BR0307974B1 - “composição parasiticida de ação prolongada contendo um composto de salicilanilida, uma espécie polimérica e pelo menos um outro composto antiparasita” - Google Patents

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"COMPOSIÇÃO PARAS ITICI DA DE AÇÃO PROLONGADA

CONTENDO UM COMPOSTO DE SALICILANILIDA, UMA ESPÉCIE POLIMÉRICA E PELO MENOS UM OUTRO COMPOSTO ANTI- PARASITA” Campo da invenção A invenção refere-se a composições paras itic idas, especialmente produtos combinados para uso veterinário, com base em, por exemplo, uma avermectina ou milbemicina, juntamente com outro agente parasiticida. Tais produtos combinados apresentam eficácia ao longo de um espectro mais largo de parasitas do que é observado com o uso de um só agente parasiticida sozinho.

Antecedentes da invenção Animais de sangue quente são sujeitos a ataque por parasitas, e o homem hã muito tempo tenta combater tais parasitas que afetam animais domésticos de companhia, gado em fazendas e animais exóticos, para aliviar o sofrimento e para fins de lucro comercial. A maneira de ataque pelos parasitas, c a identificação de um estágio sensível no ciclo de vida do parasita, poderá influenciar grandemente a escolha do agente de combate.Assim sendo, os tratamentos percutâneos utilizando preparações aplicadas topicamente, tais como loções, tintas, cremes, géis, pós, formulações despejáveis e imersões são co mu mente adequados para ectoparasitas, mas o combate a endoparasitas requer uma seleção cuidadosa do método de administração e do sistema de fornecimento. Purgantes, pastas, pílulas grandes, tabletes e grânulos para a incorporação em misturas de rações são métodos conhecidos capazes de serem utilizados na criação de gado, mas outros métodos que se destinam a evitar o uso da rota gastrintestinal são tipicamente administrados por técnicos qualificados. Tais outros métodos incluem o uso de aerossóis, e composições de drogas paremteraís, as quais são preparadas seledvamente como solução ou suspensão ou formulações em pó mícronizadas que se destinam a injeções subeutâneas, intracutâneas e intramusculares, de acordo com o regime pretendido de administração. Estes últimos métodos requerem um cuidado especial na formulação para evitar irritação no local da injeção ou reações possíveis adversas alérgicas ou pirogênicas.

As formulações injetáveis são tipicamente preparadas utilizando-se veículos aquosos ou não aquosos ("solventes”). A última classe poderá compreender álcoois fisiologicamente toleráveis, glicóis, ésteres, uma faixa limitada de solventes orgânicos aromáticos, e óleos de extratos vegetais ou formas modificadas dos mesmos. Na seleção de veículos, o trabalhador adestrado deve considerar várias questões, incluindo a solubilidade do ingrediente ativo pretendido, a afinidade da droga por certos veículos, se ela afetará quaisquer auxiliares essenciais, o pH, a estabilidade ao longo do tempo, a viscosidade, e naturalmente o risco de qualquer efeito tóxico no animal a ser tratado. Assim sendo, a formulação de um parasiticida é uma tarefa complexa.

Os parasiticidas tradicionais incluem agentes químicos, tais como as benzimidazolas, os carbamatos, e extratos de plantas como os piretróides, que tendem a ser utilizados para combater os ectoparasitas, tais como carrapatos e acarinos.

As avermectinas são agentes anti-parasiticidas potentes que são úteis contra um largo espectro de endoparasitas e ectoparasitas em mamíferos, assim como tendo uso na agricultura contra vários parasitas encontrados nas culturas e no solo. Os compostos básicos de avermectina são isolados do caldo de fermentação e do solo do microorganismo Streptomyces avermitilis e estes compostos são descritos na patente americana de número US 4.310.519. Além disso, derivados destes compostos básicos de avermectina foram preparados através de uma variedade de meios químicos.

