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DE3888441T2 - Benzoxazin-Verbindungen und ihre pharmazeutische Anwendung. - Google Patents

Benzoxazin-Verbindungen und ihre pharmazeutische Anwendung.

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Publication number
DE3888441T2
DE3888441T2 DE3888441T DE3888441T DE3888441T2 DE 3888441 T2 DE3888441 T2 DE 3888441T2 DE 3888441 T DE3888441 T DE 3888441T DE 3888441 T DE3888441 T DE 3888441T DE 3888441 T2 DE3888441 T2 DE 3888441T2
Authority
DE
Germany
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benzoxazine
oxo
dihydro
chloro
solution
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DE3888441T
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Takemi Fukuda
Takeshi Kawakita
Tetsuya Tahara
Mitsuyoshi Yasumoto
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Welfide Corp
Original Assignee
Welfide Corp
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Description

  • Eine neue Einteilung bezüglich der Unterart des Serotonin-(5-HT)-Rezeptors wurde von B.P. Richardson et al. empfohlen, wie in Nature, Band 316, S. 126ff, 1965 beschrieben, und der 5-HT-M-Rezeptor, der 1957 von Gaddum und Picarelli vorgeschlagen wurde, wurde als ein 5-HT&sub3;-Rezeptor identifiziert.
  • Es ist bekannt, daß der 5-HT&sub3;-Rezeptor im sensorischen Nervensystem, autonomen Nervenenden und so weiter vorkommt, und es wurde ebenfalls bestätigt, daß er im Zentralnervensystem verteilt ist.
  • Mit der Aufklärung der Verteilung des 5-HT&sub3;-Rezeptors liegt es nahe, daß sich die klinische Anwendbarkeit von Blockern gegen den 5-HT&sub3;-Rezeptor über einen großen Bereich vom peripheren System zum Nervensystem erstreckt.
  • Metoclopramid ist dafür bekannt, daß es antagonistische Aktivität gegen den Dopamin-Rezeptor wie auch antagonistische Aktivität gegen den 5-HT&sub3;-Rezeptor zeigt und wurde zur Verhinderung von Erbrechen und Übelkeit, die durch Mittel zur Krebsbekämpfung wie Cisplatin hervorgerufen werden, verwendet, aber seine antiemetische Wirkung ist nicht befriedigend. Weiterhin verursacht Metoclopramid Durchfall und eine nachteilige Reaktion im Zentralnervensystem wie extrapyramidale Störungen oder Sedation.
  • Gemäß verschiedenen Untersuchungen über die Beziehung zwischen dem 5-HT&sub3;-Rezeptor und Erbrechen wurde berichtet, daß ein 5-HT&sub3;-Rezeptor-Antagonist gegen durch Mittel zur Krebsbekämpfung verursachtes Erbrechen wirksam ist, ein Dopaminrezeptor-Antagon ist aber nicht wirksam ist.
  • The Lancet, 27. Juni 1987, S. 1470, berichtet, daß die 5-HT&sub3;-Rezeptor-Antagonisten Indol-3-carbonsäure-8-Methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl-ester (ICS 205- 930) und 1,2,3, 9-Tetrahydro-9-methyl-3-[(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)methyl]-4H- carbazol-4-on-hydrochlorid (GR38032F) gegen Erbrechen, das durch Chemotherapie verursacht wird, wirksam sind, aber nachteilige Wirkungen wie Kopfweh, Sedation, Trockenheit im Mund oder Durchfall aufweisen.
  • Deshalb wurde es gewünscht, antiemetische 5-HT&sub3;-Rezeptor-Antagonisten ohne Nebenwirkungen zu entwickeln.
  • Die Beschreibung DE 2509155 A offenbart eine Gruppe von 1,4-Benzoxazin- Verbindungen, die anti-arrhythmische Aktivität besitzen.
  • Die jetzigen Erfinder beobachteten, daß die 5-HT&sub3;-Rezeptor-Antagonisten verschiedene pharmakologische Aktivitäten wie antiemetische Aktivität ebenso wie Gastroenteromotilität potenzierende Aktivität, schmerzlindernde Aktivität und worin R&sup7; einen Alkyl-, Phenylalkyl-, Phenoxyalkyl-, substituierten Phenylalkyl- oder substituierten Phenoxyalkylrest bedeutet, R&sup8; ein Wasserstoffatom oder einen Alkoxyrest bedeutet und m wie vorstehend definiert ist, oder eine Gruppe der Formel:
  • darstellt, worin R&sup9; einen Alkyl-, Phenylalkyl- oder einen substituierten Phenylalkylrest bedeutet, n 0 oder 1 ist, und in wie vorstehend definiert ist, als auch ein optisches Isomer und ein pharmazeutisch geeignetes Salz dieser Verbindungen und ebenfalls ihre pharmazeutische Verwendung.
  • Die Definitionen der Symbole in Formel I der Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden nachstehend ausführlicher beschrieben. Halogenatom bedeutet ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom; Alkylrest bedeutet einen C&sub1;-C&sub8;-Alkylrest wie eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, t-Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl- oder Octylgruppe; Alkoxyrest bedeutet einen C&sub1;-C&sub8;-Alkoxyrest wie eine Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, Isobutoxy-, t-Butoxy- Pentyloxy-, Hexyloxy-, Heptyloxy- oder Octyloxygruppe; Acylaminorest bedeutet einen C&sub2;-C&sub5;- Alkanoylaminorest wie eine Acetylamino-, Propionylamino-, Butyrylamino- oder Pivaloylaminogruppe; Alkylaminorest bedeutet, daß die Alkyleinheit 1 bis 8 Kohlenstoffatome trägt und die Aminoeinheit mit einem mono- oder di-Alkylrest substituiert ist, und schließt die Methylamino-, Ethylamino-, Propylamino-, Isopropylamino-, Butylamino-, Hexylamino-, Octylamino-, Dimethylamino-, Diethylamino-, Dipropylamino-, Diisopropylamino-, Dibutylamino-, Dihexylamino- oder Dioctylaminogruppe ein; Phenylalkylrest bedeutet, daß die Alkyleinheit 1 bis 4 Kohlenstoffatome trägt, und schließt die Benzyl-, 2-Phenylethyl-, 1-Phenylethyl-, 3-Phenylpropyl- oder 4-Phenylbutylgruppe ein; der Phenoxyalkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Alkyleinheit schließt die Phenoxymethyl-, 2-Phenoxyethyl-, 3-Phenoxypropyl- oder 4-Phenoxybutylgruppe ein, der (die) Substituent(en) am Phenylkern der Phenylalkyl oder Phenoxyalkylgruppe ist (sind) aus der Gruppe ausgewählt, die aus 1 bis 3 Halogenatomen, Alkoxygruppen, Alkylgruppen, Nitrogruppen, Aminogruppen, Trifluormethylgruppen, Carboxygruppen und Alkoxycarbonylgruppen besteht, worin das Halogenatom, der Alkyl und der Alkoxyrest sind wie vorstehend durch Beispiele erläutert.
  • Die pharmazeutisch geeigneten Salze der Verbindungen der Formel I schließen Saureadditionssalze wie das Hydrochlorid, Hydrobromid, Phosphat, Sulfat, p-Toluolsulfonat, Citrat, Lactat, Maleat, Fumarat oder Tartrat und in den Verbindungen, die eine Carboxygruppe besitzen, Metallsalze wie mit Natrium Kalium, Calcium, Magnesium, Zink oder Aluminium, Salze mit einem Amin wie Triethylamin und Salze mit einer Aminosäure wie Lysin oder Ornithin ein.
  • Die bevorzugten Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind die Verbindungen der Formel I, worin X eine NH-Gruppe darstellt, und deren pharmazeutisch geeignete Salze. Stärker bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind die Verbindungen, worin R&sup4; ein Chlor- oder Bromatom in der 6-Position darstellt. X eine NH-Gruppe bedeutet und R&sup6; eine Chinuclidinylgruppe darstellt, und deren pharmazeutisch geeignete Salze. Spezielle Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind aus der Gruppe ausgewählt, die aus 6-Chlor-3,4-dihydro-2-methyl-3-oxo-N-(3-chinuclidinyl)-2H-1,4-benzox-azin-8-carboxamid, 6-Chlor-3,4-dihydro-2,4-dimethyl-3-oxo-N-(3-chinuclidinyl)-2H-1,4-be-nzoxazin- 8-carboxamid, 6-Chlor-3,4-dihydro-N-(8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-2,4-dimethyl-3-oxo-2H-1,4-benzoxazin-8-carboxamid, 6-Chlor-2-ethyl-3,4-dihydro-4- methyl-3-oxo-N-(3-chinuclidinyl)-2H-1,4-benzoxazin-8-carboxamid, 6-Chlor-3,4- dihydro-4-methyl-3-oxo-N-(3-chinuclidinyl)-2H-1,4-benzoxazin-8-carbo-xamid, 6-Brom-3,4-dihydro-2,4-dimethyl-3-oxo-N-(3-chinuclidinyl)-2H-1,4-ben-zoxazin-8- carboxamid und 6-Chlor-3,4-dihydro-2,2,4-trimethyl-3-oxo-N-(3-chinuclidinyl)-2H- 1,4-benzoxazin-8-carboxamid, deren optischen Isomeren und deren pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalzen (z. B. dem Hydrochlorid) besteht.
  • Die Verbindungen der Formel (I) der vorliegenden Erfindung können durch die folgenden Verfahren hergestellt werden:
  • Die Verbindungen der Formel (I), worin m 0 darstellt, können durch Umsetzen einer Verbindung der Formel:
  • worin jedes Symbol wie vorstehend definiert ist, oder eines funktionellen Derivats dieser mit einer Verbindung der Formel
  • R&sup6; a-XH (III)
  • worin R&sup6;a wie vorstehend definiert ist, außer daß m 0 ist, und X wie vorstehend definiert ist, hergestellt werden.
  • (a) Im Fall, daß die Verbindungen der Formel (11) Carbonsäuren sind, wird die Reaktion gewöhnlich unter Kühlen, bei Raumtemperatur oder unter Erhitzen in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid Titantetrachlorid, Phosphorhalogenid (z. B. Phosphortrichlorid oder Phosphoroxychlorid), Diethylchlorphosphit, o-Phenylenchlorphosphit oder Ethyldichlorphosphit durchgeführt. Die Reaktion kann auch durch den vorherigen Umsatz der Verbindung der Formel (III) mit einem Phosphorhalogenid in einem inerten Lösungsmittel und anschließende Kondensation mit der Verbindung der Formel (II) durchgeführt werden. Wenn das Phosphorhalogenid ein Phosphor-trihalogenid ist, wird die Reaktion vorzugsweise durch den vorherigen Umsatz von ungefähr 112 mol Phosphortrihalogenid mit der Verbindung der Formel (III) unter Kühlen oder bei Raumtemperatur in Gegenwart einer tertiären Base wie Triethylamin, Pyridin oder N,N-Dimethylanilin und anschließenden Umsatz der Verbindung der Formel (II) bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen, vorzugsweise unter Erhitzen am Rückfluß in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt.
  • (b) In dem Fall, daß ein Säurehalogenid wie ein Säurechlorid oder ein Säurebromid als funktionelles Derivat der Carbonsäureverbindungen der Formel (II) verwendet wird, wird die Reaktion gewöhnlich unter Kühlen oder bei Raumtemperatur in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer tertiären Base wie Triethylamin, Pyridin oder N,N-Dimethylanilin oder unter Kühlen oder bei Raumtemperatur in Wasser in Gegenwart von Alkali wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid durchgeführt.
  • (c) In dem Fall, daß ein symmetrisches Säureanhydrid oder ein gemischtes Säureanhydrid mit z. B. einem Alkylcarbonat, einem Alkylphosphat, einem Alkylphosphit oder Sulfonsäure als funktionelles Derivat der Carbonsäureverbindungen der Formel (II) verwendet wird, wird die Reaktion gewöhnlich unter Kühlen, bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen in Gegenwart eines tertiären Amins wie Triethylamin, Pyridin oder N,N-Dimethylanilin in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt.
  • (d) Wenn ein reaktionsfähiges Amid wie ein Säureimidazolid, ein Säurepyrrolidid oder 2,4-Dimethylpyrazolid als ein funktionelles Derivat der Verbindungen der Formel (II) verwendet wird, wird die Reaktion gewöhnlich bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt.
  • (e) Die Verbindungen der Formel (III), worin X eine NH-Gruppe darstellt, können auch mit einer Esterverbindung wie einem Methylester, Ethylester, p-Nitrophenylester oder p-Chlorphenylester als funktionelles Derivat der Verbindungen der Formel (II) kondensiert werden. Die Reaktion wird bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen, vorzugsweise mit Erhitzen am Rückfluß in einem inerten Lösungsmittel, durchgeführt. Der Überschuß an Verbindungen der Formel (III) kann auch als Lösungsmittel verwendet werden.
