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ES2267715T3 - Derivados aminados de dihidro-1,3,5-triazina utiles en el tratamiento de patologias asociadas al sindrome de resistencia a la insulina. - Google Patents

Derivados aminados de dihidro-1,3,5-triazina utiles en el tratamiento de patologias asociadas al sindrome de resistencia a la insulina. Download PDF

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ES2267715T3
ES2267715T3 ES01907700T ES01907700T ES2267715T3 ES 2267715 T3 ES2267715 T3 ES 2267715T3 ES 01907700 T ES01907700 T ES 01907700T ES 01907700 T ES01907700 T ES 01907700T ES 2267715 T3 ES2267715 T3 ES 2267715T3
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ES
Spain
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alkoxy
aryl
alkyl
substituted
carboxy
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ES01907700T
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ES2267715T5 (es
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Gerard Moinet
Daniel Cravo
Liliane Doare
Micheline Kergoat
Didier Mesangeau
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Merck Sante SAS
Original Assignee
Merck Sante SAS
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Publication date
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Abstract

Compuestos de **fórmula** en la que: R1, R2, R3 y R4 se escogen independientemente entre los grupos: - H, - alquilo (C1-C20) substituido o no por un haló- geno, alquilo (C1-C5), alcoxi (C1-C5), cicloalquilo (C3- C8), - alquenilo (C2-C20) substituido o no por un haló- geno, alquilo (C1-C5), alcoxi (C1-C5), - alquinilo (C2-C20) substituido o no por un haló- geno, alquilo (C1-C5), alcoxi (C1-C5), - cicloalquilo (C3-C8) substituido o no por alqui- lo (C1-C5), alcoxi (C1-C5), - heterocicloalquilo (C3-C8) que tiene uno o va- rios heteroátomos escogidos entre N, O, S y substituido o no por alquilo (C1-C5), alcoxi (C1-C5), - aril(C6-C14)alquilo (C1-C20) substituido o no por amino, hidroxi, tio, halógeno, alquilo (C1-C5), alcoxi (C1-C5), alquiltio (C1-C5), alquilamino (C1-C5), aril (C6- C14) oxi, aril (C6-C14) alcoxi (C1-C5), ciano, trifluoro- metilo, carboxi, carboximetilo o carboxietilo, - arilo (C6-C14) substituido o no por amino, hi- droxi, tio, halógeno, alquilo (C1-C5), alcoxi (C1-C5), alquiltio (C1-C5), alquilamino (C1-C5), aril (C6-C14) oxi, aril (C6-C14) alcoxi (C1-C5), ciano, trifluorometilo, car- boxi, carboximetilo o carboxietilo, - heteroarilo (C1-C13) que tiene uno o varios he- teroátomos escogidos entre N, O, S y substituido o no por amino, hidroxi, tio, halógeno, alquilo (C1-C5), alcoxi (C1-C5), alquiltio (C1-C5), alquilamino (C1-C5), aril (C6- C14) oxi, aril (C6-C14) alcoxi (C1-C5), ciano, trifluoro- metilo, carboxi, carboximetilo o carboxietilo, así como las formas tautómeras, enantiómeros, diastereo- isómeros y epímeros y las sales farmacéuticamente acep- tables.

Description

Derivados aminados de dihidro-1,3,5-triazina útiles en el tratamiento de patologías asociadas al síndrome de resistencia a la insulina.
La presente invención se refiere a derivados aminados de dihidro-1,3,5-triazina útiles en el tratamiento de patologías asociadas al síndrome de resistencia a la insulina.
En las patentes JP-A-73 64 088 y JP-A-79 14 986 se han descrito derivados aminados de dihidro-1,3,5-triazina que tienen propiedades hipoglucemiantes.
También se han descrito compuestos de triazina en las patentes JP 54014986, JP 48064088 y US 3287366 y en J. Het. Chem., 30, 4, 1993, 849-853.
La presente invención proporciona nuevos compuestos que presentan mejores propiedades.
