DE69623610T2

DE69623610T2 - Neue heterozyklische chemie

Info

Publication number: DE69623610T2
Application number: DE69623610T
Authority: DE
Inventors: Marie Lundbeck; Birgitte Sokilde; Olaf Sorensen
Original assignee: British Technology Group Inter Corporate Licensing Ltd
Current assignee: British Technology Group Inter Corporate Licensing Ltd
Priority date: 1995-05-05
Filing date: 1996-05-01
Publication date: 2003-02-20
Anticipated expiration: 2016-05-02
Also published as: JPH11505217A; WO1996034865A1; ES2182975T3; US5834482A; ATE223915T1; EP0823909A1; PT823909E; EP0823909B1; DK0823909T3; AU5644296A; DE69623610D1

Description

Gebiet der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft substituierte β-Carbolin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Mittel, die sie enthalten und ihre Verwendung bei der klinischen Behandlung von abnormen Funktionieren des γ-Aminobuttersäure- Neurotranmissions-Systems.

Hintergrund der Erfindung

γ-Aminobuttersäure (GABA) ist der hauptsächliche hemmende Neurotransmitter in dem Zentralen Nervensystem (CNS) (für eine Übersicht siehe Enna, 1983, Biochem. Pharmacol., 30, 907-915; Enna und Mohler, 1987, Raven Press, New York, 265-279; Lloyd und Morselli, 1987, Medical Biology, 65 (2-3), 150-165; Krogsgaard-Larsen, 1988, Medical Res. Reviews, 8, 1, 27-56; Schwartz, 1988, Biochem. Pharmacol. 27, 3369- 3376). Es wurde gezeigt, daß GABA in 60-70% aller Synapsen innerhalb des CNS vorhanden ist (Fahn, 1976, Raven Press, New York, 169-183). Eine Verringerung der GA- BA-Neurotransmission ist beteiligt an der Ätiologie einer Vielfalt von neurologischen Störungen, einschließlich Epilepsie, (Krogsgaard-Larsen et al., 1988, Medical Res. Reviews, 8, 1, 27-56; Löscher, 1985, Epilepsy and GABA Receptor Agonists: Basic and Therapeutic Research. L. E. R. S. Monograph. Bd. 3, G. Bartholoni, L. Bossi, K. G. Lloyd, P. L. Morselli (Hrsg.), Raven Press, New York, 109-118); Enna, 1981, Biochem. Pharmacol., 30, 907-914 und Neuropharmacology of Central Nervous System GABA and Behavioral Disorders, G. Palmer (Hrsg.), Academic Press, New York 1981, 507-525; Rebake et al., 1979, Science, 205, 211-213; Ross und Craig, 1981, J. Neurochem. 36, 1006).
Das GABA-Aufnahmesystem wird klassisch als entweder neuronale oder gliale GABA-Aufnahme-Carrier klassifiziert, auf der Basis von pharmakologischer Selektivität für spezifische GABA-Aufnahme-lnhibitoren (für eine Übersicht siehe Krogsgaard- Larsen, 1988, Medical Res. Reviews, 8, 1, 27-56; Schousboe et al., 1991, GABA Mechanisms in Epilepsy, G. Tunnicliff, B. U. Raess (Hrsg.) Wiley-Liss, New York, 165-187).
Verschiedene Forscher (Gaustella et al., 1990, Science, 249, 1303-1306; Clark et al., 1992, Neuron 9, 337-348; Borden et al., J. Biol. Chem. 267, 21098-21104; Liu et al., 1993, J. Biol. Chem. 268, 2106-2112) haben in letzter Zeit vier Unterarten des Ratten- und Mäuse-GABA-Aufnahme-Carriers, deren Pharmakologie nicht vollständig durch die traditionellen neuronalen und glialen GABE-Aufnahme-Carrier erklärt werden kann, geklont und die Sequenzen bestimmt. Gaustella et al., (1990, Science, 249, 1303- 1306) und Nelson et al., (1990, FEBS Lett. 269, 181-184) berichten über das Klonen von GAT-1, das ein neuronaler GABA-Aufnahme-Carrier zu sein scheint, aufgrund seiner hohen Empfindlichkeit gegenüber Nipecotinsäure (Gaustella et al., 1990, Science, 249, 1303-1306), und lipophilen Verbindungen auf der Basis von Nipecotinsäure, und die Verteilung in dem Zentralen Nervensystem (CNS) (Radian et al., 1990, J. Neurosci. 