  • Die inerten Lösungsmittel, die in der oben erwähnten Kondensationsreaktion verwendbar sind, schließen zum Beispiel Benzol, Toloul, Xylol, Methanol, Ethanol, Isopropylalkohol, Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Chloroform, Dichlormethan, Dichlorethan, Hexamethylphosphortriamid, Diethylenglykol oder Dimethylformamid oder ein daraus gemischtes Lösungsmittel ein und wenn die Verbindung der Formel (II) ein funktionelles Derivat ist, kann es wahlweise in Übereinstimmung mit dem Typ der funktionellen Gruppe ausgewählt werden.
  • Die Ausgangsverbindungen der Formel (II) können zum Beispiel gemäß dem folgenden Reaktionsschema hergestellt werden. Nitrierung Reduktion Veresterung Hydrolyse
  • In dem obigen Schema stellt R³a eine andere Gruppe als ein Wasserstoffatom in R³ dar, R¹&sup0; bedeutet eine Esterrestgruppe, Y stellt eine Abgangsgruppe wie ein Chlor-, Brom-, Iodatom, eine Methansulfonyloxy- oder eine p-Toluolsulfonyloxy gruppe dar, und die anderen Symbole sind wie vorstehend definiert.
  • Die Verbindungen der Formel (IIa), d. h. die Verbindungen der Formel (II), worin R³ ein Wasserstoffatom darstellt, können durch Nitrierung der Verbindung (1) mit einer Mischlösung aus Salpetersäure und Schwefelsäure und Reduzieren der erhaltenen Verbindung (2) mit einem Reduktionsmittel wie Eisensulfat, um sie zu cyclisieren, hergestellt werden. Die Verbindungen der Formel (IIb) können durch Veresterung der Verbindung (IIa), Umsetzen einer Verbindung der Formel R³a-Y mit der so erhaltenen Verbindung (3) in Gegenwart einer Alkalimetallverbindung wie Kalium-t-butoxid und anschließende Hydrolyse der so erhaltenen Verbindung (4) mit einem Alkali hergestellt werden.
  • Die Zwischenverbindung (3) kann auch in Übereinstimmung mit den folgenden Reaktionsschemata hergestellt werden: Nitrierung Reduktion
  • In dem obigen Schema ist R¹¹ eine Esterrestgruppe, und die anderen Symbole sind wie vorstehend definiert.
  • Die Verbindung (3) kann durch Nitrierung der Verbindung (1') mit einer Mischlösung aus Salpetersäure und Schwefelsäure und Reduzieren der so erhaltenen Verbindung (2') unter neutralen Bedingungen mit einem Reduktionsmittel wie Eisen, um sie zu cyclisieren, hergestellt werden. Nitrierung Reduktion Säurefänger
  • In dem obigen Schema sind Y¹ und Y² gleich oder verschieden und stellen jeweils eine Abgangsgruppe wie ein Halogenatom dar.
  • Die Verbindung (3) kann durch Nitrierung der Verbindung (1") mit einer Mischlösung aus Salpetersäure und Schwefelsäure, Reduzieren der so erhaltenen Verbindung (2") mit einem Reduktionsmittel wie Eisen unter neutralen Bedingungen, Umsetzen der so erhaltenen Verbindung (3") mit Verbindung (5) in Gegenwart eines Säurefängers wie Triethylamin oder Kaliumcarbonat und anschließendes Cyclisieren der erhaltenen Verbindung (4") mit einem Säurefänger hergestellt werden.
  • Weiterhin können die Verbindungen der Formel (IIa), worin R&sup5; eine Nitrogruppe darstellt, durch Nitrierung einer Verbindung der Formel (IIb), worin R&sup5; ein Wasserstoffatom darstellt, mit einer Mischlösung aus Salpetersäure und Schwefelsäure hergestellt werden. Die Verbindungen der Formel (IIb), worin R&sup5; eine Aminogruppe darstellt, können durch Reduktion der so erhaltenen Verbindung der Formel (IIb), worin R&sup5; eine Nitrogruppe darstellt, mit einem Reduktionsmittel wie Eisen oder Eisen(II)-sulfat hergestellt werden. Überdies können die Verbindungen der Formel (IIb), worin R&sup5; ein Halogenatom darstellt, durch Diazotierung der Verbindungen der Formel (IIb), worin- R&sup5; eine Aminogruppe darstellt und anschließendes Unterwerfen des Produktes der Sandmeyer-Reaktion mit einem Kupfer(I)-halogenid wie Kupfer(I)-chlorid, Kupfer(I)-bromid oder Kupfer( I)-iodid hergestellt werden. Die Verbindungen der Formel (IIb), worin R&sup5; eine Hydroxygruppe darstellt, können durch Diazotierung der Verbindungen der Formel (IIb), worin R&sup5; eine Aminogruppe darstellt, und Behandlung mit Kupfer(I)-oxid- Kupfer(II)-nitrat gemäß dem Verfahren von Cohen et al., das in J. Org. Chem., Band 42, S. 2053ff, 1977, beschrieben ist, hergestellt werden. Die Verbindungen der Formel (IIb), worin R&sup5; eine Alkoxygruppe darstellt, können durch Umsatz einer Verbindung der Formel (IIb), worin R&sup5; eine Hydroxygruppe darstellt, mit einem Alkylhalogenid oder Dialkylsulfat in Gegenwart eines Säurefängers hergestellt werden.
  • (2) Die Verbindungen der Formel (I), worin m 1 bedeutet, können durch Oxidation der Verbindungen der Formel (I), worin m 0 bedeutet, die gemäß dem Verfahren (1) erhalten wurden, hergestellt werden.
  • Die Reaktion wird gewöhnlich bei 50ºC bis Raumtemperatur, vorzugsweise bei -20ºC bis 0ºC, in 5 Minuten bis 24 Stunden, vorzugsweise in 5 Minuten bis 6 Stunden, in einem inerten Lösungsmittel wie Chloroform, Dichlormethan, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid, Essigsäure oder Wasser oder einem daraus gemischten Lösungsmittel durchgeführt. Das verwendete Oxidationsmittel schließt m-Chlorperbenzoesäure, Perbenzoesäure, Peressigsäure, Trifluorperessigsäure, Permaleinsäure, Natriumbromit, Natriumhypochlorit oder Wasserstoffperoxid ein und kann in einem Verhältnis von 1 bis 10 Äquivalenten, vorzugsweise 1 Äquivalent bis zu einer Menge im leichten Überschuß, verwendet werden. Die Oxidationsreaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines Katalysators wie Natriumwolframat ausgeführt.
  • Zwar können die Verbindungen der Formel (I), worin R¹ und R² verschieden sind und/oder die R&sup6;-X-Gruppe ein chirales Kohlenstoffatom trägt, als Racemat erhalten werden, jedoch sind die einzelnen optischen Isomere in dem Bereich der vorliegenden Erfindung eingeschlossen. Das racemische Gemisch kann, wenn gewünscht, auf eine herkömmliche Weise mit einer optisch aktiven Säure wie Weinsäure, Dibenzoylweinsäure, Mandelsäure oder 10-Camphersulfonsäure in die optischen Isomere getrennt werden. Außerdem können die stereospezifischen Verbindungen der Formel (I) durch Kondensation einer optisch aktiven Carbonsäure, die durch Trennen des Racemats, worin R¹ und R³ unterschiedlich sind, mit einer optisch aktiven Base wie Cinchonin, Cinchonidin, Brucin, Chinin oder &alpha;-Methylbenzylamin in die optischen Isomere erhalten wurde, oder eines funktionellen Derivats davon mit einer optisch aktiven Verbindung der Formel (III), die durch Trennung mit einer optisch aktiven Säure wie Weinsäure, Dibenzoylweinsäure, Mandelsäure oder 10-Camphersulfonsäure erhalten wurde, stereoselektiv hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können in ein pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz wie ein Hydrochlorid, Hydrobromid, Phosphat, Sulfat, p-Toluolsulfonat, Citrat, Lactat, Maleat, Fumarat oder Tartrat überführt werden. Darüberhinaus können die Carbonsäureverbindungen der Formel (I) in ein Metallsalz wie mit Natrium, Kalium, Calcium, Magnesium, Zink oder Aluminium, in ein Salz mit einem Amin wie Triethylamin oder in ein Salz mit einer Aminosäure wie Lysin oder Ornithin überführt werden.
  • Das folgende Experiment veranschaulicht die gegenüber dem 5-HT&sub3;-Rezeptor antagonistische Aktivität der Verbindungen (I) der vorliegenden Erfindung.
  • Pharmakologisches Experiment: Antagonistischer Effekt gegen den von Bezold-Jarish-Reflex 5-HT&sub3;-Rezeptor-Blockereffekte der Verbindungen der vorliegenden Erfindung wurden, basierend auf den antagonistischen Effekten gegen den von Bezold-Jarish- Reflex, der durch Verabreichung von Serotonin an betäubte Ratten hervorgerufen wird, als Index gemäß dem Verfahren von Forzard, beschrieben in Naunyn- Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., Band 326, S. 36ff, 1984, bewertet.
  • Männliche Wistar-Ratten mit einem Gewicht von 350-450 g wurden durch intraperitoneale Injektion von 1,25 g/kg Urethan betäubt. Die linke Halsader wurde mit einer Kanüle für die intravenöse Injektion und die linke Oberschenkelvene mit einer Kanüle für die Messung des Blutdrucks und des Herzschlages versehen. Serotonin (20 pg/kg) wurde intravenös injiziert, und die Verbindungen der vorliegenden Erfindung wurden 5 Minuten vor der Reizung mit Serotonin intravenös injiziert. Die antagonistische Aktivität der Verbindungen der vorliegenden Erfindung gegen den hervorgerufenen bradykardialen Reflex wurde gemessen, und die minimale wirksame Dosis (MED, ug/kg) wurde bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 zusammengefaßt.
    • Tabelle 1
  • Testverbindung (Beispiel Nr.) MED (pg/kg, i. v.)
  • 5 0,5
  • 14 0,5
  • 15 0,5
  • 17 0,5
  • 29 0,5
  • ICS 205-930 3,0
  • GR38032F 10,0
  • Alle männlichen ddy-Mäuse überlebten die orale Verabreichung (300 mg/kg) und die intraperitoneale Injektion (100 mg/kg) der Testverbindungen der vorliegenden Erfindung 5 Tage lang.
  • In den verschiedenen pharmakologischen Versuchen, einschließlich des vorstehend erwähnten Versuchs, zeigen die Verbindungen der vorliegenden Erfindung eine so starke und selektive antagonistische Aktivität gegenüber einem 5-HT&sub3;-Rezeptor, sowie eine die Gastroenteromotilität potenzierende und antiemetische Aktivität, daß sie bei der Vorbeugung und/oder Behandlung verschiedener Verdauungssystemkrankheiten wie Dyspepsie, verzögerte Leerung des Mageninhalts oder Magengeschwür, Migräne, gehäuftes Kopfweh, Arrythmie, Erbrechen, das durch die Verabreichung von Mitteln zur Krebsbekämpfung wie Cisplatin verursacht wird, Übelkeit und Erbrechen, die durch Actinotherapeutika verursacht werden, oder Störungen des Zentralnervensystems wie Angstzustände oder Psychosen verwendbar sein können.
  • Die Arzneimittelzusammensetzung zur Verhinderung oder Behandlung der oben erwähnten Krankheiten umfaßt eine therapeutisch wirksame Menge der Verbindungen der vorliegenden Erfindung, gemischt mit pharmazeutisch geeigneten Zusätzen wie einem Träger, Arzneimittelträger oder Verdünnungsmittel. Die Arzneimittelzusammensetzung schließt Tabletten, Drag es oder filmüberzogene Tabletten, Granulate, Pulver oder eine injizierbare Lösung ein und kann den Patienten, die solche Therapie brauchen, ohne schädliche Wirkungen verabreicht werden. Die tägliche Dosis kann abhängig von den Symptomen, dem Körpergewicht oder dem Alter der Patienten variieren, und liegt vorzugsweise bei 0,1 bis 100 mg/kg bei der oralen Verabreichung an menschliche Erwachsene in einfacher oder mehrfacher Dosierung.
