ES2302691T3 - Formulaciones antihelminticas. - Google Patents
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Abstract
Formulación veterinaria derramable que contiene uno o más ingredientes activos antihelmínticos, en donde el ingrediente activo antihelmíntico o uno de los ingredientes activos antihelmínticos es triclabendazol y el triclabendazol se encuentra en una solución líquida estable, y en donde la solución contiene al menos el 10% peso/volumen de triclabendazol y un sistema disolvente que contiene uno o más disolventes seleccionados de entre el grupo que comprende alcohol bencílico, glicerol formal, n-metil-2-pirrolidona y éteres glicólicos.
Description
Formulaciones antihelmínticas.
Esta invención está relacionada con nuevas
formulaciones antihelmínticas y, en particular, la misma está
relacionada con formulaciones veterinarias estables que contienen el
antihelmíntico triclabendazol.
Los bencimidazoles, incluyendo el
triclabendazol, son bien conocidos por su actividad antihelmíntica.
De entre todos lo bencimidazoles conocidos, el triclabendazol
resulta particularmente útil, dado que el mismo resulta altamente
eficaz frente a las fasciolas hepáticas en todos los estadios de su
ciclo vital. Por el contrario, el albendazol, resulta tan solo
eficaz frente a las fasciolas adultas.
El triclabendazol, es también conocido como
5-cloro-6-(2,3-diclorofenoxi)-2-metiltio-1H-bencimidazol
y se representa a través de la fórmula I
Los rumiantes, tales como las ovejas, el ganado
vacuno y las cabras, presentan susceptibilidad frente a la
fasciola, la enfermedad provocada por el parásito fasciola hepática
y resulta importante disponer de formulaciones eficaces frente a la
enfermedad. En particular, resulta ventajoso disponer de
formulaciones líquidas que contengan el ingrediente activo
antihelmíntico en solución y que sean fácilmente administrables a
través de derrame.
Ha resultado difícil proporcionar formulaciones
líquidas que contengan triclabendazol debido a la elevada
insolubilidad natural que presenta este compuesto. Ello ha dado
lugar a formulaciones antihelmínticas que contienen triclabendazol
preparadas en forma de suspensiones. Las formulaciones en forma de
suspensión presentan una serie de desventajas. La más relevante
tiene que ver con la estabilidad. Las formulaciones veterinarias
pueden ser almacenadas durante largos períodos de tiempo en grandes
recipiente opacos y tienen que resultar estables. Las suspensiones
tienden a resultar inestables, debido a que los principios activos
precipitan en la formulación. Ello provoca problemas, dado que se
originan diferencias en la concentración del principio activo en la
formulación. Ello genera dificultades a la hora de determinar la
dosis eficaz y de seguridad para el tratamiento del ganado. Las
suspensiones resultan también menos capaces de ser absorbidas cuando
son aplicadas a través de derrame. Las formulaciones de derrame
pueden ser formuladas para penetrar en la piel, que constituye la
barrera natural del organismo. Si bien una suspensión puede ser
absorbida a partir del tracto digestivo, la misma formulación
aplicada sobre la piel resultaría menos capaz de ser absorbida.
Mediante el desarrollo de formulaciones líquidas adecuadas,
particularmente con disolventes que presentan una elevada afinidad
para la penetración en la piel, la probabilidad de absorción del
principio activo se incrementa. Con la mayor parte de los
principios activos aplicados como productos derramables sobre la
dermis, la frecuencia de dosis a la cual se aplican resulta
incrementada en comparación con una formulación oral o inyectable.
Esto compensa por la menor eficacia de absorción a través de los
tejidos de la piel.
Constituye un objetivo de la invención el
proporcionar una solución antihelmíntica líquida estable que
contiene una cantidad eficaz de triclabendazol, que resulte adecuada
para la administración a animales de sangre caliente o que al menos
le proporcione al público una elección que resulte de utilidad.
La invención proporciona una formulación
veterinaria derramable, tal y como se indica en las reivindicaciones
anexas.