10, 1319-1330: Mabjeesh et al., 1992, J. Biol. Chem. 267, 2563-2568). GAT-1 ist außerhalb des CNS nicht vorhanden (Nelson et al., 1990, FEBS Lett. 269, 181-184; Liu et al., 1992, FEBS Lett. 305, 110-114). GAT-2 wurde anfangs von Lopez-Corruera (1992, J. Bioll. Chem. 267, 17491-17493) geklont und ist in dem CNS, den Nieren und der Leber vorhanden und hat eine Pharmakologie, die an die des glialen GABA-Aufnahme- Carriers erinnert, charakterisiert in einer primären Zellkultur. GAT-3 das zunächst von Liu et al., (1993, J. Biol. Chem. 268, 2106-2112) geklont wurde, scheint unter entwicklungsmäßiger Kontrolle zu sein, da GAT-3 mRNA in Gehirn von Neugeborenen stark exprimiert ist, aber im Gehirn von Erwachsenen nur schwach exprimiert ist. GAT-3 ist auch in Leber und Nieren vorhanden. GAT-4 (Liu et al., 1993, J. Biol. Chem. 268, 2106-2112); von Clarke et al., (1992, Neuron 9, 337-348) auch als GAT-B bezeichnet und von Borden et al., (1992, J. Biol. Chem. 267, 21098-21104)) als GAT-3, cDNA hybridisierte nur im CNS und die mRNA für GAT-4 ist stark angereichert in dem Hirnstamm, aber nicht vorhanden in dem Cerebellum oder der Hirnrinde. Während gezeigt werden konnte, daß GAT-4 β-Alanin transportiert, scheint es neuronal lokalisiert zu sein (Clarke et al., (1992, Neuron 9, 337-348).
Die Verteilung von GAT-1 erinnert stark an die früher angegebene Verteilung von ¹H-Tiagabin-Rezeptor-Autoradiographie (Suzdak et al., 1994, Brain Research, 647 (2) 231-241), wie es zu erwarten war, aufgrund der hohen Affinität von lipophilen GABA- Aufnahme-Inhibitoren auf der Basis von Nipecotinsäure für den GAT-1-Transporter (Glarke et al., 1992, Neuron 9, 337-348). Während die in vitro Hybridisierung das Vorhandensein von GAT-4 mRNA in dem CNS gezeigt hat, gibt es keinen direkten Nachweis für einen genau lokalisierten neuronalen GABA-Aufnahme-Carrier, der nicht empfindlich ist gegenüber lipophilen GABA-Aufnahme-Inhibitoren auf der Basis von Nipecotinsäure.
Die Hemmung der GABA-Aufnahme führt zu einer verstärkten Verfügbarkeit dieses hemmenden Neurotransmitters in der synaptischen Spalte und so zu einer erhöhten GABAergischen Aktivität. Eine erhöhte GABAergische Aktivität kann geeignet sein zur Behandlung von z. B. Angstzuständen, Schmerz und Epilepsie sowie muskulären und Bewegungsstörungen (s. z. B. P. Krogsgaard-Larsen et al., Progress in Medicinal Chemistry, 1985, 22, 68-112).
Ein bekannter und wirksamer Inhibitor für die GABA-Aufnahme von der synaptischen Spalte in die präsynaptischen Nervenenden und Glia-Zellen ist z. B. 3-Piperidincarbonsäure (Nipecotinsäure). Da sie jedoch eine relativ polare Verbindung ist und daher die Blut/Hirn-Schranke nicht passieren kann, hat 3-Piperidincarbonsäure selbst keine praktische Anwendung als Arzneimittel gefunden.
In den US-PS 4 383 999 und 4 514 414 und der EP 236342 sowie der EP 231996 werden einige Derivaten von N-(4,4-di-substituiert-3-Butenyl)azaheterocyclischen-carbonsäuren als Inhibitoren für die GABA-Aufnahme beansprucht. In den EP 342635 und EP 374801 werden N-substituierte azaheterocyclische Carbonsäuren, bei denen eine Oxim-ether-Gruppe und Vinyl-ether-Gruppe jeweils einen Teil des N-Substituenten bilden, als Inhibitoren für die GABA-Aufnahme beansprucht. Ferner werden in den WO 9107389 und WO 9220658 N-substituierte azacyclische Carbonsäuren als Inhibitoren für die GABA-Aufnahme beansprucht. Die EP 221572 beansprucht, daß 1-Aryloxyalkylpyridin-3-carbonsäuren Inhibitoren für die GABA-Aufnahme sind.
Nach Yunger, L. M. et al., J. Pharm. Exp. Ther. 1984, 228, 109 sind N-(4,4- Diphenyl-3-buten-1-yl)nipecotinsäure (als SK&F 89976A bezeichnet), N-(4,4-Diphenyl- 3-buten-1-yl)guvacin (als SK&F 100330A bezeichnet), N-(4,4-Diphenyl-3-buten-1-yl)- homo-β-prolin (als SK&F 100561 bezeichnet) und N-(4,-Phenal-4-(2-thienyl)-3-buten-1 - yl)nipecotinsäure (als SK&F 100604 J bezeichnet) oral wirksame Inhibitoren für die GA- BA-Aufnahme. Diese Daten sind zusammengefaßt in Krogsgaard-Larsen, P. et al., Epilepsy Res. 1987, 1, 77-93.
Die oben angegebenen Literaturstellen offenbaren alle Verbindungen, die die GABA-Aufnahme über den GAT-1-Untertyp-Carrier hemmen.
Die US-PS 4 539 407 beschreibt β-Carbolin-3-carboxylat-ester-Derivate mit Anti- Krampf-Wirkung.
Die vorliegende Erfindung ist auf das Identifizieren von Verbindungen mit Affinität gegenüber dem neuronalen Untertyp des GABA-Aufnahme-Carriers gerichtet, dessen Pharmakologie an diejenige von GAT-4 erinnert.

