[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

DE69613240T2 - N-aminoalkylfluorencarboxamide, neue klasse von dopaminerezeptor subtype spezifische liganden - Google Patents

N-aminoalkylfluorencarboxamide, neue klasse von dopaminerezeptor subtype spezifische liganden

Info

Publication number
DE69613240T2
DE69613240T2 DE69613240T DE69613240T DE69613240T2 DE 69613240 T2 DE69613240 T2 DE 69613240T2 DE 69613240 T DE69613240 T DE 69613240T DE 69613240 T DE69613240 T DE 69613240T DE 69613240 T2 DE69613240 T2 DE 69613240T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
piperazinyl
fluorene
carboxamide hydrochloride
butyl
compounds
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
DE69613240T
Other languages
English (en)
Other versions
DE69613240D1 (de
Inventor
Chen
Jun Yuan
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Neurogen Corp
Original Assignee
Neurogen Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Neurogen Corp filed Critical Neurogen Corp
Publication of DE69613240D1 publication Critical patent/DE69613240D1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE69613240T2 publication Critical patent/DE69613240T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
    • C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/06—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members
    • C07C2603/10—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings
    • C07C2603/12—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings only one five-membered ring
    • C07C2603/18—Fluorenes; Hydrogenated fluorenes

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

  • Diese Erfindung betrifft bestimmte N-Alkylaminofluorencarboxamide und pharmazeutische Zusammensetzungen, die solche Verbindungen enthalten. Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung solcher Verbindungen zur Behandlung oder Prävention psychotischer Störungen wie Schizophrenie und anderer Erkrankungen des zentralen Nervensystems. Die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung dieser Störungen resultiert aus der Fähigkeit dieser Verbindungen, selektiv an Dopamin-Rezeptor-Subtypen zu binden.
  • Es wird allgemein angenommen, dass die therapeutische Wirkung herkömmlicher Antipsychotika, die als Neuroleptika bekannt sind, über die Blockierung von Dopaminrezeptoren ausgeübt wird. Neuroleptika sind jedoch häufig für unerwünschte extrapyramidale Nebenwirkungen (EPS) und dystones Syndrom verantwortlich, die auf die Blockierung von D&sub2;-Rezeptoren im Striatum-Bereich des Gehirns zurückgeführt werden. Der Dopamin-D&sub3;-Rezeptor-Subtyp wurde kürzlich identifiziert (P. Sokoloff et al., Nature 1990, 347, 146). Die Lokalisation nur in limbischen Gehirnbereichen und die unterschiedliche Erkennung verschiedener Antipsychotika durch den D&sub3;-Rezeptor legen nahe, dass der D&sub3;- Rezeptor eine Hauptrolle bei der Ätiologie von Schizophrenie spielen könnte. Selektive D&sub3;- Antagonisten könnten wirksame Antipsychotika sein, die frei von neurologischen Nebenwirkungen sind, welche herkömmliche Neuroleptika aufweisen.
  • Die US-PS 5,395,835 (24.5.94) beschreibt N-Aminoalkyl-2-naphthamide, die eine Affinität für Dopamin-D&sub3;-Rezeptoren aufweisen. Die neuen Verbindungen gemäß Anspruch 1 der vorliegenden Erfindung unterscheiden sich wesentlich von diesem Stand der Technik, und zwar darin, dass sie eine Fluorencarboxamid-Substruktur aufweisen.
  • P. J. Murray et al. (A novel Series of Arylpiperazines, with High Affinity and Selectivity for the Dopamine D&sub3; Receptor, Bioorg. Med. Chem. Let. 1995, 5, 219) beschreiben 4-Carboxamidobiphenyle, die eine Affinität für Dopamin-D&sub3;-Rezeptoren aufweisen. Die neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung unterscheiden sich wesentlich von diesem Stand der Technik, und zwar darin, dass die zwei aromatischen Ringe des aromatischen Carboxamids an der ortho-Position anneliert sind, wobei ein tricyclisches Ringsystem gebildet wird.
  • Diese Erfindung stellt neue Verbindungen der Formel I bereit, die mit Dopaminrezeptor- Subtypen in Wechselwirkung treten, d.h., die Erfindung stellt Verbindungen der allgemeinen Formel I bereit, die bei der Behandlung und/oder Prävention verschiedener neuropsychologischer Störungen nützlich sind. Die Erfindung stellt ferner pharmazeutische Zusammensetzungen bereit, welche die Verbindungen der Formel I umfassen.
  • Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung solcher Verbindungen zur Behandlung affektiver Störungen wie Schizophrenie, Depression, Alzheimer' Krankheit und bestimmte Bewegungsstörungen wie Parkinson' Krankheit und Dystonie. Erfindungsgemäße Verbindungen können auch bei der Behandlung der extrapyramidalen Nebenwirkungen nützlich sein, die mit der Verwendung herkömmlicher neuroleptischer Mittel verbunden sind. Ferner sind die erfindungsgemäßen Verbindungen für die Behandlung anderer Störungen geeignet, die auf eine dopaminerge Blockierung reagieren, wie z.B. Substanzmißbrauch und obsessiv-zwanghafte Störungen. Da Dopamin-D&sub3;-Rezeptoren im limbischen System konzentriert vorliegen (Taubes, Science, 265, 1034 (1994)), das die Wahrnehmung und Gemütsbewegungen steuert, sind Verbindungen, die mit diesen Rezeptoren in Wechselwirkung treten, auch bei der Behandlung kognitiver Störungen nützlich. Solche Störungen umfassen kognitive Defizite, welche eine signifikante Komponente der negativen Symptome (gesellschaftliche Absonderung und Teilnahmslosigkeit) von Schizophrenie sind. Andere Störungen wie z.B. Gedächtnisstörungen oder mangelnde Aufmerksamkeit können auch mit den erfindungsgemäßen Verbindungen behandelt werden, die spezifisch mit dem Dopamin-D&sub3;-Rezeptor-Subtyp in Wechselwirkung treten.
  • Demgemäß betrifft die Erfindung eine Verbindung der allgemeinen Formel I
  • oder deren pharmazeutisch verträglichen Salze, worin:
  • G eine -CH&sub2;- oder -C(O)-Gruppe ist;
  • A eine Ethylen-, Propylen- oder Butylengruppe ist;
