DE4343592C2

DE4343592C2 - Verwendung von R-(+)-alpha-Liponsäure und dessen Metaboliten in Form der freien Säure oder als Salze oder Ester oder Amide zur Behandlung von Glukosestoffwechselstörungen des zentralen Nervensystems

Info

Publication number: DE4343592C2
Application number: DE19934343592
Authority: DE
Inventors: Klaus Dr Wessel; Harald Dr Borbe; Stefan Prof Szelenyi; Heinz Dr Ulrich; Helmut Dr Hettche; Peter Prof Jenner
Original assignee: Asta Medica GmbH
Current assignee: Evonik Operations GmbH
Priority date: 1993-12-21
Filing date: 1993-12-21
Publication date: 1998-04-16
Anticipated expiration: 2013-12-22
Also published as: DE4343592A1

Description

Die Erfindung bezieht sich auf die neue Verwendung eines an sich bekannten Arzneistoffs zur Behandlung von Glukosestoffwechselstörungen des zentralen Nervensystems und deren Herstellung.

R-(+)-α-Liponsäure ist das physiologisch vorkommende Enantiomer der 1,2- Dithio-cyclopentan-3-valeriansäure.

R-(+)-α-Liponsäure ist ein im Pflanzen- und Tierreich ubiquitäres Coenzym von alpha-ketosäuren-Dehydrogenasen (Pyruvatdehydrogenase, alpha-Ketoglutarat dehydrogenase u. a. m) und wirkt damit an einer Schlüsselstelle des Zucker- und Energiestoffwechsels der Zelle. Es wird in seiner Funktion als intramolekulares Redoxsystem jeweils oxidiert (α-Liponsäure) und reduziert (Dihydroliponsäure).

Als 50/50 Mischung der R-(+)-α-Liponsäure und der S-(-)-α-Liponsäure wird das Racemat eingesetzt zur Behandlung der diabetischen und alkoholischen Polyneuropathie, zur Behandlung von Knollenblätterpilzvergiftungen und von chronischen und alkoholischen Lebererkrankungen.

Arzneimittel, die als Wirkstoff R-(+)-α-Liponsäure oder S-(-)-α-Liponsäure enthalten und die eine antivirale, zytoprotektive, antiinflammatorische und analgetische Wirkung entfalten sind bekannt, wobei sich die Enantiomeren hinsichtlich ihrer pharmakologischen Wirkung unterscheiden (Patentschrift EP-A 427 247).

Ältere Fallberichte deuten an, daß R,S-(±)-α-Liponsäure bei Patienten mit arteriosklerotischen und dementiellen Erscheinungen zu einer Besserung führen kann (Boysen K.-H., Med Welt 1967, 395-400). Parkinsonismus hingegen schien nicht anzusprechen. Eine Bestätigung dieser Ergebnisse innerhalb von dreißig Jahren therapeutischer Anwendung von R,S-(±)-α-Liponsäure in Deutschland erfolgte nicht.

Aufgabe der Erfindung ist die Bereitstellung von Arzneimitteln, die durch Verbesserung der Glukoseaufnahme im Gehirn die Leistungsverluste bei chronisch-degenerativen Erkrankungen des zentralen Nervensystems kompensieren oder mindern sowie den Prozeß der chronischen Degeneration von Nerven- oder Hilfszellen verlangsamen, stoppen oder umkehren können.

Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß sich die R-(+)-α,-Liponsäure als geeignet erweist zur Behandlung von Glukosestoffwechselstörungen des zentralen Nervensystems.

Das R-Enantiomer erhöht die Glukoseaufnahme sehr deutlich in den meisten Arealen des zentralen Nervensystems. Das S-Enantiomer ist weniger bis nicht wirksam und wirkt in mehreren Hirnregionen sogar hemmend. Ein ausschließlicher Einsatz von R-(+)-α-Liponsäure in Arzneimitteln ohne das teilweise hemmende S- Enantiomer bietet somit einen entscheidenden Vorteil.

Sowohl mit zunehmendem Alter als auch speziell bei zahlreichen chronisch degenerativen Erkrankungen des zentralen Nervensystems ist eine Verschlechterung des Energiestoffwechsels im zentralen Nervensystem festzustellen (Hoyer S. et al.. J. Neural. Transm. (Parkinson's disease and Dementia section), 3, 1-14, (1991)).

Durch eine Behandlung von Glukoseaufnahmestörungen durch R-(+)-α-Liponsäure werden sowohl akute Nervenleistungen und damit die cerebrale Leistungsfähigkeit verbessert als auch chronische nervale Degenerationsprozesse verzögert oder aufgehalten, wie sie bei chronisch-degenerativen ZNS-Erkrankungen als auch bei Leistungsstörungen des Alters auftreten.

