalquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido, o R_{4} y R_{14} junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros, anillo que opcionalmente contiene un heteroátomo adicional que se selecciona a partir de oxígeno, azufre o NR_{9}, anillo que puede estar opcionalmente sustituido;

R_{6} es un resto hidrógeno, alquilo C_{1-10}, cicloalquilo C_{3-7}, heterociclilo, heterociclilalquilo C_{1-10}, arilo, arilalquilo C_{1-10}, heteroarilo o heteroarilalquilo C_{1-10}; y en la que cada uno de estos restos, excepto el hidrógeno, puede estar opcionalmente sustituido;

R_{9} es hidrógeno, C(Z)R_{6}, alquilo C_{1-10} opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o arilalquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido;

Z es oxígeno o azufre;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Otro aspecto de la presente invención son los compuestos novedosos de la Fórmula (III) representados por la estructura:

2

en la que

R_{1} es un anillo arilo o heteroarilo, anillo que puede estar opcionalmente sustituido;

R_{2} es un anillo heterociclo o heterocicloalquilo C_{1-10}, anillo que está opcionalmente sustituido;

R_{2'} es un anillo heterociclo, heterocicloalquilo C_{1-10}, arilo, o heteroarilo, anillo que está opcionalmente sustituido;

R_{3} es un anillo arilo o heteroarilo, anillo que está opcionalmente sustituido;

X es R_{2'}, OR_{2}, S(O)_{m}R_{2} o (CH_{2})_{n}NR_{4}R_{14} o (CH_{2})_{n}NR_{2}R_{4}; con la condición de que cuando X es (CH_{2})_{n} NR_{4}R_{14}, entonces R_{4}R_{14} debe formar el anillo cíclico opcionalmente sustituido, que opcionalmente comprende un resto oxígeno, azufre o nitrógeno;

n es 0 o un número entero que tiene un valor de 1 a 10;

m es 0 o un número entero que tiene un valor de 1 ó 2;

R_{4} y R_{14} se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, o arilalquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido; o R_{4} y R_{14} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros, anillo que opcionalmente contiene un heteroátomo adicional que se selecciona a partir de oxígeno, azufre o NR_{9}, y dicho anillo está opcionalmente sustituido;

R_{6} es un resto hidrógeno, alquilo C_{1-10}, cicloalquilo C_{3-7}, heterociclilo, heterociclilalquilo C_{1-10}, arilo, arilalquilo C_{1-10}, heteroarilo o heteroarilalquilo C_{1-10}; y en la que cada uno de estos restos, excepto el hidrógeno, está opcionalmente sustituido;

R_{9} es hidrógeno, C(Z)R_{6}, alquilo C_{1-10} opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, o arilalquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido;

Z es oxígeno o azufre;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Otro aspecto de la presente invención son los compuestos novedosos de la Fórmula (IV) representados por las estructuras:

3

en las que

R_{2} es hidrógeno, alquilo C_{1-10}, cicloalquilo C_{3-7}, (cicloalquil C_{3-7})alquilo C_{1-10}, arilo, arilalquilo C_{1-10}, heteroarilo, heteroarilalquilo C_{1-10}, heterociclo o un resto heterociclilalquilo C_{1-10}; y en las que cada uno de estos restos, excepto el hidrógeno, están opcionalmente sustituidos;

R_{3} es un resto alquilo C_{1-10}, cicloalquilo C_{3-7}, (cicloalquil C_{3-7})alquilo C_{1-10}, arilo, arilalquilo C_{1-10}, heteroarilo, heteroarilalquilo C_{1-10}, heterociclo o un resto heterociclilalquilo C_{1-10}; y en las que cada uno de estos restos está opcionalmente sustituidos;

Y es un enlace;

R_{b} es hidrógeno, alquilo C_{1-2}, NR_{c}, hidroxi, tio, alcoxi C_{1-2}, S(O)_{m}alquilo C_{1-2};

R_{c} es hidrógeno o alquilo C_{1-2};

R_{d} es hidrógeno o alquilo C_{1-2};

X es R_{2}, OR_{2}, S(O)_{m}R_{2} o (CH_{2})_{n}NR_{4}R_{14} o (CH_{2})_{n}NR_{2}R_{4};

n es 0 o un número entero que tiene un valor de 1 a 10;

m es 0 o un número entero que tiene un valor de 1 ó 2;

R_{4} y R_{14} se seleccionan cada uno independientemente a partir de hidrógeno, alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o arilalquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido, o R_{4} y R_{14} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros, anillo que opcionalmente contiene un heteroátomo adicional que se selecciona a partir de oxígeno, azufre o NR_{9}, y dicho anillo está opcionalmente sustituido;

R_{6} es un resto hidrógeno, alquilo C_{1-10}, cicloalquilo C_{3-7}, heterociclilo, heterociclilalquilo C_{1-10}, arilo, arilalquilo C_{1-10}, heteroarilo o heteroarilalquilo C_{1-10}, y en la que cada uno de estos restos, excepto el hidrógeno, está opcionalmente sustituido;

R_{9} es hidrógeno, C(Z)R_{6}, alquilo C_{1-10} opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o un arilalquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido;

Z es oxígeno o azufre;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Por consiguiente, la presente invención también proporciona un compuesto de la Fórmula (V):

4

en la que

n es 0 o un número entero que tiene un valor de 1 a 10;

m es 0 o un número entero que tiene un valor de 1 ó 2;

R_{1} es un anillo arilo opcionalmente sustituido;

R_{2} es un resto hidrógeno, alquilo C_{1-10}, cicloalquilo C_{3-7}, (cicloalquil C_{3-7})alquilo C_{1-10}, arilo, arilalquilo C_{1-10}, heteroarilo, heteroarilalquilo C_{1-10}, heterociclo, o heterociclilalquilo C_{1-10}; y en la que cada uno de estos restos, excepto el hidrógeno están opcionalmente sustituidos;

R_{3} es un anillo arilo opcionalmente sustituido;

R_{4} y R_{14} se seleccionan cada uno independientemente a partir de hidrógeno, alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, o arilalquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido, o R_{4} y R_{14} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros, anillo que opcionalmente contiene un heteroátomo adicional que se selecciona a partir de oxígeno, azufre o NR_{9}, y dicho anillo está opcionalmente sustituido;

Z es oxígeno o azufre;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Descripción detallada de la invención

La presente invención se refiere a los compuestos novedosos de las Fórmulas (I), (III), (IV), (V) y (Ia), (IIIa), (IVa), (V), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de las Fórmulas (I), (III), (IV), (V) y (Ia), (IIIa), (lVa), (V), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable para el mismo; y también al uso de estos compuestos en el tratamiento o profilaxis de enfermedades mediadas por CSBP en un mamífero que lo necesite.

Tal como se reconocerá fácilmente, la diferencia entre los compuestos de las Fórmulas (I), (III), (IV), (V) y (Ia), (IIIa), (IVa), (V) se localiza en la insaturación del anillo de pirimidin-2-ona. Los términos R_{1}, R_{2}, X y R_{3} respectivos son iguales para ambos grupos de una pareja de fórmulas, es decir I y la. Para los fines de la presente memoria, todo lo aplicable a la Fórmula (I) es también aplicable a la Fórmula (Ia), a las Fórmulas (III) y (IIIa), y a las Fórmula (V) y (Va) a no ser que se indique lo contrario. Debería destacarse que los compuestos de las Fórmulas (I), (III) y (V) son todos subconjuntos de los compuestos de la Fórmula (IV).

De forma más específica, la presente invención se refiere a los compuestos novedosos de las Fórmulas (I) y (Ia), o sus sales farmacéuticamente aceptables.

De forma adecuada, para estos compuestos de las Fórmulas (I) y (Ia), R_{1} es un anillo arilo o heteroarilo, y dicho anillo está opcionalmente sustituido. El anillo puede estar sustituido una o más veces, en cualquier anillo, de forma adecuada de 1 a 4 veces, preferiblemente de 1 a 2 veces, independientemente, por halógeno, alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-4} sustituido con halo, ciano, nitro, (CR_{10}R_{20})_{v}NR_{4}R_{14}, (CR_{10}R_{20})_{v}C(Z)NR_{4}R_{14}, (CR_{10}R_{20})_{v}C(Z)OR_{8}, (CR_{10}R_{20})_{v}COR_{a}, (CR_{10}R_{20})_{v}C(O)H, S(O)_{m}R_{5}, (CR_{10}R_{20})_{v}OR_{8}, ZC(Z)R_{11}, NR_{10}C(Z) R_{11} o NR_{10}S(O)_{2}R_{7}. Preferiblemente, el anillo es un anillo arilo, más preferiblemente fenilo, anillo que no está sustituido o está sustituido una o más veces por halógeno, preferiblemente cloro o fluoro, o alquilo, preferiblemente metilo. De forma adecuada, el anillo está sustituido en la posición 4 y si está disustituido, lo está en la posición 2,4 del anillo fenilo.

De forma adecuada m es 0 o un número entero que tiene un valor de 1 ó 2.

De forma adecuada, v es 0 o un número entero que tiene un valor de 1 ó 2.

De forma adecuada, Z es oxígeno o azufre.

De forma adecuada, R_{a} es alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-4} sustituido con halo, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, cicloalquilo C_{3-7}, cicloalquenilo C_{3-7}, arilo, arilalquilo C_{1-4}, heteroarilo, heteroarilalquilo C_{1-4}, heterociclilo, heterociclilalquilo C_{1-4}, (CR_{10}R_{20})_{v}OR_{7}, (CR_{10}R_{20})_{v}S(O)_{m}R_{7}, (CR_{10}R_{20})_{v}NHS(O)_{2}R_{7}, o (CR_{10}R_{20})_{v}NR_{4}R_{14}; y en el que los restos alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos.

De forma adecuada, R_{4} y R_{14} se seleccionan cada uno independientemente a partir de hidrógeno, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, o un arilalquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido, o R_{4} y R_{14} junto con el nitrógeno al que están unidos en el sustituyente NR_{4}R_{14} pueden formar un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros, anillo que opcionalmente contiene un heteroátomo adicional que se selecciona a partir de oxígeno, azufre o NR_{9}, y dicho anillo puede estar opcionalmente sustituido.

De forma adecuada, R_{5} es hidrógeno, alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4} o NR_{4}R_{14}, excepto los restos SR_{5} (en los que m es 0) que son SNR_{4}R_{14}, S(O)_{2}R_{5} que son SO_{2}H (en los que m es 2) y S(O)R_{5} que son SOH, (en los que m es 1).

De forma adecuada, R_{6} es un resto hidrógeno, alquilo C_{1-10}, cicloalquilo C_{3-7}, heterociclilo, heterociclilalquilo C_{1-10}, arilo, arilalquilo C_{1-10}, heteroarilo o heteroarilalquilo C_{1-10}, y en el que cada uno de estos restos puede estar opcionalmente sustituido. Se reconoce en la presente memoria que el hidrógeno no puede estar sustituido y por lo tanto se excluye.

De forma adecuada, R_{7} es alquilo C_{1-6}, arilo, arilalquilo C_{1-6}, heterociclo, heterociclilalquilo C_{1-6}, heteroarilo, o heteroarilalquilo C_{1-6}; y en el que cada uno de estos restos puede estar opcionalmente sustituido.

De forma adecuada, R_{8} es hidrógeno, alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-4} sustituido con halo, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, cicloalquilo C_{3-7}, cicloalquenilo C_{5-7}, arilo, arilalquilo C_{1-4}, heteroarilo, heteroarilalquilo C_{1-4}, heterociclilo, heterociclilalquilo C_{1-4}, (CR_{10}R_{20})_{t}OR_{7}, (CR_{10}R_{20})_{t}S(O)_{m}R_{7}, (CR_{10}R_{20})_{t}NHS(O)_{2}R_{7}, o (CR_{10}R_{20})_{t}NR_{4}R_{14}; y en el que los restos alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, y heteroarilo, pueden estar opcionalmente sustituidos.

De forma adecuada, t es un número entero que tiene un valor de 1 a 3.

De forma adecuada, R_{9} es hidrógeno, C(Z)R_{6}, alquilo C_{1-10} opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, o arilalquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido.

De forma adecuada, R_{10} y R_{20} se seleccionan cada uno independientemente a partir de hidrógeno o alquilo C_{1-4}.

De forma adecuada, R_{11} es alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-4} sustituido con halo, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, cicloalquilo C_{3-7}, cicloalquenilo C_{5-7}, arilo, arilalquilo C_{1-4}, heteroarilo, heteroarilalquilo C_{1-4}, heterociclilo, heterociclilalquilo C_{1-4}, (CR_{10}R_{20})_{t}OR_{7}, (CR_{10}R_{20})_{t}S(O)_{m}R_{7}, (CR_{10}R_{20})_{t}NHS(O)_{2}R_{7}, o (CR_{10}R_{20})_{v}NR_{4}R_{14}; y en el que los restos alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos.

De forma adecuada, R_{3} es un resto alquilo C_{1-10}, cicloalquilo C_{3-7}, cicloalquilalquilo C_{1-10}, arilalquilo C_{1-10}, heteroarilalquilo C_{1-10}, o heterociclilalquilo C_{1-10}, y en el que cada uno de estos restos puede estar opcionalmente sustituido, independientemente, una o más veces, de forma adecuada de 1 a 4 veces, preferiblemente de 1 a 2 veces, (en cualquier anillo aplicable) con alquilo C_{1-10}, alquilo C_{1-10} sustituido con halo, alquenilo C_{2-10}, alquinilo C_{2-10}, cicloalquilo C_{3-7}, (cicloalquil C_{3-7})alquilo C_{1-10}, cicloalquenilo C_{5-7}, (cicloalquenil C_{5-7})alquilo C_{1-10}, halógeno, (CR_{10}R_{20})_{n}OR_{6},
(CR_{10}R_{20})_{n}SH, (CR_{10}R_{20})_{n}S(O)_{m}R_{7}, (CR_{10}R_{20})_{n}NHS(O)_{2}R_{7}, (CR_{10}R_{20})_{n}NR_{4}R_{14}, (CR_{10}R_{20})_{n}CN, (CR_{10}R_{20})_{n} S(O)_{2}
NR_{4}R_{14}, (CR_{10}R_{20})_{n}C(Z)R_{6}, (CR_{10}R_{20})_{n}OC(Z)R_{6}, (CR_{10}R_{20})_{n}C(Z)OR_{6}, (CR_{10}R_{20})_{n}C(Z)NR_{4}R_{14}, (CR_{10}R_{20})_{n}NR_{10}C(Z)R_{6}, (CR_{10}R_{20})_{n}NR_{10}C(=NR_{10})NR_{4}R_{14}, (CR_{10}R_{20})_{n}OC(Z)NR_{4}R_{14}, (CR_{10}R_{20})_{n}NR_{10}C (Z) NR_{4}R_{14}, o (CR_{10}R_{20})_{n}NR_{10}C(Z)OR_{7}.

Preferiblemente, R_{3} es un cicloalquilo C_{3-7} o arilalquilo C_{1-10} opcionalmente sustituidos, más preferiblemente ciclohexilo, bencilo o fenetilo opcionalmente sustituidos. Preferiblemente, el anillo no está sustituido o está sustituido una o más veces, independientemente con halógeno, más preferiblemente flúor o cloro o alquilo, tal como metilo. El anillo preferiblemente está sustituido en la posición 2 o está disustituido en la posición 2,6, más preferiblemente con flúor, metilo, difluoro, o dimetilo.

De forma adecuada, n es 0, o un número entero que tiene un valor de 1 a 10.

De forma adecuada, R_{2} es un resto hidrógeno, alquilo C_{1-10}, cicloalquilo C_{3-7}, (cicloalquil C_{3-7})alquilo C_{1-10}, arilo, arilalquilo C_{1-10}, heteroarilo, heteroarilalquilo C_{1-10}, heterociclo, o heterociclilalquilo C_{1-10}; y en el que estos restos, excepto el hidrógeno, pueden estar opcionalmente sustituidos una o más veces, de forma adecuada de 1 a 4 veces, independientemente (en cualquier anillo aplicable) con alquilo C_{1-10}, alquilo C_{1-10} sustituido con halo, alquenilo C_{2-10}, alquinilo C_{2-10}, cicloalquilo C_{3-7}, (cicloalquil C_{3-7})alquilo C_{1-10}, cicloalquenilo C_{5-7}, (cicloalquenil C_{5-7})alquilo C_{1-10}, halógeno, (CR_{10}R_{20})_{n}OR_{6}, (CR_{10}R_{20})_{n}SH, (CR_{10}R_{20})_{n}S(O)_{m}R_{7}, (CR_{10}R_{20})_{n}NHS(O)_{2}R_{7}, (CR_{10}R_{20})_{n}NR_{4}R_{14}, (CR_{10}R_{20})_{n}CN, (CR_{10}R_{20})_{n}S(O)_{2}NR_{4}R_{14}, (CR_{10}R_{20})_{n}C(Z)R_{6}, (CR_{10}R_{20})_{n}OC(Z)R_{6}, (CR_{10}R_{20})_{n}C(Z)OR_{6}, (CR_{10}R_{20})_{n}C(Z)NR_{4}R_{14}, (CR_{10}R_{20})_{n}NR_{10}C(Z)R_{6}, (CR_{10}R_{20})_{n}NR_{10}C(=NR_{10})NR_{4}R_{14}, (CR_{10}R_{20})_{n}OC(Z) NR_{4}R_{14}, (CR_{10}R_{20})_{n}NR_{10}C(Z)NR_{4}R_{14}, (CR_{10}R_{20})_{n}NR_{10}C(Z)OR_{7}, o un grupo dioxialquileno de la fórmula -O-(CH_{2})_{s}-O-, en el que s es 1 a 3, preferiblemente s es 2 proporcionando un resto 1,3-dioxietileno.

De forma adecuada, X es R_{2}, OR_{2}, S(O)_{m}R_{2} o (CH_{2})_{n} NR_{4}R_{14}, o (CH_{2})_{n}NR_{2}R_{4}.

De forma adecuada, cuando X es el grupo OR_{2}, entonces R_{2} es preferiblemente un resto alquilo C_{1-10} opcionalmente sustituido, un arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclo o heterocicloalquilo opcionalmente sustituido. Preferiblemente, cuando el resto R_{2} es un alquilo, es un alquilo C_{1-6} sustituido o no sustituido. De forma adecuada, los sustituyentes del alquilo son tal como se definen en la presente memoria, pero son preferiblemente, halógeno, hidroxi, o NR_{4}R_{14}. Cuando R_{2} es un anillo heterociclo o heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, es preferiblemente un anillo pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina o un pirrolidinilalquilo, piperidinilalquilo, piperazinilalquilo, o un morfolinilalquilo. Más preferiblemente, es una piperidina o una piperidina sustituida con alquilo, tal como N-metilpiperidina.

Preferiblemente, cuando X es el grupo S(O)_{m}R_{2}, R_{2} es un alquilo, arilo o arilalquilo sustituido o no sustituido.

Preferiblemente, cuando X es el grupo (CH_{2})_{n}NR_{4}R_{14}, n es preferiblemente 0 ó 1, más preferiblemente 0. Preferiblemente, si el resto R_{4} y R_{14} se cicla, el anillo es un anillo de 5 ó 6 miembros, tal como un anillo que contiene pirrolidina, piperidina, piperazina, o morfolina, y el anillo puede estar opcionalmente sustituido. Preferiblemente cuando R_{4} o R_{14} es un alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido, cuya cadena puede ser una cadena lineal o ramificada, está sustituido una o más veces, de forma adecuada de 1 a 4 veces, preferiblemente 1 ó 2 veces, con halógeno; hidroxi; alquilo C_{1-10} sustituido con hidroxi; alcoxi C_{1-10}; alcoxi C_{1-10} sustituido con halo; S(O)_{m}alquilo C_{1-4}, en el que m es 0, 1 ó 2; NR_{4}R_{14}, tal como amino o alquilo C_{1-6} mono o disustituido o en el que el R_{4}R_{14} puede ciclarse junto con el nitrógeno al que están unidos formando un anillo de 5 a 7 miembros, anillo que opcionalmente contiene un heteroátomo adicional que se selecciona a partir de O/N/S; un grupo cicloalquilo C_{3-7}; (cicloalquil C_{3-7})alquilo C_{1-10}; alquilo C_{1-10} sustituido con halo, tal como CF_{2}CF_{2}H, o CF_{3}; arilo opcionalmente sustituido, tal como fenilo, o un arilalquilo opcionalmente sustituido, tal como bencilo o fenetilo; y en el que estos restos arilo o arilalquilo también pueden estar sustituidos ellos mismos de una a dos veces por halógeno; hidroxi; alquilo sustituido con hidroxi; alcoxi C_{1-10};
S(O)_{m}alquilo C_{1-4}; amino, (alquil C_{1-6})amino mono y di-sustituido, tal como en el grupo NR_{4}R_{14}; alquilo C_{1-4} o CF_{3}.

Preferiblemente, la cadena alquilo es ramificada, tal como en t-butilo o isopropilo. Más preferiblemente la cadena alquilo está sustituida una o más veces, independientemente por halógeno, hidroxi, amino, o amino sustituido con monoalquilo o dialquilo C_{1-4}.

Preferiblemente, cuando X es el grupo (CH_{2})_{n}NR_{2}R_{4}, n es preferiblemente 0 ó 1, más preferiblemente 0. El resto R_{2} es preferiblemente, hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, heterociclo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, o heteroarilalquilo sustituido o no sustituido. Dichos grupos preferiblemente incluyen imidazol, tetrazol, pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina, pirrolidinilalquilo, piperidinilalquilo, piperazinilalquilo o morfolinilalquilo.

Preferiblemente, cuando X es el grupo R_{2}, entonces R_{2} es preferiblemente un heteroarilo opcionalmente sustituido, tal como un imidazol o tetrazol, o es un anillo heterociclo opcionalmente sustituido, tal como un anillo pirrolidina, piperidina, piperazina, o morfolina.