  • R&sub5; ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Ethylgruppe ist; und
  • W eine Phenyl- oder Naphthylgruppe ist, die jeweils gegebenenfalls mit einer oder zwei Gruppen substituiert ist, die ausgewählt sind aus Halogenatomen, C&sub1;&submin;C&sub6; Alkyl-, C&sub1;-C&sub4; Alkoxy-, C&sub1;-C&sub4; Thioaikoxy-, Hydroxy-, Amino-, Mono- oder Di-C&sub1;-C&sub6;-alkylamino-, Cyano-, Nitro-, Trifluormethyl- oder Trifluormethoxygruppen.
  • Folglich betrifft die Erfindung die Verwendung von Verbindungen der Formel I zur Behandlung und/oder Prävention neuropsychologischer Störungen wie beispielsweise unter anderem Schizophrenie, Manie, Demenz, Depression, Ängstlichkeit, zwanghaftem Verhalten, Substanzmißbrauch, Gedächtnisstörungen, kognitiver Defizite, Parkinson-artiger motorischer Störungen und Bewegungsstörungen, die mit der Verwendung neuroleptischer Mittel zusammenhängen.
  • Die Erfindung umfasst neue Verbindungen der allgemeinen Formel I
  • oder deren pharmazeutisch verträglichen Salze, worin:
  • G eine -CH&sub2;- oder -C(O)-Gruppe ist;
  • A eine Ethylen-, Propylen- oder Butylengruppe ist;
  • R&sub5; ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Ethylgruppe ist; und
  • W eine Phenyl- oder Naphthylgruppe ist, die jeweils gegebenenfalls mit einer oder zwei Gruppen substituiert ist, die ausgewählt sind aus Halogenatomen, C&sub1;-C&sub6; Alkyl-, C&sub1;-C&sub4; Alkoxy-, C&sub1;-C&sub4; Thioalkoxy-, Hydroxy-, Amino-, Mono- oder Di-C&sub1;-C&sub6;-alkylamino-, Cyann-, Nitro-, Trifluormethyl- oder Trifluormethoxygruppen.
  • Die Erfindung umfasst Verbindungen der Formel X
  • oder deren pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze, worin:
  • G eine Gruppe der Formel
  • ist;
  • A eine Ethylen-, Propylen- oder Butylengruppe ist;
  • R&sub5; ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Ethylgruppe ist; und
  • W eine Phenyl- oder Naphthylgruppe ist, die jeweils gegebenenfalls mit bis zu drei Gruppen substituiert ist, die ausgewählt sind aus Halogenatomen, C&sub1;-C&sub6; Alkyl-, C&sub1;-C&sub4; Alkoxy-, Thioalkoxy-, Hydroxy-, Amino-, Mono- oder Dialkylamino-, Cyano-, Nitro-, Trifluormethyl- oder Trifluormethoxygruppen.
  • Wenn eine Verbindung der Formel I als Enantiomerengemisch erhalten wird, können diese Enantiomere gegebenenfalls mit herkömmlichen Verfahren wie Kristallisation in Gegenwart eines Spaltungsmittels oder Chromatographie, z.B. unter Verwendung einer chiralen HPLC- Säule, getrennt werden.
  • Repräsentative erfindungsgemäße Verbindungen, welche von der Formei I umfasst sind, umfassen unter anderem die Verbindungen in Fig. 1 und deren pharmazeutisch verträglichen Salze. Die vorliegende Erfindung umfasst auch Prodrugs der Verbindungen der Formel I. Dem Fachmann sind verschiedene synthetische Verfahrensweisen bekannt, die eingesetzt werden können, um nicht-toxische pharmazeutisch verträgliche Additionssalze und Prodrugs der von der Formel I umfassten Verbindungen herzustellen.
  • Repräsentative erfindungsgemäße Verbindungen, welche von der Formel I umfasst sind, umfassen unter anderem die Verbindungen in der nachstehenden Tabelle 1 und deren pharmazeutisch verträglichen Salze, Nicht-toxische pharmazeutisch verträgliche Salze umfassen Salze von Säuren wie Chlorwasserstoff-, Phosphor-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Sulfin-, Ameisen-, Toluolsulfon-, Iodwasserstoffsäure, Essigsäure und dergleichen. Dem Fachmann ist eine große Zahl nicht-toxischer pharmazeutisch verträglicher Additionssalze bekannt.
  • Die vorliegende Erfindung umfasst auch die acylierten Prodrugs der Verbindungen der Formel I. Dem Fachmann sind verschiedene synthetische Verfahrensweisen bekannt, die eingesetzt werden können, um nicht-toxische pharmazeutisch verträgliche Additionssalze und acylierte Prodrugs der von der Formel I umfassten Verbindungen herzustellen.
  • Mit "Alkyl" und "niedere Alkyl" sind geradkettige und verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen gemeint, z.B. C&sub1;-C&sub6; Alkylgruppen.
  • Mit "niedere Alkoxy" und "Alkoxy" sind geradkettige und verzweigte Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen gemeint, z.B. C&sub1;-C&sub6; Alkoxygruppen.
  • Mit Halogenatomen sind Fluor-, Chlor-, Brom- und Iodatome gemeint.
  • Mit Thioalkoxy und Alkylthio sind Gruppen mit der Formel R'S- gemeint, worin R eine niedere Alkylgruppe ist. Mit anderen Worten bezieht sich Thioalkoxy auf Gruppen der Formel C&sub1;-C&sub6;-S-.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen eine hohe Affinität und Selektivität bei der Bindung an den D&sub3;-Rezeptor-Subtyp und können daher zur Behandlung von Schizophrenie, psychotischen Depressionen und Manie verwendet werden. Andere Dopamin-vermittelte Erkrankungen wie Parkinson' Krankheit und dystones Syndrom können auch direkt oder indirekt durch Modulation von D&sub3;-Rezeptoren behandelt werden.
  • Ferner können die erfindungsgemäßen Verbindungen bei der Behandlung von Depression, Gedächtnisstörungen oder Alzheimer' Krankheit durch Modulierung von D&sub3;-Rezeptoren nützlich sein, die selektiv im limbischen Bereich vorliegen, von dem bekannt ist, dass er Gemütsbewegungen und kognitive Funktionen steuert. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch bei der Behandlung anderer Störungen nützlich, welche auf eine dopaminerge Blockierung reagieren, wie z.B. Substanzmißbrauch (S. B. Caine und G. F. Koob, Modulation of Cocaine Self Administration in the Rat through D-3 Dopamine Receptors, Science 1993, 260, 1814) und obsessiv-zwanghafte Störungen (W. K. Goodman et al., The Role of Serotonin and Dopamine in the Pathophysiology of Obsessive Compulsive Disorder, Clin. Psychopharmacol. 1992, 7, 35). Die Wechselwirkung von N- Alkylaminofluorencarboxamiden mit Dopaminrezeptor-Subtypen wird nachstehend beschrieben. Dis Wechselwirkung führt zu den pharmakologischen Wirkungen dieser Verbindungen.
