ES2302691T5

ES2302691T5 - Formulaciones antihelmínticas.

Info

Publication number: ES2302691T5
Application number: ES00917514T
Authority: ES
Inventors: Manson Harvey Colin
Original assignee: Merial Ltd
Current assignee: Merial Ltd
Priority date: 1999-04-14
Filing date: 2000-04-14
Publication date: 2011-03-16
Anticipated expiration: 2020-04-14
Also published as: CA2364742C; CY1107446T1; EP1171124B2; NZ335166A; WO2000061068A2; AU760791C; DE60038106T3; DK1171124T3; ES2302691T3; WO2000061068A3; CA2364742A1; HUP0200735A3; DE60038106T2; AU760791B2; EP1171124A4; US7638545B1; SI1171124T2; EP1171124B1; DK1171124T4; EP1171124A2

Abstract

Formulación veterinaria derramable que contiene uno o más ingredientes activos antihelmínticos, en donde el ingrediente activo antihelmíntico o uno de los ingredientes activos antihelmínticos es triclabendazol y el triclabendazol se encuentra en una solución líquida estable, y en donde la solución contiene al menos el 10% peso/volumen de triclabendazol y un sistema disolvente que contiene uno o más disolventes seleccionados de entre el grupo que comprende alcohol bencílico, glicerol formal, n-metil-2-pirrolidona y éteres glicólicos.

Description

CAMPO DE LA INVENCIÓN

[0001] Esta invención está relacionada con nuevas formulaciones antihelmínticas y, en particular, está relacionada con formulaciones veterinarias estables que contienen el antihelmíntico triclabendazol.

ANTECEDENTES 5

[0002] Los bencimidazoles, incluyendo el triclabendazol, son bien conocidos por su actividad antihelmíntica. De entre todos los bencimidazoles conocidos, el triclabendazol resulta particularmente útil, dado que el mismo resulta altamente eficaz frente a las fasciolas hepáticas en todos los estadios de su ciclo vital. Por el contrario, el albendazol, resulta tan solo eficaz frente a las fasciolas adultas.

[0003] El triclabendazol, es también conocido como 5-cloro-6-(2,3-diclorofenoxi)-2-metiltio-1H-10 bencimidazol y se representa a través de la fórmula I

imagen1

[0004] Los rumiantes, tales como las ovejas, el ganado vacuno y las cabras, presentan susceptibilidad 15 frente a la Fasciola, la enfermedad provocada por el parásito fasciola hepática y resulta importante disponer de formulaciones eficaces frente a la enfermedad. En particular, resulta ventajoso disponer de formulaciones líquidas que contengan el principio activo antihelmíntico en solución y que sean fácilmente administrables a través de aplicación por derrame cutáneo.

[0005] Ha resultado difícil proporcionar formulaciones líquidas que contengan triclabendazol debido a la 20 elevada insolubilidad natural que presenta este compuesto. Ello ha dado lugar a formulaciones antihelmínticas que contienen triclabendazol preparadas en forma de suspensiones. Las formulaciones en forma de suspensión presentan una serie de desventajas. La más relevante tiene que ver con la estabilidad. Las formulaciones veterinarias pueden ser almacenadas durante largos períodos de tiempo en grandes recipiente opacos y tienen que resultar estables. Las suspensiones tienden a resultar 25 inestables, debido a que los principios activos tienden a precipitar en la formulación. Ello genera dificultades a la hora de determinar la dosis eficaz y de seguridad para el tratamiento del ganado. Las suspensiones resultan también menos capaces de ser absorbidas cuando son aplicadas a través de aplicación por derrame cutáneo. Las formulaciones de aplicación por derrame cutáneo deben formularse para penetrar en la piel que constituye la barrera natural del organismo. Si bien una suspensión puede 30 ser absorbida a partir del tracto digestivo, la misma formulación aplicada sobre la piel resultaría menos capaz de ser absorbida. Mediante el desarrollo de formulaciones líquidas adecuadas, particularmente con disolventes que presentan una buena afinidad para la penetración en la piel, la probabilidad de absorción del principio activo se incrementa. Con la mayor parte de los principios activos aplicados como productos vertidos sobre la dermis, la frecuencia de dosis a la cual se aplican resulta incrementada en 35 comparación con una formulación oral o inyectable. Esto compensa por la menor eficacia de absorción a través de los tejidos de la piel.

OBJETIVO

[0006] Constituye un objetivo de la invención el proporcionar una solución antihelmíntica líquida estable mejorada que contiene una cantidad eficaz de triclabendazol, que resulte adecuada para la 40 administración a animales de sangre caliente o que al menos le proporcione al público una elección que resulte de utilidad.

