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DE69128145T2 - 1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridine, ihre herstellung und anwendung - Google Patents

1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridine, ihre herstellung und anwendung

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Publication number
DE69128145T2
DE69128145T2 DE69128145T DE69128145T DE69128145T2 DE 69128145 T2 DE69128145 T2 DE 69128145T2 DE 69128145 T DE69128145 T DE 69128145T DE 69128145 T DE69128145 T DE 69128145T DE 69128145 T2 DE69128145 T2 DE 69128145T2
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DE
Germany
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thiadiazol
tetrahydro
methylpyridine
methyl
pyridine
Prior art date
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DE69128145T
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Inventor
Charles Mitch
Preben Olesen
Per Sauerberg
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Novo Nordisk AS
Original Assignee
Novo Nordisk AS
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Publication date
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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft therapeutisch wirksame heterocyclische Verbindungen, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten. Die neuen Verbindungen eignen sich als Stimulantien der kognitiven Funktion des Vorderhirns und des Hippocampus von Säugetieren und insbesondere bei der Behandlung von Alzheimer-Krankheit.
  • Aufgrund der allgemein verbesserten Gesundheitssituation in der westlichen Welt sind heutzutage altersbezogene Krankheiten häufiger als in der Vergangenheit und werden vermutlich in der Zukunft noch häufiger auftreten.
  • Eine der altersbezogenen Symptome ist eine Verringerung der kognitiven Funktionen. Dieses Symptom ist besonders ausgeprägt bei der als Alzheimer-Krankheit bekannten pathophysiologischen Krankheit. Diese Krankheit geht mit einer bis zu 90%igen Degeneration der muskarinischen cholinergischen Neuronen im Nucleus basalis, der einen Teil der Substantia innominata darstellt, einher und ist höchstwahrscheinlich durch diese Degeneration verursacht. Diese Neuronen ragen in die präfrontale Rinde und den Hippocampus vor und zeigen eine allgemeine Stimulationswirkung auf die kognitiven Funktionen des Vorderhirns sowie des Hippocampus, nämlich Lernen, Assoziieren, Konsolidieren und Wiedererkennen.
  • Es ist ein Charakteristikum der Alzheimer-Krankheit, daß trotz der Degeneration der cholinergischen Neuronen die postsynaptischen, muskarinischen Rezeptoren im Vorderhirn und Hippocampus noch vorhanden sind. Daher eignen sich muskarinische, cholinergische Agonisten zur Behandlung der Alzheimer-Krankheit und zur Besserung der kognitiven Funktionen von älteren Personen.
  • Es ist bekannt, daß Arecolin (Methyl-1-methyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-carboxylat) einen derartigen cholinergischen Agonisten darstellt.
  • Arecolin hat jedoch eine sehr kurze biologische Halbwertszeit und einen sehr geringen Abstand zwischen zentralen und peripheren muskarinischen Wirkungen. Außerdem ist Arecolin eine recht toxische Verbindung.
  • EP-A-0 307 142 beschreibt eine Klasse von Thiadiazolen, die an einem der Ringkohlenstoffatome mit einem nicht-aromatischen, azacyclischen oder azabicyclischen Ringsystem substituiert sind und am anderen Ringkohlenstoffatom mit einem Substituenten von geringer Lipophilizität oder einem Kohlenwasserstoffsubstituenten substituiert sind. Bei diesen Verbindungen handelt es sich um Muscarin-Agonisten. Sie eignen sich daher zur Behandlung von neurologischen und mentalen Erkrankungen und schweren Schmerzzuständen.
  • Ferner beschreibt EP-A-0 384 288 muskarinische, cholinergische, mit einem cyclischen Amin substituierte Piperidinverbindungen, die einen Substituenten in der α-Stellung aufweisen, wobei dieser Substituent nicht zusätzlich substituiert ist. EP-A-0 296 721 beschreibt ähnliche muskarinische, cholinergische Piperidinverbindungen, die sich von den vorliegenden Verbindungen darin unterscheiden, daß es sich beim cyclischen Amin um ein Triazol, Tetrazol, Pyrazol, Thiazol oder Oxazol handelt.
  • EP-A-0 349 956 und EP-A-0 384 295 betreffen muskarinische, cholinergische Piperidinverbindungen, die mit einem cyclischen Amin, das einen Substituenten in der β-Stellung aufweist, substituiert sind.
  • Eine Aufgabe der Erfindung ist es, neue muskarinische, cholinergische Verbindungen bereitzustellen.
  • Bei den neuen Verbindungen der Erfindung handelt es sich um heterocyclische Verbindungen der Formel I
  • in der Z¹ Sauerstoff oder Schwefel bedeutet; Z² Sauerstoff oder Schwefel bedeutet; R einen geradkettigen oder verzweigten C&sub1;&submin;&sub1;&sub5;-Alkylrest, substituiert mit einem Halogen, -CF&sub3;, -OH, -CN, einem Phenyl, Phenoxy, Benzoyl oder Benzyloxycarbonyl, wobei die aromatischen Gruppen gegebenenfalls mit Halogen oder -CN substituiert sind, oder einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Rest bedeutet, der 1 bis 3 N-, O- oder S-Atome oder eine Kombination davon enthält und gesättigt, partiell gesättigt oder aromatisch ist; mit der Maßgabe, daß, wenn Z² die Bedeutung S hat und Z¹ die Bedeutung O hat, R nicht Benzyl bedeuten kann; oder ein Salz davon mit einer pharmazeutisch verträglichen Säure.