  • Repräsentative Beispiele für erfindungsgemäße N-Alkylaminofluorencarboxamide sind in der nachstehenden Tabelle 1 gezeigt. Die Nummer unter jeder Verbindung ist die Verbindungsnummer. Jede dieser Verbindungen kann gemäß dem nachstehend angegebenen allgemeinen Reaktionsschema I hergestellt werden. Tabelle 1
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind zur Behandlung und/oder Prävention affektiver Störungen wie Schizophrenie, Depression, Alzheimer' Krankheit und bestimmter Bewegungsstörungen wie Parkinson' Krankheit und. Dystonie. Erfindungsgemäße Verbindungen können auch bei der Behandlung der extrapyramidalen Nebenwirkungen nützlich sein, die mit der Verwendung herkömmlicher neuroleptischer Mittel verbunden sind. Ferner sind die erfindungsgemäßen Verbindungen für die Behandlung anderer Störungen geeignet, die auf eine dopaminerge Blockierung reagieren, wie z.B. Substanzmißbrauch und obsessiv-zwanghafte Störungen.
  • Dopamin-D&sub3;-Rezeptoren liegen im limbischen System konzentriert vor (Taubes, Science, 265, 1034 (1994)). Dieses System steuert die Wahrnehmung und Gemütsbewegungen. Folglich können Verbindungen, die mit diesen Dopamin-D&sub3;-Rezeptoren in Wechselwirkung treten, bei der Behandlung kognitiver Störungen verwendet werden. Solche Störungen umfassen kognitive Defizite, welche eine signifikante Komponente der negativen Symptome (gesellschaftliche Absonderung und Teilnahmslosigkeit) von Schizophrenie sind. Andere Störungen wie z.B. Gedächtnisstörungen oder mangelnde Aufmerksamkeit können auch mit den erfindungsgemäßen Verbindungen behandelt werden, die spezifisch mit dem Dopamin- D&sub3;-Rezeptor-Subtyp in Wechselwirkung treten.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zur Behandlung und/oder Prävention neuropsychologischer Störungen wie beispielsweise unter anderem Schizophrenie, Manie, Demenz, Depression, Ängstlichkeit, zwanghaftem Verhalten, Substanzmißbrauch, Parkinson-artigen motorischen Störungen und Bewegungsstörungen, die mit der Verwendung neuroleptischer Mittel zusammenhängen, verwendet werden, wobei die Behandlung und/oder Prävention die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung gemäß Anspruch 1 an ein Lebewesen umfasst, das einer solchen Behandlung bedarf.
  • Die pharmazeutische Nützlichkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen zeigt sich durch die nachstehenden Assays für die Dopaminrezeptor-Subtyp-Affinität.
    • ASSAY FÜR D&sub2;- UND D&sub3;-REZEPTORBINDUNGSAKTIVITÄT
  • Für die Assays wurden Pellets von COS-Zellen verwendet, die rekombinant hergestellte D&sub2;- oder D&sub3;-Rezeptoren vom AGM (African Green monkey) enthielten. Die Probe wird in 100 Volumenteilen (W/Vol) 0,05 M Tris HCl-Puffer bei 4ºC und pH 7,4 homogenisiert. Die Probe wird dann bei 30000 g zentrifugiert und resuspendiert sowie rehomogenisiert. Die Probe wird dann wie vorstehend beschrieben zentrifugiert und die fertiggestellte Gewebeprobe wird bis zum Gebrauch eingefroren. Das Gewebe wird im Verhältnis 1 : 20 (W/Vol) in 0,05 M Tris HCl- Puffer resuspendiert, der 100 mM NaCl enthält.
  • Inkubationen werden bei 48ºC und einem Gehalt von 0,4 ml Gewebeprobe, 0,5 nM ³H- YM 09151-2 und der interessierenden Verbindung in einem Gesamtinkubationsvolumen von 1,0 mf durchgeführt. Ein nicht-spezifisches Binden ist als dasjenige Binden definiert, das in Gegenwart von 1 mM Spiperon vorgefunden wird. Ohne weitere Zusätze beträgt das nicht- spezifische Binden weniger als 20% des gesamten Bindens. Die Bindungseigenschaften repräsentativer erfindungsgemäßer Verbindungen bezüglich der D&sub2;- und D&sub3;-Rezeptor- Subtypen sind in Tabelle 2 für Ratten-Striatum-Homogenisat gezeigt. Tabelle 2
  • ¹ Verbindungsnummer bezieht sich auf Verbindungen, die vorstehend in Tabelle 1 gezeigt sind.
  • Die Verbindungen 1, 2 und 3 sind aufgrund ihres starken Bindungsvermögens an Dopamin- Rezeptor-Subtypen besonders bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können oral, topisch, parenteral, durch Inhalation oder ein Spray oder rektal in Einheitsdosierungsformulierungen verabreicht werden, die herkömmliche nicht-toxische pharmazeutisch verträgliche Träger, Zusätze und Vehikel enthalten. Der Begriff parenteral, wie er hier verwendet wird, umfasst subkutane Injektionen, intravenöse, intramuskuläre, intrasternale Injektions- oder Infusionstechniken. Darüber hinaus wird eine pharmazeutische Formulierung bereitgestellt, die eine Verbindung der allgemeinen Formel I und einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfasst. Es können eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel I zusammen mit einem oder mehreren nicht-tokischen pharmazeutisch verträglichen Träger(n) und/oder Verdünnungsmittel(n) und/oder Zusatz/Zusätzen undgegebenenfalls anderen Wirkstoffen vorliegen. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die Verbindungen der allgemeinen Formel I enthalten, können in einer Form vorliegen, die zur oralen Verwendung geeignet ist, wie z.B. als Tabletten, Pastillen, Trochisken, wässrigen oder öligen Suspensionen, dispergierbaren Pulvern oder Granulaten, Emulsionen, harten oder weichen Kapseln, Sirups oder Elixieren.
  • Zusammensetzungen, die für eine orale Verabreichung vorgesehen sind, können mit einem beliebigen Verfahren auf dem Gebiet der Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen hergestellt werden und derartige Zusammensetzungen können ein oder mehrere Mittel ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Süßungsmitteln, Geschmacksstoffen, Farbmitteln und Konservierungsmitteln enthalten, um pharmazeutisch ansprechende und wohlschmeckende Zubereitungen bereitzustellen. Tabletten enthalten den Wirkstoff im Gemisch mit nicht-toxischen pharmazeutisch verträglichen Zusätzen, welche für die Herstellung von Tabletten geeignet sind. Derartige Zusätze können beispielsweise inerte Verdünnungsmittel wie z.B. Calciumcarbonat, Natriumcarbonat, Lactose, Calciumphosphat oder Natriumphosphat; Granulierungs- und Sprengmittel wie z.B. Maisstärke oder Alginsäure; Bindemittel wie z.B. Stärke, Gelatine oder Gummi Arabicum und Schmiermittel wie z.B. Magnesiumstearat, Stearinsäure oder Talk sein. Die Tabletten können unbeschichtet sein oder sie können mittels bekannter Verfahren beschichtet werden, um den Zerfall und die Absorption im Gastrointestinaltrakt zu verzögern und dadurch eine anhaltende Wirkung über einen längeren Zeitraum bereitzustellen. Beispielsweise kann ein Zeitverzögerungsmaterial wie Glycerylmonostearat oder Glyceryldistearat verwendet werden.