Otro aspecto de la presente invención son los compuestos novedosos de las Fórmulas (III) y (IIIa).

De forma adecuada, para los compuestos de las Fórmulas (III) y (IIIa), R_{1} es un anillo arilo o heteroarilo, y el anillo puede estar opcionalmente sustituido. El anillo puede estar sustituido una o más veces, en cualquier anillo, de forma adecuada de 1 a 4 veces, preferiblemente de 1 a veces, independientemente, por halógeno, alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-4} sustituido con halo, ciano, nitro, (CR_{10}R_{20})_{v}NR_{4}R_{14}, (CR_{10}R_{20})_{v}C(Z)NR_{4}R_{14}, (CR_{10}R_{20})_{v}C(Z)OR_{8}, (CR_{10}R_{20})_{v}COR_{a}, (CR_{10}R_{20})_{v}C(O)H, S(O)_{m}R_{5}, (CR_{10}R_{20})_{v}OR_{8}, ZC(Z)R_{11}, NR_{10}C(Z)R_{11}, o NR_{10}S(O)_{2}R_{v}. Preferiblemente el anillo es un anillo arilo, más preferiblemente fenilo, anillo que no está sustituido o está sustituido una o más veces por halógeno, preferiblemente cloro o fluoro, o alquilo, preferiblemente metilo. De forma adecuada, el anillo está sustituido en la posición 4, y si está disustituido, lo está en la posición 2,4 del anillo fenilo.

De forma adecuada m es 0 o un número entero que tiene un valor de 1 ó 2.

De forma adecuada, v es 0 o un número entero que tiene un valor de 1 ó 2.

De forma adecuada, Z es oxígeno o azufre.

De forma adecuada, R_{a} es alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-4} sustituido con halo, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, cicloalquilo C_{3-7}, cicloalquenilo C_{5-7}, arilo, arilalquilo C_{1-4}, heteroarilo, heteroarilalquilo C_{1-4}, heterociclilo, heterociclilalquilo C_{1-4}, (CR_{10}R_{20})_{v}OR_{7}, (CR_{10}R_{20})_{v}S(O)mR_{7}, (CR_{10}R_{20})_{v}NHS(O)_{2}R_{7} o (CR_{10}R_{20})_{v}NR_{4}R_{14}; y en el que los restos alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos.

De forma adecuada, R_{4} y R_{14} se seleccionan cada uno independientemente a partir de hidrógeno, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, o un arilalquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido; o R_{4} y R_{14} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros, anillo que opcionalmente contiene un heteroátomo adicional que se selecciona a partir de oxígeno, azufre o NR_{9}, y el anillo puede estar opcionalmente sustituido.

De forma adecuada, R_{6} es un resto hidrógeno, alquilo C_{1-10}, cicloalquilo C_{3-7}, heterociclilo, heterociclilalquilo C_{1-10}, arilo, arilalquilo C_{1-10}, heteroarilo o heteroarilalquilo; y en el que cada uno de estos restos, excepto el hidrógeno, puede estar opcionalmente sustituido.

De forma adecuada, R_{7} es un resto alquilo C_{1-6}, arilo, arilalquilo C_{1-6}, heterociclo, heterociclilalquilo C_{1-6}, heteroarilo, o heteroarilalquilo C_{1-6}; y en el que cada uno de estos restos puede estar opcionalmente sustituido.

De forma adecuada, R_{8} es hidrógeno, alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-4} sustituido con halo, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, cicloalquilo C_{3-7}, cicloalquenilo C_{5-7}, arilo, arilalquilo C_{1-4}, heteroarilo, heteroarilalquilo C_{1-4}, heterociclilo, heterociclilalquilo C_{1-4}, (CR_{10}R_{20})_{t}OR_{7}, (CR_{10}R_{20})_{t}S(O)_{m}R_{7}, (CR_{10}R_{20})_{t}NHS(O)_{2}R_{7} o (CR_{10}R_{20})_{t}NR_{4}R_{14}; y en el que los restos alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo, pueden estar opcionalmente sustituidos.

De forma adecuada, t es un número entero que tiene un valor de 1 a 3.

De forma adecuada, R_{9} es hidrógeno, C(Z)R_{6}, alquilo C_{1-10} opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o arilalquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido.

De forma adecuada X es R_{2'}, OR_{2}, S(O)_{m}R_{2} o (CH_{2})_{n} NR_{4}R_{14}, o (CH_{2})_{n}NR_{2}R_{4}; con la condición de que cuando es X es (CH_{2})_{n} NR_{4}R_{14}, entonces R_{4}R_{14} forma el anillo cíclico opcionalmente sustituido que opcionalmente comprende un resto oxígeno, azufre o nitrógeno tal como se define en la presente memoria.

De forma adecuada, R_{3} es un resto arilo opcionalmente sustituido o un resto heteroarilo opcionalmente sustituido. Los restos R_{3} pueden estar opcionalmente sustituidos una o más veces independientemente con alquilo C_{1-10}, alquilo C_{1-10} sustituido con halo, alquenilo C_{2-10}, alquinilo C_{2-10}, cicloalquilo C_{3-7}, (cicloalquil C_{3-7})alquilo C_{1-10}, cicloalquenilo C_{5-7}, (cicloalquenil C_{5-7})alquilo C_{1-10}, halógeno, (CR_{10}R_{20})_{n}OR_{6}, (CR_{10}R_{20})_{n}SH, (CR_{10}R_{20})_{n}S(O)_{m}R_{7}, (CR_{10}R_{20})_{n}
NHS(O)_{2}R_{7}, (CR_{10}R_{20})_{n}NR_{4}R_{14}, (CR_{10}R_{20})_{n}CN, (CR_{10}R_{20})_{n} S(O)_{2}NR_{4}R_{14}, (CR_{10}R_{20})_{n}C(Z)R_{6}, (CR_{10}R_{20})_{n}OC(Z)R_{6}, (CR_{10}R_{20})_{n}C(Z)OR_{6}, (CR_{10}R_{20})_{n}C(Z)NR_{4}R_{14}, (CR_{10}R_{20})_{n}NR_{10}C(Z)R_{6}, (CR_{10}R_{20})_{n}NR_{10}C(=NR_{10})NR_{4}R_{14}, (CR_{10}R_{20})_{n}
OC(Z)NR_{4}R_{14}, (CR_{10}R_{20})_{n}NR_{10}C (Z) NR_{4}R_{14}, o (CR_{10}R_{20})_{n}NR_{10}C(Z)OR_{7}.

Preferiblemente, R_{3} es un arilo opcionalmente sustituido, más preferiblemente fenilo opcionalmente sustituido. Preferiblemente el anillo no está sustituido o está sustituido una o más veces, independientemente con halógeno, más preferiblemente flúor o cloro o alquilo, tal como metilo. El anillo preferiblemente está sustituido en la posición 2 o está disustituido en la posición 2,6, más preferiblemente con flúor, metilo, difluoro, o dimetilo.

De forma adecuada, n es 0, o un número entero que tiene un valor de 1 a 10.

De forma adecuada, R_{2} es un anillo heterocíclico o heterociclilalquilo C_{1-10}, anillo o anillos que están opcionalmente sustituidos una o más veces, de forma adecuada de 1 a 4, independientemente con alquilo C_{1-10}, alquilo C_{1-10} sustituido con halo, alquenilo C_{2-10}, alquinilo C_{2-10}, cicloalquilo C_{3-7}, (cicloalquil C_{3-7})alquilo C_{1-10}, cicloalquenilo C_{5-7}, (cicloalquenil C_{5-7})alquilo C_{1-10}, halógeno, (CR_{10}R_{20})_{n}OR_{6}, (CR_{10}R_{20})_{n}SH, (CR_{10}R_{20})_{n}S(O)_{m}R_{7}, (CR_{10}R_{20})_{n}NHS(O)_{2}R_{7}, (CR_{10}R_{20})_{n}NR_{4}R_{14}, (CR_{10}R_{20})_{n}CN, (CR_{10}R_{20})_{n}S(O)_{2}NR_{4}R_{14}, (CR_{10}R_{20})_{n}C(Z)R_{6}, (CR_{10}R_{20})_{n}OC(Z)R_{6}, (CR_{10}R_{20})_{n}C(Z)OR_{6}, (CR_{10}R_{20})_{n}C(Z)NR_{4}R_{14}, (CR_{10}R_{20})_{n}NR_{10}C(Z)R_{6}, (CR_{10}R_{20})_{n}NR_{10}C(=NR_{10})NR_{4}R_{14}, (CR_{10}R_{20})_{n}OC(Z) NR_{4}R_{14}, (CR_{10}R_{20})_{n}NR_{10}C(Z)NR_{4}R_{14}, (CR_{10}R_{20})_{n}NR_{10}C(Z)OR_{7}, o un grupo dioxialquileno de la fórmula -O-(CH_{2})_{s}-O-, en el que s es 1 a 3, preferiblemente s es 2 proporcionando un resto 1,3-dioxietileno.

De forma adecuada, R_{2}, es un anillo heterociclo, heterociclilalquilo C_{1-10}, arilo, o heteroarilo, anillo o anillos que están opcionalmente sustituidos una o más veces, de forma adecuada de 1 a 4 veces, en cualquier anillo, independientemente con alquilo C_{1-10}, alquilo C_{1-10} sustituido con halo, alquenilo C_{2-10}, alquinilo C_{2-10}, cicloalquilo C_{3-7}, (cicloalquil C_{3-7})alquilo C_{1-10}, cicloalquenilo C_{5-7}, (cicloalquenil C_{5-7})alquilo C_{1-10}, halógeno, (CR_{10}R_{20})_{n}
OR_{6}, (CR_{10}R_{20})_{n}SH, (CR_{10}R_{20})_{n}S(O)_{m}R_{7}, (CR_{10}R_{20})_{n}NHS(O)_{2}R_{7}, (CR_{10}R_{20})_{n}NR_{4}R_{14}, (CR_{10}R_{20})_{n}CN, (CR_{10}R_{20})_{n}S(O)_{2}
NR_{4}R_{14}, (CR_{10}R_{20})_{n}C(Z)R_{6}, (CR_{10}R_{20})_{n}OC(Z)R_{6}, (CR_{10}R_{20})_{n}C(Z)OR_{6}, (CR_{10}R_{20})_{n}C(Z)NR_{4}R_{14}, (CR_{10}R_{20})_{n}NR_{10}C(Z)R_{6}, (CR_{10}R_{20})_{n}NR_{10}C(=NR_{10})NR_{4}R_{14}, (CR_{10}R_{20})_{n}OC(Z) NR_{4}R_{14}, (CR_{10}R_{20})_{n}NR_{10}C(Z)NR_{4}R_{14}, (CR_{10}R_{20})_{n}NR_{10}C(Z)OR_{7}, o un grupo dioxialquileno de la fórmula -O-(CH_{2})_{s}-O-, en el que s es 1 a 3, preferiblemente s es 2 proporcionando un resto 1,3-dioxietileno.

De forma adecuada, el anillo heterociclo R_{2} o R_{2'} opcionalmente sustituido es un anillo pirrolidina, piperidina, piperazina, o morfolina o un pirrolidinilalquilo, piperidinilalquilo, piperazinilalquilo, o morfolinilalquilo. Más preferiblemente, es una piperidina o una piperidina sustituida con alquilo, tal como N-metilpiperidina.

De forma adecuada, cuando R_{2'}, es un anillo arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido, el anillo es un anillo fenilo, imidazol o tetrazol opcionalmente sustituido.

Otro aspecto de la presente invención es los compuestos novedosos de las Fórmulas (IV) y (IVa).

De forma adecuada, para los compuestos de las Fórmulas (IV) y (IVa), R_{1} es un anillo arilo o heteroarilo, anillo que está opcionalmente sustituido. El anillo puede estar sustituido una o más veces, en cualquier anillo, de forma adecuada de 1 a 4 veces, preferiblemente de 1 a 2 veces, independientemente, por halógeno, alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-4} sustituido con halo, ciano, nitro, (CR_{10}R_{20})_{v}NR_{4}R_{14}, (CR_{10}R_{20})_{v}C(Z)NR_{4}R_{14}, (CR_{10}R_{20})_{v}C(Z)OR_{8}, (CR_{10}R_{20})_{v}COR_{a}, (CR_{10}R_{20})_{v}
C(O)H, S(O)_{m}R_{5}, (CR_{10}R_{20})_{v}OR_{8}, ZC(Z)R_{11}, NR_{10}C(Z)R_{11} o NR_{10}S(O)_{2}R_{7}. Preferiblemente el anillo es un anillo arilo, más preferiblemente fenilo, y dicho anillo no está sustituido o está sustituido una o más veces por halógeno, preferiblemente cloro o fluoro, o alquilo, preferiblemente metilo. De forma adecuada, el anillo está sustituido en la posición 4, y si está disustituido, lo está en la posición 2,4 del anillo fenilo. Lo más preferiblemente R_{1} es un 2-metil-4-fluorofenilo.

De forma adecuada m es 0 o un número entero que tiene un valor de 1 ó 2.

De forma adecuada, v es 0 o un número entero que tiene un valor de 1 ó 2.

De forma adecuada, Z es oxígeno o azufre.

De forma adecuada, R_{4} y R_{14} se seleccionan cada uno independientemente a partir de hidrógeno, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, o un arilalquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido, o R_{4} y R_{14} junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros, anillo que opcionalmente contiene un heteroátomo adicional que se selecciona a partir de oxígeno, azufre o NR_{9}, anillo que puede estar opcionalmente sustituido.

De forma adecuada, un resto R_{7} es alquilo C_{1-6}, arilo, arilalquilo C_{1-6}, heterociclo, heterociclilalquilo C_{1-6}, heteroarilo, o heteroarilalquilo C_{1-6}; y en el que cada uno de estos restos puede estar opcionalmente sustituido.

De forma adecuada, t es un número entero que tiene un valor de 1 a 3.

De forma adecuada, R_{3} es un resto hidrógeno, alquilo C_{1-10}, cicloalquilo C_{3-7}, (cicloalquil C_{3-7})alquilo C_{1-10}, arilo, arilalquilo C_{1-10}, heteroarilo, heteroarilalquilo C_{1-10}, heterociclo, o heterociclilalquilo C_{1-10}; y en el que cada uno de estos restos, excepto el hidrógeno, puede estar opcionalmente sustituido, independientemente, una o más veces, de forma adecuada de 1 a 4 veces, preferiblemente de 1 a 2 veces, en cualquier anillo si fuera aplicable, con alquilo C_{1-10}, alquilo C_{1-10} sustituido con halo, alquenilo C_{2-10}, alquinilo C_{2-10}, cicloalquilo C_{3-7}, (cicloalquil C_{3-7})alquilo C_{1-10}, cicloalquenilo C_{5-7}, (cicloalquenil C_{5-7})alquilo C_{1-10}, halógeno, (CR_{10}R_{20})_{n}OR_{6}, (CR_{10}R_{20})_{n}SH, (CR_{10}R_{20})_{n}
S(O)_{m}R_{7}, (CR_{10}R_{20})_{n}NHS(O)_{2}R_{7}, (CR_{10}R_{20})_{n}NR_{4}R_{14}, (CR_{10}R_{20})_{n}CN, (CR_{10}R_{20})_{n} S(O)_{2}NR_{4}R_{14}, (CR_{10}R_{20})_{n}C(Z)R_{6},
(CR_{10}R_{20})_{n}OC(Z)R_{6}, (CR_{10}R_{20})_{n}C(Z)OR_{6}, (CR_{10}R_{20})_{n}C(Z)NR_{4}R_{14}, (CR_{10}R_{20})_{n}NR_{10}C(Z)R_{6}, (CR_{10}R_{20})_{n}NR_{10}C(=NR_{10})NR_{4}R_{14}, (CR_{10}R_{20})_{n}OC(Z)NR_{4}R_{14}, (CR_{10}R_{20})_{n}NR_{10}C (Z) NR_{4}R_{14}, o (CR_{10}R_{20})_{n}NR_{10}C(Z)OR_{7}.

Preferiblemente, R_{3} es un resto alquilo C_{1-10}, arilo, arilalquilo C_{1-10}, o cicloalquilo opcionalmente sustituido, más preferiblemente alquilo C_{1-5,} ciclohexilo, fenilo, bencilo o fenetilo opcionalmente sustituido. Preferiblemente, el anillo no está sustituido o está sustituido una o más veces, independientemente con halógeno, más preferiblemente flúor, o cloro, o alquilo, tal como metilo. El anillo preferiblemente está sustituido en la posición 2 o disustituido en la posición 2,6, más preferiblemente con flúor, metilo, difluoro, o dimetilo.

De forma adecuada, X es R_{2}, OR_{2}, S(O)_{m}R_{2}, (CH_{2})_{n} NR_{4}R_{14}, o (CH_{2})_{n}NR_{2}R_{4}.

\newpage

De forma adecuada, R_{2} es hidrógeno, alquilo C_{1-10}, cicloalquilo C_{3-7}, (cicloalquil C_{3-7})alquilo C_{1-10}, arilo, arilalquilo C_{1-10}, heteroarilo, heteroarilalquilo C_{1-10}, heterociclo, o un resto heterociclilalquilo C_{1-10}; y en el que cualquiera de estos restos, excepto el hidrógeno, pueden estar opcionalmente sustituidos una o más veces, de forma adecuada de 1 a 4 veces, independientemente, y en cualquier anillo, con alquilo C_{1-10}, alquilo C_{1-10} sustituido con halo, alquenilo C_{2-10}, alquinilo C_{2-10}, cicloalquilo C_{3-7}, (cicloalquil C_{3-7})alquilo C_{1-10}, cicloalquenilo C_{5-7}, (cicloalquenil C_{5-7})alquilo C_{1-10}, halógeno, (CR_{10}R_{20})_{n}OR_{6}, (CR_{10}R_{20})_{n}SH, (CR_{10}R_{20})_{n}S(O)_{m}R_{7}, (CR_{10}R_{20})_{n}NHS(O)_{2}R_{7}, (CR_{10}R_{20})_{n}NR_{4}R_{14}, (CR_{10}R_{20})_{n}CN, (CR_{10}R_{20})_{n}S(O)_{2}NR_{4}R_{14}, (CR_{10}R_{20})_{n}C(Z)R_{6}, (CR_{10}R_{20})_{n}OC(Z)R_{6}, (CR_{10}R_{20})_{n}C(Z)OR_{6}, (CR_{10}R_{20})_{n}C(Z)NR_{4}R_{14}, (CR_{10}R_{20})_{n}NR_{10}C(Z)R_{6}, (CR_{10}R_{20})_{n}NR_{10}C(=NR_{10})NR_{4}R_{14}, (CR_{10}R_{20})_{n}OC(Z) NR_{4}R_{14}, (CR_{10}R_{20})_{n}NR_{10}C(Z)NR_{4}R_{14}, (CR_{10}R_{20})_{n}NR_{10}C(Z)OR_{7}, o un grupo dioxialquileno de la fórmula -O-(CH_{2})_{s}-O-, en el que s es 1 a 3, preferiblemente s es 2 proporcionando un resto 1,3-dioxietileno.

De forma adecuada, n es 0, o un número entero que tiene un valor de 1 a 10.

De forma adecuada, cuando X es el grupo OR_{2}, entonces R_{2} es preferiblemente un alquilo C_{1-10} opcionalmente sustituido, un resto arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclo o heterocicloalquilo opcionalmente sustituido. Preferiblemente, cuando el resto R_{2} es un alquilo está sustituido o no sustituido con alquilo C_{1-6}.
De forma adecuada, los sustituyentes del alquilo son halógeno, (CR_{10}R_{20})_{n}OR_{6}, (CR_{10}R_{20})_{n}SH, (CR_{10}R_{20})_{n}S(O)_{m}R_{7}, (CR_{10}R_{20})_{n}NHS(O)_{2}R_{7}, (CR_{10}R_{20})_{n}NR_{4}R_{14}, (CR_{10}R_{20})_{n}CN, (CR_{10}R_{20})_{n}S(O)_{2}NR_{4}R_{14}, (CR_{10}R_{20})_{n}C(Z)R_{6}, (CR_{10}R_{20})_{n}OC(Z)R_{6}, (CR_{10}R_{20})_{n}C(Z)OR_{6}, (CR_{10}R_{20})_{n}C(Z)NR_{4}R_{14}, (CR_{10}R_{20})_{n}NR_{10}C(Z)R_{6}, (CR_{10}R_{20})_{n}NR_{10}C(=NR_{10})NR_{4}R_{14},
(CR_{10}R_{20})_{n}OC(Z)NR_{4}R_{14}, (CR_{10}R_{20})_{n}NR_{10}C(Z)NR_{4}R_{14} o (CR_{10}R_{20})_{n}NR_{10}C(Z)OR_{7}.

Preferiblemente, los sustituyentes del alquilo son halógeno, (CR_{10}R_{20})_{n}OR_{6} o (CR_{10}R_{20})_{n}NR_{4}R_{14}.

Cuando R_{2} es un anillo heterociclo o heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, preferiblemente es un anillo pirrolidina, piperidina, piperazina, o morfolina, o es un anillo pirrolidinilalquilo, piperidinilalquilo, piperazinilalquilo, o morfolinilalquilo. Más preferiblemente, es una piperidina o una piperidina sustituida con alquilo, tal como N-metilpiperidina.

Los sustituyentes preferidos incluyen halógeno, alquilo C_{1-10}, alquilo C_{1-10} sustituido con halo, (CR_{10}R_{20})_{n}NR_{4}R_{14}, (CR_{10}R_{20})_{n}OR_{6}, y (CR_{10}R_{20})_{n}C(Z)OR_{6}.

