JP5722280B2

JP5722280B2 - 縮合複素環式化合物、並びにそれらの組成物及び使用

Info

Publication number: JP5722280B2
Application number: JP2012132675A
Authority: JP
Inventors: ジー．ケルリミチャエル; キンカイドジョフン; ジェイ．カウブカルル
Original assignee: エボテクエージー
Priority date: 2005-05-04
Filing date: 2012-06-12
Publication date: 2015-05-20
Anticipated expiration: 2026-05-04
Also published as: US8859545B2; WO2006119504A2; US20100317676A1; WO2006119504A3; MX2007013595A; CA2606760A1; ES2552804T3; EP1885369A4; EP1885369A2; JP2012197299A; EP1885369B1; US20060258689A1; JP2008546639A; JP5198256B2; US7745451B2; CA2606760C

Description

(関連出願)
本願は、2005年5月4日に出願された、米国特許仮出願第60/677,760号の利益を主張する
ものであり、この仮出願はその全体があらゆる目的のために本明細書に参照として組入れ
られている。

(本発明の分野)
本発明は、テトラヒドロナフチリジン及びテトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジンのク
ラスの新規縮合複素環式化合物、並びにそのような化合物を含有する医薬組成物に関する
。また本発明は、本発明の縮合複素環式化合物及び医薬組成物を使用する、関節炎、パー
キンソン病、アルツハイマー病、喘息、心筋梗塞など(しかし、これらに限定されるもの
ではない)の状態の哺乳類における予防及び/又は治療、疼痛症候群(急性及び慢性又は神
経因性)、神経変性障害、精神分裂病、認知障害、不安症、うつ病、炎症性腸疾患及び自
己免疫疾患の治療及び予防、並びに神経保護の促進の方法に関する。

(本発明の背景)
疼痛及び中枢神経系の障害又は疾患の効果的管理のための治療的戦略が求められている
。

国際公開公報第02/08221号は、慢性及び急性疼痛状態、かゆみ並びに尿失禁の治療にお
いて有用であると言われている、ジアリールピペラジン及び関連化合物を開示している。

国際公開公報第02/053558号は、α1 A/Bアドレナリン作動性受容体アンタゴニストとし
てのある種のキナゾロン誘導体を開示し、並びに国際公開公報第03/076427号及び第04/04
1259号は両方とも、女性の性機能障害の治療において使用するための同じクラスの化合物
を開示している。国際公開公報第04/56774号は、受容体モジュレーターとして用途の可能
性を有するある種の置換されたビフェニル-4-カルボン酸アリールアミドアナログを開示
している。同じく国際公開公報第03/104230号は、ある種の二環式ピリミジン誘導体を開
示し、並びに米国特許出願公開第20030092908号及び国際公開公報第02/087513号は、縮合
された複素環式PDE7インヒビターを開示している。

米国特許第3,424,760号及び第3,424,761号は両方とも、鎮痛活性、中枢神経系の活性、
及び精神薬理学(pyschopharmacologic)活性を示すと言われている一連の3-ウレイドピロ
リジンを開示している。これらの特許は具体的には各々、化合物1-(1-フェニル-3-ピロリ
ジニル)-3-フェニル尿素及び1-(1-フェニル-3-ピロリジニル)-3-(4-メトキシフェニル)尿
素を開示している。国際公開公報第01/62737号及び第00/69849号は、肥満症のような、NP
Y受容体亜型Y5に関連した障害及び疾患の治療に有用であると言われている、一連のピラ
ゾール誘導体を開示している。国際公開公報第01/62737号は具体的には、化合物5-アミノ
-N-イソキノリン-5-イル-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-3-カルボ
キシアミドを開示している。国際公開公報第00/69849号は具体的には、化合物5-メチル-N
-キノリン-8-イル-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-3-カルボキシア
ミド、5-メチル-N-キノリン-7-イル-1-[3-トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール
-3-カルボキシアミド、5-メチル-N-キノリン-3-イル-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニ
ル]-1H-ピラゾール-3-カルボキシアミド、N-イソキノリン-5-イル-5-メチル-1-[3-(トリ
フルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-3-カルボキシアミド、5-メチル-N-キノリン-5
-イル-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-3-カルボキシアミド、1-(3-
クロロフェニル)-N-イソキノリン-5-イル-5-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキシアミド
、N-イソキノリン-5-イル-1-(3-メトキシフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキ
シアミド、1-(3-フルオロ(fuoro)フェニル)-N-イソキノリン-5-イル-5-メチル-1H-ピラゾ
ール-3-カルボキシアミド、1-(2-クロロ-5-トリフルオロメチルフェニル)-N-イソキノリ
ン-5-イル-5-メチル-1N-ピラゾール-3-カルボキシアミド、5-メチル-N-(3-メチルイソキ
ノリン-5-イル)-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1N-ピラゾール-3-カルボキシアミ
ド、5-メチル-N-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-5-イル)-1-[3-(トリフルオロメチ
ル)フェニル]-1H-ピラゾール-3-カルボキシアミドを開示している。

独国特許出願第2502588号は、一連のピペラジン誘導体を開示している。この出願は具
体的には、化合物N-[3-[2-(ジエチルアミノ)エチル]-1,2-ジヒドロ-4-メチル-2-オキソ-7
-キノリニル]-4-フェニル-1-ピペラジンカルボキシアミドを開示している。

（本発明の概要）
神経学的及び炎症性の障害及び機能不全に関連した状態の予防及び治療に効能及び選択
性を有する、縮合複素環式化合物、及びそれらの医薬組成物を、本明細書において開示す
る。

特に、提供される化合物、医薬組成物及び方法は、様々な発生又は病因の疼痛、例えば
、急性、慢性、炎症性及び神経因性疼痛、歯痛及び頭痛(例えば片頭痛、群発性頭痛及び
緊張性頭痛)などであるが、これらに限定されるものではない、一連の状態を哺乳類にお
いて治療、予防又は改善するために使用される。一部の実施態様において、提供された化
合物、医薬組成物及び方法は、炎症性疼痛並びに関連した痛覚過敏及び異痛の治療におい
て有用である。一部の実施態様において、提供された化合物、医薬組成物及び方法は、神
経因性疼痛並びに関連した痛覚過敏及び異痛(例えば、三叉神経痛又はヘルペス神経痛、
糖尿病性神経障害、カウザルギー、交感神経依存性疼痛及び求心路遮断症候群、例えば腕
神経叢裂離)の治療に有用である。一部の実施態様において、提供された化合物、医薬組
成物及び方法は、関節炎の治療のための抗炎症薬として、並びにパーキンソン病、アルツ
ハイマー病、喘息、心筋梗塞、神経変性障害、炎症性腸疾患及び自己免疫疾患、腎障害、
肥満症、摂食障害、癌、精神分裂病、てんかん、睡眠障害、認知障害、うつ病、不安症、
血圧、及び脂質障害を治療するための物質として、有用である。

従って、ひとつの態様において、式1を有する縮合複素環式化合物、又はそれらの医薬
として許容し得る塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、互変異性体又は同位体変種
を提供する：

(式中：A及びBは、CR^2'R^2'、CO、及びCSから独立して選択され；
Yは、CR^2'R^2'であり；
Wは、CR⁴及びNから選択され；
Zは、O及びNR²から選択され；
Lは、結合、置換又は非置換のアルキレン、もしくは置換又は非置換のヘテロアルキレ
ンであり；
R¹及びR³は独立して、置換又は非置換の炭素環式基もしくは置換又は非置換の複素環式
基であり；
R²は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール及びアラルキルから選択され；
各R^2'は、水素、置換又は非置換のC₁-C₆アルキル、置換又は非置換のC₃-C₈シクロアル
キル、置換又は非置換のアリール及び置換又は非置換のアラルキルから選択され；
R⁴は、H、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のアシル、置換又は非置換のア
シルアミノ、置換又は非置換のアルキルアミノ、置換又は非置換のアルキルチオ、置換又
は非置換のアルコキシ、置換又は非置換のアルコキシカルボニル、置換又は非置換のアル
キルアリールアミノ、置換又は非置換のアリールアルキルオキシ、アミノ、置換又は置換
のアリール、置換又は置換のアリールアルキル、置換又は非置換のスルホキシド、置換又
は非置換のスルホン、置換又は非置換のスルファニル、置換又は非置換のアミノスルホニ
ル、置換又は非置換のアリールスルホニル、硫酸、硫酸エステル、置換又は非置換のジヒ
ドロキシホスホリル、置換又は非置換のアミノジヒドロキシホスホリル、アジド、置換又
は非置換のカルバモイル、カルボキシル、シアノ、置換又は非置換のシクロアルキル、置
換又は非置換のシクロヘテロアルキル、置換又は非置換のジアルキルアミノ、ハロ、置換
又は置換のヘテロアリールオキシ、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換の
ヘテロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、及びチオから選択され；かつ
R^4'は、R⁴及び-Z'-L'-R⁴から選択され、ここでZ'は、結合、NR^2'、O、S、SO、SO₂、COO
、又はCONR^2'であり、かつL'は、(C₁-C₆)アルキレンである。)。

ひとつの態様において、式1aを有する縮合複素環式化合物、又は、それらの医薬として
許容し得る塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、互変異性体又は同位体変種を提供
する：

(式中：Aは、CR^2'R^2'、CO、及びCSから選択され；
B及びYの各々は、CR^2'であり；並びに
W、Z、L、R¹、R^2'、R³、R⁴及びR^4'は、先に式1に関して定義されたものである。)。

別の態様において、本発明の縮合複素環式化合物、及び医薬担体、賦形剤又は希釈剤を
含有する医薬組成物を提供する。この医薬組成物は、本明細書において開示された縮合複
素環式化合物を1種以上含有することができる。

本明細書に開示された医薬組成物及び治療法において有用な本発明の縮合複素環式化合
物は、医薬として許容し得るよう調製及び使用され得ることが理解されるであろう。

別の態様において、本明細書に列記された状態の中でもとりわけ、例えば関節炎、喘息
、心筋梗塞、脂質障害、認知障害、不安症、精神分裂病、うつ病、アルツハイマー病のよ
うな記憶障害、炎症性腸疾患及び自己免疫疾患に関連した状態のような状態を、予防、治
療又は改善する方法を提供し、この方法は、それが必要な哺乳類へ、これらの状態を予防
、治療又は改善するのに有効な量の本明細書に提供された1種以上の化合物、又はそれら
の医薬組成物を投与することを含む。

更に別の態様において、疼痛反応を生じる状態、又は哺乳類の感覚神経の基礎活動の維
持における不均衡に関連する状態を、予防、治療又は改善する方法を提供する。本明細書
に提供される縮合複素環式化合物は、様々な発生又は病因の疼痛、例えば、急性、炎症性
疼痛(例えば変形性関節症及び関節リウマチに関連した疼痛)；様々な神経因性疼痛症候群
(例えばヘルペス後神経痛、三叉神経痛、反射性交感神経性ジストロフィー、糖尿病性神
経障害、ギラン・バレー症候群、線維筋痛、幻肢痛、乳房切除後疼痛、末梢神経障害、HI
Vニューロパシー、並びに化学療法が誘導したニューロパシー及び他の医原性のニューロ
パシー)；内臓痛(例えば、胃食道逆流性疾患、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、膵炎、並
びに様々な婦人科学及び泌尿器科学障害に関連したもの)、歯痛及び頭痛(例えば、片頭痛
、群発性頭痛及び緊張性頭痛など)の治療のための鎮痛薬としての用途を有する。

ひとつの態様において、哺乳類において神経変性疾患又は障害を予防、治療又は改善す
る方法を提供する。神経変性疾患又は障害は、例えば、パーキンソン病、アルツハイマー
病及び多発性硬化症；神経の炎症、例えば脳炎により媒介される又はそれに起因した疾患
及び障害；中枢神経-媒介型の神経精神性疾患及び障害、例えば、躁鬱病、双極性障害、
不安症、精神分裂病、摂食障害、睡眠障害及び認知障害など；てんかん及び発作性疾患；
前立腺、膀胱及び腸管機能障害、例えば、尿失禁、排尿困難、直腸過敏症、便失禁、良性
前立腺肥大症及び炎症性腸疾患など；呼吸器及び気道の疾患及び障害、例えば、アレルギ
ー性鼻炎、喘息及び反応性気道疾患及び慢性閉塞性肺疾患など；炎症、例えば、関節リウ
マチ及び変形性関節症、心筋梗塞、自己免疫疾患及び障害により媒介される又はそれに起
因した疾患及び障害；かゆみ/掻痒、例えば、乾癬など；肥満症；脂質障害；癌；並びに
、腎障害であることができる。典型的には本方法は、それが必要な哺乳類へ、状態-治療
又は状態-予防に有効な量の1種以上の本明細書に提供された化合物、又はそれらの医薬組
成物を投与することを含む。

追加の態様において、本明細書に開示された縮合複素環式化合物を合成する方法を、以
下に説明される代表的合成プロトコール及び経路と共に、提供する。
その他の目的及び利点は、以下の詳細な説明を考慮することにより、当業者に明らかに
なるであろう。

(本発明の詳細な説明)
(定義)
化合物、そのような化合物を含有する医薬組成物並びにそのような化合物及び組成物を
使用する方法を説明する際に、以下の用語は、特に指定しない限りは、下記の意味を有す
る。

本発明の範囲に一致して、本明細書に定義された及び/又は以下に言及された部分はい
ずれも、様々な置換基により置換されてよいこと、及び代表的定義は、それらの範囲内に
そのような置換された部分を含むことが意図されることも理解されるべきである。非限定
的例として、そのような置換基は、例えばハロ(フルオロ、クロロ、ブロモなど)、-CN、-
CF₃、-OH、-OCF₃、C_2-6アルケニル, C₃-C₆アルキニル、C₁-C₆アルコキシ、アリール及び
ジ-C₁-C₆アルキルアミノなどを含んでよい。

「アシル」は、ラジカル-C(O)Rを意味し、ここでRは、本明細書に定義されたように、
水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル
、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルである。代表例は、ホ
ルミル、アセチル、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘキシルメチルカルボニル、ベン
ゾイル、ベンジルカルボニルなどを含むが、これらに限定されるものではない。

「アシルアミノ」は、ラジカル-NR'C(O)Rを意味し、ここでR'は、本明細書に定義され
たように、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリー
ルアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルであり、及
びRは、水素、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリー
ル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルで
ある。代表例は、ホルミルアミノ、アセチルアミノ、シクロヘキシルカルボニルアミノ、
シクロヘキシルメチル-カルボニルアミノ、ベンゾイルアミノ、ベンジルカルボニルアミ
ノなどを含むが、これらに限定されるものではない。

「アシルオキシ」は、基-OC(O)Rを意味し、ここでRは、水素、アルキル、アリール又は
シクロアルキルである。
「アルコキシ」は、基-ORを意味し、ここでRは、アルキルである。特定のアルコキシ基
は、例として、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、tert
-ブトキシ、sec-ブトキシ、n-ペントキシ、n-ヘキソキシ、1,2-ジメチルブトキシなどを
含む。

「置換されたアルコキシ」は、本明細書の「置換された」の定義に言及されたような基
を含み、特にアシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アル
コキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニ
ル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、ア
ジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、ヘテロ
アリール、ヒドロキシル、ケト、ニトロ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオア
リールオキシ、チオケト、チオール、アルキル-S(O)-、アリール-S(O)-、アルキル-S(O)₂
-及びアリール-S(O)₂-からなる群から選択される、1個以上の置換基、例えば1〜5個の置
換基、特に1〜3個の置換基を有するアルコキシ基を意味する。

「アルコキシカルボニルアミノ」は、基-NRC(O)OR'を意味し、ここでRは、水素、アル
キル、アリール又はシクロアルキルであり、及びR'は、アルキル又はシクロアルキルであ
る。

「脂肪族」は、構成炭素原子の線状、分枝された又は環状の配置、及び芳香族不飽和の
非存在を特徴とする、ヒドロカルビル有機化合物又は基を意味する。脂肪族は、非限定的
に、アルキル、アルキレン、アルケニル、アルケニレン、アルキニル及びアルキニレンを
含む。脂肪族基は典型的には、1又は2個から約12個の炭素原子を有する。

「アルキル」は、特に最大約11個の炭素原子を、より特定すると低級アルキルとして、
1〜8個の炭素原子を、更により特定すると1〜6個の炭素原子を有する、一価の飽和された
脂肪族ヒドロカルビル基を意味する。炭化水素鎖は、直鎖又は分枝のいずれかであってよ
い。この用語は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、
tert-ブチル、n-ヘキシル、n-オクチル、tert-オクチルなどのような基により例示される
。用語「低級アルキル」は、1〜6個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。用語「ア
ルキル」は、以下に定義されるような「シクロアルキル」も含む。

「置換されたアルキル」は、本明細書の「置換」の定義に言及されたような基を含み、
特にアシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカ
ルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミ
ノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、アジド、カ
ルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、
ヘテロアリール、ケト、ニトロ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオ
キシ、チオケト、チオール、アルキル-S(O)-、アリール-S(O)-、アルキル-S(O)₂-、及び
アリール-S(O)₂-からなる群から選択される、1個又以上の置換基、例えば1〜5個の置換基
、特に1〜3個の置換基を有するアルキル基を意味する。

「アルキレン」は、直鎖又は分枝されることができる、特に最大約11個の炭素原子を、
より特定すると1〜6個の炭素原子を有する、二価の飽和された脂肪族ヒドロカルビル基を
意味する。この用語は、メチレン(-CH₂-)、エチレン(-CH₂CH₂-)、プロピレン異性体(例え
ば、-CH₂CH₂CH₂-及び-CH(CH₃)CH₂-)などの基により例示される。

「置換されたアルキレン」は、本明細書の「置換」の定義に言及されたような基を含み
、特にアシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシ
カルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、ア
ミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、アジド、
カルボキシル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、ニトロ、チオアルコキシ、置換
チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオケト、チオール、アルキル-S(O)-、アリール
-S(O)-、アルキル-S(O)₂-及びアリール-S(O)₂-からなる群から選択される、1個以上の置
換基、例えば1〜5個の置換基、特に1〜3個の置換基を有するアルキレン基を意味する。

「アルケニル」は、直鎖又は分枝され得る、好ましくは最大約11個の炭素原子、特に2
〜8個の炭素原子、及びより特定すると2〜6個の炭素原子を有し、並びに少なくとも1個、
特に1〜2個の部位にオレフィン系不飽和を有する、一価のオレフィン系不飽和のヒドロカ
ルビル基を意味する。特定のアルケニル基は、エテニル(-CH=CH₂)、n-プロペニル(-CH₂CH
=CH₂)、イソプロペニル(-C(CH₃)=CH₂)、ビニル及び置換されたビニルなどを含む。

「置換されたアルケニル」は、本明細書の「置換」の定義に言及されたような基を含み
、特にアシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシ
カルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、ア
ミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、アジド、
カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル
、ケト、ニトロ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオケト
、チオール、アルキル-S(O)-、アリール-S(O)-、アルキル-S(O)₂-及びアリール-S(O)₂-か
らなる群から選択される、1個以上の置換基、例えば1〜5個の置換基、特に1〜3個の置換
基を有するアルケニル基を意味する。

「アルケニレン」は、直鎖又は分枝され得る、特に最大約11個の炭素原子、及びより特
定すると2〜6個の炭素原子を有し、並びに少なくとも1個、特に1〜2個の部位にオレフィ
ン系不飽和を有する、二価のオレフィン系不飽和のヒドロカルビル基を意味する。この用
語の例は、エテニレン(-CH=CH-)、プロペニレン異性体(例えば、-CH=CHCH₂-及び-C(CH₃)=
CH-及び-CH=C(CH₃)-)などの基により例示される。

「アルキニル」は、直鎖又は分枝され得る、特に最大約11個の炭素原子、及びより特定
すると2〜6個の炭素原子を有し、並びに少なくとも1個、特に1〜2個の部位にアルキニル
不飽和を有する、アセチレン系不飽和のヒドロカルビル基を意味する。アルキニル基の特
定の非限定的例は、アセチレン型、エチニル(-C≡CH)、プロパルギル(-CH₂C≡CH)などを
含む。

「置換されたアルキニル」は、本明細書の「置換」の定義に言及されたような基を含み
、特にアシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシ
カルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、ア
ミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、アジド、
カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル
、ケト、ニトロ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオケト
、チオール、アルキル-S(O)-、アリール-S(O)-、アルキル-S(O)₂-及びアリール-S(O)₂-か
らなる群から選択される、1個以上の置換基、例えば1〜5個の置換基、特に1〜3個の置換
基を有するアルキニル基を意味する。

本明細書において使用される「アルカノイル」は、「アシル」を含むことができ、基R-
C(O)-を意味し、ここでRは、水素又は先に定義されたようなアルキルである。
「アリール」は、親芳香環システムの1個の炭素原子から1個の水素原子を取り除くこと
により誘導された一価の芳香族炭化水素基を意味する。典型的アリール基は、アセアント
リレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、
クリセン、コロネン、フルオランテン、フルオレン、ヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキサ
レン、as-インダセン、s-インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、オクタセン、
オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタ-2,4-ジエン、ペンタセン、ペンタレン、
ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピセン、プレイアデン、ピレン
、ピラントレン、ルビセン、トリフェニレン、トリナフタレンなどから誘導された基を含
むが、これらに限定されるものではない。特にアリール基は、6〜14個の炭素原子を含む
。

「置換されたアリール」は、本明細書の「置換」の定義に言及されたような基を含み、
特に任意にアシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルケニル、置換アルケニル、アルコ
キシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、置換アルキル、アルキニル、
置換アルキニル、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、ア
ミノカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、シ
クロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、チオアルコキシ
、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオール、アルキル-S(O)-、アリール-S(O
)-、アルキル-S(O)₂-及びアリール-S(O)₂-からなる群より選択される、1個又はそれより
も多い置換基、例えば1〜5個の置換基、特に1〜3個の置換基により任意に置換されてよい
アリール基を意味する。

「縮合されたアリール」は、第二のアリール環又は脂肪族環と共通であるその環炭素2
個を有するアリールを意味する。
「アルカリル」は、先に定義されたような1個以上のアルキル基で置換された、先に定
義されたようなアリール基を意味する。

「アラルキル」又は「アリールアルキル」は、先に定義されたような1個以上のアリー
ル基で置換された、先に定義されたような、アルキル基を意味する。
「アリールオキシ」は、-O-アリール基を意味し、ここで「アリール」は、先に定義さ
れている。

「アルキルアミノ」は、基アルキル-NR'-を意味し、ここでR'は、水素及びアルキルか
ら選択される。
「アリールアミノ」は、基アリール-NR'-を意味し、ここでR'は、水素、アリール及び
ヘテロアリールから選択される。

「アルコキシアミノ」は、ラジカル-N(H)ORを意味し、ここでRは、本明細書に定義され
たようなアルキル又はシクロアルキル基を意味する。
「アルコキシカルボニル」は、ラジカル-C(O)-アルコキシを意味し、ここでアルコキシ
は、本明細書に定義されたものである。

「アルキルアリールアミノ」は、ラジカル-NRR'を意味し、ここでRは、アルキル又はシ
クロアルキル基を表し、及びR'は、本明細書に定義されたようなアリールである。
「アルキルスルホニル」は、ラジカル-S(O)₂Rを意味し、ここでRは、本明細書に定義さ
れたようなアルキル又はシクロアルキル基を意味する。代表例は、メチルスルホニル、エ
チルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニルなどを含むが、これらに限定さ
れるものではない。

「アルキルスルフィニル」は、ラジカル-S(O)Rを意味し、ここでRは、本明細書に定義
されたようなアルキル又はシクロアルキル基を意味する。代表例は、メチルスルフィニル
、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、ブチルスルフィニルなどを含むが、これ
らに限定されるものではない。

「アルキルチオ」は、ラジカル-SRを意味し、ここでRは、任意に本明細書に定義された
ように置換されてよい、本明細書に定義されたようなアルキル又はシクロアルキル基であ
る。代表例は、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオなどであるが、これ
らに限定されるものではない。
「アミノ」は、ラジカル-NH₂を意味する。

「置換されたアミノ」は、本明細書の「置換」の定義に言及されたような基を含み、特
に基-N(R)₂を意味し、ここで各Rは、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換
アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、シクロアルキル、置換シクロアル
キルからなる群より独立して選択され、並びに両方のR基は一緒にアルキレン基を形成す
る。両方のR基が水素である場合、-N(R)₂は、非置換のアミノ基である。