Alguns dos compostos do grupo da avermectina contêm uma dupla ligação 22, 23 e outros contêm um dissacarídeo na posição 13 que consiste do grupo de α-L-oleandrosil-a-L-oleandrosil. Uma ou ambas as unidades de sacarídeo podem ser removidas formando um monossacarídeo ou um aglícone (onde ambos os sacarídeos são removidos) conforme descrito na patente americana de número US 4.206.205. Os derivados de aglícone possuem um grupo hidroxila na posição 13, o qual poderá ser removido para formar o composto deoxi-13, conforme descrito nas patentes US 4.171.314 e US 4.173.571. A acilação dos grupos hidroxila nos compostos e derivados de avermectina pode ser feita conforme descrito na US 4.201.861.

Os compostos da série da milbemicina, apresentados na US 3.950.360 são estruturalmente semelhantes à família das avermectinas, pelo fato de que eles contêm o anel macrocíclico de 16 membros. No entanto, eles não contêm a sub-unidade de dissacarídeo e existem diferenças nos grupos substituintes. A Ivermectina, apresentada na US 4.199.569, é preparada pela redução seletiva da dupla ligação 22,23 dos compostos avermectina. A

Ivermectina é uma mistura da 22,23-dihidro Avermectina Bla e Blb em uma relação de pelo menos 80:20. A Ivermectina é um componente ativo especialmente preferido em composições pesticidas, e existe uma extensa literatura sobre a sua atividade, demonstrando a sua eficácia contra parasitas internos e externos, e a sua habilidade de interferir no ciclo de vida de certos parasitas. O índice Merck (1996) cita várias referências, incluindo J.C.Chabala et al, J. Med.

Chem. 23, 1134 (1980); J. R. Egerton et al. Brit. Vet. J. 136, 88 (1980); W.C.Campbell et al, Science 221, 823-828 (1983) para mencionar apenas algumas. A formulação da ivermectina para fins de administração em uma variedade de apresentações, por exemplo como um purgante oral, formulação despejável, formulações parenterais, grânulos para adição em rações, e pastas para seringas provaram ser altamente desafiadoras e foram publicadas numerosas patentes a respeito do seu uso. A Ivermectina apresenta um caráter lipofílico, mas ela pode ser dissolvida em sistemas aquosos, e várias patentes descrevem os sistemas especiais de solventes para uso na sua formulação. Assim sendo, por exemplo, poderá ser feita referência a pelo menos à EP 0 045 655, e à EP 0 146 414.

Apesar da ivermectina ser surpreendentemente eficaz, e ter gozado um longo período de sucesso comercial, permanece um grande interesse na exploração da ivermectina contra uma larga faixa de parasitas e em superar a tolerância de alguns parasitas que demandam quantidades maiores da ivermectina a ser administrada. Levando-se em conta o fato de que um volume significativo de uso da ivermectina é na proteção e no tratamento de animais que se destinam ao consumo humano, existem restrições na quantidade residual de ivermectina na carcaça de tais animais. Assim sendo, altas doses de ivermectina, mesmo se tecnicamente possíveis, em um sistema de administração, não são necessariamente a solução ótima. São também desejáveis formulações combinadas, levando-se em conta a tolerância adquirida ou a resistência em testes ao uso prolongado de outros agentes parasiticidas mais tradicionais. Este fenômeno é bem documentado, por exemplo, em relação a composições vermífugas. Os efeitos sinergísticos ou efeitos complementares de agentes parasiticidas combinados têm sido observados como uma rota para combater o problema de tolerância mencionado anteriormente. As composições sinergísticas anti-helmínticas são discutidas na WO 94/28887, que enfoca os mono- e bisfenóis substituídos, salicilanilidas, benzeno sulfonamidas, benzimidazolas halogenadas, benzimidazolas, e benzimidazola carbamatos.