Preferiblemente cuando X es el grupo S(O)_{m}R_{2}, R_{2} es un alquilo C_{1-10}, arilo o arilalquilo sustituido o no sustituido. Aunque el resto S(O)_{m}R_{2} del grupo X es un compuesto de la Fórmula (IV), también es un intermedio clave en el procedimiento de preparar otros compuestos de la Fórmula (IV) tal como puede observarse en el Esquema I en la presente memoria. Preferiblemente, para este uso, m es 0 y R_{2} es un alquilo de cadena corta, tal como metilo.

Preferiblemente, cuando X es el grupo (CH_{2})_{n}NR_{2}R_{4}, n es preferiblemente 0 ó 1, más preferiblemente 0. Preferiblemente, uno de R_{2} o R_{4} es H y el otro es un resto opcionalmente sustituido. El resto R_{2} es preferiblemente, hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, heterociclo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, o heteroarilalquilo sustituido o no sustituido. Cuando R_{2} es un grupo heterociclo, heterocicloalquilo o heteroarilo, dichos grupos son preferiblemente imidazol, tetrazol, pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina, y 2-, 3-, 4-piridilo, pirrolidinilalquilo, piperidinilalquilo, piperazinilalquilo o morfolinilalquilo.

Cuando el resto R_{2} es un alquilo C_{1-10} opcionalmente sustituido, la cadena puede ser lineal o ramificada, y puede estar sustituida una o más veces, de forma adecuada de 1 a 4 veces, independientemente por halógeno, (CR_{10}R_{20})_{n}
OR_{6}, (CR_{10}R_{20})_{n}SH, (CR_{10}R_{20})_{n}S(O)_{m}R_{7}, (CR_{10}R_{20})_{n}NHS(O)_{2}R_{7}, (CR_{10}R_{20})_{n}NR_{4}R_{14}, (CR_{10}R_{20})_{n}CN, (CR_{10}R_{20})_{n}S(O)_{2}
NR_{4}R_{14}, (CR_{10}R_{20})_{n}C(Z)R_{6}, (CR_{10}R_{20})_{n}OC(Z)R_{6}, (CR_{10}R_{20})_{n}C(Z)OR_{6}, (CR_{10}R_{20})_{n}C(Z)NR_{4}R_{14}, (CR_{10}R_{20})_{n}NR_{10}C(Z)R_{6}, (CR_{10}R_{20})_{n}NR_{10}C(=NR_{10})NR_{4}R_{14}, (CR_{10}R_{20})_{n}OC(Z)NR_{4}R_{14}, (CR_{10}R_{20})_{n}NR_{10}C(Z)NR_{4}R_{14}, (CR_{10}R_{20})_{n}NR_{10}C(Z)OR_{7}, o un grupo dioxialquileno de la fórmula -O-(CH_{2})_{s}O-, en el que s es 1 a 3, preferiblemente s es 2 proporcionando un resto 1,3-dioxietileno.

Preferiblemente, cuando X es el grupo R_{2}, entonces R_{2} es preferiblemente un heteroarilo opcionalmente sustituido, tal como un imidazol, o tetrazol, o es un anillo heterociclo opcionalmente sustituido, tal como un anillo pirrolidina, piperidina, piperazina, o morfolina.

De forma adecuada, Y es un enlace, CR_{b}, C(O), N(R_{d}), oxígeno, o S(O)_{m}. Preferiblemente Y es un enlace.

De forma adecuada, R_{b} es hidrógeno, alquilo C_{1-2}, NR_{c}, hidroxi, tio, alcoxi C_{1-2}, S(O)_{m}alquilo C_{1-2}.

De forma adecuada, R_{c} es hidrógeno o alquilo C_{1-2}.

De forma adecuada, R_{d} es hidrógeno o alquilo C_{1-2}.

De forma adecuada, m es 0 o un número entero que tiene un valor de 1 ó 2.

Otro aspecto de la presente invención es los compuestos novedosos de las Fórmulas (V) y (Va).

De forma adecuada, para los compuestos de la Fórmula (V) y (Va), R_{1} es un anillo arilo opcionalmente sustituido, preferiblemente un anillo fenilo. El anillo o anillos fenilo o naftilo pueden estar sustituidos una o más veces, en cualquier anillo, preferiblemente de 1 a 4 veces, independientemente, por sustituyentes que se seleccionan desde halógeno, alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-4} sustituido con halo, ciano, nitro, (CR_{10}R_{20})_{v}NR_{4}R_{14}, (CR_{10}R_{20})_{v}C(Z)NR_{4}R_{14}, (CR_{10}R_{20})_{v}C(Z)OR_{8}, (CR_{10}R_{20})_{v}COR_{a}, (CR_{10}R_{20})_{v}C(O)H, S(O)_{m}R_{5}, (CR_{10}R_{20})_{v}OR_{8}, ZC(Z)R_{11}, NR_{10}C(Z)R_{11}, o NR_{10}S(O)_{2}R_{7}. Preferiblemente el anillo no está sustituido o está sustituido una o más veces por halógeno, preferiblemente cloro o fluoro, o alquilo, preferiblemente metilo. De forma adecuada, el anillo está sustituido en la posición 4, y si está disustituido, en la posición 2,4 del anillo fenilo.

De forma adecuada, v es 0 o un número entero que tiene un valor de 1 ó 2.

De forma adecuada, Z es oxígeno o azufre.

De forma adecuada, R_{a} es alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-4} sustituido con halo, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, cicloalquilo C_{3-7}, cicloalquenilo C_{5-7}, arilo, arilalquilo C_{1-4}, heteroarilo, heteroarilalquilo C_{1-4}, heterociclilo, heterociclilalquilo C_{1-4}, (CR_{10}R_{20})_{v}OR_{7}, (CR_{10}R_{20})_{v}S(O)_{m}R_{7}, (CR_{10}R_{20})_{v}NHS(O)_{2}R_{7}, o (CR_{10}R_{20})_{v}NR_{4}R_{14}; y en el que los restos alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos.

De forma adecuada, R_{4} y R_{14} se seleccionan cada uno independientemente a partir de hidrógeno, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, o arilalquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido, o junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros, anillo que opcionalmente contiene un heteroátomo adicional que se selecciona a partir de oxígeno, azufre o NR_{9}, anillo que puede estar opcionalmente sustituido.

De forma adecuada, R_{6} es un resto hidrógeno, alquilo C_{1-10}, cicloalquilo C_{3-7}, heterociclilo, heterociclilalquilo C_{1-10}, arilo, arilalquilo C_{1-10}, heteroarilo o heteroarilalquilo C_{1-10}, y en el que cada uno de estos restos, excepto el hidrógeno, puede estar opcionalmente sustituido.

De forma adecuada, R_{8} es hidrógeno, alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-4} sustituido con halo, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, cicloalquilo C_{3-7}, cicloalquenilo C_{5-7}, arilo, arilalquilo C_{1-4}, heteroarilo, heteroarilalquilo C_{1-4}, heterociclilo, heterociclilalquilo C_{1-4}, (CR_{10}R_{20})_{t}OR_{7}, (CR_{10}R_{20})_{t}S(O)_{m}R_{7}, (CR_{10}R_{20})_{t}NHS(O)_{2}R_{7}, o (CR_{10}R_{20})_{t}NR_{4}R_{14}; y en el que los restos alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo, pueden estar opcionalmente sustituidos.

De forma adecuada, t es un número entero que tiene un valor de 1 a 3.

De forma adecuada m es 0 o un número entero que tiene un valor de 1 ó 2. De forma adecuada, R_{2} es un resto hidrógeno, alquilo C_{1-10}, cicloalquilo C_{3-7}, (cicloalquil C_{3-7})alquilo C_{1-10}, arilo, arilalquilo C_{1-10}, heteroarilo, heteroarilalquilo C_{1-10}, heterociclo, o heterociclilalquilo C_{1-10}; y en el que cualquiera de estos restos, excepto el hidrógeno, pueden estar opcionalmente sustituidos una o más veces independientemente, preferiblemente de 1 a 2 veces, con alquilo C_{1-10}, alquilo C_{1-10} sustituido con halo, alquenilo C_{2-10}, alquinilo C_{2-10}, cicloalquilo C_{3-7}, (cicloalquil C_{3-7})alquilo C_{1-10}, cicloalquenilo C_{5-7}, (cicloalquenil C_{5-7})alquilo C_{1-10}, halógeno, (CR_{10}R_{20})_{n}OR_{6}, (CR_{10}R_{20})_{n}SH, (CR_{10}R_{20})_{n}S(O)_{m}R_{7}, (CR_{10}R_{20})_{n}NHS(O)_{2}R_{7}, (CR_{10}R_{20})_{n}NR_{4}R_{14}, (CR_{10}R_{20})_{n}CN, (CR_{10}R_{20})_{n}S(O)_{2}NR_{4}R_{14}, (CR_{10}R_{20})_{n}
C(Z)R_{6}, (CR_{10}R_{20})_{n}OC(Z)R_{6}, (CR_{10}R_{20})_{n}C(Z)OR_{6}, (CR_{10}R_{20})_{n}C(Z)NR_{4}R_{14}, (CR_{10}R_{20})_{n}NR_{10}C(Z)R_{6}, (CR_{10}R_{20})_{n}NR_{10}
C(=NR_{10})NR_{4}R_{14}, (CR_{10}R_{20})_{n}OC(Z) NR_{4}R_{14}, (CR_{10}R_{20})_{n}NR_{10}C(Z)NR_{4}R_{14}, (CR_{10}R_{20})_{n}NR_{10}C(Z)OR_{7}, o un grupo dioxialquileno de la fórmula -O-(CH_{2})_{s}-O-, en el que s es 1 a 3, preferiblemente s es 2 proporcionando un resto 1,3-dioxietileno.

De forma adecuada, R_{3} es un anillo arilo opcionalmente sustituido, anillo que puede estar opcionalmente sustituido una o más veces, independientemente, en cualquier anillo con alquilo C_{1-10}, alquilo C_{1-10} sustituido con halo, alquenilo C_{2-10}, alquinilo C_{2-10}, cicloalquilo C_{3-7}, (cicloalquil C_{3-7})alquilo C_{1-10}, cicloalquenilo C_{5-7}, (cicloalquenil C_{5-7})alquilo C_{1-10}, halógeno, (CR_{10}R_{20})_{n}OR_{6}, (CR_{10}R_{20})_{n}SH, (CR_{10}R_{20})_{n}S(O)_{m}R_{7}, (CR_{10}R_{20})_{n}NHS(O)_{2}R_{7}, (CR_{10}R_{20})_{n}NR_{4}R_{14}, (CR_{10}R_{20})_{n}CN, (CR_{10}R_{20})_{n} S(O)_{2}NR_{4}R_{14}, (CR_{10}R_{20})_{n}C(Z)R_{6}, (CR_{10}R_{20})_{n}OC(Z)R_{6}, (CR_{10}R_{20})_{n}C(Z)OR_{6}, (CR_{10}R_{20})_{n}C(Z)NR_{4}R_{14}, (CR_{10}R_{20})_{n}NR_{10}C(Z)R_{6}, (CR_{10}R_{20})_{n}NR_{10}C(=NR_{10})NR_{4}R_{14}, (CR_{10}R_{20})_{n}OC(Z)NR_{4}R_{14}, (CR_{10}R_{20})_{n}NR_{10}C(Z)NR_{4}R_{14}, o (CR_{10}R_{20})_{n}NR_{10}C(Z)OR_{7}.

Preferiblemente, R_{3} es un fenilo opcionalmente sustituido. Preferiblemente, el anillo no está sustituido o está sustituido una o más veces, independientemente con halógeno, más preferiblemente flúor, o cloro, o alquilo, tal como metilo. El anillo preferiblemente está sustituido en la posición 2 o disustituido en la posición 2,6, más preferiblemente con flúor, metilo, difluoro, o dimetilo.

De forma adecuada, n es 0, o un número entero que tiene un valor de 1 a 10.

De forma adecuada, cuando X es el grupo OR_{2}, entonces R_{2} es preferiblemente un alquilo C_{1-10} opcionalmente sustituido, un resto arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclo o heterocicloalquilo opcionalmente sustituido. Preferiblemente, cuando el resto R_{2} es un alquilo, es un resto alquilo C_{1-6} sustituido o no sustituido. Preferiblemente, los sustituyentes del alquilo se seleccionan independientemente a partir de halógeno, (CR_{10}R_{20})_{n}OR_{6}, o (CR_{10}R_{20})_{n}NR_{4}R_{14}.

Cuando R_{2} es un anillo heterociclo o heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, preferiblemente es un anillo pirrolidina, piperidina, piperazina, o morfolina, o un anillo pirrolidinilalquilo, piperidinilalquilo, piperazinilalquilo, o morfolinilalquilo. Más preferiblemente, es una piperidina o una piperidina sustituida con alquilo, tal como N-metilpiperidina.

Sustituyentes preferidos incluyen halógeno, alquilo C_{1-10}, alquilo C_{1-10} sustituido con halo, (CR_{10}R_{20})_{n}NR_{4}R_{14}, (CR_{10}R_{20})_{n}OR_{6}, y (CR_{10}R_{20})_{n}C(Z)OR_{6}.

Preferiblemente, cuando X es el grupo S(O)_{m}R_{2} y R_{2} es un alquilo C_{1-10}, arilo o arilalquilo sustituido o no sustituido.

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Preferiblemente, cuando X es el grupo (CH_{2})_{n}NR_{2}R_{4}, n es preferiblemente 0 ó 1, más preferiblemente 0. El resto R_{2} es preferiblemente, hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, heterociclo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, o heteroarilalquilo sustituido o no sustituido. Dichos grupos preferiblemente incluyen morfolinetilo, pirroletilo, piperidinetilo, piridiletilo o piperi-
dina.

Preferiblemente, cuando X es el grupo R_{2}, entonces R_{2} es preferiblemente un heteroarilo opcionalmente sustituido, tal como un imidazol, o tetrazol, o un anillo heterociclo opcionalmente sustituido, tal como un anillo pirrolidina, piperidina, piperazina, o morfolina.

Tal como se usa en la presente memoria, "opcionalmente sustituido" a no ser que se defina de otro modo, querrá decir grupos sustituyentes que pueden estar sustituidos en el resto aplicable una o más veces, independientemente, por halógeno, tal como flúor, cloro, bromo o yodo; hidroxi; alquilo C_{1-10} sustituido con hidroxi; alcoxi C_{1-10}, tal como metoxi o etoxi; alcoxi C_{1-10} sustituido con halo; S(O)_{m}alquilo, en el que m es 0, 1 ó 2, tal como metiltio, metilsulfinilo o metilsulfonilo; NR_{4}R_{14}, tal como amino o alquilo C_{1-4} mono o disustituido o en el que el R_{4} y R_{14} pueden ciclarse junto con el nitrógeno al que están unidos formando un anillo de 5 a 7 miembros, anillo que opcionalmente contiene un heteroátomo adicional que se selecciona a partir de O/N/S; un grupo alquilo C_{1-10}, cicloalquilo C_{3-7}, o (cicloalquil C_{3-7})alquilo C_{1-10}, tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, t-butilo, etc. o ciclopropilmetilo; alquilo C_{1-10} sustituido con halo, tal como CF_{2}CF_{2}H, o CF_{3}; arilo opcionalmente sustituido, tal como fenilo, o un arilalquilo opcionalmente sustituido, tal como bencilo o fenetilo; y en el que los restos arilo o arilalquilo también pueden estar sustituidos ellos mismos de una a dos veces por halógeno; hidroxi; alquilo sustituido con hidroxi; alcoxi C_{1-10}; S(O)_{m}alquilo; amino, (alquil C_{1-4})amino mono y disustituido, tal como en el grupo NR_{4}R_{14}; alquilo C_{1-4} o
CF_{3}.

Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas son notorias para los expertos en la técnica e incluyen sales básicas de ácidos inorgánicos y orgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido acético, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido láctico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido benzoico, ácido salicílico, ácido fenilacético y ácido mandélico.

Además, las sales farmacéuticamente aceptables de compuestos de las Fórmulas (I) a (IV) también pueden formarse con un catión farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, si un grupo sustituyente comprende un resto carboxi. Los cationes farmacéuticamente aceptables adecuados son notorios para los expertos en la técnica e incluyen cationes alcalinos, alcalinotérreos, de amonio y amonio cuaternario.

El término "halo" o "halógeno" se usa en la presente memoria con el significado de los halógenos, cloro, fluoro, bromo y yodo.

El término "alquilo C_{1-10}" o "alquilo" o "alquilo _{1-10}" se usa en la presente memoria con el significado tanto de radicales de cadena lineal como ramificada de 1 a 10 átomos de carbono, a no ser que la longitud de la cadena se limite de otro modo, entre otros, pero sin limitación, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo, terc-butilo, n-pentilo y similares.

El término "cicloalquilo" se usa en la presente memoria con el significado de radicales cíclicos, preferiblemente de 3 a 8 carbonos, entre otros pero sin limitación, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, y similares.

El término "cicloalquenilo" se usa en la presente memoria con el significado de radicales cíclicos, preferiblemente de 5 a 8 carbonos, que tienen al menos un enlace, entre otros pero sin limitación, ciclopentenilo, ciclohexenilo, y similares.

El término "alquenilo" se usa en la presente memoria todas las veces que aparece con el significado de un radical de cadena lineal o ramificada de 2-10 átomos de carbono, a no ser que la longitud de la cadena se limite a ello, entre otros, pero sin limitación etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 2-metil-1-propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo y simi-
lares.

El término "arilo" se usa en la presente memoria con el significado de fenilo y naftilo.

El término "heteroarilo" (por sí solo o en cualquier combinación, tal como "heteroariloxi", o "heteroarilalquilo") se usa en la presente memoria con el significado de un sistema aromático de 5-10 miembros en el que uno o más anillos contienen uno o más heteroátomos que se seleccionan a partir del grupo constituido por N, O o S, tal como, pero sin limitación, pirrol, pirazol, furano, tiofeno, quinolina, isoquinolina, quinazolinilo, piridina, pirimidina, oxazol, tiazol, tiadiazol, tetrazol, triazol, imidazol, o bencimidazol.

El término "heterociclo" (por sí solo o en cualquier combinación, tal como "heterociclilalquilo") se usa en la presente memoria con el significado de un anillo saturado o parcialmente insaturado de 4-10 miembros en el que uno o más anillos contienen uno o más heteroátomos que se seleccionan a partir del grupo constituido por N, O, o S; tal como, pero sin limitación, pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina, tetrahidropirano o imidazolidina.

El término "aralquilo" o "heteroarilalquilo" o "heterocicloalquilo" o "cicloalquilalquilo" o "cicloalquenilalquilo" se usa en la presente memoria con el significado de una cadena de alquilo C_{1-4}, tal como se define anteriormente, cadena que está unida al resto arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo o cicloalquenilo respectivo como también se define en la presente memoria a no ser que se indique lo contrario.

El término "sulfinilo" se usa en la presente memoria con el significado del óxido S(O) del sulfuro correspondiente; el término "tio" se refiere al sulfuro; y el término "sulfonilo" se refiere al resto S(O)_{2} completamente oxi-
dado.

El término "aroilo" se usa en la presente memoria con el significado de C(O)Ar, en el que Ar es as fenilo, naftilo, o un derivado de arilalquilo tal como se define anteriormente, tales grupos incluyen pero sin limitación bencilo y fenetilo.

El término "alcanoilo" se usa en la presente memoria con el significado de C(O)alquilo C_{1-10}, en el que la cadena alquilo es tal como se define anteriormente.

Se reconoce que los compuestos de la presente invención pueden existir en forma de estereoisómeros, regioisómeros, o diastereisómeros. Estos compuestos pueden contener uno o más átomos de carbono asimétricos y pueden existir en formas racémicas y ópticamente activas. Todos estos compuestos están incluidos en el alcance de la presente invención.

Los compuestos ejemplares de los compuestos de las Fórmulas (I) a (IV) y (Ia) a (IVa) incluyen los que se describen en los ejemplos de síntesis, y los que se reseñan a continuación y sus sales farmacéuticamente aceptables.

Los compuestos ejemplares de la Fórmula (I), incluyen:

7-Metilsulfanil-5-fenil-1-(1-feniletil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona

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Los compuestos ejemplares de la Fórmula (Ia), incluyen:

7-Metilsulfanil-5-fenil-1-(1-feniletil)-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona

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Los compuestos ejemplares de la Fórmula (II), incluyen:

5-Bencil-7-(3-morfolin-4-il-propilamino)-1-fenil-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona

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Los compuestos ejemplares de la Fórmula (IIa), incluyen:

5-Bencil-7-(3-morfolin-4-il-propilamino)-1-fenil-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona

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Los compuestos ejemplares de la Fórmula (III), incluyen:

7-(4-Metil-piperazin-1-il)-1,5-difenil-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona.

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Los compuestos ejemplares de la Fórmula (IIIa), incluyen:

7-(4-Metil-piperazin-1-il)-1,5-difenil-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona

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Los compuestos ejemplares de la Fórmula (IV), incluyen, pero sin limitación,

1-(2,6-difluorofenil)-5-(4-fluoro-2-metilfenil)-7-metilsulfanil-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d)pirimidin-2-ona;

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Los compuestos ejemplares de la Fórmula (IVa), incluyen:

7-Metilsulfanil-1,5-difenil-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona.

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Los compuestos de las Fórmulas (I), (II), (III), (IV) y (V) pueden obtenerse aplicando los procedimientos de síntesis que se describen en la presente memoria. La síntesis que se proporciona puede aplicarse a la producción de compuestos de las Fórmulas (I) a (V) que tienen una variedad de grupos R_{1}, R_{2}, Y, X, y R_{3} diferentes que se hacen reaccionar, empleando sustituyentes opcionales que se protegen de forma adecuada, logrando compatibilidad con las reacciones que se describen en la presente memoria. La posterior desprotección, en esos casos, proporciona después compuestos de la naturaleza que se describe de forma general.