「アミノカルボニル」又は「アミド」は、基-C(O)NRRを意味し、ここで各Rは独立して
、水素、アルキル、アリール及びシクロアルキルであるか、又はR基は一緒にアルキレン
基を形成する。
「アミノカルボニルアミノ」は、基-NRC(O)NRRを意味し、ここで各Rは独立して水素、
アルキル、アリールもしくはシクロアルキルであるか、又は2個のR基は一緒にアルキレン
基を形成する。

「アミノカルボニルオキシ」は、基-OC(O)NRRを意味し、ここで各Rは、独立して水素、
アルキル、アリールもしくはシクロアルキルであるか、又はR基は一緒にアルキレン基を
形成する。
「アリールアルキルオキシ」は、-O-アリールアルキルラジカルを意味し、ここでアリ
ールアルキルは本明細書に定義されている。

「アリールアミノ」は、ラジカル-NHRを意味し、ここでRは、本明細書に定義されたア
リール基を意味する。
「アリールオキシカルボニル」は、ラジカル-C(O)-O-アリールを意味し、ここでアリー
ルは本明細書に定義されている。

「アリールスルホニル」は、ラジカル-S(O)₂Rを意味し、ここでRは、本明細書に定義さ
れたアリール又はヘテロアリール基を意味する。
「アジド」は、ラジカル-N₃を意味する。
「カルバモイル」は、ラジカル-C(O)N(R)₂を意味し、ここで各R基は、独立して水素、
本明細書に定義されたアルキル、シクロアルキル又はアリールであり、これは任意に本明
細書に定義されたように置換されてよい。

「炭素環」は、環状カルビル基を意味し、これは芳香基、非-芳香基又は芳香基で縮合
された非-芳香基を含む。代表的炭素環の例は、以下を含む：

「カルボキシル」は、ラジカル-C(O)OHを意味する。
「カルボキシアミノ」は、ラジカル-N(H)C(O)OHを意味する。
「シクロアルキル」は、3〜約10個の炭素原子を有し、並びに任意に1〜3個のアルキル
基により置換され得る単環式環、又は縮合及び架橋された環システムを含む、多縮合環を
有する、環式ヒドロカルビル基を意味する。このようなシクロアルキル基は、例としてシ
クロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチル、1-メチルシクロプロピ
ル、2-メチルシクロペンチル、2-メチルシクロオクチルなどの単環構造、及びアダマンタ
ニルなどの多環構造を含む。

「置換されたシクロアルキル」は、本明細書の「置換」の定義に言及されたような基を
含み、特にアシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコ
キシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル
、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、アジ
ド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキ
シル、ケト、ニトロ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオ
ケト、チオール、アルキル-S(O)-、アリール-S(O)-、アルキル-S(O)₂-、及びアリール-S(
O)₂-からなる群から選択される、1個以上の置換基を、例えば1〜5個の置換基を、特に1〜
3個の置換基を有するシクロアルキル基を意味する。

「シクロアルコキシ」は、基-ORを意味し、ここでRはシクロアルキルである。このよう
なシクロアルコキシ基は、例としてシクロペントキシ、シクロへキサオキシなどを含む。
「シクロアルケニル」は、3〜10個の炭素原子を有し、並びに単環式環、又は縮合及び
架橋された環システムを含む、多縮合環を有し、並びに少なくとも1個及び特に1〜2個の
部位にオレフィン系不飽和を有する、環状ヒドロカルビル基を意味する。このようなシク
ロアルケニル基は、例としてシクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロプロペニルな
どの単環構造を含む。

「置換されたシクロアルケニル」は、本明細書の「置換」の定義に言及されたような基
を含み、特にアシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アル
コキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニ
ル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、ア
ジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロ
キシル、ケト、ニトロ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チ
オケト、チオール、アルキル-S(O)-、アリール-S(O)-、アルキル-S(O)₂-及びアリール-S(
O)₂-からなる群から選択される、1個以上の置換基を、例えば1〜5個の置換基を、特に1〜
3個の置換基を有するシクロアルケニル基を意味する。

「縮合されたシクロアルケニル」は、第二の脂肪族環又は芳香族環と共通であるその環
炭素原子2個を有し、及び芳香族性をシクロアルケニル環にもたらすように位置したその
オレフィン系不飽和を有する、シクロアルケニルを意味する。
「シアナト」は、ラジカル-OCNを意味する。
「シアノ」は、ラジカル-CNを意味する。

「ジアルキルアミノ」は、ラジカル-NRR'を意味し、ここでR及びR'は独立して、本明細
書に定義されたような、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアル
キル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロ
アリール、又は置換ヘテロアリール基を表す。

「エテニル」は、置換又は非置換の-(C=C)-を意味する。
「エチレン」は、置換又は非置換の-(C-C)-を意味する。
「エチニル」は、-(C≡C)-を意味する。
「ハロ」又は「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを意味する。好ま
しいハロ基は、フルオロ又はクロロのいずれかである。
「ヒドロキシ」は、ラジカル-OHを意味する。
「ニトロ」は、ラジカル-NO₂を意味する。

「置換」は、1個以上の水素原子が、各々独立して同じ又は異なる置換基(複数)と交換
された基を意味する。典型的置換基は、-X、-R¹⁴、-O^-、=O、-OR¹⁴、-SR¹⁴、-S^-、=S、-N
R¹⁴R¹⁵、=NR¹⁴、-CX₃、-CF₃、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO₂、=N₂、-N₃、-S(O)₂O^-、-S(O)
₂OH、-S(O)₂R¹⁴、-OS(O₂)O^-、-OS(O)₂R¹⁴、-P(O)(O^- ₂)、-P(O)(OR¹⁴)(O^-)、-OP(O)(OR¹⁴)
(OR¹⁵)、-C(O)R¹⁴、-C(S)R¹⁴、-C(O)OR¹⁴、-C(O)NR¹⁴R¹⁵、-C(O)O^-、-C(S)OR¹⁴、-NR¹⁶C(
O)NR¹⁴R¹⁵、-NR¹⁶C(S)NR¹⁴R¹⁵、-NR¹⁷C(NR¹⁶)NR¹⁴R¹⁵、及び-C(NR¹⁶)NR¹⁴R¹⁵を含むが、
これらに限定されるものではなく、ここで各Xは独立して、ハロゲンであり；各R¹⁴、R¹⁵
、R¹⁶及びR¹⁷は、独立して、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアル
キル、シクロヘテロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキ
ル、-NR¹⁸R¹⁹、-C(O)₂R¹⁸、もしくは-S(O)₂R¹⁸であるか、又は任意にR¹⁸及びR¹⁹は、それ
らが両方とも結合した原子と一緒に、シクロヘテロアルキルを形成し；並びに、R¹⁸及びR
¹⁹は、独立して水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロ
ヘテロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルである。

代表的置換されたアリールの例は、以下を含む：

これらの式において、R^6'及びR^7'のひとつは、水素であってよく、並びにR^6'及びR^7'の
少なくともひとつは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロヘテロアルキル、アル
カノイル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルアミノ、アリ
ールアミノ、ヘテロアリールアミノ、NR¹⁰COR¹¹、NR¹⁰SOR¹¹、NR¹⁰SO₂R¹⁴、COOアルキル
、COOアリール、CONR¹⁰R¹¹、CONR¹⁰OR¹¹、NR¹⁰R¹¹、SO₂NR¹⁰R¹¹、S-アルキル、S-アルキ
ル、SO-アルキル、SO₂-アルキル、S-アリール、SO-アリール、SO₂-アリールから、各々独
立して選択されるか；又は、R^6'及びR^7'は一緒に、任意に群N、O又はSから選択された1個
以上のヘテロ原子を含む、5〜8個の原子の、(飽和又は不飽和の)環式環を形成して良い。
R¹⁰、R¹¹、及びR¹²は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ペルフルオ
ロアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテ
ロアルキルなどである。

「ヘテロ」は、化合物又は化合物上に存在する基を説明するために使用される場合、化
合物又は基の1個以上の炭素原子が、窒素、酸素、又はイオウヘテロ原子により交換され
ていることを意味する。ヘテロは、1〜5個、特に1〜3個のヘテロ原子を有する、アルキル
、例えばヘテロアルキル、シクロアルキル、例えばシクロヘテロアルキル、アリール、例
えばヘテロアリール、シクロアルケニル、シクロヘテロアルケニルなど、先に説明された
ヒドロカルビル基のいずれかに適用することができる。

「ヘテロアルキレン」は、特に直鎖又は分枝され得る最大約11個の炭素原子、より特定
すると1〜6個の炭素原子を有し、並びにその基の1個又は複数の炭素原子が、窒素、酸素
、又はイオウヘテロ原子により交換されている、二価の飽和された脂肪族ヒドロカルビル
基を意味する。この用語は、-(CH₂)₂SCH₂-、-(CH₂)₃-SO₂CH₂-、-(CH₂)₂NHCH₂-、-(CH₂)₄O
CH₂-などの基により例示される。

「置換されたヘテロアルキレン」は、本明細書の「置換」の定義に言及されたような基
を含み、特にアシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アル
コキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニ
ル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、ア
ジド、カルボキシル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、ニトロ、チオアルコキシ
、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオケト、チオール、アルキル-S(O)-、ア
リール-S(O)-、アルキル-S(O)₂-及びアリール-S(O)₂-からなる群より選択される、1個又
は複数の置換基、例えば1〜5個の置換基、特に1〜3個の置換基を有するヘテロアルキレン
基を意味する。

「ヘテロアリール」は、親複素芳香環システムの1個の原子から1個の水素原子を取り除
くことにより誘導された一価の複素芳香族基を意味する。典型的ヘテロアリール基は、ア
クリジン、アルシンドール、カルバゾール、β-カルボリン、クロマン、クロメン、シン
ノリン、フラン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリン、インドリジン
、イソベンゾフラン、イソクロメン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、
テトラヒドロイソキノリン、イソチアゾール、イソオキサゾール、ナフチリジン、オキサ
ジアゾール、オキサゾール、ペリミジン、フェナントリジン、フェナントロリン、フェナ
ジン、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、
ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キナゾリン、キノリン、テトラヒドロキ
ノリン、キノリジン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオ
フェン、トリアゾール、キサンテンなどから誘導される基を含むが、これらに限定される
ものではない。特にヘテロアリールは、その他の飽和環システムを含むことができ、従っ
てインドリン、インドリジン、テトラヒドロキノリン、及びテトラヒドロイソキノリンか
ら誘導することができる。好ましくは、ヘテロアリール基は、5〜20員のヘテロアリール
であり、5〜10員のヘテロアリールが特に好ましい。特定のヘテロアリール基は、チオフ
ェン、ピロール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、インドール、ピリジン、ピリミジン
、キノリン、テトラヒドロキノリン、イソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、イミダ
ゾール、オキサゾール及びピラジンから誘導されるものである。

代表的ヘテロアリールの例は、以下を含む：

ここで、各Yは、カルボニル、N、NR⁴、O、及びSから選択され、R⁴は、本明細書に定義さ
れている。

本明細書において使用される用語「シクロヘテロアルキル」は、N、O及びSから独立し
て選択された1個以上のヘテロ原子を含む、安定した複素環式非-芳香環及び縮合環を意味
する。縮合された複素環式環システムは、炭素環式環を含むことができ、及び1個の複素
環式環を含むことのみが必要とされる。複素環式環の例は、ピペラジニル、ホモピペラジ
ニル、ピペリジニル、モルホリニルなどを含むが、これらに限定されるものではなく、並
びに例えば以下を含む：

ここで各Xは、C(R⁴)₂、NR⁴、O及びSから選択され；各Yは、NR⁴、O及びSから選択され；こ
こでR⁴は、本明細書に定義されたものであり、並びにR⁷は、アシル、アシルアミノ、アシ
ルオキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニル
アミノ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカル
ボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアル
キル、置換シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、ニトロ、チオアルコキシ、
置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオケト、チオール、アルキル-S(O)-、アリ
ール-S(O)-、アルキル-S(O)₂-及びアリール-S(O)₂-からなる群から独立して選択される。
任意に、シクロヘテロアルキルは、例えばアシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコ
キシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、アミノカルボニル
、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、アジ
ド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキ
シル、ケト、ニトロ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオ
ケト、チオール、アルキル-S(O)-、アリール-S(O)-、アルキル-S(O)₂-及びアリール-S(O)
₂-からなる群から選択される1個以上の基により置換され得る。置換する基は、カルボニ
ル又はチオカルボニルを含み、これらは例えばラクタム及び尿素誘導体を提供する。

代表的シクロヘテロアルケニルは、以下を含む：

ここで各Xは、C(R⁴)₂、NR⁴、O及びSから選択され；並びに、各Yは、カルボニル、N、NR⁴
、O及びSから選択され、ここでR⁴は本明細書において定義されている。

ヘテロ原子を含む置換基を有する代表的アリールは、以下を含む：

ここで各Xは、C-R⁴、C(R⁴)₂、NR⁴、O及びSから選択され；並びに、各Yは、カルボニル、N
R⁴、O及びSから選択され、ここでR⁴は本明細書に定義されている。

「ヘテロ置換基」は、本発明の化合物のW又はZ上に直接置換基として存在するCR⁴基のR
⁴として存在することができるか、又はその化合物中に存在する置換されたアリール基、
ヘテロアリール基及び脂肪族基中の置換基として存在することができる、ハロ、O、S又は
N原子を含有する官能性を意味する。ヘテロ置換基の例は、-ハロ、-NO₂、-NH₂、-NHR、-N
(R)₂、-NRCOR、-NRSOR、-NRSO₂R、OH、CN、CO₂R、-CO₂H、-O-R、-CON(R)₂、-CONROR、-SO
₃H、-S-R、-SO₂N(R)₂、-S(O)R、及び-S(O)₂Rを含み、ここで各Rは、独立して任意に置換
を伴うアリール又は脂肪族である。R基を含むヘテロ置換基の中でも、本明細書に定義さ
れたようなアリール及びアルキルR基を有する物質を生じることが好ましい。実現可能な
らば、各Rは、水素を含むことができる。同じく実現可能ならば、2個のR基は、同じ原子
上に存在する場合、一緒に、3〜8個の原子の複素環式環を形成してもよい。例えばNR²、S
O₂NR²、及びCONR²の2個のR基は、N原子と一緒に、N-モルホリノ、N-ピロロ、N-ピペリジ
ノ、及びN-ピラゾリロ環を形成することができる。好ましいヘテロ置換基は、先に列記さ
れたものである。

「複素環式」は、複素芳香族基、複素非-芳香族又はシクロヘテロアルキル基、複素芳
香族基と縮合された非-芳香族基、芳香族基と縮合されたシクロヘテロアルキル基及び複
素芳香族基と縮合されたシクロヘテロアルキル基を含む、環式基を意味する。代表的複素
環式基の例は、以下を含む：

ここで各Xは、C-R⁴、C(R⁴)₂、NR⁴、O及びSから選択され；各Yは、カルボニル、NR⁴、O及
びSから選択され；並びに、ここでR⁴及びR⁷は、本明細書に定義されている。

「ジヒドロキシホスホリル」は、ラジカル-PO(OH)₂を意味する。
「置換されたジヒドロキシホスホリル」は、本明細書の「置換」の定義に言及されたよ
うな基を含み、特にヒドロキシル基の一方又は両方が置換されているジヒドロキシホスホ
リルラジカルを意味する。

「アミノヒドロキシホスホリル」は、ラジカル-PO(OH)NH₂を意味する。
「置換されたアミノヒドロキシホスホリル」は、本明細書の「置換」の定義に言及され
たような基を含み、特にアミノ基が、1もしくは2個の置換基で置換され、及び/又はヒド
ロキシル基が置換されている、アミノヒドロキシホスホリルを意味する。
「チオアルコキシ」は、基-SRを意味し、ここでRはアルキルである。

「置換されたチオアルコキシ」は、本明細書の「置換」の定義に言及されたような基を
含み、特にアシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコ
キシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル
、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、アジ
ド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキ
シル、ケト、ニトロ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオ
ケト、チオール、アルキル-S(O)-、アリール-S(O)-、アルキル-S(O)₂-及びアリール-S(O)
₂-からなる群から選択される、1個以上の置換基、例えば1〜5個の置換基、特に1〜3個の
置換基を有するチオアルコキシ基を意味する。

「スルファニル」は、ラジカルHS-を意味する。「置換されたスルファニル」は、RS-の
ようなラジカルを意味し、ここでRは、本明細書に説明された置換基のいずれかである。
「スルホニル」は、二価のラジカル-S(O₂)-を意味する。「置換されたスルホニル」は
、S(O₂)-Rのようなラジカルを意味し、ここでRは、本明細書に説明された置換基のいずれ
かである。「アミノスルホニル」又は「スルホンアミド」は、ラジカルH₂N(O₂)S-を意味
し、及び「置換されたアミノスルホニル」、「置換されたスルホンアミド」は、R₂N(O₂)S
-のようなラジカルを意味し、ここで各Rは、独立して本明細書に説明された置換基のいず
れかである。

「スルホキシド」は、二価のラジカル-S(O)-を意味する。「置換されたスルホキシド」
は、S(O)-Rのようなラジカルを意味し、ここでRは、本明細書に説明された置換基のいず
れかである。
「スルホン」は、基-SO₂Rを意味する。特定の実施態様において、Rは、H、低級アルキ
ル、アルキル、アリール及びヘテロアリールから選択される。
「チオアリールオキシ」は、基-SRを意味し、ここでRはアリールである。
「チオケト」は、基=Sを意味する。
「チオール」は、基-SHを意味する。

有機合成技術分野の業者は、安定した化学的に実現可能な複素環式環内のヘテロ原子の
最大数は、それが芳香族か非-芳香族であるかにかかわらず、環のサイズ、不飽和度及び
ヘテロ原子の価数により決定されることを認めるであろう。一般に、複素芳香環が化学的
に実現可能でありかつ安定している限りは、複素環式環は、1〜4個のヘテロ原子を有する
ことができる。
「医薬として許容し得る」は、米連邦もしくは州政府の規制機関により承認されたこと
、又は米局方もしくは動物、より特定するとヒトにおける使用に関する一般に認められる
他の局方に掲載されていることを意味する。

「医薬として許容し得る塩」は、医薬として許容でき、かつ親化合物の所望の薬理学的
活性を有する本発明の化合物の塩を意味する。そのような塩は以下を含む：(1)塩酸、臭
化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸で形成された；もしくは、酢酸、プロピオン
酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロ
ン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、3-(4
-ヒドロキシベンゾイル)安息香酸、ケイヒ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンス
ルホン酸、1,2-エタン-ジスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホ
ン酸、4-クロロベンゼンスルホン酸、2-ナフタレンスルホン酸、4-トルエンスルホン酸、
カンファースルホン酸、4-メチルビシクロ[2.2.2]-オクテ-2-エン-1-カルボン酸、グルコ
ヘプトン酸、3-フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第3級ブチル酢酸、ラウリル硫
酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ム
コン酸などの有機酸で形成された、酸付加塩；又は、(2)親化合物に存在する酸性プロト
ンが、金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、もしくはアルミニ
ウムイオンと交換されるか；又は、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノ
ールアミン、N-メチルグルカミンなどの有機塩基と配位するかのいずれかの場合に、形成
された塩である。塩は更に、単なる例として、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグ
ネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウムなどを含み；並びに、この化合物
が塩基性官能性を含む場合、無毒の有機酸もしくは無機酸の塩、例えば塩酸塩、臭化水素
酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩などを含む。用語「医
薬として許容し得る陽イオン」は、酸性官能基の無毒の許容できる陽イオン性対イオンを
意味する。そのような陽イオンは、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、
アンモニウム、テトラアルキルアンモニウム陽イオンなどが例である。

「医薬として許容し得るビヒクル」は、本発明の化合物が一緒に投与される、希釈剤、
補助剤、賦形剤又は担体を意味する。
「予防する」又は「予防」は、疾患又は障害を獲得する(すなわち、その疾患に曝され
た又は疾患の素因があるが、依然その疾患の症状を経験又は顕在化していない対象におい
て、発症していない疾患の少なくともひとつの臨床症状を引き起こす)リスクの低下を意
味する。

「プロドラッグ」は、切断可能な基を有し、及び加溶媒分解によるか又は生理的条件下
で、in vivoにおいて医薬として活性がある本発明の化合物となり始める、本発明の化合
物の誘導体を含む、化合物を意味する。そのような例は、コリンエステル誘導体など、N-
アルキルモルホリンエステルなどを含むが、これらに限定されるものではない。

「溶媒和物」は、通常加溶媒分解反応による、溶媒と会合している化合物の形を意味す
る。通常の溶媒は、水、エタノール、酢酸などを含む。本発明の化合物は、例えば結晶形
で調製することができ、及び溶媒和又は水和され得る。適当な溶媒和物は、医薬として許
容し得る溶媒和物、例えば水和物を含み、並びに更に化学量論的な溶媒和物及び非-化学
量論的な溶媒和物の両方を含む。

「対象」は、ヒトを含む。用語「ヒト」、「患者」及び「対象」は、本明細書において
互換的に使用される。
「治療的有効量」は、疾患を治療するために対象へ投与される場合に、そのような疾患
の治療に有効であるのに十分である化合物の量を意味する。「治療的有効量」は、化合物
、疾患及びその重症度、並びに治療される対象の年齢、体重などに応じ変動することがで
きる。

疾患又は障害を「治療する」又は「治療」は、ひとつの実施態様において、疾患又は障
害を改善すること(すなわち、疾患又はそれらの臨床症状の少なくともひとつの発生を停
止又は軽減すること)を意味する。別の実施態様において「治療する」又は「治療」は、
生理的パラメータの少なくとも1種を改善することを意味し、これは対象によりはっきり
認められないことがある。更に別の実施態様において、「治療する」又は「治療」は、生
理的に(例えば、はっきり認められる症状の安定化)、生理学的に(例えば生理的パラメー
タの安定化)、又はそれらの両方のいずれかで、疾患又は障害を変更することを意味する
。更に別の実施態様において、「治療する」又は「治療」は、疾患又は障害の発症を遅延
するか、又は発症を防止することさえも意味する。

同じ分子式を有するがそれらの原子の結合の性質もしくは配列又は空間内のそれらの原
子配列が異なる化合物は、「異性体」と称されることも理解されるべきである。空間内の
それらの原子配列が異なる化合物は、「立体異性体」と称される。

互いに鏡像でない立体異性体は、「ジアステレオマー」と称され、互いに重ねることが
できない鏡像である立体異性体は、「エナンチオマー」と称される。化合物が不斉中心を
有する場合、例えば4個の異なる基に結合する場合、エナンチオマー対が可能である。エ
ナンチオマーは、CahnとPrelogのR-及びS-表示法によるか、又は分子が偏光面を回転し、
右旋性又は左旋性と命名される方法により(すなわち、各々、(+)又は(-)-異性体)、その
不斉中心の絶対配置により特徴付けることができる。キラル化合物は、個別のエナンチオ
マー又はそれらの混合物として存在することができる。これらのエナンチオマーを等しい
割合で含む混合物は。「ラセミ混合物」と称される。

「互変異性体」は、特定の化合物構造の互変可能な形であり、並びにプロトン及び電子
の配置が変動する、化合物を意味する。従って2つの構造は、π電子及び原子(通常H)の運
動を通じ平衡であることができる。例えば、エノール及びケトンは、酸又は塩基のいずれ
かによる処理により迅速に相互変換するので、これらは互変異性体である。互変異性の別
の例は、同様に酸又は塩基のいずれかによる処理により形成される、フェニルニトロメタ
ンのaci-及びnitro-型である。代表的エノール-ケト構造及び平衡を、以下に図示する：

互変異性型は、関心対象の化合物の最適な化学反応性及び生物学的活性の獲得に関連す
ることがある。

本発明の化合物は、1つ以上の不斉中心を有することができ；そのような化合物は結果
的に、個々に(R)-もしくは(S)-立体異性体又はそれらの混合物として生成することができ
る。特に記さない限りは、本明細書及び「特許請求の範囲」における特定の化合物の説明
又は命名は、それらの個々のエナンチオマー及び混合物の両方、ラセミ体又はそれ以外を
含むことが意図される。立体化学の決定及び立体異性体の分離の方法は、当該技術分野に
おいて周知である。