As salicilanilidas, tendem a ser eficazes contra o ataque de fungos, mas o derivado quimicamente modificado closantel é um agente efetivo vermífugo. O Closantel é descrito na US 4.005.218 e na literatura, por exemplo, J. Guerrero et al, J. Parasitol. 68, 616, (1983); H. Van den Bossche et al., Arch. Int. Physiol. Biochim, 87, 851 (1979); H.J.Kane et al, Mol.BiochemParasitol. 1,347 (1980). A oportunidade de combinar o uso das avermectinas com outros agentes parasiticidas já foi explorada. Assim sendo, verificou-se que formulações despejáveis absorventes pela pele contendo triclabendazola, opcionalmente contendo uma avermectina, tetramisol ou levamisol, foram propostas na WO 00 61 068. Uma formulação injetável contendo closantel juntamente com uma avermectina ou milbemicina foi proposta na WO 95/05 812. Formulações do tipo “despejáveis” e injetáveis, são discutidas na WO 01/60380, que compreendem o uso de um solvente de pirrolidona e um solvente de ligação como xileno, incluindo opcionalmente um outro agente de solubilidade como ácidos e ésteres caprílicos de propileno glicol ou óleo de amendoim. Este sistema especial de solvente é requerido para equacionar as dificuldades de formulação de agentes parasiticidas diferentes, tais como closantel e ivermectina juntos.

Os derivados de salicilanilida, tais como closantel, apresentam um controle útil sobre uma faixa de parasitas e são especialmente úteis contra trematódeos. O grupo da avermectina de compostos anti-parasitas dos quais a ivermectina é o exemplo mais conhecido, apresentam uma proteção complementar contra vários outros parasitas, tais como nematelmintos. Assim sendo, existem vantagens a serem ganhas se uma combinação destas drogas puder ser fornecida em uma forma que possa ser convenientemente administrada na criação de animais e a qual apresente um controle eficaz da infecção parasiticida.

Para a ivermectina e o closantel, a quantidade estabelecida da dose para injeção na criação de animais é da ordem de 200 pg/kg (ivermectina) e 2,5 mg/kg (closantel). O fornecimento de uma formulação aquosa satisfatória é problemático porque o pH ótimo para cada droga é diferente. Um sistema acidulado apresenta um pH ótimo para a ivermectina, enquanto que o closantel requer um meio alcalino para uma dissolução satisfatória.

Assim sendo, foram investigadas formulações não aquosas ou essencialmente não aquosas. A Ivermectina pode ser preparada em sistemas não aquosos ou sistemas com teor baixo de água que são adequados para injeção. O glicerol formal, propileno glicol, polietileno glicol, pirrolidona, e solventes relacionados têm sido utilizados em várias formulações, sozinhos ou em combinação. A publicação de patente WO 95/05812 apresenta soluções de closantel e ivermectina para injeção utilizando-se alguns dos solventes estabelecidos como adequados para a ivermectina (glicerol formal, polietileno glicol, propileno glicol e água). No entanto, não foi apresentada a eficácia das formulações, em termos de biodisponibilidade dos agentes parasiticidas ativos, descrita naquele pedido de patente.

Os resultados da nossa pesquisa em relação à eficácia de tais formulações são resumidos na tabela 1 apresentada aqui abaixo.

Para se avaliar as formulações do tipo descrito na referência WO 95/05812, a administração de um produto combinado de ivermectina/closantel conforme apresentado no mesmo, em uma dosagem correspondendo a 2,5 mg/kg de closantel, foi executada de acordo com práticas industriais estabelecidas. No entanto, isto não conseguiu produzir níveis de closantel de plasma do sangue maiores do que 20 ppm (exemplos 1 e 2 na tabela 1 relatados aqui posteriormente). De acordo com uma experiência típica, foi visto que uma quantidade maior de closantel teria um efeito favorável nos níveis de plasma do sangue. O aumento da concentração de closantel em tais formulações foi rapidamente obtido, permitindo uma dosagem mais elevada de closantel no produto combinado. Apesar destas tentativas em doses mais elevadas, a administração de closantel com 5 mg/kg não aumentou os níveis de plasma do sangue de forma nenhuma e mesmo no nível excepcionalmente elevado de dosagem de 7,5 mg/kg os níveis de plasma no sangue aumentaram somente até 31 ppm (exemplos 3 e 4 da tabela 1).