  • Zu Beispielen für derartige Salze gehören anorganische und organische Säureadditionssalze, z. B. das Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Phosphat, Acetat, Fumarat, Maleat, Citrat, Lactat, Tartrat, Oxalat oder ähnliche pharmazeutisch verträgliche anorganische oder organische Säureadditionssalze.
  • Die Verbindungen der Erfindung sind wertvolle analgetische Mittel und eignen sich daher zur Behandlung von schweren Schmerzzuständen.
  • Ferner eignen sich die Verbindungen der Erfindung zur Behandlung von Glaukom.
  • Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der vorerwähnten Verbindungen, das die Alkylierung einer Verbindung der Formel II
  • in der Z¹, Z² und R die vorstehend definierten Bedeutungen haben, mit einem Methylhalogenid und die Reduktion der auf diese Weise gebildeten Verbindung mit Hydridionen unter Bildung einer Verbindung der Formel (I) umfaßt
  • in der Z¹, Z² und R die vorstehend definierten Bedeutungen haben.
  • Die pharmakologischen Eigenschaften der Verbindungen der Erfindung lassen sich belegen, indem man ihre Fähigkeit zur Hemmung der spezifischen Bindung von ³H-Oxotremorin-M (³H-Oxo) bestimmt; vgl. N. J. M. Birdsdall, E. C. Hulme und A. S. V. Burgen, "The Character of Muscarinic Receptors in Different Regions of the Rat Brain", Proc. Roy. Soc. London (Serie B), Bd. 207 (1980), S. 1.
  • ³H-Oxo markiert den muskarinischen Rezeptor im ZNS (mit einer Bevorzugung für Agonistenbereiche der Rezeptoren). Drei unterschiedliche Stellen werden durch ³H-Oxo markiert. Diese Stellen besitzen eine Affinität von 1,8, 20 bzw. 3000 mM. Unter den vorliegenden experimentellen Bedingungen werden nur die Stellen von hoher und mittlerer Affinität bestimmt.
  • Die Hemmwirkung der Verbindungen auf ³H-Oxo-Bindung spiegelt die Affinität für muskarinische Acetylcholin-Rezeptoren wieder.
  • Sämtliche Präparationen wurden bei 0-4ºC durchgeführt, sofern nichts anderes angegeben ist. Frischer Cortex (0,1-1 g) von männlichen Wistar- Ratten (150-250 g) werden 5-10 Sekunden mit einem Ultra-Turrax-Homogenisator in 10 ml 23 mM Hepes-Puffer vom pH-Wert 7,4 homogenisiert. Der Homogenisator wird mit 10 ml Puffer gespült. Die vereinigte Suspension wird 15 Minuten bei 40 000 x g zentrifugiert. Das Pellet wird 3 mal mit Puffer gewaschen. Bei jeder Stufe wird das Pellet auf die vorstehend angegebene Weise in 2 x 10 ml Puffer homogenisiert und 10 Minuten bei 40 000 x g zentrifugiert.
  • Das letzte Pellet wird in 20 mM Hepes-Puffer vom pH-Wert 7,4 (100 ml pro 1 g ursprüngliches Gewebe) homogenisiert und für den Bindungstest eingesetzt. Aliquotanteile von 0,5 ml werden mit 25 µl Testlösung versetzt, mit 25 µl ³H-Oxotremorin (1,0 mM, Endkonzentration) vermischt und 30 Minuten bei 25ºC inkubiert. Die nicht-spezifische Bindung wird in Dreifachversuchen unter Verwendung von Arecolin (1 µg/ml Endkonzentration) als Testsubstanz bestimmt. Nach der Inkubation werden Proben mit 5 ml eiskaltem Puffer versetzt und direkt auf Whatman GF/C-Glasfaserfilter gegossen, abgesaugt und sofort 2 mal mit 5 ml eiskaltem Puffer gewaschen. Die Menge an Radioaktivität auf den Filtern wird durch herkömmliche Flüssigszintillationszählung bestimmt. Die spezifische Bindung ist die Gesamtbindung abzüglich der nicht-spezifischen Bindung.
  • Testsubstanzen werden in 10 ml Wasser (gegebenenfalls unter Erwärmen auf einem Dampfbad für weniger als 5 Minuten) in einer Konzentration von 2,2 mg/ml gelöst. Vor Berechnung des IC&sub5;&sub0;-Werts muß eine 25-75%ige Hemmung der spezifischen Bindung erreicht werden.
  • Der Testwert wird als IC&sub5;&sub0;-Wert angegeben (Konzentration (ng/ml) der Testsubstanz, die die spezifische Bindung von ³H-Oxo um 50% hemmt).
  • IC&sub5;&sub0; = (angewandte Konzentration der Testsubstanz) x 1/(Co/Cx - 1) ng/ml
  • wobei Co die spezifische Bindung in Kontrollproben und Cx die spezifische Bindung im Test bedeutet. (Die Berechnungen erfolgen unter der Annahme einer normalen Massenwirkungskinetik).