Una vez se ha establecido el núcleo, pueden prepararse compuestos adicionales de la Fórmula (I) aplicando técnicas estándar para la interconversión de grupos funcionales, notorias en la técnica. Por ejemplo: C(O)NR_{4}R_{14} a partir de CO_{2}CH_{3} calentando con o sin cianuro metálico catalítico, por ejemplo NaCN, y HNR_{4}R_{14} en CH_{3}OH; OC(O)R_{3} a partir de OH por ejemplo, con ClC(O)R_{3} en piridina; NR_{10}-C(S)NR_{4}R_{14} a partir de NHR_{10} con un alquilisotiocinato o ácido tiociánico; NR_{10}C(O)OR_{7} a partir de NHR_{10} con el cloroformiato de alquilo; NR_{10}C(0)NR_{4}R_{14} a partir de NHR_{10} mediante tratamiento con un isocianato, por ejemplo HN=C=O o R_{10}N=C=O; NR_{10}-C(O)R_{7} a partir de NHR_{10} mediante tratamiento con Cl-C(O)R_{7} en piridina; C(=NR_{10})_{n}R_{4}R_{14} a partir de C(NR_{4}R_{14})SR_{3} con H_{3}NR_{3} + OAc- calentando en alcohol; C(NR_{4}R_{14})SR_{3} a partir de C(S)NR_{4}R_{14} con R_{6}-I en un disolvente inerte, por ejemplo acetona; C(S)NR_{4}R_{14} (donde R_{4} o R_{14} no son hidrógeno) a partir de C(S)NH_{2} con HNR_{4}R_{14}-C(=NCN)-NR_{4}R_{14} a partir de C(=NR_{4}R_{14})-SR_{3} con NH_{2}CN calentando en alcohol anhidro, de forma alternativa a partir de C(=NH)-NR_{4}R_{14} mediante tratamiento con BrCN y NaOEt en EtOH; NR_{10}SO_{2}R_{3} a partir de NHR_{10} mediante tratamiento con ClSO_{2}R_{3} calentando en piridina; NR_{10}C(S)R_{6} a partir de NR_{10}C(O)R_{6} mediante tratamiento con reactivo de Lawesson [2,4-bis(4-metoxifenil)-1,3,2,4-ditiadifosfetan-2,4-disulfuro]; NR_{10}SO_{2}CF_{3} a partir de NHR_{6} con anhídrido trífico y base en el que R_{3}, R_{6}, R_{7}, R_{10}, R_{4} y R_{14} son tal como se definen en la Fórmula (IV) en la presente memoria.

Además, otros precursores de los diversos grupos sustituyentes de la presente memoria pueden ser otros grupos de compuestos de la Fórmula (I) a (V) que pueden interconvertirse aplicando técnicas estándar para esta interconversión de grupos funcionales. El uso del intermedio S-alquilo para X en los compuestos de la Fórmula (IV) que se oxidan y desplazan mediante un nucleófilo adecuado proporcionando otros productos finales de la Fórmula (IV). También por ejemplo, en los que un resto es un alquilo C_{1-10} sustituido con halo, puede convertirse en el derivado de (alquil C_{1-10})N_{3} mediante reacción con una sal de azida adecuada y a partir de ahí si se desea puede reducirse al compuesto (alquil C_{1-10})NH_{2} correspondiente, que a su vez puede hacerse reaccionar con R_{7}S(O)_{2}X en el que X es halo (por ejemplo, cloro) proporcionando el compuesto (alquil C_{1-10})NHS(O)_{2}R_{7} correspondiente.

De forma alternativa, cuando el resto es un alquilo C_{1-10} sustituido con halo, puede hacerse reaccionar con una amina R_{4}R_{14}NH proporcionando el compuesto (alquil C_{1-10})NR_{4}R_{14} correspondiente, o puede hacerse reaccionar con una sal de metal alcalino de R_{7}SH proporcionando el compuesto (alquil C_{1-10})SR_{7} correspondiente.

Los grupos protectores adecuados para usar con los grupos hidroxilo y los grupos de nitrógeno son notorios en la técnica y se describen en muchas referencias, por ejemplo, Protecting Groups in Organic Synthesis, Greene T W, Wiley-Interscience, Nueva York, 1981. Los ejemplos adecuados de grupos protectores de hidroxilo incluyen sililéteres, tales como t-butildimetilo o tbutildifenilo, y éteres de alquilo, tales como metilo conectado mediante una cadena de alquilo de enlace variable, (CR_{10}R_{20})_{n}.

Las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la Fórmula (I) a (V), y (Ia) a (Va) pueden obtenerse de manera conocida, por ejemplo mediante su tratamiento con una cantidad apropiada de ácido en presencia de un disolvente adecuado.

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(Tabla pasa a página siguiente)

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Esquema 1

5

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En los Esquemas I y II en la presente memoria, X_{1} es un grupo alquilo C_{1-10}, arilo, o heteroarilo, e Y-R_{1} es tal como se define para los compuestos de la Fórmula (IV).

4,6-Dihidroxi-2-metilmercaptopirimidina disponible comercialmente (1) (que también puede prepararse mediante procedimientos de la bibliografía y utilizarse tal como se describe más adelante, con S-alquilo distinto de S-metilo o S-arilo) se convirtió en el nitrilo (3) por el procedimiento de la bibliografía [véase Santilli, y cols., J. Heterocycl. Chem. 1971, 8, 445-453] (Esquema 1). El Compuesto 3 reacciona con un equivalente de amina mediante procedimientos análogos a los que se describen para compuestos relacionados, proporcionando el 2-metilsulfanil-4-cloro-6-amino-pirimidin-5-carbonitrilo (4) [Véase Tumkevicius, S. Liebigs Ann. 1995, 1703-1705].

La reacción de Suzuki de 4 con ácidos arilborónicos usando un catalizador de paladio, tal como catalizador tetrakis(trifenilfosfina)paladio(II) se desarrolla bien con un rendimiento excelente. De forma alternativa, la reacción de acoplamiento de biarilo de (4) puede realizarse usando arilo o heteroarilo organocinc, organcobre, organoestaño, u otros reactivos organometálicos que se sabe que proporcionan productos de acoplamiento cruzado de biarilos [Véase por ejemplo Solberg, J.; Undheim, K. Acta Chemica Scandinavia 1989, 62-68]. El desplazamiento del cloro en 4 también puede lograrse con nucleófilos de nitrógeno [Para aminaciones relacionadas véase las patentes de Estados Unidos n.º 3.631.045 y 3.910.913]. El desplazamiento del cloro en 4 también es posible con nucleófilos de S, [Véase Tumkevicius, S. Liebigs Ann. 1995, 1703-1705] o nucleófilos de O, o de alquilo.

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Las 7-metilsufamil-1,5-disustituido-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-onas (7) se preparan mediante reducción de los nitrilos (5) preferiblemente con un agente de reducción de hidruros, tal como hidruro de litio y aluminio o NaB_{2}H_{7} preferiblemente en un disolvente de éter, tal como THF, Et_{2}O, glima o dioxano produciendo la diamina (6). En los casos en los que la función es incompatible con los agentes reductores de hidruro más reactivos, los procedimientos de reducción selectivos alternativos para los nitrilos incluyen diyoduro de samario en H_{3}PO_{4}, hidrogenación catalizada por Ni Raney, o borohidruro sódico-cloruro de cobalto. Las diaminas resultantes 6 pueden ciclarse a (7) con carbonildiimidazol o un anhídrido mixto tal como cloroformiato de etilo o, para las diaminas menos reactivas, con fosgeno o trifosgeno y una base de amina terciaria adecuada a temperaturas entre -78º y 100ºC.

La oxidación de los sulfuros (7) con un oxidante tal como uno o dos equivalentes de ácido meta-cloroperoxibenzoico u Oxone® proporciona o los sulfóxidos o las sulfonas. La oxidación de los sulfuros a sulfonas también puede efectuarse a través de OSO_{4} y N-óxido de amina terciaria catalítica. Otros procedimientos para la oxidación de los sulfuros incluyen el uso de peróxido de hidrógeno, otros perácidos, oxígeno, ozono, peróxidos orgánicos, potasio y permanganato de cinc, persulfato potásico e hipoclorito sódico.

En la bibliografía se han reseñado que tanto las 2-pirimidininilsulfonas como los sulfóxidos relacionados con compuestos de la Fórmula (IV) en los que X es SO-alquilo o SO_{2}-alquilo son desplazados por una gran variedad de nucleófilos. Así, los análogos de la Fórmula (IV), los compuestos en los que X es una alquilsulfona o sulfóxido pueden ser desplazados por alquilaminas primarias y secundarias sin catálisis básica adicional, preferiblemente en un disolvente polar aprótico, tal como pero sin limitación, N-metil pirrolidin-2-ona (NMP), y a temperaturas variables dependiendo de la capacidad nucleófila de la amina. Por ejemplo, el desplazamiento de la sulfona de los análogos de la Fórmula (IV), compuestos con etanolamina, en NMP, se produce en 30 minutos a aproximadamente 65º mientras que una amina más impedida tal como tris(hidroximetil)aminometano requiere temperaturas elevadas y tiempos de reacción más largos (tal como, aproximadamente 80º y aproximadamente un tiempo de reacción de 24 horas). La sulfona también puede desplazarse con arilamina sustituida, o heteroarilaminas a temperaturas elevadas que, algunas veces, requiere la formación del arilo o del anión de heteroarilamina tal como con hidruro sódico u otra base adecuada, en DMSO. Además, los compuestos análogos del sulfóxido de la Fórmula (IV) pueden desplazarse fácilmente con sales de aluminio de arilaminas o heteroarilaminas tal como se ha descrito anteriormente en la bibliografía de las patentes (documento WO 9932121).

Del mismo modo, los análogos de sulfonas y sulfóxidos de (IV) pueden desplazarse con aril o heteroaril o alquiltioles o alcoholes de alquilo o arilo o heteroarilo. Por ejemplo los análogos de IV que contienen sulfonas como sustituyentes X pueden desplazarse con alcóxido sódico en el alcohol o de forma alternativa pueden generarse nucleófilos de alcóxidos o fenóxidos a partir del alcohol o fenol con una base adecuada tal como NaH o bis-trimetilsililamida sódica en un disolvente polar aprótico tal como DMSO.

De forma similar, las 2-pirimidinilsulfonas relacionadas con (IV) pueden desplazarse con nucleófilos de carbono tales como reactivos de Grignard de arilo o alquilo o compuestos organometálicos relacionados tales como organolitio, cinc, estaño o boro. Estas reacciones, en algunos casos, pueden necesitar catálisis mediante metales de transicición tal como con catalizadores de Pd o Ni. El desplazamiento de 2-pirimidina sulfonas relacionadas con cianuro, aniones malonato, enolatos inactivados o nucleófilos de C heterocíclicos tales como el anión 1-metilimidazol, para la generación del anión con NaH u otra base adecuada en THF también tiene precedentes (véase por ejemplo, Chem Pharm Bull. 1987, 4972-4976.). Por ejemplo, los compuestos análogos de (IV) en los que X es una alquilsulfona pueden desplazarse con el anión de 1-metilimidazol, generado mediante tratamiento de 1-metil imidazol con n-butil-litio en un disolvente tal como THF a temperaturas de aproximadamente -70º, proporcionando el producto alquilado en C sustituido en el C-2 del imidazol.

Las 3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-onas que no están sustituidas en la posición 7 (9) (Esquema 1) pueden obtenerse mediante hidrogenólisis con Ni Raney del compuesto de SMe (7) así como por síntesis directa a partir del análogo de 1 (en el Esquema 1) que carece del sustituyente S alquilo.

En las series de análogos oxidadas de la Fórmula (IVa), los compuestos pueden prepararse a partir de 5 mediante reducción parcial del nitrilo con un agente de reducción de hidruros adecuado tal como hidruro de diisobutilaluminio, preferiblemente a temperatura reducida y evitando condiciones hidrolíticas, proporcionando la imina (Esquema 2). La ciclación de la imina con fosgeno o un equivalente menos reactivo del fosgeno tal como carbonildiimidazol proporciona 1a (Esquema 2).

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Esquema 2

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6

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La substitución en la posición 7 de las 3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-onas con sustituyentes de arilo también se logra fácilmente mediante preformación de las 2-arilpirimidinas tal como se representa en el Esquema 3 a continuación. Aunque el esquema presenta R_{1} y X como un resto arilo, es únicamente con fines de representación en la presente memoria.

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Esquema 3

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7

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Otro aspecto de la presente invención son los compuestos intermedios de la Fórmula (A):

100

en la que Y-R_{1} y R_{3} son tal como se definen en la presente memoria para la Fórmula (IV); y X_{1} es un resto alquilo C_{1-10}, arilo o heteroarilo. Preferiblemente, X_{1} es un alquilo C_{1-10}, más preferiblemente un metilo o propilo.

Otro aspecto de la presente invención son los compuestos intermedios de la Fórmula (C):

8

en la que Y -R_{1} y R_{3} son tal como se definen en la presente memoria para la Fórmula (IV); y X_{1} es un resto alquilo C _{1-10}, arilo o heteroarilo. Preferiblemente, X_{1} es un alquilo C_{1-10}, más preferiblemente un metilo o propilo.

Procedimientos de tratamiento

Los compuestos de las Fórmulas (I) a (V) y (Ia) a (Va) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos pueden usarse en la fabricación de un medicamento para el tratamiento profiláctico o terapéutico de cualquier estado de enfermedad en un ser humano, u otro mamífero, que sea exacerbado o provocado por una producción excesiva o no regulada de citocinas por las células de dichos mamíferos, tal como pero sin limitación monocitos y/o macrófagos; o por la exacerbación o producción excesiva o sin regulación de la proteína CSBP.

Para los fines de la presente memoria, los compuestos de las Fórmulas (I) a (V) y (Ia) a (Va) se denominarán compuestos de la Fórmula (I) a no ser que se indique lo contrario.

Los compuestos de la Fórmula (I) tienen capacidad de inhibir las citocinas proinflamatorias, tales como IL-1, IL-6, IL-8, y TNF y por lo tanto pueden usarse en terapia. IL-1, IL-6, IL-8 y TNF afectan a una amplia variedad de células y tejidos y estas citocinas, así como otras citocinas derivadas de leucocitos, son mediadores inflamatorios importantes y críticos de una amplia variedad de estados de enfermedad y afecciones. La inhibición de estas citocinas proinflamatorias es beneficiosa para controlar, reducir y aliviar muchos de estos estados de enfermedad.

Por consiguiente, la presente invención proporciona un procedimiento de tratar una enfermedad mediada por citocinas que comprende administrar una cantidad eficaz para interferir con citocinas de un compuesto de la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Los compuestos de la Fórmula (I) tienen capacidad de inhibir las proteínas proinflamatorias inducibles, tales como COX-2, también denominadas de muchas otras maneras tales como prostaglandina endoperóxido sintasa-2
(PGHS-2) y por lo tanto son de utilidad en terapia. Estos mediadores lipídicos proinflamatorios de la vía de la ciclooxigenasa (CO) son producidos por la enzima inducible COX-2. La regulación, por lo tanto de COX-2 que es responsable de estos productos derivados a partir del ácido araquidónico, tal como las prostaglandinas que afectan a un amplio abanico de células y tejidos son mediadores inflamatorios importantes y críticos de un amplio abanico de estados de enfermedad y afecciones. La expresión de COX-1 no se ve afectada por los compuestos de la Fórmula (I). Esta inhibición selectiva de COX-2 puede aliviar o evitar la propensión ulcerógena asociada a la inhibición de COX-1, que inhibe así las prostaglandinas esenciales para los efectos citoprotectores. Así, la inhibición de estos mediadores pro-inflamatorios es beneficiosa para controlar, reducir y aliviar muchos de estos estados de enfermedad. De la forma más notable, estos mediadores inflamatorios, en particular las prostaglandinas, se han implicado en el dolor, tal como en la sensibilización de los receptores del dolor o el edema. Este aspecto del tratamiento del dolor por lo tanto incluye el tratamiento de dolor neuromuscular, cefalea, dolor por cáncer y dolor por artritis. Los compuestos de la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, son de utilidad en la profilaxis o terapia en un ser humano, u otro mamífero, por la inhibición de la síntesis de la enzima COX-2.

Por consiguiente, la presente invención proporciona un procedimiento de inhibir la síntesis de COX-2 que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto de la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La presente invención también proporciona un procedimiento de tratamiento profiláctico en un ser humano, u otro mamífero, por inhibición de la síntesis de la enzima COX-2.

En particular, los compuestos de la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos son de utilidad en la profilaxis o terapia de cualquier estado de enfermedad en un ser humano, u otro mamífero, que es exacerbado por o provocado por la producción excesiva o sin regulación de IL-1, IL-6, IL-8 o TNF por las células de dicho mamífero, tal como, pero sin limitación, monocitos y/o macrófagos.

Por consiguiente, en otro aspecto, esta invención se refiere a un procedimiento de inhibir la producción de IL -1 en un mamífero que lo necesite que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de un compuesto de la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Hay muchos estados de enfermedad en los que está implicada una producción excesiva o sin regulación de IL-1 exacerbando y/o provocando la enfermedad. Estos incluyen artritis reumatoide, artrosis, meningitis, ictus isquémico y hemorrágico, neurotrauma/lesión craneal cerrada, ictus, endotoxemia y/o síndrome de choque tóxico, otros estados de enfermedad inflamatorios agudos o crónicos tales como la reacción inflamatoria inducida por endotoxinas o la enfermedad inflamatoria del intestino, tuberculosis, ateroesclerosis, degeneración muscular, esclerosis múltiple, caquexia, resorción ósea, artritis psoriásica, síndrome de Reiter, artritis reumatoide, gota, artritis traumática, artritis por rubéola y sinovitis aguda. Indicios recientes también relacionan la actividad de IL-1 con la diabetes, enfermedades de los islotes \beta pancreáticos y la enfermedad de Alzheimer.

El uso de un AINE para el tratamiento de estados de enfermedad mediados por CSBP puede incluir, pero sin limitación enfermedades neurodegenerativas, tales como enfermedad de Alzheimer (como se apuntó anteriormente), enfermedad de Parkinson y esclerosis múltiple, etc.

En un aspecto adicional, esta invención se refiere a un procedimiento de inhibir la producción de TNF en un mamífero que lo necesite que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de un compuesto de la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

La producción excesiva o sin regulación de TNF se ha implicado en la mediación o exacerbación de numerosas enfermedades entre otras artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, artrosis, artritis gotosa y otras afecciones artríticas, septicemia, choque séptico, choque endotóxico, septicemia gram negativa, síndrome de choque tóxico, síndrome disneico del adulto, enfermedad inflamatoria pulmonar crónica y enfermedad pulmonar obstructiva crónica, silicosis, sarcoidosis pulmonar, enfermedades de resorción ósea, tales como osteoporosis, lesión por reperfusión cardiaca, cerebral y renal, reacción del injerto contra el huésped, rechazo de aloinjertos, fiebre y mialgias debidas a infección, tales como gripe, infecciones cerebrales entre otras encefalitis (entre otras formas inducidas por VIH), malaria cerebral, meningitis, ictus isquémico y hemorrágico, caquexia secundaria a infección o cáncer, caquexia secundaria a síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), SIDA, CRS (complejo relacionado con SIDA), formación de queloides, formación de tejido cicatricial, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa y piresia.

Los compuestos de la Fórmula (I) también son de utilidad en el tratamiento de infecciones víricas, en las que dichos virus son sensibles a la regulación por aumento de TNF o provocan la producción de TNF in vivo. Los virus que se contemplan para tratar en la presente memoria son los que producen TNF como resultado de la infección, o los que son sensibles a la inhibición, por ejemplo por menor replicación, de forma directa o indirecta por los compuestos que inhiben TNF de la Fórmula (1). Dichos virus incluyen, pero sin limitación HIV-1, VIH-2 y VIH-3, Cytomegalovirus (CMV), Influenza, adenovirus y el grupo de virus Herpes, tales como pero sin limitación, Herpes Zoster y Herpes Simplex. Por consiguiente, en un aspecto adicional, esta invención se refiere a un procedimiento de tratar a un mamífero afectado por un virus de la inmunodeficiencia humano (VIH) que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz para inhibir TNF de un compuesto de la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

También se reconoce que tanto IL-6 como IL-8 se producen durante las infecciones por rhinovirus (HRV) y contribuyen a la patogénesis del resfriado común y a la exacerbación del asma asociada a la infección por HRV (Turner y cols., (1998), Clin. Infec. Dis., Volumen 26, página 840; Teren y cols., (1997), Am J Respir Crit Care Med volumen 155, página 1362; Grunberg y cols. (1997), Am J Respir Crit Care Med 156: 609 y Zhu y cols., J Clin Invest (1996), 97: 421). También se ha demostrado in vitro que la infección de las células epiteliales pulmonares con HRV provoca la producción de IL-6 e IL-8 (Subauste y cols., J. Clin. Invest. 1995, 96: 549.) Las células epiteliales representan el foco de infección primaria de HRV. Por lo tanto otro aspecto de la presente invención es un procedimiento de tratamiento para reducir la inflamación asociada a la infección por rhinovirus, no necesariamente con un efecto directo sobre el virus en sí.

Los compuestos de la Fórmula (I) también pueden usarse asociados al tratamiento veterinario de mamíferos, distintos de los seres humanos, que necesitan inhibición de la producción de TNF. Las enfermedades mediadas por TNF para su tratamiento, terapéutico o profiláctico, en los animales incluyen estados de enfermedad tales como los reseñados anteriormente, pero en particular infecciones víricas. Ejemplos de dichos virus incluyen, pero sin limitación, infecciones por lentivirus tales como virus de anemia infecciosa equina, virus de artritis caprina, virus visna, o virus maedi o infecciones por retrovirus, tales como pero sin limitación virus de inmunodeficiencia felina (FIV), virus de inmunodeficiencia bovina o virus de inmunodeficiencia canina u otras infecciones por retrovirus.