DECLARACIÓN DE INVENCION

[0007] La invención proporciona una formulación veterinaria para aplicación por derrame cutáneo, tal y como se indica en las reivindicaciones anexas.

[0008] En un aspecto, la invención proporciona una formulación veterinaria para aplicación por derrame cutáneo que contiene uno o más principios activos antihelmínticos, en la que el principio activo 5 antihelmíntico o uno de los principios activos antihelmínticos es triclabendazol y el triclabendazol se encuentra en una solución líquida estable y en donde la solución contiene 10-40% peso/volumen de triclabendazol y un sistema de disolventes que contiene un éter glicólico, donde el éter glicólico es butil dioxitol.

[0009] Preferiblemente, el sistema de disolventes contiene al menos uno entre alcohol bencílico y 10 glicerol formal.

[0010] Preferiblemente, la formulación incluye al menos un principio activo antihelmíntico adicional seleccionado de entre el grupo que consiste en avermectinas, milbemicinas, tetramisol y levamisol y que es soluble en el sistema de disolventes tal como se ha descrito anteriormente.

[0011] Preferiblemente, el antihelmíntico adicional es una avermectina. 15

[0012] Preferiblemente, la avermectina se encuentra presente en el intervalo comprendido entre 0,25 y 2% peso/volumen.

[0013] En un aspecto adicional, la invención proporciona una formulación veterinaria para aplicación por derrame cutáneo que incluye:

-una solución de triclabendazol disuelto en un sistema de disolventes, estando el 20 triclabendazol presente en una cantidad de aproximadamente 30% peso/volumen;

-abamectina, en una cantidad de aproximadamente el 0,5% peso/volumen;

en donde el sistema de disolventes incluye butildioxitol; alcohol bencílico; y polietilenglicol 400, en una cantidad de aproximadamente el 50% peso/volumen; el 5% peso/volumen y el 14,5% peso/volumen, respectivamente. 25

[0014] La formulación para aplicación por derrame cutáneo que se ha descrito anteriormente es preferible para el tratamiento de parásitos, incluyendo fasciolas hepáticas, en animales de sangre caliente.

[0015] En todavía un aspecto adicional, la invención proporciona el uso de una solución de triclabendazol sustancialmente disuelto en un sistema de disolventes, estando el triclabendazol presente 30 en un intervalo de 10-40% peso/volumen; y un sistema de disolventes que contiene un éter glicólico, donde el éter glicólico es butildioxitol, en la fabricación de una formulación para aplicación por derrame cutáneo para el tratamiento de parásitos, incluyendo fasciolas hepáticas, en animales de sangre caliente.

REALIZACIONES PREFERIDAS: 35

[0016] Se ha observado que se pueden preparar formulaciones estables líquidas que contienen el triclabendazol activo en solución y que estos principios activos se pueden absorber a través de la piel para controlar la infección del hígado en animales, en particular ganado vacuno.

[0017] El anterior, y otros aspectos de la invención, que deben considerarse en todos sus aspectos nuevos, serán evidentes a partir de los ejemplos. 40

EJEMPLO 1

[0018] La formulación de este ejemplo se muestra en la tabla 1. Es adecuado para una administración de aplicación por derrame cutáneo, en particular a ganado vacuno. La tasa de dosificación recomendada es:

Tabla 1

INGREDIENTE: g/100 mL

Abamectina: 0,5

Triclabendazol: 30,0

Butildioxitol: 50,0

Alcohol bencílico: 5,0

PEG 400: Hasta volumen final

[0019] Para preparar la formulación se añaden la abamactina y el alcohol bencílico. Se les añade butildioxitol y el triclabendazol. Se calienta hasta 40ºC y se agita para disolver. Se enfría la mezcla por debajo de los 25ºC y se diluye hasta volumen final con PEG400. Resultará evidente para el experto destinatario si resulta necesario proceder a efectuar un filtrado llegados a este punto. 5

ENSAYOS

Ensayos de estabilidad

[0020] Se llevó a cabo un ensayo de estabilidad con vistas a asegurar que la solución de triclabendazol resultaba estable. Una formulación preparada tal y como se indica en el ejemplo 1 (“Formulación 1”) fue almacenada a temperatura ambiente durante un período de 11 meses. A la finalización del período de 10 almacenamiento, las muestras fueron objeto de comprobación para determinar los niveles totales de abamectina y de triclabendazol. Estos resultados se presentan en la tabla 2 que se muestra seguidamente:

Tabla 2: Formulación 1 para ensayos de estabilidad

: Abamectina B1a Abamectina B1b Abamectina total Triclabendazol

Fecha de fabricación Día 1: 0,48 0,02 0,50 31,3

Fin del ensayo Día 345: 0,48 0,008 0,49 28,9

Procedimiento: Referencia Técnica

Abamectina: H127/01V3 HPLC

Triclabendazol: Interna HPLC

[0021] Los resultados muestran claramente que el triclabendazol permanecía en la solución. No existía 15 pérdida de actividad ni para la abamectina ni para triclabendazol.