  • Die Testergebnisse für einige Verbindungen der Erfindung sind in der nachstehenden Tabelle 1 zusammengefaßt. Tabelle 1
  • Die Verbindungen der Erfindung können zusammen mit einem herkömmlichen Hilfsstoff, Trägerstoff oder Verdünnungsmittel und gegebenenfalls als pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze in die Form von pharmazeutischen Zusammensetzungen und Einheitsdosisformen gebracht werden und in diesen Formen als Feststoffe, wie Tabletten oder gefüllte Kapseln, oder Flüssigkeiten, wie Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Elixiere oder mit diesen Flüssigkeiten gefüllte Kapseln, für die orale Anwendung, in Form von Suppositorien für die rektale Verabreichung oder in Form von sterilen injizierbaren Lösungen für die parenterale (einschließlich subkutane) Anwendung eingesetzt werden. Derartige pharmazeutische Zusammensetzungen und Einheitsdosierungsformen können herkömmliche Bestandteile in herkömmlichen Mengenverhältnissen mit oder ohne zusätzliche Wirkstoffe oder Wirkstoffprinzipien enthalten. Ferner können derartige Einheitsdosierungsformen beliebige geeignete, wirksame, muskarinische, cholinergische, agonistische Mengen des Wirkstoffs enthalten, der dem vorgesehenen täglichen Dosierungsbereich entspricht. Tabletten mit einem Gehalt an 10 mg Wirkstoff oder allgemein 1 bis 100 mg Wirkstoff pro Tablette stellen demgemäß geeignete repräsentative Einheitsdosierungsformen dar.
  • Die Verbindungen der Erfindung können auf diese Weise zur Zubereitung von pharmazeutischen Präparaten, z. B. für die orale und parenterale Verabreichung an Säugetiere unter Einschluß des Menschen, gemäß herkömmlichen Verfahren der galenischen Pharmazie verwendet werden.
  • Bei herkömmlichen Trägerstoffen handelt es sich um pharmazeutisch verträgliche organische oder anorganische Trägersubstanzen, die sich für die parenterale oder enterale Anwendung eignen und die nicht in nachteiliger Weise mit den Wirkstoffen reagieren.
  • Beispiele für derartige Trägerstoffe sind Wasser, Salzlösungen, Alkohole, Polyethylenglykole, polyhydroxyethoxyliertes Rizinusöl, Gelatine, Lactose, Amylose, Magnesiumstearat, Talcum, Kieselsäure, Fettsäuremonoglyceride und -diglyceride, Pentaerythritfettsäureester, Hydroxymethylcellulose und Polyvinylpyrrolidon.
  • Die pharmazeutischen Präparate können sterilisiert und gegebenenfalls mit Hilfsstoffen, Emulgatoren, Salzen zur Beeinflussung des osmotischen Drucks, Pufferungsmitteln und/oder farbgebenden Substanzen und dergl., die nicht in nachteiliger Weise mit den Wirkstoffen reagieren, vermischt werden.
  • Für die parenterale Anwendung eignen sich insbesondere injizierbare Lösungen oder Suspensionen, vorzugsweise wäßrige Lösungen, wobei der Wirkstoff in polyhydroxyliertem Rizinusöl gelöst ist.
  • Ampullen stellen zweckmäßige Einheitsdosierungsformen dar.
  • Tabletten, Dragees oder Kapseln mit Talcum und/oder Kohlenhydraten als Trägerstoffen oder Bindemitteln oder dergl., wobei es sich beim Träger vorzugsweise um Lactose und/oder Maisstärke und/oder Kartoffelstärke handelt, eignen sich besonders für die orale Anwendung. Ein Sirup, Elixier oder dergl. kann in Fällen angewandt werden, in denen ein gesüßter Träger eingesetzt werden kann.
  • Im allgemeinen werden die Verbindungen der Erfindung in Einheitsformen mit einem Gehalt an 1-100 mg in einem pharmazeutisch verträglichen Träger pro Einheitsdosierung abgegeben. Die Dosierung der erfindungsgemäßen Verbindungen beträgt 1-100 mg/Tag und vorzugsweise 10-70 mg/Tag bei Verabreichung an Patienten, z. B. Menschen, als Arzneimittel.
  • Eine typische Tablette, die gemäß herkömmlichen Tablettierungstechniken hergestellt werden kann, enthält folgende Bestandteile:
  • Wirkstoff 5,0 mg
  • Lactose 67,8 mg PH. Eur.
  • Avicel 31,4 mg
  • Amberlite 1,0 mg
  • Magnesiumstearat 0,25 mg PH. Eur.