  • Arzneimittelzusammensetzung 1: Tabletten
  • Verbindung aus Beispiel 15 10,0 mg Lactose 30,0 mg Maisstärke 19,8 mg kristalline Cellulose 28,0 mg Talkum 2,0 mg Magnesiumstearat 0,2 mg
  • Gesamtmenge 90,0 mg
  • Ein Gemisch aus der Verbindung aus Beispiel 15, Lactose, Maisstärke und kristalliner Cellulose wird mit einem Teil der Maisstärke, die als Bindemittel dient verknetet und granuliert und dann bei 50ºC 3 Stunden lang getrocknet. Nachdem das getrocknete Granulat durch ein Sieb mit der Maschenzahl 24 gegeben wurde werden Talkum und Magnesiumstearat hinzugegeben. Tabletten, die jeweils 90,0 mg wiegen, können durch Pressen des Gemischs mit einem Stempel von 6,0 mm Durchmesser unter Verwendung einer Rotationspresse hergestellt werden. Filmüberzogene Tabletten können mit 5 mg eines Grundstoffes für Filmüberzug, der Hydroxypropylmethylcellulose und Titanoxid enthält, hergestellt werden.
    • Arzneimittelzusammensetzung 2: Injizierbare Lösung
  • Verbindung aus Beispiel 15 5,0 ml
  • Natriumchlorid 18,0 ml destilliertes Wasser für die
  • injizierbare Lösung ausreichende Menge 2,0 ml
  • In einer Lösung von Natriumchlorid in ungefähr 80 Teilen destilliertem Wasser zur Injektion wird die Verbindung aus Beispiel 15 gelöst. Die 100 Teile der Lösung werden durch ein Membranfilter (0,2 um) filtriert, in 2-ml-Ampullen gefüllt und dann bei 115ºC 30 Minuten lang sterilisiert.
  • Die vorliegende Erfindung wird jetzt in den folgenden Referenz- und Arbeitsbeispielen ausführlicher beschrieben werden, aber die Erfindung ist nicht darauf beschränkt.
    • Referenzbeispiel 1
  • Zu einer Lösung von 220 g²-(²-Carboxy-4-chlorphenoxy)-propionsäure in 550 ml konzentrierter Schwefelsäure wird eine gemischte Flüssigkeit aus 44 ml rauchender Salpetersäure und konzentrierter Schwefelsäure unter Rühren zugetropft, wobei die Temperatur unterhalb von 10ºC gehalten wird. Nach der Zugabe wird das Reaktionsgemisch 3 Stunden lang unterhalb von 10ºC gerührt und in 10 l eiskaltes Wasser gegossen. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert, viermal mit 2 l Wasser gewaschen und dann getrocknet, wobei man 190 g 2-(2- Carboxy-4-chlor-6-nitrophenoxy)-propionsäure erhält, die bei 190ºC schmilzt.
    • Referenzbeispiel 2
  • Zu einer Lösung von 960 g Eisen(II)-sulfatheptahydrat in 2 l heißem Wasser wird unter Rühren eine Lösung von 130 g²-(2-Carboxy-4-chlor-6-nitrophenoxy)propionsäure und 200 ml einer konzentrierten wäßrigen Ammoniaklösung in 480 ml Wasser hinzugefügt. Nachdem 30 Minuten lang gerührt wurde, werden zu dem Reaktionsgemisch zweimal 480 ml einer konzentrierten wäßrigen Ammoniaklösung gegeben. Während das Reaktionsgemisch exotherm wird, wird das Rühren eine Stunde fortgesetzt. Das so erhaltene Gemisch wird unter vermindertem Druck durch eine Celite-Schicht (Kieselgur) filtriert und zweimal mit 2 l heißem Wasser gewaschen. Das Filtrat wird abgekühlt und mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Die ausgefallenen Kristalle werden mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 100 g 6-Chlor-3,4-dihydro-2-methyl-3-oxo-2H-1,4-benzoxazin-8-carbonsäure erhält, die bei 319-320ºC unter Zersetzung schmilzt.
    • Referenzbeispiel 3
  • Ein Gemisch von 10 g 6-Chlor-3,4-dihydro-2-methyl-3-oxo-2H-1,4-benzoxazin- 8-carbonsäure, 150 ml Methanol und 5 ml konzentrierter Schwefelsäure wird 40 Stunden lang unter Rühren am Rückfluß erhitzt und dann abgekühlt. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert, mit Methanol gewaschen und getrocknet, wobei man 9,5 g 6-Chlor-3,4-dihydro-2-methyl-3-oxo-2H-1,4-benzoxazin-8-carbonsäuremethylester erhält, der bei 186-189ºC schmilzt.
    • Referenzbeispiel 4
  • Zu einer Lösung von 4,85 g 6-Chlor-3,4-dihydro-2-methyl-3-oxo-2H-1,4-benz- Oxazin-8-carbonsäuremethylester in 30 ml Dimethylformamid werden 2,7 g Kalium-tbutoxid gegeben, und die Lösung wird bei Raumtemperatur 30 Minuten lang gerührt. Zu der so erhaltenen Lösung wird unter Rühren eine Lösung von 3,4 g Methyliodid in 10 ml Dimethylformamid hinzugetropft. Nachdem die Reaktionslösung 1,5 Stunden lang gerührt wurde, werden 200 ml Wasser zugesetzt. Die unlösliche Substanz wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 5,1 g 6-Chlor-3,4-dihydro-2,4-dimethyl-3-oxo-2H-1,4-benzoxazin-8-carbonsäu-remethylester erhält, der bei 128-130ºC schmilzt.
    • Referenzbeispiel 5
  • Ein Gemisch von 5,1 g 6-Chlor-3,4-dihydro-2,4-dimethyl-3-oxo-2H-1,4-benzoxazin-8-carbonsäuremethylester, 20 ml Ethanol und 50 ml einer wäßrigen 4%igen Kaliumhydroxidlösung wird 5 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Die so erhaltene Lösung wird abgekühlt, und 350 ml Wasser werden hinzugefügt; anschließend wird filtriert. Das Filtrat wird mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet und dann aus Ethanol umkristallisiert, wobei man 4,28 g 6-Chlor-3,4-dihydro-2,4-dimethyl-2H-1,4- benzoxazin-8-carbonsäure erhält, die bei 191-193ºC schmilzt.
    • Referenzbeispiel 6
  • Eine Lösung von 620 g 4-Chlor-2-methoxycarbonylphenoxyessigsäureethylester in 1600 ml konzentrierter Schwefelsäure wird auf unter 0ºC abgekühlt, und ein Gemisch von 102 ml rauchender Salpetersäure (d 1,50) und 102 ml konzentrierter Schwefelsäure wird unterhalb von 5ºC zugetropft. Die so erhaltene Lösung wird 3 Stunden lang unter Eiskühlung gerührt, in eiskaltes Wasser gegossen und dann mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird zweimal mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, und der Rückstand kristallisiert allmählich aus, wobei man 697 g 4-Chlor-2-methoxycarbonyl- 6-nitrophenoxyethylacetat erhält, das bei 68-70ºC schmilzt.
  • Eine Lösung von 100 ml wäßriger 0,78 n Ammoniumchloridlösung und 50 ml Dimethylformamid wird auf 85ºC erhitzt, und 40 g pulverförmiges Eisen werden unter Rühren hinzugefügt; anschließend wird eine Lösung von 63,5 g 4-Chlor-2- methoxycarbonyl-6-nitrophenoxyethylacetat in 150 ml Dimethylformamid innerhalb von 15 Minuten hinzugegeben. Die Reaktionstemperatur steigt auf 95ºC. Die so erhaltene Lösung wird bei 80-90ºC eine Stunde lang gerührt, und 400 ml Dimethylformamid werden zugesetzt. Die ganze Lösung wird heiß über Celite abgesaugt. Die Mutterlauge wird in 2 l eiskaltes Wasser gegossen, und die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert, wobei man 43,6 g 6-Chlor-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzoxazin-8- carbonsäuremethylester erhält, der bei 239-241ºC schmilzt.
    • Referenzbeispiel 7
  • Zu einer Lösung von 100 g 5-Chlorsalicylsäuremethylester und 250 ml konzentrierter Schwefelsäure (die auf einer Temperatur unterhalb von 0ºC gehalten wird), wird ein Gemisch von 25 ml rauchender Salpetersäure (d 1,50) und 25 ml konzentrierter Schwefelsäure bei einer Temperatur unter 5ºC zugetropft. Die so erhaltene Lösung wird unter Eiskühlung 0,5 Stunden lang gerührt und in eiskaltes Wasser gegossen. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert und getrocknet, wobei man 122 g 5-Chlor-3-nitrosalicylsäuremethylester erhält, der bei 108-110ºC schmilzt.
  • Zu 100 ml einer wäßrigen 0,78 n Ammoniumchloridlösung (unter Erhitzen auf 85ºC) werden 33,4 g pulverförmiges Eisen unter Rühren zugegeben; anschließend wird eine Lösung von 49,1 g 5-Chlor-3-nitrosalicylsäuremethylester in 500 ml Toluol innerhalb von 30 Minuten hinzugefügt. Die Reaktionstemperatur steigt auf 95&sup0;C. Die so erhaltene Lösung wird bei 80-90ºC eine Stunde lang gerührt und heiß über Celite abgesaugt. Die Mutterlauge wird in 1 l eiskaltes Wasser gegossen, und die Toluolschicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, und der Rückstand wird aus Ethanol umkristallisiert, wobei man 25,4 g 3-Amino-5-chlorsalicylsäuremethylester erhält, der bei 6567ºC schmilzt.
  • Zu einer Lösung von 8,9 g 3-Amino-5-chlorsalicylsäuremethylester und 9,8 g Triethylamin in 200 ml Chloroform werden unter Kühlen mit Eis und Rühren 21 g 2-Brom-2-methylpropionylbromid hinzugetropft, und dann wird die Lösung 4 Stunden lang gerührt. Die Chloroformschicht wird abgetrennt, mit Wasser, verdünnter Salzsäure, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen, anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wird in Methanol gelöst. Zu der Lösung wird eine wäßrige Natriumcarbonatlösung hinzugefügt, und die Lösung wird eine Stunde lang gerührt und dann mit verdünnter Salzsäure angesäuert, anschließend mit Ethylacetat extrahiert. Nachdem der Extrakt mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet wurde, wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wird aus Isopropylether umkristallisiert, wobei man 10,2 g 3-(2-Brom-2-methylpropionylamino)-5-chlorsalicylsäuremethylester erhält, der bei 124-125ºC schmilzt.
  • Ein Gemisch von 7,0 g 3-(2-Brom-2-methylpropionylamino)-5-chlorsalicylsäuremethylester, 3,6 g Kaliumcarbonat und 70 ml Dimethylformamid wird bei 80 ºC 4 Stunden lang gerührt. Nach Abkühlen wird die so erhaltene Lösung in Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. ,Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet, anschließend wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei man 4,2 g 6-ChIor-3,4-dihydro-2,2-dimethyl- 3-oxo-2H-1,4-benzoxazin-8-carbonsäuremethylester erhält, der bei 178-179ºC schmilzt.
  • Zu einer Lösung von 4,2 g 6-Chlor-3,4(lihydrn-2,2-dimethyl-3oxo-2H-1,4 benzoxazin-8-carbonsäuremethylester in 20 ml Dimethylformamid werden 2,27 g Kalium-t-butylat zugegeben, und die Lösung wird bei Raumtemperatur 30 Minuten lang gerührt. Zu der so erhaltenen Lösung wird eine Lösung von 2,95 g Methyliodid in 5 ml Dimethylformamid hinzugetropft, und die Lösung wird 2,5 Stunden lang gerührt. Zu der so erhaltenen Lösung werden Wasser und Ethylacetat zugesetzt, um die organische Schicht abzutrennen, anschließend wird mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nachdem das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert wurde, werden zu dem Rückstand 50 ml Ethanol und 50 ml verdünnte wäßrige Natriumhydroxidlösung hinzugegeben, und das System wird bei Raumtemperatur 15 Stunden lang gerührt. Zu der so erhaltenen Lösung wird verdünnte Salzsäure hinzugefügt, und die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert und getrocknet, wobei man 3,9 g 6-Chlor-3,4-dihydro-2,2,4-trimethyl-3-oxo-2H-1,4- benzoxazin-8-carbonsäure erhält, die bei 235-236ºC schmilzt.
    • Referenzbeispiel 8
  • Zu einer Lösung von 60 g 6-Chlor-3,4-dihydro-4-methyl-3-oxo-2H-1,4- benzoxazin-8-carbonsäure in 450 ml konzentrierter Schwefelsäure, die auf unter 0ºC abgekühlt wurde, wird ein Gemisch von 11,6 ml rauchender Salpetersäure und 11,6 ml konzentrierter Schwefelsäure bei einer Temperatur unterhalb von 5ºC hinzugetropft. Die so erhaltene Lösung wird unter Kühlen mit Eis 2,5 Stunden lang gerührt und in eiskaltes Wasser gegossen. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert und aus Ethanol umkristallisiert, wobei man 6-Chlor-3,4-dihydro-4-methyl- 7-nitro-3-oxo-2H-1,4-benzoxazin-8-carbonsäure erhält, die bei 257ºC unter Zersetzung schmilzt.