Así, la presente invención tiene por objeto un compuesto de fórmula general (I):
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1 
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en la que:
R1, R2, R3 y R4 se escogen independientemente entre los grupos:
- H,
- alquilo (C1-C20) substituido o no por un halógeno, alquilo (C1-C5), alcoxi (C1-C5), cicloalquilo (C3-C8),
- alquenilo (C2-C20) substituido o no por un halógeno, alquilo (C1-C5), alcoxi (C1-C5),
- alquinilo (C2-C20) substituido o no por un halógeno, alquilo (C1-C5), alcoxi (C1-C5),
- cicloalquilo (C3-C8) substituido o no por alquilo (C1-C5), alcoxi (C1-C5),
- heterocicloalquilo (C3-C8) que tiene uno o varios heteroátomos escogidos entre N, O, S y substituido o no por alquilo (C1-C5), alcoxi (C1-C5),
- arilo(C6-C14)alquilo (C1-C20) substituido o no por amino, hidroxi, tio, halógeno, alquilo (C1-C5), alcoxi (C1-C5), alquiltio (C1-C5), alquilamino (C1-C5), aril (C6-C14) oxi, aril (C6-C14) alcoxi (C1-C5), ciano, trifluorometilo, carboxi, carboximetilo o carboxietilo,
- arilo (C6-C14) substituido o no por amino, hidroxi, tio, halógeno, alquilo (C1-C5), alcoxi (C1-C5), alquiltio (C1-C5), alquilamino (C1-C5), aril (C6-C14) oxi, aril (C6-C14) alcoxi (C1-C5), ciano, trifluorometilo, carboxi, carboximetilo o carboxietilo,
- heteroarilo (C1-C13) que tiene uno o varios heteroátomos escogidos entre N, O, S y substituido o no por amino, hidroxi, tio, halógeno, alquilo (C1-C5), alcoxi (C1-C5), alquiltio (C1-C5), alquilamino (C1-C5), aril (C6-C14) oxi, aril (C6-C14) alcoxi (C1-C5), ciano, trifluoro-metilo, carboxi, carboximetilo o carboxietilo,
R1 y R2 por una parte y R3 y R4 por otra parte pueden formar junto con el átomo de nitrógeno un ciclo de n eslabones (n comprendido entre 3 y 8) que comprende o no uno o varios heteroátomos escogidos entre N, O, S y que puede estar substituido por uno o varios de los siguientes grupos: amino, hidroxi, tio, halógeno, alquilo (C1-C5), alcoxi (C1-C5), alquiltio (C1-C5), alquilamino (C1-C5), aril (C6-C14) oxi, aril (C6-C14) alcoxi (C1-C5), ciano, trifluorometilo, carboxi, carboximetilo o carboxietilo,
R5 y R6 se escogen independientemente entre los grupos:
- H,
- alquilo (C1-C20) substituido o no por amino, hidroxi, tio, halógeno, alquilo (C1-C5), alcoxi (C1-C5), alquiltio (C1-C5), alquilamino (C1-C5), aril (C6-C14) oxi, aril (C6-C14) alcoxi (C1-C5), ciano, trifluorometilo, carboxi, carboximetilo o carboxietilo,
- alquenilo (C2-C20) substituido o no por amino, hidroxi, tio, halógeno, alquilo (C1-C5), alcoxi (C1-C5), alquiltio (C1-C5), alquilamino (C1-C5), aril (C6-C14) oxi, aril (C6-C14) alcoxi (C1-C5), ciano, trifluorometilo, carboxi, carboximetilo o carboxietilo,
- alquinilo (C2-C20) substituido o no por amino, hidroxi, tio, halógeno, alquilo (C1-C5), alcoxi (C1-C5), alquiltio (C1-C5), alquilamino (C1-C5), aril (C6-C14) oxi, aril (C6-C14) alcoxi (C1-C5), ciano, trifluorometilo, carboxi, carboximetilo o carboxietilo,
- cicloalquilo (C3-C8) substituido o no por amino, hidroxi, tio, halógeno, alquilo (C1-C5), alcoxi (C1-C5), alquiltio (C1-C5), alquilamino (C1-C5), aril (C6-C14) oxi, aril (C6-C14) alcoxi (C1-C5), ciano, trifluorometilo, carboxi, carboximetilo o carboxietilo,
- heterocicloalquilo (C3-C8) que tiene uno o varios heteroátomos escogidos entre N, O, S y substituido o no por amino, hidroxi, tio, halógeno, alquilo (C1-C5), alcoxi (C1-C5), alquiltio (C1-C5), alquilamino (C1-C5), aril (C6-C14) oxi, aril (C6-C14) alcoxi (C1-C5), ciano, trifluorometilo, carboxi, carboximetilo o carboxietilo,
