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DE69621756T2 - Betahydroxybuttersäure oder Acetoessigsäure oder deren Salze oder Ester zur Verwendung zur Verbesserung der Gehirnfunktion - Google Patents

Betahydroxybuttersäure oder Acetoessigsäure oder deren Salze oder Ester zur Verwendung zur Verbesserung der Gehirnfunktion

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Publication number
DE69621756T2
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Authority
DE
Germany
Prior art keywords
cerebral
hydroxybutyric acid
hydroxybutyrate
rats
sodium
Prior art date
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Expired - Lifetime
Application number
DE69621756T
Other languages
English (en)
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DE69621756D1 (de
Inventor
Dohi, Ph.D.
Hiraide, M.D.
Yoshihiro Shiba
Motohisa Suzuki
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
BTG International Ltd
Original Assignee
BTG International Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by BTG International Ltd filed Critical BTG International Ltd
Publication of DE69621756D1 publication Critical patent/DE69621756D1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE69621756T2 publication Critical patent/DE69621756T2/de
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Expired - Lifetime legal-status Critical Current

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft Mittel zur Verbesserung der zerebralen Funktion, insbesondere solche Mittel, die durch Unterdrückung von zerebralem Ödem oder Reduzierung des Ausmaßes eines Hirninfarkts wirken.
  • In den letzten Jahren litt eine steigende Anzahl von Personen an zerebrovaskulären Krankheiten oder zerebralen Verletzungen durch Verkehrsunfälle, usw. Diese Krankheitsbilder sind oft mit einem zerebralen Ödem und einer Beeinträchtigung des zerebralen Metabolismus verbunden. Der Grund dafür liegt wahrscheinlich in Änderungen der Ernährung, die eine erhöhte Fettaufnahme aufweist, wie auch in der erhöhten Prävalenz zerebrovaskulärer Erkrankungen, zusammen mit der Zunahme der älteren Bevölkerung.
  • Zerebrales Ödem, das die zerebrale Funktion verschlechtert, ist definiert als die Zunahme des Wassergehalts im Hirnparenchym, das in einer Erhöhung des zerebralen Volumens resultiert. Ein zerebrales Ödem verursacht nicht nur eine vorübergehende metabolische und funktionelle Neuronenbeeinträchtigung, sondern erhöht auch den intrakraniellen Druck, was zu einer Beeinträchtigung der zerebralen Zirkulation und des zerebralen Metabolismus führt. Diese Veränderungen verschlimmern das zerebrale Ödem weiter, welches zu einer Hirnherniation mit gelegentlich fatalem Ausgang fortschreiten kann.
  • Ein zerebrales Ödem kann in zwei ätiologische Typen eingeteilt werden, das vasogene Ödem und cytotoxische Ödem.
  • 1. Vasogenes Ödem: Ein vasogenes Ödem tritt infolge der interstitiellen Retention von Serumkomponenten, die als Resultat einer Dysfunktion der Blut-Hirn-Schranke der zerebralen Kapillaren aus den Gefäßen in das zerebrale Gewebe austreten. Ein Ödem dieses Typs ist typischerweise mit zerebraler Konfusion, zerebralem Tumor, Abszess oder Hirnblutung und einem intrakraniellen Hämatom verbunden.
  • 2. Cytotoxisches Ödem: Ein cytotoxisches Ödem resultiert aus einer Zellmembranverletzung, die durch Lactatakkumulation verursacht wird, wenn der Energiemetabolismus im zerebralen Parenchym beeinträchtigt ist. Ein Ödem dieses Typs ist typischerweise mit zerebraler Ischämie, Hypoxämie und Lactatazidose verbunden.
  • Die gängigen therapeutischen Vorgehensweisen gegen diese Krankheitsbilder umfassen:
  • (1) Intravenöse hypertone Flüssigkeiten: Hypertone Flüssigkeiten lindern ein zerebrales Ödem, indem sie den osmotischen Druck des Blutes erhöhen und somit die interstitielle Flüssigkeit zurück in die Gefäße ziehen. Allerdings wird nach Unterbrechung der hypertonen Infusion ein Rebo- und-Phänomen beobachtet, da der osmotische Druck des Blutes wieder abnimmt.
  • (2) Corticosteroide: Corticosteroide werden bei der Behandlung eines vasogenen Ödems, das mit einem zerebralen Tumor oder einem Abszess assoziiert ist, verwendet, da sie die Funktion der Blut-Hirn-Barriere unterstützen, Zellmembranen stabilisieren und inflammatorische Reaktionen und die Produktion von cerebrospinaler Flüssigkeit unterdrücken. Allerdings wurde beschrieben, dass Corticosteroide eine ischämische neuronale Schädigung verschlimmern.
  • (3) Antioxidantien: Antioxidantien lindern zerebrales Ödem, indem sie freie Radikale, die durch Ischämie oder celluläre Schädigung gebildet wurden, abfangen.
  • (4) Ca-Kanal-Blocker: Ca-Kanal-Blocker sollen einen verzögerten neuronalen Tod inhibieren, was aus einem Calciumeinfluß in zerebralen Neuronen in Gegenwart von Ödem resultiert. Allerdings haben Ca-Kanal-Blocker einen vasodilatorischen Effekt und können somit ein zerebrales Ödem durch Erhöhung des lokalen Blutflusses verschlimmern.
  • (5) Barbiturate: Barbiturate schützen das Gehirn vor Ischämie, da sie die zerebrale metabolische Aktivität verringern (zerebralen Sauerstoff- und Glucoseverbrauch) und somit eine weitere Lactatakkumulation und Azidose hemmen. Allerdings üben Barbiturate diese günstigen Effekte bei Dosen aus, die auch eine Atemdepression und kardiovaskuläre Toxizität verursachen. Daher ist während ihrer Anwendung eine sorgfältige Atem- und Kreislaufüberwachung notwendig.
