JPH11505217A

JPH11505217A - 新規複素環の化学

Info

Publication number: JPH11505217A
Application number: JP8532941A
Authority: JP
Inventors: ルンドベック、ジャネ・マリエ; ソキルデ、ビルジッテ; ソレンセン、ペル・オラフ
Original assignee: Novo Nordisk AS
Current assignee: Novo Nordisk AS
Priority date: 1995-05-05
Filing date: 1996-05-01
Publication date: 1999-05-18
Also published as: DK0823909T3; WO1996034865A1; EP0823909B1; ATE223915T1; DE69623610D1; AU5644296A; US5834482A; EP0823909A1; PT823909E; DE69623610T2; ES2182975T3

Abstract

(57)【要約】構造式（Ｉ）の化合物。本発明は、治療学的に活性を有するβ−カルボリン誘導体、その製造方法及び該化合物類を含んでなる薬学的組成物に関する。該新規化合物は、ＧＡＴ−４サブタイプ担体を介するＧＡＢＡの取り込み抑制に関連した中枢神経系病の治療において有用である。

Description

【発明の詳細な説明】新規複素環の化学発明の分野本発明は、新規置換β−カルボリン誘導体、その製造方法、それを含有する薬学的組成物、及びγ−アミノ酪酸神経伝達系の異常な機能の臨床的治療におけるその使用に関する。発明の背景 γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）は、中枢神経系（ＣＮＳ）における主要な抑制性の神経伝達物質である(概説として、Ｅnna，1983，Ｂiochem．Ｐharmacol.，30, 907-15; Ｅnna and Ｍohler,1987,Ｒaven Ｐress,Ｎew Ｙork,265-79; Ｌloyd a nd Ｍorselli,1987,Ｍedical Ｂiology,65,(2-3),159-65; Ｋrogsgaard-Ｌarsen ,1988,Ｍedical Ｒes.Ｒeviews,8,1,27-56; Ｓchwartz,1988,Ｂiochem.Ｐharmac ol.27,3369-76 を参照されたい)。ＧＡＢＡは、ＣＮＳの全シナプスの６０−７０％において存在することが概算されてきている（Ｆahn，1976,Ｒaven Ｐress ，Ｎew Ｙork，169-83）。ＧＡＢＡ神経伝達物質の減少は、てんかんを含む色々な神経学的疾患の病因に関係している（Ｋrogsgaard-Ｌarsen et al.，1988,Ｍe dical Ｒes.Ｒeviews,8,1,27.56; Ｌoscher,1985,Epilepsy and ＧＡＢＡＲece ptor Ａgonists:Ｂasic and Ｔherapeutic Ｒesearch.Ｌ.Ｅ.Ｒ.Ｓ.Ｍonograph. Ｖol.3,Ｇ.Ｂartholoni,Ｌ.Ｂossi,Ｋ.Ｇ.Ｌloyd,Ｐ.Ｌ.Ｍorselli(Ｅds.),Ｒav en Ｐress,Ｎew Ｙork,109-18)；Ｅnna，1981，Ｂiochem．Ｐharmacol.，30，90 7-14 and Ｎeuropharmacology of Ｃentral Ｎervous Ｓystem ＧＡＢＡ and Ｂ ehavioral Ｄisorders,Ｇ.Ｐalmer(Ｅd.).Ａcademic Ｐress,Ｎew Ｙork 1981,5 07-25; Ｒebak et al.，1979,Ｓcience,205,211-13; Ｒoss and Ｃraig,1981.Ｊ .Ｎeurochem.36,1006)。ＧＡＢＡ取り込み系は伝統的に、特異的ＧＡＢＡ取り込み抑制剤の薬理学的選択性に基づいて、ニューロンのＧＡＢＡ取り込み担体またはグリアのＧＡＢＡ取り込み担体の何れかに分類されてきた（概説として下記文献を参照されたい：Ｋ rogsgaard-Ｌarsen，1988,Ｍedical Ｒes.Ｒeviews,8,1,27-56; Ｓchousboe et al.，1991,ＧＡＢＡＭeChanisms in Ｅpilepsy,Ｇ.Ｔunnicliff,Ｂ.Ｕ.Ｒaess( Ｅds.) Ｗiley-Ｌiss,Ｎew Ｙork,165.87）。近年、幾人かの研究者たちが（Ｇaustella et al.，1990,Ｓcience，249，133 0-1306; Ｃlark et al,．1992,Ｎeuron 9,337-348; Ｂorden et al.，1992,Ｊ. Ｂiol.Ｃhem.267,21098-21104; Ｌiu et al.,1993,Ｊ.Ｂiol.Ｃhem.268,2106.21 12）、ラットおよびマウスのＧＡＢＡ取り込み担体の４つのサブタイプをクローニングし、配列を決定した。それらの薬理は、伝統的なニューロンのＧＡＢＡ取り込み担体およびグリアのＧＡＢＡ取り込み担体によっては完全には説明できない。ガウステラ等（Ｇaustella et al.，1990,Ｓcience,249,1303-1306）とネルソン等（Ｎelson et al.，1990,ＦＥＢＳＬett.269,181-184）はＧＡＴ−１のクローニングについて報告しており、該物質はニペコチン酸に対する高い感受性 (Ｇaustella et al.，1990,Ｓcience,249,1303-1306)と、親油性ニペコチン酸系化合物に対する高い感受性および中枢神経系（ＣＮＳ）内での分布(Ｒadian et al.，1990,Ｊ.Ｎeurosci.10,1319-1330; Ｍabjeesh et al.，1992,Ｊ.Ｂiol.Ｃh em.267,2563-68)により、ニューロンＧＡＢＡ取り込み担体であるとされた。ＧＡＴ−１は、ＣＮＳの外側には存在しない（Ｎelson et al.，1990,ＦＥＢＳＬ ett.269,181-184; Ｌiu et al.,1992,ＦＥＢＳ.Ｌett.305,110-114）。ＧＡＴ− ２は、ロペス−コルエラ(Ｌopez-Ｃorruera: 1992,Ｊ.Ｂiol.Ｃhem.267,17491-1 7493)によって最初にクローニングされたもので、ＣＮＳ、腎臓および肝臓に存在し、さらに初代細胞培養において特徴を示すグリアＧＡＢＡ取り込み担体に類似した薬理を有する。