Ensayos de eficacia

[0022] Se llevaron a cabo ensayos comparando la eficacia de la Formulación 1 con otros dos tratamientos y un control. El ensayo incluía veinte animales, existiendo la confirmación de que todos ellos estaban infectados con fasciola spp. Los animales fueron divididos en cuatro grupos diferentes de 20 cinco animales. Los animales fueron clasificados en base al recuento de huevos de fasciola en heces y

se dividieron en bloques de cuatro. Los animales procedentes de cada bloque fueron distribuidos aleatoriamente a uno de los cuatro grupos de tratamiento. El recuento de huevos fue llevado a cabo dos veces en los animales una semana antes del ensayo, con vistas a confirmar que todos los animales estaban infectados con fasciola spp. En el día cero del ensayo, todos los animales fueron tratados según el protocolo expuesto en la Tabla 3. Los animales del Grupo 1 fueron dejados sin tratar, como controles. 5 Los del Grupo 2 recibieron la Formulación 1. Los del Grupo 3 constituían el grupo control positivo y recibieron el fasciolicida comercial Fasinex 50 (Novartis). Los del Grupo 4 recibieron formulaciones orales de triclabendazol a los niveles mostrados en la tabla 3.

[0023] Durante el transcurso del ensayo, la totalidad de los animales fueron hechos pastar como un único grupo de pasto sobre pastos infectados con fasciola hasta el tratamiento y posteriormente 10 trasladados a pastos exentos de fasciola durante el post-tratamiento.

Tabla 3

Grupo 1: Sin tratamiento

Grupo 2: A razón de 5 ml por 50 Kg de forma tópica, con la Formulación 1 de aplicación por derrame cutáneo

Grupo 3: A razón de 12 ml por 50 Kg por vía oral, con 50 mg de Fascinex 50 por ml de triclabendazol

Grupo 4: A razón de 12 ml por 50 Kg, por vía oral, conteniendo la dosis oral de triclabendazol 50 mg por ml de triclabendazol

[0024] A los 14 días posteriores al tratamiento, todos los animales fueron sacrificados. El recuento total de lombrices se llevó a cabo utilizando los siguientes procedimientos:

: 1. Recuento de huevos en heces 15

: 2. Recuento de fasciola hepática en hígado. Los recuentos hepáticos fueron llevados a cabo mediante la recogida del hígado completo (teniendo cuidado de que la vesícula biliar permaneciera intacta) en la necropsia. El hígado fue después marcado y transportado (dentro de un intervalo de 4 horas) sobre hielo a las instalaciones del laboratorio.

: 3. El hígado fue extendido sobre una superficie lisa y se procedió a la evaluación para determinar 20 los cambios patológicos destacados, según las láminas de indicadores de patologías mórbidas.

: 4. Las vías biliares mayores y la vesícula biliar fueron diseccionadas, permitiendo con ello la observación de la presencia, si existía, de fasciola madura e inmadura más grande. Se procedió al recuento de las mismas y a su registro en las láminas. El resto del tejido hepático 25 fue diseccionado en forma de porciones de 1 cm de grosor y se oprimió suavemente entre los dedos. Se recuperó cualquier fasciola inmadura procedente del tejido y se procedió a su recuento. El resto del tejido fue homogeneizado en un ”Stomacher” tisular y lavado sobre un tamiz de 20 micras, de tal forma que se recuperaron las restantes fasciolas inmaduras. Los recuentos totales de lombrices se recopilaron en los grupos de tratamiento. 30

[0025] Se obtuvo el control eficaz frente a la presencia de fasciola hepática de origen natural establecido, con la totalidad de las formulaciones. Los resultados se resumen en la tabla 4 que sigue a continuación:

Tabla 4: Recuento total de lombrices

Tratamiento: Fasciola hepática adulta Fasciola hepática inmadura

Control: Promedio - 20 n/d 4,3 n/d

Formulación 1: Promedio % Reducción 0 100 0 100

Fasinex 50: Promedio % Reducción 0 100 0 100

Formulación TCB: Promedio % Reducción 0 100 0 100

[0026] A partir de los ensayos puede observarse claramente que las formulaciones de la presente invención proporcionan un tratamiento eficaz de la infección provocada por el parásito Fasciola hepática.