Los compuestos de la Fórmula (I) también pueden usarse por vía tópica en el tratamiento o profilaxis de estados de enfermedad tópicos mediados o exacerbados por la producción excesiva de citocinas, tales como IL-1 o TNF respectivamente, tales como inflamación articular, eczema, psoriasis y otras afecciones inflamatorias de la piel tales como quemaduras solares; afecciones inflamatorias de los ojos, entre otras conjuntivitis; piresia, dolor y otras afecciones asociadas a la inflamación. La enfermedad periodontal también se ha implicado en la producción de citocinas, tanto por vía tópica como sistémica. De ahí que el uso de los compuestos de la Fórmula (I) para controlar la inflamación asociada a la producción de citocinas en enfermedades perorales tales como gingivitis y periodontitis sea otro aspecto de la presente invención.

También se ha demostrado que los compuestos de la Fórmula (I) inhiben la producción de IL-8 (lnterleucina-8, NAP). Por consiguiente, en un aspecto adicional, esta invención se refiere a un procedimiento de inhibir la producción de IL-8 en un mamífero que lo necesite que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de un compuesto de la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Hay muchos estados de enfermedad en los que está implicada la producción excesiva o sin regulación de IL-8 en la exacerbación y/o provocación de la enfermedad. Estas enfermedades se caracterizan por la infiltración masiva de neutrófilos tales como psoriasis, enfermedad inflamatoria del intestino, asma, lesión por reperfusión cardiaca, cerebral y renal, síndrome disneico del adulto, trombosis y glomerulonefritis. Todas estas enfermedades están asociadas a una mayor producción de IL-8 que es la responsable de la quimiotaxia de los hacia la zona inflamatoria. Al contrario que otras citocinas inflamatorias (IL-1, TNF, e IL-6), IL-8 presenta la propiedad única de promover la quimiotaxia y la activación de los neutrófilos. Por lo tanto, la inhibición de la producción de IL-8 provocaría una reducción directa de la infiltración de los neutrófilos.

Los compuestos de la Fórmula (I) se administran en una cantidad suficiente para inhibir la producción de citocinas, en particular de IL-1, IL-6, IL-8 o TNF, de tal forma que se reduzca a niveles normales o, en algunos casos, a niveles inferiores a los normales, de forma que se mejore o se prevenga el estado de enfermedad. Los niveles anormales de IL-1, IL-6, IL-8 o TNF, por ejemplo en el contexto de la presente invención, constituyen: (i) niveles de IL-1, IL-6, IL-8 o TNF libres (no unidos a células) superiores o iguales a 1 picogramo por ml; (ii) cualquier IL-1, IL-6, IL-8 o TNF asociado a células; o (iii) la presencia de ARNm de IL-1, IL-6, IL-8 o TNF a niveles superiores a los basales en células o tejidos en los que se produce IL-1, IL-6, IL-8 o TNF, respectivamente.

El descubrimiento de que los compuestos de la Fórmula (I) son inhibidores de citocinas, específicamente de IL-1, IL-6, IL-8 y TNF se basa en los efectos de los compuestos de las Fórmulas (I) en la producción de IL-1, IL-8 y TNF en los ensayos in vitro que se describen en la presente memoria.

Tal como se usa en la presente memoria, el término "inhibir la producción de IL-1 (IL-6, IL-8 o TNF)" se refiere a:

a) disminuir los niveles excesivos la citocina (IL-1, IL-6, IL-8 o TNF) in vivo en un ser humano a niveles normales o inferiores a los normales mediante la inhibición de la liberación de la citocina por todas las células, entre otras pero sin limitación monocitos o macrófagos;

b) regular por disminución, a nivel genómico, los niveles excesivos in vivo de la citocina (IL-1, IL-6, IL-8 o TNF) en un ser humano a niveles normales o inferiores a los normales;

c) regular por disminución, mediante inhibición de la síntesis directa de la citocina (IL-1, IL-6, IL-8 o TNF) como evento postranslacional; o

d) regular por disminución, a nivel translacional, los niveles excesivos in vivo de la citocina (IL-1, IL-6, IL-8 o TNF) en un ser humano a niveles normales o inferiores a los normales.

Tal como se usa en la presente memoria, el término "enfermedad o estado de enfermedad mediados por TNF" se refiere a cualquiera y a todos los estados de enfermedad en los que TNF desempeña un papel, ya sea mediante la producción de TNF mismo, o provocando la liberación de otra monocina, tales como pero sin limitación IL-1, IL-6 o IL-8 mediante TNF. Un estado de enfermedad en el que, por ejemplo, IL-1 es un componente principal, y cuya producción o acción, es exacerbada o se segrega en respuesta a TNF, por lo tanto se consideraría un estado de enfermedad mediado por TNF.

Tal como se usa en la presente memoria, el término "citocina" se refiere a cualquier polipéptido segregado que afecta a las funciones de las células y es una molécula que modula las interacciones entre las células en la respuesta inmunitaria, inflamatoria o hematopoyética. Una citocina incluye, pero sin limitación, monocinas y linfocinas, independientemente de qué células las producen. Por ejemplo, generalmente se denomina monocina a las producidas y secretadas por una célula mononuclear, tal como un macrófago y/o monocito. Sin embargo, muchas otras células también produce monocinas, tales como los linfocitos citotóxicos naturales, fibroblastos, basófilos, neutrófilos, células endoteliales, astrocitos cerebrales, células estromales de la médula ósea, queratinocitos epiderales y linfocitos B. Generalmente se denomina linfocinas a las que producen los linfocitos. Ejemplos de citocinas incluyen, pero sin limitación, Interleucina-1 (IL-1), Interleucina-6 (IL-6), Interleucina-8 (IL-8), factor de necrosis tumoral-\alpha (TNF-\alpha) y Factor de necrosis tumoral \beta (TNF-\beta). Tal como se usa en la presente memoria, el término "cantidad que interfiere con una citocina" o "cantidad que suprime una citocina" se refiere a una cantidad eficaz de un compuesto de la Fórmula (I) que provocará un descenso en los niveles in vivo de la citocina a niveles normales o inferiores a los normales, cuando se administran a un paciente para la profilaxis o tratamiento de un estado de enfermedad que es exacerbado o provocado por la producción excesiva o sin regulación de la citocina.

Tal como se usa en la presente memoria, la citocina a la que se hace referencia en la frase "inhibición de una citocina, para usar en el tratamiento de un ser humano infectado por VIH" es una citocina que está implicada en (a) la iniciación y/o mantenimiento de la activación de los linfocitos T y/o la expresión génica y/o la replicación de VIH mediada por linfocitos T activados y/o (b) cualquier problema asociado a la enfermedad mediada por citocinas tal como caquexia o degeneración muscular.

Dado que TNF-\beta (también conocido como linfotoxina) tiene una gran homología estructural con TNF-\alpha (también conocida como caquectina) y dado que cada una induce respuestas biológicas similares y se une al mismo receptor celular, tanto TNF-\alpha como TNF-\beta son inhibidos por los compuestos de la presente invención y así en la presente memoria se denominan de forma colectiva "TNF" a no ser que se exprese específicamente lo contrario.

Diversos laboratorios han identificado independientemente un miembro de la familia de la MAP cinasa, que se denomina de forma alternativa CSBP, p38, o RK. La activación de esta proteína cinasa novedosa mediante doble fosforilación se ha observado en diferentes sistemas celulares tras la estimulación mediante un amplio espectro de estímulos, tales como estrés fisicoquímico y tratamiento con lipopolisacárido o citocinas proinflamatorias tales como interleucina-1 y factor de necrosis tumoral. Se ha determinado que los inhibidores de la biosíntesis de citocinas, de la presente invención, los compuestos de la Fórmula (I) son inhibidores potentes y selectivos de la actividad de la cinasa CSBP/p38/RK. Estos inhibidores son de ayuda para determinar las vías de señalización para determinar la implicación de las vías de señalización en las respuestas inflamatorias. En particular, por vez primera puede prescribirse una vía de transducción de señales definitiva de la acción del lipopolisacárido en la producción de citocinas en los macrófagos. Además de las enfermedades ya mencionadas, también se incluye el tratamiento de ictus, neurotrauma, lesión por reperfusión cardiaca y renal, insuficiencia cardiaca congestiva, cirugía de injerto de derivación arterial coronaria (CABG), insuficiencia renal crónica y procedimientos relacionados, tales como cáncer, trombosis, glomerulonefritis, diabetes y islotes \beta pancreáticos, esclerosis múltiple, degeneración muscular, eczema, psoriasis, quemaduras solares y conjuntivitis.

Los inhibidores de GSBP se analizaron posteriormente en un número de modelos animales para determinar la actividad antiinflamatoria. Los sistemas de los modelos se eligieron de forma que fueran relativamente insensibles a los inhibidores de ciclooxigenasas para revelar las actividades únicas de los agentes supresores de citocinas. Los inhibidores exhibieron una actividad significativa en muchos de dichos estudios in vivo. Los más notables son su eficacia en el modelo de artritis inducida por colágeno y la inhibición de la producción de TNF en el modelo de choque endotóxico. En este estudio, la reducción de los niveles en plasma de TNF se relacionaban directamente con la supervivencia y la protección contra la mortalidad relacionada con el choque endotóxico. También es de gran importancia la eficacia de los compuestos para inhibir la resorción ósea en un sistema de cultivo de órganos de huesos largos fetales de rata. Griswold y cols., (1988) Arthritis Rheum. 31: 1406-1412; Badger, y cols., (1989) Circ. Shock 27, 51-61; Votta y cols., (1994) in vitro. Bone 15, 533-538; Lee y cols., (1993). B Ann. N. Y. Acad. Sci. 696, 149-170.

Las enfermedades crónicas que tienen un componente angiógeno inapropiado son diversas neovasularizaciones oculares, tales como retinopatía diabética y degeneración macular. Otras enfermedades crónicas que tienen una proliferación excesiva o aumentada de la vasculatura son el crecimiento tumoral y la metastasis, ateroesclerosis, y ciertas afecciones artríticas. Por lo tanto los inhibidores de CSBP cinasa serán de utilidad para bloquear el componente angiógeno de estos estados de enfermedad.

El término "proliferación excesiva o aumentada de la angiogénesis inapropiada de la vasculatura" tal como se usa en la presente memoria incluye, pero sin limitación, enfermedades que se caracterizan por hemangiomas y enfermedades oculares.

El término "angiogénesis inapropiada" tal como se usa en la presente memoria incluye, pero sin limitación, enfermedades que se caracterizan por la proliferación de vesículas con proliferación de tejido concomitante, tal como se produce en el cáncer, metástasis, artritis y ateroesclerosis.

Otro aspecto de la presente invención es un procedimiento de tratar el resfriado común o una infección vírica respiratoria provocada por el rhinovirus humano (HRV), otros enterovirus, coronavirus, influenza virus, parainfluenza virus, virus sincicial respiratorio o adenovirus en un ser humano que lo necesite, procedimiento que comprende administrar a dicho ser humano una cantidad eficaz de un inhibidor de GBSP/p38.

Otro aspecto de la presente invención es un procedimiento de tratar, que incluye la profilaxis de la neumonía inducida por influenza en un ser humano que lo necesite, procedimiento que comprende administrar a dicho ser humano una cantidad eficaz de un inhibidor de CBSP/p38.

La presente invención también se refiere al uso del inhibidor de GSBP/p38 cinasa para el tratamiento, que incluye la profilaxis, de la inflamación asociada a una infección vírica de un rhinovirus humano (HRV), otros enterovirus, coronavirus, influenza virus, parainfluenza virus, virus sincicial respiratorio o adenovirus.

En particular, la presente invención se refiere al tratamiento de una infección vírica en un ser humano, que es provocada por un rhinovirus humano (HRV), otros enterovirus, coronavirus, influenza virus, parainfluenza virus, virus sincicial respiratorio o adenovirus. En particular la invención se refiere a infecciones víricas respiratorias que exacerban el asma (inducida por dichas infecciones), bronquitis crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, otitis media, y sinusitis. Aunque se conoce que la inhibición de IL-8 u otras citocinas puede ser beneficiosa para tratar un rhinovirus, el uso de un inhibidor de la p38 cinasa para tratar HRV u otras infecciones víricas respiratorias que provocan el resfriado común se cree que es novedosa.

Debería destacarse que la infección vírica respiratoria que se trata en la presente memoria también puede asociarse a una infección bacteriana secundaria, tal como otitis media, sinusitis o neumonía.

Según se usa en la presente memoria, el tratamiento puede incluir la profilaxis para usar en un grupo de tratamiento susceptible a dichas infecciones. También puede incluir la reducción de los síntomas, la mejora de los síntomas, la reducción de la gravedad, la reducción de la incidencia, o cualquier otro cambio de la afección del paciente, que mejora el resultado terapéutico.

Debería destacarse que, en la presente memoria, el tratamiento no se refiere a la eliminación o el tratamiento del organismo vírico en sí, sino que se refiere al tratamiento de la infección vírica respiratoria que exacerba otras enfermedades o síntomas de la enfermedad, tales como asma (inducida por tales infecciones), bronquitis crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, otitis media, y sinusitis.

Un virus preferido para el tratamiento en la presente memoria es la infección por rhinovirus humano (HRV) o por el virus sincicial respiratorio (RSV).

Otro aspecto de la presente invención se refiere al tratamiento de inflamación de las vías respiratorias inducida por humo, producción de quimiocinas pulmonares y producción de citocinas. La invención puede referirse al tratamiento de inflamación de las vías respiratorias que es secundaria a otros trastornos respiratorios tales como infecciones víricas que exacerban el asma (inducida por tales infecciones), bronquitis crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, otitis media, y sinusitis. Una infección vírica respiratoria tratada junto con la inflamación de las vías respiratorias relacionada con el humo puede también estar asociada a una infección bacteriana secundaria, tal como otitis media, sinusitis, o neumonía.

Se destaca que la inflamación puede ser debida a la liberación de citocinas y quimiocinas por la activación de los neutrófilos y otros leucocitos, así como por la activación de las células endoteliales de las vías respiratorias.

Según se usa en la presente memoria, el tratamiento puede incluir la profilaxis para usar un grupo de tratamiento que puede ser susceptible a dicha inflamación de las vías respiratorias. También puede incluir reducir los síntomas, mejorar los síntomas, reducir la gravedad, reducir la incidencia o cualquier otro cambio de la afección del paciente, que mejore el resultado terapéutico.

Las poblaciones de pacientes adecuadas para las que esto puede ser beneficioso profilácticamente podrían ser los bomberos que habitualmente inhalan humo en el transcurso de sus obligaciones; el uso militar y civil durante exposiciones en tiempos de guerra.

Tal como se ha destacado, el humo por causas naturales, tales como extractos vegetales, productos vegetales naturales, material sintético, materiales naturales tratados químicamente, o productos naturales tales como gasoil y gas u otros combustibles fósiles, pueden tratarse en el alcance de esta invención. De forma adecuada, el tratamiento que incluye la profilaxis se refiere al humo de cigarrillos o de compuestos sintéticos y compuestos, tales como los que se producen en incendios de edificios o casas.

Otro aspecto de la presente invención se refiere al uso de un inhibidor de CSBP/p38 cinasa para el tratamiento, que incluye la profilaxis, de la actividad hipertusiva asociada con la consiguiente inflamación de las vías respiratorias y/o la tos en un mamífero que lo necesite.

La presente invención también se refiere al uso de un inhibidor de CSBP/p38 cinasa para el tratamiento, que incluye la profilaxis, de los trastornos relacionados con la tos potenciada por la inflamación en un mamífero que lo necesite.

La presente invención también se refiere al uso de un compuesto de la Fórmula (I) en la bronquitis eosinófila y en el asma de la variante tusígena.

Los compuestos de la Fórmula (I) también pueden usarse en el tratamiento, que incluye la profilaxis, de inflamación eosinófila de las vías respiratorias y la tos. El tratamiento, que incluye la profilaxis es apropiado para la bronquitis eosinófila (que difiere del asma) y para el tratamiento, que incluye la profilaxis del asma de la variante tusígena. Estos trastornos pueden referirse al tratamiento de inflamación de las vías respiratorias inducida que es secundaria a otros trastornos respiratorios tales como infecciones víricas que exacerban el asma (inducida por tales infecciones), la bronquitis crónica, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, la otitis media, y la sinusitis. Una infección vírica respiratoria que se trata junto con la inflamación de las vías respiratorias relacionada con el humo también puede estar asociada a una infección bacteriana secundaria, tal como otitis media, sinusitis, o neumonía.

Los trastornos de tos hipertusiva o potenciada por la inflamación pueden ser provocados directamente o estar asociados a la actividad eosinófila. También pueden ser provocados o estar asociados a la producción de ciertas citocinas que pueden mediar estos fenómenos.

Según se usa en la presente memoria, el tratamiento puede incluir la profilaxis para usar en un grupo de tratamiento que puede ser susceptible a dicha inflamación de las vías respiratorias y/o a la tos. También puede incluir reducir los síntomas, mejorar los síntomas, reducir la gravedad, reducir la incidencia o cualquier otro cambio de la afección del paciente, que mejore el resultado terapéutico.

Clínicamente, la bronquitis eosinófila se presenta con tos crónica y eosinofilia en el esputo, pero sin las anormalidades en la función de las vías respiratorias que se observa en el asma. Al contrario que en los pacientes con tos sin eosinofilia en el esputo, la tos responde al tratamiento con antiinflamatorios, tales como corticoesteroides inhalados (Niimi y cols., Eosinophilic inflammation in cough variant asthma, European Respiratory Journal. 11 (5): 1064-9, (1998)).

Los pacientes con asma de la variante tusígena también pueden cumplir los siguientes criterios: (1) no se les ha diagnosticado de asma anteriormente; (2) refieren tos de una duración de al menos 3 semanas; (3) no refieren sibilancias, respiración dificultosa o tirantez en el pecho; (4) presentan resultados normales en los reconocimientos físicos; (5) presentan resultados normales o casi normales de espirometría; (6) presentan indicios de hiperreactividad bronquial durante las pruebas de exposición a broncoprovocación; y (7) presentan una respuesta favorable a las medicaciones contra el asma (Irwin y cols., Interpretation of positive results of methacholine inhalation challenge and 1 week of inhaled bronchodilator use in diagnosing and treating cough-variant asthma (Archives of Internal Medicine. 157(17): 1981-1987, (1997)).

Al contrario que los agentes antitusivos convencionales, tales como codeína o dextrometorfano, un inhibidor de p38 cinasa parece no tener una actividad antitusiva directa, pero reduce la eosinofilia de las vías respiratorias y normaliza el estado hipertusivo. Por lo tanto, el uso de un inhibidor de p38 reducirá la tos excesiva o el estado hipertusivo a un nivel normal que puede tratarse de forma adecuada con agentes y/o tratamientos convencionales. El uso de los inhibidores de p38 permitirá mantener a los pacientes que padecen una mayor reactividad con tos, especialmente una tos no productiva, debida a otros trastornos subyacentes o tratamientos. Esta mayor reactividad con tos puede modularse o disminuirse usando este nuevo tratamiento antiinflamatorio innovador.

Por consiguiente, la presente invención proporciona un procedimiento de tratar una enfermedad mediada por CSBP cinasa en un mamífero que lo necesite, preferiblemente un ser humano, que comprende administrar a dicho mamífero, una cantidad eficaz de un compuesto de la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Para usar un compuesto de la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en terapia, normalmente se formulará en forma de una composición farmacéutica de acuerdo con la práctica farmacéutica estándar. Esta invención, por lo tanto, también se refiere a una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz no tóxica de un compuesto de la Fórmula (I) y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.

Los compuestos de la Fórmula (I), sus sales farmacéuticamente aceptables y las composiciones farmacéuticas que los incorporan pueden administrarse convenientemente por cualquiera de las vías que se usan habitualmente para la administración de fármacos, por ejemplo, por vía oral, tópica, parenteral o por inhalación. Los compuestos de la Fórmula (I) pueden administrarse en formas farmacéuticas convencionales preparadas combinando un compuesto de la Fórmula (I) con vehículos farmacéuticos estándar de acuerdo con procedimientos convencionales. Los compuestos de la Fórmula (I) también pueden administrarse en dosis convencionales combinadas con un segundo compuesto farmacéuticamente activo conocido. Estos procedimientos pueden suponer mezclar, granular y comprimir o disolver los ingredientes según sea apropiado para la preparación deseada. Se apreciará que la forma y el carácter del vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable vienen dictados por la cantidad de principio activo con el que se combina, la vía de administración y otras variables conocidas. El/los vehículo(s) debe(n) ser "aceptable(s)" en el sentido de que sean compatibles con los otros ingredientes de la formulación y no ser perjudiciales para quien lo reciba.

El vehículo farmacéutico que se emplee puede ser, por ejemplo sólido o líquido. Vehículos sólidos ejemplares son lactosa, sulfato cálcico, sacarosa, talco, gelatina, agar, pectina, goma arábiga, estearato magnésico, ácido esteárico y similares. Vehículos líquidos ejemplares son sirope, aceite de cacahuete, aceite de oliva, H_{2}O y similares. De forma similar, el vehículo o diluyente puede incluir material retardante notorio en la técnica, tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo solos o con una cera.

Puede emplearse un amplio abanico de formas farmacéuticas. Así, si se usa un vehículo sólido, la preparación puede comprimirse, introducirse en una cápsula de gelatina dura en forma de polvo o gránulo o en forma de un trocisco o pastilla. La cantidad de vehículo sólido variará ampliamente, pero preferiblemente será desde aproximadamente 25 mg a aproximadamente 1 g. Cuando se usa un vehículo líquido, la preparación será en forma de un jarabe, emulsión, cápsula de gelatina blanda, líquido inyectable estéril tal como una ampolla o una suspensión líquida no acuosa.