    • Referenzbeispiel 9
  • Zu einer Lösung von 85,5 g 3,4-Dihydro-4-methyl-3-oxo-2H-1,4-benzoxazin-8- carbonsäure in 222 ml konzentrierter Schwefelsäure, die auf -8ºC abgekühlt wurde, wird unter Rühren ein Gemisch von 20,7 ml rauchender Salpetersäure (d 1,50) und 20,7 ml konzentrierter Schwefelsäure bei einer Temperatur unterhalb von 2ºC in ungefähr 30 Minuten hinzugetropft, und die Lösung wird unter Kühlen weiter gerührt. Die so erhaltene Lösung wird unter Rühren in eiskaltes Wasser gegossen. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 99 g 3,4-Dihydro-4-methyl-6-nitro-3-oxo-2H-1,4-benzoxazin-8-carbonsäure erhält, die bei 256-259ºC unter Zersetzung schmilzt.
    • Referenzbeispiel 10
  • Zu 99 g 3,4-Dihydro-4-methyl-6-nitro-3-oxo-2H-1,4-benzoxazin-8-carbonsäure werden 285 ml Thionylchlorid portionsweise bei Raumtemperatur zugegeben, und das System wird ungefähr eine Stunde lang am Rückfluß erhitzt. Nachdem die so erhaltene Lösung unter vermindertem Druck abdestilliert wurde, wird der Rückstand unter vermindertem Druck getrocknet. Dem Rückstand werden 200 ml Benzol zugefügt, um die Kristalle in feinkörnige Partikel überzuführen. Nachdem die Kristalle abfiltriert wurden, werden sie mit Benzol gewaschen und getrocknet, wobei man 103 g 3,4-Dihydro-4-methyl-6-nitro-3-oxo-2H-1,4-benzoxazin-8-carbonsäurechlorid erhält.
  • In einer ähnlichen Weise, wie in den obigen Referenzbeispielen veranschaulicht, werden 6-Chlor-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzoxazin-8-carbonsäure (Smp. 324ºC), 6-Chlor-3,4-dihydro-4-methyl-3-oxo-2H-1,4-benzoxazin-8- carbonsäure (Smp. 241-243ºC), 6-Chlor-4-ethyl-3,4-dihydro-2-methyl-3-oxo-2H-1,4- benzoxazin-8-carbonsäure, 6-Chlor-2-ethyl-3,4-dihydro-4-methyl-3-oxo-2H-1,4- benzoxazin-8-carbonsäure (Smp. 196-197ºC), 4-Benzyl-6-chlor-3,4-dihydro-2- methyl-3-oxo-2H-1,4-benzoxazin-8-carbonsäure (Smp. 178-179ºC), 6-Brom-3,4- dihydro-2,4-dimethyl-3-oxo-2H-1,4-benzoxazin-8-carbonsäure (Smp. 190-192ºC), 6-Chlor-3,4-dihydro-2-methyl-3-oxo-4-(2-phenylethyl)-2H-1,4-benzoxaz-in-8-carbonsäure (Smp. 149ºC), 6-Chlor-3,4-dihydro-2-methyl-4-(4-methylbenzyl)-3-oxo-2H- 1,4-benzoxazin-8-carbonsäure (Smp. 194-195ºC), 6-Chlor-3,4-dihydro-2-methyl-3- oxo-4-(3-phenylpropyl)-2H-1,4-benzoxazin-8-carbonsäure (Smp. 126-128ºC), 6-Chlor-4-(4-fluorbenzyl)-3,4-dihydro-2-methyl-3-oxo-2H-1,4-benzoxaz-in-8-carbonsäure (Smp. 197-198ºC), 6-Chlor-4-(2,4-dichlorbenzyl)-3,4-dihydro-2-methyl-3-oxo- 2H-1,4-benzoxazin-8-carbonsäure (Smp. 202-204ºC), 6-Chlor-4-(3-trifluormethylbenzyl)-3,4-dihydro-2-methyl-3-oxo-2H-1,4-benzoxazin-8-carbons-äure (Smp. 144-147ºC), 3,4-Dihydro-4,6-dimethyl-3-oxo-2H-1,4-benzoxazin-8-carbonsäure (Smp. 192-194ºC), 3,4-Dihydro-6-methyl-3-oxo-2H-1,4-benzoxazin-8-carbonsäure, 7-Amino-6-chlor-3,4-dihydro-4-methyl-3-oxo-2H-1,4 benzoxazin-8-carbonsäure (Smp. 250ºC unter Zersetzung), 6,7-Dichlor-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzoxazin 8-carbonsäure, 6-Brom-3,4-dihydro-2-methyl-3-oxo-2H-1,4-benzoxazin-8-carbonsäure (Smp. 303-305ºC unter Zersetzung), 6-Chlor-2-ethyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H 1,4-benzoxazin-8-carbonsäure (Smp. 277-279ºC) und 6-Chlor-3,4-dihydro-4 (4 methoxybenzyl)-2-methyl-3-oxo-2H-1,4-benzoxazin-8-carbonsäure (Smp. 196-197ºC) erhalten.
    • Beispiel 1
  • Eine Lösung von 4,6 g 6-Chlor-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzoxazin-8-carbonsäure in 50 ml Tetrahydrofuran wird auf unter 0ºC abgekühlt, und 5 ml Triethylamin werden unter Rühren dazugegeben. Weiterhin werden 2,5 g Chlorkohlensäureethylester hinzugefügt, und das Gemisch wird eine Stunde lang gerührt. Zu dem so erhaltenen Gemisch werden 3,0 g 3-Aminochinuclidin zugefügt, und das Gemisch wird 3 Stunden lang gerührt. Nach Beendigung der Reaktion werden wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung und Ethylacetat zugesetzt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, und der Rückstand wird aus Ethanol-Wasser umkristallisiert; anschließend wird mit ethanolischer Salzsäure behandelt, wobei man 6-Chlor-3,4-dihydro-3-oxo-N-(3-chinuclidinyl)-2H-1,4-benzoxazin-8-ca-rboxamid- (hydrochlorid) erhält, das bei 227-229ºC schmilzt.
    • Beispiel 2
  • Eine Lösung von 4,8 g 6-Chlor-3,4-dihydro-2-methyl-3-oxo-2H-1,4-benzoxazin- 8-carbonsäure in 100 ml Tetrahydrofuran wird auf unter 0ºC abgekühlt, und 5 ml Triethylamin werden unter Rühren hinzugefügt. Weiterhin werden 2,5 g Chlorkohlensäureethylester zugegeben, und das Gemisch wird bei Raumtemperatur eine Stunde lang gerührt. Zu dem so erhaltenen Gemisch werden 3,0 g 3-Aminochinuclidin zugegeben und das Gemisch wird 4 Stunden lang gerührt. Nach Beendigung der Reaktion werden wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung und Ethylacetat zugesetzt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird abdestilliert:, und der Rückstand wird durch Behandlung mit ethanolischer Salzsäure in das entsprechende Hydrochlorid umgewandelt; anschließend wird aus Ethanol- Wasser umkristallisiert, wobei man 6-Chlor-3,4-dihydro-2-methyl-3-oxo-N-(3- chinuclidinyl)-2H-1,4-benzoxazin-8-carboxamid-(hydrochlorid) erhält, das bei 325-328ºC unter Zersetzung schmilzt.
    • Beispiel 3
  • Eine Lösung von 4,8 g 6-Chlor-3,4-dihydro-2-methyl-3-oxo-2H-1,4-benzoxazin- 8-carbonsäure in 100 ml Tetrahydrofuran und 10 ml Dimethylformamid wird auf unter 0ºC abgekühlt, und 5 ml Triethylamin werden unter Rühren hinzugegeben. Weiterhin werden 2,5 g Chlorkohlensäureethylester zugesetzt, und das Gemisch wird bei Raumtemperatur 45 Minuten lang gerührt. Zu dem so erhaltenen Gemisch werden 3,0 g 3-Amino-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan hinzugefügt, und das Gemisch wird 4 Stunden lang gerührt. Nach Beendigung der Reaktion werden wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung und Ethylacetat zugesetzt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, und der Rückstand wird durch Behandlung mit ethanolischer Salzsäure in das entsprechende Hydrochlorid umgewandelt; anschließend wird aus Ethanol-Wasser umkristallisiert, wobei man 6- Chlor-3,4-dihydro-2-methyl-N-(8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)--3-oxo-2H-1,4- benzoxazin-8-carboxamid-(hydrochlorid) erhält, das bei 325-328ºC unter Zersetzung schmilzt.
    • Beispiel 4
  • Eine Lösung von 4,2 g 6-Chlor-4-ethyl-3,4-dihydro-2-methyl-3-oxo-2H-1,4- benzoxazin-8-carbonsäure in 100 ml Tetrahydrofuran wird auf unter 0ºC abgekühlt, und 5 ml Triethylamin werden unter Rühren hinzugegeben. Weiterhin werden 2,0 g Chlorkohlensäureethylester zugesetzt, und das Gemisch wird 30 Minuten lang gerührt. Zu dem so erhaltenen Gemisch werden 3,0 g 3-Aminochinuclidin zugegeben und das Gemisch wird 5 Stunden lang gerührt. Nach Beendigung der Reaktion werden wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung und Ethylacetat zugesetzt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, und der Rückstand wird durch Behandlung mit ethanolischer Salzsäure in das entsprechende Hydrochlorid umgewandelt, anschließend wird aus Ethanol- Ethylacetat umkristallisiert, wobei man 6-Chlor-4-ethyl-3,4-dihydro-2-methyl-3-oxo- N-(3-chinuclidinyl)-2H-1,4-benzoxazin-8-carboxamid-(hydrochlorid) erhält, das bei 249-252ºC schmilzt.
    • Beispiel 5
  • Eine Lösung von 4,28 g 6-Chlor-3,4-dihydro-2,4-dimethyl-3-oxo-2H-1,4- benzoxazin-8-carbonsäure in 50 ml Tetrahydrofuran wird auf unter 0ºC abgekühlt, und 5 ml Triethylamin werden unter Rühren hinzugegeben. Weiterhin werden 2,0 g Chlorkohlensäureethylester zugesetzt, und das Gemisch wird 30 Minuten lang gerührt. Zu dem so erhaltenen Gemisch werden 3,0 g 3-Aminochinuclidin hinzugegeben, und das Gemisch wird 5 Stunden lang gerührt. Nach Beendigung der Reaktion werden wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung und Ethylacetat zugesetzt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand wird durch Behandlung mit ethanolischer Salzsäure in das entsprechende Hydrochlorid umgewandelt; anschließend wird aus Ethanol-Ethylacetat umkristallisiert, wobei man 6-Chlor-3,4-dihydro-2,4-dimethyl-3-oxo-N-(3- chinuclidinyl)-2H-1,4-benzoxazin-8-carboxamid-(hydrochlorid) erhält, das bei 286- 289ºC schmilzt.
    • Beispiel 6
  • Eine Lösung von 4,56 g 6-Chlor-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzoxazin-8- carbonsäure in 100 ml Tetrahydrofuran und 10 ml Dimethylformamid wird auf unter 0ºC abgekühlt, und 2,2 ml Triethylamin werden unter Rühren hinzugegeben. Weiterhin werden 2,3 g Chlorkohlensäureethylester zugesetzt, und das Gemisch wird bei einer Temperatur von unter 5ºC eine Stunde lang gerührt. Zu dem so erhaltenen Gemisch werden 4,2 g 4-Amino-1-(2-phenylethyl)piperidin hinzugegeben, und das Gemisch wird 4 Stunden lang gerührt. Nach Beendigung der Reaktion werden wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung und Ethylacetat zugesetzt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, und der Rückstand wird aus Ethylacetat-Ethanol umkristallisiert, wobei man 6-Chlor- 3,4-dihydro-3-oxo-N-[1-(2-phenylethyl)-4-piperidyI]-2H-1,4-benzoxazi-n-8-carboxamid erhält, das bei 233-235ºC schmilzt.