- arilo(C6-C14) substituido o no por amino, hidroxi, tio, halógeno, alquilo (C1-C5), alcoxi (C1-C5), alquiltio (C1-C5), alquilamino (C1-C5), aril (C6-C14) oxi, aril (C6-C14) alcoxi (C1-C5), ciano, trifluorometilo, carboxi, carboximetilo o carboxietilo,
- Aril (C6-C14) alquilo (C1-C5) substituido o no por amino, hidroxi, tio, halógeno, alquilo (C1-C5), alcoxi (C1-C5), alquiltio (C1-C5), alquilamino (C1-C5), aril (C6-C14) oxi, aril (C6-C14) alcoxi (C1-C5), ciano, trifluorometilo, carboxi, carboximetilo o carboxietilo,
R5 y R6 pueden formar junto con el átomo de carbono sobre el cual están unidos un ciclo de m eslabones (m comprendido entre 3 y 8) que comprende o no uno o varios heteroátomos escogidos entre N, O, S y que puede estar substituido por amino, hidroxi, tio, halógeno, alquilo (C1-C5), alcoxi (C1-C5), alquiltio (C1-C5), alquilamino (C1-C5), aril (C6-C14) oxi, aril (C6-C14) alcoxi (C1-C5), ciano, trifluorometilo, carboxi, carboximetilo o carboxi-
etilo,
o pueden formar con el átomo de carbono un resto policíclico de C10-C30 substituido o no por amino, hidroxi, tio, halógeno, alquilo (C1-C5), alcoxi (C1-C5), alquiltio (C1-C5), alquilamino (C1-C5), aril (C6-C14) oxi, aril (C6-C14) alcoxi (C1-C5), ciano, trifluorometilo, carboxi, carboximetilo o carboxietilo,
el átomo de nitrógeno de un grupo heterocicloalquilo o heteroarilo puede estar substituido por un grupo alquilo (C1-C5), cicloalquilo (C3-C8), arilo (C6-C14), arilo(C6-C14)alquilo(C1-C5) o acilo (C1-C6), con la condición de que cuando R3 y R4 representan un átomo de hidrógeno, R1 y R2 no representan un átomo de hidrógeno.
así como las formas tautómeras, enantiómeros, diastereo-isómeros y epímeros y las sales farmacéuticamente aceptables.
Por ciclo de m eslabones formado por R5 y R6 se entiende en particular un ciclo saturado tal como un grupo ciclohexilo, piperidinilo o tetrahidropiranilo.
Por grupo policíclico formado por R5 y R6 se entiende un grupo policíclico carbonado, eventualmente substituido y en particular con un resto de esteroide.
Un grupo particular de compuestos de fórmula (I) es aquel en que R5 es hidrógeno.
Otro grupo particular de compuestos de fórmula (I) es aquel en que R5 y R6 forman con el átomo de carbono al que están unidos un ciclo de m eslabones (m comprendido entre 3 y 8) que comprende o no uno o varios heteroátomoa escogidos entre N, O, S y que puede estar substituido por uno o varios de los siguientes grupos: alquilo (C1-C5), amino, hidroxi, alquilamino (C1-C5), alcoxi (C1-C5), alquiltio (C1-C5), arilo (C6-C14), aril (C6-C14) alcoxi (C1-C5),
O puede formar con el átomo de carbono un resto policíclico de C10-C30 substituido o no por amino, hidroxi, tio, halógeno, alquilo (C1-C5), alcoxi (C1-C5), alquiltio (C1-C5), alquilamino (C1-C5), aril (C6-C14) oxi, aril (C6-C14) alcoxi (C1-C5), ciano, trifluorometilo, carboxi, carboximetilo o carboxietilo.
Otro grupo particular de compuestos de fórmula (I) es aquel en el que R5 y R6 se escogen independientemente entre los grupos:
- alquilo (C1-C20) substituido o no por amino, hidroxi, tio, halógeno, alquilo (C1-C5), alcoxi (C1-C5), alquiltio (C1-C5), alquilamino (C1-C5), aril (C6-C14) oxi, aril (C6-C14) alcoxi (C1-C5), ciano, trifluorometilo, carboxi, carboximetilo o carboxietilo.