En un aspecto, la invención proporciona una
formulación veterinaria derramable que contiene uno o más
principios activos antihelmínticos, en la que el principio activo o
uno de los principios activos es triclabendazol y el triclabendazol
se encuentra en una solución líquida estable y en donde la solución
contiene al menos el 10% peso/volumen de triclabendazol y un
sistema disolvente que contiene uno o más disolventes seleccionados
de entre el grupo que comprende alcohol bencílico, glicerol formal,
n-metil-2-pirrolidona
y éteres glicólicos.
El sistema disolvente contiene al menos un
disolvente seleccionado de entre el grupo que comprende alcohol
bencílico, glicerol formal,
n-metil-2-pirrolidona
y éteres glicólicos.
Preferiblemente, el sistema disolvente contiene
al menos uno de entre alcohol bencílico y glicerol formal.
Preferiblemente, el éter glicólico es
butildioxitol.
Preferiblemente, el triclabendazol se encuentra
presente en la formulación en la banda comprendida entre el 10 y el
40% peso/volumen.
Preferiblemente, la formulación incluye al menos
un ingrediente activo antihelmíntico adicional seleccionado de
entre el grupo que comprende avermectinas, milbemicinas, tetramisol
y levamisol y que es soluble en el sistema disolvente como se ha
descrito anteriormente.
Preferiblemente, el antihelmíntico adicional es
avermectina.
Preferiblemente, la avermectina se encuentra
presente en la banda comprendida entre 0,25 y 2% peso/volumen.
En un aspecto adicional, la invención
proporciona una formulación veterinaria para derrame que
incluye:
- -
- una solución de triclabendazol sustancialmente disuelto en un sistema disolvente, estando el triclabendazol presente en una cantidad de aproximadamente 30% peso/volumen;
- -
- abamectina, en una cantidad de aproximadamente el 0,5% peso/volumen;
en donde el sistema disolvente
incluye butildioxitol; alcohol bencílico; y polietilenglicol 400, en
una cantidad de aproximadamente el 50% peso/volumen; el 5%
peso/volumen y el 14,5% peso/volumen,
respectivamente.
La formulación derramable que se ha descrito
anteriormente resulta preferible para el tratamiento de parásitos,
incluyendo fasciolas hepáticas, en animales de sangre caliente.
En todavía un aspecto adicional, la invención
proporciona el uso de una solución de triclabendazol
sustancialmente disuelto en un sistema disolvente, estando el
triclabendazol presente en una cantidad igual o superior al 10%
peso/volumen; y un sistema disolvente que contiene uno o más
disolventes.
Para preparar la formulación se añaden la
abamactina y el alcohol bencílico. Se les añade butildioxitol y el
triclabendazol. Se calienta a 40ºC y se agita para disolver. Se
enfría la mezcla por debajo de los 25ºC y se diluye hasta volumen
con PEG400. Resultará evidente para el experto destinatario si
resulta necesario proceder a efectuar un filtrado llegados a este
punto.
Se llevó a cabo un ensayo de estabilidad con
vistas a asegurar que la solución de triclabendazol resultaba
estable. Una formulación preparada tal y como se indica en el
ejemplo 1 ("Formulación 1") fue almacenada a temperatura
ambiente durante un período de 11 meses. A la finalización del
período de almacenamiento, las muestras fueron objeto de
comprobación para determinar los niveles totales de abamectina y de
triclabendazol. Estos resultados se presentan en la tabla 2 que se
muestra seguidamente:
\vskip1.000000\baselineskip
Los resultados muestran claramente que el
triclabendazol permanecía en la solución. No existía pérdida de
actividad ni para la abamectina ni para triclabendazol.