リュウ等(Ｌiu et al.: 1993,Ｊ.Ｂiol.Ｃhem.267,2106-2 112)により最初にクローニングされたＧＡＴ−３は、ＧＡＴ−３ｍＲＮＡが新生児の脳において高く発現するが、成人の脳においては低く発現するというので、発育上での制御を受けるように思える。ＧＡＴ−３はまた腎臓および肝臓にも存在する。ＧＡＴ−４（Ｌiu et al.,1993,Ｊ.Ｂiol.Ｃhem.268,2106-2112；クラーク等によりＧＡＴ−Ｂとも名付けられ(1992,Ｎeuron 9,337-348)、ボーデンによりＧＡＴ−３と名付けられた(1992,Ｊ.Ｂiol.Ｃhem.267,21098-21104)）のｃＤＮＡはＣＮＳにおいてのみハイブリダイズされ、該ＧＡＴ−４のｍＲＮＡは、脳幹においては非常に豊富であるが、小脳や大脳皮質においては存在しないことが分かった。ＧＡＴ−４は、β−アラニンを輸送することが示されているが、ニューロンに局在性を有するように見える(Ｃlarke et al.，1992,Ｎeuron9,337-348)。該ＧＡＴ−１の分布は、ＧＡＴ−１トランスポーターに対する親油性ニペコチン酸系のＧＡＢＡ取り込み阻害剤の高い親和性により予想できたように(Ｃlarke et al.，1992,Ｎeuron 9,337-348)、以前報告された³Ｈ−チアガビン（Ｔiagab ine）受容体オートラジオグラフィの分布(Ｓuzdak et al.，1994，Ｂrain Ｒese arch,647(2),231-41)によく似ている。生体内原位置ハイブリダイゼーションによって、ＣＮＳにおけるＧＡＴ−４のｍＲＮＡの存在が明らかになったが、明確に区別される局在したニューロンＧＡＢＡ取り込み担体である直接的な論証はない（これは親油性ニペコチン酸系ＧＡＢＡ取り込み阻害剤に対して感応しない）。ＧＡＢＡ取り込みの阻害は、シナプス間隙におけるこの抑制性神経伝達物質の有効性を増強させることとなり、従ってＧＡＢＡ作動性活性を増加させることとなる。増加したＧＡＢＡ作動性活性は、例えば不安、痛みおよびてんかん、並びに筋肉疾患および運動疾患の治療において有用である(例えば、Ｐ.Ｋrogsgaard- Ｌarsen et la.,Ｐrogress in Ｍedicinal Ｃhemistry,1985,22,68-112参照)。シナプス間隙からシナプス前終末中、およびグリア細胞中へのＧＡＢＡの取り込みに対する周知で効果的な抑制剤は、例えば３−ピペリジンカルボン酸（ニペコチン酸）である。しかしながら、これは相対的に極性を有する化合物であり、従って血液−脳関門を通過できないことから、３−ピペリジンカルボン酸はそれ自身、医薬品としての実用的有用性は見いだされていない。米国特許第４，３８３，９９９号および第４，５１４，４１４号並びにＥＰ２３６３４２およびＥＰ２３１９９６において、Ｎ−（４，４−二置換−３−ブテニル）アザ複素環カルボン酸の幾つかの誘導体類が、ＧＡＢＡ取り込みの阻害剤として権利請求されている。ＥＰ３４２６３５およびＥＰ３７４８０１では、オキシムエーテル基およびビニルエーテル基がそれぞれＮ−置換基の一部分を形成するＮ−置換アザ複素環カルボン酸類を、ＧＡＢＡ取り込み阻害剤として権利請求している。更に、ＷＯ９１０７３８９およびＷＯ９２２０６５８においては、Ｎ−置換アザシクロカルボン酸類がＧＡＢＡ取り込み抑制剤として権利請求されている。ＥＰ２２１５７２は、１−アリロキシアルキルピリジン−３−カルボン酸類をＧＡＢＡ取り込み阻害剤であるとして権利請求している。ヤンガー等（Ｙunger,Ｌ.Ｍ.et al.,Ｊ.Ｐherm.Ｅxp,Ｔher.1984,228,109）に従うと、Ｎ−（４，４−ジフェニル−３−ブテン−１−イル）ニペコチン酸（ＳＫ＆Ｆ８９９７６Ａと称す）Ｎ−（４，４−ジフェニル−３−ブテン−１−イル）グバシン（ＳＫ＆Ｆ１００３３０Ａと称す）、Ｎ−（４，４−ジフェニル−３ −ブテン−１−イル）−ホモ−β−プロリン（ＳＫ＆Ｆ１００５６１と称す）およびＮ−（４−フェニル−４−（２−チエニル）−３−ブテン−１−イル）ニペコチン酸（ＳＫ＆Ｆ１００６０４Ｊと称す）は、経口で活性なＧＡＢＡ取り込み抑制剤である。これらのデータは、クログスガード／ラーセン等(Ｋrogsgaard- Ｌarsen,Ｐ.et al.,Ｅpilepsy Ｒes.1987,1,77-93)により要約されている。上記に引用した参照文献は全て、ＧＡＴ−１サブタイプ担体を介してＧＡＢＡの取り込みを阻害する化合物類を開示している。米国特許第４，５３９，４０７号は、抗痙攣作用を有するβ−カルボリン−３ −カルボン酸エステル誘導体類を開示している。本発明は、その薬理がＧＡＴ−４の薬理に類似しているＧＡＢＡ取り込み担体の新規サブタイプに対して親和性を有する、新規化合物類の同定に向けられている。発明の詳細な説明本発明は、構造式Ｉの新規な置換β−カルボリン誘導体類または薬学的に許容されるその塩に関する。［ここで、Ｒ¹およびＲ²は、各々水素、ハロゲン、水酸基、ニトロ基、−（ＣＨ₂ ）_n−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ₂）_mＣＨ₃、−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、−ＳＯＮＲ¹¹Ｒ¹²、 −Ｃ〇ＯＲ¹³、−ＣＯＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵、Ｃ_1-6−アルキル、Ｃ_1-6−アルコキシ、三フッ化メチルまたは三フッ化メトキシ（Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴およびＲ¹⁵は、それぞれ独立して水素、Ｃ_1-6−アルキル、Ｃ_2-6−アルケニルまたはＣ_2-6−アルキニルであり、ｎおよびｍは、０、１、２、３または４である）；Ｒ³はＣ_1-5−アルキレン（所望により１若しくは２のＣ_1-6−アルキル若しくはＣ_3-7−シクロアルキル、Ｃ_2-5−アルケニレン若しくはＣ_2-5−アルキニレンで置換されてもよい）であるか、或いは−（ＣＨ₂）_m−Ａ−（ＣＨ₂）_n−、 ₂）_n−、ここで、ＡはＣ_3-7−シクロアルキレン、ＢはＣ_1-5−アルキレン、ＣはＣ_1-5−アルキレンであり、ｍおよびｎは独立して０、１、または２である）であり；Ｒ⁴は水素またはＣ_1-6−アルキルであり；Ｒ⁵およびＲ⁶は、独立して水素、ハロゲン、水酸基、ニトロ基、−ＮＲ¹⁶Ｒ¹⁷、 −ＣＯＯＲ¹⁸、Ｃ_1-6−アルキル、Ｃ_1-6−アルコキシ、三フッ化メチルまたは三フッ化メトキシであり（ここでＲ¹⁶、Ｒ¹⁷およびＲ¹⁸は各々、水素、Ｃ_1-6−アルキル、Ｃ_2-6−アルケニルまたはＣ_2-6−アルキニルである）、；Ｚは、であり（ここでＸは−ＮＨ−、酸素または硫黄である）；Ｒ⁷は、水素、Ｃ_1-6−アルキル、Ｃ_2-6−アルケニル、Ｃ_2-6−アルキニル、フェニル、Ｃ_3-7−シクロアルキル、−ＯＲ⁸若しくは−ＳＲ⁸（ここでＲ⁸は水素若しくはＣ_1-6−アルキルである］；構造式Ｉの化合物は、幾何異性体および光学異性体として存在してもよく、全ての異性体およびその混合がこの中に含まれる。