    • Beispiel 7
  • Eine Lösung von 2,3 g 6-Chlor-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzoxazin-8-carbonsäure in 100 ml Tetrahydrofuran wird auf unter 0ºC abgekühlt, und 2 ml Triethylamin werden unter Rühren hinzugegeben. Weiter werden 1,1 g Chlorkohlensäureethylester zugesetzt, und das Gemisch wird 3 Stunden lang gerührt. Zu dem so erhaltenen Gemisch werden 2,5 g 4-Amino-1-(3-phenoxypropyl)piperidin hinzugegeben, und das Gemisch wird 8 Stunden lang gerührt; anschließend wird filtriert und mit Tetrahydrofuran und Wasser gewaschen. Zu einer Suspension der so erhaltenen Kristalle in 100 ml Methanol werden 10 ml 10%ige Salzsäure und 30 ml Wasser hinzugefügt, und dann wird die Suspension gerührt. Das Abfiltrieren der Kristalle ergibt 6-Chlor-3,4-dihydro-3-oxo-N-[1-(3-phenoxypropyl)-4-piperidyl]-2H- 1,4-benzoxazin-8-carboxamid-(hydrochlorid), das bei 290-300ºC unter Zersetzung schmilzt.
    • Beispiel 8
  • Eine Lösung von 4,5 g 6-Chlor-3,4-dihydro-3oxo-2H-1,4-benzoxazin-8-carbonsäure in 100 ml Tetrahydrofuran und 10 ml Dimethylformamid wird auf unter 0ºC abgekühlt, und 2,5 ml Triethylamin werden unter Rühren hinzugegeben. Weiterhin werden 2,4 g Chlorkohlensäureethylester zugesetzt, und das Gemisch wird eine Stunde lang gerührt, während es auf unter 50ºC gehalten wird. Zu dem so erhaltenen Gemisch werden 3,6 g 3-Amino-1-benzylpiperidin hinzugegeben, und das Gemisch wird 4 Stunden lang gerührt. Nach Beendigung der Reaktion werden wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung und Ethylacetat zugesetzt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, und der Rückstand wird aus Ethanol-Ethylacetat umkristallisiert, wobei man N-(1-Benzyl-4-piperidyl)-6-Chlor-3,4- dihydrn-3oxo-2H-1,4-benzoxazin-8-carboxamid erhält, das bei 203-206ºC schmilzt.
    • Beispiel 9
  • Eine Lösung von 4,18 g 6-Chlor-3,4-dihydro-2,4-dimethyl-3-oxo-2H-1,4- benzoxazin-8-carbonsäure in 50 ml Tetrahydrofuran wird auf unter 0ºC abgekühlt, und 1,6 ml Triethylamin werden unter Rühren hinzugegeben. Weiterhin werden 2,2 g Chlorkohlensäureisobutylester zugesetzt, und das Gemisch wird bei Raumtemperatur 45 Minuten lang gerührt. Zu dem so erhaltenen Gemisch werden 2,25 g 3-Amino-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan hinzugegeben, und das Gemisch wird 4 Stunden lang gerührt. Nach Beendigung der Reaktion werden wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung und Ethylacetat zugesetzt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, und der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung eines 50 : 1-Gemisches von Chloroform und Methanol als Eluierungsmittel gereinigt. Das entsprechende Hydrochlorid, das durch Behandlung mit ethanolischer Salzsäure erhalten wurde, wird aus Ethanol umkristallisiert, wobei man 6-Chlor-3,4-dihydrn-(8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3- yl)-2,4-dimethyl-2H-1,4-benzoxazin-8-carboxamid(hydrochlorid) erhält, das bei 273ºC unter Zersetzung schmilzt.
    • Beispiel 10
  • Eine Lösung von 4,0 g 6-Chlor-3,4-dihydro-2,4-dimethyl-3-oxo-2H-1,4- benzoxazin-8-carbonsäure in 80 ml Tetrahydrofuran wird auf unter 0ºC abgekühlt, und 3,17 g N-Methylmorpholin werden unter Rühren hinzugegeben. Weiterhin werden 2,35 g Chlorkohlensäureisobutylester zugesetzt, und das Gemisch wird bei derselben Temperatur eine Stunde lang gerührt. Zu dem so erhaltenen Gemisch werden 3,28 g 3-Amino-1-benzylpiperidin hinzugegeben, und das Gemisch wird 4 Stunden lang gerührt. Nach Beendigung der Reaktion werden wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung und Ethylacetat zugesetzt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, und der Rückstand wird aus Ethanol umkristallisiert; anschließend wird mit ethanolischer Salzsäure behandelt, wobei man N-(1-Benzyl-4- piperidyl)6-chlor-3,4-dihydro-2,4-dimethyl-3-oxo-2H-1,4-benzoxazin-8--carboxamid-(hydrochlorid) erhält, das bei 214ºC unter Zersetzung schmilzt.
    • Beispiel 11
  • Eine Lösung von 4,0 g 6-Chlor-3,4-dihydro-2,4-dimethyl-3-oxo-2H-1,4- benzoxazin-8-carbonsäure in 80 ml Tetrahydrofuran wird auf unter 0ºC abgekühlt, und 3,17 g N-Methylmorpholin werden unter Rühren hinzugegeben. Weiterhin werden 2,35 g Chlorkohlensäureisobutylester zugesetzt, und das Gemisch wird bei derselben Temperatur 45 Minuten lang gerührt. Zu dem so erhaltenen Gemisch werden 3,52 g 4-Amino-1-(2-phenylethyl)piperidin hinzugegeben und das Gemisch wird 2 Stunden lang gerührt. Nach Beendigung der Reaktion werden wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung und Ethylacetat zugesetzt. Die organische Schicht wird abgetrennt und verdünnte Salzsäure wird hinzugefügt. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert und aus Ethanol umkristallisiert, wobei man 6-Chlor- 3,4-dihydro-2,4-dimethyl-3-oxo-N-[1-(2-phenylethyl)-4-piperidyl]-2H--1,4-benzoxazin- 8-carboxamid-(hydrochloridmonohydrat) erhält, das bei 257-259ºC unter Zersetzung schmilzt.
    • Beispiel 12
  • Eine Lösung von 4,0 g 6-Chlor-3,4-dihydro-2,4-dimethyl-3-oxo-2H-1,4- benzoxazin-8-carbonsäure in 80 ml Tetrahydrofuran wird auf unter 0ºC abgekühlt, und 3,17 g N-Methylmorpholin werden unter Rühren hinzugegeben. Weiterhin werden 2,35 g Chlorkohlensäureisobutylester zugesetzt, und das Gemisch wird bei derselben Temperatur 45 Minuten gerührt. Zu dem so erhaltenen Gemisch werden 3,28 g 3-Amino-1-benzylpiperidin hinzugegeben, und das Gemisch wird 4 Stunden lang gerührt. Nach Beendigung der Reaktion werden wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung und Ethylacetat zugesetzt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, und der Rückstand wird aus Ethanol umkristallisiert; anschließend wird mit ethanolischer Salzsäure behandelt, wobei man N-(1-Benzyl-3-piperidyl)-6- chlor-3,4-dihydro-2,4-dimethyl-3-oxo-2H-1,4-benzoxazin-8-carboxamid--(hydrochloridhemihydrat) erhält, das bei 174-176ºC unter Zersetzung schmilzt.
    • Beispiel 13
  • Eine Lösung von 4,0 g 6-Chlor-3,4-dihydro-2,4-dimethyl-3-oxo-2H-1,4-benzoxazin-8-carbonsäure in 80 ml Tetrahydrofuran wird auf unter 0ºC abgekühlt, und 3,17 g N-Methylmorpholin werden unter Rühren hinzugegeben. Weiter werden 2,35 g Chlorkohlensäureisobutylester zugesetzt, und das Gemisch wird bei derselben Temperatur 45 Minuten lang gerührt. Zu dem so erhaltenen Gemisch werden 3,77 g 3-Amino-1-(3-phenylpropyl)piperidin hinzugegeben und das Gemisch wird 3 Stunden lang gerührt. Nach Beendigung der Reaktion werden wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung und Ethylacetat zugesetzt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, und der Rückstand wird aus Ethanol umkristallisiert; anschließend wird mit ethanolischer Salzsäure behandelt, wobei man 6-Chlor-3,4- dihydro-2,4-dimethyl-3-oxo-N-(1-(3-phenylprnpyl)-4-piperidyl]-2H-1,4--benzoxazin-8- carboxamid-(hydrochlorid) erhält, das bei 174-176ºC unter Zersetzung schmilzt.
    • Beispiel 14
  • Zu einer Lösung von 2,43 g 3-Aminochinuclidin und 2,5 g N-Methylmorpholin in 50 ml Chloroform werden 5,2 g 6-Chlor-2-ethyl-3,4-dihydrn-4-methyl-3-oxo-2H-1,4- benzoxazin-8-carbonsäurechlorid unter Kühlen und Rühren hinzugegeben; anschließend wird 2 Stunden lang gerührt. Die so erhaltene Lösung wird mit Wasser, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nachdem das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert wurde, wird der Rückstand aus Ethanol-Isopropylether umkristallisiert und mit ethanolischer Salzsäure behandelt, wobei man 6-Chlor- 2-ethyl-3,4-dihydrn-4-methyl-3-oxo-N-(3-chinuclidinyl)-2H-1,4-benzox-azin-8-carboxamid-(hydrochlorid) erhält, das bei 295ºC unter Zersetzung schmilzt.
    • Beispiel 15
  • Zu einer Lösung von 3,0 g 3-Aminochinuclidin und 3,0 g N-Methylmorpholin in 60 ml Chloroform werden 6,2 g 6-Chlor-3,4-dihydro-4-methyl-3-oxo-2H-1,4- benzoxazin-8-carbonsäurechlorid unter Kühlen und Rühren hinzugegeben; anschließend wird 2 Stunden lang gerührt. Die so erhaltene Lösung wird mit Wasser, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nachdem das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert wurde, wird der Rückstand aus Ethanol- Isopropylether umkristallisiert und mit ethanolischer Salzsäure behandelt, wobei man 6-Chlor-3,4-dihydro-4-methyl-3-oxo-N-(3-chinuclidinyl)-2H-1,4-benzox-azin-8- carboxamid-(hydrochlorid) erhält, das bei 281ºC unter Zersetzung schmilzt.
    • Beispiel 16
  • Zu einer Lösung von 1,09 g 3-Aminochinuclidin und 0,9 g N-Methylmorpholin in 20 ml Chloroform wird eine Lösung von 3,25 g 4-Benzyl-8-chlor-2-ethyl-3,4-dihydro 2-methyl-3-oxo-2H-1,4-benzoxazin-8-carbonsäurechlorid in 20 ml Chloroform unter Kühlen und Rühren hinzugegeben; anschließend wird 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die so erhaltene Losung wird mit Wasser, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlosung und dann mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nachdem das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert wurde, wird der Rückstand aus Ethanol Isopropylether umkristallisiert und mit ethanolischer Salzsäure behandelt, wobei man 4-Benzyl-6-chlor-3,4- dihydro-2-methyl-3-oxo-N-(3-chinuclidinyl)-2H-1,4-benzoxazin-8-carbo-xamid-(hydrochlorid) erhält, das bei 267-270ºC unter Zersetzung schmilzt.
    • Beispiel 17
  • Zu einer Lösung von 1,6 g 3-Aminochinuclidin und 1,35 g N-Methylmorpholin in 25 ml Chloroform wird eine Lösung von 4,0 g 6-Brom-3,4-dihydro-2,4-dimethyl-3- oxo-2H-1,4-benzoxazin-8-carbonsäurechlorid in 20 ml Chloroform unter Kühlen und Rühren hinzugegeben; anschließend wird 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die so erhaltene Lösung wird mit Wasser, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nachdem das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert wurde, wird der Rückstand aus Ethanol-Isopropylether umkristallisiert, wobei man 6-Brom-3,4-dihydro-2,4-dimethyl-3-oxo-N-(3-chinuclidinyl)-2H-1,4-ben-zoxazin-8- carboxamid erhält, das bei 287-288ºC schmilzt.
    • Beispiel 18
  • Zu einer Lösung von 1,2 g 3-Aminochinuclidin und 1,2 g Triethylamin in 50 ml Chloroform wird eine Lösung von 3,45 g 6-Chlor-3,4-dihydro-2-methyl-3-oxo-4-(2H- phenylethyl)-2H-1,4-benzoxazin-8-carbonsäurechlorid in 20 ml Chloroform unter Kühlen und Rühren hinzugegeben; anschließend wird 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die so erhaltene Lösung wird mit Wasser, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nachdem das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert wurde, wird der Rückstand aus Ethanol-Isopropylether umkristallisiert und mit ethanolischer Salzsäure behandelt, wobei man 6-Chlor-3,4-dihydro-2- methyl-3-oxo-4-(2-phenylethyl)-N-(3-chinuclidinyl)-2H-1,4-benzoxazin--8-carboxamid- (hydrochloridhemihydrat) erhält, das bei 207ºC unter Zersetzung schmilzt.