  • Aufgrund der hohen muskarinischen, cholinergischen, rezeptoragonistischen Aktivität sind die erfindungsgemäßen Verbindungen sehr gut zur Behandlung von Symptomen geeignet, die mit einer Verringerung der kognitiven Funktionen des Gehirns von Säugetieren verbunden sind, wobei die Verabreichung in einer Menge erfolgt, die eine Stimulierung der kognitiven Funktionen des Vorderhirns und des Hippocampus bewirkt. Die wichtige stimulierende Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen umfaßt eine Aktivität sowohl gegen die patophysiologische Krankheit, die Alzheimer- Krankheit, sowie gegen eine normale Degeneration der Gehirnfunktion. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können demgemäß einem Subjekt, z. B. einem lebenden Tier unter Einschluß des Menschen, das einer Stimulierung der kognitiven Funktionen des Vorderhirns und des Hippocampus bedarf, verabreicht werden. Gegebenenfalls erfolgt die Verabreichung in Form eines pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes (z. B. als Hydrobromid, Hydrochlorid oder Sulfat, wobei das Salz auf übliche oder herkömmliche Weise hergestellt worden ist, z. B. durch Eindampfen zur Trockne der freien Base in Lösung zusammen mit der Säure) üblicherweise gemeinsam, gleichzeitig oder zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff oder Verdünnungsmittel und insbesondere in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung, wobei die Verabreichung oral, rektal oder parenteral (einschließlich subkutan) in einer Menge erfolgt, die eine stimulierende Wirkung auf das Vorderhirn und den Hippocampus ausübt. Die Verabreichung erfolgt auf jeden Fall in einer Menge, die eine Verbesserung der kognitiven Funktion der Säugetiere aufgrund der muskarinischen, cholinergischen, rezeptoragonistischen Aktivität der Verbindungen bewirkt. Geeignete Dosierungsbereiche betragen 1-100 mg pro Tag, vorzugsweise 10- 100 mg pro Tag und insbesondere 30-70 mg pro Tag, je nach dem genauen Verabreichungsweg, der Verabreichungsform, der Indikation, auf die die Verabreichung abgestellt ist, dem beteiligten Subjekt und dem Körpergewicht des beteiligten Subjekts sowie je nach der Vorliebe und der Erfahrung des befaßten Arztes oder Tierarztes.
  • Nachstehend wird die Erfindung unter Bezugnahme auf die folgenden Beispiele näher beschrieben.
    • Beispiel 1 3-(3-Chlor-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-pyridin
  • Eine Lösung von Schwefelmonochlorid (2,4 ml, 30 mMol) in N,N-Dimethylformamid (5 ml) wurde langsam mit α-Amino-α-(3-pyridyl)-acetonitril (Archive der Pharmazie, Bd. 289 (4) (1956)) (1,70 g, 10 mMol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wurde Wasser (20 ml) zugesetzt. Die wäßrige Phase wurde mit Ether extrahiert. Die Etherphase wurde verworfen. Die wäßrige Phase wurde mit einer 50%igen Kaliumhydroxidlösung bis zum Erreichen eines pH-Wert > 9 versetzt. Die wäßrige Phase wurde mehrmals mit Ether extrahiert. Die Etherphasen wurde getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde säulenchromatographisch gereinigt (SiO&sub2;, Elutionsmittel: Ethylacetat/Methylenchlorid (1:1)). Die Titelverbindung wurde in einer Ausbeute von 45% (880 mg) gewonnen. M&spplus;: 197.
    • Beispiel 2 A. 3-(3-(5-Cyanopentylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-pyridin
  • Natriumhydrogensulfid-monohydrat (0,25 g, 3,3 mMol) wurde zu einer Lösung von 3-(3-Chlor-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-pyridin (0,59 g, 3,0 mMol) in DMF (20 ml) bei Raumtemperatur gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde gerührt. Sodann wurden Kaliumcarbonat (1,24 g, 9 mMol) und 6-Bromcapronitril (0,80 g, 4,5 mMol zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde weitere 24 Stunden gerührt. Sodann wurde Wasser (50 ml) zugesetzt und mit Ether extrahiert. Die vereinigten Etherphasen wurden getrocknet und eingedampft. Man erhielt die Titelverbindung.
    • B. 3-(3-(5-Cyanopentylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-methylpyridiniumiodid
  • Methyliodid (1 ml, 15 mMol) wurde zu einer Lösung von 3-(3-(5-Cyanopentylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-pyridin (3 mMol) in Aceton gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und eingedampft.
    • C. 3-(3-(5-Cyanopentylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridin-oxalat
  • Natriumborhydrid (290 mg, 7,5 mMol) wurde zu einer Lösung von 3-(3- (5-Cyanopentylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-methylpyridiniumiodid (3 mMol) in Ethanol (99,9%, 20 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde bei -10ºC gerührt. Nach dem Eindampfen wurde der Rückstand in Wasser gelöst und mit Ethylacetat extrahiert. Die getrockneten organischen Phasen wurden eingedampft. Der Rückstand wurde säulenchromatographisch (SiO&sub2;, Elutionsmittel: Ethylacetat/Methanol (4:1)) gereinigt. Die Titelverbindung kristallisierte als Oxalatsalz aus Aceton. Man erhielt 410 mg Produkt vom F. 139-140ºC. Verbindung 1.
  • Die folgenden Verbindungen wurden genau auf die gleiche Weise unter Verwendung des entsprechenden Alkylhalogenids als Ausgangsverbindung hergestellt:
  • 3-(3-(3-Chlorpropylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridin-oxalat. F. 136-138ºC. Verbindung 2.
  • 3-(3-(3-Cyanopropylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridin-oxalat. F. 117,5-118ºC. Verbindung 3.
  • 3-(3-(3-Phenylpropylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridin-oxalat. F. 110-110,5ºC. Verbindung 4.
  • 3-(3-(2-Phenoxyethylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridin-oxalat. F. 125,5-126ºC. Verbindung 5.
  • 3-(3-(4-Cyanobutylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridin-oxalat. F. 127-127,5ºC. Verbindung 6.
  • 3-(3-(8-Hydroxyoctylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridin-oxalat. F. 112,5-113,5ºC. Verbindung 7.