異性体は、クロマトグラフィー技術や適切な塩の分別結晶化のような標準的方法によって分離してもよい。本発明に従う化合物は、所望により薬学的に許容される酸付加塩類として存在してもよい。その様な塩類の例には、塩酸塩、臭酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フタル酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩などの様な無機酸付加塩および有機酸付加塩、または同様の薬学的に許容され得る無機酸付加塩若しくは有機酸付加塩、および参照として本明細言に組み込まれるジャーナル・オブ・ファーマシューティカルサイエンス（６６，２（１９７７））に列記された薬学的に許容される塩が含まれる。アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、直鎖または分岐鎖のアルキル鎖、アルケニル鎖、アルキニル鎖を意味する。構造式Ｉの化合物は、β−カルボリン部分を伴わない親該化合物類よりも、よりすばらしい親油性を有し、従ってよりすばらしい脳への活性を有し、そして該ＧＡＢＡ取り込み部位へのより高い親和性を有する。シナプス間隙からのＧＡＢＡ取り込みを阻害する構造式Ｉの該新規化合物類は、それらが選択的なＧＡＢＡ作動性活性の増強を引き起こす点で、中枢神経系における有用な薬理学的特性を有することが論証されている。構造式Ｉの化合物類は、例えは痛み、不安、錘体外路性ジスキネジー、てんかん、並びにある筋肉疾患および運動疾患等を治療するために使用してもよい。それらはまた、鎮静薬、催眠薬および抗鬱薬としても有用である。本発明はまた、上記で陳述した構造式Ｉの化合物類の製造方法に関する。このの方法は、以下の方法を包含する：方法Ａ：構造式IIの化合物（ここでＲ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＺは前述の通り、Ｘはハロゲン、ｐ−トルエンスルホネートまたはメシレートのような適切な脱離基である）を、構造式IIIのアザ複素環化合物（ここでＲ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶は前述の通り）と反応させればよい。このアルキル化反応は、アセトン、ジブチルエーテル、２− ブタノン、テトラヒドロフラン、メチルイソブチルケトン、メチルイソプロピルケトン、トルエン、ベンゼンまたはＤＭＦのような適切な溶媒中で、例えば炭酸カリウム、水素化ナトリウムまたは、カリウム−ｔ−ブトキシド等の塩基の存在下において、使用した溶媒の還流に適した温度で、例えば１時間から２００時間かけて遂行してよい。方法Ｂ：構造式IVの化合物（ここでＲ¹、Ｒ²およびＺは前述の通り）を、構造式Ｖのアザ複素環化合物（ここでＲ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＸは前述の通り）と反応させればよい。このアルキル化は、上述のような適切な溶媒中で、上述のような塩基と例えばアルカリ金属ヨウ化物のような触媒の存在下において、使用した溶媒の還流に適した温度で、例えば１時間から２００時間かけて遂行してよい。方法Ｃ構造式VIのアザ複素環ケトン（ここでＲ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＺは前述の通り）を、構造式VII（ここでＲ⁵とＲ⁶は前述の通り、Ｙは塩素、臭素またはヨウ素である）のグリニャール試薬と反応させればよい。この反応は、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、トルエンまたはベンゼンのような適切な溶媒中で、使用した溶媒の還流温度に適した適切な温度で、例えば１時間から５時間かけて遂行してよい。構造式IIの化合物は、ＥＰ０１３０１４１またはＥＰ０１６１５７４において記述される手順に従って容易に製造される。薬理学的方法 ³Ｈ−ＧＡＢＡの取り込みは、フャランド等（Ｆjalland et al、１９７８）の方法の改良法により測定した。祖膜の膜調整品は、選択した脳領域から、手動のテフロン／ガラスポッター−エルベヒュム（Ｐotter-Ｅlvehjem）ホモジナイザーを用いて、氷冷した２０ｍＬの０．３２Ｍ蔗糖中でホモジナイズすることにより調製した。該ホモジネートは、４℃、１０分間、１０００×ｇで遠心し、その沈渣を捨てた。その上清を４℃、２０分間、２００００×ｇで再遠心した。それからその沈渣を５０体積の０．３２Ｍ蔗糖中でホモジナイズした。３００μｌの取り込み用緩衝液(200nＭＮaＣl、15.3mＭＫＣl 6.67mＭＭgＳＯ₄,、3.8mＭＣaＣl₂、 16.67mＭグルコース、66.67mＭトリス、３０℃でｐＨ７．５)に、1-(2-(((ジフェニルメチレン)アミノ)オキシ)エチル)−１，２，５，６−テトラヒドロ−３− ピリジンカルボン酸（ＮＮＣ０５−０７１１）（１ｍＭ最終濃度）、１００μｌの試験物質および５０μｌ組織懸濁液を添加した。その試料を混合し、３０℃で８分間インキュベートした。それから³Ｈ−ＧＡＢＡ（０．９ｎＭ最終濃度）および非標識ＧＡＢＡ（２５ｎＭ最終濃度）を添加し、そのインキュベーションを更に８分間続けた。その反応をワットマンＧＦ／Ｆガラス繊維フィルターを通した迅速な吸引濾過によって終結させた。それからそのフィルターを、二回、１０ｍＬの氷冷した等張食塩水により洗浄し、フィルター上に捕捉したトリチウムを慣習的なシンチレーション分光により定量した。非−ＧＡＢＡ取り込み担体を介した³Ｈ−ＧＡＢＡの取り込みは、５００μｌのニペコチン酸存在下において決定した。幾つかの代表する化合物についての、非−ＧＡＢＡ取り込み担体を介した³Ｈ −ＧＡＢＡの取り込み値を表Ｉに記載する。