Un grupo más particular de compuestos de fórmula (I) es aquel en el que R1 y R2 se escogen independientemente entre los grupos especificados anteriormente con la excepción del átomo de hidrógeno y que R3 y R4 representan un hidrógeno. Más particularmente, un grupo preferido de compuestos de fórmula (I) es aquel en que R1 y R2 son un grupo alquilo, de manera ventajosa metilo, y R3 y R4 representan un hidrógeno.
La invención se refiere igualmente a las formas tautómeras, a los enantiómeros, diastereoisómeros y epímeros de los compuestos de fórmula general (I).
Los compuestos de fórmula general (I) poseen átomos de nitrógeno básicos que pueden formar monosales o disales mediante ácidos orgánicos o minerales.
Los compuestos de fórmula general (I) pueden prepararse por reacción de un compuesto de fórmula general (II)
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2 
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en la que R1, R2, R3 y R4 tienen el mismo significado definido anteriormente, con un compuesto de fórmula general (III), (IV) o (V):
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3 
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en las que R5 y R6 tienen el mismo significado definido anteriormente y R7 es un grupo metilo o etilo, en un solvente polar (por ejemplo etanol o dimetilformamida) en presencia de un ácido orgánico (por ejemplo ácido canfor-sulfónico) o mineral (por ejemplo ácido clorhídrico).
Los compuestos de fórmula general (II) son biguanidinas cuya síntesis es bien conocida por todos los expertos en la técnica. Citamos, por ejemplo, algunas publicaciones que describen la síntesis de dichos compuestos (FR 1537604, FR 2132396; K.H. Slotta and R. Tschesche, Ber., 1929(62b), 1398; S.L. Shapiro, V.A. Parrino, E. Rogow and L. Freedman, J. Org. Chem., 1959(81), 3725; S.L.Shapiro, V.A. Parrino and L. Freedman, J. Org. Chem., 1959(81), 3728; S.L. Shapiro, V.A. Parrino and L. Freedman, J. Org. Chem., 1959(81), 4636).
Los compuestos según la presente invención resultan útiles para el tratamiento de las patologías asociadas al síndrome de resistencia a la insulina (síndrome X). La insulinoresistencia se caracteriza por una reducción de la acción de la insulina (ver Presse Médicale, 1997, 26 (nº14), 671-677) y está implicada en un número importante de estados patológicos, tal como la diabetes, y más particularmente la diabetes no insulinodependiente (diabetes de tipo II o NIDDM), la dislipemia, la obesidad, la hipertensión arterial, así como ciertas complicaciones microvasculares y macrovasculares como la ateroesclerosis, las retinopatías y las neuropatías.
Para este tema, se puede consultar, por ejemplo, Diabetes, vol. 37, 1988, 1595-1607; Journal of Diabetes and its complications, 1998, 12, 110-119 o Horm. Res., 1992, 38, 28-32.
Los compuestos de la invención presentan principalmente una fuerte actividad hipoglicemiante.
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Los compuestos según la presente invención también se pueden utilizar para tratar las complicaciones crónicas que se deben principalmente a la formación de "productos finales de glicosilación avanzada", llamados AGE's, producto de la reacción de glicoxidación entre la glucosa, sus derivados de oxidación y las funciones amino de las proteinas, por ejemplo, las reacciones de glicación del glioxal, llamadas reacción de Maillard.
En efecto, datos recientes de la bibliografía muestran claramente el impacto de los AGE's sobre las complicaciones renales (Nephr. Dial. Transplant., 2000, 15 (Supl. 2), 7-11), sobre la ateroesclerosis, la enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades neurodegenerativas (Glycocnj. J., 1998, 15(10), 1039-42; Brain Res., 2001, 888(2), 256). La formación de AGE puede jugar también un papel importante en la patogénesis de la angiopatía, principalmente en las diabéticas, así como en la senilidad (J. Neuropathol. Exp. Neurol., 2000, 59(12), 1094).
La presente invención tiene también por objeto composiciones farmacéuticas que comprenden, a modo de principio activo, un compuesto según la invención.
Estas composiciones farmacéuticas están destinadas, en particular, a tratar la diabetes, las patologías debidas a la formación de AGE's, tales como, principalmente, las complicaciones renales, la ateroesclerosis, la angiopatía, la enfermedad de Alzheimer, las enfermedades neurodegenerativas y la senilidad.