Pharmakologische Beispiele

1. Tierexperimentell wurde gefunden, daß der radioaktiv markierte Wirkstoff hirnschranken-permeabel ist.
2. In Experimenten zur Aufnahme von Glukose im ZNS wurde überraschend gezeigt, daß R-(+)-α-Liponsäure zu einer stärkeren und ausgeprägteren Aufnahme von Glukose (gemessen mit radioaktiv markierter Desoxyglukose) in verschiedene Hirnareale führt als beim S(-)-Enantiomer, welches teilweise hemmend wirkt.

Männliche Wistar-Ratten (280-320 g Körpergewicht) wurden mit R- oder S-α- Liponsäure (50 mg/kg Körpergewicht) i. v. behandelt. Zwei Stunden nach Gabe der Wirkstoffe wurde 14C-Desoxyglucose (25 µCi) i. v. appliziert. Die Plasmaradioaktivität wurde über 45 Minuten verfolgt. Anschließend wurden die Tiere dekapitiert. Die eingefrorenen Hirne wurde kryosektioniert und autoradiographiert. Die Autoradiographien wurden mittels eines computergestützen Image-Analysers ausgewertet. Die Ergebnisse werden in µmol/100 g × min Glukoseaufnahme als Rate der lokalen cerebralen Glukoseaufnahme ausgedrückt. Hierbei wurde die Glukoseaufnahme entsprechend Sokoloff (Sokoloff et al. J. Neurochem., 28, 897-916, (1977)) aus der Konzentration der Radioaktivität im ZNS und im Plasma sowie der Glukosekonzentration errechnet.

prozentuale Veränderung der Glukoseaufnahme

Unerwarteterweise zeigte sich, daß die beobachteten Veränderungen alterskorreliert auftraten. Während junge Tiere eine geringe Verbesserung der Glukoseaufnahme durch den Wirkstoff zeigten, trat die Verbesserung altersabhängig auf. Bei sehr alten Tieren war der Effekt wiederum schwächer ausgeprägt.

Statistisch signifikante Verbesserungen der Glukoseaufnahme in verschieden Hirnarealen durch R-(+)-α-Liponsäure bei Tiergruppen unterschiedlichen Alters (+: p<0.05, ++: P<0.01)

R-(+)-α,-Liponsäure kann somit als ein hochspezifischer, wirksamer Arzneistoff zur Behandlung von Glukosestoffwechselstörungen bei chronisch-degenerativen Erkrankungen des zentralen Nervensystems sowie bei altersbedingten zentralen Leistungsverlusten gelten. Ebenso können die Metabolite z. B. R-(-)- Dihydroliponsäure, Bisnorliponsäure oder Tetranorliponsäure, sowie die Salze, Ester oder Amide eingesetzt werden.

Als Indikationen für die Anwendung von Arzneimitteln, die die genannten Stoffe enthalten, kommen beispielsweise in Frage:

- Morbus Parkinson
- Morbus Alzheimer
- Multiinfarktdemenz
- altersabhängige cerebrale Leistungsverluste
- Encephalopathien unterschiedlicher Genese
- Down-Syndrom
- Progerie
- Tardive Dyskinesien
- entzündliche Erkrankungen des ZNS
- Myatrophische Lateralsklerose (ALS)
- Senile Demenz

Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung von R-(+)-α-Liponsäure oder dessen Metaboliten (z. B. R-(-)-Dihydroliponsäure, Bisnorliponsäure oder Tetranorliponsäure) sowie dessen Salzen, Estern oder Amiden zur Behandlung von Glucosestoffwechselstörungen des zentralen Nervensystems.

Die Herstellung dieser Verbindungen erfolgt in bekannter Weise (siehe beispielsweise auch DE-OS 41 37 773, EP 0197 407).

Als Einzeldosen der Wirkstoffe sind beispielsweise zu nennen:

a. orale Formen: 10 mg-3 g
b. parenterale Formen (intravenös oder intramuskulär): 10 mg-12 g
c. Inhalationsmittel: 10 mg-2 g

Die Dosen a) bis c) können beispielsweise 1- bis 6 mal täglich oder als Dauerinfusion gegeben werden.

Galenische Beispiele

Die angegebenen Gewichtsmengen beziehen sich jeweils auf das reine optische Isomer, nicht auf die Salze. Bei Verwendung von Salzen, Estern oder Amiden sind die Gewichtsangaben entsprechend den geänderten Molgewichten anzupassen. Die Herstellung der Salze erfolgt in bekannter Weise (siehe auch Patentschrift EP-A 427 247).