Beschreibung der Erfindung

Mit einer Ausnahme, die unten angegeben ist, betrifft die vorliegende Erfindung substituierte β-Carbolin-Derivate der Formel 1
in der
R¹ und R² unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Nitro, -(CH&sub2;)n-(C=O)-(CH&sub2;)mCH&sub3;, -NR&sup9;R¹&sup0;, -NR&sup9;R¹&sup0;, R¹¹R¹², -COOR¹³, -CONR¹&sup4;R¹&sup5;, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, Trifluormethyl oder Triflormethoxy sind, wobei R&sup9;, R¹&sup0;, R¹¹, R¹², R¹³, R¹&sup4; und R¹&sup5; unabhängig voneinander Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl oder C&sub2;-C&sub6;- Alkinyl sind und wobei n und m unabhängig voneinander 0, 2, 3 oder 4 sind, und R³ C&sub1;-C&sub5;-Alkylen ist, das gegebenenfalls substituiert ist durch ein oder zwei C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl, C&sub2;-C&sub5;-Alkenylen oder C&sub2;-C&sub5;-Alkinylen, oder
wobei A C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkylen und B C&sub1;-C&sub5;-Alkylen ist und p und q unabhängig voneinander 0, 1 oder 2 sind,
R&sup4; Wasserstoff oder C&sub1;-Cs-Alkyl ist; und
R&sup5; und R&sup6; unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Nitro, -NR¹&sup6;R¹&sup7;, -COOR¹&sup8;, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, Trifluormethyl oder Triflormethoxy sind, wobei R¹&sup6;, R¹&sup7; und R¹&sup8; unabhängig voneinander Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyll, C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl oder C&sub2;-C&sub6;-Alkinyl sind, und
wobei X -NH-, Sauerstoff oder Schwefel ist; und
R&sup7; Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl, C&sub2;-C&sub6;-Alkinyl, Phenyl, C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl, -OR&sup8; oder -SR&sup8; ist, wobei R&sup8; Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Die Verbindungen der Formel I können als geometrische und optische Isomere vorliegen und alle Isomere und Gemische davon fallen unter die Erfindung. Isomere können nach Standardverfahren aufgetrennt werden, wie Chromatographie-Techniken oder fraktionierte Kristallisation von geeigneten Salzen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können gegebenenfalls als pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze vorliegen.
Beispiele für solche Salze umfassen anorganische und organische Säureadditionssalze, wie Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Phosphat, Acetat, Phthalat, Fumarat, Maleat, Citrat, Lactat, Tartrat, Oxalat oder ähnliche oder pharmazeutisch annehmbare anorganische oder organische Säureadditionssalze, und umfassen die pharmazeutisch annehmbaren Salze, die in Journal of Pharmaceutical Science 66, 2 (1977) angegeben sind.
Alkyl, Alkenyl und Alkinyl sollen gerade oder verzweigte Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinyl-Ketten bedeuten.
Die Verbindungen der Formel I sind stärker lipophil - und damit besser für das Gehirn verfügbar- und haben eine wesentlich höhere Affinität gegenüber den GABA- Aufnahme-Stellen als die Ausgangsverbindungen ohne die β-Carbolin-Einheit.
Es wurde gezeigt, daß die neuen Verbindungen der Formel I, die die Aufnahme von GABA aus der synaptischen Spalte hemmen, wertvolle pharmakologische Eigenschaften in dem Zentralen Nervensystem haben, indem sie zu einer selektiven Verstärkung der GABAergischen Aktivität führen. Verbindungen der Formel I können angewandt werden zur Behandlung von z. B. Schmerz, Angstzuständen, extrapyrimidaler Dyskinesie, Epilepsie und bestimmten muskulären und Bewegungsstörungen. Sie sind auch geeignet als Beruhigungsmittel, Schlafmittel und Antdepressiva. Als Ausnahme umfaßt die Erfindung die Verbindungen der Formel I zur Verwendung bei der Behandlung einer CNS-Erkrankung, die mit der Hemmung der GABA-Aufnahme über den GAT- 4-Untertyp-Carrier verbunden ist, sowie die Verwendung von solchen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels für diesen Zweck.
Die angegebene Ausnahme besteht darin, daß die Erfindung nicht die Verbindungen der Formel I und ihre Salze umfaßt, bei denen Z
ist, oder pharmazeutische Mittel, die diese als solche enthalten, oder ihre therapeutische Verwendung. Sie umfaßt ihre Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerz oder Angst, aber nicht für andere Zwecke.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der oben erwähnten Verbindungen der Formel I. Diese Verfahren umfassen: Methode A
Eine Verbindung der Formel II, in der R¹, R², R³ und Z wie oben definiert sind und X eine geeignete austretende Gruppe, wie Halogen, p-Toluol-sulfont oder Mesylat ist, kann umgesetzt werden mit einer azaheterocyclischen Verbindung der Formel III in der R¹, R&sup5; und R&sup6; wie oben definiert sind. Diese Alkylierungsreaktion kann in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Aceton, Dibutylether, 2-Butanon, Tetrahydrofuran, Methylisobutylketon, Methyl-isopropyl-keton, Toluol, Benzol oder DMF, in Gegenwart einer Base, z. B. Kaliumcarbonat, Natriumhydrid oder Kalium-tert.-butoxid, bei einer Temperatur bis zur Rückflußtemperatur des verwendeten Lösungsmittels, z. B. 1 bis 200 h lang durchgeführt werden. Methode B
Eine Verbindung der Formel IV, in der R¹, R³ und Z wie oben definiert sind, kann umgesetzt werden mit einer azaheterocyclischen Verbindung der Formel V, in der R³, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6; und X wie oben definiert sind. Diese Alkylierung kann in einem geeigneten Lösungsmittel, wie oben definiert, in Gegenwart einer Base, wie oben definiert, und eines Katalysators, z. B. eines Alkaliiodids, bei einer Temperatur bis zur Rückflußtemperatur des verwendeten Lösungsmittels, z. B. 1 bis 200 h lang durchgeführt werden Methode C
Ein azaheterocyclisches Keton der Formel VI, in der R¹, R², R³, R&sup4; und Z wie oben definiert sind, kann umgesetzt werden mit einem Grignard-Reagens der Formel VII, in der R&sup5; und R&sup6; wie oben definiert sind und Y Chlor, Brom oder Iod ist. Diese Reaktion kann in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Diethylether, THF, Toluol oder Benzol, bei einer geeigneten Temperatur bis zur Rückflußtemperatur des verwendeten Lösungsmittels, z. B. 1 bis 5 h lang durchgeführt werden.
Verbindungen der Formel II können leicht hergestellt werden nach dem Verfahren, das in der EP 0 130 141 oder EP 0 161 574 beschrieben ist.

Pharmakologische Methoden

Die ³H-GABA-Aufnahme wurde nach einer Modifikation des Verfahrens von Fjalland et al., (1978) gemessen. Eine rohe Membran-Zubereitung wurde aus ausgewählten Hirnbereichen durch Homogenisieren in 20 ml eiskalter 0,32 M Saccharose mit einem handgetriebenen Teflon-Glas Potter-Elvehjem-Homogenisator hergestellt. Das Homogenat wurde 10 min bei 4ºC mit 1 000 · g zentrifugiert und die Perle wurde verworfen. Der Überstand wurde erneut 20 min bei 4ºC mit 20 000 · g zentrifugiert. Die Perle wurde dann in 50 Volumina 0,32 M Saccharose homogenisiert. Zu 300 ul Aufnahmepuffer (200 nM NaCl, 15,3 mM KCl, 6,67 mM MgSO&sub4;, 3,83 mM CaCl&sub2;, 16,67 mM Glucose, 66, 67 mM Tris, pH 7,5 bei 30ºC) wurden 1-(2-(((Diphenylmethylen)amino) oxy)ethyl)-1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridin-carbonsäure (NNC 05-0711) (1 mM Endkonzentration), 100 ul Testsubstanz und 50 ul Gewebesuspension gegeben. Die Proben wurden vermischt und 8 min bei 30ºC inkubiert. Dann wurden ³H-GABA (0,9 nM Endkonzentration) und nicht markiertes GABA (25 nM Endkonzentration) zugegeben und die Inkubation weitere 8 min fortgesetzt. Die Reaktion wurde durch schnelles Filtrieren durch Whatman GF/F-Glasfaserfilter unter Vakuum beendet. Die Filter wurden dann zweimal in 10 ml eiskalter isotonischer Salzlösung gewaschen und das auf den Filtern eingeschlossene Tritium wurde durch übliche Szintillations-Spektroskopie quantitativ bestimmt. Die durch Nicht-GABA-Aufnahme-Carrier vermittelte Aufnahme von ³H-GABA in Gegenwart von 500 ul Nipecotinsäure wurde bestimmt.
Werte für die durch Nicht-GABA-Aufnahme-Carrier vermittelte ³H-GABA- Aufnahme für einige repräsentative Verbindungen sind in Tabelle 1 angegeben.