  • Somit bestanden Forderungen zur Entwicklung von Arzneimitteln, die zur Prävention und Behandlung von zerebralem Ödem wirksam sind und die kein Potential zur Induzierung einer Rebound-Reaktion oder anderer Toxizitäten aufweisen.
  • Die Erfinder der vorliegenden Erfindung haben gefunden, dass β-Hydroxybuttersäure, ihre Salze und ihre Ester, die vorher noch nicht auf ihre Wirkung auf die zerebrale Funktion beurteilt wurden, ein zerebrales Ödem unterdrücken, indem sie den zerebralen Metabolismus aktivieren. Es wurde auch festgestellt, dass diese Verbindungen die Hirnmetochondrien schützen, indem sie den zerebralen Metabolismus aktivieren und somit das Ausmaß eines zerebralen Infarkts, der durch Ischämie verursacht wird, reduzieren.
  • Daher stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung von Mitteln zur Verbesserung der zerebralen Funktion bereit, die spezifisch durch Unterdrückung eines zerebralen Ödems oder Reduzierung des Ausmaßes eines zerebralen Infarkts wirken, zur Herstellung von Arzneimitteln bereit.
  • Die vorliegende Erfindung stellt die Verwendung einer Verbindung, die durch die folgende Formel (1) dargestellt wird:
  • worin R&sub2; ein Wasserstoffatom darstellt, wenn R&sub1; eine Hydroxylgruppe ist;
  • oder R&sub1; und R&sub2; unter Bildung einer Oxogruppe miteinander kombiniert sind;
  • R&sub3; ein Wasserstoffatom, ein Alkalimetall oder einen einwertigen oder dreiwertigen Alkoholrest darstellt,
  • die ein Oligomer aus 2-10 Molekülen β-Hydroxybuttersäure sein kann, wenn R&sub1; eine Hydroxylgruppe darstellt und R&sub2; und R&sub3; Wasserstoffatome darstellen, zur Herstellung eines Arzneimittels für die Unterdrückung von Hirnödem und/oder Volumenreduktion von Hirninfarkt bereit.
  • Mit anderen Worten, Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung der Verwendung von Verbindungen der Formel (1), und genauer von β-Hydroxybuttersäure, Natriumβ-hydroxybutyrat und/oder Estern von β-Hydroxybuttersäure, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verbesserung der Hirnfunktion (bzw. zerebralen Funktion), wie sie beansprucht ist.
  • Die Figuren zeigen die Resultate der Tierversuche, die später noch in der vorliegenden Beschreibung aufgeführt werden.
  • Fig. 1 zeigt die Beziehung zwischen der Dosis an Natriumβ-hydroxybutyrat oder Methyl-β-hydroxybutyrat und dem zerebralen Wassergehalt.
  • Fig. 2 zeigt die Beziehung zwischen der Dosis an Natriumβ-hydroxybutyrat und der Überlebenszeit.
  • Fig. 3 zeigt die Beziehung zwischen der Dauer der Natriumβ-hydroxybutyrat-Verabreichung und der Überlebenszeit.
  • Fig. 4 zeigt den Effekt von Natrium-β-hydroxybutyrat auf den zerebralen Wassergehalt.
  • Fig. 5 zeigt den Effekt von Natrium-β-hydroxybutyrat auf den zerebralen Na&spplus;-Gehalt.
  • Fig. 6 zeigt den Effekt von Natrium-β-hydroxybutyrat auf den zerebralen K&spplus;-Gehalt.
  • Fig. 7 zeigt den Effekt von Natrium-β-hydroxybutyrat auf den zerebralen ATP-Gehalt.
  • Fig. 8 zeigt den Effekt von Natrium-β-hydroxybutyrat auf den zerebralen Lactatgehalt.
  • β-Hydroxybuttersäure, ein repräsentativer Typ der Verbindungen der Formel (1), ist ein Keton (wie Aceton und Acetoessigsäure), das durch Abbau von Fettsäuren in der Leber produziert wird. Da β-Hydroxybuttersäure im Urin von diabetischen Patienten nachgewiesen wird und da der Blutspiegel der Verbindung während eines Verhungerns ansteigt, wurde gelehrt, dass es das Endprodukt des Metabolismus ist und für den lebenden Körper unnötig ist, bis Owen et al. über die Resultate einer Stoffwechselstudie bei adipösen Patienten berichteten [J. Clin. Invest. 46(10), 1589-1595 (1967)]. Ihre Resultate zeigten, dass β-Hydroxybuttersäure anstelle von Glucose im Gehirn von adipösen Patienten, die über 5-6 Wochen fasteten, als Energiequelle verwendet wurde.
  • β-Hydroxybuttersäure ist eine wasserlösliche Verbindung mit niedrigem Molekulargewicht (M. W. 104). Ein Gramm β- Hydroxybuttersäure hat 3,8 kcal Energie. Während des normalen Metabolismus ist der Blutspiegel an β-Hydroxybuttersäure nur 0-3 mg/dl, und die Verbindung wird im Urin ausgeschieden und mit Luft ausgeatmet, ohne verwendet zu werden. Während eines Fastens oder des Verhungerns steigt der Blutspiegel allerdings auf 20-30 mg/dl und höher, und es beginnt seine Verwendung. β-Hydroxybuttersäure kann während des Fastens und Verhungerns Glucose als Energiequelle ersetzen. Sie wird durch vitale Organe und Gewebe, ausschließlich der Leber (d. h. durch Herz, Nieren, Gehirn und Muskelen) metabolisiert und ausgenützt.