Los compuestos de la Fórmula (I) pueden administrarse por vía tópica, es decir por administración no sistémica. Esta incluye la aplicación de un compuesto de la Fórmula (I) externamente sobre la epidermis o la cavidad bucal y la instilación de dicho compuesto en el oído, ojo y nariz de forma que el compuesto no penetre significativamente en el torrente sanguíneo. Por el contrario, la administración se refiere a la administración oral, intravenosa, intraperitoneal e intramuscular.

Las formulaciones adecuadas para la administración tópica incluyen las preparaciones líquidas o semilíquidas adecuadas para la penetración a través de la piel a la zona de inflamación tales como linimentos, lociones, cremas, ungüentos o pastas, y gotas adecuadas para su administración al ojo, oído o nariz. El principio activo puede suponer, para la administración tópica, desde 0,001% a 10% p/p, por ejemplo desde 1% a 2% en peso de la formulación. Sin embargo, puede comprender hasta un 10% p/p pero preferiblemente comprenderá menos del 5% p/p, más preferiblemente desde 0,1% a 1% p/p de la formulación.

Las lociones de acuerdo con la presente invención incluyen las adecuadas para la aplicación sobre la piel o al ojo. Una loción ocular puede comprender una solución acuosa estéril que opcionalmente contenga un bactericida y puede prepararse mediante procedimientos similares a los de la preparación de colirios. Las lociones o linimentos para aplicar a la piel también pueden incluir un agente para acelerar el secado y refrescar la piel, tal como un alcohol o acetona, y/o un hidratante tal como glicerol o un aceite tal como aceite de ricino o aceite de cacahuete.

Las cremas, ungüentos o pastas de acuerdo con la presente invención son formulaciones semisólidas del principio activo para la aplicación externa. Pueden prepararse mezclando el principio activo en forma finamente fraccionada o en polvo, solo o en solución o suspensión en un líquido acuoso o no acuoso, con ayuda de maquinaria adecuada, con una base grasa o no grasa. La base puede comprender hidrocarburos tales como parafina dura, sólida o líquida, glicerol, cera de abeja, un jabón metálico; un mucílago; un aceite de origen natural tal como aceite de almendra, maíz, cacahuete, ricino u oliva; grasa de lana o sus derivados o un ácido graso tal como ácido estérico u oleico junto con un alcohol tal como propilenglicol o un macrogel. La formulación puede incorporar cualquier agente tensioactivo adecuado tal como un tensioactivo aniónico, catiónico o no iónico tal como un éster de sorbitana o un derivado de polioxietileno del mismo. También pueden incluirse agentes de suspensión tales como gomas naturales, derivados de celulosa o materiales inorgánicos tales como sílices silicaceos y otros ingredientes tales como lanolina.

Las gotas de acuerdo con la presente invención pueden comprender soluciones o suspensiones acuosas u oleosas y pueden prepararse disolviendo el principio activo en una solución acuosa adecuada de un agente bactericida y/o fungicida y/o cualquier otro conservante adecuado, y preferiblemente entre otros un agente tensioactivo. La solución resultante después puede aclararse por filtración, transferirse a un envase adecuado que después se sella y se esteriliza mediante autoclave o manteniendo a 98-100ºC durante media hora. De forma alternativa, la solución puede esterilizarse por filtración y transferirse a un envase mediante una técnica aséptica. Los ejemplos de agentes bactericidas y fungicidas adecuados para incluir en las gotas son nitrato o acetato fenilmercúrico (0,002%), cloruro de benzalconio (0,01%) y acetato de clorhexidina (0,01%). Los disolventes adecuados para la preparación de una solución oleosa incluyen glicerol, alcohol diluido y propilenglicol.

Los compuestos de la Fórmula (1) pueden administrarse por vía parenteral, es decir, mediante administración intravenosa, intramuscular, subcutánea, intranasal, intrarrectal, intravaginal o intraperitoneal. Generalmente se prefieren las formas subcutánea e intramuscular de administración parenteral. Las formas farmacéuticas apropiadas para dicha administración pueden prepararse por técnicas convencionales. Los compuestos de la Fórmula (I) también pueden administrarse por inhalación, es decir mediante administración inhalada intranasal y oral. Las formas farmacéuticas apropiadas para dicha administración, tales como una formulación en aerosol o un inhalador dosificador, pueden prepararse mediante técnicas convencionales.

En todos los procedimientos de utilidad que se describen en la presente memoria para los compuestos de la Fórmula (I), la pauta de administración oral diaria será preferiblemente desde aproximadamente 0,1 a aproximadamente 80 mg/kg de peso corporal total, preferiblemente desde aproximadamente 0,2 a 30 mg/kg, más preferiblemente desde aproximadamente 0,5 mg a 15 mg. La pauta de administración parenteral diaria será desde aproximadamente 0,1 a aproximadamente 80 mg/kg de peso corporal total, preferiblemente desde aproximadamente 0,2 a aproximadamente 30 mg/kg, y más preferiblemente desde aproximadamente 0,5 mg a 15 mg/kg. La pauta de administración tópica diaria será preferiblemente be desde 0,1 mg a 150 mg, administrados de una a cuatro veces, preferiblemente dos o tres veces al día. La pauta de administración mediante inhalación será preferiblemente desde aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 1 mg/kg al día. Un experto en la técnica reconocerá también que la cantidad óptima y la separación entre las dosis individuales de un compuesto de la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se determinarán de acuerdo con la naturaleza y gravedad de la afección que se esté tratando, la forma, vía y sitio de administración, y el paciente particular que se esté tratando y que dichas optimizaciones pueden determinarse mediante técnicas convencionales. Un experto en la técnica reconocerá también que el ciclo del tratamiento, es decir, el número de dosis de un compuesto de la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que se administran al día durante un número de días definido, puede ser establecido por los expertos en la técnica usando pruebas de determinación de ciclos de tratamiento convencionales.

Los compuestos novedosos de la Fórmula (I) también pueden usarse asociados con el tratamiento veterinario de mamíferos, distintos de seres humanos, que necesiten la inhibición de CSBP/p38 o la inhibición o la producción de citocinas. En particular, las enfermedades mediadas por CSBP/p38 para el tratamiento, terapéutico o profiláctico, en animales incluyen estados de enfermedad tales como los que se refieren en la presente memoria en la sección de Procedimientos de tratamiento, pero en particular las infecciones víricas. Ejemplos de dichos virus incluyen, pero sin limitación, infecciones por lentivirus tales como, virus de anemia infecciosa equina, virus de artritis caprina, virus visna, o virus maedi o infecciones por retrovirus, tales como pero sin limitación virus de inmunodeficiencia felina (FIV), virus de inmunodeficiencia bovina o virus de inmunodeficiencia canina u otras infecciones por retrovirus.

La invención se describirá a continuación haciendo referencia a los siguientes ejemplos biológicos que son meramente ilustrativos y que no deben interpretarse como limitación del alcance de la presente invención.

Ejemplos biológicos

Los efectos inhibidores de citocinas de los compuestos de la presente invención pueden determinarse mediante los siguientes ensayos in vitro:

Los ensayos para determinar la Interleucina-1 (IL-1), la Interleucina-8 (IL-8), y el Factor de necrosis tumoral (TNF) son notorios en la técnica, y pueden encontrarse en numerosas publicaciones y patentes. Los ensayos adecuados representativos según se usan en la presente memoria se describen en Adams y cols., documento US 5.593.992, cuya descripción se incorpora por referencia en su totalidad.

Interleucina-1 (IL-1)

Monocitos de sangre periférica humanos se aíslan y purifican a partir de preparaciones de sangre fresca de donantes voluntarios o de capas leucocitarias de bancos de sangre, de acuerdo con el procedimiento de Colotta y cols., J Immunol, 132, 936 (1984). Estos monocitos (1 x 10^{6}) se plaquean en placas de 24 pocillos a una concentración de 1-2 millones/ml por pocillo. Las células se dejan adherir durante 2 horas, tiempo después del cual las células no adheridas se eliminan mediante lavado suave. Los compuestos de prueba se añaden después a las células durante 1 h antes de la adición de lipopolisacárido (50 ng/ml), y los cultivos se incuban a 37ºC durante otras 24 h. Al final de este periodo, los sobrenadantes de los cultivos se eliminan y se limpian de células y de todas las impurezas. Los sobrenadantes de los cultivos después se ensayan inmediatamente para determinar la actividad biológica de IL-1, bien mediante el procedimiento de Simon y cols., J. Immunol. Methods, 84, 85, (1985) (basado en la capacidad de IL-1 de estimular a una línea celular que produce Interleucina 2 (EL-4) para que segregue IL-2, junto con el ionóforo A23187) o el procedimiento de Lee y cols., J. Immunotherapy, 6 (1), 1-12 (1990) (ensayo ELISA).

Ensayo de TNF in vivo

(1) Griswold y cols., Drugs Under Exp. and Clinical Res., XIX (6), 243-248 (1993); o

(2) Boehm, y cols., Journal of Medicinal Chemistry 39, 3929-3937 (1996) cuyas descripciones se incorporan por la presente por referencia en su totalidad.

TNF\alpha inducido por LPS. Producción en ratones y ratas

Para evaluar la inhibición in vivo de la producción de TNF\alpha inducida por LPS en los roedores, se inyecta LPS tanto a ratones como a ratas.

Procedimiento en ratones

Ratones Balb/c macho de Charles River Laboratories se tratan previamente (30 minutos) con compuesto o vehículo. Después de los 30 minutos de pretratamiento, se administra a los ratones LPS (lipopolisacárido de Esherichia coli Serotipo 055-85, Sigma Chemical Co., St Louis, MO) 25 \mug/ratón en 25 \mul de solución salina tamponada con fosfato (pH 7,0) por vía intraperitoneal. Dos horas después, se sacrifica a los ratones mediante inhalación de CO_{2} y se obtienen muestras de sangre por desangramiento en tubos de muestras de sangre heparinizados y se almacenan en hielo. Las muestras de sangre se centrifugan obteniendo el plasma y se almacenan a -20ºC hasta que se analizan para determinar TNF\alpha mediante un ELISA.

Procedimiento en ratas

Ratas Lewis hembra de Charles River Laboratories se tratan previamente en momentos distintos con compuesto o vehículo. Después de un tiempo de pretratamiento determinado, se administra a las ratas LPS (lipopolisacárido de Esherichia coli Serotipo 055-85, Sigma Chemical Co., St Louis, MO) 3,0 mg/kg por vía intraperitoneal. Las ratas se sacrifican mediante inhalación de CO_{2} y se extrae la sangre completa heparinizada de cada rata mediante punción cardíaca 90 minutos después de la inyección de LPS. Las muestras se sangre se centrifugan obteniendo el plasma para su análisis mediante ELISA para determinar los niveles de TNF\alpha.

Procedimiento de ELISA

Los niveles de TNF\alpha se midieron usando un ELISA en formato sandwich, tal como describen Olivera y cols., Circ. Shock, 37, 301-306, (1992), cuya descripción se incorpora por referencia en su totalidad a la presente memoria, usando un anticuerpo monoclonal de hámster contra TNF\alpha murino (Genzyma, Boston, MA) como anticuerpo de captura y un anticuerpo policlonal de conejo contra TNF\alpha murino (Genzyma) como segundo anticuerpo. Para la detección, se añadió un anticuerpo de cabra contra anticuerpo de ratón conjugado con peroxidasa (Pierce, Rockford, IL), seguido de un sustrato para peroxidasa (1 mg/ml de ortofenilendiamina con peróxido de urea al 1%). Se calcularon los niveles de TNF\alpha de las muestras de plasma de cada animal a partir de una curva de patrones generada con TNF\alpha murino recombinante (Genzyma).

Producción de citocinas estimulada por LPS en sangre entera humana

Ensayo: se prepararon concentraciones de compuestos de prueba a concentraciones de 10 veces y se preparó LPS a 1 \mug/ml (conc. final de 50 ng/ml de LPS) y se añadió en volúmenes de 50 \mul a tubos eppendorf de 1,5 ml. La sangre entera humana heparinizada se obtuvo de voluntarios sanos y se dispensó en tubos eppendorf que contenían los compuestos y LPS en volúmenes de 0,4 ml y los tubos se incubaron a 37ºC. Después de una incubación de 4 horas, los tubos se centrifugaron a 5000 rpm durante 5 minutos en una microcentrifugadora TOMY, se extrajo el plasma y se congeló a -80ºC.

Medición de las citocinas: se cuantificó IL-I y/o TNF usando tecnología ELISA estandarizada. Se usó un kit ELISA preparado en la casa para detectar IL -1 y TNF humanos. Las concentraciones de IL-1 o TNF se determinaron a partir de curvas de patrones de la citocina apropiada y se calcularon los valores de CI_{50} para el compuesto de prueba (concentración que inhibía el 50% de la producción de citocinas estimulada por LPS) mediante análisis por regresión lineal.

Ensayo de CSBP/p38 cinasa

Este ensayo mide la transferencia catalizada por CSBP/p38 de ^{32}P desde [a-^{32}P]ATP a un residuo de treonina en un péptido derivado del receptor de factor de crecimiento epidérmico (EGFR) (T669) con la siguiente secuencia: KRELVEPL T PSGEAPNQALLR (restos 661-681). (Véase Gallagher y cols., "Regulation of Stress Induced Cytokine Production by Piridinyl Imidazoles: Inhibition of CSBP Cinasa", BioOrganic & Medicinal Chemistry, 1997, 5, 49-64).

Las reacciones se realizaron en placas de 96 pocillos de fondo redondo (de Corning) en un volumen de 30 ml. Las reacciones contenían (concentración final): Hepes 25 mM, pH 7,5; MgCl_{2} 8 mM; ATP 0,17 mM (la Km_{[ATP]} de p38 (véase Lee y cols., Nature 300, n.º 72 páginas 639-746 (diciembre de 1994)); 2,5 \muCi de [\gamma-^{32}P]ATP; ortovanadato sódico 0,2 mM; DTT 1 mM; BSA al 0,1%; glicerol al 10%; péptido T669 0,67 mM; y 2-4 nM de p38 expresada en levadura, activada y purificada. Las reacciones se iniciaron mediante la adición de [\gamma-^{32}P] Mg/ATP, y se incubaron durante 25 minutos a 37ºC. Los inhibidores (disueltos en DMSO) se incubaron con la mezcla de reacción en hielo durante 30 minutos antes de añadir el ^{32}P-ATP. La concentración final de DMSO era del 0,16%. Las reacciones se terminaron añadiendo 10 \mul de ácido fosfórico 0,3 M, y el péptido fosforilado se aisló de las reacciones capturándolo en filtros de fosfocelulosa p81. Los filtros se lavaron con ácido fosfórico 75 mM y se cuantificó el ^{32}P incorporado usando un escintilómetro \beta. En estas condiciones, la actividad específica de p38 era de 400-450 pmol/pmol de enzima, y la actividad fue lineal durante hasta 2 horas de incubación. Los valores de la actividad de la cinasa se obtuvieron después de restar los valores generados en ausencia de sustrato que eran del 10-15% de los valores totales.

Los compuestos representativos de la Fórmula (I), Ejemplos 1 a 167 han demostrado una actividad inhibidora positiva en este ensayo, presentando todos CI_{50} < 100 \muM en este ensayo de unión.

TNF-\alpha en el ensayo de lesión cerebral traumática

Este ensayo examina la expresión del ARNm del factor de necrosis tumoral en regiones específicas del cerebro que se produce tras la lesión cerebral traumática por perfusión lateral de líquido inducida experimentalmente en ratas. Dado que el TNF-\alpha es capaz de inducir el factor de crecimiento nervioso (NGF) y estimular la liberación de otras citocinas por los astrocitos activados, esta alteración postraumática de la expresión génica de TNF\alpha desempeña un papel importante tanto en la respuesta aguda como regenerativa al traumatismo del SNC. Un ensayo adecuado puede encontrarse en el documento WO 97/35856 cuya descripción se incorpora a la presente memoria por referencia.

Modelo de lesión en el SNC para ARNm de IL-8

Este ensayo caracteriza la expresión regional del ARNm de interleucina 1\beta (IL-1\beta) en regiones específicas del cerebro tras la lesión cerebral traumática por perfusión lateral de líquido inducida experimentalmente en ratas. Los resultados de estos ensayos indican que después de la lesión cerebral traumática, se estimula la expresión temporal del ARNm de IL-1\beta en regiones específicas del cerebro. Estos cambios regionales de las citocinas, tales como IL-1\beta desempeñan un papel en las secuelas patológicas o regenerativas postraumáticas de la lesión cerebral. Puede encontrarse un ensayo adecuado en el documento WO 97/35856 cuya descripción se incorpora a la presente memoria por referencia.

Ensayo de angiogénesis

Descrito en el documento WO 97/32583, cuya descripción se incorpora a la presente memoria por referencia, es un ensayo para la determinación de la angiogénesis inflamatoria que puede usarse para demostrar que la inhibición de las citocinas detiene la destrucción de tejidos o la proliferación excesiva o inapropiada de vasos sanguíneos.

Modelo de exposición a humo de cigarrillos

Se desarrolló un modelo murino de inhalación de humo de cigarrillo para explorar la relación entre el tráfico de leucocitos y la producción de quimiocinas y citocinas pulmonares. Se expone a ratones Balb/c a humo generado con cigarrillos comerciales sin filtro durante un periodo de tiempo específico y se obtienen muestras en diversos momentos durante el periodo posterior a la exposición. Este modelo se demuestra en mayor detalle más adelante, pro oposición a otros modelos de extracción de humo que se conocen en la técnica.

Se establece un modelo de exposición a humo de cigarrillos en ratones, en el que los ratones se introducen de 6 en 6 en una pequeña cámara de administración de plexiglass para animales unida a una bomba peristáltica cuya admisión está conectada a un soporte para un cigarrillo comercial sin filtro (Lucky Strike^{TM}). Además de aire fresco, se administra humo a la cámara hasta que se consume el cigarrillo (aproximadamente 5 minutos). Se utiliza un número variable de cigarrillos (2-4 al día, espaciados 2-3 horas) durante 1-3 días consecutivos. Se sacrifica a los animales por sobredosis de pentobarbital aproximadamente 18 horas después de la exposición final. Se realiza un lavado broncoalveolar con solución salina tamponada con fosfato para el recuento de las células inflamatorias, y se congelan alícuotas de BAL y los pulmones se congelan para el análisis de las citocinas. La exposición provoca aumentos de los neutrófilos en las vías respiratorias y del contenido en quimiocinas (KC) y citocinas (lL-6) pulmonares relacionados con el tiempo y número de cigarrillos.

Para evaluar el papel de un inhibidor de p38 MAP cinasa en esta respuesta inflamatoria, se trata a los ratones con un inhibidor de p38 cinasa, un compuesto de la Fórmula (I) aproximadamente a 30 mg/kg, por vía oral, dos veces al día. Se evalúa la reducción de los niveles de las KC (un homólogo murino de IL-8) 1 día después de la exposición (antes de la neutrofilia), y se evalúa la atenuación de los niveles de neutrofilia y de IL-6 pulmonar en las vías respiratorias después de 3 días de exposición a los cigarrillos.

Modelos de tos hipertusiva

A continuación se describe un ejemplo de cómo determinar la utilidad de los inhibidores de p38 en el tratamiento de trastornos hipertusivos o de la tos potenciada por la inflamación.

Primero se evalúa la actividad antitusiva dirigida del compuesto en cuestión, mediante un periodo de pretratamiento de 10 a 30 minutos por inyección intraperitoneal o un periodo de pretratamiento de 1 hora para la administración oral. Los animales (cobayas) después se someten a una prueba de tos inducida por ácido cítrico inhalado. El modelo de tos inducida por ácido cítrico se muestra en la Figura 2.

Después se evalúan los efectos del compuesto sobre la respuesta hipertusiva que se produce 72 horas después de la exposición al aerosol con antígeno o la exposición a LTD4. El tratamiento de los animales se realiza con el fármaco antes y/o después de la exposición al antígeno o a LTD4, pero no el mismo día de la exposición al ácido cítrico. El modelo hipertusivo inducido por antígeno o LTD4 se muestra en la Figura 3.

Los efectos de agentes antitusivos conocidos, dextrometorfano y codeína en la tos inducida por ácido cítrico en cobayas se muestra en la Figura 4.

La inhalación de ácido cítrico (AC; al 0,4% durante 1 minuto) induce de 11 a 15 toses durante la exposición y un periodo de control de 12 minutos en cobayas conscientes. La exposición de los animales sensibilizados a ovolalbúmina inhalada provocó un estado hipertusivo (aumento del 50-80% en la incidencia de tos inducida por AC) durante varios días, que presentó una correlación positiva con la eosinofilia de las vías respiratorias determinada por lavado broncoalveolar.

De forma similar, la inhalación de LTD4 (10 \mug/ml durante 1 minuto) aumenta la incidencia de las toses y los eosinófilos de las vías respiratorias 72 horas después de la exposición. Puede encontrarse una explicación más elaborada y más detalles en el documento PCT/US00/25386, presentado el 15 de septiembre de 2000 cuya descripción se incorpora por referencia en su totalidad.

Ejemplos de síntesis

La invención se describirá a continuación por referencia a los siguientes ejemplos que son meramente ilustrativos y no deben interpretarse como limitación del alcance de la presente invención. Todas las temperaturas se expresan en grados centígrados, todos los disolventes son de la pureza más alta disponible y todas las reacciones se realizan en condiciones anhidras en atmósfera de argón cuando sea necesario.