上記のための用量は、使用した構造式Ｉの該化合物、投与様式および要求する治療に非常に依存するであろう。しかしながら概して満足のいく結果は、約０．５ｍｇから約１０００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇから約５００ｍｇの用量の構造式Ｉの化合物で得られ、都合よくは、これを所望に応じて持続的放出形式で一日当たり１から５回で投与する。通常、経口投与に適切な剤形は、薬学的担体または希釈剤と混合した、約０．５ｍｇから約１０００ｍｇ、好ましくは１ｍｇから５００ｍｇの構造式Ｉの該化合物を含有する。構造式Ｉの該化合物は、薬学的に許容される酸付加塩の形で投与されてもよく、または可能な場合には、金属若しくは低級アルキルアンモニウム塩として投与してもよい。本発明はまた、構造式Ｉの化合物またはその薬学的に許容された塩を含有してなる薬学的組成物に関し、通常、そのような組成物はまた、薬学的担体または希釈剤をも含有する。本発明の化合物を含有する組成物は、慣習的な技術により製造すればよく、また慣習的な形態、例えばカプセル剤、錠剤、液剤または懸濁剤等の形態にされてもよい。使用される薬学的担体は、慣習的な固形または液状の担体でよい。固形担体の例は、乳糖、石膏、蔗糖、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸である。液状担体の例は、シロップ、ピーナッツ油、オリーブ油および水である。同様に、該担体または希釈剤は、モノステアリン酸グリセリンまたは二ステアリン酸グリセリンのような当業者に公知の遅れて添加される物質を、単独若しくは、ワックスと混合して含有してよい。もし経口投与用の固形担体を使用するのであれば、その製剤は錠剤化することが出来、粉末若しくはペレットの形で硬ゼラチンカプセル中に納めることができ、または口内錠剤若しくはトローチ剤の形態とすることが出来る。固形担体の量は、広範囲に変化し得るが、通常約２５ｍｇから約１ｇであろう。もし液状担体を使用するのであれば、その製剤は、シロップ、乳化剤、軟ゼラチンカプセルまたは水溶性若しくは非水溶性液体懸濁液若しくは溶液のような滅菌注射用液剤の形態であり得る。概して、本発明の化合物は、５０−２００ｍｇの活性成分を単位用量中に具備する、または単位用量中に薬学的に許容された担体と共に具備した単位用量形態中に製剤される。本発明に従う該化合物類の用量は、薬として患者に投与する場合、例えばヒトに対しては、１ｍｇ／日から５００ｍｇ／日、例えば一回当たり１００ｍｇである。慣習的な錠剤化技術により製剤された典型的な錠剤は、以下を含有する。：コア部活性化合物（遊離化合物またはその塩として）１００ｍｇコロイド状二酸化シリコン（アエロシル:Ａerosil,ＴＭ）１．５ｍｇセルロース、微結晶（アビセル;Ａvicel,ＴＭ）７０ｍｇ改良セルロースゴム(Ａc-Ｃi.Ｓol,ＴＭ) ７．５ｍｇステアリン酸マグネシウム被覆部ＨＰＭＣ約９ｍｇ^* マイワセット(Ｍywacett,ＴＭ9-40Ｔ) 約０．９ｍｇ^* フィルムコーティングのための可塑剤として使用するアシル化モノグリセリド投与の経路は、該活性成分を適切な、または望ましい作用部位に効果的に輸送するものであれば、経口または非経口、例えば直腸内、経皮、皮下、静脈内、尿道内、筋肉内、局所的、鼻腔内、眼科用溶液若しくは眼科用軟膏等の如何なる経路でもよいが、経口経路が好ましい。例構造式Ｉの化合物の製造方法について、次に述べる例において更に説明するが、それらの例は制限的なものとして解釈されるべきものではない。以下の記述において、ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＴＥＡはトリエチルアミン、ＴＬＣは薄層クロマトグラフィーおよびＴＨＦはテトラヒドロフランであり、ＣＤＣｌ₃は重水素クロロホルムおよびＤＭＳＯ−ｄ₆はヘキサ重水素ジメチルスルフォキシドである。当該化合物の構造は元素分析かＮＭＲかのどちらかによって確認し、適切な場合には、標題化合物における特徴的なプロトンに割り当てられたピークが示されている。ＮＭＲシフト（δ）は百万分の１（ｐｐｍ）で示した。Ｍ．ｐ．は融解温度であり、℃で示した。カラムクロマトグラフィーはスティル等により記述された技術（Ｗ.Ｃ.Ｓtill et al，Ｊ.Ｏrg.Ｃ hem.1978，43,2923-2925,on Ｍerck silica gel 60(art,9385)）を用いて遂行した。出発物質として使用した化合物は、公知の化合物であるかまたは本質的に公知の方法により前もって製造できる化合物であるかのどちらかである。例１（9Ｈ-β-カルボリン-3-イル)-イミダゾール-1-イルメタノン（化合物１）無水ＤＭＦ（１００ｍＬ）および無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）の混合物中の 9Ｈ −β−カルボリン−３−カルボン酸（１．９８ｇ、９．３mmol）懸濁液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（１．６０ｇ、１０mmol）をゆっくりと添加した。その反応混合物を窒素ガス存在下において７日間撹拌した。その溶媒を真空下で除去し、その固体残渣を水で洗浄して真空下で乾燥し、標題化合物（１．１２ｇ、４５％）を得た。白色固体、Ｍ．ｐ．＞２８０℃。例２ 3-(3-エチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-9Ｈ-β-カルボリン（化合物２）トルエン（５０ｍＬ）およびＤＭＦ（５０ｍＬ）の混合物中の化合物１（１．０５ｇ、４mmol）の溶液に、Ｎ−ヒドロキシプロパンイミダミド（０．５３ｇ、６mmol）を添加した。生じた混合物を１４０−１５０℃で７時間加熱し、継続して３日間室温で攪拌した。溶媒を真空下で除去し、その油状残渣を水から沈殿させた。その白色固体（１．０ｇ）を乾燥し、シリカゲル上で溶出液としてＣＨ₂ Ｃｌ₂／メタノール（９：１）と共にカラムクロマトグラフィーに供した。これにより標題化合物（０．６ｇ、５６％）が得られた。Ｍ．ｐ．１４６−１４９℃。例３ 9-(3-クロロ-1-プロピル)-3-(3-エチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-9Ｈ- β-カルボリン（化合物３）無水ＤＭＦ（100ｍＬ）中の化合物２（０．７３ｇ、２．８mmol）の溶液に、水素化ナトリウム（６０％鉱油中、０．１３ｇ、３．３mmol）を注意深く添加した。