Tabelle 1

Durch Nicht-GABA-Aufnahme-Carrier vermittelte Aufnahme von ³-H-GABA

Verbindung Nr.
IC&sub5;&sub0; (nM) in vitro
4
932
7
1089
10
1439
14
6375
20
5385
24
4692
26
1641
28
1241
Für die oben angegebenen Indikationen variiert die Dosierung, abhängig von der angewandten Verbindung der Formel I, der Art der Verabreichung und der erwünschten Therapie. Allgemein werden jedoch zufriedenstellende Ergebnisse erhalten mit einer Dosis von etwa 0,5 mg bis etwa 1000 mg, vorzugsweise etwa 1 mg bis etwa 500 mg, der Verbindung der Formel I, üblicherweise 1 bis 5 mal täglich verabreicht, gegebenenfalls in einer Form mit verzögerter Freisetzung. Üblicherweise umfassen Dosisformen, die zur oralen Verabreichung geeignet sind, etwa 0,5 bis etwa 1000 mg, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 500 mg, der Verbindung der Formel I im Gemisch mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel.
Die Verbindungen der Formel I können in Form von pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen oder, soweit möglich, als Metall- oder niederes Alkylammonium-Salz verabreicht werden.
Die Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zusammensetzungen, umfassend eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, und üblicherweise enthalten solche Mittel auch einen pharmazeutischen Träger oder ein Verdünnungsmittel. Die Zusammensetzungen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten, können nach üblichen Verfahren hergestellt werden und liegen in üblichen Formen z. B. als Kapseln, Tabletten, Lösungen oder Suspensionen vor.
Der angewandte pharmazeutische Träger kann ein üblicher fester oder flüssiger Träger sein. Beispiele für feste Träger sind Lactose, Weißerde, Saccharose, Talkum, Gelatine, Agar, Pektin, Akkazia, Magnesiumstearat und Stearinsäure. Beispiele für flüssige Träger sind Sirup, Erdnußöl, Olivenöl und Wasser.
Ähnlich kann der Träger oder das Verdünnungsmitel irgendein bekanntes Material zur verzögerten Freisetzung enthalten, wie Glycerinmonostearat oder Glycerindistearat, allein oder im Gemisch mit einem Wachs.
Wenn ein fester Träger zur oralen Verabreichung angewandt wird, kann die Zubereitung zu Tabletten geformt, in Pulver- oder Perlenform in eine feste Gelatinekapsel eingefüllt werden oder sie kann in Form einer Pastille vorliegen. Die Menge an festem Träger variiert in weiten Grenzen, liegt aber allgemein zwischen etwa 25 mg bis etwa 1 g. Wenn ein flüssiger Träger verwendet wird, kann die Zubereitung in Form eines Sirups, einer Emulsion, einer weichen Gelatinekapsel oder als sterile injizierbare Flüssigkeit, wie als wäßrige oder nicht-wäßrige flüssige Suspension oder Lösung vorliegen.
Allgemein werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Form von Dosiseinheiten, umfassend 50 bis 200 mg Wirkstoff in oder zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger pro Dosiseinheit abgegeben.
Die Dosis der erfindungsgemäßen Verbindungen beträgt 1 bis 500 mg/Tag, z. B. etwa 100 mg pro Dosis, wenn sie als Arzneimittel an Patienten, z. B. Menschen, verabreicht wird.
Eine typische Tablette, die nach üblichen Verfahren hergestellt werden kann, enthält:

Kern

Wirkstoff (als freie Verbindung oder Salz davon)
100 mg
Kolloidale Kieselsäure (Aerosil, TM)
1,5 mg
Mikrokristalline Cellulose (Avicel, TM)
70 mg
Modifizierter Cellulose Gummi (Ac-Di-Sol, TM)
7,5 mg
Magnesiumstearat

Überzug

HPMC
ca. 9 mg
Mywacett, TM, 9-40 (Acyliertes Monoglycerid, als Weichmacher zum Filmbeschichten verwendet)
ca. 0,9 mg
Die Verabreichungsroute kann irgendeine Route sein, die die wirksame Verbindung effektiv zu der geeigneten der erwünschten Wirkungsstelle transportiert, wie oral oder parenteral, z. B. rektal, transdermal, subkutan, intravenös, intraurethral, intramuskulär, topisch, intranasal, als ophtalmische Lösung oder Salbe, wobei die orale Route bevorzugt ist.

Beispiele

Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I wird in den folgenden Beispielen näher erläutert.
Im folgenden ist DMF N,N-Dimethylformamid, TEA ist Triethylamin, TLC ist Dünnschicht-Chromatographie und THF ist Tetrahydrofuran, CDCl&sub4; ist Deuterochloroform und DMSO-d&sub6; ist Hexadeuterio-dimethylsulfoxid. Die Strukturen der Verbindungen wurden entweder durch Elementaranalyse oder durch NMR bestätigt, wo Peaks, die charakteristischen Protonen der Titelverbindung zugeordnet sind, wo nötig, angegeben sind. NMR-Shifts (δ) sind in Teilen pro Million (ppm) angegeben. Fp. ist der Schmelzpunkt und ist in ºC angegeben. Die Säulenchromatographie wurde durchgeführt unter Anwendung des von W. C. Still et al., J. Org. Chem. 1978, 43, 2923-2925 beschriebenen Verfahrens auf Silicagel 60 von Merck (Art. 9385). Verbindungen, die als Ausgangsmaterialien verwendet wurden, sind entweder bekannte Verbindungen oder Verbindungen, die nach an sich bekannten Verfahren leicht hergestellt werden können.

BEISPIEL 1

(9H-β-Carbolin-3-yl)-imidazol-1-yl-methanon (Verbindung 1)

Zu einer Suspension von 9H-β-Cärbolin-3-carbonsäure (1,98 g, 9,3 mmol) in einem Gemisch aus wasserfreiem DMF (100 ml) und wasserfreiem THF (100 ml) wurde langsam 1,1'-Carbonyldiimidazol (1,60 g, 10 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde unter Stickstoffatmosphäre 7 Tage gerührt. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt und der feste Rückstand wurde mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet unter Bildung der Titelverbindung (1,12 g, 45%) als weißer Feststoff. Fp. > 280ºC.