Se llevaron a cabo ensayos comparando la
eficacia de la Formulación 1 con otros dos tratamientos y un
control. El ensayo incluía veinte animales, existiendo la
confirmación de que todos ellos estaban infectados con fasciola
spp. Los animales fueron divididos en cuatro diferentes grupos de
cinco animales. Los animales fueron clasificados en base a al
contaje de huevos de fasciola en heces y divididos en bloques de
cuatro. Los animales procedentes de cada bloque fueron distribuidos
aleatoriamente a uno de los cuatro grupos de tratamiento. El
contaje de huevos fue llevado a cabo dos veces en los animales una
semana antes del ensayo, con vistas a confirmar que todos los
animales estaban infectados con fasciola spp. En el día cero del
ensayo, todos los animales fueron tratados según el protocolo
expuesto en la Tabla 3. Los animales del Grupo 1 fueron dejados sin
tratar, como control. Los del Grupo 2 recibieron la Formulación 1.
Los del Grupo 3 constituían el grupo control positivo y recibieron
el fasciolicida comercial Fasinex 50 (Novartis). Los del Grupo 4
recibieron formulaciones orales de triclabendazol a los niveles
mostrados en la
tabla 3.
tabla 3.
Durante el transcurso del ensayo, la totalidad
de los animales fueron hechos pastar. Como un único grupo de pasto,
sobre pastos infectados con fasciola hasta el tratamiento y
posteriormente trasladados a pastos exentos de fasciola durante el
post-tratamiento.
\vskip1.000000\baselineskip
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A los 14 días posteriores al tratamiento, todos
los animales fueron sacrificados. La totalidad de contajes de
lombrices se llevaron a cabo utilizando los siguientes
procedimientos:
- 1.
- Contajes de huevos en heces
- 2.
- Contajes de fasciola hepática en hígado. Los contajes hepáticos fueron llevados a cabo mediante la recogida del hígado completo (teniendo cuidado de que la vesícula biliar permaneciera intacta) en la necropsia. El hígado fue después marcado y transportado (dentro de un intervalo de 4 horas) sobre hielo a las instalaciones del laboratorio.
- 3.
- El hígado fue extendido sobre una superficie suave y se procedió a la evaluación para determinar los cambios patológicos destacados, según las láminas de indicadores de patologías mórbidas.
- 4.
- Las vías biliares mayores y las vesículas biliares fueron diseccionadas, permitiendo con ello la observación de la presencia, si existía, de fasciola madura e inmadura más grande. Se procedió al contaje de las mismas y a su registro en las láminas. El equilibrio del tejido hepático fue diseccionado en forma de rebanadas de 1 cm de grosor y oprimidas suavemente entre los dedos. Se recuperó cualquier fasciola inmadura procedente del tejido y se procedió a su contaje. El resto del tejido fue homogeneizado en un "Stomacher" tisular y lavado sobre un tamiz de 20 micras, de tal forma que se recuperaron las restantes fasciolas inmaduras. Los contajes totales de lombrices fueron cotejados en los grupos de tratamiento.
Se obtuvo el control eficaz frente a la
presencia de fasciola hepática de origen natural establecido, con la
totalidad de las formulaciones. Los resultados se resumen en la
tabla 4 que sigue a continuación:
A partir de los ensayos puede observarse
claramente que las formulaciones de la presente invención
proporcionan un tratamiento eficaz de la infección provocada por el
parásito fasciola hepática.
Además, las formulaciones de la presente
invención proporcionan la ventaja de una estabilidad incrementada
en relación con las de las formulaciones en suspensión
anteriores.
La combinación de estabilidad incrementada y de
tratamiento eficaz frente a todos los estadios de fasciola hepática
constituye una ventaja real. La misma permite el almacenamiento de
la formulación durante prolongados períodos de tiempo, tal como
puede ocurrir en prácticas veterinarias o en la eliminación de
desperdicios agropecuarios. Además, la misma elimina los problemas
provocados por la precipitación de principios activos. El
mantenimiento de los principios activos en solución y, como
resultado, el mantenimiento de una concentración uniforme a través
de la formulación proporciona una dosis eficazmente segura durante
la aplicación a la dosis recomendada.
Resulta ventajoso disponer de la capacidad de
proporcionar triclabendazol en soluciones estables, las cuales
puedan ser más fácil y eficazmente administradas a través de
derrame. Estas soluciones permiten también la utilización de
triclabendazol en combinación con otros antihelmínticos, dando lugar
a un espectro más amplio de actividad y, consiguientemente, a una
reducción en el número de tratamientos que resultan necesarios.