「同位体変種」は、そのような化合物を構成する原子の1以上の同位体を天然でない割
合で含む、本明細書において提供される化合物を意味する。例えばある実施態様において
、化合物の「同位体変種」は、トリチウム(³H)、ヨウ素-125(¹²⁵I)、炭素-14(¹⁴C)などの
1種以上の放射性同位体を含むことができる。一部の実施態様において、化合物の「同位
体変種」は、非放射性である、例えば、重水素(²H)、炭素-13(³C)、窒素-15(¹⁵N)などの1
種以上の同位体を含む、安定した形であることができる。本明細書において提供された化
合物において、当業者が実現可能であると判断した場合は、いずれかの水素は例えば、²H
であることができ、又はいずれかの炭素は、例えば¹³Cであることができ、又は別の例と
して、いずれかの窒素は、¹⁵Nであることができることなどは理解されるであろう。
本明細書に提供された化合物の全ての同位体変種は、放射性であるかどうかにかかわら
ず、本発明の範囲内に含まれることが意図される。

(化合物)
ある態様において、本発明は、哺乳類における、広範な状態、とりわけ、関節炎、パー
キンソン病、アルツハイマー病、卒中、ブドウ膜炎、喘息、心筋梗塞、疼痛症候群の治療
及び予防(急性及び慢性又はニューロパシー性)、外傷性脳損傷、急性脊髄損傷、神経変性
障害、脱毛症(薄毛)、炎症性腸疾患及び自己免疫疾患もしくは状態の予防及び/又は治療
に有用な縮合複素環式化合物を提供する。

ひとつの態様において、本発明は、式1の縮合複素環式化合物、又は、それらの医薬と
して許容し得る塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、互変異性体又は同位体変種を
提供する。

(式中：A及びBは、CR^2'R^2'、CO、及びCSから独立して選択され；
Yは、CR^2'R^2'であり；
Wは、CR⁴及びNから選択され；
Zは、O及びNR²から選択され；
Lは、結合、置換又は非置換のアルキレン、もしくは置換又は非置換のヘテロアルキレ
ンであり；
R¹は、置換又は非置換の炭素環式基もしくは置換又は非置換の複素環式基であり；
R²は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール及びアラルキルから選択され；
各R^2'は、水素、置換又は非置換のC₁-C₆アルキル、置換又は非置換のC₃-C₈シクロアル
キル、置換又は非置換のアリール及び置換又は非置換のアラルキルから選択され；
R³は、置換又は非置換の炭素環式基もしくは置換又は非置換の複素環式基であり；
R⁴は、H、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のアシル、置換又は非置換のア
シルアミノ、置換又は非置換のアルキルアミノ、置換又は非置換のアルキルチオ、置換又
は非置換のアルコキシ、置換又は非置換のアルコキシカルボニル、置換又は非置換のアル
キルアリールアミノ、置換又は非置換のアリールアルキルオキシ、置換又は非置換のアミ
ノ、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のアリールアルキル、置換又は非置換の
スルホキシド、置換又は非置換のスルホン、置換又は非置換のスルファニル、置換又は非
置換のアミノスルホニル、置換又は非置換のアリールスルホニル、硫酸、硫酸エステル、
置換又は非置換のジヒドロキシホスホリル、置換又は非置換のアミノジヒドロキシホスホ
リル、アジド、置換又は非置換のカルバモイル、カルボキシル、シアノ、置換又は非置換
のシクロアルキル、置換又は非置換のシクロヘテロアルキル、置換又は非置換のジアルキ
ルアミノ、ハロ、ヘテロアリールオキシ、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非
置換のヘテロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、及びチオから選択され；かつ
R^4'は、R⁴及び-Z'-L'-R⁴から選択され、ここでZ'は、結合、NR^2'、O、S、SO、SO₂、COO
、又はCONR^2'であり、並びにL'は、(C₁-C₆)アルキレンである。)。

ひとつの態様において、式1aを有する化合物、又は、それらの医薬として許容し得る塩
、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、互変異性体又は同位体変種を提供する。

(式中、Aは、CR^2'R^2'、CO、及びCSから選択され；
B及びYの各々は、CR²であり；
Wは、CR⁴及びNから選択され；
Zは、O及びNR²から選択され；
Lは、結合、置換又は非置換のアルキレン、もしくは置換又は非置換のヘテロアルキレ
ンであり；
R¹は、置換又は非置換の炭素環式基もしくは置換又は非置換の複素環式基であり；
R²は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール及びアラルキルから選択され；
各R^2'は、水素、置換又は非置換のC₁-C₆アルキル、置換又は非置換のC₃-C₈シクロアル
キル、置換又は非置換のアリール及び置換又は非置換のアラルキルから選択され；
R³は、置換又は非置換の炭素環式基もしくは置換又は非置換の複素環式基であり；
R⁴は、H、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のアシル、置換又は非置換のア
シルアミノ、置換又は非置換のアルキルアミノ、置換又は非置換のアルキルチオ、置換又
は非置換のアルコキシ、置換又は非置換のアルコキシカルボニル、置換又は非置換のアル
キルアリールアミノ、置換又は非置換のアリールアルキルオキシ、置換又は非置換のアミ
ノ、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のアリールアルキル、置換又は非置換の
スルホキシド、置換又は非置換のスルホン、置換又は非置換のスルファニル、置換又は非
置換のアミノスルホニル、置換又は非置換のアリールスルホニル、硫酸、硫酸エステル、
置換又は非置換のジヒドロキシホスホリル、置換又は非置換のアミノジヒドロキシホスホ
リル、アジド、置換又は非置換のカルバモイル、カルボキシル、シアノ、置換又は非置換
のシクロアルキル、置換又は非置換のシクロヘテロアルキル、置換又は非置換のジアルキ
ルアミノ、ハロ、ヘテロアリールオキシ、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非
置換のヘテロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、及びチオから選択され；かつ
R^4'は、R⁴及び-Z'-L'-R⁴から選択され、ここでZ'は、結合、NR^2'、O、S、SO、SO₂、COO
、又はCONR^2'であり、並びにL'は、(C₁-C₆)アルキレンである。)。

式1の化合物に関して、ある実施態様において、A、B及びYは、独立してCR^2'R^2'を表す
。より好適には、式1に関して、A、B及びYの各々は、独立してCH₂を表す。
式1aに関して、ある実施態様において、AはCH₂を表し、並びにB及びYの各々は、独立し
てCHを表す。

式1及び1aの化合物に関して、一部の実施態様において、Zは、O又はNHである。ひとつ
の実施態様において、ZはOである。更に別の好ましい実施態様において、ZはNHである。
一部の実施態様において、Lは結合である。

ある実施態様において、Lは、C₁-C₉アルキレン又はC₁-C₉ヘテロアルキレンである。
更に別の実施態様において、Lは、C₂-C₅アルキレン又はC₂-C₅ヘテロアルキレンである
。一部の実施態様において、Lは、2〜4個の炭素原子及びO、N、又はSから選択されたヘテ
ロ原子を含むC₂-C₅ヘテロアルキレンである。好適なヘテロ原子は、Sである。

一部の実施態様において、Lは、-CH₂-、-(CH₂)₂-、-(CH₂)₃-、-(CH₂)₄-、-CH(CH₃)CH₂-
_、-(CH₂)₂SCH₂-、-(CH₂)₂-SO₂CH₂-、-CH(CH₂CH₃)CH₂OCH₂-、-CH₂CHF-、-CH₂CF₂-、-CH₂CH
(OH)-及び-CH₂CO-から選択される。
好ましい実施態様において、Lは、結合であるか、又は-(CH₂)₂SCH₂-基である。

式1に関して、ある実施態様において、化合物は、下記のものからなる群から選択され
る：6-(3-クロロピリジン-2-イル)-N-(4-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-5,6,7,8-テト
ラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-4-アミン；6-(3-クロロピリジン-2-イル)-5,6,7,8-テ
トラヒドロ-N-フェニルピリド[4,3-d]ピリミジン-4-アミン；6-(3-クロロピリジン-2-イ
ル)-N-(4-フルオロフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-4-アミン
；6-(3-クロロピリジン-2-イル)-N-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-5,6,7,8-
テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-4-アミン；N-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-
3-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-6-(3-(メチルスルホニル)ピリジン-2-イル)ピリド[4,3-d
]ピリミジン-4-アミン；6-(3-クロロピリジン-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-N-(4-(ト
リフルオロメチルスルホニル)フェニル)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-アミン；5,6,7,8-テ
トラヒドロ-6-(3-(メチルスルホニル)ピリジン-2-イル)-N-(4-(トリフルオロメチルスル
ホニル)フェニル)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-アミン；5,6,7,8-テトラヒドロ-N-(2,3-ジ
ヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-6-m-トリルピリド[4,3-d]ピリミジン-4-アミ
ン；N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-6-フェニルピリド[4,3
-d]ピリミジン-4-アミン；N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-
6-o-トリルピリド[4,3-d]ピリミジン-4-アミン；N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-5
,6,7,8-テトラヒドロ-6-m-トリルピリド[4,3-d]ピリミジン-4-アミン；及び、N-(4-(トリ
フルオロメチル)フェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-6-p-トリルピリド[4,3-d]ピリミジン-
4-アミン。

式1に関して、Lが結合であるある実施態様において、化合物は、下記のものではない：
6-(3-クロロピリジン-2-イル)-N-(4-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-5,6,7,8-テトラヒ
ドロピリド[4,3-d]ピリミジン-4-アミン；6-(3-クロロピリジン-2-イル)-5,6,7,8-テトラ
ヒドロ-N-フェニルピリド[4,3-d]ピリミジン-4-アミン；6-(3-クロロピリジン-2-イル)-N
-(4-フルオロフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-4-アミン；6-(3
-クロロピリジン-2-イル)-N-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-5,6,7,8-テトラ
ヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-4-アミン；N-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル
)-5,6,7,8-テトラヒドロ-6-(3-(メチルスルホニル)ピリジン-2-イル)ピリド[4,3-d]ピリ
ミジン-4-アミン；6-(3-クロロピリジン-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-N-(4-(トリフル
オロメチルスルホニル)フェニル)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-アミン；5,6,7,8-テトラヒ
ドロ-6-(3-(メチルスルホニル)ピリジン-2-イル)-N-(4-(トリフルオロメチルスルホニル)
フェニル)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-アミン；5,6,7,8-テトラヒドロ-N-(2,3-ジヒドロ
ベンゾ[b][l,4]ジオキシン-6-イル)-6-m-トリルピリド[4,3-d]ピリミジン-4-アミン；N-(
4-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-6-フェニルピリド[4,3-d]ピリ
ミジン-4-アミン；N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-6-o-ト
リルピリド[4,3-d]ピリミジン-4-アミン；N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,6,7,8
-テトラヒドロ-6-m-トリルピリド[4,3-d]ピリミジン-4-アミン；又は、N-(4-(トリフルオ
ロメチル)フェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-6-p-トリルピリド[4,3-d]ピリミジン-4-アミ
ン。

式1に関して、Lが結合である特定の実施態様において、化合物は、下記のものではない
：
3-クロロ-7-シクロヘキシル-1-(シクロヘキシルアミノ)-5,6,7,8-テトラヒドロ-2,7-ナ
フチリジン-4-カルボニトリル；
7-シクロヘキシル-1-(シクロヘキシルアミノ)-5,6,7,8-テトラヒドロ-3-(1-ピペリジニ
ル)-2,7-ナフチリジン-4-カルボニトリル；又は
7-シクロヘキシル-1-(シクロヘキシルアミノ)-5,6,7,8-テトラヒドロ-3-(4-モルホリニ
ル)-2,7-ナフチリジン-4-カルボニトリル。

式1及び1aの化合物に関して、ある実施態様において、WはCR⁴である。一部の実施態様
において、WはNである。
ある実施態様において、R¹は、炭素環式基である。あるいはR¹は、複素環式基である。
一部の実施態様において、R¹は、アリール又はヘテロアリール基である。
別のある実施態様において、R¹は、シクロアルキル又はシクロヘテロアルキル基である
。

更に別の実施態様において、R¹は、置換又は非置換の下記のものから選択される：

(式中、Y'は、O、N、S、SO、SO₂、及びNR^2'から選択される。)。

一部の実施態様において、R¹は、置換又は非置換の下記のものから選択される：

ある実施態様において、R¹は、置換又は非置換の下記のものから選択される：

別の実施態様において、R¹は、置換又は非置換の下記のものから選択される：

(式中、Y'は、CR^2'、CR^2'R^2'、N、O、S、SO、SO₂、及びNR^2'から選択される。)。

好ましい実施態様において、R¹は下記のものから選択される：

好適なことに、N上の置換基は、実現可能な場合は、Hもしくは置換又は非置換のアルキル
である。

式1及び1aに関して、ある実施態様において、R²は、水素、C₁-C₆アルキル、C₃-C₈シク
ロアルキル、アリール及びアラルキルから選択される。ある実施態様において、R²は、水
素、C₁-C₆アルキル、及びC₃-C₈シクロアルキルから選択される。
式1及び1aに関して、ある実施態様において、各R^2'は、水素、及び置換又は非置換のC₁
-C₆アルキルから独立して選択される。好ましい実施態様において、R^2'は、水素である。

ある実施態様において、R³は、炭素環式基である。一部の実施態様において、R³は、複
素環式基である。ある実施態様において、R³は、アリール又はヘテロアリールである。一
部の実施態様において、R³は、アリールである。
一部の実施態様において、R³は、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロ
アリール、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のシクロヘテロアルキル、
置換又は非置換のシクロアルケニル、置換又は非置換のシクロヘテロアルケニル、置換又
は非置換のビシクロアルキル、置換又は非置換のビシクロヘテロアルキル、置換又は非置
換のビシクロアルケニル、置換又は非置換のビシクロヘテロアルケニル、置換又は非置換
のビシクロアリール、及び置換又は非置換のビシクロヘテロアリールから選択される。

一部の実施態様において、R³は、フェニルである。ある実施態様において、R³は、置換
フェニルである。
一部の実施態様において、R³は、一-置換されたフェニルである。
別の実施態様において、R³は、二-置換されたフェニルである。

ある実施態様において、R³は、置換されたフェニルであり、ここでフェニル上の置換基
は、ハロ、アミド、アルキル、アルコキシ、スルホニル、スルホンアミジル、ハロアルキ
ル及びトリハロアルキルである。好ましい実施態様において、R³フェニル上の置換は、Cl
、F、CF₃、Me、OMe、SO₂R^2'、NR^2'R^2'、及びSO₂NR^2'R^2'から選択される。より好ましい実
施態様において、R³フェニル上の置換は、Cl、Me及びSO₂Meから選択される。最も好まし
い実施態様において、R³フェニル上の置換は、Clである。

R³が置換されたフェニルである実施態様において、1個以上の置換基は、式1又は1aの縮
合された複素環骨格の窒素原子に結合した炭素に対し、2(オルト)、3(メタ)及び/又は4(
パラ)の位置のフェニル上にある。ある実施態様において、R³は、置換されたフェニルで
あり、ここで置換基は、2(オルト)、3(メタ)及び/又は4(パラ)の位置のフェニル上にある
。より好ましい実施態様において、R³フェニル上の置換は、2又は4位である。最も好まし
い実施態様において、R³フェニル上の置換は、2位である。

一部の実施態様において、R³は、ヘテロアリールである。
ある実施態様において、R³は、置換されたピリジル又はピリミジン基である。
一部の実施態様において、R³は、置換されたピリジルである。
一部の実施態様において、R³は、置換のピリジ-2-イルである。ある実施態様において
、R³ピリジ-2-イルは、二-置換されている。好ましい実施態様において、R³ピリジ-2-イ
ルは、一置換されている。

別の実施態様において、R³ピリジ-2-イル上の置換基は、ハロ、アミド、アルキル、ア
ルコキシ、スルホニル、スルホンアミジル、ハロアルキル及びトリハロアルキルから選択
される。
好ましい実施態様において、R³ピリジ-2-イル上の置換は、Cl、F、CF₃、Me、OMe、SO₂R
^2'、NR^2'R^2'、及びSO₂NR^2'R^2'から選択される。より好ましい実施態様において、R³ピリ
ジ-2-イル上の置換は、Cl、Me及びSO₂Meから選択される。最も好ましい実施態様において
、R³ピリジ-2-イル上の置換は、Cl又はMeである。

一部の実施態様において、R³ピリジ-2-イル上の置換は、3、4又は5位である。より好ま
しい実施態様において、R³ピリジ-2-イル上の置換は、3又は5位である。最も好ましい実
施態様において、R³ピリジ-2-イル上の置換は、3-位である。
最も好ましい実施態様において、R³は、3-クロロピリジ-2-イル又は5-メチルピリジ-2-
イルである。

一部の実施態様において、R¹又はR³は、以下から選択される：

ここで、下付文字n'は、1〜5から選択され、並びに各R⁵は、水素、置換又は非置換のアル
キル、置換又は非置換のアシル、置換又は非置換のアシルアミノ、置換又は非置換のアル
キルアミノ、置換又は非置換のアルキルチオ、置換又は非置換のアルコキシ、アリールオ
キシ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、置換又は非置換のアルキルア
リールアミノ、アリールアルキルオキシ、置換アリールアルキルオキシ、アミノ、アリー
ル、置換アリール、アリールアルキル、置換又は非置換のスルホキシド、置換又は非置換
のスルホン、置換又は非置換のスルファニル、置換又は非置換のアミノスルホニル、置換
又は非置換のアリールスルホニル、硫酸、硫酸エステル、置換又は非置換のジヒドロキシ
ホスホリル、置換又は非置換のアミノジヒドロキシホスホリル、アジド、置換又は非置換
のカルバモイル、カルボキシル、シアノ、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非
置換のシクロヘテロアルキル、置換又は非置換のジアルキルアミノ、ハロ、ヘテロアリー
ルオキシ、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のヘテロアルキル、ヒドロ
キシ、ニトロ、及びチオから独立して選択される。

式1及び1aに関し、ある実施態様において、WはCR⁴であり、ここでR⁴は、式1において先
に定義されている。
一部の実施態様において、WはCR⁴であり、ここでR⁴は、H、アルキル及びハロから選択
される。
好ましい実施態様において、WはCR⁴であり、ここでR⁴はHである。

ある実施態様において、R^4'は、H、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のアシ
ル、置換又は非置換のアシルアミノ、置換又は非置換のアルキルアミノ、置換又は非置換
のアルキルチオ、置換又は非置換のアルコキシ、置換又は非置換のアルコキシカルボニル
、置換又は非置換のアルキルアリールアミノ、置換又は非置換のアリールアルキルオキシ
、置換又は非置換のアミノ、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のアリールアル
キル、置換又は非置換のスルホキシド、置換又は非置換のスルホン、置換又は非置換のス
ルファニル、置換又は非置換のアミノスルホニル、置換又は非置換のアリールスルホニル
、硫酸、硫酸エステル、置換又は非置換のジヒドロキシホスホリル、置換又は非置換のア
ミノジヒドロキシホスホリル、アジド、置換又は非置換のカルバモイル、カルボキシル、
シアノ、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のシクロヘテロアルキル、置
換又は非置換のジアルキルアミノ、ハロ、ヘテロアリールオキシ、置換又は非置換のヘテ
ロアリール、置換又は非置換のヘテロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、及びチオから選択
される。

一部の実施態様において、R^4'は、H、ハロ、アルキル、CF₃、シアノ、OR²'、SR²'、COO
R²'、及びCONR²'R²'から選択される。
更に別の実施態様において、R^4'は、Et、Cl、Me、n-Bu、i-Pr、n-Pr、CH₂F、NHEt、OEt
、CO₂H、SO₂Me、CONHCH₂Ph、SMe、SEt、S-n-Pr、SCH₂Ph、S-i-Pr、SCH₂COMe、SCH₂COOMe
、SCH₂CONHMe、SCH₂CF₃、SCH₂CN、SCH₂CONH₂、S(CH₂)₂OH、S(CH₂)₂OMe、S(CH₂)₂COOMe、S
(CH₂)₂NHCOMe、SCH₂CH(OH)CH₂OH、SCH₂CH(OH)CH₃、S(CH₂)₂F、S(CH₂)₃OH、及びSCH₂C(Me)
₂OHから選択される。ひとつの好ましい実施態様において、R^4'は、S(CH₂)₂OHである。

更に別の実施態様において、R^4'は、OMe、OEt、O-n-Pr、OCH₂Ph、O-i-Pr、OCH₂COMe、O
CH₂COOMe、OCH₂CONHMe、OCH₂CF₃、OCH₂CN、OCH₂CONH₂、O(CH₂)₂OH、O(CH₂)₂OMe、O(CH₂)₂
COOMe、O(CH₂)₂NHCOMe、OCH₂CH(OH)CH₂OH、OCH₂CH(OH)CH₃、O(CH₂)₂F、O(CH₂)₃OH、及びO
CH₂C(Me)₂OHから選択される。ひとつの好ましい実施態様において、R^4'は、O(CH₂)₂OHで
ある。

更に別の実施態様において、R^4'は、CH₂Me、CH₂Et、CH₂-n-Pr、CH₂CH₂Ph、CH₂-i-Pr、C
H₂CH₂COMe、CH₂CH₂COOMe、CH₂CH₂CONHMe、CH₂CH₂CF₃、CH₂CH₂CN、CH₂CH₂CONH₂、CH₂(CH₂)
₂OH、CH₂(CH₂)₂OMe、CH₂(CH₂)₂COOMe、CH₂(CH₂)₂NHCOMe、CH₂CH₂CH(OH)CH₂OH、CH₂CH₂CH(
OH)CH₃、CH₂(CH₂)₂F、CH₂(CH₂)₃OH、及びCH₂CH₂C(Me)₂OHから選択される。ひとつの好ま
しい実施態様において、R^4'は、CH₂(CH₂)₂OHである。

別の実施態様において、R^4'は、基-Z'-L'-R⁴である。
ある実施態様において、R^4'が基-Z'-L'-R⁴である場合、Z'は、結合、NR²'、O、S、SO、
SO₂及びCONHから選択される。更なる実施態様において、Z'は、結合、O又はSである。よ
り更なる実施態様において、Z'は、O又はSである。好ましい実施態様において、Z'はSで
ある。

ある実施態様において、R^4'が基-Z'-L'-R⁴である場合、L'は、置換又は非置換のアルキ
レン鎖又はヘテロアルキレン鎖である。更なる実施態様において、L'は、長さが1〜9個の
C原子の置換又は非置換のアルキレン鎖である。好ましい実施態様において、L'は、-(CH₂
)₂-、-(CH₂)₃-、-(CH₂)₄-、-CH(CH₃)CH₂-、-CH(CH₂CH₃)CH₂OCH₂-、-CH₂CHF-、-CH₂CF₂-、
及び-CH₂CH(OH)-から選択される。より好ましい実施態様において、L'は、-(CH₂)₂-、-CH
(CH₃)CH₂-、-CH₂CHF-、-CH₂CF₂-、及び-CH₂CH(OH)-から選択される。ひとつの好ましい実
施態様において、L'は、-(CH₂)₂-である。

ある実施態様において、R^4'が基-Z'-L'-R⁴である場合、R⁴は、H、ハロ、アルコキシ、C
F₃、COOR^2'、COR^2'、CONR^2'R^2'、OH、CN及び置換又は非置換のアリールから選択される。
更なる実施態様において、R⁴は、ハロ、OH、CF₃、COMe及びCOOMeから選択される。好まし
い実施態様において、R⁴は、ハロ、OH、CF₃、及びCOMeから選択される。より好ましい実
施態様において、R⁴は、ハロ及びOHから選択される。ひとつの好ましい実施態様において
、R⁴はOHである。

A、B及びYは、例えば全て、CH₂を表すことができる。あるいは、AはCOを表し、並びにB
及びYはCH₂を表すことができる。あるいは、BはCOを表し、並びにA及びYはCH₂を表すこと
ができる。
式1により先に説明された化合物の、ある好ましい実施態様において、R³は、6員のアリ
ール又はヘテロアリール環である。

式1に関して、ある実施態様において、式2を有する化合物、又はそれらの医薬として許
容し得る塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、互変異性体もしくは同位体変種を提
供する：

(式中、W、Z、L、R¹、R³及びR^4'は、式1において先に定義されたものである。)。

式2に関して、一部の実施態様において、Wは、CR⁴及びNから選択される。
一部の実施態様において、ZはNHである。
一部の実施態様において、R³は、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロ
アリール、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のシクロヘテロアルキル、
シクロアルケニル、置換又は非置換のシクロヘテロアルケニル、置換又は非置換のビシク
ロアルキル、置換又は非置換のビシクロヘテロアルキル、置換又は非置換のビシクロアル
ケニル、置換又は非置換のビシクロヘテロアルケニル、置換又は非置換のビシクロアリー
ル、及び置換又は非置換のビシクロヘテロアリールから選択される。
一部の実施態様において、R^4'はHである。