BEISPIEL 2

3-(3-Ethyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-9H-β-carbolin (Verbindung 2)

Zu einer Lösung der Verbindung 1 (1,05 g, 4 mmol) in einem Gemisch aus Toluol (50 ml) und DMF (50 ml) wurde N-Hydroxypropanimidamid (0,53 g, 6 mmol) zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 7 h auf 140-150ºC erhitzt und 3 Tage bei Raumtemperatur weiter gerührt. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt und der ölige Rückstand aus Wasser ausgefällt. Der weiße Feststoff (1,0 g) wurde getrocknet und der Säulenchromatographie über Silicagel mit CH&sub2;Cl&sub2;/Mthanol (9 : 1) als Eluens unterworfen. Dies ergab die Titelverbindung (0,6 g, 56%) Fp. 146-149ºC.

BEISPIEL 3

9-(3-Chlor-1-propyl)-3-(3-ethyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-9H-β-carbolin (Verbindung 3)

Zu einer Lösung der Verbindung 2 (0,73 g, 2,8 mmol) in wasserfreiem DMF (100 ml) wurde Natriumhydrid (60% in Mineralöl, 0,13 g, 3,3 mmol) vorsichtig zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 30 min bei Raumtemperatur gerührt bis die Wasserstoffentwicklung aufhörte. Das Reaktionsgemisch wurde langsam zu einer Lösung von 1-Brom-3-chlorpropan (0,52 g, 3,3 mmol) in wasserfreiem DMF (150 ml) zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 12 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt unter Bildung eines gelben Feststoffs (1,59 g). Der Rückstand wurde in Aceton gelöst, filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt unter Bildung der Titelverbindung (1,07 g, 100%). ¹H- und ¹³C-NMR-(Spektren) zeigten, daß das rohe Produlkt ein Gemisch aus Brom- und Chlor-Isomeren im Verhältnis 70 : 8 war. Das rohe Produlkt wurde ohne weitere Reinigung verwendet.

BEISPIEL 4

1-(3-(3-(3-Ethyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-9H-β-carbolin-9-yl)-1-propyl-4-phenylpiperidin-4- ol Verbindun 4)

Zu einer Lösung der Verbindung 3 (1,0 g, 3 mmol) in wasserfreiem DMF (50 ml) wurde 4-Phenylpiperidin-4-ol (0,63 g, 3 mmol) und TEA (1 ml) zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 76 h unter Stickstoffatmosphäre auf 85ºC erwärmt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der feste Rückstand wurde der Säulenchromatographie über Silicagel mit CH&sub2;Cl&sub2;/Mthanol (9 : 1) als Eluens unterworfen. Die gereinigte Verbindung wurde als Hydrochlorid ausgefällt und ergab die Titelverbindung (0,6 g, 36%) als gelben Feststoff. Fp. 169-170ºC.

BEISPIEL 5

3-(3-Cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-9H-β-carbolin (Verbindung 5)

Zu einer Lösung von Natriumethoxid, hergestellt aus Natriummetall (0,6 g, 26 mmol) und wasserfreiem Ethanol (50 ml), wurde Cyclopropylmethanimidamid (1,67 g, 16 mmol) und 9H-β-Carbolin-3-carbonsäure-ethylester (2,0 g, 8,0 mmol) gegeben. Es wurde Toluol (50 ml) zugegeben und das erhaltene Gemisch wurde auf 120-130ºC erhitzt. Gas während der Reaktion entstandene Ethanol und Wasser wurden durch azeotrope Destillation entfernt. Die Reaktion war nach 30 min vollständig. Der Feststoff wurde von dem Reaktionsgemisch abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhielt die Titelverbindung (1,15 g, 52%) als gelben Feststoff. Fp. 256-257ºC.

BEISPIEL 6

9-(3-Chlor-1-propyl)-3-(3-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-9H-β-carbolin (Verbindung 6)

Die Verbindung wurde hergestellt durch Vermischen der Verbindung 5 (1,0 g, 3,6 mmol), NaH (0,22 g, 4,3 mmol) und 1-Brom-3-chlorpropan (0,68 g, 4,3 mmol) in DMF auf die gleiche Weise, wie in Beispiel 3 angegeben, unter Bildung der Titelverbindung (0,76 g, 63%) als weißer Feststoff. Fp. 165-169ºC.

BEISPIEL 7

1-(3-(3-(3-Cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-9H-β-carbolin-9-yl)-1-propyl)-4- phenylpiperidin-4-ol-hydrochlorid (Verbindung 7)

Die Verbindung wurde hergestellt durch Vermischen der Verbindung 6 (0,76 g, 2,2 mmol), 4-Phenylpiperidin-4-ol (0,48 g, 2,7 mmol), TEA (0,55 g, 5,4 mmol) in DMF auf die gleiche Weise, wie in Beispiel 3 angegeben. Die Verbindung wurde als Hydrochlorid isoliert (0,15 g, 12%) als gelber Feststoff. Fp. 184-185ºC.

BEISPIEL 8

3-3-Phenyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-9H-β-carbolin (Verbindung 8)

Die Verbindung wurde hergestellt durch Vermischen von 9H-β-Carbolin-3- carbonsäure-ethylester (2,0 g, 8,0 mmol), N-Hydroxyphenylimidamid (1,30 g, 9,6 mmol), Na (0,91 g, 40 mmol) in Ethanol (50 ml) und Toluol (100 ml) auf die gleiche Weise, wie in Beispiel 5 angegeben, unter Bildung der Titelverbindung (0,66 g, 25%). Fp. 279- 283ºC.

BEISPIEL 9

9-(3-Chlor-1-propyl)-3-(3-phenyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-9H-β-carbolin Verbindung 9)

Die Verbindung wurde hergestellt durch Vermischen der Verbindung 8 (0,6 g, 1,9 mmol), 1-Brom-3-chlorpropan (0,45 g, 2,9 mmol), NaH (0,09 g, 2,3 mmol) in DMF auf die gleiche Weise, wie in Beispiel 3 angegeben, unter Bildung der Titelverbindung (0,72 g, 97%) Fp. 192-195 (und Fp. 235,5-236ºC).

BEISPIEL 10

1-(3-(3-(3-Phenyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-9H-β-carbolin-9-yl)-1propyl-4-phenylpiperidin- 4-ol-hydrochlorid (Verbindung 10)

Die Verbindung wurde hergestellt durch Vermischen der Verbindung 9 (0,7 g, 1,8 mmol), 4-Phenylpiperidin-4-ol (0,38 g, 2,2 mmol), TEA (0,55 g, 5,4 mmol) in DMF auf die gleiche Weise, wie in Beispiel 4 angegeben, unter Bildung der Titelverbindung (0,47 g, 43%). Fp. 184-185ºC.