  • Das japanische Patent Kokai-Nr. 201746/'83 offenbart, dass Salze von 3-Hydroxybuttersäure und Zusammensetzungen, die dieselbe enthalten, den Myokardmetabolismus schützen. Außerdem beschreiben Fujii et al. [Jpn. J. Acute Med., 4(5), 484 (1993)], dass eine intravenöse Verabreichung von β- Hydroxybuttersäure nach einer akuten zerebralen Verletzung den Ketonspiegel in der zerebrospinalen Flüssigkeit erhöhte und den Lactatspiegel senkte.
  • Das U.S. -Patent 5 116 868 offenbart ein Verfahren der Anwendung einer ophthalmischen Irrigationszusammensetzung auf Augengewebe unter Aufrechterhaltung der Gewebezellenlebensfähigkeit und der Fähigkeit, physiologische Funktionen in einem ausreichenden Grad durchzuführen, um die Gewebe zu spülen, wobei die Zusammensetzung eine wässrige, phosphatgepufferte, ausgeglichene Salzlösung umfasst, die Glucose, ein Antioxidans und mindestens einen Ketonkörper und Vorstufen davon, einschließlich β-Hydroxybutyrat und Acetoacetationen in Mengen, die ausreichen, um den Anforderungen okularer Gewebe für ein effizientes physiologisches und biochemisches Funktionieren zu genügen, enthält.
  • GB 2 126 082 beschreibt die Verwendung von kurzkettigen Fettsäuren, Hydroxyfettsäuren und Ketonfettsäuren, einschließlich β-Hydroxybuttersäureestern und Acetoessigsäureestern als Analgetika und als cytostatische Verbindungen.
  • Chang, A. S. Y. und D'Alecy, L. G. (Can. J. Physiol. Pharmacol. 71: 465-472) beschreiben, dass β-Hydroxybutyrat während Hypoxie eher durch Verringerung der Glucoseaufnahme und des Glucoseverbrauchs als durch Wirkung als alternatives zerebrales Energiesubstrat schützen kann.
  • Von den Verbindungen der Formel (1) wird jedoch nicht berichtet, dass sie die zerebrale Funktion durch Verbesserung des beeinträchtigten zerebralen Metabolismus, Suppression von zerebralem Ödem, Schutz der zerebralen Funktion oder Verringerung des Ausmaßes eines Hirninfarkt verbessern.
  • Die Erfinder der vorliegenden Erfindung haben festgestellt, dass eine intravenöse Vorbehandlung mit β- Hydroxybuttersäure die Überlebenszeit von Tieren verlängerte, denen eine letale intravenöse Dosis an Kaliumcyanid (KCN) gegeben wurde.
  • Es wird angenommen, dass KCN Cytotoxizität zeigt, indem es die Sauerstoffzufuhr zum Elektronentransportsystem reduziert und die ATP-Produktion durch Hemmung der Mitochondrien-Cytochrom-Oxidase blockiert. Es wurde beschrieben, dass diese Effekte von KCN nur durch Förderung der zerebralen Glucoseaufnahme, Aktivierung des Mitochondrien- Succinatoxidase-Systems und einer Erhöhung des zerebralen Blutflusses antagonisiert werden können. Die Erfinder der vorliegenden Erfindung beobachteten, dass ein KCNinduzierter Tod durch kontinuierliche intravenöse Infusion von β-Hydroxybuttersäure verzögert wurde. β-Hydroxybuttersäure, deren Blutspiegel wahrscheinlich während der kontinuierlichen Infusion erhöht war, kann diesen Effekt ausgelöst haben, indem die zerebrale ATP-Produktion und - Akkumulation gefördert wurde. D. h., eine kontinuierliche Infusion von β-Hydroxybuttersäure verlängerte wahrscheinlich ein Überleben durch Erhöhung der Toleranz der zerebralen Mitochondrien gegenüber Anoxie, die anschließend durch eine letale Dosis von KCN induziert wurde.
  • Die Erfinder der vorliegenden Erfindung haben auch festgestellt, dass eine gleichzeitige intravenöse Verabreichung von β-Hydroxybuttersäure die Entwicklung von zerebralem Ödem bei Tieren mit zerebraler Ischämie, verursacht durch Ligation der bilateralen normalen Arteria carotis, verhinderte. In dieser Untersuchung wurden hohe zerebrale ATP- Spiegel in Tieren, die mit β-Hydroxybuttersäure behandelt waren, aufrecht erhalten. Basierend auf dieser Feststellung kann β-Hydroxybuttersäure ein zerebrales Ödem nach den folgenden Mechanismen unterdrückt haben: es kann metabolisiert werden und in den TCA-Zyklus eintreten, um die ATP-Produktion zu fördern oder den ATP-Verbrauch zu unterdrücken. Dies kann eine hohe Aktivität der Na&spplus;/K&spplus;-ATPase aufrecht erhalten haben, welche dann aktiv zurückgehaltenes Natrium und Wasser aus den Zellen pumpen könnte.
  • Darüber hinaus haben die Erfinder der vorliegenden Erfindung festgestellt, dass eine Verabreichung von β- Hydroxybuttersäure während der Ligation der mittleren zerebralen Arteria und anschließende Reperfusion das Ausmaß von Hirninfarkt infolge akuter Ischämie, induziert durch arterielle Ligation, deutlich reduzierte. β-Hydroxybuttersäure kann diesen Effekt durch Verbesserung des zerebralen Metabolismus und Schützen der Hirnmitochondrien gegen Ischämie ausgeübt haben.