一部の実施態様において、式1の化合物は、式3により説明することができる：

(式中：Xは、N又はCR⁴であり；
Lは、結合、置換又は非置換のアルキレン、もしくは置換又は非置換のヘテロアルキレ
ンであり；
R¹は、置換又は非置換の炭素環式基、もしくは置換又は非置換の複素環式基であり；
各R⁴は、H、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のアシル、置換又は非置換の
アシルアミノ、置換又は非置換のアルキルアミノ、置換又は非置換のアルキルチオ、置換
又は非置換のアルコキシ、置換又は非置換のアルコキシカルボニル、置換又は非置換のア
ルキルアリールアミノ、置換又は非置換のアリールアルキルオキシ、置換又は非置換のア
ミノ、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のアリールアルキル、置換又は非置換
のスルホキシド、置換又は非置換のスルホン、置換又は非置換のスルファニル、置換又は
非置換のアミノスルホニル、置換又は非置換のアリールスルホニル、硫酸、硫酸エステル
、置換又は非置換のジヒドロキシホスホリル、置換又は非置換のアミノジヒドロキシホス
ホリル、アジド、置換又は非置換のカルバモイル、カルボキシル、シアノ、置換又は非置
換のシクロアルキル、置換又は非置換のシクロヘテロアルキル、置換又は非置換のジアル
キルアミノ、ハロ、ヘテロアリールオキシ、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は
非置換のヘテロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、及びチオから独立して選択され；
R^4'は、R⁴及び-Z'-L'-R⁴から選択され、ここでZ'は、結合、NR^2'、O、S、SO、SO₂、COO
、又はCONR^2'であり；かつ、L'は、置換又は非置換のC₁-C₆アルキレンであり；並びに、
下付文字mは、0〜4から選択される。)。
ある実施態様において、下付文字mは、0〜3から選択される。

一部の実施態様において、式1aの化合物は、式4、又はそれらの医薬として許容し得る
塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、互変異性体、又は同位体変種により説明する
ことができる：

(式中：Xは、N又はCR⁴であり；
Lは、結合もしくは置換又は非置換のアルキレン又はヘテロアルキレン鎖であり；
R¹は、置換及び非置換の炭素環式又は複素環式基であり；
各R⁴は、H、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、置換又は非置換のアシル
アミノ、置換又は非置換のアルキルアミノ、置換又は非置換のアルキルチオ、置換又は非
置換のアルコキシ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、置換又は非置換
のアルキルアリールアミノ、アリールアルキルオキシ、置換アリールアルキルオキシ、ア
ミノ、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換又は非置換のスルホキシド、置
換又は非置換のスルホン、置換又は非置換のスルファニル、置換又は非置換のアミノスル
ホニル、置換又は非置換のアリールスルホニル、硫酸、硫酸エステル、置換又は非置換の
ジヒドロキシホスホリル、置換又は非置換のアミノジヒドロキシホスホリル、アジド、置
換又は非置換のカルバモイル、カルボキシル、シアノ、置換又は非置換のシクロアルキル
、置換又は非置換のシクロヘテロアルキル、置換又は非置換のジアルキルアミノ、ハロ、
ヘテロアリールオキシ、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のヘテロアル
キル、ヒドロキシ、ニトロ、及びチオから独立して選択され；
R^4'は、R⁴及び-Z'-L'- R^4"から選択され、ここでZ'は、結合、NR^2'、O、S、SO、SO₂、C
OO、又はCONR^2'であり；L'は、置換又は非置換のC₁-C₆アルキレン鎖であり；R^4"は、R⁴で
あり；かつ、
下付文字mは、0〜4から選択される。)。

一部の実施態様において、下付文字mは、0、1、2又は3から選択される。
例えば式1-10を含むいずれかの式において提供されるような、本明細書において提供さ
れた化合物は、医薬として許容し得る塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、互変異
性体、又は同位体変種の形であることができることは理解されるであろう。

一部の実施態様において、式5-10のいずれかひとつを有する化合物を提供する：

(式中、R⁴は、Cl、F、Me、iso-Pr、OMe、OCF₃、SO₂CF₃、SO₂Me、及びSO₂NMe₂から選択さ
れ、並びにL、R¹及びR^4'は、先に定義されている。)。

一部の実施態様において、L-R¹は、例えば：

及び、それらの置換された型から選択され、ここでフェニルは、1、2又は3個のハロ、CF₃
、又はSMe基により置換される。

ある実施態様において、L-R¹は、置換又は非置換の下記のものから選択される：

一部の実施態様において、L-R¹は、置換又は非置換の下記のものから選択され：

ここで、N上の置換基は、Hもしくは置換又は非置換のアルキルである。

ここで、R^1"は、H、アルキル、又は-(CR^2'R^2')_n-R^3"により表される基であり；
各R^2'は、水素、置換又は非置換のC₁-C₆アルキル、置換又は非置換のC₃-C₈シクロアル
キル、置換又は非置換のアリール及び置換又は非置換のアラルキルから選択され；
R^3"は、水素、ヘテロ置換基、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、シクロア
ルキル、シクロヘテロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルケニル、ビシクロ
アルキル、ビシクロヘテロアルキル、ビシクロアルケニル、ビシクロヘテロアルケニル、
ビシクロアリール、又はビシクロヘテロアリール環であり；並びに
下付文字nは、2〜5から選択される。
好ましい実施態様において、各R^2'は、Hであり；
下付文字nは、2〜4であり、及びR^3"は、置換又は非置換のシクロアルキル、シクロヘテ
ロアルキル、アリール又はヘテロアリールである。

R^3"は、例えば、置換又は非置換の以下のものであることができる：

ここで、R²は、H又はアルキルである。

R^3"は、例えば、ヘテロ置換基であることができ、並びにヘテロ置換基について、COOH
、SO₂Me、SMe、OH、OEt、OMe、NEt₂、ハロ、NHSO₂Me、CONH₂、CONMe₂、SO₂NH₂、及びSO₂N
Me₂が好ましい。
本発明の範囲内の追加の実施態様は、本明細書の別所に非限定的様式及び実施例として
記されている。これらの実施例は、単に例証を目的とし、いずれの様式においても本発明
を限定するようには構築されていないことは理解されなければならない。

ある態様において、本発明は、先の式の化合物のプロドラッグ及び誘導体を提供する。
プロドラッグは、代謝により切断可能な基を有し、及びin vivoにおいて、加溶媒分解に
よるか又は生理的状態下で、医薬として活性のある本発明の化合物となり始める、本発明
の化合物の誘導体である。このような例は、コリンエステル誘導体など、N-アルキルモル
ホリンエステルなどを含むが、これらに限定されるものではない。

本発明のある化合物は、それらの酸型及び酸誘導体型の両方で活性を有するが、酸感受
性型は、哺乳類において、溶解度、組織適合性、又は遅延型放出の利点を提供することが
多い(例えば、Bundgard, H.の著書、「プロドラッグのデザイン（Design of Prodrugs）
」、頁7-9、21-24、Elsevier, アムステルダム、1985参照)。プロドラッグは、例えば、
親酸の好適なアルコールとの反応により調製されたエステル、又は親酸化合物の置換もし
くは非置換のアミンとの反応により調製されたアミド、又は酸無水物、又は混合された無
水物のような、当業者に周知の誘導体を含む。本発明の化合物上のペンダントの酸基に由
来した単純な脂肪族又は芳香族のエステル、アミド及び無水物は、好ましいプロドラッグ
である。場合によっては、(アシルオキシ)アルキルエステル又は((アルコキシカルボニル
)オキシ)アルキルエステルのような、二重エステル型プロドラッグを調製することが望ま
しい。好ましいのは、本発明の化合物のC₁-C₈アルキル、C₂-C₈アルケニル、アリール、C₇
-C₁₂置換アリール、及びC₇-C₁₂アリールアルキルエステルである。

(医薬組成物)
医薬品として使用される場合、本発明の縮合複素環式化合物は、典型的には、医薬組成
物の形で投与される。そのような組成物は、医薬技術分野において周知の方法で調製する
ことができ、少なくとも1種の活性化合物を含有する。
一般に、本発明の化合物は、医薬として有効な量で投与される。実際に投与される化合
物の量は、典型的には医師により、治療される状態、選択された投与経路、投与される実
際の化合物、個々の患者の年齢、体重及び反応、患者の症状の重症度などを含む関連する
状況を考慮し、決定される。

本発明の医薬組成物は、経口、経直腸、経皮、静脈内、筋肉内、及び鼻腔内を含む、様
々な経路により投与することができる。意図された送達経路に応じて、本発明の化合物は
、注射用もしくは経口組成物のいずれかとして、又は軟膏として、ローションとしてもし
くは貼付剤として全て経皮投与のために、製剤されることが好ましい。

経口投与用組成物は、バルク液体の液剤もしくは懸濁剤、又はバルク散剤の形をとるこ
とができる。しかしより一般的には、この組成物は、正確な投薬を促進するために単位剤
形で提供される。用語「単位剤形」は、ヒト対象及び他の哺乳類のための単一の用量とし
て適した物理的に個別の単位を意味し、各単位は、所望の治療的作用を生じるように計算
された活性物質の予め決定された量を、好適な医薬賦形剤と共に含有する。典型的単位剤
形は、液体組成物が予め充填され、予め測定されたアンプルもしくは注射器、又は固形組
成物の場合は丸剤、錠剤、カプセル剤などを含む。そのような組成物において、フランス
ルホン酸化合物は通常、少量成分(約0.1〜約50重量％、又は好ましくは約1〜約40重量％)
であり、残りは所望の剤形を形成する助けとなる様々なビヒクル又は担体及び加工助剤で
ある。

経口投与に好適な液体の形は、好適な水性又は非水性ビヒクルを、緩衝剤、懸濁剤及び
分散剤、着色剤、香料などと共に含有することができる。固形の形は、例えば、下記の構
成成分のいずれか、又は同様の性質の化合物を含有することができる：微晶質セルロース
、トラガントガム又はゼラチンのような、結合剤；デンプン又は乳糖のような、賦形剤；
アルギン酸、Primogel、又はトウモロコシデンプンのような、分散剤；ステアリン酸マグ
ネシウムのような、滑沢剤；コロイド状二酸化ケイ素のような、流動促進剤；ショ糖又は
サッカリンのような、甘味剤；又は、ペパーミント、サリチル酸メチル、又はオレンジ香
料のような、香味剤。

注射用組成物は典型的には、注射用滅菌生理食塩水又はリン酸-緩衝した生理食塩水又
は当該技術分野において公知の他の注射用担体を基にしている。前述同様に、そのような
組成物の活性化合物は典型的には、約0.05〜10重量％の少量成分であり、残りは、注射用
担体などである。

経皮的組成物は典型的には、一般に約0.01〜約20重量％、好ましくは約0.1〜約20重量
％、好ましくは約0.1〜約10重量％、より好ましくは約0.5〜約15重量％の範囲の量で、活
性構成成分(複数)を含有する、局所用軟膏剤又はクリーム剤として製剤される。軟膏剤と
して製剤される場合、活性構成成分は典型的には、パラフィン性又は水混和性軟膏基剤の
いずれかと組合せられるであろう。あるいは、活性構成成分は、例えば水中油型クリーム
基剤と共に、クリーム剤で製剤することができる。このような経皮的製剤は、当該技術分
野において周知であり、及び一般に活性構成成分又は製剤の安定した(stability)皮膚浸
透を増強するために、追加の構成成分を含む。全てのそのような公知の経皮製剤及び構成
成分は、本発明の範囲内に含まれる。

本発明の化合物は、経皮的装置により投与することもできる。従って経皮的投与は、貯
蔵庫もしくは多孔質メンブレン型、又は固形マトリックス類(variety)のいずれかの貼付
剤を用い達成することができる。
経口投与用、注射用又は局所投与用の組成物のための前述の成分は、単なる例である。
他の物質に加え加工技術なども、「レミントン薬科学(Remington's Pharmaceutical Scie
nces)」(第17版、1985年、Mack Publishing Company, Easton, ペンシルバニア州)の第8
部に記されており、この書籍は本明細書に参照として組入れられている。

本発明の化合物は、徐放型で又は徐放型薬物送達システムにおいて投与することもでき
る。代表的徐放型物質の説明は、「レミントン薬科学」に認めることができる。
下記製剤例は、本発明の代表的医薬組成物を例証する。しかし本発明は、下記医薬組成
物に限定されるものではない。

(製剤1−錠剤)
式Iの化合物は、乾燥散剤として、乾燥ゼラチン結合剤と、約1:2の質量比で混合される
。少量のステアリン酸マグネシウムが、滑沢剤として添加される。この混合物は、打錠機
において、240-270mg錠剤(錠剤1錠につき活性化合物80〜90mg)として形成される。

(製剤2−カプセル剤)
式Iの化合物は、乾燥散剤として、デンプン希釈剤と、約1:1の質量比で混合される。こ
の混合物は、250mgカプセル剤(カプセル剤1錠につき活性化合物125mg)。

(製剤3−液剤)
式Iの化合物(125mg)、ショ糖(1.75g)及びキサンタンガム(4mg)は、配合され、米局方篩
10番メッシュを通し、その後予め作製された水中の微晶質セルロース及びカルボキシメチ
ルセルロースナトリウムの溶液(11:89, 50mg)と混合される。安息香酸ナトリウム(10mg)
、香料、及び着色剤を、水で希釈し、攪拌しながら添加される。その後十分な水を添加し
、総容積5mLとされる。

(製剤4−錠剤)
式Iの化合物は、乾燥散剤として、乾燥ゼラチン結合剤と、約1:2の質量比で混合される
。少量のステアリン酸マグネシウムが、滑沢剤として添加される。混合物は、打錠機にお
いて、450〜900mg錠剤(活性化合物150〜300mg)として形成される。

(製剤5−注射剤)
式Iの化合物は、緩衝された滅菌生理食塩水の注射用水性媒体中に、約5mg/mlの濃度で
溶解又は懸濁される。

(製剤6−局所用)
ステアリルアルコール(250g)及び白色ワセリン(250g)を、約75℃で融解し、その後水(
約370g)中に溶解された式Iの化合物(50g)、メチルパラベン(0.25g)、プロピルパラベン(0
.15g)、ラウリル硫酸ナトリウム(10g)、及びプロピレングリコール(120g)の混合物が添加
され、得られた混合物が凝固するまで、これは攪拌される。

(治療方法)
本縮合複素環式化合物は、哺乳類における状態の治療のための治療的物質として使用さ
れる。従って、本発明の化合物及び医薬組成物は、ヒトを含む哺乳類において、神経変性
状態、自己免疫状態及び炎症状態を予防及び/又は治療するための治療薬としての用途を
認める。

治療態様の方法において、本発明は、関節炎、喘息、心筋梗塞、炎症性腸疾患及び自己
免疫疾患に関連した状態に易罹患性であるか又は罹患した哺乳類を治療する方法を提供し
、この方法は、ここで説明された1種以上の医薬組成物の有効量を投与することを含む。

更に別の治療態様の方法において、本発明は、疼痛反応を発生する状態、又は感覚神経
の基礎活動の維持の不均衡に関連した状態に易罹患性であるか又は罹患した哺乳類を治療
する方法を提供する。本化合物は、例えば、急性、炎症性疼痛(例えば変形性関節症及び
関節リウマチに関連した疼痛)；様々な神経因性疼痛症候群(例えばヘルペス後神経痛、三
叉神経痛、反射性交感神経性異栄養症、糖尿病性神経障害、ギラン・バレー症候群、線維
筋痛、幻肢痛、乳房切除後疼痛、末梢神経障害、HIVニューロパシー、並びに化学療法-誘
導した及び他の医原性のニューロパシー)；内臓痛(例えば胃食道逆流性疾患、過敏性腸症
候群、炎症性腸疾患、膵炎、並びに様々な婦人科学障害及び泌尿器科学障害に関連したも
の)、歯痛及び頭痛(例えば、片頭痛、群発性頭痛及び緊張性頭痛)のような、様々な発生
又は病理の疼痛の治療のための鎮痛薬としての用途を有する。

追加の治療態様の方法において、本発明は、神経変性疾患及び障害、例えば、パーキン
ソン病、アルツハイマー病及び多発性硬化症；神経の炎症により媒介されるか又はにより
生じた疾患及び障害、例えば、脳炎；中枢-媒介型神経精神性の疾患及び障害、例えば、
躁鬱病、双極性障害、不安症、精神分裂病、摂食障害、睡眠障害及び認知障害；てんかん
及び発作性疾患；前立腺、膀胱及び腸管機能障害、例えば、尿失禁、排尿困難、直腸過敏
症、便失禁、良性前立腺肥大症及び炎症性腸疾患；呼吸器及び気道疾患及び障害、例えば
、アレルギー性鼻炎、喘息及び反応性気道疾患及び慢性閉塞性肺疾患；炎症により媒介さ
れるか又はにより生じた疾患及び障害、例えば、関節リウマチ及び変形性関節症、心筋梗
塞、様々な自己免疫疾患及び障害；かゆみ/掻痒、例えば、乾癬；肥満症；脂質障害；癌
；並びに、腎機能異常などに易罹患性であるか又は罹患した哺乳類を治療する方法を提供
し、この方法は、ここで説明された医薬組成物の1種又は複数を状態-治療する又は状態-
予防する有効量投与することを含む。

本発明の更なる態様として、特に前述の状態及び疾患の治療又は予防において医薬とし
て使用される、本縮合複素環式化合物が提供される。本発明者らは、前述の状態及び疾患
のひとつの治療又は予防のための医薬品の製造における本化合物の使用も提供する。

注射投与レベルは、約1〜約120時間、特に24〜96時間について全て、約0.1mg/kg/時〜
少なくとも10mg/kg/時の範囲である。約0.1mg/kg〜約10mg/kg又はそれ以上の前負荷する
ボーラス投与も、適切な定常状態レベルを達成するために行うことができる。最大総投与
量は、40〜80kgのヒト患者について、約2g/日を超えるとは予想されない。

神経変性状態及び自己免疫状態のような、長期にわたる状態の予防及び/又は治療に関
する、治療のための投薬計画は、通常数ヶ月又は数年の長期にわたり、そのため経口投薬
が、患者の簡便性及び忍容性について好ましい。経口投薬により、1日に1〜5回、特に2〜
4回、及び典型的には3回の経口投与量が、代表的投薬計画である。これらの投薬パターン
を使用し、各投与量は、本発明の化合物の約0.01〜約20mg/kgを提供し、好ましい投与量
は各々、約0.1〜約10mg/kg、特に約1〜約5mg/kgを提供する。
経皮的投与量は一般に、注射投与量を使用し達成されるものと同様又はより低い血液レ
ベルを提供するように選択される。

神経変性状態、自己免疫状態又は炎症状態の発生を防止するために使用される場合、本
発明の化合物は、先に説明された用量レベルで、典型的には医師の助言及び監督下で、こ
れらの状態を発症するリスクのある患者へ投与されるであろう。特定の状態を発症するリ
スクのある患者とは一般に、その状態の家族歴を有するもの、又は特にその状態を発症し
易いと遺伝子試験又はスクリーニングにより確定されているものを含む。
本発明の化合物は、単独の活性物質として投与することができるか、又はこれらは、そ
の他の活性アミン及び誘導体を含む他の物質と組合せて投与することができる。

(一般的合成手順)
本発明の縮合複素環式化合物は、以下の一般的方法及び手順を用い、容易に入手可能な
出発材料から調製することができる。例えば図1及び下記合成スキーム1-10を参照のこと
。典型的又は好ましいプロセス条件(すなわち、反応温度、時間、反応体のモル比、溶媒
、圧力など)が与えられる場合、特に指定しない限りは、その他のプロセス条件も、使用
することができることは理解されるであろう。最適な反応条件は、特定の反応体又は使用
される溶媒により変動することができるが、そのような条件は、当業者は、慣習的最適化
手順により決定することができる。

加えて、当業者に明らかであるように、通常の保護基を、ある種の官能基が望ましくな
い反応を受けることから保護するために必要とすることができる。特定の官能基に関する
好適な保護基、更には保護及び脱保護のための好適な状態の選択は、当該技術分野におい
て周知である。例えば、多くの保護基、並びにそれらの導入及び除去は、T. W. Greene及
びP. G. M. Wutsの著書「有機合成における保護基(Protecting Groups in Organic Synth
esis)」第2版、Wiley, New York, 1991、及びそれに列記された参考文献に説明されてい
る。

本発明の化合物は、例えば、クロロ誘導体と適当な置換アミンとの反応により調製され
、及び生成物は公知の標準手順により単離及び精製される。そのような手順は、再結晶、
カラムクロマトグラフィー又はHPLCを含む(しかし限定されない)。下記スキームは、先に
列記された代表的縮合された複素環を調製するための詳細が説明されている。本発明の化
合物は、有機合成の業者により、公知の又は市販の出発材料及び試薬から調製することが
できる。

(合成スキーム1)
様々なN-置換-6-(ピリジン-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-4
-アミン誘導体は、以下に説明された一般的手順を用い調製される。従って、1-ベンジル-
4-オキソピペリジン-3-カルボン酸エチル塩酸塩を、酢酸ホルムアミジンと反応させ、6-
ベンジル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-4(4aH)-オンを生じ、これを次
にPOCl₃と反応させ、4-クロロ誘導体を提供する。中間体クロロ誘導体は次に、置換のア
ニリン又はアミンと縮合され、所望のN-置換-6-ベンジル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4
,3-d]ピリミジン-4-アミンを得る。当該技術分野において公知の標準手順を使用する脱ベ
ンジル化、それに続く適当な2-ハロ-ピリジンの求核置換は、適当なN-置換-6-(ピリジン-
2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-4-アミンを生じる。代表例とし
て、N-(4-tert-ブチルフェニル)-6-(3-クロロピリジン-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロピ
リド[4,3-d]ピリミジン-4-アミンの合成を、スキーム1に示す。

(合成スキーム2)
逆に、N-置換-6-(ピリジン-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-4
-アミン誘導体は、最初に6-ベンジル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-4(
4aH)-オンを脱保護し、かつ生成物と適当な2-ハロ-ピリジンと反応させ、6-(ピリジン-2-
イル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-4(4aH)-オンをもたらし、これをP
OCl₃と反応させ、引き続き適当なアニリン又はアミンとの縮合により、適当なN-置換-6-(
ピリジン-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-4-アミンを生じるこ
とにより調製される。代表例として、N-(4-tert-ブチルフェニル)-6-(3-クロロピリジン-
2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-4-アミンの合成を、スキーム2
に示す。

(合成スキーム3)
2-置換ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-オン誘導体は、以下に示した合成手順を用いて調製
される。中間体6-ベンジル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-(メチルチオ)ピリド[4,3-d]ピリミ
ジン-4(3H)-オンを、1-ベンジル-3-オキソピペリジン-4-カルボン酸エチル塩酸塩とチオ
尿素との反応により形成する。この中間体メチルチオ誘導体を次に、先に概略した合成手
順(スキーム2)に供し、適当なN-置換-6-(ピリジン-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-(メ
チルチオ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-アミン誘導体を生じ、これを対応するスルホン誘
導体へ酸化し、次に適当な求核試薬と反応させ、アナログ2-置換-N-置換-6-(ピリジン-2-
イル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-4-アミン誘導体をもたらす。代表
例として、N-(4-tert-ブチルフェニル)-6-(3-クロロピリジン-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒ
ドロ-2-メトキシピリド[4,3-d]ピリミジン-4-アミンの合成を、スキーム3に示す。

(合成スキーム4)
逆に、2-クロロアセトアミジン塩酸塩を、適当な求核試薬と反応させ、適当なアミジン
誘導体を形成する。このアミジンを、1-ベンジル-4-オキソピペリジン-3-カルボン酸エチ
ル塩酸塩と反応させ、中間体2-置換-N-置換-6-(ピリジン-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ
ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-アミン誘導体を提供する。この中間体ピリド[4,3-d]ピリミ
ジン-4-アミンを次に、スキーム2に説明された反応手順に供し、適宜2-置換N-置換-6-(ピ
リジン-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-4-アミン誘導体を生じ
る。代表例として、N-(4-tert-ブチルフェニル)-6-(3-クロロピリジン-2-イル)-5,6,7,8-
テトラヒドロ-2-(モルホリノメチル)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-アミンの合成を、スキ
ーム4に示す。