BEISPIEL 11

6-Dimethylsulfamoyl-9H-β-carbolin-3-carbonsäure-ethylester (Verbindung 11)

Zu Chlorsulfonsäure (20 ml) wurde Natriumchlorid (2,9 g, 49,6 mmol) bei Raumtemperatur vorsichtig zugegeben. Nachdem die Chlorwasserstoff-Entwicklung aufgehört hatte, wurde das erhaltene Gemisch auf einem Eisbad gekühlt. 9H-β-Carbolin-3-carbonsäure-ethylester (6,0 g, 25 mmol) wurde langsam zugegeben und das Gemisch 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Eiswasser (100 g) gegossen. Der Niederschlag wurde gesammelt und mit Wasser gewaschen. Diese Verbindung wurde unter Rühren zu eiskaltem Dimethylamin (60% in Toluol, 100 ml) gegeben. Das Gemisch wurde weitere 30 min bei 0ºC gerührt und 1,5 h bei Raumtemperatur. Essigsäure (70 ml) wurde vorsichtig zugegeben (exotherm!). Zu dem erhaltenen Gemisch wurde Wasser (100 ml) zugegeben und der Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhielt die Titelverbindung (3,0 g, 34%). Fp. 310- 311ºC.

BEISPIEL 12

6-Dimethylsulfamoyl-3-(3-ethyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-9H-β-carbolin (Verbindung 12)

Der Ester, Verbindung 11 (10 g, 28,8 mmol) wurde in einem Gemisch aus Ethanol (200 ml) und KOH (5,5 g, 98,2 mmol), suspendiert in Wasser (15 ml), 4 h auf 100ºC erwärmt. Es wurde Essigsäure zugegeben. Der Niederschlag wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das ergab die Säure (6,8 g, 21,3 mmol). Die freie Säure (2,5 g, 7,8 mmol) wurde, wie in Beispiel 1 und Beispiel 2 beschrieben behandelt unter Bildung der Titelverbindung (1,3 g, 44%) als weißer Feststoff. Fp. 266-268ºC.

BEISPIEL 13

9-(3-Chlor-1-Dropyl)-6-dimethylsulamoyl-3-(3-ethyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-9H-β-carbolin Verbindung 13)

Die Verbindung wurde hergestellt durch Vermischen der Verbindung 12 (3,0 g, 8,8 mM), NaH (0,46 g, 11,0 mmol) und 1-Brom-3-chlorpropan (1,5 g, 9,7 mmol) in DMF auf die gleiche Weise, wie in Beispiel 3 angegeben, unter Bildung der Titelverbindung (0,25 g, 7%) Fp. 223-224ºC.

BEISPIEL 14

1-(3-(3-(3-Ethyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-6-dimethylsulfamoyl-9H-β-carbolin-9-yl)-1-propyl)- 4-phenylpiperidin-4-ol-hydrochlorid (Verbindung 14)

Die Verbindung wurde hergestellt durch Vermischen der Verbindung 13 (0,25 g, 0,64 nnmol), 4-Phenylpiperidin-4-ol (0,136 g, 0,77 mmol) und TEA (0,19 g, 1,9 mmol) in DMF auf die gleiche Weise, wie in Beispiel 4 angegeben, unter Bildung der Titelverbindung (0,09 g, 21%). Fp. 186-189ºC.

BEISPIEL 15

6-Nitro-9H-β-carbolin-3-carbonsäure-ethylester (Verbindung 15)

9H-β-Carbolin-3-carbonsäure-ethylester (20 g, 833 mmol) wurde langsam zu konzentrierter Salpetersäure (400 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 h bei 70-75ºC gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das erhaltene Gemisch auf Eis (1 kg) gegossen. Die ausgefallenen Verbindung wurde gesammelt und aus Pyridin (650 ml) umkristalüsiert. Dies ergab die Titelverbindung (14,9 g, 63%). Fp. 339-341ºC.

BEISPIEL 16

6-Amino-9H-β-carbolin-3-carbonsäure-ethylester (Verbindung 16)

Eine Suspension von Pd (10% auf Kohle, 1,0 g) und Verbindung 15 (8,0 g, 28 mmol) in wasserfreiem Ethanol (300 ml) wurde bei 1 Atm. hydriert (2280 ml). Das Reaktionsgemisch wurde durch Filterhilfe filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt unter Bildung der Titelverbindung (5,62 g, 79%). Fp. 226-228ºC.

BEISPIEL 17

6-Dipropenylamino-9H-β-carbolin-3-carbonsäure-ethylester (Verbindung 17)

Zu einer Lösung der Verbindung 16 (15,8, 62 mmol) in wasserfreiem Ethanol (300 ml) wurden Allylbromid (8,4 g, 69,4 mmol) und TEA (20 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 h bei 80ºC unter Stickstoffatmosphäre gerührt. Es wurde weiteres Allylbromid (8,4 g, 69,4 mmol) und TEA (12 ml) zugegeben und weitere 48 h bei 80ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingeengt und das verblieben Öl auf Wasser (300 ml) gegossen. Der Feststoff wurde abfiltriert und getrocknet unter Bildung der Titelverbindung (16,5 g, 80%). Fp. 235-238ºC.

BEISPIEL 18

6-Dipropenylamino-3-(3-ethyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-9H-β-carbolin (Verbindung 18) Die Verbindung wurde hergestellt durch Vermischen von Na (2,6 g, 114 mmol), gelöst in Ethanol (200 ml), Verbindung 17 (13,2 g, 38 mmol), N-Hydroxypropylimidamid (5,1 g, 57 mmol) in Toluol auf die gleiche Weise, wie in Beispiel 5 angegeben, unter Bildung der Titelverbindung (4,4 g, 32%). Fp. 151-156ºC.