  • Die vorliegende Erfindung stellt die Verwendung von Verbindungen der Formel (1), worin R&sub2; ein Wasserstoffatom darstellt, wenn R&sub1; eine Hydroxylgruppe ist; oder R&sub1; und R&sub2; unter Bildung einer Oxogruppe kombiniert sind; R&sub3; ein Wasserstoffatom, ein Alkalimetall, wie Natrium, Kalium und Lithium, oder einen einwertigen, zweiwertigen oder dreiwertigen Alkoholrest darstellt, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verbesserung der Hirnfunktion (bzw. der zerebralen Funktion) bereit. Beispiele für den Alkoholrest umfassen einwertige C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Alkohole, wie Methanol, Ethanol und Butanol, zweiwertige Alkohole, wie Ethylenglykol, 1,3- Butandiol und 2-Buten-1,4-diol, dreiwertige Alkohole, wie Glycerin, und Säuren, wie Weinsäure und Bernsteinsäure. Die Verbindung kann ein Oligomer sein, das aus 2-10 Molekülen besteht, wenn R&sub1; eine Hydroxylgruppe darstellt und R&sub2; und R&sub3; Wasserstoffatome darstellen.
  • Beispiele für Verbindungen der Formel (1) umfassen Acetoessigsäure, β-Hydroxybuttersäure, Natrium-β-hydroxybutyrat und Ester von β-Hydroxybuttersäure. Die Ester können die umfassen, die Methanol, Ethanol und Glycerin (Mono-, Di- und Triester) enthalten.
  • Die erfindungsgemäßen Mittel zur Verbesserung der Hirnfunktion können zur Behandlung von vasogenem Ödem, das mit einer zerebralen Verletzung, Tumor oder Blutung, intrakraniellem Hämatom oder später zerebraler Ischämie assoziiert ist, und von cytotoxischem Ödem durch zerebrale Ischämie, schwere Hirnverletzung oder Hypoxämie, indiziert sein.
  • Die erfindungsgemäßen Mittel zur Verbesserung der zerebralen Funktion werden vorzugsweise durch intravenöse Infusion bei einer konstanten Rate in parenteraler Flüssigkeit verabreicht, können aber auch über enterale Ernährung oder intravenöse Injektion verabreicht werden. Diese Mittel werden wünschenswerterweise in Form einer wässrigen Lösung verwendet.
  • Im Allgemeinen können diese Mittel parenteraler Flüssigkeit in einer Konzentration von 5-100 mM zugesetzt werden und in einer Rate von 1-2 ml/kg/h verabreicht werden, obgleich die optimale Konzentration vom Patientengewicht abhängt. Der Konzentrationsbereich dieser Mittel in parenteraler Flüssigkeit kann vorzugsweise 10-300 mM, bevorzugter 20-100 mM sein.
  • Im Allgemeinen können diese Mittel vorzugsweise über 1-7 Tage verabreicht werden, obgleich die Verabreichungsdauer auch vom Anfangszustand des Patienten und seiner Reaktion abhängt.
  • Die Effekte der Verbindungen der Formel (1) zur Verbesserung der zerebralen Funktion werden anhand von Beispielen erläutert.
    • A) : Zerebrales Ödem-supprimierender Effekt: Beispiel 1: Beziehung zwischen der Dosis und dem Effekt von Natrium-β-hydroxybutyrat
  • Der suppressive Effekt von Natrium-β-hydroxybutyrat auf zerebrales Ödem, induziert durch Ligation und Lösen der bilateralen normalen Carotidarterien, wurde an männlichen Wistar-Ratten (mit einem Gewicht von 158,8 ± 1,2 g) untersucht. Es wurden Lösungen von Natrium-β-hydroxybutyrat mit Konzentrationen von 2,5, 5,0, 10, 20, 40, 80, 160 und 320 mM hergestellt und diese dann 5 Stunden lang mit einer Rate von 10 ml/kg/h verabreicht. Die Dosen an Natrium-βhydroxybutyrat, die verabreicht wurden, waren demnach 3,1, 6,3, 12,5, 25, 50, 100, 200 bzw. 400 mg/kg/h.
  • Die Ratten wurden unter Anästhesie, die mit Ether eingeleitet wurde und durch Inhalation eines Gemisches von Isofluran/Distickstoffoxid/Sauerstoff (0,5 : 70 : 30) aufrecht erhalten wurde, operiert. Es wurde ein Mittellinien- Schnitt im Hals durchgeführt, das Bindegewebe wurde sorgfältig seziert, um eine Verletzung des Nervus vagus zu vermeiden, wobei die bilateralen Arteria carotis communis freigelegt wurden.
  • Zur Verabreichung des Test-Arzneimittels wurde die rechte externe Jugularvene mit einer Kanüle versehen, das andere Ende der Kanüle wurde durch den Rücken des Tiers geführt. Dann wurde die Arteria carotis communis an zwei Punkten (Kopfseite und Herzseite) abgebunden und zwischen den zwei Ligaturen durchgetrennt. Der Hauteinschnitt wurde genäht, und jeder Ratte wurde unverzüglich physiologische Kochsalzlösung oder eine der Natrium-β-hydroxybutyrat-Lösungen durch kontinuierliche intravenöse Infusion, unter Verwendung einer Infusionspumpe (10 ml/kg/h für 5 Stunden), verabreicht.
  • Bei scheinoperierten Ratten wurden die bilateralen Arteria carotis communis in der gleichen Weise freigelegt, und der Hauteinschnitt wurde ohne arterielle Ligation und ohne Durchtrennen geschlossen.
  • Bei Beendigung der Verabreichung wurde jede Ratte enthauptet, und das ganze Gehirn wurde unverzüglich isoliert. Nach Entfernung des Cerebellums und der Medulla oblongata wurde das Nassgewicht des Cerebrums gemessen. Das Cerebrum wurde dann 24 Stunden lang bei 105ºC getrocknet, wonach das Trockengewicht gemessen wurde. Der zerebrale Wassergehalt wurde unter Verwendung der folgenden Gleichung errechnet:
  • Zerebraler Wassergehalt (%) = (Nassgewicht des Cerebrums - Trockengewicht des Cerebrums)/Nassgewicht des Cerebrums · 100.