    • Beispiel 19
  • Zu einer Lösung von 1,2 g 4-Amino-1-[3-(4-fluorphenoxy)propyl]-3-methoxy piperidin und 1,2 g Triethylamin in 50 ml Chloroform wird eine Lösung von 2,5 g 6-Chlor-3,4-dihydro-4-methyl-3-oxo-2H-1,4-benzoxazin-8-carbonsäurech-lorid in 10 ml Chloroform unter Kühlen und Rühren hinzugegeben; anschließend wird 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die so erhaltene Lösung wird mit Wasser, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nachdem das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert wurde, wird der Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel unter, Verwendung von Chloroform als Eluierungsmittel gereinigt, aus Ethanol umkristallisiert und mit ethanolischer Salzsäure behandelt, wobei man 6-Chlor-N-{1-[3-(4-fluorphenoxy)propyl]-3- methoxy-4-piperidyl}-3,4-dihydro-4-methyl-3-oxo-2H-1,4-benzoxazin-8-carboxamid- (hydrochloridhemihydrat) erhält, das bei 230ºC unter Zersetzung schmilzt.
    • Beispiel 20
  • Zu einer Lösung von 1,66 g 3-Aminochinuclidin und 1,4 g N-Methylmorpholin in 30 ml Chloroform wird eine Lösung von 5,0 g 6-Chlor-3,4-dihydro-4-(4- methoxybenzyl)-2-methyl-3-oxo-2H-1,4-benzoxazin-8-carbonsäurechlorid- in 20 ml Chloroform unter Kühlen und Rühren hinzugegeben; anschließend wird 2 Stunden lang gerührt. Die so erhaltene Lösung wird mit Wasser, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nachdem das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert wurde, wird der Rückstand aus Ethanol-Isopropylether umkristallisiert und mit Fumarsäure behandelt und dann aus Methanol-Isopropylether umkristallisiert, wobei man 6-Chlor-3,4-dihydro-4-(4-methoxybenzyl)-2-methyl-3-oxo-N-(3-chinucli-dinyl)- 2H-1,4-benzoxazin-8-carboxamidfumarat erhält, das bei 205ºC unter Zersetzung schmilzt.
    • Beispiel 21
  • Zu einer Lösung von 1,39 g 3-Aminochinuclidin und 1,2 g N-Methylmorpholin in 30 ml Chloroform wird eine Lösung von 4,2 g 6-Chlor-3,4-dihydro-2-methyl-4-(4- methylbenzyl)-3-oxo-2H-1,4-benzoxazin-8-carbonsäurechlorid in 25 ml Chloroform unter Kühlen und Rühren hinzugegeben; anschließend wird 2 Stunden lang gerührt. Die so erhaltene Lösung wird mit Wasser, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nachdem das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert wurde, wird der Rückstand aus Ethanol-Isopropylether umkristallisiert und mit Fumarsäure behandelt und dann aus Ethanol umkristallisiert, wobei man 6-Chlor-3,4-dihydro-2-methyl-4- (4-methylbenzyl)-3-oxo-N-(3-chinucl idinyl)-2H-1,4-benzoxazin-8-carboxamidhemifumarat erhält, das bei 156ºC unter Zersetzung schmilzt.
    • Beispiel 22
  • Zu einer Lösung von 1,50 g 3-Aminochinuclidin und 1,3 g N-Methylmorpholin in 30 ml Chloroform wird eine Lösung von 4,5 g 6-Chlor-3,4-dihydro-2-methyl-3-oxo-4- (3-phenylpropyl)-2H-1,4-benzoxazin-8-carbonsäurechlorid in 20 ml Chloroform unter Kuhlen und Rühren hinzugegeben, anschließend wird 4 Stunden lang gerührt. Die so erhaltene Lösung wird mit Wasser, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nachdem das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert wurde, wird der Rückstand durch Säulenchromatographie unter Verwendung von Chloroform als Eluierungsmittel gereinigt und mit ethanolischer Salzsäure behandelt, wobei man 6-Chlor-3,4- dihydro-2-methyl-3-oxo-4-(3-phenylpropyl)-N-(3-chinuclidinyl)-2H-1,4--benzoxazin-8- carboxamid-(hydrochloridhemihydrat) erhält, das bei 274-277ºC unter Zersetzung schmilzt.
    • Beispiel 23
  • Zu einer Lösung von 1,80 g 3-Aminochinuclidin und 1,5 g N-Methylmorpholin in 30 ml Chloroform wird eine Lösung von 5,0 g 6-Chlor-4-(4-fluorbenzyl)-3,4-dihydro- 2-methyl-3-oxo-2H-1,4-benzoxazin-8-carbonsäurechlorid in 20 ml Chloroform unter Kühlen und Rühren hinzugegeben; anschließend wird 4 Stunden lang gerührt. Die so erhaltene Lösung wird mit Wasser, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nachdem das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert wurde, wird der Rückstand durch Säulenchromatographie unter Verwendung von Chloroform als Eluierungsmittel gereinigt und mit ethanolischer Salzsäure behandelt, wobei man 6- Chlor-4-(4-fluorbenzyl)-3,4-dihydro-2-methyl-3-oxo-N-(3-chinuclidiny-l)-2H-1,4-benzoxazin-8-carboxamid-(hydrochloridmonohydrat) erhält, das bei 117-119ºC unter Zersetzung schmilzt.
    • Beispiel 24
  • Zu einer Lösung von 1,14 g 3-Aminochinuclidin und 1,0 g N-Methylmorpholin in 30 ml Chloroform wird eine Lösung von 3,8 g 6-Chlor-4-(2,4-dichlorbenzyl)-3,4- dihydro-2-methyl-3-oxo-2H-1,4-benzoxazin-8-carbonsäurechlorid in 20 ml Chloroform unter Kühlen und Rühren hinzugegeben; anschließend wird 4 Stunden lang gerührt. Die so erhaltene Lösung wird mit Wasser, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nachdem das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert wurde, wird der Rückstand durch Säulenchromatographie unter Verwendung von Chloroform als Eluierungsmittel gereinigt und mit ethanolischer Salzsäure behandelt wobei man 6-Chlor-4-(2,4-dichlorbenzyl)-3,4-dihydro-2-methyl-3-oxo-N-(3-chinuc-lidinyl)-2H-1,4-benzoxazin-8-carboxamid-(hydrochloridmonohydrat) erhält, das bei 170-173ºC unter Zersetzung schmilzt.
    • Beispiel 25
  • Zu einer Lösung von 1,35 g 3-Aminochinuclidin und 1,14 g N-Methylmorpholin in 30 ml Chloroform wird eine Lösung von 4,5 g 6-Chlor-4-(3-trifluormethylbenzyl)- 3,4-dihydro-2-methyl-3-oxo-2H-1,4-benzoxazin-8-carbonsäurechlorid in 20 ml Chloroform unter Kühlen und Rühren hinzugegeben; anschließend wird 4 Stunden lang gerührt. Die so erhaltene Lösung wird mit Wasser, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nachdem das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert wurde, wird der Rückstand aus Ethanol umkristallisiert und mit ethanolischer Salzsäure behandelt, wobei man 6-Chlor-4-(3-trifluormethylbenzyl) 3,4-dihydro-2-methyl-3-oxo-N-(3-chinuclidinyl)-2H-1,4-benzoxazin-8-c-arboxamid- (hydrochlorid) erhält, das bei 271-274ºC unter Zersetzung schmilzt.
    • Beispiel 26
  • Zu einer Lösung von 2,56 g 3-Aminochinuclidin und 2,16 g N-Methylmorpholin in 40 ml Chloroform wird eine Lösung von 4,72 g 3,4-Dihydro-4,6-dimethyl-3-xo-2H 1 ,4-benzoxazin-8-carbonsäurechlorid in 20 ml Chloroform unter Kühlen und Rühren hinzugegeben; anschließend wird 3 Stunden lang gerührt. Die so erhaltene Lösung wird mit Wasser, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nachdem das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert wurde, wird der Rückstand durch Säulenchromatographie unter Verwendung von Chloroform als Eluierungsmittel gereinigt und mit ethanolischer Salzsäure behandelt, wobei man 3,4-Dihydro-4,6-dimethyl-3- oxo-N-(3-chinuclidinyl)-2H-1,4-benzoxazin-8-carboxamid-(hydrochlorid-) erhält, das bei 283-284ºC unter Zersetzung schmilzt.
    • Beispiel 27
  • Zu einer Lösung von 2,91 g 3-Aminochinuclidin und 2,46 g N-Methylmorpholin in 30 ml Chloroform wird eine Lösung von 5,0 g 3,4-Dihydro-4-methyl-3-oxo-2H-1,4- benzoxazin-8-carbonsäurechlorid in 70 ml Chloroform unter Kühlen und Rühren hinzugegeben; anschließend wird 7 Stunden lang gerührt. Die so erhaltene Lösung wird mit Wasser, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nachdem das Lösungsmittel uriiter vermindertem Druck abdestilliert wurde, wird der Rückstand durch Säulenchromatographie unter Verwendung von Chloroform als Eluierungsmittel gereinigt und mit ethanolischer Salzsäure behandelt, wobei man 3,4-Dihydro-4-methyl-3-oxo- N-(3-chinuclidinyl)-2H-1,4-benzoxazin-8-carboxamid-(hydrnchlorid) erhält, das bei 271-272ºC unter Zersetzung schmilzt.
    • Beispiel 28
  • Zu einer Lösung von 2,39 g 3-Chinuclidinol und 2,1 g N-Methylmorpholin in 30 ml Chloroform werden 5,8 g 6-Chlor-3,4-dihydro-4-methyl-3-oxo-2H-1,4- benzoxazin 8 Carbonsäurechlorid unter Kühlen und Rühren hinzugegeben, anschließend wird 3 Stunden lang gerührt. Die so erhaltene Lösung wird mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nachdem das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert wurde, wird der Rückstand durch Säulenchromatographie unter Verwendung von Chloroform als Eluierungsmittel gereinigt und mit ethanolischer Salzsäure behandelt, wobei man 6-Chlor-3,4- dihydro-4-methyl-3-oxo-N-(3-chinuclidinyl)-2H-1,4-benzoxazin-8-carbo-nsäurechinuclidinylester-(hydrochlorid) erhält, der bei 295ºC unter Zersetzung schmilzt.
    • Beispiel 29
  • Ein Gemisch von 3,5 g 6-Chlor-3,4-dihydro-2,2,4-trimethyl-3-oxo-2H-1,4- benzoxazin-8-carbonsäure und 5 ml Thionylchlorid wird 1,5 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wird das überschüssige Thionylchlorid unter vermindertem Druck abdestilliert, und weiter werden 50 ml Benzol hinzugefügt; anschließend wird das Thionylchlorid durch Destillation unter vermindertem Druck vollständig entfernt. Eine Lösung des Rückstands in 50 ml Chloroform wird zu einer Lösung von 2,6 g 3-Arriinochinuclidin-(dihydrochlorid) und 4,7 g Triethylamin unter Kühlen und Rühren zugetropft. Die so erhaltene Lösung wird bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt und dann mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nachdem das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert wurde, wird der Rückstand aus Ethanol- Isopropylether umkristallisiert und anschließend mit ethanolischer Salzsäure behandelt, wobei man 6-Chlor-3,4-dihydrn-2,2,4-trimethyl-3-oxo-N-(3-chinuclidinyl)- 2H-1,4-benzoxazin-8-carboxamid-(hydrochlorid) erhält, das bei 260-261ºC schmilzt.
    • Beispiel 30
  • (1) Ein Gemisch von 8,6 g 6-Chlor-3,4-dihydro-4-methyl-7-nitro-3-oxo-2H-1,4- benzöxazin-8-carbonsäure und 20 ml Thionylchlorid wird 1,5 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wird das überschüssige Thionylchlorid unter vermindertem Druck abdestilliert, und weiter werden 50 ml Toluol hinzugefügt; anschließend wird das Thionylchlorid durch Destillation unter vermindertem Druck vollständig entfernt. Eine Lösung des Rückstands in 50 ml Methylenchlorid wird zu einer Lösung von 4,1 g 3-Aminochinuclidin und 3,6 g Triethylamin in 100 ml Methylenchlorid unter Kühlen in Eis und Rühren zugetropft. Die so erhaltene Lösung wird bei Raumtemperatur 4 Stunden lang gerührt; anschließend wird Wasser hinzugegeben. Die kristalline unlösliche Substanz wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und dann getrocknet. Die Kristalle werden aus Ethanol umkristallisiert und mit ethanolischer Salzsäure behandelt, wobei man 6- Chlor-3,4-dihydro-4-methyl-7-nitro-3-oxo-N-(3-chinuclidinyl)-2H-1,4--benzoxazin-8- carboxamid-(hydrochloridhemihydrat) erhält das oberhalb von 310ºC schmilzt.