Los compuestos farmacéuticos según la invención pueden presentarse en formas destinadas a la administración por vía parenteral, oral, rectal, permucosa o percutánea.
Por tanto, se presentan bajo formas de soluciones o de suspensiones inyectables o frascos multidosis, en forma de comprimidos pelados o recubiertos, grageas, cápsulas, comprimidos, píldoras, sellos, polvo, supositorios o cápsulas rectales, soluciones o suspensiones para el uso percutáneo en un disolvente polar o para el uso permucoso.
Los excipientes apropiados para dichas administraciones son los derivados de la celulosa microcristalina, los carbonatos alcalinotérreos, el fosfato magnésico, los almidones, los almidones modificados y la lactosa para las formas sólidas.
Para el uso rectal, los excipientes preferidos son la manteca de cacao o los estearatos de polietilenglicol.
Para el uso parenteral, los vehículos más cómodamente usados son el agua, las soluciones acuosas, el suero fisiológico y las soluciones isotónicas.
La posología puede variar dentro de límites importantes (0,5 mg a 1000 mg) en función de la indicación terapéutica y de la vía de administración, así como de la edad y del peso del sujeto.
A modo de ejemplo, a continuación se indican algunas biguanidinas de fórmula II utilizadas en la síntesis de derivados de fórmula I.
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA I
4
5 
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Los ejemplos siguientes ilustran la preparación de los compuestos de fórmula I.
Ejemplo 1 Síntesis del clorhidrato de la 2-amino-3,6-dihidro-4-dimetilamino-6-etil-1,3,5-triazina
A una solución del compuesto A (25,7 g, 0,155 mol) en 200 ml de DMF se le adiciona 23 ml de propionaldehido y 3,6 g de ácido canforsulfónico. Después de 2 horas de reflujo se elimina el solvente al vacío y se añaden 100 ml de acetonitrilo. El sólido que se forma se escurre y se seca (21,9 g, 69%).
P.F. = 218-220ºC
Ejemplo 2 Síntesis del clorhidrato de la 2,4-bis-dimetilamino-3,6-dihidro-6-metil-1,3,5-triazina
A una solución del compuesto E (41,10 g, 0,212 mol) en 200 ml de etanol absoluto se le añaden 61 ml de acetal y 5 g de ácido canforsulfónico. La mezcla se calienta a reflujo durante 72 horas y a continuación se concentra. El residuo crudo se tritura con acetonitrilo y el sólido formado se escurre y se recristaliza en acetonitrilo. Se obtienen 24 g (51,5%) de un producto sólido.
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Las características de estos compuestos y de otros compuestos de fórmula I se indican en la Tabla II a continuación:
6
7
8
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10
11
12
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18 
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A continuación se indican los resultados de los estudios farmacológicos.
Estudio de la actividad antidiabética en la rata Nostz
Se ha determinado la actividad antidiabética de los compuestos de fórmula (I) por vía oral en un modelo experimental de diabetes no insulinodependiente, inducida en la rata por la Streptozotocina.
El modelo de diabetes, no insulinodependiente, se obtiene en la rata por medio de una inyección neonatal (el día del nacimiento) de streptozotocina.
Las ratas diabéticas utilizadas tienen una edad de 8 semanas. La estabulación de los animales se realiza, desde el día de su nacimiento hasta el día del experimento, en un estabulario a temperatura regulada de 21 a 22ºC y sometido a un ciclo fijo de luz (de 7 a 19 h) y de oscuridad (de 19 a 7 h). Su alimentación consiste en un régimen de conservación, suministrándose el agua y el alimento "ab libitum", con la excepción del ayuno de 2 horas, previo a los ensayos, en que el alimento se retira (estado post absorción).
Las ratas se tratan por vía oral durante uno (J1) o cuatro (J4) días con el producto a ensayar. Dos horas antes de la primera administración del producto y 30 minutos después de la anestesia de los animales con Pentobarbital sódico (Nembutal®) se efectúa una extracción sanguínea de 300 \mul en el extremo de la cola.
A modo de ejemplo, en la Tabla III se recogen los resultados obtenidos. Estos resultados muestran la eficacia de los compuestos de fórmula (I) para disminuir la glucemia en los animales diabéticos. Estos resultados se expresan en porcentajes de evolución de la glucemia a J1 y J4 (número de los días de tratamiento) con respecto a J0 (antes del tratamiento).