  • Wie in Fig. 1 gezeigt ist, stand der zerebrale Wassergehalt in Relation zur Dosis an Natrium-β-hydroxybutyrat.
  • (In Fig. 1 steht BHBNa für Natrium-β-hydroxybutyrat, während BHBMe für Methyl-β-hydroxybutyrat steht).
  • Der zerebrale Wassergehalt war bei scheinoperierten Ratten 79,56 ± 0,05%. Bei Ratten, die nach Ligation der bilateralen Arteria carotis communis physiologische Salzlösung erhielten, war der zerebrale Wassergehalt deutlich höher als bei der scheinoperierten Gruppe, was den Beginn von zerebralem Ödem anzeigt.
  • In allen Gruppen, die mit Natrium-&beta;-hydroxybutyrat behandelt worden waren, war der zerebrale Wassergehalt niedriger als bei der physiologischen Kochsalzlösungs-Gruppe, und der Unterschied war bei Dosen von 5 mM oder mehr statistisch signifikant (p < 0,01). Die Resultate zeigen an, dass Natrium-&beta;-hydroxybutyrat zur Prävention und Behandlung von zerebralem Ödem wirksam ist.
    • Beispiel 2: Beziehung zwischen der Dosis und dem Effekt von Methyl-&beta;-hydroxybutyrat
  • Unter Verwendung derselben Verfahren wie oben beschrieben, wurde Methyl-&beta;-hydroxybutyrat Ratten 5 Stunden lang in einer Dosis von 25 mg/kg/h verabreicht. Die Resultate sind auch in Fig. 1 angegeben.
    • Beispiel 3:
  • Die folgenden Komponenten wurden in den spezifizierten Mengen verwendet, um nach geeigneten Verfahren eine parenterale Lösung herzustellen:
  • Methyl-&beta;-hydroxybutyrat 2,42 g
  • Natriumchlorid 2,05 g
  • Kaliumchlorid 1,47 g
  • Glucose 50,00 g
  • Diese Komponenten wurden in etwa 950 ml Wasser gelöst, dann wurde der pH mit Natriumhydroxid auf 7,0 eingestellt. Danach wurde Wasser zu der Lösung gegeben, um genau 1.000 ml herzustellen. Die so hergestellte Lösung wurde durch ein Filter mit 0,45 um-Poren filtriert. Das Filtrat wurde in eine 500 ml Glas-Phiole gefüllt und autoklaviert, wobei eine Präzipitat-freie, farblose parenterale Lösung erhalten wurde.
  • Unter Verwendung dieser Lösung wurde die Wirkung von Methyl-&beta;-hydroxybutyrat auf ein zerebrales Ödem im selben Tiermodell, wie es in Beispiel 1 oben beschrieben wurde, bestimmt. In allen Ratten, die mit dieser Lösung behandelt worden waren, war der zerebrale Wassergehalt niedriger als bei der mit physiologischer Kochsalzlösung behandelten Gruppe, was anzeigt, dass Methyl-&beta;-hydroxybutyrat die Entwicklung von zerebralem Ödem unterdrückte.
    • B) : Schutzwirkung auf die zerebrale Funktion: Beispiel 4: (Materialien und Verfahren) 1. Testtiere
  • Es wurden männliche Wistar-Ratten mit einem Alter von 6-9 Wochen (Japan S. L. C. Ltd.) verwendet. Die Tiere wurden bei 23 ± 3ºC und 55 ± 15% Feuchtigkeit mit Licht während 12 Stunden täglich (von 7 : 00 Uhr bis 19 : 00 Uhr) gehalten. Sie wurden mit einer Pellet-Futter (MF, Oriental Yeast Co., Ltd.) und Leitungswasser bei freiem Zugang gefüttert. Die Anzahl der Tiere pro Gruppe war 6-8.
    • 2. Test- und Kontroll-Arzneimittel 1) Test-Arzneimittel
  • Natrium-&beta;-hydroxybutyrat (Reinheit 99,8%)
  • Proben der Charge, die bei der Untersuchung verwendet wurde, zeigten keine Qualitätsänderungen, als sie nach Beendigung der Untersuchung getestet wurden. Es wurde bestätigt, dass die hergestellten Lösungen für mindestens 1 Woche stabil waren und dass sie in geeigneten Konzentrationen hergestellt worden waren.
    • 2. Kontroll-Arzneimittel (1) Physiologische Kochsalzlösung JP
  • Hersteller: Fabrik der Otsuka Pharmazeutical Co., Ltd.
    • (2) Grenol (Markenbezeichnung)
  • Zusammensetzung (Gehalt pro 100 ml)
  • Konzentriertes Glycerin 10 g
  • Fructose 5 g
  • Natriumchlorid 0,9 g
  • Hersteller: Shimizu Pharmaceutical Co., Ltd.
    • 3. Verabreichung
  • Die getesteten Dosen an Natrium-&beta;-hydroxybutyrat waren 50 und 100 mg/kg/h (die Lösungen wurden mit 80 mM bzw. 160 mM hergestellt), während Grenol in der empfohlenen klinischen Dosis (5 ml/kg/h) gegeben wurde. Bei allen Gruppen wurden die Lösungen mit einer Rate von 5 ml/kg/h 1 Stunde lang über eine Kanüle in der rechten externen Jugularvene verabreicht. Eine andere Gruppe erhielt Natrium-&beta;-hydroxybutyrat in einer Dosis von 100 mg/kg/h über 3 Stunden, um den Einfluss des Verabreichungszeitraumes auf die Wirkung des Test-Arzneimittels zu untersuchen.