  • ¹H-NMR (DMSO): &delta; (ppm) = 1,50-2,32 und 2,80-4,40 (jeweils m), 3,34 (s, 3H), 4,94 (s, 2H), 7,56 (s, 1H), 9,52 (d, 1H), 10,52 (s, 1H).
  • (2) Eine Lösung von 10,5 g 6-Chlor-3,4-dihydro-4-methyl-3-oxo-N-(3-chinuclidinyl)- 2H-1,4-benzoxazin-8-carboxamid in 50 ml konzentrierter Schwefelsäure wird auf eine Temperatur unterhalb von 0ºC abgekühlt, und ein Gemisch von 1,5 ml rauchender Salpetersäure (d 1,50) und 1,5 ml konzentrierter Schwefelsäure wird bei einer Temperatur unterhalb von 5ºC zugetropft. Das so erhaltene Gemisch wird unter Kühlen in Eis 1,5 Stunden lang gerührt und in eiskaltes Wasser gegossen. Nach Extrahieren mit Ethylacetat, wird der Extrakt mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird abdestilliert; anschließend wird aus Ethanol umkristallisiert und mit ethanolischer Salzsäure behandelt, wobei man 6-Chlor-3,4-dihydro-4-methyl-7-nitro-3-oxo-N-(3-chinuclidinyl)-2H-1,-4-benzoxazin-8- carboxamid-(hydrochloridhemihydrat) erhält. Der Schmelzpunkt und die NMR- Spektren sind mit denen der wie in Beispiel 30(1) hergestellten Verbindung identisch.
    • Beispiel 31
  • Zu einer Lösung von 12 ml wäßrigem 0,78 N Ammoniumchlorid und 5 ml Dimethylformamid werden unter Erhitzen auf 85ºC 4,8 g pulverförmiges Eisen unter Rühren hinzugegeben, und dann wird eine Lösung von 8,0 g 6-Chlor-3,4-dihydro-4- methyl-7-nitro-3-oxo-N-(3-chinuclidinyl)-2H-1,4-benzoxazin-8-carboxa-mid in 40 ml Dimethylformamid innerhalb von 10 Minuten zugesetzt. Das Gemisch wird bei 80-90ºC eine Stunde lang gerührt und heiß über Celite abgesaugt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, und zu dem Rückstand werden 10 ml kaltes Wasser gegeben. Die Kristalle werden abfiltriert, mit kaltem Wasser gewaschen und aus Ethanol-Wasser umkristallisiert, wobei man 7-Amino-6-chlor-3,4-dihydro-4-methyl-3- oxo-N-(3-chinuclidinyl)-2H-1,4-benzoxazin-8-carboxamid-(hydrochlorid-) erhält, das oberhalb von 320ºC schmilzt.
  • ¹H-NMR (DMSQ): &delta; (ppm) = 1,40-2,30 und 2,76-4,50 (jeweils m), 3,22 (s, 3H), 4,70 (s, 2H), 5,28 (s, 2H), 7,18 (s, 1H), 8,74 (d, 1H).
    • Beispiel 32
  • Zu einer Lösung von 7,3 g 7-Amino-6-chlor-3,4-dihydro-4-methyl-3-oxo-N-(3- chinuclidinyl)-2H-1,4-benzoxazin-8-carboxamid in 20 ml 35%iger Schwefelsäure werden bei einer Temperatur unterhalb von 15ºC 20 g Eis gegeben. Zu dem Gemisch wird eine Lösung von 1,76 g Natriumnitrit in 20 ml kaltem Wasser unter Rühren bei einer Temperatur unterhalb von 5ºC zugetropft, und das Gemisch wird bei derselben Temperatur 5 Minuten lang gerührt. Nachdem das überschüssige Natriumnitrit durch Zugabe von einer kleinen Menge Harnstoff zersetzt wurde, wird die Diazoniumsalz-Lösung vorsichtig zu einer Lösung von 4,4 g Kupfer(I)-chlorid in 40 ml konzentrierter Salzsäure gegeben. Das so erhaltene Gemisch wird 5 Minuten lang in einem Wasserbad erwärmt. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert, in 100 ml Wasser gelöst und dann mit Natriumhydroxid alkalisch gemacht. Nach Extrahieren mit Chloroform wird der Extrakt mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird abdestilliert; anschließend wird der Rückstand aus Ethanol umkristallisiert, wobei man 6,7-Dichlor-3,4-dihydro-4- methyl-3-oxo-N-(3-chinuclidinyl)-2H-1,4-benzoxazin-8-carboxamid erhält, das bei 290ºC unter Zersetzung schmilzt.
    • Beispiel 33
  • Zu einer Lösung von 45,7 g 3-Aminochinuclidin und 38,5 g N-Methylmorpholin in 915 ml Chloroform werden unter Rühren und Kühlen in Eis portionsweise 103 g 3,4-Dihydrn-4-methyl-6-nitro-3-oxo-2H-1,4-benzoxazin-8-carbonsäurech-lorid hinzugegeben, und das System wird mit 100 ml Chloroform gewaschen. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur ungefähr 1,5 Stunden lang gerührt und über Nacht stehengelassen. Zu der so erhaltenen Lösung werden 1 l Wasser und 70 g Kaliumcarbonat hinzugegeben, und unlösliche Substanzen werden herausgefiltert. Die Chloroformschicht wird abgetrennt, zweimal mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nachdem das Chloroform abdestilliert wurde, wird der Rückstand erhitzt und in ungefähr 1,4 l Isopropylalkohol gelöst und unter Zusatz von Aktivkohle filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck konzentriert und abgekühlt. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert, mit Isopropylalkohol gewaschen und getrocknet. Das Produkt wird durch Säulenchromatographie unter Verwendung eines aus Chloroform und Methanol (10 : 1) gemischten Eluierungsmittels gereinigt und aus Isopropylalkohol und dann aus Ethanol umkristallisiert. Die erhaltenen Kristalle werden in Ethanol gelöst, mit ethanolischer Salzsäure angesäuert und abfiltriert; anschließend wird aus Methanol umkristallisiert, wobei man 3,4-Dihydro-4-methyl-6-nitro-3-oxo-N-(3-chinuclidinyl)- 2H-1,4-benzoxazin-8-carboxamid-(hydrochlorid) erhält, das bei 306-307ºC unter Zersetzung schmilzt.
    • Beispiel 34
  • Zu einer Lösung von 14,2 g 3,4-Dihydrn-4-methyl-6-nitro-3-oxo-N-(3-chinuclidinyl)-2H-1,4-benzox-azin-8-carboxamid in 250 ml Ethanol wird Raney-Nickel hinzugefügt, und das Gemisch wird in einem Autoklaven, der mit 60 atm Wasserstoffgas gefüllt ist, unter Erhitzen auf 80-90ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, und der Katalysator wird entfernt, und dann wird das Ethanol unter vermindertem Druck abdestilliert. Zu einer Lösung des Rückstands in Ethanol wird Aktivkohle hinzugefügt, und das Gemisch wird filtriert. Das Filtrat wird mit ethanolischer Salzsäure angesäuert. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert und aus Ethanol umkristallisiert, wobei man 6-Amino-3,4-dihydro-4-methyl-3-oxo-N- (3-chinuclidinyl)-2H-1,4-benzoxazin-8-carboxamid-(dihydrochloridhemi-hydrat) erhält, das bei 270-271ºC unter Zersetzung schmilzt.
    • Beispiel 35
  • Zu einer Lösung von 11,3 g 6-Amino-3,4-dihydro-4-methyl-3-oxo-N-(3- chinuclidinyl)-2H-1,4-benzoxazin-8-carboxamid in 34,2 ml 35%iger Schwefelsäure werden 342 ml eiskaltes Wasser gegeben, und die Lösung wird unter Kühlen mit Eis gerührt. Zu der Lösung werden eine Lösung von 3,0 g Natriumnitrit in 34 ml Wasser bei 2-4ºC und dann eine kleine Menge Harnstoff gegeben; anschließend wird bei einer Temperatur unterhalb von 4ºC eine Stunde lang gerührt. Die so erhaltene Lösung wird bei einer Temperatur unterhalb von 10ºC innerhalb von 5 Minuten zu einer Lösung von 128 g Kupfer(II)-nitrat(trihydrat) in 1194 ml Wasser zugetropft, zu welcher 9 g Kupfer(I)-oxid unter Kühlen mit Eis gegeben werden, und dann wird das System bei Raumtemperatur eine Stunde lang gerührt. Das so erhaltene Gemisch wird mit 48%iger wäßriger Natriumhydroxidlösung auf einen pH-Wert von ungefähr 10 eingestellt, und 800 ml Chloroform werden dazu hinzugegeben. Die Lösung wird gerührt und über Celite filtriert. Die Chloroformschicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nachdem das Chloroform abdestilliert wurde, wird der Rückstand durch Säulenchromatographie unter Verwendung eines aus Chloroform
  • und Methanol gemischten Eluierungsmittels (10 : 1) gereinigt und aus
  • Isopropylalkohol umkristallisiert, wobei man 3,4-Dihydro-6-hydrnxy-4-methyl-3-oxo- N-(3-chinuclidinyl)-2H-1,4-benzoxazin-8-carboxamid erhält, das bei 250-251ºC schmilzt.
    • Beispiel 36
  • Eine Lösung von 6 g 6-Chlor-3,4-dihydro-4-methyl-3-oxo-N-(3-chinuclidinyl)- 2H-1,4-benzoxazin-8-carboxamid und 2,7 g D-(-)-Weinsäure in 100 ml Methanol und 200 ml Ethanol wird stehen gelassen. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert und wiederholt aus Methanol umkristallisiert, wobei man das R-(+)-Isomer, [&alpha;]25D +36,72 (c = 1, Chloroform), erhält, das bei 177-178ºC schmilzt. Dieses optische Isomer wird mit ethanolischer Salzsäure angesäuert, und dann werden die ausgefallenen Kristalle abfiltriert und getrocknet, wobei man das R-(+)-Isomer- Hydrochlorid, [&alpha;]25D- = +1,4 (c = 1, Wasser), erhält, das bei 309-310ºC unter Zersetzung schmilzt.
  • Bei der Verwendung von L-(+)-Weinsäure in einer ähnlichen Weise wird das optische R-(-)-Isomer, [&alpha;]25,5D- = -36,76 (c = 1, Chloroform), das bei 176-178&sup0;C schmilzt, hergestellt. Das entsprechende Hydrochlorid, [&alpha;]25,5D= -1,2 (c = 1, Wasser), schmilzt bei 310-312ºC unter Zersetzung.
    • Beispiel 37
  • Zu einer Lösung von 5,0 g 6-Chlor-3,4-dihydro-2,4-dimethyl-3-oxo-N-(3- chinuclidinyl)-2H-1,4-benzoxazin-8-carboxamid in 150 ml Chloroform werden unter Kühlen und Rühren portionsweise 3,7 g Metachlorperbenzoesäure hinzugegeben. Nach 0,5 Stunden wird unter Rühren gasförmiges Ammoniak in die Reaktionslösung eingeleitet, und der Niederschlag wird abfiltriert. Die Mutterlauge wird unter vermindertem Druck abdestilliert; anschließend wird der Rückstand aus Ethanol- Isopropylester umkristallisiert, wobei man 6-Chlor-3,4-dihydro-2,4-dimethyl-3-oxo-N- (3-chinuclidinyl)-2H-1,4-benzoxazin-8-carboxamid-N-oxid erhält, das bei 188-190ºC unter Zersetzung schmilzt.
    • Beispiel 38
  • Zu einer Lösung von 5,0 g 6-Chlor-3,4-dihydro-4-methyl-3-oxo-N-(3- chinuclidinyl)-2H-1,4-benzoxazin8-carboxamid in 100 ml Chloroform werden unter Kühlen auf -30ºC 4,02 g 80%ige Metachlorperbenzoesäure zugegeben, und das System wird bei -20ºC bis -25ºC ungefähr 30 Minuten lang gerührt. Die so erhaltene Lösung wird bei Raumtemperatur 20 Minuten gerührt, und gasförmiges Ammoniak wird bei 10-18ºC in die Lösung eingeleitet. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert, und das Filtrat wird unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie unter Verwendung eines aus Chloroform und Methanol (10 : 1) gemischten Eluierungsmittels gereinigt, und zu dem Rückstand wird Acetonitril hinzugefügt. Die Kristalle werden abfiltriert und aus Acetonitrilumkristallisiert, wobei man 6-Chlor-3,4-dihydro-4-methyl-3-oxo-N-(3- chinuclidinyl)-2H-1,4-benzoxazin-8-carboxamid-N-oxid-(hemihydrat) erhält, das bei 198-200ºC unter Zersetzung schmilzt.