TABLA III
Compuestos 20 mg/kg/J 200 mg/kg/J
J1 J4 J1 J4
1 -7 -2 -13 -15
2 -11 -10 -12 -12
3 -10 -8 -18 -22
4 0 -1 -20 -10
TABLA III (continuación)
Compuestos 20 mg/kg/J 200 mg/kg/J
J1 J4 J1 J4
7 -8 -11 -10 -16
15 -8 -9 -4 -5
17 -12 -8 -8 -14
18 -6 -4 -29 -28
19 -10 -6 -4 -14
21 -7 -2 -21 -24
22 -23 -16 -13 0
25 -4 -11 -7 -6
26 -6 -11 -14 -9
27 -14 -9 -12 -13
28 -4 -1 -4 -13
31 -5 -11 -3 -15
32 2 0 -22 -18
33 -7 -6 -9 -14
34 -5 -15 -6 -21
37 -7 -8 -10 -15
39 -6 -6 -4 -7
40 -8 -12 -18 -18
42 -5 -4 -26 -17
43 -4 -16 -12 -17
44 -7 -6 -22 -25 
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Estudio de la actividad antiglicación
Los compuestos (I) también son capaces de inhibir las reacciones llamadas de Maillard por "efecto de captación" sobre los derivados \alpha-dicarbonílicos tales como el glioxal. Es el efecto antiglicación. Este efecto inhibidor de la reacción de Maillard por los compuestos según la invención se ha estudiado in vitro mediante dosificación de las cetaminas ("fructosaminas") producidas durante la incubación de la albúmina con el metilglioxal en presencia o no de un compuesto de fórmula (I) según la invención.
Una solución de albúmina bovina de 6,6 mg/ml en tampón fosfato 0,2M pH 7,4 se incuba con metilglioxal 1 mM en presencia o no de un compuesto según la invención, a una concentración de 10 mM. La incubación se lleva a cabo en condiciones estériles, a 37ºC durante 6 horas. Al final del periodo de incubación, se mide la cantidad de cetaminas con un equipo de dosificación de fructosamina comercialmente disponible (kit "FRA", referencia del producto: 0757055, productos Roche, S.A.) siguiendo las instrucciones del fabricante.
A modo de ejemplo, en la Tabla IV se reunen los resultados obtenidos en estas condiciones experimentales: tasa de fructosamina después de la incubación de la albúmina con metilglioxal en presencia de los compuestos (I) según la invención, con respecto a las tasas de fructosamina cuando la albúmina se incuba con metilglioxal en ausencia de los compuestos (I) según la invención.
TABLA IV
Compuestos (I) Disminución de la tasa de fructosamina (%)
1 62
10 80
11 89
12 90
13 95
18 69
33 79
34 64
36 66
37 65
40 66
43 68
45 67

Claims (12)

1. Compuestos de fórmula general (I):
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19 
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en la que:
R1, R2, R3 y R4 se escogen independientemente entre los grupos:
- H,
- alquilo (C1-C20) substituido o no por un halógeno, alquilo (C1-C5), alcoxi (C1-C5), cicloalquilo (C3-C8),
- alquenilo (C2-C20) substituido o no por un halógeno, alquilo (C1-C5), alcoxi (C1-C5),
- alquinilo (C2-C20) substituido o no por un halógeno, alquilo (C1-C5), alcoxi (C1-C5),
- cicloalquilo (C3-C8) substituido o no por alquilo (C1-C5), alcoxi (C1-C5),
- heterocicloalquilo (C3-C8) que tiene uno o varios heteroátomos escogidos entre N, O, S y substituido o no por alquilo (C1-C5), alcoxi (C1-C5),
- aril(C6-C14)alquilo (C1-C20) substituido o no por amino, hidroxi, tio, halógeno, alquilo (C1-C5), alcoxi (C1-C5), alquiltio (C1-C5), alquilamino (C1-C5), aril (C6-C14) oxi, aril (C6-C14) alcoxi (C1-C5), ciano, trifluorometilo, carboxi, carboximetilo o carboxietilo,
- arilo (C6-C14) substituido o no por amino, hidroxi, tio, halógeno, alquilo (C1-C5), alcoxi (C1-C5), alquiltio (C1-C5), alquilamino (C1-C5), aril (C6-C14) oxi, aril (C6-C14) alcoxi (C1-C5), ciano, trifluorometilo, carboxi, carboximetilo o carboxietilo,
- heteroarilo (C1-C13) que tiene uno o varios heteroátomos escogidos entre N, O, S y substituido o no por amino, hidroxi, tio, halógeno, alquilo (C1-C5), alcoxi (C1-C5), alquiltio (C1-C5), alquilamino (C1-C5), aril (C6-C14) oxi, aril (C6-C14) alcoxi (C1-C5), ciano, trifluorometilo, carboxi, carboximetilo o carboxietilo,