Assim sendo, as formulações propostas disponíveis dos ensinamentos da referência WO 95/05812 snrpreendentemente não conseguiram produzir a solução esperada para o problema de obtenção de um produto satisfatório combinado.

Objetivos da invenção Assim sendo, o objetivo da invenção atual é apresentar preparações farmacêuticas veterinárias melhoradas. Especialmente, um objetivo da invenção é apresentar uma composição tendo uma atividade contra uma larga faixa de endo- e ectoparasitas, incluindo trematódeos. É ainda um outro objetivo desta invenção apresentar preparações que sejam adequadas para administração por injeção. Ainda um outro objetivo da invenção é apresentar um produto farmacêutico veterinário combinando a ivermectina e o closantel em uma formulação efetiva permitindo a biodisponibilidade aumentada do closantel além dos níveis observados da técnica anterior.

Sumário da invenção Com surpresa, verificou-se que a inclusão de uma quantidade significativa de um radical polimérico, especialmente polivinil pirrolidona (PVP) tem um efeito dramático na biodisponibilidade de salicilanilidas, tais como closantel, em formulações parasiticidas. O Lutrol, (um copolímero em bloco de polioxipropileno/polioxietileno, conhecido como um tensoativo polimérico) também mostrou algum benefício a este respeito, mas não tão eficaz, de forma demonstrável, como o PVP.

Assim sendo, a invenção permite a produção de composições parasiticidas injetáveis, especialmente de produtos combinados, com base em, por exemplo, uma avermectina ou milbemicina, juntamente com outro agente parasiticida do tipo da salicilanilida, com biodisponibilidade efetiva dos agentes parasiticidas.

Assim sendo, de acordo com um aspecto da invenção, uma composição parasiticida é composta de um primeiro agente parasiticida escolhido dentre as avermectinas e milbemicinas, juntamente com outro agente parasiticida escolhido das salicilanilidas, em um sistema de solvente fisiologicamente tolerável, fazendo com que a referida composição seja adequada para injeção, caracterizada pelo fato de que a composição compreende uma quantidade de uma espécie polimérica que é efetiva para produzir níveis de plasma no sangue do agente parasiticida de salicilanilida maiores do que cerca de 20 ppm, ao longo de um período de tratamento.

De preferência, a espécie polimérica é escolhida de uma polivinil piTrolidona (PVP) ou de um copolímero em bloco de polioxipropileno/polioxietileno, o primeiro sendo especialmente preferido. A polivinil pirrolidona é disponível na forma de pó com vários pesos moleculares (Mw de 10.000 até 55.000, e maiores: Aldrich Catalogue 2000- 2001) para uso farmacêutico e geralmente é adotada como um agente dispersante e de formação de suspensão (índice Merck). Assim sendo, é surpreendente que ele ofereça o efeito benéfico observado, por duas razões.

Primeiramente, o seu uso normal é na preparação da formulação, mas aqui não é necessário, porque os ativos são rapidamente introduzidos no sistema de solventes sem tal ajuda; na realidade, as nossas verificações a este respeito são baseadas nas verificações do requerente anterior de patente (Phoenix - WO 1/60380) em termos de produção de uma formulação estável. Em segundo lugar, uma pessoa experimentada nesta técnica podería prever que as macromoléculas poderão ter um efeito adverso na biodisponibilidade, quando presentes em uma preparação, devido à interação entre a macromolécula e o componente da droga, levando à diminuição de biodisponibilidade chamada de "Ligação da droga".