  • Formulierungen zur oralen Verwendung können auch als Hartgelatinekapseln hergestellt werden, wobei der Wirkstoff mit einem inerten festen Verdünnungsmittel wie z.B. Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Kaolin gemischt wird, oder als Weichgelatinekapseln, wobei der Wirkstoff mit Wasser oder einem Ölmedium wie z.B. Erdnussöl, flüssigem Paraffin oder Olivenöl gemischt wird.
  • Wässrige Suspensionen enthalten die Wirkstoffe im Gemisch mit Zusätzen, die zur Herstellung wässriger Suspensionen geeignet sind. Derartige Zusätze sind Suspendierungsmittel wie z.B. Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon, Traganthgummi und Gummi Arabicum; Dispergier- oder Benetzungsmittel, die ein natürlich vorkommendes Phosphatid sein können, wie z.B. Lecithin, oder Kondensationsprodukte eines Alkylenoxids mit Fettsäuren, wie beispielsweise Polyoxyethylenstearat, oder Kondensationsprodukte von Ethylenoxid mit langkettigen aliphatischen Alkoholen, wie z.B. Heptadecaethylenoxycetanol, oder Kondensationsprodukte von Ethylenoxid mit Partialestern, die von Fettsäuren und einem Hexit abgeleitet sind, wie z.B. Polyoxyethylensorbitmonooleat, oder Kondensationsprodukte von Ethylenoxid mit Partialestern, die von Fettsäuren und Hexitanhydriden abgeleitet sind, wie z.B. Polyethylensorbitmonooleat. Die wässrigen Suspensionen können auch einen oder mehrere Konservierungsstoff(e), wie z.B. Ethyl- oder n-Propyl-p-hydroxybenzoat, ein oder mehrere Farbmittel, einen oder mehrere Geschmacksstoff(e) und ein oder mehrere Süßungsmittel, wie z.B. Saccharose oder Saccharin enthalten.
  • Ölige Suspensionen können durch Suspendieren der Wirkstoffe in einem pflanzlichen Öl, beispielsweise Erdnussöl, Olivenöl, Sesamöl oder Kokosnussöl, oder in einem Mineralöl wie flüssigem Paraffin hergestellt werden. Die öligen Suspensionen können ein Verdickungsmittel wie z.B. Bienenwachs, Hartparaffin oder Cetylalkohol enthalten. Süßungsmittel wie die vorstehend angegebenen Mittel und Geschmacksstoffe können zugesetzt werden, um wohlschmeckende orale Zubereitungen herzustellen. Diese Zusammensetzungen können durch Zugabe eines Antioxidationsmittels wie Ascorbinsäure konserviert werden.
  • Dispergierbare Pulver und Granulate, die zur Herstellung einer wässrigen Suspension durch die Zugabe von Wasser geeignet sind, stellen den Wirkstoff zusammen mit einem Dispergier- oder Benetzungsmittel, Suspendiermittel und einem oder mehreren Konservierungsstoff(en) bereit. Geeignete Dispergier- oder Benetzungsmittel und Suspendiermittel sind beispielsweise die vorstehend genannten. Weitere Zusätze, wie z.B. Süßungsmittel, Geschmacks- und Farbmittel können auch zugegen sein.
  • Erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzungen können auch in Form von Öl-in- Wasser-Emulsionen vorliegen. Die ölige Phase kann ein pflanzliches Öl sein, wie z.B. Olivenöl oder Erdnussöl, oder ein Mineralöl, wie z.B. flüssiges Paraffin oder ein Gemisch davon. Geeignete Emulgatoren können natürlich vorkommende Gummis sein, wie z.B. Gummi arabicum oder Traganthgummi, natürlich vorkommende Phosphatide, wie z.B. Sojabohnenlecithin, und Ester oder Partialester, die von Fettsäuren und Hexitanhydriden abgeleitet sind, wie z.B. Sorbitmonooleat, und Kondensationsprodukte von Ethylenoxid mit Partialestern, wie z.B. Polyoxyethylensorbitmonooleat. Die Emulsionen können auch Süßungsmittel und Geschmacksstoffe enthalten.
  • Sirups und Elixiere können mit Süßungsmitteln, wie z.B. Glycerin, Propylenglycol, Sorbit oder Saccharose formuliert werden. Solche Formulierungen können auch ein Milderungsmittel, einen Konservierungsstoff sowie Geschmacksstoffe und Farbmittel enthalten. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können in Form einer sterilen injizierbaren wässrigen oder öligen Suspension vorliegen. Die Suspension kann gemäß bekannter Techniken unter Verwendung der vorstehend erwähnten geeigneten Dispergier- oder Benetzungsmittel und Suspendierungsmittel formuliert werden. Die sterile injizierbare Zubereitung kann auch eine sterile injizierbare Lösung oder Suspension in einem nicht- toxischen, parenteral verträglichen Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel sein, z.B. eine Lösung in 1,3-Butandiol. Verträgliche Vehikel und Lösungsmittel, die eingesetzt werden können, sind z.B. Wasser, Ringer-Lösung und isotonische Natriumchloridlösung. Darüber hinaus werden sterile nicht flüssige Öle gebräuchlich als Lösungsmittel oder Suspendiermedium verwendet. Für diesen Zweck kann ein beliebiges mildes nicht flüssiges Öl verwendet werden, einschließlich synthetische Mono- oder Diglyceride. Darüber hinaus können bei der Herstellung von injizierbaren Formulierungen Fettsäuren wie Ölsäure verwendet werden.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können auch in Form von Zäpfchen für eine rektale Verabreichung des Arzneistoffs gegeben werden. Diese Zusammensetzungen können durch Mischen des Arzneistoffs mit einem geeigneten nicht-reizenden Zusatz hergestellt werden, der bei gewöhnlichen Temperaturen fest, jedoch bei Rektaltemperaturen flüssig ist und daher im Rektum schmilzt, um den Arzneistoff freizusetzen. Solche Materialien sind Kakaobutter und Polyethylenglycole.
  • Verbindungen der allgemeinen Formel I können parenteral in einem sterilen Medium verabreicht werden. Der Arzneistoff kann abhängig vom Vehikel und der verwendeten Konzentration in dem Vehikel entweder suspendiert oder gelöst sein. Es ist von Vorteil, Zusätze wie Lokalanästhetika, Konservierungsstoffe und Puffermittel in dem Vehikel zu lösen.