(合成スキーム5)
合成スキーム2に従い得られた適当なN-アリール置換-5,6,7,8-テトラヒドロ-6-アリー
ルピリド[4,3-d]ピリミジン-4-アミンは、酢酸銅及びトリエチルアミンの存在下、対応す
るN-置換-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-4-アミンと、適当なアリール
ボロン酸との反応により調製される。代表例として、N-(4-(トリフルオロメチル)フェニ
ル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-6-m-トリルピリド[4,3-d]ピリミジン-4-アミンの調製を、ス
キーム5に示す。

(合成スキーム6)
適当な6-(ピリジン-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-N-(1,2,3,4-テトラヒドロ-4,4-ジ
メチル-1-置換)キノリン-7-イル)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-アミン誘導体は、1,2,3,4-
テトラヒドロ-4,4-ジメチル-7-ニトロキノリンから出発して調製される。ニトロキノリン
誘導体を、適当なアルキル化剤と反応させ、N-置換ニトロキノリンを生じ、これを、当該
技術分野において公知の標準手順を用いて還元し、 7-アミノキノリン誘導体を生じる。
誘導体化された得られたアミノキノリンを、次に、適当な4-クロロ-6-(ピリジン-2-イル)
-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジンと縮合させ、所望の6-(ピリジン-2-イル
)-5,6,7,8-テトラヒドロ-N-(l,2,3,4-テトラヒドロ-4,4-ジメチル-1-置換)キノリン-7-イ
ル)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-アミン誘導体をもたらす。代表例として、N-モルホリオ
ンエチル誘導体の調製を、スキーム6に示す。

(合成スキーム7)
置換アミジンを使用する反応及び以下に示されたスキームに記した反応の同様の手順は
、2-置換の生成物をもたらす。例えば、トリフルオロメチルアミジンは、同様の反応手順
において利用され、2-トリフルオロメチル置換の生成物を提供する。

(合成スキーム8)
同様に、置換のアミジンを使用する、スキーム8に示されたような、別の反応の手順は
、2-置換の誘導体を調製するために使用することができる。

(合成スキーム9：4-アルキルアミノ-ピリド[4,3-d]ピリミジンの一般的合成)
N-アルキル置換-6-(ピリジン-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン
-4-アミン誘導体は、最初に6-ベンジル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-
4(4aH)-オンを脱保護し、かつ生成物を適当な2-ハロ-ピリジンと反応させ、6-(ピリジン-
2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-4(4aH)-オンをもたらし、これ
をPOCl₃と反応させ、引き続き適当なアルキルアミンと縮合させ、適当なN-置換-6-(ピリ
ジン-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-4-アミンを生じることに
より調製される。代表例として、N-(アルキル)-6-(3-クロロピリジン-2-イル)-5,6,7,8-
テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-4-アミンの合成を、スキーム9に示す。

L＝アルキレン又はヘテロアルキレン鎖、並びにR¹＝置換及び非置換の炭素環式基又は複
素環式基

(合成スキーム10：2-置換ピリド[4,3-d]ピリミジンの一般的合成)
2-置換ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-オン誘導体は、以下に示された合成手順を用い調製
される。中間体N-置換-6-(ピリジン-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-(メチルチオ)ピリ
ド[4,3-d]ピリミジン-4-アミンは、合成スキーム3に従い調製されるが、これは対応する
スルホン誘導体へ酸化され、次に適当な求核試薬と反応され、同様の2-置換-N-置換-6-(
ピリジン-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-4-アミン誘導体をも
たらす。

Nu＝R4"-L'-Z'^-；R^4"＝置換及び非置換の炭素環式基又は複素環式基；L'＝アルキレン又
はヘテロアルキレン鎖；並びに、Z'^-＝S^-又はO^-

(合成スキーム11：置換された5,6,7,8-テトラヒドロ-6-(5-メチルピリジン-2-イル)ピリ
ド[4,3-d]ピリミジンの一般的合成)

様々な6置換された5,6,7,8-テトラヒドロ-6-(5-メチルピリジン-2-イル)ピリド[4,3-d]
ピリミジンは、先に示した一般的手順を用い調製される。1-ベンジル-4-オキソピペリジ
ン-3-カルボン酸エチル塩酸塩を、酢酸ホルムアミジンと反応させ、6-ベンジル-5,6,7,8-
テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-4(4aH)-オンを生じ、これを次に、5,6,7,8-テト
ラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-4(3H)-オンに還元する。この中間体を5-クロロ-2-メ
チルピリジンとカップリングさせ、5,6,7,8-テトラヒドロ-6-(5-メチルピリジン-2-イル)
ピリド[4,3-d]ピリミジン-4(3H)-オンを生成する。得られる生成物の、POCl₃を使用する
塩素化、及びマイクロウェーブ置換による様々なベンジルアミンを使用する塩素の置換は
、様々な6置換された5,6,7,8-テトラヒドロ-6-(5-メチルピリジン-2-イル)ピリド[4,3-d]
ピリミジンを提供するであろう。

下記合成及び生物学的実施例は、本発明を例証するために提供され、いかなる意味にお
いても本発明の範囲を制限するように構成されない。下記実施例において、全ての温度は
摂氏である(特に記さない限り)。これらの代表的化合物の合成は、前記方法に従い、当業
者に公知の適当な試薬、出発材料及び精製法を用い、実行される。

(発明の例証的化合物)
下記化合物は、本発明の方法に従い調製される。対応する化合物は、前記部分及び「特
許請求の範囲」に列記されている。特に記さない限りは、マイクロウェーブでの反応は、
Personal Chemistry, Inc.により製造された、Emrys Optimizer又はSmith Creatorマイク
ロウェーブモデルにおいて行った。

(中間体の合成)
(中間体1：6-ベンジル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-4(3H)-オン)

1-ベンジル-4-オキソピペリジン-3-カルボン酸エチル塩酸塩(50.0g, 0.168mol)、酢酸
ホルムアミジン(16.2g, 0.201mol)、メタノール中の4.37Mナトリウムメトキシド(190mL)
及びメタノール(200mL, 5mol)の混合物を、350mlの密封した反応容器内で、85℃で16時間
加熱した。この混合物を冷却し、真空で減量した。残渣を、1N NaOH (150ml)に溶解し、
氷上に注いだ。氷酢酸をこの混合物へ、混合物pHが7になるまで注ぎ、黄褐色固形物が沈
殿した。この固形物を濾過し、水及び冷エーテルで洗浄し、高真空で乾燥し、標題化合物
を黄褐色固形物として生じた。(26.2g, 61.4％)。

MS： M+H=242.2
¹H NMR(DMSO-d6)：δ 2.29 (t, 5.8Hz, 2H)； 2.61 (t, 5.8Hz, 2H)； 3.26 (s, 2H)；
3.64 (s, 2H)； 7.21-7.36 (m, 6H)； 7.96 (s, 1H)。

(中間体2：6-ベンジル-4-クロロ-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン)

6-ベンジル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-4(3H)-オン(5.0g, 0.02mo
l)、ホスホリルクロリド(3.30mL, 0.035mol)及びアセトニトリル(80mL)並びにDMF(触媒量
)の混合物を、70℃で1時間加熱した。この混合物を、真空で減量し、残存する黒色残渣を
、ジクロロメタン(250ml)に溶解し、氷上に注いだ。この混合物を、固形炭酸水素ナトリ
ウムの添加により、慎重に中和した。これらの層を分離し、有機層を、硫酸ナトリウムで
乾燥し、真空で減量した。この混合物を、iscoフラッシュクロマトグラフィーシステム上
で、酢酸エチル：ヘキサン(0-100％)勾配を用い、クロマトグラフィーにかけた。一緒に
した純粋な画分を、真空で減量し、標題化合物を黄色油状物として得た(3g, 57.8％)。

MS： M+H=260。
¹HNMR (DMSO-d6)：δ 8.80 (s, 1H). 7.40-7.24 (m, 5H), 3.76 (s, 2H), 3.57 (s, 2H
), 2.92 (t, 2H), 2.80 (t, 2H)。

(実施例)
(化合物1：6-(3-クロロピリジン-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-N-[(4-ジフルオロメト
キシ)フェニル]ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-アミン)

A. 6-ベンジル-5,6,7,8-テトラヒドロ-N-[(4-ジフルオロメトキシ)フェニル]ピリド[4,3-
d]ピリミジン-4-アミン

先に説明されたように調製(中間体2, 1.0g, 3.86mmol)された6-ベンジル-4-クロロ-5,6
,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン(1.09g, 4. 21mmol)を、無水アセトニトリル
(3mL)に溶解し、4-ジフルオロメトキシアニリン(1.34g, 8.42mmol)を添加した。この混合
物を、180℃で600秒間マイクロウェーブ(Emrys Optimizerモデル, Personal Chemistry)
で加熱した。溶媒を真空下で除去し、所望の生成物をベージュ色の粉末(1.3g, 94.2％)と
して得た。粗生成物を、次工程に使用した。

B. 5,6,7,8-テトラヒドロ-N-[(4-ジフルオロメトキシ)フェニル]ピリド[4,3-d]ピリミジ
ン-4-アミン

6-ベンジル-5,6,7,8-テトラヒドロ-N-[(4-ジフルオロメトキシ)フェニル]ピリド[4,3-d
]ピリミジン-4-アミン(1.012g, 2.65mmol)を、メタノール(20mL)に溶解し、水酸化パラジ
ウム(1.5g, 20％wt)及びギ酸アンモニウム(1.67g, 26.46mmol)を添加した。この混合物を
、1時間還流加熱し、その後窒素下室温で10時間放置した。この混合物を、セライトを通
して濾過し、濾液を濃縮し、固形物を提供し、これを飽和炭酸水素ナトリウム(100ml)に
溶解した。水相を、酢酸エチル(3X100ml)で抽出した。有機層を一緒にし、ブラインで洗
浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、黄褐色固形物を残留させた。この粗固形物を、
メタノール：塩化メチレン(0-20％)勾配を用いる、カラムクロマトグラフィーにより精製
した。一緒にした純粋な画分を、真空で減量し、標題化合物(0.201g)を黄色固形物として
得、これを直接次工程で使用した。

C. 6-(3-クロロピリジン-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-N-[(4-ジフルオロメトキシ)フ
ェニル]ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-アミン

5,6,7,8-テトラヒドロ-N-[(4-ジフルオロメトキシ)フェニル]ピリド[4,3-d]ピリミジン
-4-アミン(0.091g. 0.31mmol)を、ジオキサン/N,N-ジメチルアセトアミド(4:1)(2mL)の混
合物に溶解した。この混合物に、2,3-ジクロロピリジン(0.092g, 0.62mmol)及びN,N-ジイ
ソプロピルエチルアミン(0.081mL, 0.47mmol)を添加した。混合物を、マイクロウェーブ(
Emrys Optimizerモデル, Personal Chemistry)において170℃で10時間加熱した。この混
合物を、室温に冷却し、水(60ml)に注ぎ、酢酸エチル(2x30ml)で抽出した。有機層を一緒
にし、Na₂SO₄で乾燥し、濾過し、蒸発させ、茶色残渣を得た。残渣を、酢酸エチル：ヘキ
サン(0-100％)の勾配を使用し精製し、所望の化合物を帯黄白色粉末として得た(0.38g)。

(化合物2：6-(3-クロロピリジン-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-N-フェニルピリド[4,3-
d]ピリミジン-4-アミン)

A. 6-ベンジル-5,6,7,8-テトラヒドロ-N-フェニルピリド[4,3-d]ピリミジン-4-アミン

6-ベンジル-4-クロロ-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン(中間体2, 1.0g,
3.86mmol)を、無水アセトニトリル(3mL)に溶解し、アニリン(0.39mL, 4.24mmol)を添加
した。この混合物を、180℃で600秒間マイクロウェーブ(Emrys Optimizerモデル, Person
al Chemistry)で加熱した。溶媒を真空下で除去し、所望の生成物をベージュ色の粉末(1.
5g, 定量)として得た。粗生成物を、次工程でそのまま使用した。
MS： M+H=317。

B. 5,6,7,8-テトラヒドロ-N-フェニルピリド[4,3-d]ピリミジン-4-アミン

6-ベンジル-5,6,7,8-テトラヒドロ-N-フェニルピリド[4,3-d]ピリミジン-4-アミン(1.5
g, 3.8mmol)を、メタノール(25mL)に溶解し、水酸化パラジウム(1.5g, 20％wt)を添加し
た。この混合物を、Parr Shaker上で、H₂(気体)大気(60PSI)下で1日間振盪した。この混
合物を、セライトを通して濾過し、蒸発させ、物質0.95gを黄色固形物(定量)として得、
これをそのまま次工程で使用した。
MS： M+H=227。

C. 6-(3-クロロピリジン-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-N-フェニルピリド[4,3-d]ピリ
ミジン-4-アミン

5,6,7,8-テトラヒドロ-N-フェニルピリド[4,3-d]ピリミジン-4-アミン(500mg, 2.2mmol
)を、ジオキサン/N,N-ジメチルアセトアミド(4:1)(2mL)の混合物に溶解した。この混合物
に、2,3-ジクロロピリジン(423mg, 2.86mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.38
mL, 2.2mmol)を添加した。混合物を、マイクロウェーブ(Emrys Optimizerモデル, Person
al Chemistry)において150℃で16時間加熱した。溶媒を真空で除去し、残渣を酢酸エチル
に溶解し、飽和NaHCO₃及びブラインで洗浄した。有機層を、Na₂SO₄で乾燥し、濾過し、蒸
発させ、茶色残渣を得た。この残渣を、酢酸エチル：ヘキサン(0-100％)勾配を使用して
精製し、所望の化合物を帯黄白色粉末(190mg)として得た。

¹H NMR (DMSO-d6)：δ 8.58 (s, 1H); 8.40 (s, 1H); 8.28 (dd, 4.8Hz, 1.7Hz, 1H)；
8.28 (dd, 4.8Hz, 1.7Hz, 1H)； 7.88 (dd, 7.8Hz, 1.7Hz, 1H)； 7.67-7.63 (m, 2H)；
7.28-7.34 (m, 2H)； 7.10-7.03 (m, 2H)； 4.39 (s, 2H); 3.62 (t, 5.8Hz, 2H); 2.88
(t, 5.8Hz, 2H)。

(化合物3：6-(3-クロロピリジン-2-イル)-N-(4-フルオロフェニル)-5,6,7,8-テトラヒド
ロピリド[4,3-d]ピリミジン-4-アミン)

A. 6-ベンジル-N-(4-フルオロフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン
-4-アミン

6-ベンジル-4-クロロ-5,6,7,8-テトラヒドロ-ピリド[4,3-d]ピリミジン(中間体 2, 0.2
5g, 0.97mmol)を、無水アセトニトリル(3mL)に溶解し、4-フルオロベンゼンアミンを添加
した(0.10mL, 1.06mmol)。この混合物を、200℃で600秒間マイクロウェーブ(Emrys Optim
izerモデル, Personal Chemistry)で加熱した。溶媒を真空下で除去し、所望の生成物を
ベージュ色の粉末(0.313g, 97％)として得た。
MS： M+H=335。

B. N-(4-フルオロフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-4-アミン

6-ベンジル-N-(4-フルオロフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-
4-アミン(0.64g, 1.9mmol)を、メタノール(25mL)に溶解し、水酸化パラジウム(0.5g, 20
％wt)を添加した。この混合物を、Parr Shaker上で、H₂(気体)大気(60PSI)下で1日間振盪
した。この混合物を、セライトを通して濾過し、蒸発させ、物質0.47gを得、これをその
まま次工程で使用した。
MS： M+H=245。

C. 6-(3-クロロピリジン-2-イル)-N-(4-フルオロフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド
[4,3-d]ピリミジン-4-アミン

N-(4-フルオロフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-4-アミン(0.
47g, 1.92mmol)を、ジオキサン/N,N-ジメチルアセトアミド(4:1)(3mL)の混合物に溶解し
た。この混合物に、2,3-ジクロロピリジン(420mg, 2.86mmol)及びN,N-ジイソプロピルエ
チルアミン(0.38mL, 2.2mmol)を添加した。混合物を、マイクロウェーブ(Emrys Optimize
rモデル, Personal Chemistry)において150℃で16時間加熱した。溶媒を真空で除去し、
残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和NaHCO₃及びブラインで洗浄した。有機層を、Na₂SO₄で乾
燥し、濾過し、蒸発させ、茶色残渣を得た。この残渣を、酢酸エチル：ヘキサン(0-100％
)勾配を使用する、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、所望の化合物を帯黄白
色粉末(200mg, 30％)として得た。.

¹H NMR (DMSO-d6)：δ 8.62 (s, 1H)； 8.38 (s, 1H)； 8.28 (dd, 4.7Hz, 1.4Hz, 1H)
; 7.89 (dd, 7.8Hz, 1.4Hz, 1H)； 7.67-7.61(m, 2H)； 7.19-7.12 (m, 2H)； 7.08 (dd,
7.8Hz, 4.7Hz, 1H)； 4.38 (s, 2H)； 3.61 (t, 5.4Hz, 2H)； 2.88 (t, 5.4Hz, 2H)。

(化合物4：6-(3-クロロピリジン-2-イル)-N-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-
5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-4-アミン)

A. 6-ベンジル-N-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリ
ド[4,3-d]ピリミジン-4-アミン

6-ベンジル-4-クロロ-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン(0.5g, 1.93mmol
)を、無水ジオキサン(3mL)に溶解し、6-トリフルオロメチルピリジン-3-イルアミン(469m
g, 2.9mmol)、引き続きHI/H₂O(0.3mL, 47％)を添加した。この混合物を、130℃で600秒間
Personal Chemistryマイクロウェーブで加熱した。溶媒を真空下で除去し、残渣を、酢
酸エチルに溶解し、飽和NaHCO₃及びブラインで洗浄した。有機層を、Na₂SO₄で乾燥し、濾
過し、蒸発させ、生成物をオレンジ固形物として得た(700mg, 95％粗)。粗生成物を、次
工程で使用した。
MS： M+H=386。

B. N-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピ
リミジン-4-アミン

6-ベンジル-N-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリ
ド[4,3-d]ピリミジン-4-アミン(1.7g, 4.4mmol)を、メタノール(25mL)に溶解し、水酸化
パラジウム(0.2g, 20％wt)を添加した。この混合物を、Parr Shaker上で、H₂(気体)大気(
60PSI)下で1日間振盪した。この混合物を、セライトを通して濾過し、蒸発させ、オレン
ジ色油状物として1.3g(定量)を得、これをそのまま次工程で使用した。
MS： M+H=296。

C. 6-(3-クロロピリジン-2-イル)-N-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-5,6,7,8
-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-4-アミン

N-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピ
リミジン-4-アミン(130mg, 0.44mmol)を、ジオキサン/N,N-ジメチルアセトアミド(4:1)(2
mL)の混合物に溶解した。この混合物に、2,3-ジクロロピリジン(98mg, 0.66mmol)及びN,N
-ジイソプロピルエチルアミン(0.11mL, 0.66mmol)を添加した。混合物を、Personal Chem
istryマイクロウェーブにおいて150℃で16時間加熱した。溶媒を真空で除去し、残渣を酢
酸エチルに溶解し、飽和NaHCO₃及びブラインで洗浄した。有機層を、Na₂SO₄で乾燥し、濾
過し、蒸発させ、茶色残渣を得た。この残渣を、酢酸エチル：ヘキサン(0-100％)勾配を
使用し精製し、所望の化合物を帯黄白色粉末(50mg, 28％)として得た。

¹H NMR (DMSO-d6)：δ 9.15 (s, 1H); 9.05 (d, 2.4Hz, 1H)； 8.54 (s, 1H)； 8.44 (
dd, 8.7Hz_, 2.4Hz, 1H)； 8.29 (dd, 4.6Hz, 1.6Hz, 1H)； 7.90 (dd, 7.8Hz, 1.6Hz, 1H
)； 7.85 (d, 8.7Hz, 1H)； 7.09 (dd, 7.8Hz, 4.6Hz, 1H)； 4.45 (s, 2H)； 3.63 (t,
5.6Hz, 2H)； 2.95 (t, 5.6Hz, 2H)。

(化合物5：N-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-6-(3-(
メチルスルホニル)ピリジン-2-イル)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-アミン)

標題化合物を、化合物4について説明された手順に従い調製し、N,N-ジイソプロピルエ
チルアミン(0.17mL, 0.98mmol)の存在下で、N-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル
)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-4-アミン(140mg, 0.47mmol)を2-クロ
ロ-3-(メチルスルホニル)ピリジン(Ponticello, JOC, 44(17), 1979)(0.115g, 0.06mmol)
と反応させ、所望の化合物5を帯黄白色粉末(55mg, 26％)として得た。

¹H NMR (DMSO-d6)：δ 9.07 (s, 1H); 9.04 (d, 2.3Hz, 1H); 8.74 (dd, 4.7Hz, 1.9Hz
, 1H)； 8.46 (dd, 8.7Hz, 2.3Hz, 1H)； 8.56 (s, 1H)； 8.37 (dd, 7.8Hz, 1.9Hz, 1H)
； 7.85 (d, 8.7Hz, 1H)； 7.52 (dd, 7.8Hz, 4.7Hz, 1H)； 4.39 (s, 2H)； 3.33 (s, 3
H)； 3.53 (t, 5.7Hz, 2H)； 2.99 (t, 5.7Hz, 2H)。

(化合物6：6-(3-クロロピリジン-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-N-(4-(トリフルオロメ
チルスルホニル)フェニル)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-アミン)

A. 6-ベンジル-5,6,7,8-テトラヒドロ-N-(4-(トリフルオロメチルスルホニル)フェニル)
ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-アミン

標題化合物を、化合物4Aについて説明された手順に従い、6-ベンジル-4-クロロ-5,6,7,
8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン(0.2g, 0.77mmol)、及び4-(トリフルオロメチル
スルホニル)アニリン(0.27g, 1.2mmol)を用い、実質的に調製し、所望のN-ベンジル中間
体を茶色固形物(278mg. 82％)として得た。
MS： M+H=449。

B. 5,6,7,8-テトラヒドロ-N-(4-(トリフルオロメチルスルホニル)フェニル)ピリド [4,3-
d]ピリミジン-4-アミン

6-ベンジル-5,6,7,8-テトラヒドロ-N-(4-(トリフルオロメチルスルホニル)フェニル)ピ
リド[4,3-d]ピリミジン-4-アミン(270mg, 0.55mmol)を、無水クロロホルム(10mL)に溶解
し、1-クロロエチルクロロホルマート(0.18mL, 1.65mmol) を添加した。30分間撹拌した
後、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.24mL, 1.65mmol) を添加し、この混合物を更に2
時間攪拌した。クロロホルムを真空下で除去し、メタノール30mlを添加し、この混合物を
30分間加熱した。反応完了時に、メタノールを除去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和
NaHCO₃及びブラインで洗浄した。有機層を、Na₂SO₄で乾燥し、濾過し、蒸発させ、生成物
(163mg, 83％)を得た。
M+H=359。

C. 6-(3-クロロピリジン-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-N-(4-(トリフルオロメチルスル
ホニル)フェニル)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-アミン

標題化合物を、化合物4Cについて説明された手順に従い、5,6,7,8-テトラヒドロ-N-(4-
(トリフルオロメチルスルホニル)フェニル)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-アミン(160mg, 0
.45mmol)、2,3-ジクロロピリジン(135mg, 0.9mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン
(0.16mL, 0.9mmol)を使用して調製し、所望の化合物を帯黄白色粉末(40mg, 19％)として
得た。

(化合物7：5,6,7,8-テトラヒドロ-6-(3-(メチルスルホニル)ピリジン-2-イル)-N-(4-(ト
リフルオロメチルスルホニル)フェニル)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-アミン)

標題化合物を、化合物4Cについて説明された手順に従い、5,6,7,8-テトラヒドロ-N-(4-
(トリフルオロメチルスルホニル)フェニル)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-アミン(308mg, 0
.86mmol)、2-クロロ-3-(メチルスルホニル)ピリジン(Ponticello, JOC, 44(17), 1979)(0
.200g, 1.04mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.25ml, 1.43mmol)を使用して調
製し、所望の化合物を帯黄白色粉末(75mg, 19％)として得た。

¹H NMR (DMSO-d6)：δ 9.28 (s, 1H); 8.74 (dd, 4.8Hz, 1.8Hz, 1H)； 8.64 (s, 1H)
； 8.37 (dd, 7.8Hz, 1.8Hz, 1H)； 8.20 (d, 9.0Hz, 2H)； 8.02 (d, 9.0Hz, 2H)； 7.5
1 (dd, 7.8Hz, 4.8Hz, 1H)； 4.41 (s, 2H)； 3.53 (t, 5.6Hz, 2H)； 3.31 (s, 3H)； 3
.0 (t, 5.6Hz, 2H)。