  • 3-(3-(4-Chlorbutylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridin-oxalat. F. 136-137ºC. Verbindung 8.
  • 3-(3-(2-(1,3-Dioxolan-2-yl)-ethylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6- tetrahydro-1-methylpyridin-oxalat. F. 117-118ºC. Verbindung 10.
  • 3-(3-(4-Cyanobenzylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridin-oxalat. F. 138-140ºC. Verbindung 11.
  • 3-(3-(2-Phenylethylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridin-oxalat. F. 155-156ºC. Verbindung 12.
  • 3-(3-(4-Brombenzylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridin-oxalat. F. 139-140ºC. Verbindung 13.
  • 3-(3-(4-Pyridylmethylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridin-oxalat. F. 140-142ºC. Verbindung 15 (nicht speziell beansprucht).
  • 3-(3-Benzoylethylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-y1)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridin-oxalat. F. 99-100ºC. Verbindung 16.
  • 3-(3-(4-Oxo-4-(4-fluorphenyl)-butylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6- tetrahydro-1-methylpyridin-oxalat. F. 131-132ºC. Verbindung 17.
  • 3-(3-Benzyloxycarbonylmethylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridin-oxalat. F. 179-180ºC. Verbindung 18.
  • 3-(3-Benzylthio-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridin-oxalat. F. 195-197ºC. Verbindung 19.
  • 3-(3-(4,4,4-Trifluorbutylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro- 1-methylpyridin-oxalat. F. 163-165ºC. Verbindung 20.
  • 3-(3-(5,5,5-Trifluorpentylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridin-oxalat. F. 134-136ºC. Verbindung 21.
  • 3-(3-(6,6,6-Trifluorhexylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro- 1-methylpyridin-oxalat. F. 128-129ºC. Verbindung 22.
  • 3-(3-Ethoxycarbonylpentylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro- 1-methylpyridin-oxalat. F. 78-81ºC. Verbindung 23.
    • Beispiel 3 A. 3-(3-(6,6,6-Trifluorhexyloxy)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-pyridin
  • Ein Gemisch aus Natriumhydrid (12,8 mMol) und 6,6,6-Trifluor-1-hexanol (3,0 g, 19,2 mMol) in Tetrahydrofuran (40 ml) wurde mit 3-(3-Chlor- 1,2,5-thiadiazol-4-)-pyridin (1,3 g, 6,4 mMol) versetzt. Das Gemisch wurde 36 Stunden unter Rückfluß erwärmt und eingedampft. Nach dem Eindampfen wurde der Rückstand in Wasser gelöst und sodann mit Diethylether extrahiert. Die getrockneten organischen Phasen wurden eingedampft. Der Rückstand wurde säulenchromatographisch gereinigt (Kieselgel, Elutionsmittel: Ethylacetat/Hexane). Man erhielt 630 mg (31%) der Titelverbindung.
    • B. 3-(3-(6,6,6-Trifluorhexyloxy)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1- methylpyridiniumiodid
  • Eine Lösung von Methyliodid (852 mg, 6,0 mMol) und 3-(3-(6,6,6- Trifluorhexyloxy-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-pyridin (630 mg, 2,0 mMol) in Aceton (25 ml) wurde 7 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Die Lösung wurde eingedampft. Der Rückstand wurde direkt in der nächsten Stufe verwendet.
    • C. 1,2,5,6-Tetrahydro-1-methyl-3-(3-(6,6,6-trifluorhexyloxy)-1,2,5- thiadiazol-4-yl)-pyridin-oxalat
  • Natriumborhydrid (380 mg, 10 mMol) wurde zu einer Lösung von 3-(3- (6,6,6-Trifluorhexyloxy-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-methylpyridiniumiodid (2,0 mMol) in Ethanol (15 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Eindampfen wurde der Rückstand in Wasser gelöst und mit Diethylether extrahiert. Die getrockneten organischen Phasen wurden eingedampft. Der Rückstand wurde säulenchromatographisch gereinigt (Kieselgel, Elutionsmittel: 25% Ethylacetat in Hexanen). Die Titelverbindung kristallisierte aus Aceton als Oxalatsalz. Man erhielt 180 mg (21%) Produkt vom F. 138-140ºC. Berechnet: %C = 45,17, %H = 5,21, %N = 9,88. Gefunden: %C = 45,13, %H = 5,18, %N = 9,62. Verbindung 24.
  • Die folgenden Verbindungen wurden genau auf die gleiche Weise unter Verwendung des entsprechenden Alkoxyderivats hergestellt.
  • 1,2,5,6-Tetrahydro-1-methyl-3-(3-(3-(2-thienyl)-1-propoxy)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-pyridin-oxalat, F. 130-133ºC, M&spplus;: 321. Verbindung 25.
  • 1,2,5,6-Tetrahydro-1-methyl-3-(3-(2-(2-thienyl)-1-ethoxy)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-pyridin-oxalat, F. 145-146ºC, M&spplus;: 306. Verbindung 28.
  • 1,2,5,6-Tetrahydro-1-methyl-3-(3-(2-(3-thienyl)-1-ethoxy)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-pyridin-oxalat, F. 138-140ºC, M&spplus;: 306. Verbindung 29.