  • Bei der Behandlung der vorstehend angegebenen Krankheitszustände sind Dosierungen in der Größenordnung von etwa 0,1 mg bis etwa 140 mg pro Kilogramm Körpergewicht und Tag geeignet (etwa 0,5 mg bis etwa 7 g pro Patient und Tag). Die Menge an Wirkstoff, die mit den Trägermaterialien zur Herstellung einer Einzeldosierungsform Kombiniert werden kann, wird abhängig von dem behandelten Lebewesen und der jeweiligen Verabreichungsart schwanken. Einheitsdosierungsformen werden im Allgemeinen etwa 1 mg bis etwa 500 mg Wirkstoff enthalten.
  • Es ist jedoch zu beachten, dass das spezifische Dosierungsniveau für einen beliebigen Patienten von mehreren Faktoren abhängen wird, einschließlich der Wirksamkeit der spezifischen eingesetzten Verbindung, dem Alter, dem Körpergewicht, dem allgemeinen Gesundheitszustand, dem Geschlecht, der Ernährung, der Verabreichungszeit, dem Verabreichungsweg und der Ausscheidungsgeschwindigkeit, der Kombination von Arzneistoffen und der Schwere der jeweils therapierten Erkrankung.
  • Die erfindungsgemäßen N-Alkylaminofluorencarboxamide können gemäß den nachstehend in Schema 1 gezeigten Reaktionen hergestellt werden. Dem Fachmann ist klar, dass die Ausgangsmaterialien variiert und zusätzliche Schritte eingesetzt werden können, um andere von der vorliegenden Erfindung umfasste Verbindungen herzustellen. Schema 1I
  • In Schema 1 haben die Substituenten R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, G und W die vorstehend angegebene Bedeutung.
  • Wie in Schema 1 gezeigt, kann eine Säure VI durch ein Reagenz wie 1,1'- Carbonyldiimidazol (CDI) oder Thionylchlorid (SOCl&sub2;) in einem Lösungsmittel wie z.B. Tetrahydrofuran oder Dichlormethan bei Raumtemperatur aktiviert werden. Dem Fachmann ist bekannt, dass anstelle von CDI und SOCl&sub2; andere geeignete Aktivierungsreagenzien verwendet werden können. Anschließend wird das erhaltene aktivierte Carboxylat- Zwischenprodukt typischerweise mit einem Amin VII umgesetzt, um eine Verbindung der Formel X als das gewünschte Produkt zu erhalten.
  • Wenn das Amin VI nicht kommerziell erhältlich sind, kann es mit Verfahren hergestellt werden, die dem Fachmann bekannt sind und in der einschlägigen Literatur beschrieben sind. Eine Vielzahl von Aminen der Formel VII ist bekannt. Andere können mit bekannten Verfahren hergestellt werden.
    • Beispiel 1 N-{4-[4-(2,3-Dichiorphenl)-1-piperazinyl)butyl}-9H-fluoren-2-carboxamidhydrochlorid (Tabelle 1, Verbindung 1)
  • Ein Gemisch aus 9H-Fluoren-2-carbonsäure (100 mg, 0,48 mmol) und 1,1'- Carbonyldiimidazol (80 mg, 0,5 mmol) in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde 8 Stunden gerührt. Eine Lösung von 4-[4-(2,3-Dichlarphenyl)-1-piperazinyl]-1-aminobutan (150 mg, 0,5 mmol) in 1 ml Tetrahydrofuran wurden zugesetzt und das erhaltene Gemisch wurde 30 min gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die organische Schicht wurde mit wässriger Na&sub2;CO&sub3;-Lösung gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und unter vermindertem Druck konzentriert, wobei die Titelverbindung erhalten wurde (185 mg, 78%). Das Hydrochloridsalz wurde durch Behandeln der freien Base mit einer Lösung von HCl in Ethylacetat hergestellt (Schmp.: 262-264ºC).
  • Die nachstehenden Verbindungen wurden im Wesentlichen mit dem im vorstehenden Beispiel 1 für die Herstellung der Verbindung 1 angegebenen Verfahren hergestellt.
    • Beispiel 2
  • N-{4-[4-(2,3-Dichlorphenyl)-1-piperazinyl]butyl}-9-oxo-fluoren-2-carboxamidhydrochlorid (Schmp.: 229-231ºC).
    • Beispiel 3
  • N-{4-[4-(1-Naphthyl)-1-piperazinyl]butyl}-9H-fluoren-2-carboxamidhydrochlorid (Verbindung 2, Schmp.: 240-242ºC).
    • Beispiel 4
  • N-{4-[4-(1-Naphthyl)-1-piperazinyl]butyl}-9-oxo-fluoren-2-carboxamidhydrochlorid (Schmp.: 207-210ºC).
    • Beispiel 5
  • N-{4-[4-(2,3-Dimethylphenyl)-1-piperazinyl]butyl}-9H-fluoren-2-carboxamidhydrochlorid (Schmp.: 266-267ºC).
    • Beispiel 6
  • N-{4-[4-(2,3-Dimethylphenyl)-1-piperazinyl]butyl}-9-oxo-fluoren-2-carboxamidhydrochlorid (Schrrip.: 250-252ºC).
    • Beispiel 7
  • N-{4-[4-(2-Methyiphenyl)-1-piperazinyl]butyl}-9H-fluoren-2-carboxamidhydrochlorid (Schmp.: 235-237ºC).
    • Beispiel 8
  • N-{4-[4-(2,6-Dimethylphenyl)-1-piperazinyl]butyl-9H-fluoren-2-carboxamidhydrochiorid (Schmp.: 246-249ºC).
    • Beispiel 9
  • N-(4-[4-(2-Chlorphenyl)-1-piperazinyl]butyl}-9H-fluoren-2-carboxamidhydrochlorid (Schmp.: 255-257ºC).
    • Beispiel 10
  • N-{4-[4-(2-Chlorphenyl)-1-piperazinyl]butyl}-9-oxo-fluoren-2-carboxamidhydrochlorid (Verbindung 3, Schmp.: 217-218ºC).
    • Beispiel 11
  • N-{4-[4-(2-Methoxyphenyl)-1-piperazinyl]butyl}-9H-fluoren-2-carboxamidhydrochlorid (Schmp.: 260-263ºC).
    • Beispiel 12
  • N-{4-[4-(2-Methoxyphenyl)-1-piperazinyljbutyf}-9-oxo-fluoren-2-carboxamidhydrochlorid (Schmp.: 250-252ºC).
    • Beispiel 13
  • N-{4-[4-(2-Methoxyphenyl)-1-piperazinyl]propyl}-9H-fiuoren-2-carboxamidhydrochlorid (Verbindung 6, Schmp.: 210-212ºC).
    • Beispiel 14
  • N-{4-[4-(2,3-Dichlorphenyl)-1-piperazinyljethyl}-9H-fluoren-2-carboxam idhydrochlorid (Verbindung 7, Schmp.: 233-236ºC).
    • Beispiel 15
  • N-{4-[4-(8-Isochinolinyl)-1-piperazinyl]butyl}-9H-fluoren-2-carboxamidhydrochlorid (Schmp.: 192-195ºC).
    • Beispiel 16
  • N-{4-[4-(3-Chlor-2-methylphenyl)-1-piperazinyl]butyl}-9H-fluoren-2-carboxamidhydrochlorid (Schmp.: 246-247ºC).
    • Beispiel 17
  • N-{4-[4-(2, 3-Dichlorphenyl)-1-piperazinyl]butyl}-9-dimethyl-9H-fluoren-2- carboxamidhydrochlorid (Schmp.: 241-243ºC).
  • Die Erfindung wurde vorstehend so ausführlich und deutlich beschrieben, dass der Fachmann sie ausführen kann. Es sollte beachtet werden, dass vorstehend bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung beschrieben worden sind. Die nachstehend beigefügten Patentansprüche geben den Gegenstand der Erfindung wieder.