Los espectros de masas se obtuvieron en un sistema de EM-CL de acceso abierto usando ionización por electrospray. Condiciones de CL: CH_{3}CN del 4,5% al 90% (TFA al 0,02%) en 3,2 minutos manteniendo durante 0,4 minutos y reequilibrando durante 1,4 minutos; detección por EM, UV a 214, y un detector de difracción de luz (ELS). Columna: 1 X 40 mm Aquasil (C18). Los espectros de RMN de ^{1}H (en lo sucesivo "RMN") se registraron a 400 MHz usando un espectrómetro Bruker AM 400 o Bruker AVANCE 400. Las multiplicidades que se indican son: s = singlete, d = doblete, t = triplete, q = cuartete, m = multiplete y br indica una señal ancha. HPLC preparativa (prep); aproximadamente 50 mg de los productos finales se inyectaron en 500 \mul de DMSO en una columna de 50 X 20 mm de D.I. YMC CombiPrep ODS-A a 20 ml/minuto con un gradiente de 10 minutos desde CH_{3}CN al 10% (TFA al 0,1%) a CH_{3}CN al 90% (TFA al 0,1%) en H_{2}O (TFA al 0,1%) y reteniendo durante 2 minutos. La cromatografía ultrarrápida se realiza sobre gel de sílice Merck Gel de sílice 60 (230-400 mesh).

Las abreviaturas aceptadas se usan tal como se describe en la ACS Stile Guide (The ACS Stile Guide. A Manual for Authors; Dodd, J. A., Ed.; American Chemical Society: Washington, DC, 1986; páginas 47-69.). Además, se usan las siguientes:

BOC: t-butoxicarbonilo

eq: indica la proporción de equivalentes molares de un reactivo relativos al reactivo principal

NMP: 1-metil-2-pirrolidinona

Sat.: Saturado

Tr: tiempo de retención en la hplc

Ejemplo 1 Preparación de 1,5-difenil-7-metilsulfanil-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona a) 4-Cloro-2-metilsulfanil-6-fenilaminopirimidin-5-carbonitrilo

4,6-Dicloro-2-metilsulfanil-pirimidin-5-carbonitrilo [Santilli, y cols., J. Heterocycl. Chem. 1971, 8, 445-4531 (0,222 gramos (en lo sucesivo "g"), 1,0 millimoles (en lo sucesivo "mmol")) en EtOH (2 mililitros (en lo sucesivo "ml")) y Et_{2}O (1 ml) se trató con anilina (184 microlitros (en lo sucesivo "\mul"), 2,0 mmol)) en EtOH (1 ml). Inicialmente se formó una solución transparente pero rápidamente se formó un precipitado espeso. La mezcla se agitó 30 minutos (en lo sucesivo "minutos") y se filtró, y el sólido se lavó con Et_{2}O, EtOH 1:1 y después Et_{2}O, se secó proporcionando 162 miligramos (en lo sucesivo "mg") (59%) del compuesto del título as a sólido blanco. EM CL m/e = 277 (MH^{+}), Tr = 2,32 minutos.

b) 2-Metilsulfanil-4-fenil-6-fenilamino-pirimidin-5-carbonitrilo

El producto del ejemplo anterior, (162 mg, 0,59 mmol), ácido fenilborónico (360 mg, 2,95 mmol), Na_{2}CO_{3} (318 mg, 3 mmol), dioxano (3 ml) y H_{2}O (1,5 ml) se combinaron y se burbujeó argón a través de la mezcla durante 30 minutos se añadió Pd[P(Ph)-3] (15 mg, 0,013 mmol) y la mezcla se calentó a 85º durante 1,5 h, después se enfrió, se diluyó con H_{2}O (25 ml) y se extrajo con EtOAc (6 X 50 ml). Los extractos combinados se lavaron con H_{2}O, se secaron (Na_{2}SO_{4}), se concentraron y se filtraron a través de una capa de 10 g de sílice (Varien bond elute®) con CH_{2}Cl_{2} proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco 185 mg (97%). EM CL m/e = 319 (MH^{+}), Tr = 2,59 minutos.

c) (5-Aminometil-2-metilsulfanil-6-fenil-pirimidin-4-il)fenilamina

El producto del ejemplo anterior (151 mg, 0,47 mmol) se disolvió en dioxano caliente (6 ml), se enfrió a 23º y se añadió LAH 1 M en Et_{2}O (1 ml, 1 mmol) y la solución resultante se calentó a 55º durante 1,5 h, se diluyó con EtOAc (10 ml) y después se vertió en NaOH acuoso al 10% (20 ml) y se extrajo con más EtOAc (2 X 50 ml). El EtOAc combinado se lavó con H_{2}O, después con NaCl acuoso saturado, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo. 153 mg (100%). EM CL m/e = 323 (MH^{+}), Tr = 1,49 minutos.

d) 1,5-difenil-7-metilsulfanil-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona

El producto del ejemplo anterior (153 mg, 0,47 mmol) se disolvió en tolueno (5 ml) y piridina (2 ml). Se añadió una solución al 20% de COCl_{2} en tolueno (2 ml) y la mezcla resultante se agitó 30 minutos, se diluyó con EtOAc (125 ml) y se lavó con NaOH acuoso al 10% (20 ml) y H_{2}O (5 X 20 ml) y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía en cromatotrón (MeOH al 0-2% en CH_{2}Cl_{2}) y después el sólido amarillo casi puro resultante se purificó adicionalmente por hplc prep. La espuma blanca resultante se secó a vacío, se trituró con H_{2}O, y se filtró y se secó a vacío proporcionando 33 mg del compuesto del título en forma de un polvo blanco. EM CL m/e = 349 (MH^{+}), Tr = 2,12 minutos.

Ejemplo 2 1-(2,6-difluorofenil)-5-(4-fluoro-2-metilfenil)-7-metilsulfanil-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona a) 4-Cloro-6-(2,6-difluorofenilamino)-2-metilsulfanilpirimidin-5-carbonitrilo.

2,6-di-Fluoroanilina (2,66 ml, 24 mmol), DMSO (12 ml) y NaH (0,912 g, 22,8 mmol) se combinaron a 230º. Cuando terminó la formación de espuma, se añadió 4,6-dicloro-2-metilsulfanilpirimidin-5-carbonitrilo [Santilli, y cols., J. Heterocycl. Chem. 1971, 8, 445-453] (5,0 g, 22,82 mmol) en DMSO (12 ml). La reacción era exotérmica y la temperatura se moderó con un baño de H_{2}O fría, después se agitó a 23º durante 3 h. La reacción se diluyó con EtOAc (300 ml) y se lavó con H_{2}O (4 veces) y NaCl acuoso saturado (1 vez). Se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró proporcionando 6,21 g (82%) de una espuma tostada. EM CL m/z = 313 (MH^{+}), Tr = 2,37 minutos.

b) 4-(2,6-Difluorofenilamino)-6-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-metilsulfanilpirimidin-5-carbonitrilo

El producto del ejemplo anterior (4,0 g, 12,8 mmol), ácido 2-metil-4-fluorofenilborónico (Lancaster) (5,91 g, 38,4 mmol), Na_{2}CO_{3} (4,04 g, 38,4 mmol), dioxano (100 ml) y H_{2}O (50 ml) se combinaron y se pasó un chorro de argón a través de la mezcla durante 15 minutos. Se añadió Pd[P(Ph)-3]_{4} (Aldrich) (400 mg) y la mezcla se calentó a 85º durante 6 h. Se añadió EtOAc (600 ml) y la fase orgánica se lavó con H_{2}O (100 ml). La acuosa se extrajo con EtOAc (2 X 75 ml) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con más H_{2}O (50 ml) y NaCl acuoso saturado (50 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), se concentró y el residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida con CH_{2}Cl_{2}. Las fracciones deseadas se juntaron y se concentraron a vacío proporcionando 4,16 g (84%) de una espuma tostada. EM CL m/z = 387 (MH^{+}), Tr= 2,52 minutos.

c) 5-Aminometil-6-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-metilsulfanilpirimidin-4-il]-(2,6-difluorofenil)amina

El producto del ejemplo anterior (4,24 g, 11,0 mmol) se disolvió en Et_{2}O (200 ml) y se añadió LAH 1 M en Et_{2}O (22 ml) gota a gota. Después de la adición, la mezcla se calentó a reflujo del Et_{2}O durante 1,5 h, se enfrió a 4º y se inactivó mediante la adición de H_{2}O (1,1 ml), después 10% NaOH acuoso (5,5 ml) y después más H_{2}O (5,5 ml), se agitó 10 minutos después se añadió CH_{3}OH al 2,5% en CH_{2}Cl_{2} (400 ml). Se agitó 15 minutos y la fase orgánica se decantó y el residuo se lavó con más CH_{2}Cl_{2} metabólico al 2,5% (200 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron proporcionando 4,02 g (94%) de un sólido espumoso amarillo. EM CL m/z = 391 (MH^{+}), Tr = 1,62 minutos.

d) 1-(2,6-difluorofenil)-5-(4-fluoro-2-metilfenil)-7-metilsulfanil-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona

El producto del ejemplo anterior, (4,02 g, 10,4 mmol) se disolvió en THF (100 ml) y se añadió carbonildiimidazol (2,23 g, 13,8 mmol). La mezcla resultante se agitó 16 h, se diluyó con EtOAc (1 l) y se lavó con H_{2}O (4 X 150 ml) y NaCl acuoso saturado (150 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró a una espuma marrón. El residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2} y se sometió a cromatografía ultrarrápida en CH_{3}OH al 0- 2% en CH_{2}Cl_{2} proporcionando 2,97 g (69%) del compuesto del título en forma de un sólido blanquecino. EM CL m/z = 417 (MH^{+}), Tr = 2,27 minutos.

Ejemplo 3 1-(2,6-difluorofenil)-5-(4-fluoro-2-metilfenil)-7-metilsulfonil-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona

El producto del ejemplo anterior, ejemplo 2 (2,14 g, 5,14 mmol), CH_{2}Cl_{2} (100 ml) y ácido meta-cloroperoxibenzoico (57-85%) (3,102 g, 10,26 mmol si es al 57%) se disolvieron juntos. Después de 16 h, la reacción se diluyó con EtOAc (300 ml) y se lavó con Na2CO_{3} acuoso al 5% (6 X 50 ml), H_{2}O (50 ml) y NaCl acuoso saturado (50 ml), se secó Na_{2}SO_{4} y se concentró proporcionando 2,3 g (100%) del compuesto del título en forma de un sólido blanco. EM CL m/z = 417 (PM), Tr = 1,94 minutos.

Ejemplo 4 1-(2,6-difluorofenil)-5-(4-fluoro-2-metilfenil)-7-(piperidin-4-ilamino)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2- ona trifluoroacetato a) 1-(2,6-difluorofenil)-5-(4-fluoro-2-metilfenil)-7-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-ilamino)-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona

El producto del ejemplo anterior, Ejemplo 3 (90 mg, 0,2 mmol), NMP (1 ml) y 4-amino-1-BOC-piperidina (Astatech) (200 mg, 1,0 mmol) se calentaron en un baño de aceite a 65º, durante 16 h. La reacción se enfrió a 23º, se diluyó con EtOAc (75 ml) y se lavó con ácido cítrico acuoso al 10% (2 veces), H_{2}O y NaCl acuoso saturado, se secó (Na_{2}SO_{4}), y se concentró proporcionando 112 mg de un sólido blanco. EM CL m/z = 569 (MH^{+}), Tr = 2,14 minutos.

b) 1-(2,6-difluorofenil)-5-(4-fluoro-2-metilfenil)-7-(piperidin-4-ilamino)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimi- din-2-ona trifluoroacetato

El producto del ejemplo anterior se disolvió en TFA (5 ml) y se dejó reposar durante 15 minutos, después se concentró y se purificó por hplc prep proporcionando 56,8 mg (61%) de un polvo blanco. EM CL m/z = 469 (MH^{+}), Tr = 1,35 minutos.

Ejemplo 5 1-(2,6-difluorofenil]-5-(4-fluoro-2-metilfenil)-7-(2-dimetilaminoetilamino)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona trifluoroacetato

El producto del ejemplo 3 (90 mg, 0,2 mmol) se disolvió en NMP (1 ml) y se añadió dimetilaminoetilamina (110 \mul, 1,0 mmol) y el sólido marrón resultante se agitó en un baño de aceite calentado a 65º, durante 16 h., se diluyó con EtOAc (75 ml) y se lavó con H_{2}O (3X) y NaCl acuoso saturado, se secó (Na_{2}SO_{4}) se concentró y se purificó por hplc prep proporcionando 68 mg (75%). EM CL m/z = 457 (MH^{+}), Tr = 1,39 minutos.

Ejemplo 6 1-(2,6-difluorofenil)-5-(4-fluoro-2-metilfenil)-7-(1,3-dihidroxiprop-2-ilamino)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona

El producto del ejemplo 3 (90 mg, 0,2 mmol) se disolvió en NMP (1 ml) y se añadió serinol (91 mg, 1,0 mmol). La solución se calentó a 65º, durante 48 h, se diluyó con BOAc (75 ml) y se lavó con ácido cítrico acuoso al 10% (2 veces), H_{2}O, y NaCl acuoso saturado, se secó (Na_{2}SO_{4}), se concentró y se purificó por hplc prep proporcionando 46 mg (50%). EM CL m/z = 460 (MH^{+}), Tr = 1,37 minutos.

Los compuestos de la Tabla 1 se prepararon o bien por el procedimiento del Ejemplo 5 (procedimiento A) o por el procedimiento del Ejemplo 6 (procedimiento B), usando la amina apropiada. Obsérvese que los Procedimientos A y B difieren en la ausencia (procedimiento A) o presencia (procedimiento B) de un lavado con ácido cítrico acuoso durante el procesamiento. Para aquellos ejemplos en los que el tiempo de reacción y/o la temperatura era diferente de las de los Ejemplos 5 y 6, se indican los cambios en la Tabla 1, a continuación.

TABLA 1

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\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 31 1-(2,6-difluorofenil)-5-(4-fluoro-2-metilfenil)-7-metilsulfinil-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona

El producto del ejemplo 2 (204 mg, 0,49 mmol) en THF se trató gota a gota con Oxone® (0,307 g, 0,5 mmol) en H_{2}O (10 ml). La mezcla se agitó a 23º durante 2 h, se diluyó con EtOAc (100 ml) y se lavó con H_{2}O (2 x 25 ml) y NaCl acuoso saturado (25 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), y se concentró. El residuo se purificó por hplc prep proporcionando el sulfóxido en forma de un polvo blanco. EM CL m/z = 433 (PM), Tr = 1,70 minutos.

Ejemplo 32 1-(2,6-difluorofenil)-5-(4-fluoro-2-metilfenil)-7-(1-metil-1H-imidazol-2-il-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin- 2-ona trifluoroacetato

N-Metilimidazol (82 \mul, 1,0 mmol) en THF seco se enfrió a -70º y se añadió n-butil-litio (2,5 M en hexano) (0,36 ml, 0,9 mmol), la mezcla se agitó 15 minutos y después se añadió el producto del ejemplo 3 (45 mg, 0,1 mmol) y la reacción se calentó a 23º, y se agitó 30 minutos La reacción se vertió en NaHCO_{3} saturado acuoso (20 ml) y se agitó 5 minutos y después se extrajo con EtOAc (2 veces). Las fases de EtOAc combinadas se lavaron con H_{2}O (3 veces), NaCl acuoso saturado, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron. El residuo se purificó por hplc prep proporcionando 11,6 mg (26%) del compuesto del título en forma de un polvo blanco. EM CL m/z = 451 (MH^{+}), Tr = 1,55 minutos.

Ejemplo 33 1-(2,6-difluorofenil)-5-(4-fluoro-2-metilfenil)-7-(1-piperazin-4-il)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona

El compuesto del título se preparó por el procedimiento del ejemplo 4 excepto que la amina era 1-BOC-piperazina (Fluka). El desbloqueo mediante TFA del compuesto intermedio protegido con BOC como en el ejemplo 4 y hplc prep proporcionó el compuesto del título en forma de un polvo blanco. EM CL m/z = 455 (MH^{+}), Tr = 1,55 minutos.

Ejemplo 34 1-(2,6-difluorofenil)-5-(4-fluoro-2-metilfenil)-7-(4-carboxipiperidin-1-il)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona

El producto del ejemplo 11 (56 mg, 0,11 mmol) se disolvió en THF (2 ml) y se añadió LiOH (24 mg, 1,0 mmol) en H_{2}O (1,0 ml), y la solución resultante se agitó durante 4 h. La reacción se concentró y se volvió a disolver en DMSO y se purificó por hplc prep proporcionando 24,8 mg (45%) del compuesto del título. EM CL m/z = 498 (PM), Tr = 1,64 minutos.

Los sulfuros de los ejemplos 35 a 37 (Tabla 2) se prepararon por el procedimiento del Ejemplo 2, excepto que se cambió el ácido borónico de la etapa 2b tal como se recoge en la Tabla 2 a continuación.

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TABLA 2

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13

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Los sulfuros de los ejemplos 38 a 44 (Tabla 3) se prepararon por el procedimiento del Ejemplo 2, excepto que se cambió la amina de la etapa 2a se cambió tal como se recoge en la Tabla 3 a continuación.

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(Tabla pasa a página siguiente)

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TABLA 3

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14

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Las sulfonas de la Tabla 4 se prepararon por el procedimiento del Ejemplo 3 excepto que los sulfuros sustrato fueron los productos de los ejemplos que se indican.

TABLA 4

16

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Ejemplo 55 1-(2,6-Difluorofenil)-5-fenil-7-(4-metilpiperazin-1-il)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona

El producto del ejemplo 45 (41,6 mg, 0,1 mmol), 4-metilpiperazina (30 mg, 0,3 mmol) y NMP (1,0 ml) se disolvieron juntos y se calentaron a 65º durante 18 h. El NMP se eliminó a vacío elevado y el residuo se purificó por hplc prep proporcionando 17 mg del compuesto del título. EM CL m/z = 437 (MH^{+}), Tr = 1,47 minutos.

Ejemplo 56 1-(2,6-Difluorofenil)-5-fenil-7-piperazin-1-il-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona

El producto del ejemplo 45 (41,6 mg, 0,1 mmol), y 1-BOC-piperazina (Fluka) se trataron por el procedimiento del ejemplo 55, omitiendo la etapa de hplc, proporcionando el intermedio protegido con BOC. Este producto se desbloqueó por el procedimiento del ejemplo 4b y se purificó por hplc prep proporcionando el compuesto del título. EM CL m/z = 422 (MH^{+}), Tr = 1,37 minutos.

Los compuestos de la Tabla 5 se prepararon bien por el procedimiento del Ejemplo 5, usando la amina apropiada y la sulfona que se muestra en la Tabla 5 (Procedimiento C; incluye procesamiento acuoso), o bien por el procedimiento del Ejemplo 55 usando la amina apropiada y la sulfona que se muestra en la Tabla 5 (Procedimiento D; con concentración de la mezcla de reacción bruta, después hplc prep), o el procedimiento del Ejemplo 33 usando la sulfona apropiada (Procedimiento E; procesamiento con ácido cítrico acuoso, desbloqueo, y hplc prep) o bien por el procedimiento del Ejemplo 56 usando la sulfona apropiada tal como se muestra en la Tabla 5 (Procedimiento F; concentración, desbloqueo, y hplc prep). En la tabla, procedimiento* es la sulfona sustrato del ejemplo que se indica.

TABLA 5

18

19

Ejemplo 72 1-(2,6-difluorofenil)-5-fenil-7-(1-metil-1H-imidazol-2-il-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona trifluoroacetato

El producto del ejemplo 45 se convirtió en el compuesto diana por el procedimiento del ejemplo 32. EM CL m/z = 419 (MH^{+}), Tr = 1,42 minutos.

Ejemplo 73 1-(2,6-difluorofenil)-5-(4-fluorofenil)-7-(1-metil-1H-imidazol-2-il)1-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona trifluoroacetato

El producto del ejemplo 46 se convirtió en el compuesto diana por el procedimiento del ejemplo 32. EM CL m/z = 437, (MH^{+}), Tr = 1,44 minutos.

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Ejemplo 74 1-(2,6-difluorofenil)-5-fenil-7-(4-carboxipiperidin-1-il)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona trifluoroacetato

El producto del ejemplo 60 se convirtió en el compuesto diana por el procedimiento del ejemplo 34. EM CL m/z = 466 (MH^{+}), Tr = 2,39 minutos.

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Ejemplo 75 1-(2,6-difluorofenil)-5-(4-fluorofenil)-7-(4-carboxipiperidin-1-il)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona trifluoroacetato

El producto del ejemplo 67 se convirtió en el compuesto diana por el procedimiento del ejemplo 34. EM CL m/z = 484 (MH^{+}), Tr = 1,95 minutos.

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Ejemplo 76 1-(2-Clorofenil)-5-(4-fluoro-2-metilfenil)-7-(2-pirrolidin-1-il-etilamino)-3,4-dihidro-1H-pirimidido[4,5-d]pirimidin-2-ona

El producto del ejemplo 50 (75 mg, 0,168 mmol), pirrolidin-1-iletilamina (57 mg, 0,5 mmol) se combinaron en un tubo sellado a 90º durante 20 h. La concentración y la hplc prep proporcionaron el compuesto del título en forma de un aceite ámbar. EM CL m/z = 480 (MH^{+}), Tr = 1,52 minutos.

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Ejemplo 77 1-(2-Clorofenil)-5-(4-fluoro-2-metilfenil)-7-(1H-tetrazol-5-ilamino)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidinona

Se repitió el procedimiento del ejemplo 76 pero se usó 5-aminotetrazol como amina y la reacción se calentó a 150º durante 10 h. La concentración y la hplc prep proporcionaron el compuesto del título en forma de un aceite ámbar. EM CL m/z = 450 (MH^{+}), Tr = 1,94 minutos.

Los compuestos de la Tabla 6 se prepararon o bien por el procedimiento del Ejemplo 76 (procedimiento G) o por el procedimiento del Ejemplo 77 (procedimiento H) usando la amina apropiada y la sulfona del ejemplo que se indica.