生じた混合物を室温で３０分間、水素の放出が終了するまで攪拌した。得られた混合物をゆっくりと無水ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の1-ブロモ-3-クロロプロパン（０．５２ｇ、３．３mmol）の溶液中に添加した。生じた混合物を室温で１２時間攪拌した。溶媒を真空で除去し、黄色固体（１．５９ｇ）を得た。この残渣をアセトンに溶解し、濾過し、濾液を真空下で濃縮し、標題化合物（１．０７ｇ。１００％）を得た。¹Ｈ−および¹³Ｃ−ＮＭＲにより、その粗生成物が７０：８の割合で臭化および塩化異性体の混合物であることが分かった。この粗生成物はそれ以上の精製をせずに使用した。例４ 1-(3-(3-(3-エチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-9Ｈ-β-カルボリン-9-イル)-1-プロピル)-4-フェニルピペリジン-4-オール（化合物４）無水ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の化合物３（１．０ｇ、３mmol）の溶液に、フェニルピペリジン-4-オール（０．６３ｇ、３．５mmol）およびＴＥＡ（１ｍＬ）を添加した。生じた混合物を８５℃で７６時間窒素ガス存在下で加熱した。溶媒を真空で除去し、その固体残渣をシリカゲル上に溶出液としてＣＨ₂Ｃｌ₂／メタノール（９：１）を用いてカラムクロマトグラフィーに供した。この精製した混合物を塩酸塩として沈殿させ、標題混合物（０．６ｇ、３６％）を黄色固体として得た。Ｍ．ｐ．１６９−１７０℃。例５ 3-(3-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-9Ｈ-β-カルボリン（化合物５）金属ナトリウム（０．６ｇ、２６mmol）と無水エタノール（５０ｍＬ）から製造したエトキシナトリウムの溶液に、シクロプロピルメタンイミダミド（１．６７ｇ、１６mmol）および9Ｈ-β-カルボリン-3-カルボン酸エチルエステル（２．０ｇ、８．０mmol）を添加した。トルエン（５０ｍＬ）を添加し、生じた混合物を１２０−１３０℃に加熱した。エタノールおよび反応の間に形成させた水を共沸蒸留により除去した。反応は３０分後に完了した。その反応混合物から固体を濾取し、水で洗浄して乾燥した。これにより、黄色固体として標題化合物（１．１５ｇ、５２％）を得られた。Ｍ．ｐ．２５６−２５７℃。例６ 9-(3-クロロ-1-プロピル)-3-(3-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-9Ｈ-β-カルボリン（化合物６）該化合物は、ＤＭＦ中で（化合物５）（１．０ｇ、３．６mmol）、ＮａＨ（０．２２ｇ、４．３mmol）および1-ブロモ-3-クロロプロパン（０．６８ｇ、４．３mmol）を、例３における説明と同様な方法において混合することにより合成され、標題化合部（０．７６ｇ、６３％）を白色固体として得た。Ｍ．ｐ．１６５ −１６９℃。例７ 1-(3-(3-(3-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-9Ｈ-β-カルボリン-9イル)-1-プロピル)-4-フェニルピペリジン-4-オール塩酸塩（化合物７）該化合物は、ＤＭＦ中で（化合物６）（０．７６ｇ、２．２mmol）、４−フェニルピペリジン−４−オール（０．４８ｇ、２．７mmol）、ＴＥＡ（０．５５ｇ、５．４mmol）を、例３における説明と同様な方法において混合することにより合成された。該化合物は、黄色固体の塩酸塩（０．１５ｇ、１２％）として単離された。Ｍ．ｐ．１８４−１８５℃。例８ 3-(3-フェニル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-9Ｈ-β-カルボリン（化合物８）該化合物は、エタノール（５０ｍＬ）とトルエン（１００ｍＬ）中で９Ｈ−β カルボリン−３−カルボサイクリック酸エチルエステル（２．０ｇ、８．０mmol ）、Ｎ−ヒドロキシフェニルイミダミド（１．３０ｇ、９．６mmol）、Ｎａ（０．９１g、４０mmol）を、例５における説明と同様な方法で混合することにより合成され、標題化合物（０．６６ｇ、２５％）を得た。Ｍ．ｐ．２７９−２８３ ℃。例９ 9-(3-クロロ-1-プロピル)-3-(3-フェニル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-9Ｈ -β-カルボリン（化合物９）該化合物は、ＤＭＦ中で（化合物８）（０．６ｇ、１．９mmol）、１−ブロモ −３−クロロプロパン（０．４５ｇ、２．９mmol）、ＮａＨ（０．０９ｇ）２．３mmol）を、例３における説明と同様な方法において混合することにより合成され、標題化合物（０．７２ｇ、９７％）を得た。Ｍ．ｐ．１９２−１９５℃（および２３５．５−２３６℃）。例１０ 1-(3-(3-(3-フェニル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-9Ｈ-β-カルボリン-9- イル)-1-プロピル)-4-フェニルピペリジン-4-オール塩酸塩（化合物１０）該化合物は、ＤＭＦ中で（化合物９）（０．７ｇ、１．８mmol）、４-フェニルピペリジン-4-オール（０．３８ｇ、２．２mmol）およびＴＥＡ（０．５５ｇ、５．４mmol）を、例４における説明と同様な方法において混合することにより合成され、標題化合物（０．４７ｇ、４３％）を得た。Ｍ．ｐ．１８４−１８５ ℃。例１１ 6-ジメチルスルファモイル-9Ｈ-β-カルボリン-3-カルボン酸エチルエステル（化合物１１）クロロスルホン酸（２０ｍＬ）に塩化ナトリウム（２．９ｇ、４９．６mmol）を、注意深く室温にて添加した。塩化水素の発生が終了した時、その生じた混合物を氷浴上で冷却した。９Ｈ-β-カルボリン-3-カルボン酸エチルエステル（６．０ｇ、２５mmol）をゆっくりと添加し、該混合物を室温で２日間攪拌した。この反応混合物を氷水（１００ｇ）中にそそぎ込んだ。その沈殿物を回収し、水で洗浄した。この化合物を、撹拌下にて氷冷したジメチルアミン（トルエン中６０％、１００ｍＬ）に添加した。その混合物を０℃で更に３０分間攪拌し、そして室温で１．５時間攪拌した。酢酸（７０ｍＬ）を注意深く添加した（発熱を伴う！）。その生じた混合物に水（１００ｍＬ）を添加し、沈殿物を濾取し、水で洗浄して乾燥した。これにより標題化合物（３．０ｇ、３４％）を得た。