Claims (3)

1. Eine Verbindung der allgemeinen Formel
oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon, worin
G die Gruppe -CH&sub2;- oder -C(O)- ist,
A ein Ethylen-, Propylen- oder Butylenrest ist,
R&sub5; ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Ethylgruppe ist und
W eine Phenyl- oder Naphthylgruppe ist, wobei jede davon gegebenenfalls mit einer oder zwei Gruppe(n) substituiert ist, die aus Halogenatomen, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy-, C&sub1;-C&sub4;- Thioalkoxy-, Hydroxy-, Amino-, Mono- oder Di-C&sub1;-C&sub6;-Alkylamino-, Cyano-, Nitro-, Trifluormethyl- oder Trifluormethoxygruppen ausgewählt ist/sind.
2. Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
N-{4-[4-(2,3-Dichlorphenyi)-1-piperazinyl]butyl}-9H-fluoren-2-carboxamid-hydrochlorid,
N-{4-[4-(2,3-Dichlorphenyl)-1-piperazinyl]butyl}-9-oxo-ffuoren-2-carboxamid-hydrochlorid,
N-{4-[4-(1-Naphthyl)-1-piperazinyl]butyl}-9H-fluoren-2-carboxamid-hydrochlorid,
N-{4-[4-(1-Naphthylphenyl)-1-piperazinyl]butyl}-9-oxo-fluoren-2-carboxamid-hydrochlorid,
N-{4-[4-(2,3-Dimethylphenyl)-1-piperazinyl]butyl}-9H-fluoren-2-carboxamid-hydrochlorid,
N-{4-[4-(2,3-Dimethyiphenyl)-1-piperazinyl]butyl}-9-axo-fluoren-2-carboxamidhydrochiorid,
N-{4-[4-(2-Methylphenyl)-1-piperazinyl]butyl}-9H-fluoren-2-carboxamid-hydrochlorid,
N-{4-[4-(2,6-Dimethylphenyl)-1-piperazinyl]butyl}-9H-fluoren-2-carboxamid-hydrochlorid,
N-{4-[4-(2-Chlorphenyl)-1-piperazinyl]butyl}-9H-fluoren-2-carboxamid-hydrochlorid,
N-{4-(4-(2-Chlorphenyl)-1-piperazinyl]butyl}-9-oxo-fluoren-2-carboxamid-hydrochlorid,
N-{4-[4-(2-Methoxyphenyl)-1-piperazinyl]butyl}-9H-fluoren-2-carboxamid-hydrochlorid,
N-{4-[4-(2-Methoxyphenyl)-1-piperazinyl]butyl}-9-oxo-fluoren-2-carboxamid-hydrochlorid,
(±)-N-{4-[4-(2,3-Dichlorphenyl)-1-piperazinyl]butyl}-9-methyl-9H-fluoren-2-carboxamidhydrochlorid,
N-{4-[4-(2-Methoxyphenyl)-1-piperazinyl]propyl}-9H-fluoren-2-carboxamid-hydrochlorid,
N-{4-[4-(2,3-Dichlorphenyl)-1-piperazinyl]ethyl}-9H-fluoren-2-carboxamid-hydrochlorid,
N-{4-[4-(3-Chlor-2-methylphenyl)-1-piperazinyl]butyl}-9H-fluoren-2-carboxamid-hydrochlorid
und
N-{4-[4-(2, 3-Dichlorphenyl)-1-piperazinyl]butyl}-9-methyl-9H-fluoren-2-carboxamidhydrochlorid.
3. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2 umfasst.
DE69613240T 1995-09-13 1996-09-12 N-aminoalkylfluorencarboxamide, neue klasse von dopaminerezeptor subtype spezifische liganden Expired - Fee Related DE69613240T2 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/527,790 US5659033A (en) 1995-09-13 1995-09-13 N-aminoalkylfluorenecarboxamides; a new class of dopamine receptor subtype specific ligands
PCT/US1996/014650 WO1997010229A1 (en) 1995-09-13 1996-09-12 Novel n-aminoalkylfluorenecarboxamides; a new class of dopamine receptor subtype specific ligands