Ahora que el triclabendazol puede ser disuelto para formar una
solución para derrame estable, las oportunidades de combinación
este eficaz antihelmíntico con otros principios activos en
soluciones estables se han incrementado sustancialmente.
Existe la previsión de que las formulaciones que
constituyen el objeto de la invención puedan ser modificadas a
través de la inclusión de excipientes adicionales, sin apartarse ni
del espíritu ni de el campo de actuación de la invención.
En particular, puede resultar deseable incluir
colorantes en la formulación, con vistas a permitir la fácil
identificación de los animales tratados. Alternativamente, para
modificar la formulación frente a animales específicos, pueden
también incluirse otros excipientes, tales como tampones, espesantes
y ingredientes extensibles.
Finalmente, se apreciará el hecho de que pueden
efectuarse diversas modificaciones y alteraciones en lo que se ha
indicado con anterioridad, sin apartarse con ello del campo de
acción de la invención.
Claims (10)
1. Formulación veterinaria derramable que
contiene uno o más ingredientes activos antihelmínticos, en donde el
ingrediente activo antihelmíntico o uno de los ingredientes activos
antihelmínticos es triclabendazol y el triclabendazol se encuentra
en una solución líquida estable, y en donde la solución contiene al
menos el 10% peso/volumen de triclabendazol y un sistema disolvente
que contiene uno o más disolventes seleccionados de entre el grupo
que comprende alcohol bencílico, glicerol formal,
n-metil-2-pirrolidona
y éteres glicólicos.
2. Formulación veterinaria derramable como la
reivindicada en la reivindicación 1, en donde el sistema disolvente
contiene al menos uno de los disolventes entre alcohol bencílico y
glicerol formal.
3. Formulación veterinaria derramable como la
reivindicada en la reivindicación 1, en donde el éter glicólico es
butildioxitol.
4. Formulación veterinaria derramable como la
reivindicada en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde
el triclabendazol está presente en la banda comprendida entre 10 y
40% peso/volumen.
5. Formulación veterinaria derramable como la
reivindicada en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, la
cual incluye al menos un ingrediente activo antihelmíntico
adicional seleccionado de entre el grupo que comprende avermectinas,
milbemicinas, tetramisol y levamisol, y el cual es soluble en un
sistema disolvente como el reivindicado anteriormente.
6. Formulación veterinaria derramable como la
reivindicada en la reivindicación 5, en donde el ingrediente
antihelmíntico adicional es una avermectina.
7. Formulación veterinaria derramable como la
reivindicada en la reivindicación 6, en donde la avermectina está
presente en la banda comprendida entre el 0,25 y el 2%
peso/volumen.
8. Formulación veterinaria derramable que
incluye:
- -
- una solución de triclabendazol sustancialmente disuelto en un sistema disolvente, estando presente el triclabendazol en una cantidad que representa aproximadamente el 30% peso/volumen;
- -
- abamectina en una cantidad de aproximadamente el 0,5% peso/volumen;
en donde el sistema disolvente
incluye butildioxitol; alcohol bencílico; y polietilenglicol 400,
en una cantidad de aproximadamente el 50% peso/volumen; 5%
peso/volumen y 14,5% peso/volumen,
respectivamente.
9. Formulación veterinaria derramable como la
reivindicada en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en
donde la formulación va destinada al tratamiento de parásitos,
incluyendo fasciola hepática, en animales de sangre caliente.
10. Uso de una solución de triclabendazol
sustancialmente disuelto en un sistema disolvente, estando presente
el triclabendazol en una cantidad igual o superior al 10%
peso/volumen; y un sistema disolvente que contiene uno o más
disolventes seleccionados de entre el grupo que comprende alcohol
bencílico, glicerol formal,
n-metil-2-pirrolidona
y éteres glicólicos, en la fabricación de una formulación derramable
para el tratamiento de parásitos, incluyendo fasciola hepática y
fasciolosis en animales de sangre caliente.
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