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(Tabla pasa a página siguiente)

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TABLA 6

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Ejemplo 148 1-(2-Metilfenil)-5-(4-fluoro-2-metilfenil)-7-(1-etilpiperidin-4-ilamino)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-ona

El producto del ejemplo 52 (75 mg, 0,17 mmol), clorhidrato de 1-etilpiperidin-4-ilamina (100 mg, 0,5 mmol), K_{2}CO_{3} (83 mg, 0,6 mmol) y NMP (1 ml) se combinaron y se calentaron a 150º en un tubo sellado durante 10 h. La concentración y la hplc prep proporcionaron el compuesto del título en forma de un aceite ámbar. EM CL m/z = 475 (MH^{+}), Tr = 1,42 minutos.

Ejemplo 149 1-(2-Fluorofenil)-5-(4-fluoro-2-metilfenil)-7-(1-metilpiperidin-4-ilamino)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin- ona

El producto del ejemplo 54 (75 mg, 0,17 mmol), clorhidrato de 1-metilpiperidin-4-ilamina (94 mg, 0,5 mmol), K_{2}CO_{3} (83 mg, 0,6 mmol) y NMP (1 ml) se combinaron y se calentaron a 90º en un tubo sellado durante 10 h. La concentración y la hplc prep proporcionaron el compuesto del título en forma de un aceite ámbar. EM CL m/z = 465 (MH^{+}), Tr = 1,49 minutos.

Los productos de los ejemplos de la Tabla 7 se preparan o bien por el procedimiento del ejemplo 148 (Procedimiento I) o bien por el procedimiento del ejemplo 149 (Procedimiento J) usando el producto de sulfona de la Tabla 4 según se indica y el clorhidrato de amina apropiado.

TABLA 7

29

30

Ejemplo 161 1-(2,6-Difluorofenil)-5-(4-fluoro-2-metilfenil)-7-metoxi-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona

El producto del Ejemplo 3 (0,102 g, 0,22 mmol) se suspendió en MeOH (2 ml) y se agitó en argón. Se añadió una solución 1M de NaOMe en metanol (0,44 ml, 0,44 mmol). Después de 10 minutos, se eliminó el disolvente a vacío, y el residuo se fraccionó entre EtOAc y H_{2}O. La fase orgánica se lavó con H_{2}O (2 veces), NaCl acuoso saturado (1 vez), se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtró, y se evaporó proporcionando el producto en bruto. La recristalización de EtOAc/hexano proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido blanco cristalino. pf 210-211ºC, EM CL m/z = 401 (MH^{+}) Tr = 2,0 minutos.

Ejemplo 162 1-(2,6-Difluorofenil)-5-(4-fluoro-2-metilfenil)-7-etoxi-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona

El producto del Ejemplo 3 (0,0658 g, 0,147 mmol) se suspendió en EtOH (2 ml) y se agitó en argón. Se añadió una solución 0,5 M de NaOEt en EtOH (0,587 ml, 0,294 mmol). Después de 15 minutos, se eliminó el disolvente a vacío, y el residuo se fraccionó entre EtOAc y H_{2}O. La fase orgánica se lavó con H_{2}O (2 veces), NaCl acuoso saturado (1 vez), se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtró, y se evaporó proporcionando el producto en bruto. La cromatografía ultrarrápida en gel de sílice eluída con EtOAc al 0-5% en CH_{2}Cl_{2} proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido blanco amorfo. pf 191-194ºC, EM CL m/z = 415 (MH^{+}) Tr = 2,15 minutos.

Ejemplo 163 1-(2,6-Difluorofenil)-5-(4-fluoro-2-metilfenil)-7-(2-hidroxietoxi)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona

El producto del Ejemplo 3 (0,0658 g, 0,147 mmol) se suspendió en etilenglicol (1 ml) y se agitó en argón. Se añadió NaH seco al 95%, (8,0 mg, 0,32 mmol). Después de 30 minutos se eliminó el disolvente a vacío, y el residuo se fraccionó entre EtOAc y H_{2}O. La fase orgánica se lavó con H_{2}O (2 veces), NaCl acuoso saturado (1 vez), se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtró, y se evaporó proporcionando el producto en bruto. La cromatografía ultrarrápida en gel de sílice eluída con EtOAc al 0-10% en CH_{2}Cl_{2} proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido blanco amorfo. pf 172-175ºC, EM CL m/z = 431 (MH^{+}) Tr = 1,7 minutos.

Ejemplo 164 1-(2,6-Difluororofenil)-5-(4-fluoro-2-metilfenil)-7-(1-metilpiperidin-4-iloxi)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimi- din-2-ona triffuoroacetato

Una solución de 4-hidroxi-1-metilpiperidina (35,1 mg, 0,3 mmol) en DMSO (0,25 ml) se agitó en argón y se añadió NaH seco al 95%, (7,5 mg, 0,3 mmol). La mezcla se agitó durante 15 minutos, y después se añadió una solución del producto del Ejemplo 3 (0,0672 g, 0,15 mmol) disuelta en DMSO (0,25 ml). Después de la mezcla se agitó durante 30 minutos, la mezcla de reacción se fraccionó entre EtOAc y H_{2}O. La fase orgánica se lavó con H_{2}O (5 veces), NaCl acuoso saturado (1 vez), se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtró y se evaporó proporcionando el producto en bruto. La purificación por hplc prep seguida de liofilización proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido blanco amorfo. EM CL m/z = 484 (MH^{+}) Tr = 1,47 minutos.

Ejemplo 165 1-(2,6-Difluororofenil)-5-(4-fluoro-2-metilfenil)-7-[[bis-(2-hidroxietil)amino]etoxi]-3,4-dihidro-1H-pirimido!4,5-d] pirimidin-2-ona trifluoroacetato

Se añadió NaH seco al 95%, (8 mg, 0,4 mmol) a trietanolamina (243 mg, 1,6 mmol), y después se añadió DMSO (0,25 ml). La mezcla se agitó durante 2 minutos, y después se añadió el producto del Ejemplo 3 (0,0896 g, 0,2 mmol). Después de 5 minutos de agitación, se añadió más DMSO (0,25 ml). Después de la mezcla se agitó durante 10 minutos, la mezcla de reacción se fraccionó entre EtOAc y H_{2}O. La fase orgánica se lavó con H_{2}O (5 veces), NaCl acuoso saturado (1 vez), se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtró, y se evaporó proporcionando el producto en bruto. La purificación por hplc prep seguida de liofilización proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido blanco amorfo. EM CL m/z = 518 (MH^{+}) Tr = 1,25 minutos.

Ejemplo 166 1-(2,6-Difluorofenil)-5-fenil-7-metoxi-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona

Siguiendo el procedimiento del ejemplo 161 pero usando el producto del ejemplo 45 en lugar del producto del ejemplo 3 se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido blanco cristalino. pf 221-224ºC, EM CL m/z = 369 (MH^{+}) Tr = 1,92 minutos.

Ejemplo 167 1,5-difenil-7-metoxi-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona a) 1-(2,6-difluorofenil)-5-fenil-7-metilsulfonil-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona

Siguiendo el procedimiento del ejemplo 3 pero usando el producto del ejemplo 1 en lugar del producto del ejemplo 2 se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido blanco. EM CL m/z = 381 (MH^{+}) Tr = 1,78 minutos.

b) 1,5-difenil-7-metoxi-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona

Siguiendo el procedimiento del ejemplo 161 pero usando el producto del ejemplo 167 (a) en lugar del producto del ejemplo 3 se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido amorfo blanco. pf 220-222ºC, EM CL m/z = 333 (MH^{+}) Tr = 1,94 minutos.

Todas las publicaciones, entre otras pero sin limitación las patentes y las solicitudes de patentes que se citan en esta memoria descriptiva se incorporan a la presente memoria por referencia como si se indicara de forma específica e individual la incorporación de cada publicación individual por referencia a la presente memoria como si se describieran en su totalidad.

La descripción anterior describe completamente la invención e incluye realizaciones preferidas de la misma. Las modificaciones y mejoras de las realizaciones que se describen específicamente en la presente memoria están dentro del alcance de las reivindicaciones siguientes. Sin elaboración adicional, se cree que una persona de experiencia, usando la descripción anterior, puede utilizar la presente invención en su totalidad. Por lo tanto, los Ejemplos de la presente memoria deben interpretarse únicamente como ilustrativos y no como limitación del alcance de la presente invención en modo alguno. Las realizaciones de la invención en las que se reivindica una propiedad o privilegio exclusivo se definen como sigue.

Claims

1. Un compuesto de la fórmula:

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31

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en la que

R_{3} es un resto alquilo C_{1-10}, cicloalquilo C_{3-7}, (cicloalquil C_{3-7})alquilo C_{1-10}, arilo, arilalquilo C_{1-10}, heteroarilo, heteroarilalquilo C_{1-10}, heterociclo o heterociclilalquilo C_{1-10}; y en la que cada uno de estos restos están opcionalmente sustituidos;

Y es un enlace;

m es 0 o un número entero que tiene un valor de 1 ó 2;

n es 0 o un número entero que tiene un valor de 1 a 10;

R_{4} y R_{14} se seleccionan cada uno independientemente a partir de hidrógeno, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, o un arilalquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido, o R_{4} y R_{14} junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros, anillo que opcionalmente contiene un heteroátomo adicional que se selecciona a partir de oxígeno, azufre o NR_{9}, y en la que el anillo puede estar opcionalmente sustituido;

Z es oxígeno o azufre;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la estructura es de la Fórmula (IV).

3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R_{3} es un resto arilo, arilalquilo C_{1-10} o cicloalquilo opcionalmente sustituido.

4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R_{1} es un resto arilo opcionalmente sustituido.

5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en el que el resto está opcionalmente sustituido una o más veces, independientemente con halógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, amino, o alquilo sustituido con halo.

6. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que X es OR_{2}.

7. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que X es S(O)_{m}R_{2}.

8. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que X es (CH_{2})_{n}NR_{4}R_{14}.

9. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que X es (CH_{2})_{n}NR_{2}R_{4}.

10. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que X es R_{2}.

11. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que R_{2} es un alquilo, heteroarilo, heterociclo o heterocicloalquilo opcionalmente sustituido.

12. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en el que R_{3} es un alquilo C_{1-5}, ciclohexilo, fenilo, bencilo o fenetilo opcionalmente sustituido.

13. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en el que R_{1} es fenilo opcionalmente sustituido.

14. Un compuesto de la fórmula:

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32

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en la que

X es R_{2}, OR_{2}, S(O)_{m}R_{2}, o (CH_{2})_{n}NR_{4}R_{14}, o (CH_{2})_{n}NR_{2}R_{4};

n es 0 o un número entero que tiene un valor de 1 a 10;

m es 0 o un número entero que tiene un valor de 1 ó 2;

R_{1} es un anillo arilo opcionalmente sustituido;

R_{2} es un resto hidrógeno, alquilo C_{1-10}, cicloalquilo C_{3-7}, (cicloalquil C_{3-7})alquilo, arilo, arilalquilo C_{1-10}, heteroarilo, heteroarilalquilo C_{1-10}, heterociclo, o heterociclilalquilo C_{1-10}; y, en la que cada uno de estos restos, excepto el hidrógeno está opcionalmente sustituido;

R_{3} es un anillo arilo opcionalmente sustituido;

R_{4} y R_{14} se seleccionan cada uno independientemente a partir de hidrógeno, alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o arilalquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido o R_{4} y R_{14} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros, anillo que opcionalmente contiene un heteroátomo adicional que se selecciona a partir de oxígeno, azufre o NR_{9};

R_{6} es un resto hidrógeno, alquilo C_{1-10}, cicloalquilo C_{3-7}, heterociclilo, heterociclilalquilo C_{1-10}, arilo, arilalquilo C_{1-10}, heteroarilo o heteroarilalquilo C_{1-10}; y, en el que cada uno de estos restos, excepto el hidrógeno, puede estar opcionalmente sustituido;

Z es oxígeno o azufre;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

15. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 14, en el que R_{1} y R_{3} son anillos fenilo opcionalmente sustituidos.

16. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 15, en el que R_{3} no está sustituido o está sustituido una o más veces, independientemente con halógeno.

17. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 14 a 16, en el que X es S(O)_{m}R_{2}.

18. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 14 a 16, en el que X es (CH_{2})_{n}NR_{2}R_{4}.

19. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 14 a 18, en el que la estructura es de la Fórmula (V).

20. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que es

7-Metilsulfanil-1,5-difenil-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona

1-(2,6-Difluorofenil)-5-(4-fluoro-2-metilfenil)-7-metilsulfanil-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;

1-(2,6-Difluorofenil)-5-(4-fluoro-2-metilfenil)-7-metilsulfonil-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;

1-(2,6-Difluorofenil)-5-(4-fluoro-2-metilfenil)-7-(2-piperidin-4-ilamino)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]piri-
midin-2-ona trifluoroacetato;

1-(2,6-Difluorofenil)-5-(4-fluoro-2-metilfenil)-7-(2-1,3-dihidroxiprop-2-il-amino)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;

5-(4-Fluoro-2-metilfenil)-7-metilsulfanil-1-((R)-1-feniletil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;

5-(4-Fluoro-2-metilfenil)-7-metilsulfanil-1-((S)-1-feniletil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;

1-(2,6-Difluorofenil)-5-(4-fluoro-2-metilfenil)-7-(1-metilpiperazin-4-il)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;

1-(2,6-Difluorofenil)-5-(4-fluoro-2-metilfenil)-7-(1-metil-1H-imidazol-2-il-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;

1-(2,6-Difluorofenil)-5-(4-fluoro-2-metilfenil)-7-(imidazol-1-il-)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;

1-(2,6-Difluorofenil)-7-metilsulfanil-5-fenil-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]-pirimidin-2-ona;

1-(2,6-Difluorofenil)-7-metilsulfanil-5-(4-fluorofenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;

1-(2,6-Difluorofenil)-5-(4-fluoro-2-metilfenil)-7-[(2-hidroxietil)-metilamino]-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;

1-(2,6-Difluorofenil)-5-(4-fluoro-2-metilfenil)-7-(1-piperazin-4-il)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-
ona;

1-(2,6-Difluorofenil)-5-(4-fluoro-2-metilfenil)-7-(4-hidroxipiperidin-1-il)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimi-
din-2-ona;

1-(2,6-Difluorofenil)-5-(4-fluoro-2-metilfenil)-7-(4-carboxipiperidin-1-il)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimi-
din-2-ona;

1-(2,6-Difluorofenil)-5-(4-fluoro-2-metilfenil)-7-(4-carboetoxipiperidin-1-il)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;

1-(2,6-Difluorofenil)-5-(4-fluoro-2-metilfenil)-7-(4-hidroximetilpiperidin-1-il)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;

1-(2,6-Difluorofenil)-5-(4-fluoro-2-metilfenil)-7-di(etan-2-ol-)amino-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;

1-(2,6-Difluorofenil)-5-(4-fluoro-2-metilfenil)-7-(1-metilpiperidin-4-il-amino)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;

1-(2,6-Difluorofenil)-5-(4-fluoro-2-metilfenil)-7-(1-morfolin-4-il)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-
ona;

1-(2,6-Difluorofenil)-5-(4-fluoro-2-metilfenil)-7-(2-morfolin-4-iletilamino)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]piri-
midin-2-ona;

1-(2,6-Difluorofenil)-5-(4-fluoro-2-metilfenil)-7-(2-pirrolidin-1-iletilamino)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]piri-
midin-2-ona;

1-(2,6-Difluorofenil)-5-(4-fluoro-2-metilfenil)-7-(2-piperidin-1-iletilamino)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]piri-
midin-2-ona;

1-(2,6-Difluorofenil)-5-(4-fluoro-2-metilfenil)-7-(2-piridin-3-iletilamino)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]piri-
midin-2-ona;

1-(2,6-Difluorofenil)-5-(4-fluoro-2-metilfenil)-7-(2-dietilamino-etilamino)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;

1-(2,6-Difluorofenil)-5-(4-fluoro-2-metilfenil)-7-(2-piridin-3-iletilamino)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimi-
din-2-ona;

1-(2,6-Difluorofenil)-5-(4-fluoro-2-metilfenil)-7-(2-dimetilamino)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-
ona;

1-(2,6-Difluorofenil)-5-(4-fluoro-2-metilfenil)-7-(2-metilamino)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimi-
din-2-ona;

1-(2,6-Difluorofenil)-5-(2-metilfenil)-7-metilsulfanil-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;

1-(2,6-Difluorofenil)-5-(2-metilfenil)-7-(1-piperazin-4-il)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-
ona;

1-(2,6-Difluorofenil)-5-(2-metilfenil)-7-(2-dietilaminoetilamino)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;

1-(2,6-Difluorofenil)-5-fenil-7-metoxi-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]-pirimidin-2-ona;

1-(2-Fluorofenil)-7-metilsulfanil-5-(2-metil-4-fluoro)fenil-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;

1-(2,6-Dimetilfenil)-7-metilsulfanil-5-(2-metil-4-fluoro)fenil-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;

1-(2-Metilfenil)-7-metilsulfanil-5-(2-metil-4-fluoro)fenil-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;

1-Ciclohexil-7-metilsulfanil-5-(2-metil-4-fluoro)fenil-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;

1-(2-Clorofenil)-7-metilsulfanil-5-(2-metil-4-fluoro)fenil-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;

1-(2,6-Difluorofenil)-5-(4-fluoro-2-metilfenil)-7-(2-metil-1,3-dihidroxiprop-2-ilamino)-3,4-dihidro-1H-pirimido
[4,5-d]pirimidin-2-ona;

1-(2,6-Difluorofenil)-5-(4-fluoro-2-metilfenil-7-etoxi-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;

1-(2,6-Difluorofenil)-5-(4-fluoro-2-metilfenil)-7-((R)-2-hidroxi-1-metiletilamino)-3,4-dihidro-1H-pirimido
[4,5-d]pirimidin-2-ona;

1-(2,6-Difluorofenil)-5-(4-fluoro-2-metilfenil)-7-((S)-2-hidroxi-1-metiletilamino)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;

1-(2,6-Difluorofenil)-5-(4-fluoro-2-metilfenil)-7-(2-hidroxi-1,1-dimetiletilamino)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;

1-(2,6-Difluorofenil)-5-(4-fluoro-2-metilfenil)-7-(2-hidroxi-1,1-bis-hidroximetil-etilamino)-3,4-dihidro-1H-piri-
mido[4,5-d]pirimidin-2-ona;

1-(2,6-Difluorofenil)-5-(4-fluoro-2-metilfenil)-7-(2-hidroxietilamino)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;

1-(2,6-Difluorofenil)-5-(4-fluoro-2-metilfenil-7-(1-metilpiperidin-4-iloxi)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimi-
din-2-ona;

1,5-Difenil-7-metoxi-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;

1-(2,6-Difluorofenil)-5-(4-fluoro-2-metilfenil-7-(2-hidroxietoxi)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;

1-(2,6-Difluorofenil)-5-(4-fluoro-2-metilfenil)-7-[[bis-(2-hidroxietil)-amino]etoxi]-3,4-dihidro-1H-pirimido
[4,5-d]pirimidin-2-ona;

\newpage

1-(2,6-Difluorofenil)-5-(4-fluoro-2-metilfenil)-7-(2,3-dihidroxipropilamino)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]piri-
midin-2-ona; o

una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

21. Un composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.

22. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento, que incluye la profilaxis, de una enfermedad mediada por CSBP/RK/p38 cinasa en un mamífero que lo necesite.

23. El uso de acuerdo con la reivindicación 22, en el que la enfermedad mediada por CSBP/RK/p38 cinasa es artritis psoriásica, síndrome de Reiter, gota, artritis traumática, artritis por rubéola, sinovitis aguda, artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, artrosis, artritis gotosa y otras afecciones artríticas, septicemia, choque séptico, choque endotóxico, septicemia gram negativa, síndrome de choque tóxico, malaria cerebral, meningitis, ictus isquémico y hemorrágico, neurotrauma/lesión craneal cerrada, asma, síndrome disneico del adulto, enfermedad inflamatoria pulmonar crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, silicosis, sarcososis pulmonar, enfermedad de resorción ósea, osteoporosis, restenosis, lesión por reperfusión cardiaca, cerebral y renal, insuficiencia cardiaca congestiva, cirugía de injerto de derivación arterial coronaria (CABG), trombosis, glomerulonefritis, insuficiencia renal crónica, diabetes, retinopatía diabética, degeneración macular, reacción de injerto contra el huésped, rechazo de aloinjertos, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, enfermedad neurodegenerativa, degeneración muscular, retinopatía diabética, degeneración macular, crecimiento y metástasis tumorales, enfermedad angiógena, neumonía inducida por la gripe, eczema, dermatitis de contacto, psoriasis, quemaduras solares, o conjuntivitis.

24. Un procedimiento para producir un compuesto de la Fórmula (IV) de acuerdo con la reivindicación 1, procedimiento que comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula

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33

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en la que Y-R_{1} e R_{3} son tal como se definen aquí para la Fórmula (IV); y X_{1} es un resto alquilo C_{1-10}, arilo o heteroarilo; en condiciones de ciclación proporcionando un compuesto de la fórmula:

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34

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en la que Y-R_{1} y R_{3} son tal como se definen aquí para la Fórmula (IV), y X_{1} es un resto alquilo C_{1-10}, arilo o heteroarilo; y si fuera necesario desplazar el sulfóxido o sulfona de la Fórmula (B) con un compuesto de la fórmula:

R_{2}XH

en la que R_{2} es tal como se define para la Fórmula (IV); y X es O/N/S; proporcionando un compuesto de la Fórmula (IV).

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25. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 24, en el que el compuesto de la Fórmula (A) se produce haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula:

35

en la que R_{1} y R_{3} son tal como se definen en Fórmula (IV), y X_{1} es un resto alquilo C_{1-10}, arilo o heteroarilo; con un agente reductor adecuado proporcionando un compuesto de la Fórmula (A).

26. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 24 ó 25, en el que X_{1} es metilo o propilo.