(化合物8：5,6,7,8-テトラヒドロ-N-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-6
-m-トリルピリド[4,3-d]ピリミジン-4-アミン)

A. 6-ベンジル-5,6,7,8-テトラヒドロ-N-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イ
ル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-アミン

標題化合物を、先に化合物1について説明された一般的手順を使用し、アセトニトリル(
3mL)中で2,3-ジヒドロベンゾ[b][l,4]ジオキシン-6-アミン(0.32mL, 2.63mmol)及び6-ベ
ンジル-4-クロロ-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン(化合物1B)(0.621g, 2.
39mmol)を用い調製することができる。

B. 5,6,7,8-テトラヒドロ-N-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)ピリド[4,
3-d]ピリミジン-4-アミン

メタノール(10mL)中の6-ベンジル-5,6,7,8-テトラヒドロ-N-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1
,4]ジオキシン-6-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(0.742g, 1.98mmol)、ギ酸ア
ンモニウム(1.25g, 19.83mmol)及び活性炭素上に担持された10重量％パラジウム(75mg)の
混合物を、60℃で2時間加熱した。この混合物を、室温に冷却し、セライト上で濾過した
。濾液を、減圧下で濃縮し、白色固形物を得、これを水に溶解した。この混合物を、クロ
ロホルム：イソプロパノールの3:1混合物で2回抽出した。一緒にした有機抽出物を、硫酸
ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固し、標題化合物を得た。

C. 5,6,7,8-テトラヒドロ-N-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-6-m-トリ
ルピリド[4,3-d]ピリミジン-4-アミン
5,6,7,8-テトラヒドロ-N-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)ピリド[4,3
-d]ピリミジン-4-アミン(110mg, 0.39mmol)を、無水THF(2mL)に溶解した。この混合物に
、m-トリルボロン酸(105mg, 0.78mmol)、Cu(OAc)₂ (141mg,0.78mmol)及びトリエチルアミ
ン(0.68g, 0.095mL)及び粉砕し活性化した4Åモレキュラーシーブ390mgを添加した。この
混合物を、6時間激しく攪拌し、溶媒を真空で除去した。残渣を、酢酸エチル：ヘキサン(
0-100％)の勾配を用いて精製し、所望の化合物を赤みがかった粉末(14mg, 9.6％)として
得た。

(化合物9：N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-6-フェニルピリ
ド[4,3-d]ピリミジン-4-アミン)

(5,6,7,8-テトラヒドロ-ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)-(4-トリフルオロメチルフ
ェニル)アミン(100mg, 0.34mmol)を、無水THF(2mL)に溶解した。この混合物に、フェニル
ボロン酸(83mg, 0.68mmol)、Cu(OAc)₂(124mg, 0.68mmol)及びトリエチルアミン(0.68g, 0
.095mL)を添加した。この混合物を、6時間攪拌し、溶媒を真空下で除去した。残渣を、酢
酸エチル：ヘキサン(0-100％)勾配を用いて精製し、所望の化合物を赤みがかった粉末(8.
0mg, 6.0％)として得た。

¹H NMR (DMSO-d6)：δ 8.82 (s, 1H); 8.50 (s, 1H)； 7.96 (d, 8.8Hz, 2H)； 7.71 (
d, 8.8Hz, 2H)； 7.32-7.26 (m, 2H)； 7.20-7.15 (m, 2H)； 6.85 -6.80 (m, 1H)； 4.2
7 (s, 2H)； 3.61 (t, 5.8Hz, 2H)； 2.90 (t, 5.8Hz, 2H)。

(化合物10：N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-6-o-トリルピ
リド[4,3-d]ピリミジン-4-アミン)

N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン
-4-アミン(100mg, 0.34mmol)を、無水THF(2mL)に溶解した。この混合物へ、o-トリルボロ
ン酸(92mg, 0.68mmol)、Cu(OAc)₂(124mg,0.68mmol)及びトリエチルアミン(0.68g, 0.095m
L)を添加した。この混合物を、6時間激しく攪拌し、溶媒を真空下で除去した。残渣を、
酢酸エチル：ヘキサン(0-100％)勾配を用いて精製し、所望の化合物を赤みがかった粉末(
6.0mg, 5％)として得た。

(化合物11：N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-6-m-トリルピ
リド[4,3-d]ピリミジン-4-アミン)

N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン
-4-アミン(100mg, 0.34mmol)を、無水THF(2mL)に溶解した。この混合物へ、m-トリルボロ
ン酸(92mg ,0.68mmol)、Cu(OAc)₂(124mg, 0.68mmol)及びトリエチルアミン(0.68g, 0.095
mL)を添加した。この混合物を、6時間激しく攪拌し、溶媒を真空下で除去した。残渣を、
酢酸エチル：ヘキサン(0-100％)勾配を用いて精製し、所望の化合物を赤みがかった粉末(
6.2mg, 5％)として得た。

¹H NMR (DMSO-d6)：δ 8.81 (s, 1H); 8.50 (s, 1H)； 7.97 (d, 8.8Hz, 2H)； 7.71 (
d, 8.8Hz, 2H)； 7.19-7.14(m, 1H)； 7.01-6.94 (m, 2H)； 6.65 (d, 7.6Hz, 1H)； 4.2
5 (s, 2H)； 3.58 (t, 5.6Hz, 2H)； 2.89 (t, 5.6Hz, 2H)； 2.30 (s, 3H)。

(化合物12：N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-6-p-トリルピ
リド[4,3-d]ピリミジン-4-アミン)

N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン
-4-アミン(100mg, 0.34mmol)を、無水THF(2mL)に溶解した。この混合物へ、p-トリルボロ
ン酸(92mg, 0.68mmol)、Cu(OAc)₂(124mg,0.68mmol)及びトリエチルアミン(0.68g, 0.095m
L)を添加した。この混合物を、6時間激しく攪拌し、溶媒を真空下で除去した。残渣を、
酢酸エチル：ヘキサン(0-100％)勾配を用いて精製し、所望の化合物を赤みがかった粉末(
12.8mg, 10％)として得た。

¹H NMR(DMSO-d6)：δ 8.80 (s, 1H); 8.49 (s, 1H)； 7.96 (d, 8.7Hz, 2H)； 7.7 d,
8.7Hz, 2H)； 7.10 (d, 9.1Hz, 2H)； 7.07 (d, 9.1Hz, 2H)； 4.21 (s, 2H)； 3.54 (t,
5.7Hz, 2H)； 2.88 (t, 5.7Hz, 2H)； 2.23 (s, 3H)。

(化合物13：6-[6-(3-クロロ-ピリジン-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-ピリド[4,3-d]ピ
リミジン-4-イルアミノ]-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン)

A. 6-アミノ-3,3-ジメチルインドリン-2-オン
3,3-ジメチル-6-ニトロインドリン-2-オン(1.2g, 5.8mmol)(Mertensらの論文, J.Med.
Chem. 30:1279, 1987)、10％Pd-C(100mg)、及びMeOH(100mL)の混合物を、水素大気(1atm)
下で10時間攪拌した。触媒を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を、カラムにより精製し、帯
黄白色固形物(700mg)を生じた。
MS： M+H=177。
¹H NMR (d6-DMSO)：10.01 (s, 1H), 6.84 (d, 1H, J=8.0Hz), 6.13-6.10 (m, 2H), 5.0
1 (s, 2H), 1.15 (s, 6H)。

B. 6-(6-(3-クロロピリジン-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-4-
イルアミノ)-3,3-ジメチルインドリン-2-オン
6-アミノ-3,3-ジメチルインドリン-2-オン(156mg)、4-クロロ-6-(3-クロロピリジン-2-
イル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン(100mg)、及びCH₃CN(5mL)の混合物
を、マイクロウェーブ反応器中で、180℃で1時間反応させた。冷却後、この混合物を飽和
Na₂CO₃水溶液で処理し、EtOAc(30mLx3)で抽出した。一緒にした有機層を、ブラインで洗
浄し、乾燥し(Na₂SO₄)、濃縮した。残渣を、カラムにより精製し、帯黄白色固形物(120mg
, 80％)を生じた。

¹H NMR (d6-DMSO): 10.32 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.28 (dd, 1H, J=5
.2, 1.6Hz), 7.89 (dd, 1H, J=8.0, 1.6Hz), 7.30 (s, 1H), 7.19 (s, 2H), 7.08 (dd, 1
H, J=8.0, 4.8Hz), 4.38 (s, 2H), 3.61 (t, 2H, J=6.0Hz), 2.88 (t, 2H, J=5.6Hz), 1.
24 (s, 6H)。

(化合物14：1-{6-[6-(3-クロロ-ピリジン-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-ピリド[4,3-d]
ピリミジン-4-イルアミノ]-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-インドール-1-イル}-エタノン)

A. 3,3-ジメチル-6-ニトロインドリン
N₂下でTHF(40mL)中の3,3-ジメチル-6-ニトロインドリン-2-オン(0.6g, 3mmol)(Mertens
らの論文, J.Med. Chem. 30:1279, 1987)の0℃の攪拌溶液へ、THF(10mL, 20mmol)中のBH₃
・Me₂S錯体の2.0M溶液を添加した。この混合物を、室温で10時間攪拌し、その後水(10mL)
及び濃HCl(20mL)の添加により反応停止した。この混合物を更に室温で5時間攪拌し、その
後飽和Na₂CO₃水溶液で塩基性とし、EtOAc(50mLx3)で抽出した。一緒にした有機層を、ブ
ラインで洗浄し、乾燥し(Na₂SO₄)、濃縮し、オレンジ色シロップを得た。
MS：M+H=193。

B. 1-(3,3-ジメチル-6-ニトロインドリン-1-イル)エタノン
CH₂Cl₂(15mL)及びEt₃N(0.6mL)中の3,3-ジメチル-6-ニトロインドリン(450mg)の攪拌溶
液へ、-10℃で、塩化アセチル(180μL, 2.5mmol)を添加した。この混合物を、室温で一晩
攪拌し、飽和NaHCO₃水溶液の添加により反応停止し、EtOAc (30mLx3)で抽出した。一緒に
した有機層を、ブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO₄)、濃縮した。残渣を、カラムにより精
製し、明黄色固形物(390mg, 2工程で71％)を得た。
MS：M+H=235。

C. 1-(6-アミノ-3,3-ジメチルインドリン-1-イル)エタノン
1-(3,3-ジメチル-6-ニトロインドリン-1-イル)エタノン(300mg)、10％Pd-C(50mg)、及
びEtOH(50mL)の混合物を、水素大気(1atm)下で3時間攪拌した。触媒を濾過し、濾液を濃
縮し、明黄色固形物(260mg)を得た。
MS：M+H=205。

D. 1-{6-[6-(3-クロロ-ピリジン-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-ピリド[4,3-d]ピリミジ
ン-4-イルアミノ]-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-インドール-1-イル}-エタノン
1-(6-アミノ-3,3-ジメチルインドリン-1-イル)エタノン(80mg)、4-クロロ-6-(3-クロロ
ピリジン-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン(80mg)、及びCH₃CN(5m
L)の混合物を、マイクロウェーブ反応器中で、180℃で1時間反応させた。冷却後、この混
合物を飽和Na₂CO₃水溶液で処理し、EtOAc(30mLx3)で抽出した。一緒にした有機層を、ブ
ラインで洗浄し、乾燥し(Na₂SO₄)、濃縮した。残渣を、カラムにより精製し、明黄色固形
物(75mg)を生じた。

¹H NMR (d6-DMSO)：8.61 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.28 (dd, 1H, J=4.8, 1.6Hz), 8.1
9 (d, 1H, J=1.6Hz), 7.88 (dd, 1H, J=8.0, 1.6Hz), 7.35 (dd, 1H, J=8.0, 2.0Hz), 7.
15 (d, 1H, J=8.0Hz), 7.07 (dd, 1H, J=8.0, 4.8Hz), 4.38 (s, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.
61 (t, 2H, J=5.6Hz), 2.87 (t, 2H, J=5.6Hz), 2.16 (s, 3H), 1.30 (s, 6H)。

(化合物15：[6-(3-クロロ-ピリジン-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-ピリド[4,3-d]ピリ
ミジン-4-イル]-(3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イル)-アミン塩酸塩)

1-{6-[6-(3-クロロ-ピリジン-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-ピリド[4,3-d]ピリミジ
ン-4-イルアミノ]-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-インドール-1-イル}-エタノン(30mg)、Et
OH(5mL)、及び5N HCl水溶液(1mL)の混合物を、55℃で10時間攪拌した。この混合物を真空
で濃縮し、塩酸塩を明黄色固形物(35mg)として得た。

¹H NMR (d6-DMSO)：10.38 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.30 (dd, 1H, J=4.8, 1.6Hz), 7.
93 (dd, 1H, J=8.0, 1.6Hz), 7.55-7.42 (m, 3H), 7.13 (dd, 1H, J=8.0, 4.8Hz)₅ 4.46
(s, 2H), 3.66 (t, 2H, J=5.6Hz), 3.48 (s, 2H), 3.06 (t, 2H, J=5.6Hz), 1.37 (s, 6H
)。

(化合物16：[6-(3-クロロ-ピリジン-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-ピリド[4,3-d]ピリ
ミジン-4-イル]-(3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1-メチルインドール-6-イル)-アミン)

[6-(3-クロロ-ピリジン-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-
イル]-(3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イル)-アミン塩酸塩(10mg)、DMF(5
mL)、及びK₂CO₃(50mg)の攪拌している混合物に、MeI(50μL)を添加した。反応混合物を、
室温で5時間攪拌し、その後EtOAc(50mL)で希釈した。有機相を、ブラインで洗浄し、乾燥
し(Na₂SO₄)、濃縮した。残渣を、カラムにより精製し、帯黄白色固形物(7mg)を得た。

¹H NMR (d6-DMSO)：8.35 (s, 2H), 8.28 (dd, 1H, J=4.8, 1.6Hz), 7.88 (dd, 1H, J=8
.0, 1.6Hz), 7.07 (dd, 1H, J=8.0, 4.4Hz), 6.91 (s, 2H), 6.73 (s, 1H), 4.35 (s, 2H
), 3.61 (t, 2H, J=5.6Hz), 3.03 (s, 2H), 2.86 (t, 2H, J=5.6Hz), 2.67 (s, 3H), 1.2
3 (s, 6H)。

(化合物17：(6-tert-ブチル-ピリジン-3-イル)-[6-(3-クロロ-ピリジン-2-イル)-5,6,7,8
-テトラヒドロ-ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル]-アミン)

A. (6-ベンジル-5,6,7,8-テトラヒドロ-ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)-(6-tert-ブチ
ル-ピリジン-3-イル)-アミン

標題化合物を、化合物1Aについて示された手順に実質的に従い、6-ベンジル-4-クロロ-
5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン(中間体2)、及び6-tert-ブチル-ピリジン
-3-イルアミンを使用して調製し、所望のN-ベンジル中間体を茶色固形物として得た。

B. (5,6,7,8-テトラヒドロ-ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)-(6-tert-ブチル-ピリジン
-3-イル)-アミン

標題化合物を、化合物1Bについて示された手順に実質的に従い、6-ベンジル-5,6,7,8-
テトラヒドロ-ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)-(6-tert-ブチル-ピリジン-3-イル)-ア
ミンの脱保護により調製した。

C. (6-tert-ブチル-ピリジン-3-イル)-[6-(3-クロロ-ピリジン-2-イル)-5,6,7,8-テトラ
ヒドロ-ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル]-アミン

標題化合物を、化合物1Cについて示された手順に従い、(5,6,7,8-テトラヒドロ-ピリド
[4,3-d]ピリミジン-4-イル)-(6-tert-ブチル-ピリジン-3-イル)-アミンを2,3-ジクロロピ
リジンと反応させ、所望の化合物を帯黄白色粉末として得た。

(化合物18：3,3-ジメチル-1-{[6-(5-メチル-ピリジン-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-ピ
リド[4,3-d]ピリミジン-4-イルアミノ]-メチル}-シクロヘキサノール)

アセトニトリル(3mL, 0.06mol)中の4-クロロ-5,6,7,8-テトラヒドロ-6-(5-メチルピリ
ジン-2-イル)ピリド[4,3-d]ピリミジン(0.030g, 0.00012mol)及び1-アミノメチル-3,3-ジ
メチル-シクロヘキサノール(0.022g, 0.00014mol)を、密封したチューブ中で、マイクロ
ウェーブにより180℃で合計2時間5分加熱した。反応混合物を、室温に冷却し、飽和炭酸
水素ナトリウムに注いだ。この混合物を、等量の酢酸エチルで抽出し、有機層を、硫酸マ
グネシウム上で乾燥した。残渣を、シリカゲル上メタノール/ジクロロメタン(0-10％)の
フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た。

(化合物24-33及び35-129)
(一般的合成)
(アミノ置換された5,6,7,8-テトラヒドロ-6-(5-メチルピリジン-2-イル)ピリド[4,3-d]ピ
リミジンの合成)

A. 5,6,7,8-テトラヒドロ-3H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-オン

メタノール(242mL, 5.91mol)中の6-ベンジル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリ
ミジン-4(3H)-オン(中間体2, 18.0g, 0.0738mol)、トリエチルアミン(48mL, 0.34mol)、
水酸化パラジウム(10g, 0.07mol)の混合物を、60℃に加熱した。この混合物へギ酸(7.6mL
, 0.20mol)を15分間かけて滴下した。この混合物を、65℃で3時間加熱し、冷却し、セラ
イト上で濾過した。濾液を、減圧下で濃縮し、標題化合物を黄色固形物(9.62g, 77.6％)
として得、これは直接次反応で使用した。
MS：M+H=152.2。

B. 5,6,7,8-テトラヒドロ-6-(5-メチルピリジン-2-イル)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4(3H)
-オン

20mlのマイクロウェーブ用チューブで、5,6,7,8-テトラヒドロ-3H-ピリド[4,3-d]ピリ
ミジン-4-オン(0.280g, 0.00183mol)、2-クロロ-5-メチルピリジン(0.47g, 0.0037mol)、
1,4-ジオキサン(2.5mL, 0.032mol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.64mL, 0.0037mo
l)及びN,N-ジメチルアセトアミド(0.5mL, 0.005mol)を一緒にした。この混合物を、マイ
クロウェーブにより150℃で4時間加熱した。この混合物を、真空で減量し、クロロホルム
：IPA(3:1)(50ml)に溶解した。有機相を、炭酸水素ナトリウム及びブライン(1X50ml)で洗
浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で減量した。この混合物を、塩化メチレン：メタノ
ール(0-10％)勾配を使用する、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製
した。一緒にした純粋な画分を、真空で減量し、明黄色固形物(0.215g, 47.9％)を得た。
MS：M+H=243.28。
¹H NMR (DMSO-d6)：δ 12.50 (brs, 1H), 8,05 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.41 (dd,1H)
, 6.84 (d, 1H), 4.24 (s, 2H), 3.77 (t ,2H), 2.67 (t ,2H), 2.15 (s 3H)。

C. 4-クロロ-5,6,7,8-テトラヒドロ-6-(5-メチルピリジン-2-イル)ピリド[4,3-d]ピリミ
ジン

250mlの丸底フラスコで、5,6,7,8-テトラヒドロ-6-(5-メチルピリジン-2-イル)ピリド[
4,3-d]ピリミジン-4(3H)-オン(0.250g, 0.00103mol)、ホスホリルクロリド(0.8mL, 0.008
mol)、及び1,2-ジクロロエタン(10mL, 0.1mol)を一緒にした。N,N-ジメチルアニリン(0.0
1g, 0.0001mol)を滴下し、混合物を2時間還流加熱した。この混合物を、真空で減量し、
暗茶色油状物を得た。この油状物を、塩化メチレン(50ml)に溶解し、氷上に注いだ。この
混合物を、飽和炭酸水素ナトリウムを用い、慎重に中和した。これらの層を分離し、有機
相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で減量した。この混合物を、シリカゲル上、塩化メ
チレン：メタノール(0-10％)を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。一
緒にした純粋な画分を、真空で減量し、明黄色固形物(0.141g, 52.4％)を得た。
MS：M+H=260.8。
¹H NMR (DMSO-d6)：δ 8.83 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 6.99 (d,1H), 4.
67 (s, 2H), 3.89 (t, 2H), 2.98 (t, 2H), 2.16 (s, 3H)。

D. 4-置換のアミノ-5,6,7,8-テトラヒドロ-6-(5-メチルピリジン-2-イル)ピリド[4,3-d]
ピリミジン

5mlのマイクロウェーブ用反応チューブで、4-クロロ-5,6,7,8-テトラヒドロ-6-(5-メチ
ルピリジン-2-イル)ピリド[4,3-d]ピリミジン(0.015mg, 0.05mmol)、ベンジルアミン(1当
量)、アセトニトリル(800μl)及びDIPEA(2.0当量)を一緒にした。この混合物を、150℃で
15分間加熱した。揮発物を、減圧下で除去し、この混合物を、超臨界液体クロマトグラフ
ィーにより精製し、所望の生成物を得た。

下記化合物(24-33及び35-129)を、前記手順に実質的に従い、4-クロロ-6-(5-メチルピ
リジン-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン及び適当なアミンを用い
調製し、表1に示したような、対応するアミノテトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン誘導
体を得た。

(化合物19、20及び22)
下記化合物(19、20及び22)を、前記手順に実質的に従い、4-クロロ-6-(5-トリフルオロ
メチルピリジン-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン及び適当なアミ
ンを用い調製し、表2に示したような、対応するアミノテトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミ
ジン誘導体を得た。

(化合物21及び23)
下記化合物(21及び23)を、前記手順に実質的に従い、4-クロロ-6-(ピリジン-2-イル)-5
,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン及び適当なアミンを用い調製し、表3に示
したような、対応するアミノテトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン誘導体を得た。

(化合物34)
6-(3-クロロピリジン-2-イル)-N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,6,7,8-テトラヒ
ドロピリド[4,3-d]ピリミジン-4-アミン

A. 6-ベンジル-N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-
d]ピリミジン-4-アミン

6-ベンジル-4-クロロ-5,6,7,8-テトラヒドロ-ピリド[4,3-d]ピリミジン(0.6g, 2.3mmol
)を、無水ジオキサン(2mL)に溶解し、4-(トリフルオロメチル)アニリン(0.43mL, 3.45mmo
l)、引き続きHI/H₂O(0.2ml, 47％)を添加した。この混合物を、密封したチューブ中でマ
イクロウェーブ(Smith creatorモデル, Personal Chemistry)により130℃で10分間加熱し
た。この溶媒を真空下で除去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和NaHCO₃及びブラインで
洗浄した。有機層を、Na₂SO₄で乾燥し、濾過し、蒸発させ、所望の化合物を黄色固形物(8
00mg, 91％)として得、これをそのまま次工程で使用した。
M+H=385。

B. N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジ
ン-4-アミン

6-ベンジル-N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d
]ピリミジン-4-アミン(1.5g, 3.9mmol)を、メタノール(25mL)に溶解し、及び水酸化パラ
ジウムを添加した(1.5g, 20重量％)。この混合物を、Parr Shaker上で、H₂(気体)大気(60
PSI)下で3日間振盪した。この混合物を、セライトを通して濾過し、蒸発させ、黄色固形
物として1.0g(87％)を得、これをそのまま次工程で使用した。
MS：M+H=295。
¹H NMR (DMSO-d6)：8.61 (s, 0.8H), 8.46 (s, 1H), 7.94 (d, 8.6Hz, 2H), 7.66 (d,
8.6Hz, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.05 (t, 5.6Hz, 2H), 2.68 (t, 5.6Hz, 2H)。

C. 6-(3-クロロピリジン-2-イル)-N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,6,7,8-テトラ
ヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-4-アミン

N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン
-4-アミン(700mg, 3.4mmol)を、ジオキサン/N,N-ジメチルアセトアミド(4:1)(2mL)の混合
物へ溶解した。この混合物へ、2,3-ジクロロピリジン(1.5g, 10.2mmol)及びN,N-ジイソプ
ロピルエチルアミン(0.87mL, 5.1mmol)を添加した。この混合物を、密封したチューブ中
でマイクロウェーブ((Emrys Optimizerモデル, Personal Chemistry)により150℃で16時
間加熱した。この溶媒を真空下で除去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和NaHCO₃及びブ
ラインで洗浄した。有機層を、Na₂SO₄で乾燥し、濾過し、蒸発させ、茶色残渣を得た。こ
の残渣を、酢酸エチル：ヘキサン(0-100％)の勾配を用いて精製し、所望の化合物を帯黄
白色粉末(340mg, 26％)として得た。