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE69613240D1 DE69613240D1 (de) 2001-07-12
DE69613240T2 true DE69613240T2 (de) 2002-04-25

Family

ID=24102933

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE69613240T Expired - Fee Related DE69613240T2 (de) 1995-09-13 1996-09-12 N-aminoalkylfluorencarboxamide, neue klasse von dopaminerezeptor subtype spezifische liganden

Country Status (14)

Country Link
US (3) US5659033A (de)
EP (2) EP0873329B1 (de)
JP (1) JP2983296B2 (de)
KR (1) KR100280572B1 (de)
AT (1) ATE201867T1 (de)
AU (1) AU703350B2 (de)
CA (1) CA2231364C (de)
DE (1) DE69613240T2 (de)
ES (1) ES2159758T3 (de)
HU (1) HUP9901436A3 (de)
IL (1) IL123585A0 (de)
MX (1) MX9801410A (de)
NZ (1) NZ318653A (de)
WO (1) WO1997010229A1 (de)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5659033A (en) * 1995-09-13 1997-08-19 Neurogen Corporation N-aminoalkylfluorenecarboxamides; a new class of dopamine receptor subtype specific ligands
US5763609A (en) 1996-03-21 1998-06-09 Neurogen Corporation Certain pyrrolo pyridine-3-carboxamides; a new class of gaba brain receptor ligands
US5703083A (en) * 1996-04-15 1997-12-30 Neurogen Corporation N-aminoalkyl-1-biphenylenyl-2-carboxamides; new dopamine receptor subtype specific ligands
US5703237A (en) * 1996-04-18 1997-12-30 Neurogen Corporation N-Aminoalkyl-2-anthraquinonecarboxamides; new dopamine receptor subtype specific ligands
AU6230698A (en) * 1997-02-26 1998-09-18 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Dopamine d4 receptor antagonist
US6576643B2 (en) 1997-09-19 2003-06-10 Smithkline Beecham Corporation Vitronectin receptor antagonists
DZ2609A1 (fr) * 1997-09-19 2003-03-01 Smithkline Beecham Corp Composés nouveaux antagonistes des récepteurs de vitronectine et compositions pharmaceutiques les contenant.
EP1043991A4 (de) * 1997-11-14 2005-02-02 Lilly Co Eli Behandlung der alzheimer-erkrankung
MXPA03006524A (es) * 2001-02-16 2003-09-25 Aventis Pharma Inc Derivados heterociclicos novedosos de amidas y su uso como ligandos para receptor d3 de dopamina.
GB0117531D0 (en) * 2001-02-16 2001-09-12 Aventis Pharm Prod Inc Novel heterocyclic amide derivatives and their use as dopamine D3 receptor ligands
MXPA03006843A (es) * 2001-02-16 2003-11-13 Aventis Pharma Inc Derivados heterociclicos novedosos de ureas y su uso como ligandos para receptor d3 de dopamina.
US20040176467A1 (en) * 2001-08-09 2004-09-09 Neil Richtand Method of preventing or reducing the occurrence of symptoms of psychosis
HUP0103987A3 (en) * 2001-09-28 2004-11-29 Richter Gedeon Vegyeszet Phenylpiperazinylalkyl carboxylic acid amid derivatives, process for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their intermediates
TWI417095B (zh) 2006-03-15 2013-12-01 Janssen Pharmaceuticals Inc １，４-二取代之３-氰基-吡啶酮衍生物及其作為ｍＧｌｕＲ２-受體之正向異位性調節劑之用途
TW200845978A (en) 2007-03-07 2008-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
TW200900065A (en) 2007-03-07 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
ES2356032T3 (es) 2007-09-14 2011-04-04 Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. 4-fenil-3,4,5,6-tetrahidro-2h,1'h-[1,4']bipiridinil-2'-onas 1,3'-disustituidas.
JP5547194B2 (ja) 2008-09-02 2014-07-09 ジャンセン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド． 代謝型グルタミン酸受容体の調節因子としての３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル誘導体
CN102232074B (zh) 2008-11-28 2014-12-03 奥梅-杨森制药有限公司 作为代谢性谷氨酸盐受体调节剂的吲哚和苯并噁嗪衍生物
BRPI1010831A2 (pt) 2009-05-12 2016-04-05 Addex Pharmaceuticals Sa derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina e seu como moduladores alostéricos positivos de receptores de mglur2
MY153913A (en) 2009-05-12 2015-04-15 Janssen Pharmaceuticals Inc 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
MY161325A (en) 2009-05-12 2017-04-14 Janssen Pharmaceuticals Inc 1, 2, 4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use for the treatment or prevention of neurological and psychiatric disorders
ES2552455T3 (es) 2010-11-08 2015-11-30 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina y su uso como moduladores alostéricos positivos de receptores mGluR2
WO2012062751A1 (en) 2010-11-08 2012-05-18 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-TRIAZOLO[4,3-a]PYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS OF MGLUR2 RECEPTORS
ES2552879T3 (es) 2010-11-08 2015-12-02 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina y su uso como moduladores alostéricos positivos de receptores mGluR2
JO3368B1 (ar) 2013-06-04 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2
JO3367B1 (ar) 2013-09-06 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2
EP3431106B1 (de) 2014-01-21 2020-12-30 Janssen Pharmaceutica NV Kombinationen mit positiven allosterischen modulatoren des metabotropen glutamatergen rezeptors vom subtyp 2 und deren verwendung
KR20200126026A (ko) 2014-01-21 2020-11-05 얀센 파마슈티카 엔.브이. 대사 조절형 글루탐산 작동성 수용체 제2아형의 양성 알로스테릭 조절제 또는 오르토스테릭 작동제를 포함하는 조합 및 그 용도
WO2017181004A1 (en) * 2016-04-14 2017-10-19 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Selective d3 dopamine receptor agonists and methods of their use