  • 1,2,5,6-Tetrahydro-1-methyl-3-(3-(3-hydroxy-1-propoxy)-1,2,5-thiadiazol- 4-yl)-pyridin-oxalat, F. 105-107ºC, M&spplus;: 256. Verbindung 30 (nicht speziell beansprucht).
  • 1,2,5,6-Tetrahydro-1-methyl-3-(3-(2-phenyl)-1-ethoxy)-1,2,5-thiadiazol-4- yl)-pyridin-oxalat, F. 146-147ºC, M&spplus;: 301. Verbindung 31.
  • 1,2,5,6-Tetrahydro-1-methyl-3-(3-(2-thienylmethoxy)-1,2,5-thiadiazol-4- yl)-pyridin-oxalat, F. 161-162ºC, M&spplus;: 294. Verbindung 32.
  • 1,2,5,6-Tetrahydro-1-methyl-3-(3-(3-hydroxy-1-hexyloxy)-1,2,5-thiadiazol- 4-yl)-pyridin-oxalat, F. 147-148ºC, M&spplus;: 297. Verbindung 33.
  • 1,2,5,6-Tetrahydro-1-methyl-3-(3-(3-thienylmethoxy)-1,2,5-thiadiazol-4- yl)-pyridin-oxalat, F. 175-176ºC, M&spplus;: 293. Verbindung 34.
  • 1,2,5,6-Tetrahydro-1-methyl-3-(3-(3-phenyl)-1-propoxy)-1,2,5-thiadiazol-4- yl)-pyridin-oxalat, F. 136-138ºC, M&spplus;: 315. Verbindung 35.
  • 1,2,5,6-Tetrahydro-1-methyl-3-(3-(3-(1-(2-pyrrolidon))-1-propoxy)-1,2,5- thiadiazol-4-yl)-pyridin-oxalat, F. 160-161ºC, M&spplus;: 322. Verbindung 36.
  • 1,2,5,6-Tetrahydro-1-methyl-3-(3-(2-(1-(2-pyrrolidon))-1-ethoxy)-1,2,5- thiadiazol-4-yl)-pyridin-oxalat, F. 170-171ºC, M&spplus;: 309. Verbindung 39.
  • 1,2,5,6-Tetrahydro-1-methyl-3-(3-(2-propionamido-1-ethoxy)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-pyridin-oxalat, F. 148-143ºC, M&spplus;: 296. Verbindung 40.
  • 1,2,5,6-Tetrahydro-1-methyl-3-(3-(2-(3-(2-oxazolidon))-1-ethoxy)-1,2,5- thiadiazol-4-yl)-pyridin-oxalat, F. 157-159ºC, M&spplus;: 310. Verbindung 41.
  • 1,2,5,6-Tetrahydro-1-methyl-3-(3-(2-benzylthio-1-ethoxy)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-pyridin-oxalat, F. 133-134ºC, M&spplus;: 347. Verbindung 42.
  • 1,2,5,6-Tetrahydro-1-methyl-3-(3-(3-(1-pyrrolidyl)-1-propoxy)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-pyridin-oxalat, F. 141-142ºC, M&spplus;: 308. Verbindung 43 (nicht speziell beansprucht).
    • Beispiel 4 A. alpha-Oximino-3-pyridylacetonitril
  • 3-Pyridylacetonitril (47,2 g, 400 mMol) wurde in einer Lösung von Natriumhydroxid (16 g, 400 mMol) in Methanol (100 ml) gelöst. Methylnitrit, das durch Eintropfen einer Lösung von konzentrierter Schwefelsäure (12,8 ml) und Wasser (26 ml) in eine Lösung von Natriumnitrit (33,2 g, 480 mMol) in Wasser (20 ml) und Methanol (20 ml) hergestellt worden war, wurde bei 0ºC durch die 3-Pyridylacetonitrillösung geperlt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch 1 Stunde bei 0ºC gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit einer geringen Menge an Methanol gewaschen. Man erhielt das gewünschte Produkt in einer Ausbeute von 70% (41,1 g). M&spplus;: 147.
    • B. alpha-Oximino-3-pyridylacetamidoxim
  • Ein Gemisch aus alpha-Oximino-3-pyridylacetonitril (41,0 g, 279 mMol), Hydroxylamin-hydrochlorid (21,5 g, 310 mMol) und Natriumacetat (50,8 g, 620 mMol) in Ethanol (99,9%, 500 ml) wurde 4 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde der Niederschlag durch Filtration gewonnen und getrocknet. Der Niederschlag enthielt das gewünschte Produkt und Natriumacetat (85 g, 168%). M&spplus;: 180.
    • C. 3-(3-Amino-1,2,5-oxadiazol-4-yl)-pyridin
  • Rohes alpha-Oximino-3-pyridylacetamidoxim (5 g) und Phosphorpentachlorid (5 g) wurden in trockenem Ether (250 ml) 6 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Wasser und Kaliumcarbonat wurden bis zum Erreichen eines alkalischen pH-Werts zugesetzt. Die Phasen wurden getrennt. Die wäßrige Phase wurde mit Ether extrahiert. Die vereinigten Etherphasen wurden getrocknet. Nach dem Eindampfen der Etherphasen erhielt man die Titelverbindung in einer Ausbeute von 850 mg. M&spplus;: 162.