[0027] Además, las formulaciones de la presente invención proporcionan la ventaja de una estabilidad 5 incrementada en relación con las formulaciones en suspensión anteriores.

[0028] La combinación de estabilidad incrementada y de tratamiento eficaz frente a todos los estadios de Fasciola hepática constituye una ventaja real. La misma permite el almacenamiento de la formulación durante prolongados períodos de tiempo, tal como puede ocurrir en prácticas veterinarias o en la eliminación de desperdicios agropecuarios. Además, la misma elimina los problemas provocados por la 10 precipitación de principios activos. El mantenimiento de los principios activos en solución y, como resultado, el mantenimiento de una concentración uniforme a través de la formulación asegura una dosis eficazmente segura durante la aplicación a la dosis recomendada.

VENTAJAS

[0029] Resulta ventajoso disponer de la capacidad de proporcionar triclabendazol en soluciones 15 estables, las cuales puedan ser más fácil y eficazmente administradas mediante aplicación por derrame cutáneo. Estas soluciones permiten también la utilización de triclabendazol en combinación con otros antihelmínticos, dando lugar a un espectro más amplio de actividad y, consiguientemente, a una reducción en el número de tratamientos que resultan necesarios. Ahora que el triclabendazol puede ser disuelto para formar una solución para estable para aplicación por derrame cutáneo, las oportunidades 20 de combinación este eficaz antihelmíntico con otros principios activos en soluciones estables se han incrementado sustancialmente.

VARIACIONES

[0030] Existe la previsión de que las formulaciones que constituyen el objeto de la invención puedan ser modificadas a través de la inclusión de excipientes adicionales, sin apartarse ni del espíritu ni del 25 alcance de la invención.

[0031] En particular, puede resultar deseable incluir colorantes en la formulación, con vistas a permitir la fácil identificación de los animales tratados. Alternativamente, para modificar la formulación frente a animales específicos, pueden también incluirse otros excipientes, tales como tampones, espesantes y ingredientes de expansión. 30

[0032] Finalmente, se apreciará el hecho de que pueden efectuarse diversas modificaciones y alteraciones en lo que se ha indicado con anterioridad, sin apartarse con ello del alcance de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Formulación veterinaria para aplicación por derrame cutáneo que contiene uno o más principios activos antihelmínticos, en donde el principio activo antihelmíntico o uno de los principios activos antihelmínticos es triclabendazol y el triclabendazol se encuentra en una solución líquida estable, y en donde la solución contiene 10-40% peso/volumen de 5 triclabendazol y un sistema de disolventes que contiene un éter glicólico, en donde el éter glicólico es butildioxitol.
2. Formulación veterinaria para aplicación por derrame cutáneo como la reivindicada en la reivindicación 1, que incluye al menos un principio activo antihelmíntico adicional seleccionado de entre el grupo que consiste en avermectinas, milbemicinas, tetramisol y 10 levamisol, y que es soluble en el sistema de disolventes como el reivindicado anteriormente.
3. Formulación veterinaria para aplicación por derrame cutáneo como la reivindicada en la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde el principio activo antihelmíntico adicional es una avermectina.
4. Formulación veterinaria líquida estable como la reivindicada en cualquier reivindicación 15 anterior, en donde la avermectina está presente en el intervalo comprendido entre el 0,25 y el 2% peso/volumen.
5. Formulación veterinaria para aplicación por derrame cutáneo que incluye:

- una solución de triclabendazol disuelto en un sistema de disolventes, estando presente el triclabendazol en una cantidad de 30% peso/volumen; 20

- abamectina en una cantidad de 5% peso/volumen;

en donde el sistema de disolventes incluye butildioxitol; alcohol bencílico; y polietilenglicol 400, en una cantidad de 50% peso/volumen; 5% peso/volumen y 14,5% peso/volumen, respectivamente.
6. Formulación veterinaria para aplicación por derrame cutáneo como la reivindicada en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la formulación va destinada al 25 tratamiento de parásitos, incluyendo fasciola hepática, en animales de sangre caliente.
7. Uso de una solución de triclabendazol disuelto en un sistema de disolventes, estando presente el triclabendazol en un intervalo de 10-40% peso/volumen; y un sistema de disolventes que contiene un éter glicólico, en donde el éter glicólico es butildioxitol, en la fabricación de una formulación para aplicación por derrame cutáneo para el tratamiento de 30 parásitos, incluyendo fasciola hepática y fasciolosis en animales de sangre caliente.