Ｍ．ｐ．３１０−３１１℃。例１２ 6-ジメチルスルファモイル-3-(3-エチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)９Ｈ- β-カルボリン（化合物１２）上記エステル、即ち化合物１１（１０ｇ、２８．８mmol）を、エタノール（２００ｍＬ）およびＫＯＨ（５．５ｇ９８．２mmol）の混合物中において１００℃ で加熱し、水中（15 ｍＬ）で４時間懸濁した。酢酸を添加した。その沈殿物を水で洗浄して乾燥した。これによって酸（６．８ｇ、２１．３mmol）が得た。該遊離酸（２．５ｇ、７．８mmol）を例１および例２において記述したように処理し、白色固体として標題化合物（１．３ｇ、４４％）を得た。Ｍ．ｐ．２６６−２６８℃。例１３ 9-(3-クロロ-1-プロピル)-6-ジメチルスルファモイル-3-(3-エチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-9Ｈ-β-カルボリン（化合物１３）該化合物は、ＤＭＦ中で（化合物１２）（３．０ｇ、８．８mＭ）、ＮａＨ（０．４６ｇ、１１．０mmol）および１−ブロモ−３−クロロプロパン（１．５ｇ、９．７mmol）を、例３において説明したのと同様な方法で混合することにより合成され、標題化合物（０．２５ｇ、７％）を得た。Ｍ．ｐ．２２３−２２４℃ 。例１４ 1-(3-(3-(3-エチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-6-ジメチルスルファモイル-9Ｈ-β-カルボリン-9-イル)-1-プロピル)-4-フェニルピペリジン-4-オール塩酸塩（化合物１４）ＤＭＦ中で（化合物１３）（０．２５ｇ、０．６４mmol）、4-フェニルピペレジン-4-オール（０．１３６ｇ、０．７７mmol）およびＴＥＡ（０．１９ｇ、１．９mmol）を、例４における説明と同様な方法において混合することにより合成し、標題化合物（０．０９ｇ、２１％）を得た。Ｍ．ｐ．１８６−１８９℃。例１５ 6-ニトロ-9Ｈ-β-カルボリン-3-カルボン酸エチルエステル（化合物１５）９Ｈ−β−カルボリン−３−カルボン酸エチルエステル（２０ｇ、８３３mmol ）をゆっくりと濃硝酸（４００ｍＬ）に添加した。その反応混合物を７０−７５ ℃で２時間攪拌した。室温まで冷ました後、その生じた混合物を氷（１ｋｇ）上に注いだ。沈殿した化合物を回収し、ピリジン（６５０ｍＬ）で再結晶化した。これによって標題混合物（１４．９ｇ、６３％）が得られた。Ｍ．ｐ．３３９− ３４１℃。例１６ 6-アミノ-9Ｈ-β-カルボリン-3-カルボン酸エチルエステル（化合物１６）無水エタノール（３００ｍＬ）中のＰｄ（１０％炭素上、１．０ｇ）及び化合物１５（８．０ｇ、２８ mmol）の懸濁液に１ａｔｍで水素付加（２２８０ｍＬ）した。反応混合物を濾過補助器(filter aid)を通して濾過した。その濾液を真空で濃縮し、標題化合物を得た（５．６２ｇ、７９％）。Ｍ．ｐ．２２６−２２８℃。例１７ 6-ジプロペニルアミノ-9Ｈ-β-カルボリン-3-カルボン酸エチルエステル（化合物１７）無水エタノール（３００ｍＬ）中の化合物１６（１５．８ｇｍ、６２mmol)溶液に、臭化アリル（８．４ｇ、６９．４mmol）及びＴＥＡ（20 ｍＬ）を添加した。その反応混合物を窒素ガス存在下において８０℃で２時間撹拌した。追加の臭化アリル（８．４ｇ、６９．４mmol）及びＴＥＡ（１２ｍＬ）を添加し、８０ ℃で４８時間攪拌し続けた。その反応混合物を真空で濃縮し、残渣油を水（３００ｍＬ）中に注いだ。その固体を濾取して乾燥し、標題化合物を得た（１６．５ｇ、８０％）。Ｍ．ｐ．２３５−２３８℃。例１８ 6-ジプロペニルアミノ-3-(3-エチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-9Ｈ-β- カルボリン（化合物１８）該化合物は、エタノール中（２００ｍＬ）に溶解したＮａ（２．６ｇ、１１４ mmol）並びに、トルエン中の（化合物１７）（１３．２ｇ、３８mmol）およびＮ −ヒドロキシプロピルイミドアミド（５．１g、５７mmol）を、例５における説明と同様な方法において混合することにより合成され、標題化合物を得た（４．４ｇ、３２％）。Ｍ．ｐ．１５１−１５６℃。例１９ 9-(3-クロロ-1-プロピル)-6-ジプロペニルアミノ-3-(3-エチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-9Ｈ-β-カルボリン（化合物１９）該化合物は、ＤＭＦ中で（化合物１８）（1g、２．８mmol），ＮａＨ（５０％油中）（０．０７５ｇ、３．１ mmol）および１−ブロモ−３−クロロプロパン（０．４４ｇ、３．１mmol）を、例３における説明と同様な方法において混合することにより合成され、標題化合物（０．３５ｇ、２８％）を得た。¹Ｈ− ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：１．４５（ｔ、３Ｈ）、２．３５（ｔ、２Ｈ）、２９（ｑ、２Ｈ）、３．５および３．３５（ｔ、ｔ、付加的な２Ｈ）、４．０（ｄ、４Ｈ）、４．５（ｔ、２Ｈ）、５．２５（２ｄ、４Ｈ）、５．９５（ｍ、２Ｈ）、７．１５（ｄ、１Ｈ）、７．４（ｓおよびｄ、２Ｈ）、８．７（ｓ、１Ｈ）、９．０（ｓ、１Ｈ）。例２０ 1-(3-(3-(3-エチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-6-ジプロペニルアミノ-9 Ｈ-β-カルボリン-9-イル)-1-プロピル)-4-フェニルピペリジン-4-オール塩酸塩（化合物２０）該化合物は、（化合物１９）（０．３５ｇ、０．８mmol）、４−フェニルピペリジン−４−オール（０．１４ｇ，０．８mmol）およびＴＥＡ（０．３２ｇ、３．２mmol）を、例４における説明と同様な方法において混合することにより合成され、標題化合物（０．３３ｇ、６０％）を得た。Ｍ．ｐ．１３３−１３９℃（分解）。例２１ 6-ジメチルアミノ-β-カルボリン-3-カルボン酸エチルエステル（化合物２１）化合物１６（１．００ｇ、０．００３９mol）のＣＨ₃ＣＮ（30ｍＬ）溶液に、３５％フォルムアルデヒド（aq）（３．４ｍＬ、０．０３９２mol）および酢酸（０．４ｍＬ）を添加した。その混合物を室温で２時間攪拌し、メタノール（20 ｍＬ）およびＮａＢＨ₄（０．７４ｇ、０．０１１７mol）を添加した。