    • Beispiel 39
  • Zu einer Lösung von 4,8 g 6-Chlor-3,4-dihydro-3-oxo-N-(3-chinuclidinyl)-2H- 1,4-benzoxazin-8-carboxamid in 150 ml Chloroform werden unter Kühlen und Rühren portionsweise 3,7 g Metachlorperbenzoesäure zugegeben. Nach 0,5 Stunden wird unter Rühren gasförmiges Ammoniak in die Reaktionslösung eingeleitet, und der Niederschlag wird abfiltriert. Die Mutterlauge wird unter vermindertem Druck abdestilliert; anschließend wird der Rückstand aus Ethanol- Isopropylether umkristallisiert, wobei man 6-Chlor-3,4-dihydro-3-oxo-N-(3- chinuclidinyl)-2H-1,4-benzoxazin-8-carboxamid-N-oxid erhält.
    • Beispiel 40
  • Zu einer Lösung von 2,6 g 6-Chlor-2-ethyl-3,4-dihydro-4-methyl-3-oxo-N-(3- chinuclidinyl)-2H-1,4-benzoxazin-8-carboxamid in 100 ml Chloroform werden unter Kühlen und Rühren portionsweise 1,9 g Metachlorperbenzoesäure zugegeben. Nach 0,5 Stunden wird unter Rühren gasförmiges Ammoniak in die Reaktionslösung eingeleitet, und der Niederschlag wird abfiltriert. Die Mutterlauge wird unter vermindertem Druck abdestilliert; anschließend wird der Rückstand aus Ethanol-Isopropylether umkristallisiert, wobei man 6-Chlor-2-ethyl-3,4-dihydro-4-methyl-3-oxo-N-(3- chinuclidinyl)-2H-1,4-benzoxazin-8-carboxamid-N-oxid erhält.
    • Beispiel 41
  • Zu einer Lösung von 2,7 g N-(1-Benzyl-4-piperidyl)-8-chlor-3,4-clihydro-2,4- dimethyl-3-oxo-2H-1,4-benzoxazin-8-carboxamid in 150 ml Chloroform werden unter Kühlen und Rühren portionsweise 2,7 g Metachlorperbenzoesäure zugegeben. Nach 0,5 Stunden wird unter Rühren gasförmiges Ammoniak in die Reaktionslösung eingeleitet, und der Niederschlag wird abfiltriert. Die Mutterlauge wird unter vermindertem Druck abdestilliert; anschließend wird der Rückstand aus Ethanol- Isopropylether umkristallisiert, wobei man N-(1-Benzyl-4-piperidyl)-6-chlor-3,4- dihydro-2,4-dimethyl-3-oxo-2H-1,4-benzoxazin-8-carboxamid-N-oxid erhält.
    • Beispiel 42
  • Unter Verwendung von 4-Benzyl-6-chlor-3,4-dihydro-2-methyl-3-oxo-N-(3- chinucl idinyl)-2H-1,4-benzoxazin-8-carboxamid an Stelle von 6-Chlor-3,4-dihydro-2,4-dimethyl-3-oxo-N-(3-chinuclidinyl)-2H-1,4-benzoxazin-8-carboxam-id wird die Reaktion in einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 37 beschrieben ausgeführt, wobei man 4-Benzyl-6-chlor-3,4-dihydro-2-methyl-3-oxo-N-(3-chinuclidinyl)-2H-1-,4-benzoxazin-8-carboxamid-N-oxid erhält.
  • Die folgenden Verbindungen wurden ebenfalls in einer ähnlichen Weise wie oben erwähnt hergestellt: 3,4-Dihydro-6-methoxy-4-methyl-3-oxo-N-(3-chinuclidinyl)- 2H-1,4-benzoxazin-8-carboxamid; 6-Chlor-3,4-dihydro-7-hydroxy-4-methyl-3-oxo-N- (3-chinuclidinyl)-2H-1,4-benzoxazin-8-carboxamid; 6-Chlor-3,4-dihydro-7-methoxy-4- methyl-3-oxo-N-(3-chinuclidinyl)-2H-1,4-benzoxazin-8-carboxamid; 5-Amino-6-chlor- 3,4-dihydro-4-methyl-3-oxo-N-(3-chinuclidinyl)-2H 1,4-benzoxazin 8-carboxamid, 5 Amino-6-chlor-3,4-dihydro-2,2,4-trimethyl-3-oxo-N-(3-chinuclidinyl)--2H-1,4- benzoxazin-8-carboxamid, 5-Acetylamino-6-chlor-3,4-dihydro-4 methyl-3-oxo-N-(3- chinuclidinyl)-2H-1,4-benzoxazin-8-carboxamid, 5 Acetylamino-6-chlor-3,4-dihydro- 3-oxo-N-(3-chinuclidinyl)-2H-1,4-benzoxazin-8-carboxamid; 6-Acetylamino-3,4- dihydro-4-methyl-3-oxo-N-(3-chinuclidinyl)-2H-1,4-benzoxazin-8-carbo-xamid; 6- Chlor-3,4-dihydro-4-methyl-5-methylamino-3-oxo-N-(3-chinuclidinyl)-2-H-1,4-benzoxazin-8-carboxamid; 3,4-Dihydro-4-methyl-5-dimethylamino-3-oxo-N-(3-chinuclidinyl)-2H-1,4-benzoxazin-8-carboxamid; 6-Chlor-4-(4-chlorbenzyl)-3,4-dihydro-2- methyl-3oxo-N-(3-chinuclidinyl)-2H-1,4-benzoxazin-8-carboxamid; 6-Chlor-3,4- dihydro-4-[3-(4-methoxyphenyl)propyl]-3-oxo-N-(3-chinuclidinyl)-2H-1-,4-benzoxazin- 8-carboxamid; 6-Chlor-3,4-dihydro-2,2,4-trimethyl-3-oxo-N-(3-chinuclidinyl)-2H-1,4-- benzoxazin-8-carboxamid; 6-Fluor-3,4-dihydro-2,4-dimethyl-3-oxo-N-(3-chinuclidinyl)-2H-1,4-benzoxazin-8-carboxamid; 6-Chlor-3,4-dihydro-2,4-dimethyl-3-oxo-2H- 1,4-benzoxazin-8-carbonsäure-3-chinuclidinylester; 6-Chlor-3,4-dihydro-2,4- dimethyl-3-oxo-2H-1,4-benzoxazin-8-carbonsäure-8-methyl-8-azabicyclo-[3.2.1]oct-3- yl-ester; 3,4-Dihydro-N-[1-(4-methylbenzyl)-4-piperidyl]-3-oxo-2H-1,4-benzoxaz-in-8- carboxamid; 3,4-Dihydro-N-[1-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-4-piperidyl]-3-oxo-2H-1 ,4- benzoxazepin-8-carboxamid; 5,6-Dichlor-3,4-dihydro-2,4-dimethyl-3-oxo-N-(3-chinuclidinyl)-2H-1,4-benzoxazin-8-carboxamid; 6-Chlor-3,4-dihydro-7-methoxy-2,4- dimethyl-3-oxo-N-(3-chinuclidinyl)-2H-1,4-benzoxazin-8-carboxamid; 6-Chlor-3,4- dihydro-N-{1-[1-methyl-2-(3-trifluormethylphenyl)ethyl]-4-piperidyl}-2,4-dimethyl-3- oxo-2H-1,4-benzoxazepin-8-carboxamid, 4-(4-Carboxybenzyl)-6-chlor-3,4-dihydro-2- methyl-3-oxo-N-(3-chinuclidinyl)-2H-1,4-benzoxazin-8-carboxamid, 6-Chlor-N-{1-[3- (4-ethoxycarbonylphenoxy)propyl]-4-piperidyl}-3,4-dihydro-2,4-dimethyl-3-oxo-2H 1,4 benzoxazin-8 carboxamid, 6-Chlor-3,4-dihydro-2,4-dimethyl-3-oxo-2H-1,4- be-zoxazin-8-carbonsäure-9-methyl-9-azabicyclo[3.3.1]non-3-yl-ester,- 6-Chlor-3,4- dihydro-N-[1-(4-nitrobenzyl)-4-piperidyl]-3-oxo-2H-1,4-benzoxazin-8--carboxamid; N- [1-(4-Aminobenzyl)-4-piperidyl]-6-chlor-2,4-dimethyl-3-oxo-2H-1,4-be-nzoxazin-8- carboxamid oder das N-Oxid davon.

Claims (8)

1. Benzoxazinverbindung der Formel:
worin R¹ und R² gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff oder (C&sub1;-C&sub8;)-Alkyl bedeuten, R³ Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub8;)-Alkyl, Phenyl-(C&sub1;-C&sub4;)-alkyl oder substituiertes Phenyl-(C&sub1;-C&sub4;)-alkyl bedeutet, R&sup4; und R&sup5; gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, Halogen, (C&sub1;-C&sub8;)- Alkyl, (C&sub1;-C&sub8;)-Alkoxy, Amino, (C&sub2;-C&sub5;)-Alkanoylamino, (C&sub1;- C&sub8;)-Alkylamino, Hydroxy oder Nitro darstellen, X Sauerstoff oder NH bedeutet, R&sup6; eine Gruppe der Formel:
worin m 0 oder 1 ist, eine Gruppe der Formel:
worin R&sup7; (C&sub1;-C&sub8;)-Alkyl, Phenyl-(C&sub1;-C&sub4;)-alkyl, Phenoxy-(C&sub1;- C&sub4;)-alkyl, substituiertes Phenyl-(C&sub1;-C&sub4;)-alkyl oder substituiertes Phenoxy-(C&sub1;-C&sub4;)-alkyl bedeutet, R&sup8; Wasserstoff oder (C&sub1;-C&sub8;)-Alkoxy bedeutet und in wie vorstehend definiert ist, oder eine Gruppe der Formel:
darstellt, worin R&sup9; (C&sub1;-C&sub8;)-Alkyl, Phenyl-(C&sub1;-C&sub4;)-alkyl oder substituiertes Phenyl-(C&sub1;-C&sub4;)-alkyl bedeutet, n 0 oder 1 ist und in wie vorstehend definiert ist, ein optisches Isomer oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz dieser Verbindung.
2. Verbindung nach Anspruch 1, worin X NH bedeutet.
3. Verbindung nach Anspruch 1, worin R&sup4; Chlor oder Brom in 6-Stellung bedeutet, X NH bedeutet und R&sup6; Chinuclidinyl darstellt.
4. Verbindung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung unter 6-Chlor-3,4-dihydro-2-methyl-3-oxo-N-(3-chinuclidinyl)-2H-benzoxazin-8-carboxainid, 6-Chlor-3,4-dihydro-N-(8-methyl-8-azabicyclo-[3.2.1]oct-3-yl)-2,4-dimethyl-3-oxo-2M-1,4-benzoxazin-8- carbcxainid, 6-Chlor-2-ethyl-3,4-dihydro-4-methyl-3-oxo-N-(3- chinuclidinyl)-2H-1,4-benzoxyzin-8-carboxarnid, 6-Chlor-3,4- dihydro-4-methyl-3-oxo-N-(3-chinuclidinyl)-2M-1,4-benzoxazin-8- carboxainid, 6-Brom-3,4-dihydro-2,4-dimethyl-3-oxo-N-(3- chinuclidinyl)-2H-1,4-benzoxazin-8-carboxamid und 6-Chlor-3,4- dihydro-2,2,4-trimethyl-3-oxo-N-(3-chinuclidinyl)-2H-1,4- benzoxazin-8-carboxamid, optischen Isomeren dieser und pharmazeutisch geeigneten Säureadditionsalzen dieser ausgewählt ist.
5. Arzneimittelzusammensetzung, enthaltend die Verbindung nach Anspruch 1 und ein pharmazeutisch geeignetes Additiv.
6. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, das darin besteht, daß eine Verbindung der Formel:
worin jedes Symbol wie in Anspruch 1 definiert ist, oder ein funktionelles Derivat dieser Verbindung, mit einer Verbindung der Formel:
R&sup6;a-XH
umgesetzt wird, wobei R&sup6;a wie R&sup6; in Anspruch 1 definiert ist, mit der Abänderung, daß m 0 bedeutet, und X wie in Anspruch 1 definiert ist, und gegebenenfalls eine so erhaltene Verbindung der Formel (I), in der m für 0 steht, oxidiert wird, wobei das oxidierte Derivat, in dem m 1 ist, erhalten wird.
7. Verwendung einer in Anspruch 1 definierten Benzoxazinverbindung zur Herstellung einer Arzneimittelzubereitung.
8. Verwendung nach Anspruch 7, wobei die Arzneimittelzubereitung ein Mittel mit antiemetischer Aktivität, die Gastroenteromotilität potenzierender Aktivität oder antagonistischer Aktivität gegenüber dem 5-HT&sub3;-Rezeptor ist.
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