BEISPIEL 19

9-(3-Chlor-1-propyl)-6-dipropenylamino-3-(3-ethyl-1,2,4-oxadiazol-5-5-yl)-9H-β-carbolin (Verbindung 19)

Die Verbindung wurde hergestellt durch Vermischen der Verbindung 18 (1 g, 2,8 mmol), NaH (50% in Öl) (0,075 g, 3,1 mmol) und 1-Brom-3-chlorpropan (0,44 g, 3,1 mmol) in DMF auf die gleiche Weise, wie in Beispiel 3 angegeben, unter Bildung der Titelverbindung (0,35 g, 28%)
¹H-NMR in CDCl&sub3;: 1,45 (t, 3H), 2,35 (t, 2H), 2,9 (q, 2H), 3,5 und 3,35 (t, t, weitere 2H), 4,0 (d, 4H), 4, 5 (t, 2H), 5,25 (2d, 4H), 5,95 (m, 2H), 7,15 (d, 1H), 7,4 (s und d, 2H), 8,7 (s, 1H), 9,0 (s, 1H).

BEISPIEL 20

1-(3-(3-(3-Ethyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-6-dipropenylamino-9H-β-carbolin-9-yl)-1-propyl)-4- phenylpiperidin-4-ol-hydrochlorid (Verbindung 20)

Die Verbindung wurde hergestellt durch Vermischen der Verbindung 19 (0,35 g, 0,8 mmol), 4-Phenylpiperidin-4-ol (0,14 g, 0,8 mmol) und TEA (0,32 g, 3,2 mmol) auf die gleiche Weise, wie in Beispiel 4 angegeben, unter Bildung der Titelverbindung (0,33 g, 60%). Fp. 133-139ºC (Zers.).

BEISPIEL 21

6-Dimethylamino-β-carbolin-3-carbonsäure-ethylester (Verbindung 21)

Zu einer Lösung der Verbindung 16 (1,00 g, 0,0039 mol) in CH&sub3;CN (30 ml) wurden 35%i Formaldehyd (aq.) (3,4 ml, 0,0392 mol) und Essigsäure (0,4 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt und Methanol (20 ml) und NaBH&sub4; (0,74 g, 0,0117 mol) zugegeben. Nach weiterem 15 min langem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel im Vakuum von dem Reaktionsgemisch entfernt und der Rückstand in 1 M KOH (20 ml) gelöst und die erhaltene Lösung mit CH&sub2;Cl&sub2; (100 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit 1 M KOH (2 · 20 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;). Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt unter Bildung der Titelverbindung (0,76 g, 69%). Fp, 220-221ºC.

BEISPIEL 22

6-Dimethylamino-3-(3-ethyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-β-carbolin (Verbindung 22)

Natrium (0,11 g, 0,0048 mol) wurde vorsichtig zu absolutem Ethanol (100 ml) zugegeben. Zu der Natriumethoxid-Lösung wurden Verbindung 21 (0,53 g, 0,0012 mol) Propionamid-oxim (0,20 g, 0,0022 mol) und Toluol (150 ml) zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde auf Rückflußtemperatur erhitzt und das Wasser durch azeotrope Destillation von dem Gemisch entfernt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum von dem Reaktionsgemisch entfernt und der Rückstand mit Wasser bis zu einem neutralen pH-Wert gewaschen und im Vakuum getrocknet unter Bildung der Titelverbindung (0,25 g, 43%). Fp. 235-240.

BEISPIEL 23

9-(3-Chlor-1-propyl)-6-dimethylamino-3-(3-ethyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-β-carbolin (Verbindung 23)

Zu einer Lösung der Verbindung 22 (0,25 g, 0,0009 mol) in wasserfreiem DMF (30 ml) wurde 50%iges Natriumhydrid in Mineralöl (0,05 g, 0,0012 mol) zugegeben. Das Gemisch wurde 30 min bei Raumtemperatur gerührt und dann zu einer Lösung von 1- Brom-3-chlorpropan (0,15 g, 0,001 mol) in wasserfreiem DMF (50 ml) zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und das Produkt dann durch Zugabe von Wasser ausgefällt. Das rohe Produkt wurde über eine Silicagel- Säule (Eluens: CH&sub2;Cl&sub2;/Methanol (9 : 1)) gereinigt unter Bildung der Titelverbindung (0,22 g, 65%). Fp. 183-186ºC.

BEISPIEL 24

1-(3-(3-Ethyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-6-dimethylamino-β-carbolin-9-yl)-1-propyl)-4- phenylpiperidin-4-ol-hydrochlorid (Verbindung 24)

Eine Lösung der Verbindung 23 (0,22 g, 0,0008 mol), TEA (0,32 g, 0,003 mol) und 4-Phenylpiperidin-4-ol (0,17 g, 0,009 mol) in wasserfreiem DMF wurde 96 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde über eine Silicagel-Säule (Eluens: CH&sub2;Cl&sub2;/Methanol (9 : 1)) gereinigt. Das Produkt wurde mit 2M HCl (g) in Diethylether angesäuert unter Bildung der Titelverbindung (0,08 g, 16%). Fp. 199-201ºC.

BEISPIEL 25

9-(3-Chlor-1-Dropyl)-3-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-β-carbolin (Verbindung 25)

Zu einer Lösung von 3-(3-Methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-β-carbolin (2,00 g, 0,008 mol) in wasserfreiem DMF (50 ml) wurde 50%iges Natriumhydrid in Mineralöl (0,42 g, 0,01 nnol) zugegeben. Das Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt und dann vorsichtig zu einer Lösung von 1-Brom-3-chlorpropan (1,39 g, 0,0088 mol) in wasserfreiem DMF (150 ml) zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingeengt und das rohe Produkt wurde über eine Silicagel-Säule (Eluens: CH&sub2;Cl&sub2;/Methanol (9 : 1)) gereinigt unter Bildung der Titelverbindung (2,11 g, 81%). Fp. 180-185ºC.

BEISPIEL 26

1-(3-(3-Methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-9H-β-carbolin-9-yl)-1-propyl-4-phenylpiperidin-4-ol- hydrochlorid (Verbindung 26)

Eine Lösung der Verbindung 25 (1,00 g, 0,0031 mol), TEA (1,25 g, 0,00124 mol) und 4-Phenylpiperidin-4-ol (0,60 g, 0,0034 mol) in wasserfreiem DMF (50 ml) wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann 6 h auf 80ºC erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde über eine Silicagel-Säule (Eluens: CH&sub2;Cl&sub2;/Methanol (9 : 1)) gereinigt. Das Produkt wurde mit 2M HCl (g) in Diethylether angesäuert unter Bildung der Titelverbindung (0,69 g, 44%). Fp. 179,5-180,5ºC.