¹H NMR (DMSO-d6) 8.91 (brs, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.28 (dd, 4.7Hz, 1.6Hz, 1H), 7.
94(d, 8.4Hz, 2H), 7.89 (dd, 7.7Hz, 1.6Hz, 1H), 7.67 (d, 8.4Hz, 2H), 7.08 (dd, 7.
6Hz, 4.7Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 3.63 (t, 5.6Hz, 2H), 2.92 (t, 5.6Hz, 2H)。

(アッセイ)
本明細書に提供された化合物は、例えば、プリン作動性P2X2及びP2X3受容体への結合ア
ッセイのような生化学アッセイを用いて評価することができ、細胞-ベースのアッセイを
用い評価することができ、又は動物疼痛モデルにおいて評価することができる。アッセイ
の例を以下に示す。

プリン作動性受容体P2X2及びP2X3は、後根神経節(DRG)、下神経節(ND)、三叉神経節(TG
)、及び上頸神経節(SCG)などの様々な感覚神経節及び交感神経節、更には平滑筋細胞を含
む、様々な神経及び非-神経の組織において発現される(Burnstockの論文, Trends Pharma
col. Sci. 27:166-76, 2006)。いくつかの領域において、P2X2及びP2X3受容体は同時発現
され、機能試験は、その特性はホモマー受容体の特性のいずれとも異なるヘテロマーP2X2
/3受容体の存在を明らかにしている。加えて、P2X3の第一の膜貫通ドメインに融合された
P2X2のN-末端細胞質ドメインを含むキメラP2X2/3受容体が説明されており；これらのキメ
ラチャネルは、ホモマーP2X3受容体の薬理学的プロファイルを保持する一方で、ホモマー
P2X2受容体の非-減感表現型を獲得する(Neelandsらの論文, Br. J. Pharmacol. 140:202-
10, 2003)。キメラ受容体を非-減感する挙動は、特にスクリーニングに有用である。

P2Xファミリーの一員は、その活性を、電気生理学的方法を使用するか、又はカルシウ
ム-感受性蛍光色素を使用するカルシウムイオン流入の測定により特徴付けることができ
る、リガンド開閉型非-選択的陽イオンチャネルである。ATP、又はα,β-メチレンアデノ
シン5'-三リン酸(αβMeATP, Sigma-Aldrich)のようなATPアナログのようなアゴニストの
適用は、チャネル開放を引き起こし、その結果電流及びカルシウム流入を生じる(Bianchi
らの論文, Eur. J. Pharmacol. 376:127-38, 1999)。

本発明の化合物は、ATP、αβMeATP、又は他のアゴニストによる受容体開放に影響する
化合物の能力を測定することにより、P2X3及びP2X2/3受容体でのアンタゴニスト活性につ
いて試験することができる。受容体活性の機能試験は、以下を含むが、これらに限定され
るものではない：(i)カルシウム感受性色素の蛍光により測定されるカルシウムイオン流
入、及び；(ii)電気生理学的方法により測定されるチャネル開放から生じるイオン流入。
これらの方法を使用し、哺乳類又は両生類の細胞において関連する受容体が異なるように
発現される場合に、チャネル機能を評価することができる。これらの方法を使用し、関心
対象の受容体を通常発現する齧歯類の初代神経細胞並びに他の哺乳類の初代細胞及び細胞
株も評価することができる。

化合物は更に生化学的方法を用い、P2X3及びP2X2/3受容体へ結合する化合物の能力につ
いて評価することができる。化合物は、それらの受容体が役割を果たすことがわかってい
る感覚神経系及び自律神経系のシグナル伝達(例えば膀胱求心性シグナル伝達、感覚神経
疼痛感覚)を変更する化合物の能力について評価することもできる。最後に本発明の化合
物は、例えば神経因性、炎症性、もしくは内臓の疼痛のモデルなどの、当業者に公知の動
物疼痛モデル、又は尿失禁モデルにおいて、インビボ試験することができる。
下記の生物学的実施例は、本発明を例証するために提供され、いかなる意味においても
、本発明の範囲を限定するものではない。

(カルシウム取り込みアッセイ)
(クローン及び細胞株)：
ヒトP2X3(寄託番号 NM_002559)、P2X2(寄託番号 NM_170682)並びにラットP2X3(寄託番
号 NM_031075)及びP2X2 (寄託番号 NM_053656)を、哺乳類の発現ベクター(例えば、pcDNA
5/TO又はpcDNA3、 Invitrogen)へクローニングした。P2X2及びP2X3の同時発現のために、
両方の受容体のコード領域を、Kawashimaらの論文(Receptors Channels 5:53-60, 1998)
に説明された方法と同様の方法を用い、バイシストロニックベクターへクローニングした
。P2X2/3キメラクローンを、Neelandsらの論文に説明されたように作出し、その後前記発
現ベクターへクローニングした。受容体は、標準リピド介在トランスフェクションを用い
る、一過性のトランスフェクションによるか、又は各受容体についての安定した形質移入
体の形成により、細胞(例えば、HEK293又は1321N1)において発現した。細胞株は、DMEM＋
5％ Glutamax、適当なレベルの選択用抗生物質、及び10％熱で失活したFBSにおいて維持
した。

(P2Xアンタゴニストアッセイ)：
アゴニストEC₅₀は、アッセイの開始時に決定し、及び化合物のIC₅₀実験は、刺激として
のアゴニスト濃度セット(細胞株に依存するEC_50-90)を用いて行った。使用したアゴニス
トは、αβMeATP、ATP、又は他のATPアナログであった。化合物は、1pM〜10μMの範囲の
濃度で試験されてよい。P2X受容体での化合物の機能活性は、アゴニストが誘導したカル
シウム流入を阻害する化合物の能力を測定することにより決定した。化合物は、P2X2/3キ
メラ、P2X3ホモマー、又はP2X2/3ヘテロマーに対するアンタゴニスト活性について試験す
ることができる。アンタゴニスト活性を試験するために、適当な受容体を発現している細
胞を、アッセイの18〜24時間前に、96又は384ウェルプレート上に播種した。アッセイ当
日、細胞を、最大10mMまで補充したCaCl₂を含むハンクス緩衝塩溶液(HBSS)中で、カルシ
ウム-感受性蛍光色素(例えば、Fluo-4非洗浄試薬-Invitrogen、カタログ番号 F36206、又
は、BD(商標)PBXカルシウムアッセイキット-BDカタログ番号640175)と共に負荷した。プ
レートを、37℃でインキュベーションし、その後室温で平衡とした。アゴニストが誘導し
たカルシウム流入の拮抗作用は、蛍光造影プレートリーダーを用い、測定した。アッセイ
は、プレ-処理相、それに続く処理相の2段階を含む。化合物は、以下のように試験するこ
とができる：プレ-処理相に関して、HBSS中の3x濃度の被験化合物50μLを、色素負荷媒体
100μLを含有する細胞へ添加し、最終濃度1xとした。処理相に関して、プレ-処理の後の
インターバルのセットで、1x被験化合物＋4xアゴニスト溶液50μLを、細胞に添加した。
蛍光は、0.1〜3秒間隔で、励起波長494nm及び放出波長515nmで測定した。反応は、化合物
-アゴニスト添加後のピーク蛍光から、処理前のベースライン蛍光を減算して測定した。
阻害率は、以下のように計算した：
阻害率(％)＝(1-(化合物反応−対照反応)／(アゴニスト反応−対照反応))X100

(電気生理学的実験)
(全細胞パッチクランプ)：
全細胞記録を、Multiclamp700Aパッチ-クランプ用増幅器及びClampex取得プログラム(M
olecular Devices Corporation)を使って行った。全細胞記録は、安定して又は一過性に
トランスフェクションされた1321N1細胞又はHEK細胞から得た。溶液は、重力流、8-バル
ブ送達システムにより1〜3秒の期間、又はクイック-チェンジDynaflow灌流システム(Cell
ectricon Inc.)を用いミリ秒期間のいずれかで適用した。内部ピペット溶液は、140mM塩
化セシウム、10mM EGTA、及び5mM Hepes (pH7.2)を含有し；通常の外部溶液は、140mM Na
Cl、5mM KCl、1mM CaCl₂、2mM MgCl₂、25mM Hepes及び10mMグルコースである。濃度-反応
曲線を、通常の外部溶液がインターバル期間に灌流される場合、アゴニストの1〜3分のイ
ンターバルでの短期間適用に反応した電流を記録することにより得た。阻害曲線を得るた
めに、アンタゴニストを規定された時間細胞へ前-適用し、その後アゴニスト＋アンタゴ
ニストを短期間適用した。アンタゴニストの前-適用及びアゴニスト＋アンタゴニスト適
用の期間は、一連の試験濃度全てについて一定であった。アゴニストが誘起した電流を、
-60又は-80mVで電圧クランプされた細胞において測定した。

(卵母細胞調製)：
外科的に摘出したアフリカツメガエル卵母細胞を、NASCOから入手した。この卵母細胞
は、コラゲナーゼ(Worthington, 2mg/ml)を使用する酵素解離により単離した。その後卵
母細胞に個別に、P2X3RNA、P2X2RNA、又はP2X2及びP2X3 RNAの組合せを注入した。各卵母
細胞は、濃度〜0.01μg/μlの水を溶媒とするRNA溶液を〜64nl受け取った。注入された卵
母細胞は、96mM NaCl、2mM KCl、1mM MgCl₂、1〜5mM CaCl₂及び50μg/mlゲンタマイシン
を含有する標準卵母細胞インキュベーション溶液であるND96中で、16℃で貯蔵した。P2X
チャネル開放により引き起こされたアゴニストが誘導した電流は、卵母細胞において注入
後1〜5日間認められた。

(2-電極電圧クランプの記録)：
8個の卵母細胞を、記録チャンバーに配置した。各卵母細胞を、3M KCl溶液を充填した
場合に0.5〜1MOhmの抵抗を有する2個のガラス電極により穿刺した。電極の進行及び卵母
細胞の穿刺は、ソフトウェア(OPUSXPRES S 1.1, Molecular devices Corporation)による
制御下で行った。96ウェルプレート中で、溶液を調製し、8チャネルピペッターにより卵
母細胞記録チャンバーへ、ロボット式操作によりピペット注入した。実験期間中の被験溶
液の卵母細胞への送達も、ソフトウェアによる制御下で行った。P2X発現を証明するため
に、アゴニストを含有するウェルを伴うプレートセットを最初に使用した。被験溶液を含
む96ウェルプレートのセットを、調製した。アンタゴニストによる阻害は、アゴニストの
みの存在下でのピーク電流と比べ、卵母細胞が被験化合物存在下でアゴニストにより刺激
される場合に留まる電流の割合(％)を計算することにより決定した。卵母細胞への溶液適
用の順番は、以下である：アゴニストの特異的濃度(例えば、EC₅₀、EC₈₀、又はEC₉₀)を、
最初に添加し、最大反応を誘起する。パルス後、卵母細胞をND96で数分間洗浄した。その
後、被験化合物を、特定濃度で添加し、引き続き同じ濃度の化合物をアゴニストと共に添
加した。化合物の試験した濃度の例は、0.3〜10,000nMの範囲であってよい。

(手動2-電極電圧クランプ)：
個々の卵母細胞に、手作業により、2個の電極を穿刺し、アゴニストが誘起した電流を
、卵母細胞クランプ用増幅器(Warner Instrument Corp.)及びClampex(Molecular Devices
Corporation)取得ソフトウェアを用いて測定した。溶液は、重力流を用いて送達し、前
述のように適用した。アゴニスト誘導電流を、アンタゴニストの存在及び非存在下で測定
した。アンタゴニストは、阻害曲線を得るために、一連の濃度で試験した。

P2X電流ブロックの定量的測定は、内向き電流により説明される曲線下面積を計算する
ことにより行った。漸増する化合物濃度の存在下でアゴニスト-誘導した電流の得られる
数値を、得られた最大電流に対し標準化した。その後これらの点を、対数スケールでプロ
ットし、Hill関数にフィットさせた。IC₅₀は、得られるHillフィットから算出した。

(選択性スクリーニング)：
P2X3及び／又はP2X2/3H活性化を阻害する化合物は、他のP2X受容体に対する活性につい
て試験し、特異的P2Xファミリーメンバーに関するそれらの選択性を決定した。アッセイ
される受容体のリストは、P2X1、P2X2、P2X4、P2X5、P2X6、及びP2X7を含むが、これらに
限定されるものではない。選択性決定に使用されるアッセイの種類は、以下を含む：1)関
連する受容体を不均一に発現している細胞におけるアゴニストが誘導したカルシウム流入
、2)関心対象の受容体を不均一に発現している哺乳類細胞又はアフリカツメガエル卵母細
胞のいずれかにおける受容体阻害の電気生理学的決定。方法及びデータ解析は、P2X3及び
P2X2/3Hについて先に説明したものと同様であろう。

(放射性リガンド結合)：
放射性リガンド実験は、P2X3ホモマー受容体及びP2X2/3ヘテロマー受容体に関する被験
化合物の親和性を決定するために行った。これらの試験も、拮抗作用の作用機序に関する
価値ある洞察を提供した。P2X3及びP2X2/3受容体の放射性リガンド結合実験に関し使用さ
れる一般的方法論は、Jarvisらの論文(J.Pharmacol. Exp. Ther. 10:407_:16, 2004)に説
明されている。

簡単に述べると、P2X3又はP2X2/3受容体を一過性に又は安定して発現している細胞から
細胞膜を、調製した。細胞は集密になるまで増殖し、洗浄し、単離し、ペレットとして-8
0℃で使用時まで貯蔵した。一部の結合試験は、膜調製時の受容体減感を最小化するため
に、膜調製時にApyrase(Sigma-Aldrich)添加を必要とした。膜は、細胞ペレットのホモジ
ナイゼーション緩衝液中の再浮遊、ホモジナイゼーション、及び膜ペレットを得るための
遠心することにより調製した。総タンパク質濃度は、標準方法を用いて決定した。

交換結合試験は、Jarvisらの論文から適合された手順を用いて行った。最適化された条
件下で、リガンド競合実験を、放射性リガンド([3H]A-317491, Abbott)、又は他の高親和
性化合物、及び結合緩衝液中の一連の異なる濃度の被験化合物を用いて行った。リガンド
飽和試験は、一連の濃度の放射性リガンドを用いて行った。全ての結合反応は、ガラスフ
ァイバーフィルターを通る迅速濾過により終結した。膜を洗浄し、シンチラントと共にイ
ンキュベーションし、シンチレーションカウンター内で計測した。IC₅₀値は、4種のパラ
メータのロジスティックHill式を用い決定した。

(膀胱求心性神経記録)：
排尿反応におけるP2X3及びP2X2/3受容体の阻害の正確な役割を決定するために、被験化
合物を、膀胱からの求心性シグナル伝達を変調する化合物の能力について試験した。化合
物は、Vlaskovskaらの論文(J.Neuroscience, 21:5670-7, 2001)、及びCockayneらの論文(
J.Physiol. 567:621-39, 2005)に説明されたように、膀胱/骨盤神経調製物において評価
した。簡単に述べると、下位脊椎に付着された全尿管及びその周辺組織を一括して摘出し
、酸素添加された(5％CO₂及び95％0₂)Krebs液を含む記録チャンバー内で、表面灌流した
。管内注入のために、膀胱に、尿道を通してカテーテル挿管した。第二の二重管腔カテー
テルを、膀胱へ挿入し、管内圧力を測定し、及び膀胱を排液した。この膀胱を調製した後
、脊椎に存在する骨盤神経を解離し、吸引用ガラス電極を穿刺した。神経活動を、標準の
電気生理学的方法を用いて測定した。60分間の安定化期間後、傾斜(ramp)膨張の繰り返し
を求心性反応が安定化するまで行った。この安定化された求心性反応を使用し、異なる処
置群間の膀胱求心性の機械的感受性を比較した。

(薬物代謝及び薬物動態)
(Caco-2透過性)：
Caco-2透過性は、Yeeの方法(Pharm.Res. 14:763-6, 1997)に従い測定した。Caco-2細胞
は、フィルター基板(Falcon HTSマルチウェルインサートシステム)上で14日間増殖した。
培養培地を、頂端及び底側の両コンパートメントから除去し、単層を、予め加熱した0.3m
l頂端側緩衝液及び1.0ml底側側緩衝液と共に37℃で0.75時間、50サイクル/分の振盪水浴
中で、プレインキュベーションした。頂端側緩衝液は、ハンクス平衡塩溶液、25mM D-グ
ルコース一水和物、20mM MES生物学的緩衝液、1.25mM CaCl₂及び0.5mM MgCl₂(pH6.5)から
なる。底側側緩衝液は、ハンクス平衡塩溶液、25mM D-グルコース一水和物、20mM HEPES
生物学的緩衝液、1.25mM CaCl₂及び0.5mM MgCl₂(pH7.4)からなる。プレインキュベーショ
ンの終了時に、培地を除去し、緩衝液中の被験化合物溶液(10μM)を、頂端コンパートメ
ントに添加した。インサートを、新鮮な底側側緩衝液を含むウェルの方へ動かし、1時間
インキュベーションした。緩衝液中の薬物濃度を、LC/MS解析により測定した。

流入速度(F, 質量/時間)は、受け取り側の基質の累積された出現の勾配から計算し、及
びみかけの透過係数(Papp)は、下記式から計算した：
Papp (cm/秒)＝(F*VD)/(SA*MD)
式中、SAは輸送のための表面積であり(0.3cm²)、VDは供給側の容積(0.3ml)であり、MDは
、t=0での供給側の薬物の総量である。全てのデータは、2インサートの平均を表している
。単層の完全性は、Lucifer Yellowの輸送により決定した。

(ヒトドフェチリド結合)：
HERG生成物を発現しているHEK-293細胞の細胞ペーストを、1mM MgCl₂、10mM KClを含有
する、2M HClにより25℃でpH7.5に調節した50mMトリス緩衝液10倍量のに懸濁することが
できる。これらの細胞を、Polytronホモジナイザーを用いホモジナイズし(最大出力で20
秒間)、48,000g、20分間4℃で遠心した。ペレットを同じ方法で再懸濁し、ホモジナイズ
し、再度遠心した。得られた上清を廃棄し、最終ペレットを再懸濁し(10倍量の50mMトリ
ス緩衝液)、最大出力で20秒間ホモジナイズした。この膜ホモジネートをアリコートとし
、使用時まで-80℃で貯蔵した。アリコートを用い、Protein Assay Rapid Kit及びARVO S
Xプレートリーダー(Wallac)を用い、タンパク質濃度を決定した。全ての操作、ストック
液及び装置は、常に氷上に維持した。飽和アッセイに関して、総容積200μlで実験を行っ
た。飽和は、総結合及び非特異的結合について、各々最終濃度(20μl)で10μMドフェチリ
ドの存在又は非存在下で、[³H]-ドフェチリド20μl及び膜ホモジネート160μl(20〜30μg
タンパク質/ウェル)を、室温で60分間インキュベーションすることにより決定した。全て
のインキュベーションは、Skatron細胞収集器を使用するポリエーテルイミド(PEI)に浸漬
されたガラスファイバペーパー上での迅速な真空濾過により終結し、引き続き50mMトリス
緩衝液(25℃でpH7.5)で2回洗浄した。受容体-結合した放射活性を、Packard LSカウンタ
ーを使用する、液体シンチレーション計測により定量した。

競合アッセイに関して、化合物は、片対数フォーマットで4-点希釈として、96ウェルポ
リプロピレンプレートにおいて希釈した。全ての希釈は、最初にDMSOで行い、次に1mM Mg
Cl₂、10mM KClを含有する50mMトリス緩衝液(25℃でpH7.5)に移し、そのため最終DMSO濃度
は1％と等しかった。化合物は、アッセイプレート(4μl)に3つ組で分配した。総結合及び
非特異的結合のウェルは、各々、ビヒクル及び最終濃度10μMドフェチリドとして6ウェル
に構成した。放射性リガンドは、5.6x最終濃度で調製し、この溶液を、各ウェルに添加し
た(36μl)。YSiポリ-L-リシンシンチレーション近接アッセイ(SPA)用ビーズ(50μl, 1mg/
ウェル)及び膜(110μl, 20μg/ウェル)の添加により、アッセイを開始した。インキュベ
ーションは、室温で60分間継続した。プレートは、更に室温で3時間インキュベーション
し、ビーズを沈降させた。受容体-結合した放射活性を、WALLAC MICROBETAプレートカウ
ンターを計測することにより、定量した。

(HERGアッセイ)：
安定してHERGカリウムチャネルを発現しているHEK293細胞を、電気生理学的研究に使用
した。HEK細胞におけるこのチャネルの安定したトランスフェクションの方法は、別の文
献に見ることができる(Zhouらの論文, Biophys. J. 74:230-41, 1998)。実験日の前に、
細胞を培養フラスコから収集し、ガラスカバースリップ上、10％ウシ胎仔血清(FCS)を含
有する標準最小必須培地(MEM)の培地中に播種した。播種された細胞は、95％O₂/5％CO₂大
気下で維持された37℃のインキュベーター内に貯蔵した。細胞は、収集後15〜28時間に試
験した。

HERG電流は、標準パッチクランプ技術を全-細胞モードで用い試験した。実験時に、細
胞は、下記の組成の標準外部溶液で表面灌流した：NaCl、130mM；KCl、4mM；CaCl₂、2mM
；MgCl₂、1mM；グルコース、10mM；HEPES、5mM；NaOHでpH7.4。全-細胞記録は、パッチク
ランプ用増幅器、及び下記組成の標準内部溶液が充填された場合に1〜3MOhmの抵抗を有す
るパッチピペッターを用いて行った：KCl、130mM；MgATP、5mM；MgCl₂、1.0mM；HEPES、1
0mM；EGTA、5mM、KOHでpH7.2。15MΩ未満のアクセス抵抗及び＞1GΩのシール抵抗を伴う
細胞のみを、更なる実験に受け入れた。直列(series)抵抗補償を、最大80％まで適用した
。リーク減算は行わなかった。しかし許容できるアクセス抵抗は、記録された電流のサイ
ズ及び安全に使用することができる直列抵抗補償のレベルに左右された。全細胞配置の達
成及びピペット溶液による細胞透析に十分な時間の経過後(＞5分間)、標準電圧プロトコ
ールを細胞へ印加し、膜電流を誘起した。電圧プロトコールは以下である。膜は、保持電
位-80mVから+40mVへ1000msで脱分極された。これに、漸減する電圧傾斜(1ミリ秒につき0.
5mVの割合)が、保持電圧に戻るまで続く。この電圧プロトコールは、4秒毎(0.25Hz)で実
験を通じて継続して細胞に適用した。この傾斜時に-40mV周辺で誘起されたピーク電流の
振幅を測定した。一旦安定して誘起された電流反応が外部溶液内で得られたならば、ビヒ
クル(標準外部溶液中0.5％DMSO)を、蠕動ポンプにより10〜20分間適用した。ビヒクル対
照条件において誘起された電流反応の振幅が最小の変化であるならば、0.3、1、3、10mM
のいずれかの被験化合物を、10分間隔で適用した。この10分間隔は、供給溶液がポンプに
より溶液貯蔵庫から記録チャンバーまでチューブを通り通過する時間を含んだ。細胞の化
合物溶液への曝露は、チャンバー内の薬物濃度が企図された濃度に十分到達した後5分以
上であった。可逆的に評価するために、引き続き10〜20分間の洗浄期間をもうけた。最後
に細胞を、特異的IKr遮断薬である高用量のドフェチリド(5mM)に曝露し、無反応の(insen
sitive)内因性電流を評価した。

全ての実験は、室温(23±1℃)で行った。誘起された膜電流は、オンラインコンピュー
タで評価し、パッチクランプ用増幅器及び特異的データ解析ソフトウェアを用い、500〜1
KHz(Bessel -3dB)でフィルタリングし、1-2KHzでサンプリングした。-40mVあたりで生じ
るピーク電流振幅は、オフラインコンピュータで測定した。

振幅の10個の値の算術平均を、ビヒクル対照条件下及び薬物存在下で計算した。各実験
のINの減少率を、下記式により標準化された電流値により得た：IN＝(1-ID/IC)x100、こ
こでIDは、薬物存在下での平均電流値であり、及びICは、対照条件下での平均電流値であ
る。各薬物濃度又は時間を合わせた対照について、個別の実験を行い、各実験の算術平均
を、試験結果と規定した。