この反応混合物からその溶媒を除去するために、真空で、更に１５分間、室温で攪拌した後、残渣を１ＭＫＯＨ（２０ｍＬ）に溶解し、生じた溶液をＣＨ₂Ｃｌ₂（１００ｍＬ）で抽出した。その有機層を１ＭＫＯＨ（２×２０ｍＬ）で洗浄し乾燥（ＭｇＳＯ₄）した。溶媒を真空で除去し、標題化合物０．７６ｇ（６９％）を得た。Ｍ．ｐ．２２０−２２１℃。例２２ 6-ジメチルアミノ-3-(3-エチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-β-カルボリン（化合物２２）ナトリウム（０．１１ｇ、０．００４８mol）を注意深く無水エタノール（100 ｍＬ）に添加した。そのエトキシナトリウム溶液に化合物２１（０．５３ｇ、０．００１９mol）、プロピオンアミドオキシム（０．２０ｇ、０．００２２mol ）およびトルエン（１５０ｍＬ）を添加した。その生じた混合物を還流温度で加熱し、該混合物から水を共沸蒸留により除去した。溶媒をその反応から真空で除去し、残渣を水で中性ｐＨまで洗浄し、真空で乾燥し、標題化合物０．２５ｇ（４３％）を得た。Ｍ．ｐ．２３５−２４０℃。例２３ 9-(3-クロロ-1-プロピル)-6-ジメチルアミノ-3-(3-エチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-β-カルボリン（化合物２３）無水ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の化合物２２（０．２５ｇ、０．０００９mol）の溶液に鉱油中の５０％水素化ナトリウム（０．０５ｇ，０．００１２mol）を添加した。その混合物を３０分間、室温で攪拌し、次いで無水ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の１−ブロモ−３−クロロプロパン（０．１５ｇ、０．００１mol）に添加した。生じた混合物を常温で一晩攪拌し、次いでその生成物を水の添加により沈殿させた。この粗生成物をシリカゲルカラム（溶出液：ＣＨ₂Ｃｌ₂／メタノール（９：１））で精製し、標題化合物０．２２ｇ（６５％）を得た。Ｍ．ｐ．１８３ −１８６℃。例２４ 1-(3-(3-エチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-6-ジメチルアミノ-β-カルボリン-9-イル)-1-プロピル)-4-フェニルピペリジン-4-オール塩酸塩（化合物２４）無水ＤＭＦ中の化合物２３（０．２２ｇ、０．０００８mol）、ＴＥＡ（０．３２ｇ、０．００３mol）および４−フェニルピペリジン−４−オール（０．１７ｇ、０．０００９mol）の溶液を室温で９６時間懸濁した。その反応混合物を濾過し、溶媒を真空で除去した。その残渣をシリカゲルカラム（溶出液：ＣＨ₂ Ｃｌ₂／メタノール（９：１））上で精製した。該生成物を２ＭＨＣｌ（ｇ）ジエチルエーテル中で酸性にして、標題化合物０．０８ｇ（１６％）を得た。Ｍ．ｐ．１９９−１２０℃。例２５ 9-(3-クロロ-1-プロピル)-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-β-カルボリン（化合物２５）無水ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−β−カルボリン（２．００ｇ、０．００８mol）に、鉱油中の５０％水素化ナトリウム（０．４２ｇ、０．０１mol）を添加した。その混合物を１時間室温で攪拌し、次いで注意深く１−ブロモ−３−クロロプロパン（１．３９ｇ、０．００８８mol）の無水ＤＭＦ（１５０ｍＬ）溶液に添加した。生じた混合物を常温で一晩攪拌した。反応混合物を真空で濃縮し、その粗生成物をシリカゲルカラム（溶出液：ＣＨ₂Ｃｌ₂／メタノール（９：１））上で精製して、標題化合物２．１１ｇ（８１％）を得た。Ｍ．ｐ．１８０−１８５℃。例２６ 1-(3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-β-カルボリン-9-イル)-1-プロピル)-4-フェニルピペリジン-4-オール塩酸塩（化合物２６）無水ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の化合物２５（１．００ｇ。０．００３１mol）、ＴＥＡ（１．２５ｇ、０．０１２４mol）および４−フェニルピペリジン−４− オール（０．６０ｇ、０．００３４mol）の溶液を室温で一晩攪拌し、次いで８０℃で６時間加熱した。その反応混合物を濾過し、溶媒を真空で除去した。残渣をシリカゲルカラム（溶出液ＣＨ₂Ｃｌ₂／メタノール（９：１））上で精製した。生成物を２ＭＨＣｌ（ｇ）ジエチルエーテル液で酸性化して、標題化合物０．６９ｇ（４４％）を得た。Ｍ．ｐ．１７９．５−１８０．５℃。例２７ 9-(3-クロロ-1-プロピル)-3-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-β-カルボリン（化合物２７）無水ＤＭＦ（30 ｍＬ）中の３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−β−カルボリン（０．２５ｇ、０．００１mol）の溶液に５０％水素化ナトリウム鉱油中（０．０３ｇ、０．００１１mol）を添加した。その混合物を１時間室温で攪拌し、次いで注意深く１−ブロモ−３−クロロプロパン（０．１７ｇ、０．００１１mol）の無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液に添加した。生じた混合液を常温で９６時間攪拌した。反応混合液を真空で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラム上で１）（溶出液：ＣＨ₂Ｃｌ₂／メタノール（９：１））；２）（溶出液：エチルアセテート／トルエン（１：１））で二回精製し、標題化合物０．２１ｇ（６４％）を得た。Ｍ．ｐ．１３０−１３５℃。例２８ 1-(3-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-β-カルボリン-9-イル)-1-プロピル）-4-フェニルピペリジン-4-オール塩酸塩（化合物２８）無水ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の化合物２７（０．２１ｇ、０．００７mol）、ＴＥＡ（０．２６ｇ、０．０００３mol）および４−フェニルピペリジン−４−オール（０．１１ｇ、０．０００７mol）の溶液を５０℃で５日間攪拌した。その反応混合物を濾過し、その溶媒を真空で除去した。その残渣をシリカゲルカラム（溶出液：ＣＨ₂Ｃｌ₂／メタノール／２５％ＮＨ₄ＯＨ（ａｑ）（９０：９：１））上で精製した。その生成物を２ＭＨＣｌ（ｇ）ジエチルエーテル液で酸性化し、標題化合物０．１５ｇ（４３％）を得た。Ｍ．ｐ．１５７−１５９℃（分解）。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者ソレンセン、ペル・オラフデンマーク国、デーコー−2000 フレデリクスベルグ、レイル 21、ホビッツベイ 14 ４．サル