    • 4. Verfahren
  • Ratten wurden unter Anästhesie, die mit Ether eingeleitet wurde und durch Inhalation eines Gemisches aus Isofluran/Distickstoffoxid/Sauerstoff (0,5 : 70 : 30) aufrecht erhalten wurde, operiert. Die rechte externe Jugularvene wurde mit einer Kanüle versehen, und das andere Ende der Kanüle wurde an den Muskeln des Rückens fixiert. Über die Kanüle wurde die spezifizierte Dosis des Test-Arzneimittels oder des Kontroll-Arzneimittels verabreicht, worauf unverzüglich eine Verabreichung von Kaliumcyanid (KCN: 3 mg/kg) folgte. Die Überlebenszeit wurde als Intervall ab Verabreichung von Kaliumcyanid bis zum Einsetzen von Atemstillstand definiert.
    • 5. Statistische Analyse
  • Die Daten werden als Mittelwert ± Standardabweichung (standard error = S. E.) angegeben. Unterschiede zwischen den Gruppen wurden durch Verwendung von Einweg-ANOVA auf Signifikanz getestet. Wenn eine signifikante Differenz zwischen den Gruppen nachgewiesen wurde, wurde Dunnett's- Mehrfachvergleichstest durchgeführt. Der Signifikanz-Level wurde auf p < 0,05 eingestellt.
    • (Resultate)
  • Fig. 2 zeigt die Beziehung zwischen der Dosis an Natrium&beta;-hydroxybutyrat und der Überlebenszeit, während Fig. 3 die Beziehung zwischen der Verabreichungsdauer und der Überlebenszeit zeigt.
  • Die Überlebenszeit wurde durch Behandlung mit Natrium-&beta;hydroxybutyrat bei 50 oder 100 mg/kg/h über 1 Stunde deutlich verlängert, wenn man einen Vergleich mit der Gruppe, die physiologische Kochsalzlösung erhielt, anstellt (58,8 ± 2,4 und 58,8 ± 1,2 s vs. 44,6 ± 1,6 s; Fig. 2). Obgleich Ratten, die mit Grenol behandelt wurden, länger überlebten als die Gruppe, die physiologische Kochsalzlösung erhielt, war die Differenz statistisch nicht bedeutend (52,8 ± 2,3 s vs. 44,6 ± 1,6 s; Fig. 2).
  • Die Überlebenszeit von Ratten, die mit Natrium-&beta;hydroxybutyrat mit 100 mg/kg/h über 3 Stunden behandelt wurden, unterschied sich nicht signifikant von der der Ratten, die über 1 Stunde behandelt wurden (61,0 ± 1,6 s vs. 58,2 ± 2,2 s; Fig. 3).
  • Von Kaliumcyanid wird angenommen, dass es seine Cytotoxizität durch Unterdrückung der Sauerstoffzufuhr zum Elektronentransportsystem und Blockierung der ATP-Produktion durch Inhibierung der Mitochondrien-Cytochrom-Oxidase ausdrückt. Es wurde beschrieben, dass ein Anti-Anoxie-Mechanismus die Förderung der zerebralen Glucoseaufnahme, die Aktivierung des Mitochondrien-Succinatoxidase-Systems und die Förderung einer Erhöhung des zerebralen Blutflusses umfassen kann. &beta;-Hydroxybuttersäure supprimiert die Erhöhung des zerebralen Wassergehalts, die durch Ligation der bilateralen Arteria carotidis communis (BLCL) induziert worden war, in den getesteten Dosen für 6 Stunden. Bei denselben Dosisleveln verlängerte die Verbindung die Überlebenszeit nach Kaliumcyanid-Verabreichung deutlich. Dagegen zeigte die mit Grenol behandelte Gruppe keine deutliche Erhöhung der Überlebenszeit im Vergleich zu der mit physiologischer Kochsalzlösung behandelten Gruppe. Basierend auf diesen Feststellungen kann die isotonische Lösung von &beta;-Hydroxybuttersäure die Erhöhung des zerebralen Wassergehalts bei dem BLCL-induzierten zerebralen Ödem-Modell durch Aktivierung des zerebralen Metabolismus, ein Mechanismus, der sich von dem Anti-Ödem-Effekt von Grenol unterscheidet, unterdrückt haben.
    • C) : Aktivierung des zerebralen Metabolismus: Beispiel 5: (Materialien und Verfahren) 1. Testtiere
  • Männliche Wistar-Ratten, die von Japan S. L. C. Ltd., bezogen worden waren, wurden nach einem einwöchigen Akklimatisierungszeitraum verwendet. Die Tiere wurden bei 23 ± 2ºC und 55 ± 10% Feuchtigkeit mit Licht über 12 Stunden täglich (von 7:00 Uhr bis 19:00 Uhr) gehalten. Sie wurden mit einer Pellet-Futter (MF, Oriental Yeast Co., Ltd.) und Leitungswasser bei freiem Zugang gefüttert. Ihr Durchschnittsgewicht war zum Untersuchungszeitpunkt 172,1 ± 6,7 g.
    • 2. Test- und Kontroll-Arzneimittel 1) Test-Arzneimittel
  • Natrium-&beta;-hydroxybutyrat (BHBNa).
  • BHBNa blieb 5 Monate lang stabil, wenn es bei Raumtemperatur gelagert wurde. Proben der bei der Untersuchung eingesetzten Charge zeigten keine Qualitätsänderungen, als sie nach Beendigung der Untersuchung getestet wurden. Es wurde bestätigt, dass die Lösung nach ihrer Herstellung für mindestens 1 Woche stabil blieb und in geeigneter Konzentration hergestellt werden konnte.
    • 2) Kontroll-Arzneimittel
  • Physiologische Kochsalzlösung JP
  • Hersteller: Otsuka Pharmazeutical Co., Ltd.