R1 y R2 por una parte y R3 y R4 por otra parte pueden formar junto con el átomo de nitrógeno un ciclo de n eslabones (n comprendido entre 3 y 8) que comprende o no uno o varios heteroátomos escogidos entre N, O, S y que puede estar substituido por uno o varios de los siguientes grupos: amino, hidroxi, tio, halógeno, alquilo (C1-C5), alcoxi (C1-C5), alquiltio (C1-C5), alquilamino (C1-C5), aril (C6-C14) oxi, aril (C6-C14) alcoxi (C1-C5), ciano, trifluorometilo, carboxi, carboximetilo o carboxietilo,
R5 y R6 se escogen independientemente entre los grupos:
- H,
- alquilo (C1-C20) substituido o no por amino, hidroxi, tio, halógeno, alquilo (C1-C5), alcoxi (C1-C5), alquiltio (C1-C5), alquilamino (C1-C5), aril (C6-C14) oxi, aril (C6-C14) alcoxi (C1-C5), ciano, trifluorometilo, carboxi, carboximetilo o carboxietilo,
- alquenilo (C2-C20) substituido o no por amino, hidroxi, tio, halógeno, alquilo (C1-C5), alcoxi (C1-C5), alquiltio (C1-C5), alquilamino (C1-C5), aril (C6-C14) oxi, aril (C6-C14) alcoxi (C1-C5), ciano, trifluorometilo, carboxi, carboximetilo o carboxietilo,
- alquinilo (C2-C20) substituido o no por amino, hidroxi, tio, halógeno, alquilo (C1-C5), alcoxi (C1-C5), alquiltio (C1-C5), alquilamino (C1-C5), aril (C6-C14) oxi, aril (C6-C14) alcoxi (C1-C5), ciano, trifluorometilo, carboxi, carboximetilo o carboxietilo,
- cicloalquilo (C3-C8) substituido o no por amino, hidroxi, tio, halógeno, alquilo (C1-C5), alcoxi (C1-C5), alquiltio (C1-C5), alquilamino (C1-C5), aril (C6-C14) oxi, aril (C6-C14) alcoxi (C1-C5), ciano, trifluorometilo, carboxi, carboximetilo o carboxietilo,
- heterocicloalquilo (C3-C8) que tiene uno o varios heteroátomos escogidos entre N, O, S y substituido o no por amino, hidroxi, tio, halógeno, alquilo (C1-C5), alcoxi (C1-C5), alquiltio (C1-C5), alquilamino (C1-C5), aril (C6-C14) oxi, aril (C6-C14) alcoxi (C1-C5), ciano, trifluorometilo, carboxi, carboximetilo o carboxietilo,
- arilo(C6-C14) substituido o no por amino, hidroxi, tio, halógeno, alquilo (C1-C5), alcoxi (C1-C5), alquiltio (C1-C5), alquilamino (C1-C5), aril (C6-C14) oxi, aril (C6-C14) alcoxi (C1-C5), ciano, trifluorometilo, carboxi, carboximetilo o carboxietilo,
- aril (C6-C14) alquilo (C1-C5) substituido o no por amino, hidroxi, tio, halógeno, alquilo (C1-C5), alcoxi (C1-C5), alquiltio (C1-C5), alquilamino (C1-C5), aril (C6-C14) oxi, aril (C6-C14) alcoxi (C1-C5), ciano, trifluorometilo, carboxi, carboximetilo o carboxietilo,
R5 y R6 pueden formar junto con el átomo de carbono sobre el cual están unidos un ciclo de m eslabones (m comprendido entre 3 y 8) que comprende o no uno o varios heteroátomos escogidos entre N, O, S y que puede estar substituido por amino, hidroxi, tio, halógeno, alquilo (C1-C5), alcoxi (C1-C5), alquiltio (C1-C5), alquilamino (C1-C5), aril (C6-C14) oxi, aril (C6-C14) alcoxi (C1-C5), ciano, trifluorometilo, carboxi, carboximetilo o carboxietilo,
o pueden formar con el átomo de carbono un resto policícilico de C10-C30 substituido o no por amino, hidroxi, tio, halógeno, alquilo (C1-C5), alcoxi (C1-C5), alquiltio (C1-C5), alquilamino (C1-C5), aril (C6-C14) oxi, aril (C6-C14) alcoxi (C1-C5), ciano, trifluorometilo, carboxi, carboximetilo o carboxietilo,
y el átomo de nitrógeno de un grupo heterocicloalquilo o heteroarilo puede estar substituido por un grupo alquilo (C1-C5), cicloalquilo (C3-C8), arilo (C6-C14), aril(C6-C14)alquilo(C1-C5) o acilo (C1-C6),
con la condición de que cuando R3 y R4 representan un átomo de hidrógeno, R1 y R2 no representan un átomo de hidrógeno.