Claims

【特許請求の範囲】１．構造式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩。［ここで、Ｒ¹およびＲ²は、各々水素、ハロゲン、水酸基、ニトロ基、−（ＣＨ₂ ）_n−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ₂）_mＣＨ₃、−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、−ＳＯＮＲ¹¹Ｒ¹²、−ＣＯＯＲ¹³、−ＣＯＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵、Ｃ_1-6−アルキル、Ｃ_1-6−アルコキシ、三フッ化メチルまたは三フッ化メトキシ（Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴およびＲ¹⁵ は、それぞれ独立に水素、Ｃ_1-6−アルキル、Ｃ_2-6−アルケニルまたはＣ_2-6− アルキニルであり、ｎおよびｍは、０、１、２、３または４である）；Ｒ³はＣ_1-5−アルキレン（所望により１若しくは２のＣ_1-6−アルキル若しくはＣ_3-7−シクロアルキル、Ｃ_2-5−アルケニレン若しくはＣ_2-5−アルキニレンでちかんされてもよい）であるが、或いは−（ＣＨ₂）_m−Ａ−（ＣＨ₂）_n−、Ｈ₂）ｎ−（ここで、ＡはＣ_3-7−シクロアルキレン、ＢはＣ_1-5−アルキレン、ＣはＣ_1-5−アルキレンであり、ｍおよびｎは独立して０、１、または２である）であり；Ｒ⁴は水素またはＣ_1-6−アルキルであり；Ｒ⁵およびＲ⁶は、独立して水素、ハロゲン、水酸基、ニトロ基、−ＮＲ¹⁶Ｒ¹⁷ 、−ＣＯＯＲ¹⁸、Ｃ_1-6−アルキル、Ｃ_1-6−アルコキシ、三フッ化メチルまたは三フッ化メトキシであり（ここでＲ¹⁶、Ｒ¹⁷およびＲ¹³は各々、水素、水酸基、Ｃ_1-6−アルキル、Ｃ_2-6−アルケニルまたはＣ_2-6−アルキニルである）；Ｚは、であり（ここでＸは-ＮＨ−、酸素または硫黄である）；Ｒ⁷は、水素、Ｃ_1-6−アルキル、Ｃ_2-6−アルケニル、Ｃ_2-6−アルキニル、フェニル、Ｃ_3-7−シクロアルキル、−ＯＲ⁸若しくは−ＳＲ⁸（ここでＲ⁸は水素若しくはＣ_1-6−アルキルである）］；２．請求項１に記載の化合物であって、 1-(3-(3-(3-エチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-9Ｈ-β-カルボリン-9-イル)-1-プロピル)-4-フェニルピペリジン-4-オール、 1-(3-(3-(3-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-9Ｈ-β-カルボリン-9-イル)-1-プロピル)-4-フェニルピペリジン-4-オール、 1-(3-(3-(3-フェニル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-9Ｈ-β-カルボリン-9- イル-1-プロピル-4-フェニルピペリジン-4-オール、 1-(3-(3-(3-エチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-6-ジメチルスルファモイル-9Ｈ-β-カルボリン-9-イル)-1-プロピル)-4-フェニルピペリジン-4-オール、 1-(3-(3-(3-エチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-6-ジプロペニルアミノ-9 Ｈ-β-カルボリン-9-イル)-1-プロピル)-4-フェニルピペリジン-4-オール、またはその薬学的に許容される塩である化合物。３．請求項１の化合物の製造方法であって、ａ）構造式IIの化合物を［ここで、Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³およびＺは前記記載の通りであり、Ｘは脱離基である。］構造式IIIの化合物と反応させることと；または、［ここで、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶は前記の通りであり］ｂ）構造式IVの化合物を［ここで、Ｒ¹、Ｒ²、およびＺは前記の通りであり］構造式Ｖの化合物と反応させることと；または［ここで、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＸは前記の通り］ｃ）構造式VIの化合物を［ここでＲ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＺは前記記載の通り］構造式VIIの化合物と反応させること［ここでＲ⁵、Ｒ⁶およびＹは前記記載の通り］を特徴とする方法である。４．薬学的に許容の担体または希釈剤とともに、請求項１従う化合物を活性成分として含有する薬学的組成物。５．ＧＡＴ−４サブタイプ担体を介したＧＡＢＡ取り込み阻害に関連する中枢神経系疾患の治療に適する薬学的組成物であって、薬学的に許容される担体または希釈液とともに、請求項１に従う化合物の有効量を含有する薬学的組成物。６．請求項４または５の何れかに記載の薬学的組成物であって、投与単位当たり、０．５ｍｇから１０００ｍｇの請求項１の化合物を含有する薬学的組成物。７．ＧＡＴ−４サブタイプ担体を介したＧＡＢＡ取り込み阻害に関連した中枢神経系疾患を治療方法であって、請求項１の化合物の有効量を、当該治療を必要とする対象に投与することを具備する治療方法。８．ＧＡＴ−４サブタイプ担体を介したＧＡＢＡ取り込み阻害に関連した中枢神経系疾患に対する治療方法であって、請求項５に従う薬学的組成物を、当該治療を必要とする対象に投与することを具備する治療方法。９．請求項１の化合物の使用であって、ＧＡＴ−４サブタイプ担体を介したＧＡＢＡ取り込み阻害に関連する中枢神経系疾患の治療用医薬品製剤を製造するための使用。