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2527798A (en) * 1947-08-15 1950-10-31 Searle & Co Basic fluorenyl ketones and carbinols and the production thereof
CH443281A (de) * 1964-02-18 1967-09-15 Hoffmann La Roche Verfahren zur Herstellung von Dibenzocycloheptatrienverbindungen
FR1537901A (fr) * 1967-07-19 1968-08-30 Bruneau & Cie Lab Dérivés amidés d'acides halogéno et nitro benzoïques et leur préparation
GB1279843A (en) * 1969-05-23 1972-06-28 Science Union & Cie Benzamidoethyl-piperazines and process for their preparation
FR2081559A1 (en) * 1970-03-03 1971-12-10 Cerm Cent Europ Rech Mauvernay 1-(p-chlorophenyl)-4-(3-aroylamino-butyl)-piperazines - useful as anti-histamines and spasmolytics
US4552982A (en) * 1983-08-01 1985-11-12 Eli Lilly And Company Synthesis of 9-carbamoyl-9-(3-aminopropyl)fluorenes
CA2004670A1 (en) * 1988-12-08 1990-06-08 Jan Hartog Anxiolytically active piperazine derivatives
FR2682953B1 (fr) * 1991-10-23 1995-04-21 Inst Nat Sante Rech Med Nouveaux derives de naphtamides, leur procede de preparation et leur application dans le domaine therapeutique.
EP0714292A4 (de) * 1993-06-23 1996-10-09 Cambridge Neuroscience Inc Sigma-rezeptor-liganden und ihre verwendung
IT1266582B1 (it) * 1993-07-30 1997-01-09 Recordati Chem Pharm Derivati (di)azacicloesanici e diazacicloeptanici
US5395835A (en) * 1994-03-24 1995-03-07 Warner-Lambert Company Naphthalamides as central nervous system agents
US5659033A (en) * 1995-09-13 1997-08-19 Neurogen Corporation N-aminoalkylfluorenecarboxamides; a new class of dopamine receptor subtype specific ligands

Also Published As

Publication number Publication date
EP1081142A2 (de) 2001-03-07
US5659033A (en) 1997-08-19
WO1997010229A1 (en) 1997-03-20
AU703350B2 (en) 1999-03-25
ATE201867T1 (de) 2001-06-15
ES2159758T3 (es) 2001-10-16
CA2231364C (en) 2002-11-26
JP2983296B2 (ja) 1999-11-29
DE69613240D1 (de) 2001-07-12
AU7019396A (en) 1997-04-01
NZ318653A (en) 1999-11-29
EP1081142A3 (de) 2001-10-24
US5932734A (en) 1999-08-03
EP0873329B1 (de) 2001-06-06
EP0873329A1 (de) 1998-10-28
HUP9901436A2 (hu) 1999-08-30
MX9801410A (es) 1998-05-31
KR19990044620A (ko) 1999-06-25
CA2231364A1 (en) 1997-03-20
US6015900A (en) 2000-01-18
HUP9901436A3 (en) 2000-03-28
KR100280572B1 (ko) 2001-02-01
IL123585A0 (en) 1998-10-30
JPH10511114A (ja) 1998-10-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69613240T2 (de) N-aminoalkylfluorencarboxamide, neue klasse von dopaminerezeptor subtype spezifische liganden
DE69706660T2 (de) N-aminoalkyldibenzofuran-carboxamide als dopaminrezeptor-subtyp spezifische liganden
DE69229834T2 (de) Piperazinderivate als 5-ht rezeptor antagonisten
DE60102581T2 (de) Azabizyklische carbamate und ihre anwendung als antagonisten des alpha-7 nikotinischen acetylcholin rezeptors
DE69433802T2 (de) Therapeutisch wirksame linksdrehende und rechtsdrehende 1-((4-Chlorphenyl)phenylmethyl) Piperazine
DE68925385T2 (de) Aryl- und Heteroaryl-piperazinylcarboxamide mit Wirkung auf das zentrale Nervensystem
EP1119557B1 (de) Indeno-, naphtho- und benzocyclohepta-dihydrothiazol derivate, deren herstellung und deren verwendung als anorektische arzneimittel
DE69823648T2 (de) 1-phenyl-4-benzylpiperazine: spezifische liganden für den dopamin rezeptor (d4)
DE69705035T2 (de) N-Azacycloalkylalkyldibenzothiophencarboxamide: spezifische Liganden für Dopaminrezeptorsubtypen
CH660484A5 (de) In 1-stellung durch einen heterocyclischen rest substituierte 4-((2,5-pyrrolidindion-1-yl)alkyl)piperazin-verbindungen.
CH616668A5 (de)
EP0013894B1 (de) Neue Arylether, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE69622246T2 (de) Neue Naphthamid-Derivate und ihre therapeutische Verwendung als D3-Rezeptor Agonisten
DE69829989T2 (de) 1-(2-naphthyl) und 1-(2-azanaphthyl)-4-(1-phenylmethyl)piperazine als dopamin d4 subtype liganden
DE69836678T2 (de) Chinolin- und chinazolinderivate als antagonisten des corticotropin freisetzenden faktors (crf)
AT399338B (de) Neue substituierte benzamide, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen, die diese benzamide enthalten
DE3342164A1 (de) Antipsychotisch wirkende benzoxazine, verfahren zu deren herstellung sowie pharmazeutische zubereitungen, die diese enthalten
DE69733427T2 (de) Tetrahydrobezindol derivate
DE69720021T2 (de) 1,4-disubstituierte piperazine
DE3620643A1 (de) Thiazole, ihre herstellung und verwendung
DE4430091A1 (de) Verwendung von N-substituierten Phenothiazinen
DE69311566T2 (de) Heterocyclische amine als calmodulin antagonisten
EP0105210B1 (de) Isochinolinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate auf Basis dieser Verbindungen und ihre Verwendung
EP0645390A1 (de) Trisubstituierte Pyrimido/5,4-d/-pyrimidine zur Modulation der Multidrugresistenz, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE1934172A1 (de) Neue Pyrimidinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition
8339 Ceased/non-payment of the annual fee