    • D. 3-(3-Chlor-1,2,5-oxadiazol-4-yl)-pyridin
  • Eine Lösung von 3-(3-Amino-1,2,5-oxadiazol-4-yl)-pyridin (1,0 g, 6,2 mMol) in Eisessig (16 ml) und konzentrierter Salzsäure (5,2 ml) wurde bei 0ºC mit CuCl&sub2; (938 mg, 7 mMol) und Kupferwendeln (100 mg) versetzt. Nach 10 Minuten wurde eine Lösung von Natriumnitrit (483 mg, 7 mMol) in Wasser (3 ml) bei 5ºC zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde weitere 30 Minuten bei 0ºC gerührt. Wäßriges Natriumhydroxid (2 N) wurde bis zum Erreichen eines alkalischen pH-Werts zugegeben. Das Gemisch wurde mit Ether extrahiert. Die Etherphasen wurden getrocknet und eingedampft. Man erhielt ein Gemisch der Titelverbindungen. Durch säulenchromatographische Trennung (SiO&sub2;, Elutionsmittel: Ethylacetat) erhielt man die Chlorverbindung (oberer Spot) in einer Ausbeute von 230 mg.
    • E. 3-(3-Phenylpropylthio-1,2,5-oxadiazol-4-yl)-pyridin
  • Natriumhydrogensulfid-monohydrat (0,74 g, 10,5 mMol) wurde zu einer Lösung von 3-(3-Chlor-1,2,5-oxadiazol-4-yl)-pyridin (1,27 g, 7,0 mMol) in DMF (30 ml) bei Raumtemperatur gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde gerührt. Kaliumcarbonat (2,0 g, 14,5 mMol) und 1-Brom-3-phenylpropan (2,4 g, 12 mMol) wurden zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde weitere 24 Stunden gerührt. Sodann wurde das Gemisch mit Wasser (50 ml) versetzt und mit Ether extrahiert. Die vereinigten Etherphasen wurden getrocknet und eingedampft. Durch säulenchromatographische Reinigung (SiO&sub2;, Elutionsmittel: Ethylacetat/Methylenchlorid (1:1)) erhielt man die Titelverbindung.
    • F. 3-(3-Phenylpropylthio-1,2,5-oxadiazol-4-yl)-1-methylpyridiniumiodid
  • Methyliodid (1 ml, 15 mMol) wurde zu einer Lösung von 3-(3-Phenylpropylthio-1,2,5-oxadiazol-4-yl)-pyridin (7 mMol) in Aceton gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und eingedampft.
    • G. 3-(3-Phenylpropylthio-1,2,5-oxadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridin-oxalat
  • Natriumborhydrid (650 mg, 17 mMol) wurde zu einer Lösung von 3-(3- Phenylpropylthio-1,2,5-oxadiazol-4-yl)-1-methylpyridiniumiodid (7 mMol) in Ethanol (99,9%, 20 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde bei -10ºC gerührt. Nach dem Eindampfen wurde der Rückstand in Wasser gelöst und mit Ethylacetat extrahiert. Die getrockneten organischen Phasen wurden eingedampft. Der Rückstand wurde säulenchromatographisch gereinigt (SiO&sub2;, Elutionsmittel: Ethylacetat/Methanol (4:1)). Die Titelverbindung kristallierte als Oxalatsalz aus Aceton. Nach Umkristallisation erhielt man 170 mg Produkt vom F. 106-108ºC. Verbindung 47.
  • Die folgende Verbindung wurde genau auf die gleiche Weise unter Verwendung des entsprechenden Alkylhalogenids hergestellt:
  • 3-(3-(2-Phenoxyethylthio)-1,2,5-oxadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro- 1-methylpyridin-oxalat. F. 122-124ºC. Verbindung 48.

Claims (15)

1. Verbindung der Formel I
in der Z¹ Sauerstoff oder Schwefel bedeutet; Z² Sauerstoff oder Schwefel bedeutet; R einen geradkettigen oder verzweigten C&sub1;&submin;&sub1;&sub5;-Alkylrest, substituiert mit einem Halogen, -CF&sub3;, -OH, -CN, einem Phenyl, Phenoxy, Benzoyl oder Benzyloxycarbonyl, wobei die aromatischen Gruppen gegebenenfalls mit Halogen oder -CN substituiert sind, oder einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Rest bedeutet, der 1 bis 3 N-, O- oder S-Atome oder eine Kombination davon enthält und gesättigt, partiell gesättigt oder aromatisch ist; mit der Maßgabe, daß, wenn Z² die Bedeutung S hat und Z¹ die Bedeutung O hat, R nicht Benzyl bedeuten kann; oder ein Salz davon mit einer pharmazeutisch verträglichen Säure.
2. Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus folgender Gruppe:
3-(3-(5-Cyanopentylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro- 1-methylpyridin,
3-(3-(3-Chlorpropylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro- 1-methylpyridin,
3-(3-(3-Cyanopropylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro- 1-methylpyridin,
3-(3-(4-Cyanobutylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridin,
3-(3-(8-Hydroxyoctylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro- 1-methylpyridin,
3-(3-(4-Chlorbutylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridin,
3-(3-(4,4,4-Trifluorbutylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6- tetrahydro-1-methylpyridin,
3-(3-(5,5,5-Trifluorpentylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6- tetrahydro-1-methylpyridin,
3-(3-(6,6,6-Trifluorhexylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6- tetrahydro-1-methylpyridin,
1,2,5,6-Tetrahydro-1-methyl-3-(3-(6,6,6-trifluorhexyloxy)-1,2,5- thiadiazol-4-yl-pyridin,
1,2,5,6-Tetrahydro-1-methyl-3-(3-(3-hydroxy-1-hexyloxy)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-pyridin
oder ein Salz davon mit einer pharmazeutisch verträglichen Säure.
3. Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus folgender Gruppe:
3-(3-(3-Phenylpropylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro- 1-methylpyridin,
3-(3-(2-Phenoxyethylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro- 1-methylpyridin,
3-(3-(4-Cyanobenzylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro- 1-methylpyridin,
3-(3-(2-Phenylethylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro- 1-methylpyridin,
3-(3-(4-Brombenzylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridin,
3-(3-Benzoylethylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridin,
3-(3-(4-Oxo-4-(4-fluorphenyl)-butylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)- 1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridin,
3-(3-Benzyloxycarbonylmethylthio-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6- tetrahydro-1-methylpyridin,
3-(3-Benzylthio-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridin,
1,2,5,6-Tetrahydro-1-methyl-3-(3-(2-phenyl-1-ethoxy)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-pyridin,
1,2,5,6-Tetrahydro-1-methyl-3-(3-(3-phenyl-1-propoxy)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-pyridin
oder ein Salz davon mit einer pharmazeutisch verträglichen Säure.
4. Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt folgender Gruppe:
3-(3-(2-(1,3-Dioxolan-2-yl)-ethylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)- 1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridin,
1,2,5,6-Tetrahydro-1-methyl-3-(3-(3-(2-thienyl)-1-propoxy)-1,2,5- thiadiazol-4-yl)-pyridin,
1,2,5,6-Tetrahydro-1-methyl-3-(3-(2-(2-thienyl)-1-ethoxy)-1,2,5- thiadiazol-4-yl)-pyridin,
1,2,5,6-Tetrahydro-1-methyl-3-(3-(2-(3-thienyl)-1-ethoxy)-1,2,5- thiadiazol-4-yl)-pyridin,
1,2,5,6-Tetrahydro-1-methyl-3-(3-(2-thienylmethoxy)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-pyridin,
1,2,5,6-Tetrahydro-1-methyl-3-(3-(3-thienylmethoxy)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-pyridin
oder ein Salz davon mit einer pharmazeutisch verträglichen Säure.
5. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, umfassend die Methylierung einer Verbindung der Formel II
in der Z¹, Z² und R die vorstehend definierten Bedeutungen haben, mit einem Methylhalogenid und die Reduktion der auf diese Weise gebildeten Verbindung mit Hydridionen unter Bildung einer Verbindung der Formel (I).
6. Die Verbindungen:
3-(3-Ethoxycarbonylpentylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6- tetrahydro-1-methylpyridin,
1,2,5,6-Tetrahydro-1-methyl-3-(3-(2-propionamido-1-ethoxy)-1,2,5- thiadiazol-4-yl)-pyridin,
1,2,5,6-Tetrahydro-1-methyl-3-(3-(2-benzylthio-1-ethoxy)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-pyridin
oder ein Salz davon mit einer pharmazeutisch verträglichen Säure.
7. Die Verbindungen:
1,2,5,6-Tetrahydro-1-methyl-3-(3-(3-(1-(2-pyrrolidon))-1-propoxy)- 1,2,5-thiadiazol-4-yl)-pyridin-oxalat,
1,2,5,6-Tetrahydro-1-methyl-3-(3-(2-(1-(2-pyrrolidinon))-1-ethoxy)- 1,2,5-thiadiazol-4-yl)-pyridin-oxalat und
1,2,5,6-Tetrahydro-1-methyl-3-(3-(2-(3-(2-oxazolidon))-1-ethoxy)- 1,2,5-thiadiazol-4-yl)-pyridin-oxalat.
8. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1, 2, 3, 4, 6 oder 7 oder ein Salz davon mit einer pharmazeutisch verträglichen Säure zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff oder Verdünnungsmittel.
9. Pharmazeutische Zusammensetzung, die sich zur Stimulierung der kognitiven Funktionen des Vorderhirns und des Hippocampus von Säugetieren, einschließlich des Menschen, und zur Behandlung der Alzheimer-Krankheit oder von Glaukom oder zur Erzielung einer analgetischen Wirkung eignet, enthaltend eine Menge einer Verbindung nach Anspruch 1, 2, 3, 4, 6 oder 7 oder ein Salz davon mit einer pharmazeutisch verträglichen Säure zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff oder Verdünnungsmittel.
10. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 8 oder 9 in Form einer oralen Dosierungseinheit oder einer parenteralen Dosierungseinheit.
11. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 8, 9 oder 10, wobei die Dosierungseinheit 1 bis 100 mg einer Verbindung der Formel I oder eines Salzes davon mit einer pharmazeutisch verträglichen Säure enthält.
12. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, 2, 3, 4, 6 oder 7 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Stimulierung der kognitiven Funktionen des Vorderhirns und des Hippocampus.
13. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, 2, 3, 4, 6 oder 7 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung der Alzheimer-Krankheit.
14. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, 2, 3, 4, 6 oder 7 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Glaukom.
15. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, 2, 3, 4, 6 oder 7 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Bereitstellung einer analgetischen Wirkung.
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