    • 3. Aufbau der Experimente
  • Die getestete BHBNa-Dosis war 25 mg/kg/h. Die Testgruppe wurde mit einer 20 mM BHBNa-Lösung behandelt, während die Kontrollgruppe physiologische Kochsalzlösung erhielt. Bei beiden Gruppen wurde die Verabreichung mit einer Rate von 10 ml/kg/h 5 Stunden lang durchgeführt.
    • 4. Testverfahren
  • Ratten wurden unter Anästhesie operiert, welche mit Ether eingeleitet wurde und durch Inhalation eines Gemisches aus Isofluran/Distickoxid/Sauerstoff (0,5 : 70 : 30) aufrecht erhalten wurde. Es wurde ein Mittellinien-Schnitt am Hals durchgeführt. Das Bindegewebe wurde vorsichtig seziert, um eine Verletzung des Nervus vagus zu vermeiden, wobei die bilateralen Arteria carotidis communis freigelegt wurden. Die rechte externe Jugularvene wurde kanüliert, und das andere Ende der Kanüle wurde durch den Rücken nach außen geführt. Jede der freigelegten Arteria carotidis communis wurde an zwei Punkten (Kopfseite und Herzseite) abgebunden und zwischen den zwei Ligaturen gelöst. Der Hauteinschnitt wurde genäht, und jeder Ratte wurde unverzüglich das Arzneimittel oder physiologische Kochsalzlösung durch kontinuierliche intravenöse Infusion, unter Verwendung einer Infusionspumpe mit einer Rate von 10 ml/kg/h über 5 Stunden, verabreicht. Bei scheinoperierten Ratten wurden die bilateralen Arteriae carotides communes in der gleiche Weise freigelegt, und der Hauteinschnitt wurde ohne arterielle Ligation und Lösung geschlossen. Nach Beendigung der Verabreichung wurde jedes Tier durch Enthauptung getötet, das gesamte Gehirn wurde unverzüglich isoliert. Nach Entfernung des Cerebellums und der Medulla oblongata wurde das Gewicht des Cerebrums gemessen. Das Cerebrum wurde dann 24 Stunden lang bei 105ºC getrocknet, und das Trokkengewicht wurde bestimmt. Der zerebrale Wassergehalt wurde nach der folgenden Gleichung errechnet:
  • Zerebraler Wassergehalt (%) = (Nassgewicht des Cerebrums - Trockengewicht des Cerebrums)/Nassgewicht des Cerebrums · 100.
  • Nach dem Wiegen wurde das getrocknete Cerebrum in 0,6 N HNO&sub3; (1 ml/100 g Cerebrum) gelöst und bei 125ºC einer Nassverbrennung unterworfen, bis ein klares, farbloses Produkt erhalten wurde. Dem Verbrennungsprodukt wurde gereinigtes Wasser zugesetzt, um auf genau 1 ml aufzufüllen, dann wurde die Lösung unter Verwendung eines Flammenphotometers (FLAME-30C: Nihonbunko Medical Co., Ltd.) auf Na&spplus; und K&spplus; untersucht. Bei dieser Untersuchung wurden Gruppen aus 9 Ratten verwendet.
    • 5. Statistische Analyse
  • Daten werden als Mittelwerte ± Standardabweichung (standard error = S.E.) ausgedrückt. Differenzen zwischen den Gruppen wurden unter Verwendung von Einweg-ANOVA, gefolgt von einem Dunnett's-Mehrfachvergleichstest, auf Signifikanz untersucht. Der Signifikanz-Level wurde auf p < 0,05 eingestellt.
    • (Resultate)
  • Daten über den zerebralen Wasser- und Elektrolyt-Gehalt in Ratten mit Ligation der bilateralen Arteria carotidis communis mit oder ohne BHBNa-Behandlung sind in Tabelle 1 und in den Fig. 4-6 angegeben. TABELLE 1: Gehalt an zerebralem Wasser und an Elektrolyt
  • ** P < 0,01 vs. physiologische Kochsalzlösungs-Gruppe
  • Die Ligation der bilateralen Arteria carotidis communis (BLCL) verursachte eine signifikante Erhöhung des zerebralen Wassergehalts und des Na&spplus;-Gehalts (p < 0,01), wie auch eine signifikante Verringerung des zerebralen K&spplus;-Gehalts (p < 0,01) bei der Gruppe mit physiologischer Kochsalzlösung, verglichen mit der scheinoperierten Gruppe. Die Ratten, die eine kontinuierliche Infusion von BHBNa erhielten, zeigten eine deutlich geringere Zunahme beim zerebralen Wassergehalt und beim Na&spplus;-Gehalt (p < 0,01), verglichen mit den Ratten, die mit physiologischer Kochsalzlösung behandelt wurden, obgleich sich der zerebrale K&spplus;-Gehalt nicht signifikant änderte.
    • Beispiel 6: (Materialien und Verfahren) 1. Testtiere
  • In dieser Untersuchung wurden männliche Wistar-Ratten (Japan S. L. C., Ltd.) verwendet. Die Tiere wurden bei 23 ± 3ºC und 55 ± 15% Feuchtigkeit mit Licht für 12 Stunden täglich (von 7.00 Uhr bis 19.00 Uhr) gehalten. Sie wurden mit Pellet-Futter (MF, Oriental Yeast Co., Ltd.) und Leitungswasser bei freiem Zugang gefüttert. Ihr Gewicht reichte von 161,7 bis 249,0 g während der Untersuchungszeit.
    • 2. Test- und Kontroll-Arzneimittel 1) Test-Arzneimittel
  • Natrium-&beta;-hydroxybutyrat (BHBNa)
    • 2) Kontroll-Arzneimittel
  • Glyceol (Markenname)
  • Zusammensetzung (Gehalt pro 100 ml):
  • Konzentriertes Glycerin 10 g
  • Fructose 5 g
  • Natriumchlorid 0,9 g
  • Großhändler: Chugai Pharmaceutical Co., Ltd.