Assim sendo, até agora, com base no estado atual da técnica antes do trabalho atual, não se podia prever que o PVP pudesse ter um efeito benéfico com relação à inibição da depleção de quantidades eficazes de closantel do sangue depois que a dose é administrada. Assim sendo, surpreendentemente, verificou-se que o PVP é eficaz na fabricação de uma composição parasiticida compreendendo closantel, tendo uma eficácia de longo prazo, de tal forma que a quantidade de PVP utilizada permite que o período desejado de eficácia seja previsto na formulação, para produzir um período controlável de tratamento eficaz, ao mesmo tempo permitindo ainda, se requerido, a matança do animal tratado para consumo humano, levando-se em conta o período legalmente prescrito de retirada.

Um sistema adequado de solvente é composto de glicerol formal (GF) ou uma mistura de propileno glicol (PG) e GF, ou uma mistura de polietileno glicol (PEG) e GF. É disponível comercialmente uma faixa de solventes PEG de acordo com o peso molecular, e quaisquer daqueles, ou outros que poderão ainda estar disponíveis, poderão ser escolhidos por conveniência, desde que o PEG seja apresentado ou disponibilizado como um líquido durante a formulação. Tipicamente, os PEGs 200 a 1500 são rapidamente disponíveis de fontes comerciais, e portanto podem ser utilizados para estes fins, mas os PEG 200 a PEG 600 são utilizados de forma útil nesta invenção. Um sistema preferido de solvente consiste de PEG 200 com GF.

Assim sendo, de acordo com a invenção, é agora possível obter-se uma só formulação injetável, uma avermectina, de preferência a ivermectina, e uma salicilanilida, de preferência closantel, que seja efetiva para administrar o closantel quando administrado a um animal, de tal forma que uma concentração efetiva de closantel no plasma é rapidamente obtida.

As faixas potenciais dos agentes parasiticidas preferidos úteis em tais formulações são: Ivermectina - de 0,1 a 10%, peso/volume, de preferência 1 a 5%, peso/volume; Closantel - de 1 a 30%, peso/volume, de preferência 1 a 15%, peso/volume. A quantidade de espécies poliméricas, especialmente de polivinil pirrolidona, requerida para ser efetiva depende da atividade desejada de salicilanilida da mistura, mas tipicamente pelo menos 11% de PVP é requerido para permitir que quantidades eficazes maiores desejadas de, por exemplo, closantel, possam ser obtidas, e são demonstrados bons resultados em um nível de 15% ou mais. Com relação à proporção relativa de componente polimérico para closantel, foi demonstrado que é obtida uma boa biodisponibilidade de closantel quando uma proporção maior do que 1,44:1 é estabelecida na formulação.

Modos de se executar a invenção Exemplos de formulação- sistemas de solventes A: Na preparação de uma solução parenteral a 0,5% de ivermectina, peso/volume, a composição era como se segue: Ivermectina 0,5%, peso/volume de Closantel (como sal de Na) 12,5%, peso/volume PVP (K12) 18,0%, peso/volume Glicerol formal q.s.ad 100%, volume/volume B: Na preparação de uma solução parenteral a 0,5%, peso/volume, de ivermectina a composição era como se segue: Ivermectina 0,5%, peso/volume Closantel (como sal de Na) 12,5%, peso/volume PVP (Kl 2) 18,0%, peso/volume Propileno glicol 40%, peso/volume Glicerol formal q.s.ad 100%, volume/volume C: Na preparação de uma solução parenteral a 0,5%, peso/volume, de ivermectina a composição era como se segue: Ivermectina 0,5%, peso/volume Closantel (como sal de Na) 12,5%, peso/volume PVP (Kl 2) 18,0%, peso/volume Polietileno glicol 200 40%, peso/volume Glicerol formal q.s.ad 100%, volume/volume Método geral de formulação: Estas formulações foram preparadas seguindo-se a prática industrial usual. Assim sendo o PVP inicialmente é dissolvido em PEG 200 e a metade do volume de glicerol formal.