Die pharmazeutischen Zubereitungen enthalten im allgemeinen 5 mg bis 3 g der oben erwähnten erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen als Einzeldosis. Die erreichten Wirkspiegel im Körper sollen nach Mehrfachgabe zwischen 0,1 und 100 mg/kg Körpergewicht liegen. Die Verabreichung erfolgt in Form von Tabletten, Kautabletten, Lutschtabletten, Pillen, Dragees, Kapseln, Granulaten Brausetabletten, Brausepulver, Fertigtrinklösungen, flüssigen Formen zur parenteralen Applikation sowie Aerosolen. Fertigtrinklösungen und flüssige Formen zur parenteralen Applikation können alkholische und wässrige Lösungen, Suspensionen und Emulsionen sein.

Die jeweiligen Arzneiformen können als Zusatzstoffe, Stabilisatoren oder Hilfsstoffe mindestens eine Substanz aus der Gruppe Vitamin E, Vitamin C, NADH, NADPH, und Ubichinon enthalten.

Bevorzugte Anwendungsformen sind zum Beispiel Tabletten, die zwischen 10 mg und 2 g sowie Lösungen, die zwischen 1 mg und 200 mg/ml Flüssigkeit aktive Substanz enthalten.

Ausführungsbeispiele: Beispiel 1: Tabletten mit 100 mg R-(+)-α-Liponsäure

250 g R-(+)-α-Liponsäure werden mit 750 g mikrokristalliner Cellulose gleichmäßig verrieben. Nach dem Sieben der Mischung werden 250 g Stärke (Starch 1500/Colorcon), 732,5 g Lactose, 15 g Magnesiumstearat und 2,5 g hochdisperses Siliciumdioxid zugemischt und die Mischung zu Tabletten mit Gewicht 800,0 mg verpreßt.

Eine Tablette enthält 100 mg R-(+)-α-Liponsäure. Gegebenenfalls können die Tabletten nach üblichen Verfahren mit einem magensaftlöslichen oder magensaftpermeablen Filmüberzug versehen werden.

Beispiel 2: Ampullen mit 250 mg R-(+)-α,-Liponsäure als Trometamolsalz in 10 ml

250 g R-(+)-α-Liponsäure werden zusammen mit 352,3 g Trometamol (2-Amino-2- (hydroxymethyl)-1,3-propandiol) in einer Mischung aus 9 Liter Wasser für Injektionszwecke und 200 g 1,2-Propylenglykol unter Rühren gelöst. Die Lösung wird mit Wasser für Injektionszwecke auf 10 Liter aufgefüllt und anschließend durch ein Membranfilter der Porenweite 0,2 µm mit Glasfaservorfilter filtriert. Das Filtrat wird unter aseptischen Bedingungen zu 10 ml in sterilisierte 10 ml Ampullen abgefüllt.

Eine Ampulle enthält in 10 ml Injektionslösung 250 mg R-(+)-α-Liponsäure als Trometamolsalz.

Beispiel 3: Ampullen mit 250 mg R-(-)-Dihydroliponsäure in 10 ml Injektionslösung

60 mg Trometamol und 1 g Ethylendiamintetraessigsäure, Dinatriumsalz werden in 1,8 Liter Wasser für Injektionszwecke gelöst. Die Lösung wird 30 Minuten lang mit Stickstoff begast. Unter weiterer Begasung mit Stickstoff werden in der Mischung 2 g Natriumdisulfit und anschließend 50 g R-(-)-Dihydroliponsäure gelöst. Die Lösung wird mit Wasser für Injektionszwecke, das mit Stickstoff begast wurde, auf ein Volumen von 2 Liter aufgefüllt. Nach sorgfältigem Mischen wird die Lösung über einen Membranfilter der Porenweite 0,2 µm filtriert und das Filtrat unter aseptischen Bedingungen und unter Vor- und Nachbegasung mit Stickstoff in Ampullen zu 10 ml Füllvolumen abgefüllt.

Eine Ampulle enthält in 10 ml Lösung 250 mg R-(-)-Dihydroliponsäure als Trometamolsalz

Claims

1. Verwendung von R-(+)-α-Liponsäure oder dessen Metaboliten sowie dessen Salzen, Estern oder Amiden zur Behandlung von Glukosestoffwechselstörungen des zentralen Nervensystems.

2. Verwendung von mindestens einer Substanz aus der Gruppe Vitamin E, Vitamin C, NADH, NADPH und Ubichinon als Zusatzstoffe, Stabilisatoren oder Hilfsstoffe nach Anspruch 1.