así como las formas tautómeras, enantiómeros, diastereoisómeros y epímeros y las sales farmacéuticamente aceptables.
2. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, en la que R5 es hidrógeno.
3. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, en la que R5 y R6 forman junto con el átomo de carbono al cual están unidos un ciclo de m eslabones (m comprendido entre 3 y 8) que comprende o no uno o varios heteroátomos escogidos entre N, O, S y que puede estar substituido por amino, hidroxi, tio, halógeno, alquilo (C1-C5), alcoxi (C1-C5), alquiltio (C1-C5), alquilamino (C1-C5), aril (C6-C14) oxi, aril (C6-C14) alcoxi (C1-C5), ciano, trifluorometilo, carboxi, carboximetilo o carboxietilo,
o pueden formar con el átomo de carbono un resto policíclico de C10-C30 substituido o no por amino, hidroxi, tio, halógeno, alquilo (C1-C5), alcoxi (C1-C5), alquiltio (C1-C5), alquilamino (C1-C5), aril (C6-C14) oxi, aril (C6-C14) alcoxi (C1-C5), ciano, trifluorometilo, carboxi, carboximetilo o carboxietilo.
4. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, en la que R5 es un grupo alquilo (C2-C20) substituido por amino, hidroxi, tio, halógeno, alquilo (C1-C5), alcoxi (C1-C5), alquiltio (C1-C5), alquilamino (C1-C5), aril (C6-C14) oxi, aril (C6-C14) alcoxi (C1-C5), ciano, trifluorometilo, carboxi, carboximetilo o carboxietilo.
5. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, en la que R5 y R6 se escogen entre grupos alquilo (C1-C20) substituidos o no por amino, hidroxi, tio, halógeno, alquilo (C1-C5), alcoxi (C1-C5), alquiltio (C1-C5), alquilamino (C1-C5), aril (C6-C14) oxi, aril (C6-C14) alcoxi (C1-C5), ciano, trifluorometilo, carboxi, carboximetilo o carboxietilo.
6. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 5, en la que R1 y R2 son un grupo metilo y R3 y R4 representan un hidrógeno.
7. Procedimiento de preparación de un compuesto según la reivindicación 1, que comprende la reacción de un compuesto de fórmula general (II)
20
en la que R1, R2, R3 y R4 tienen el mismo significado definido anteriormente, con un compuesto de fórmula general (III), (IV) o (V):
21
en las que R5 y R6 tienen el mismo significado definido anteriormente y R7 es un grupo metilo o etilo, en un solvente polar en presencia de un ácido orgánico o mineral.
8. Composición farmacéutica que comprende, como principio activo, un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.
9. Utilización de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de las patologías asociadas al síndrome de resistencia a la insulina.
10. Utilización de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de la diabetes.
11. Utilización de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de las patologías debidas a la formación de AGEs.
12. Utilización de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de las patologías escogidas entre las complicaciones renales, la ateroesclerosis, la angiopatía, la enfermedad de Alzheimer, las enfermedades neurodegenerativas y la senilidad.
ES01907700T 2000-01-26 2001-01-25 Derivados aminados de dihidro-1,3,5-triazina utiles en el tratamiento de patologias asociadas al sindrome de resistencia a la insulina. Expired - Lifetime ES2267715T5 (es)

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