Então o closantel é introduzido com agitação conforme requerido. Finalmente a ivermectina é adicionada, e dissolvida, e o restante do solvente é adicionado até o volume final desejado. A solução é esterilizada através de filtração por membrana e embalada assepticamente.

Resultados dos testes: Os exemplos de desempenho 1 a 7 descrevem as tentativas das propostas da técnica anterior em comparação com formulações de acordo com a invenção.

Exemplo deteste 1: 2.5 mg/kg de closantel em uma formulação de 0,5% de ivermectina em glicerol formal.

Exemplo de teste 2: 2.5 mg/kg de closantel em uma formulação de 0,5% de ivermectina em glicerol formal e polietileno glicol 200.

Exemplo de teste 3: 5 mg/kg de closantel em uma formulação de 0,5% de ivermectina em glicerol formal com polietileno glicol 200.

Exemplo de teste 4: 7.5 mg/kg de closantel em uma formulação de 0,5% de ivermectina em glicerol formal com polietileno glicol 200.

Exemplo de teste 5: 5 mg/kg de closantel em uma formulação de 0,5% de ivermectina em glicerol formal, e contendo PVP.

Exemplo de teste 6: 5 mg/kg de closantel em uma formulação de 0,5% de ivermectina em glicerol formal, e contendo PVP.

Exemplo de teste 7: 5 mg/kg de closantel em uma formulação de 0,5% de ivermectina em glicerol formal com polietileno glicol 200, e contendo PVP.

Os resultados da biodisponibilidade com relação a closantel estão presentes na tabela 1 que se segue.

Tabela 1 GF = glicerol formal PEG = polietileno glicol PG = propileno glicol Em formulações utilizando dois solventes, o primeiro solvente mencionado é adicionado a 40%, com o segundo sendo adicionado para completar o volume requerido.

Aplicabilidade industrial Em vista das vantagens e propriedades mencionadas anteriormente das composições descritas aqui, a invenção será aplicada de forma útil no campo da medicina veterinária, especialmente para o combate de endoparasitas e ectoparasitas, tipicamente afetando a criação de animais como bovinos, equinos, ovinos e caprinos.

Claims (8)

1. Composição anti-parasita, caracterizada pelo fato de conter uma quantidade eficaz de um composto anti-parasita de salieilanílida juntamente com uma quantidade suficiente de um radical de espécie polimérica selecionado do grupo consistindo de polivinilpirrolidona, e copolímeros em bloco de polioxipropileno/polioxietileno, em uma quantidade na faixa de 1% a 35% que é eficaz para produzir níveis de plasma no sangue do referido composto maiores do que cerca de 20 ppm durante um período de tratamento, e uma quantidade eficaz de pelo menos um outro composto anti-parasita selecionado do grupo consistindo de avermeetinas e milbemicinas, em um solvente fisiologieamente aceitável.

2. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a salícilanilida é o elosanteL

3. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o outro composto anti-parasita é a ivermecdna, presente em uma quantidade na faixa de 0,1 a 10% (peso/volume).

4. Composição de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que o closantel está presente em uma quantidade de 1 a 30% (peso/volume).

5. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que o solvente é escolhido do grupo consistindo de propileno glicol (PG), polietileno glicóis (PEG), e glíeerol formal, c água, individualmente ou em combinação.

6. Composição de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que a espécie polimérica é uma polivinilpirrolidona presente em uma quantidade de pelo menos 11 %.

7. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de compreender 0,5% (peso/volume) de ivermectina, 12,5% (peso/volume) de closantel (como sal de Na), e 18% (peso/volume) de PVP (Kl2), em um sistema de solvente selecionado de, respectivamente, (i) GF; (ii) uma mistura de PG/GF (40% peso/volume de PG); (iii) uma mistura de PEG/GF (40% peso/volume de PEG 200).

8. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que é apresentada para administração parenteral.