BEISPIEL 27

9-(3-Chlor-1-propyl-3-(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-β-carbolin (Verbindung 27)

Zu einer Lösung von 3-(5-Methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-β-carbolin (0,25 g, 0,001 mol) in wasserfreiem DMF (30 ml) wurde 50%iges Natriumhydrid in Mineralöl (0,03 g, 0,0011 mol) zugegeben. Das Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt und dann vorsichtig zu einer Lösung von 1-Brom-3-chlorpropan (0,17 g, 0,0011 mol) in wasserfreie n DMF (20 ml) zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 96 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingeengt und das rohe Produkt wurde zweimal über eine Silicagel-Säule 1.) (Eluens: CH&sub2;Cl&sub2;/Methanol (9 : 1)); 2.) (Eluens: Ethylacetat/Toluol (1 : 1)) gereinigt unter Bildung der Titelverbindung (0,21 g, 64%). Fp. 130-135ºC.

BEISPIEL 28

1-3-5-Methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-9H-β-carbolin-9-yl)-1-propyl)-4-phenylpiperidin-4-ol- hydrochlorid (Verbindung 28)

Eine Lösung der Verbindung 27 (0,21 g, 0,0007 mol), TEA (0,26 g, 0,0003 mol) und 4-Phenylpiperidin-4-ol (0,11 g, 0,0007 mol) in wasserfreiem DMF (30 ml) wurde 5d bei 50ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde über eine Silicagel-Säule (Eluens: CH&sub2;Cl&sub2;/Methanol/25% NH&sub4;OH (aq.) (90 : 9 : 1)) gereinigt. Das Produkt wurde mit 2M HCl (g) in Diethylether angesäuert unter Bildung der Titelverbindung (0,15 g, 43%). Fp. 157-159ºC.

Claims

1. Verbindung der Formel

in der

R¹ und R² unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Nitro, -(CH&sub2;)n(C=O)-(CH&sub2;)mCH&sub3;, -NR&sup9;R¹&sup0;, -SONR¹¹R¹², COOR¹³, -CONR¹&sup4;R¹&sup5;, C&sub1;-C&sub6;- Alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, Trifluormethyfoder Triflormethoxy sind, wobei R&sup9;, R¹&sup0;, R¹¹, R¹², R¹³, R¹&sup4; und R¹&sup5; unabhängig voneinander Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl oder C&sub2;-C&sub6;-Alkinyl sind und wobei n und m unabhängig voneinander 0, 1, 2, 3 oder 4 sind, und

R³ C&sub1;-C&sub5;-Alkylen ist, das gegebenenfalls substituiert ist durch ein oder zwei C&sub1;-C&sub6;- Alkyl oder C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl, C&sub2;-C&sub5;-Alkenylen oder C&sub2;-C&sub5;-Alkinylen, ist oder

A C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkylen und B C&sub1;-C&sub5;-Alkylen ist und p und q unabhängig voneinander 0,1 oder 2 sind,

R&sup4; Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ist; und

R&sup5; und R&sup5; unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Nitro, -NR¹&sup6;R¹&sup7;, -COOR¹&sup8;, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, Trifluormethyl oder Triflormethoxy sind, wobei

R¹&sup6;, R¹&sup7; und R¹&sup8; unabhängig voneinander Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl oder C&sub2;-C&sub6;-Alkinyl sind, und

wobei X -NH-, Sauerstoff oder Schwefel ist; und

R&sup7; Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl, C&sub2;-C&sub3;-Alkinyl, Phenyl, C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl, -OR&sup8; oder -SR&sup8; ist, wobei R&sup8; Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ist,

oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.

2.Verbindung nach Anspruch 1, die

1-(3-(3-(3-Ethyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-9H-β-carbolin-9-yl)-1-propyl)-4-phenylpiperidinol,

1-(3-(3-(3-Cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-9H-β-carbolin-9-yl)-1-propyl)-4-phenyl- piperidin-4-ol,

1-(3-(3-(3-Phenyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-9H-β-carbolin-9-yl)-1-propyl)-4-phenylpiperidin-4-ol,

1-(3-(3-(3-Ethyl-1,2, 4-oxadiazol-5-yl)-6-dimethylsulfamoyl-9H-β-carbolin-9-yl)-1- propyl)-4-phenylpiperidin-4-ol,

1-(3-(3-(3-E thyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-6-dipropenylamino-9H-β-carbolin-9-yl)-1- propyl)-4-phenylpiperidin-4-ol ist,

oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.

3. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch

a) Umsetzen einer Verbindung der Formel II

in der R¹, R², R³ und Z wie oben definiert sind und X eine austretende Gruppe ist, mit einer Verbindung der Formel III

in der R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; wie oben definiert sind; oder

b) Umsetzen einer Verbindung der Formel IV

in der R¹, R² und Z wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der Formel V

in der R³, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6; und X wie oben definiert sind; oder

c) Umsetzen einer Verbindung der Formel VI

in der R¹, R², R³, R&sup4; und Z wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der Formel VII

in der R&sup5;, R&sup6; und Y wie oben definiert sind.

4. Pharmazeutisches Mittel, umfassend als Wirkstoff eine Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel.

5. Pharmazeutisches Mittel zur Verwendung bei der Behandlung einer Krankheit des zentralen Nervensystems, die mit der Hemmung der GABA-Aufnahme über den GAT-4-Untergruppen-Träger zusammenhängt, umfassend eine Verbindung nach Anspruch 1 zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel.

6. Pharmazeutisches Mittel nach Anspruch 4 oder 5, umfassend zwischen 0,5 und 1000 mg der Verbindung nach Anspruch 1 pro Dosiseinheit.

Verbindung nach Anspruch 1 oder 2 zur Verwendung bei der Behandlung einer Krankheit des zentralen Nervensystems, die mit einer Hemmung der GABA- Aufnahme über den GAT-4-Untergruppen-Träger verbunden ist, bei einem Patienten, der einer solchen Behandlung bedarf.

13. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 oder 2 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer Krankheit des zentralen Nervensystems, die mit einer Hemmung der GABA-Aufnahme über den GAT-4-Untergruppen-Träger verbunden ist.

9. Verwendung einer Verbindung der Formel I, die in Anspruch 1 angegeben ist, mit der zusätzlichen Möglichkeit, daß Z

sein kann, R&sup7; wie in Anspruch 1 definiert ist oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes einer solchen Verbindung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerzen oder Angst.

10. Verwendung nach Anspruch 9, wobei die Verbindung der Formel I wie in Anspruch 2 definiert ist.