(ヒト肝ミクロソーム(HLM)半減期)：
被験化合物(1μM)を、96-ディープウェルプレート上で、100mMリン酸カリウム緩衝液(p
H7.4)中3.3mM MgCl₂及び0.78mg/mL HLM (HL101)と共に、37℃でインキュベーションした
。この反応混合物を、非-P450群及びP450群の2群に分けた。NADPHを、P450群の反応混合
物にのみ添加した。P450群の試料の一定分量を、0、10、30、及び60分の時点で収集し、
ここで0分時点は、NADPHがP450群の反応混合物へ添加された時点を示す。非-P450群の試
料の一定分量を、-10及び65分時点で収集した。収集された一定分量は、内部標準を含有
するアセトニトリル溶液で抽出した。沈殿したタンパク質を、遠心分離(2000rpm, 15分間
)により沈降させた。上清中の化合物濃度を、LC/MS/MSシステムにより測定した。時間に
対し化合物/内部標準のピーク面積比の自然対数をプロットすることにより、半減期値を
得た。これらの点を通るベストフィット直線の勾配は、代謝率(k)をもたらす。これは、
下記式を用い、半減期に変換した：
半減期＝ln 2/k

(インビボアッセイ)：
様々なインビボ神経因性、炎症性、及び内臓の疼痛アッセイを、体重250〜350gの雄の
スプラーグドーリー系ラットで行った。被験化合物は、膀胱機能モデルにおいても評価す
ることができる。P2X3アンタゴニストは、特異的モデル及び化合物PK特性に応じ、疼痛モ
デルの誘導前後に投与することができる。投与経路は、腹腔内(i.p.)、皮下(s.c)、経口(
p.o.)、静脈内(i.v.)、髄腔内(i.t)、又は足裏内を含む。これらの試験のエンドポイント
は、以下に説明したようなモデルについて適当である、機械的異痛、温熱性痛覚過敏、冷
感異痛、低下したホルマリン誘導した疼痛反応、低下した苦悶症状(writhing)及び痙縮、
又は変更された膀胱機械的感受性を含むことができる。

(神経因性疼痛モデル)
(慢性狭窄損傷モデル(CCI又はBennettモデル))：
CCIモデルは、Bennett及びXieにより説明された方法に従い行った(Pain, 33:87-107, 1
988)。簡単に述べると、イソフルラン麻酔下で、右坐骨神経を、大腿二頭筋の鈍切開によ
り、中大腿部レベルで露出した。坐骨神経の分岐部近位で、神経約7mmを、付着する組織
から剥がし、4.0クローミック腸線の4個の緩い結紮を、神経の回りに結んだ。結紮間の距
離は、約1mmであった。創傷を層内で閉じ、皮膚をステープル又は非絹糸で閉じた。偽手
術を施した動物は、坐骨神経を結紮しないこと以外は、同様に処置した。機械的異痛、冷
感異痛、又は温熱性痛覚過敏試験は、術後7〜21日に行った。

(脊髄神経離断(SNT又はChungモデル))：
SNTモデルは、Kim及びChungにより説明された方法に従い行った(Pain, 50:355-363, 19
92)。イソフルラン麻酔下で、縦切開を、下位腰椎及び仙椎レベルで行い、左側に傍脊椎
筋を露出した。切断の位置は、L5骨棘の位置で決定した。傍脊椎筋を単離し、L4骨棘のレ
ベルから仙椎まで摘出した。これは、関節突起に対し腹側外側、L6横突起に対し背側、及
び回腸に対し内側に開いた。残りの結合組織及び筋肉を除去した。解剖顕微鏡下で、L5脊
髄神経を覆うL6横突起を除去した。L4及びL5脊髄神経は非常に近傍であるために、このプ
ロセス時にL4神経を損傷することのないよう特別な注意を払いながら、結紮のためにL5脊
髄神経を完全に露出するよう、それらを分離する必要がある。麻酔後の足の垂れにより証
明されるL4神経損傷を示す動物は、本試験には含まなかった。一旦L5脊髄神経が露出され
ると、この神経を、6-0絹糸で結紮した。あるいは、この脊髄神経は、結紮部位の末端で
切断した。より完全なニューロパシーが必要な場合は、先に説明された手順を用い、L6脊
髄神経も結紮することができる。偽手術を施した動物は、神経を結紮/離断しないこと以
外は、同様に処置した。脊髄神経結紮後、ホメオスタシスを確認し、筋肉を層内で縫合し
、皮膚をステープル又は非絹糸で閉じた。機械的異痛、冷感異痛、又は温熱性痛覚過敏試
験は、術後7〜21日に行った。

(化学療法-誘導した有痛性ニューロパシー)：
化学療法ニューロパシーは、1日おきに4日間1日1回投与されるタキソール1mg/kgの腹腔
内投与により誘導される(総投与量＝4mg/kg)(Polomanoらの論文, Pain, 94:293-304, 200
1)。機械的異痛、冷感異痛、又は温熱性痛覚過敏試験は、タキソール投与後9〜30日に行
った。

(炎症性疼痛モデル)
(ホルマリンモデル)：
被験化合物を、ホルマリンの足裏投与前の様々な時点で投与した。ホルマリン希釈液(2
.5％ホルムアルデヒド/生理食塩水の50μL)を、暗所において左後肢の足裏面へ皮下投与
した。動物は、注射直後に、試験期間中は動物が自在に動くことができる十分な大きさの
清潔な観察チャンバー内の網スタンド上に配置した。行動は、手動又は自動スコアリング
を用いスコア化した。

手動スコアリング：3チャネルタイマーを用い、観察者は、体重の支えの低下(t₁)、足
を持ち上げる(t₂)、及び足をなめる(licking)/噛む/振る(t₃)の時間(t秒)を記録した。結
果は、Dubuisson及びDennisの方法(Pain, 4:161-174, 1977)に従い、式t₁＋2t₂＋3t₃/180
を用い、重み付けし、ここで180秒は、各増分の評価時間である。行動は、時点＝0分から
始まる、交互に3分の増分で獲得し(すなわち、0〜3分、6〜9分など)、60分で終了した。

自動スコアリング：重さ0.5gの小型金属バンドを、左足に取り付けた。ホルマリンを投
与し、動物を、電磁検出システム(Automated Nociception Analyzer, カリフォルニア大
学, サンディエゴ)の上の観察チャンバー内に拘束せずに配置した。足が後込み(flinch)
する回数を、電気的に記録した。

(完全フロイントアジュバントモデル(CFA))：
動物は、イソフルラン麻酔下で、100μgの結核菌株H37Raを含有する完全フロントアジ
ュバントの100μLの皮下注射を、右後肢の足裏面に受け取った。投与後1時間以内に、膨
潤及び炎症が認められた。機械的異痛又は温熱性痛覚過敏試験は、CFA投与後24時間で開
始した。

(カラゲナン)：
動物は、イソフルラン麻酔下で、2％カラゲナン又は生理食塩水(対照)のいずれかの100
μL皮下注射を、右後肢の足裏面に受け取った。投与後1時間以内に、膨潤及び炎症が認め
られた。機械的異痛又は温熱性痛覚過敏試験は、カラゲナン投与後3-24時間で開始した(H
argreavesらの論文, Pain, 32:77-88, 1988)。

(ATP及びα,β-メチレンATP (αβmeATP) -誘導した炎症性疼痛)：
ラットは、最大100nmolのαβmeATP、ATP、アデノシン、又はPBSを、最大100μLの容積
で、暗所において、左後肢の足裏面へ皮下投与した。動物は、注射直後に、試験期間中は
動物が自在に動くことができる十分な大きさの清潔な観察チャンバー内の網スタンド上に
配置した。足を後込みする及びなめる期間を4分インターバルにわたり記録し、疼痛防御
性(nocifensive)行動を評価した。疼痛防御性スクリーニングの後、機械的異痛及び温熱
性痛覚過敏を含む行動試験を、投与後最大6時間まで獲得した。

(内臓痛モデル)
(直腸結腸膨満(CRD))：
このモデルの誘導前に動物は、モデル誘導前16時間は絶食させるが、水は自由に摂取さ
せた。5cmのラテックスバルーンを、フローメーター及びチューブの長さによる圧力制御
プログラムで構成された圧力調節システムに接続した。イソフルラン麻酔下で、バルーン
を、肛門から遠位結腸へと、肛門から5cmの距離に挿入し、尾の根本(base)へテープで貼
り付けた。動物を麻酔後、清潔なポリプロピレンケージに拘束せずに配置し、30分間馴化
させた。バルーンを、0から75mmHgへ30秒毎に5mmの増分で次第に膨張させた。結腸の反応
閾値は、最初の腹部収縮を誘導する圧力として規定した。内臓痛の腹部収縮指標は、体を
まるめる(hunching)、円背体位、下腹部をなめる、同側後肢の内側折り曲げを伴う同側斜
紋筋収縮の反復する波、伸び、床に対する下腹部の押しつけ(squashing)と相関している(
Wesselmanの論文, Neurosci. Lett., 246:73-76, 1998)。

(酢酸苦悶症状試験)：
酢酸0.6％溶液(10ml/kg)を、ラットへ腹腔内投与し、30分間にわたり腹部収縮の回数を
計測した。

(行動試験)
(機械的試験)：
機械的異痛試験を、Chaplanらにより機械的閾値に関し改変された(J. Neurosci. Metho
ds 53:55-63, 1994)、Dixonのアップ-ダウン法(Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 20:441-
462, 1980)を用いて行った。試験は、日周サイクルの昼部分(7:00-19:00)で行った。動物
は、足に完全にアクセスできる網底の個別のプラスチック囲みの中に配置した。全ての試
験に関して、動物は、試験前に少なくとも15分間、又はケージ探索及び主な身繕い活動が
静まるまで、この装置に馴化させた。試験した領域は、後肢の足裏中央である。足を、対
数増分の剛性(0.4、0.6、1.4、2、4、6、8及び15g)を伴う一連の8個のvon Freyヘア(Stoe
lting, Wood Dale, IL)の1つに接触させた。各von Freyヘアは、足に対しわずかなバック
リング(buckling)を引き起こし、及び約6〜8秒持ち上げるのに十分な力で、足裏面に対し
垂直に示す。刺激は、数秒間隔で示され、先の刺激に対する行動反応の明らかな寛解を可
能にする。足が素早く逃避(withdraw)された場合に、陽性反応が認められる。ヘア取り外
し時の足の後込みも、陽性反応と考えられるであろう。歩行は、不明瞭な反応と考え、そ
のような場合、刺激を繰り返した。

50％逃避閾値を決定するために、試験を、2gファイバー(このシリーズの中位のファイ
バー)で開始した。ファイバーは、増大又は減少のいずれかの連続的様式で示した。最初
に選択したファイバーに対し足逃避反応が存在しない場合、次に高位のファイバーを示し
た。足逃避した事象においては、次に弱いファイバーを示した。この方法による最適閾値
の計算には、50％逃避閾値の直ぐ近傍の6種の反応が必要である。閾値をまたぐ2つの反応
が6種のシリーズの最初の2つの反応としてデザインされる時点で反応閾値が最初に交差さ
れるまで、決定的な6つのデータポイントの計測は、開始されない。ファイバーが継続し
て示される4つの追加反応は、残りの4反応を構成する。
ファイバーセットの使い尽くし(exhausion)に対し連続的陽性又は陰性反応が認められ
る場合には、各々、15g及び0.25gの値が割り当てられる。

このパラダイムにおいて試験されたファイバーの範囲は、組織損傷を引き起こすことは
示されていないが、短いインターバルを超える延長された刺激は、各々減少した又は増加
した閾値に繋がるシナリオである、増感及び／又は慣れを生じることがある。従って試験
セッションの間には最低1時間のインターバルをおき、1日の試験セッションは4回を超え
ない。試験インターバルに関して、動物は、それらのケージに戻し、全ての試験セッショ
ンを続けた。試験セッションは、1時間以上続けない。2回の試験セッションは、連続する
時間では行わない。苦痛を最小化するために、機械的異痛試験は、1日4回を超えて行わな
い。

(温熱試験)：
熱による温熱性痛覚過敏を測定するために、Ugo Basile輻射熱源(IR. 強度40)を、足の
足裏面上に焦点を当てた電球により提供した(Hargreavesらの論文, Pain, 32:77-88, 198
8)。足の逃避潜時は、動物がその足を熱源から外すために要する時間と規定した。組織損
傷が生じないことを確実にするために、例え動物がその足を熱刺激から逃避しないとして
も、全ての試験は20秒のカットオフ値を定めた。試験は、同じ足の3回の測定からなり、
各測定の間に最低5分のインターバルを伴った。苦痛を最小化するために、温熱試験は、1
日3回を超えて行わない。

(冷感試験)：
冷感異痛を測定するために、アセトン液滴を、50μL Hamiltonシリンジを使用し、動物
が立っている格子の下側から、足裏面に塗布した。このプロセスは、各時点の間に、3分
間のインターバルをおいて5回行った。激しい震えは、陽性反応として記録する。アセト
ン液滴試験は、試験の経過を通じ(術前ベースライン試験を含む)5回を超えて行わず、1日
1回をこえない(Kotinenらの論文, Pain, 80:341-346, 1999)。

(尿機能のアッセイ)
(膀胱内圧測定)：
動物に麻酔をかけ、経尿道閉鎖した膀胱内圧測定を、先に説明されたように行った(Dmi
trievaらの論文, Neuroscience 78:449-59, 1997；Cockayneらの論文, Nature 407:1011-
5, 2000)。膀胱には、PE-10ポリプロピレンカテーテルで、経尿道的にカテーテルを取り
付けたカニューレを挿管した。各膀胱内圧測定図は、膀胱への通常の生理食塩水の経尿道
カテーテルによるゆっくりした充満、その後の圧力変換器による充満に関連した圧力の記
録からなる。予め決定された閾値よりも大きい収縮は、排尿収縮と解釈した。各膀胱内圧
測定図について、生じた能動的収縮の容積(排尿閾値)及び1回の膀胱内圧測定図当たりの
収縮の回数を記録した。

(Chungモデルを使用する神経因性疼痛測定)
ペントバルビタール麻酔下で(60mg/kg, i.p.)、ラットを、平坦な滅菌した面上に、伏
臥位に配置した。L4-S2からの正中切開を行い、左傍脊椎筋を、棘突起から解離した。Kim
及びChungの論文(Pain, 50:355-363, 1992)に説明された方法に従い、L5及びL6脊髄神経
を、4-0シリコン処理した絹糸できつく結紮した。L4脊髄神経は、外科的損傷から慎重に
保護した。皮膚を、創傷クリップで閉じ、動物をそれらのホームケージに戻した。延長さ
れた術後神経学的欠損又は貧弱な身繕いを示すラットは、実験から除外した。動物は、以
下に説明されたように、術前(ベースライン)、その後動物の左後肢への本発明の縮合複素
環式化合物(30mg/kg)の投与直前及び投与後の様々な時点で、足逃避閾値(PWT)を測定する
ことにより、有害な機械刺激に対する反応について評価した。加えて別の動物を、以下に
説明したように、温熱性又は機械的痛覚過敏について評価することもできる。

接触性異痛の評価：接触性異痛を評価するために、ラットを、針金網の床を備えた清潔
なプレキシガラス製のコンパートメントに配置し、少なくとも15分間慣らした。慣らした
後、一連のvon Freyモノフィラメントを、各ラットの左足(術足)の足裏面に示した。一連
のvon Freyモノフィラメントは、直径が増大する6本のモノフィラメントからなり、最小
の直径のファイバーが最初に示される。各フィラメントにより5回の試験を行い、各試験
は約2分間間をあけた。各提示は、4〜8秒間、又は侵害性足逃避行動が認められるまで、
続けた。足の後込み、足逃避、又は足なめは、侵害性行動反応と考えられる。

温熱痛覚過敏の評価としての温熱刺激に対する反応：足裏試験を用い、温熱痛覚過敏を
評価する。この試験について、Hargreavesらにより説明された技術に従う(Pain, 32: 77-
88, 1988)、足裏試験装置(Ugo Basile（イタリア）から市販されている)を用い、有害な
温熱刺激に対する後肢逃避潜時を測定した。最大曝露時間は、組織損傷を避けるために、
32秒に設定し、熱源からの示された足逃避を、エンドポイントとした。3回の潜時を、各
時点で測定し、平均化した。影響を受けた(同側)の足のみを試験した。足逃避潜時の増大
は、痛覚過敏の逆転を明らかにする。

機械的痛覚過敏の評価としての機械的刺激に対する反応：足圧アッセイを用い、機械的
痛覚過敏を評価することができる。このアッセイに関して、有害な機械的刺激に対する後
肢逃避閾値(PWT)は、Steinらの論文(Pharmacol. Biochem. Behav. 31 :451-455, 1988)に
説明されたように、無痛覚計(モデル7200, Ugo Basile（イタリア）から市販されている)
を用い測定した。後肢に加えることができる最大重量は、250gに設定し、エンドポイント
は、完全な足逃避とした。PWTは、各ラットについて各時点で1回測定し、影響を受けた(
同側)の足のみを試験した。

(本発明の化合物の活性)
カルシウム取込アッセイを、先の［０２８０］から［０２７９］の段落に説明されたよ
うに行った。代表的化合物の阻害率(％)データを、下記表4に示す。表4において、各化合
物の活性は、以下のように表される：
+ 3μMで0-25％の阻害を示した化合物
++ 3μMで25-50％の阻害を示した化合物
+++ 3μMで50-75％の阻害を示した化合物
++++ 3μMで75％以上の阻害を示した化合物
* 10μMで0-25％の阻害を示した化合物
** 10μMで25-50％の阻害を示した化合物
*** 10μMで25-50％の阻害を示した化合物
**** 10μMで25-50％の阻害を示した化合物

本願に示されかつ言及された本発明の化合物の化学名の少なくとも一部は、市販の化学
物質命名ソフトウェアプログラムを用いることにより自動化された様式で行うことができ
、個別には証明されていない。この機能を実行する代表的プログラムは、Open Eye Softw
are, Inc.から販売されたLexichem naming tool、及びMDL, Inc.から販売されたAutonom
Software toolを含む。

前記説明から、本発明の組成物及び方法の様々な修飾及び変更が、当業者には起こるで
あろう。添付された「特許請求の範囲」に収まるそのような修飾の全ては、本発明に含ま
れることが意図されている。
本明細書に引用された特許、特許出願を含むが、これらに限定されるものではない、全
ての刊行物は、各個別の刊行物が、完全に言及されるように本明細書に参照として組入れ
られていることが具体的かつ個別に示されるように、本明細書に参照として組入れられて
いる。

図1は、本明細書に提供される化合物を調製するための一般的合成スキームを提供する。

Claims

式1の化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、立体異性体、互変異性体又は同位体変種：

(式中：
A及びBは、CR^2'R^2'、CO、及びCSから独立して選択され；
Yは、CR^2'R^2'であり；
Wは、Nであり；
Zは、NR² であり；
Lは、置換又は非置換のC ₁ -C ₉アルキレン、もしくは置換又は非置換のC ₁ -C ₉ヘテロアルキレンであり；
R¹及びR³は独立して、置換又は非置換の炭素環式基、もしくは置換又は非置換の複素環式基であり、ただし、R ³ は、置換もしくは非置換のアリール、又は置換もしくは非置換のヘテロアリール以外のものであり；
R²は、水素、アルキル、及びシクロアルキルから選択され；
各R^2'は、水素、置換又は非置換のC₁-C₆アルキル、置換又は非置換のC₃-C₈シクロアルキル、置換又は非置換のアリール、及び置換又は非置換のアラルキルから選択され；
R⁴は、Hであり；かつ
R^4'は、R⁴である。)。
前記Lが、分枝されたC₁-C₉アルキレン、置換されたC₁-C₉アルキレン、分枝されたC₁-C₉ヘテロアルキレン又は置換されたC₁-C₉ヘテロアルキレンである、請求項1記載の化合物。
前記Lが、非置換のC₁-C₉アルキレン又は非置換のC₁-C₉ヘテロアルキレンである、請求項1記載の化合物。
前記ZがNHである、請求項1記載の化合物。
式2で表される、請求項1記載の化合物：

(式中、W、Z、L、R¹、R³及びR^4'は、請求項1記載のものである。)。
前記Wが、Nであり；
Zが、NHであり；
R³が、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルケニル、ビシクロアルキル、ビシクロヘテロアルキル、ビシクロアルケニル、及びビシクロヘテロアルケニル環から選択され；かつ
R^4'が、Hである、請求項5記載の化合物。
前記Lが、-CH₂-、-CHMe-、-CMe₂-、-(CH₂)₂-、-CMe₂-CH₂-、-(CH₂)₃-、-(CH₂)₄-、-CH(CH₃)CH₂-、-(CH₂)₂SCH₂-、-(CH₂)₂-SO₂CH₂-、-CH(CH₂CH₃)CH₂OCH₂-、-CH₂CHF-、-CH₂CF₂-、-CH₂CH(OH)-及び-CH₂CO-から選択される、請求項6記載の化合物。
前記Lが、-CH₂-、-CHMe-、-CMe₂-、-(CH₂)₂-、-CMe₂-CH₂-及び-(CH₂)₃-から選択される、請求項7記載の化合物。
前記R¹が、アリール、ヘテロアリール、ビシクロアリール、ビシクロアルキル、又はビシクロヘテロアリールである、請求項6記載の化合物。
前記R¹が、置換又は非置換のシクロアルキルである、請求項6記載の化合物。
前記R¹が、置換又は非置換のキノリン、イソキノリン、メチレンジオキシフェニル、及びインドールから選択される、請求項6記載の化合物。
前記R¹が：

であり、及び、ここで下付文字n'は、1〜5から選択され、並びに各R⁵は、水素、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のアシル、置換又は非置換のアシルアミノ、置換又は非置換のアルキルアミノ、置換又は非置換のアルキルチオ、置換又は非置換のアルコキシ、アリールオキシ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、置換又は非置換のアルキルアリールアミノ、アリールアルキルオキシ、置換アリールアルキルオキシ、アミノ、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換又は非置換のスルホキシド、置換又は非置換のスルホン、置換又は非置換のスルファニル、置換又は非置換のアミノスルホニル、置換又は非置換のアリールスルホニル、硫酸、硫酸エステル、置換又は非置換のジヒドロキシホスホリル、置換又は非置換のアミノジヒドロキシホスホリル、アジド、置換又は非置換のカルバモイル、カルボキシル、シアノ、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のシクロヘテロアルキル、置換又は非置換のジアルキルアミノ、ハロ、ヘテロアリールオキシ、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のヘテロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、及びチオから独立して選択される、請求項6記載の化合物。
前記下付文字n'が、1、2又は3である、請求項12記載の化合物。
前記下付文字n'が、1又は2である、請求項12記載の化合物。
前記各R⁵が、Me、Et、Pr、iso-Pr、Ph、Cl、F、Br、CN、OH、OMe、OEt、OPh、COPh、CO₂Me、CH₂-N-モルホリノ、CH₂-N-(4-Me-ピペリジノ)、CONH₂、CF₃、CHF₂、OCF₃、OCHF₂、t-Bu、SMe、CH=CH-CO₂H、SOMe、SO₂Me、SO₂CF₃、SO₂NH₂、SO₃H、SO₃Me、及びピリジルから独立して選択される、請求項12記載の化合物。
医薬として有効な量の請求項1〜15のいずれか1項記載の化合物を含有する、医薬組成物。
哺乳類において、疾患又は状態を予防、治療又は改善するための、請求項16記載の医薬組成物であって、前記疾患又は状態が、炎症性疼痛、神経因性疼痛、内臓痛；前立腺、膀胱及び腸管機能障害、尿失禁、排尿困難、直腸過敏症、便失禁、良性前立腺肥大症、炎症性腸疾患；及び呼吸器又は気道の疾患又は障害である、前記医薬組成物。
前記疾患又は状態が、神経因性疼痛である、請求項17記載の医薬組成物。
医薬として使用するための、請求項1〜15のいずれか1項記載の化合物。
炎症性疼痛、神経因性疼痛、内臓痛；前立腺、膀胱及び腸管機能障害、尿失禁、排尿困難、直腸過敏症、便失禁、良性前立腺肥大症、炎症性腸疾患；及び呼吸器又は気道の疾患又は障害から選択された、疾患又は状態の治療又は予防において医薬として使用するための、請求項1〜15のいずれか1項記載の化合物。
炎症性疼痛、神経因性疼痛、内臓痛；前立腺、膀胱及び腸管機能障害、尿失禁、排尿困難、直腸過敏症、便失禁、良性前立腺肥大症、炎症性腸疾患；及び呼吸器又は気道の疾患又は障害から選択された、疾患又は状態の治療又は予防のための医薬品の製造における、請求項1〜15のいずれか1項記載の化合物の使用。