    • 3) Vehikel (1) Vehikel 1
  • Physiologische Kochsalzlösung JP
  • Großhändler: Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.
    • (2) Vehikel 2
  • Destilliertes Wasser zur Injektion JP
  • Großhändler: Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.
    • 3. Herstellung der Dosierungslösung
  • Genau 0,2 g BHBNa wurden abgewogen und in destilliertem Wasser zur Injektion auf ein Endvolumen von 10 ml gelöst. Zu 9 ml dieser Lösung wurde physiologische Kochsalzlösung bis zu 30 ml gegeben. Die so erhaltene 0,6%ige BHBNa- Lösung wurde durch Filtration durch DISMIC-25CS (0,2 uM, ADVANTEC Toyo) vor einer Verwendung sterilisiert.
    • 4. Herstellung eines Modells für zerebrale Ischämie
  • Ratten wurden unter Anästhesie operiert, wobei die Anästhesie mit Ether eingeleitet wurde und durch Inhalation eines Gemisches aus Isofluran/Distickoxid/Sauerstoff (0,5 : 70 : 30) aufrecht erhalten wurde. Am Hals wurde ein Mittellinien-Schnitt durchgeführt, und das Bindegewebe wurde sorgfältig seziert, um eine Verletzung des Nervus vagus zu vermeiden, wobei die bilateralen Arteria carotidis communis freigelegt wurden.
  • Zur Verabreichung des Test-Arzneimittels wurde die rechte äußere Jugularvene mit einer Kanüle versehen, das andere Ende der Kanüle wurde durch den Rücken des Tieres nach außen geführt. Dann wurden die Arteria carotidis communis an zwei Punkten (Kopfseite und Herzseite) abgebunden und zwischen den zwei Ligaturen abgeschnitten. Der Hauteinschnitt wurde verschlossen, und jeder Ratte wurde unverzüglich physiologische Kochsalzlösung, 0,6%ige BHBNa-Lösung oder Glyceol durch kontinuierliche intravenöse Infusion, unter Verwendung einer Infusionspumpe mit einer Rate von 5 ml/kg/h, verabreicht. Bei scheinoperierten Ratten wurden die bilateralen Arteria carotidis communis freigelegt, und der Hauteinschnitt wurde dann ohne arterielle Ligation und ohne Abschneiden verschlossen.
  • Nach 3 Stunden zerebraler Ischämie wurde der Kopf jeder Ratte mit Mikrowellen (5 kW) für 2 Sekunden unter Verwendung eines Mikrowellenapplikators (TMW-6402C, Toshiba) bestrahlt, um alle Enzymreaktionen und die Herstellung/den Abbau von Metaboliten im Hirngewebe zu beenden. Das Cerebrum wurde vom Cerebellum und der Medulla oblongata getrennt und in ein vorgewogenes Teströhrchen gegeben, das 3 ml eisgekühlte 10%ige Trichloressigsäure (TCA) enthielt. Dann wurde das Teströhrchen erneut gewogen. Als nächstes wurde das Cerebrum unter Verwendung eines Homogenisators (Physcotron, Nichion) in TCA in einem eisgekühlten Bad homogenisiert. Das Homogenisat wurde bei 3.000 Upm für 15 Minuten bei 4ºC zentrifugiert, und der überstand wurde gesammelt. Das Pellet wurde erneut in 2 ml 10%iger TCA homogenisiert, und das Homogenisat wurde unter denselben Bedingungen zentrifugiert. Der so erhaltene Überstand wurde gründlich mit dem vorherigen Überstand durch Rühren vermischt, um das Gemisch dann als Probenlösung zu verwenden. Die Probenlösung wurde in zwei gleiche Portionen aufgeteilt, und zu einer Portion wurden 3 ml wassergesättigter Ether gegeben. Das Gemisch wurde gerührt und bei 4ºC für 15 Minuten mit 3.000 Upm zentrifugiert, dann wurde die Etherschicht (Überstand) entfernt. Dieses Extraktionsverfahren wurde dreimal durchgeführt, und die so erhaltene Wasserphase wurde untersucht, um den ATP-Gehalt zu bestimmen. Der andere Teil der Probenlösung wurde verwendet, um den Lactatgehalt zu bestimmen. Das Gewicht des Cerebrums wurde aus der Differenz des Gewichts des Teströhrchens, das wie oben gemessen worden war, errechnet.
  • Der Level an zerebralem ATP wurde durch ein enzymatisches Verfahren (das Luciferin-Luciferase-Verfahren) unter Verwendung von Lumat LB9507 (EG&G BERTHOLD) bestimmt. Die erhaltenen Daten wurden als pmol/Nassgewicht g ausgedrückt.
  • Der zerebrale Lactat-Level wurde durch ein enzymatisches Verfahren (Lactatdehydrogenase-Verfahren) unter Verwendung eines Determiner LA (Kyowa Medics) bestimmt. Die erhaltenen Daten wurden als gMol/Nassgewicht g ausgedrückt.
    • 5. Statistische Analysen
  • Daten werden als Mittelwerte ± Standardabweichung (S. E.) ausgedrückt. Differenzen zwischen den Gruppen wurden unter Verwendung eines Einweg-ANOVA auf Signifikanz untersucht. Wenn eine signifikante Differenz nachgewiesen wurde, wurde Scheffe's-Mehrfachvergleichstest durchgeführt. Der Signifikanz-Level wurde auf p < 0,05 eingestellt.
    • (Resultate)
  • Daten über die zerebralen ATP- und Lactat-Level sind in Fig. 7 bzw. 8 dargestellt.
    • 1. Wirkung von BHBNa auf die zerebralen ATP- und Lactat- Level in normalen Ratten
  • Eine kontinuierliche Infusion von BHBNa über 3 Stunden hatte keine signifikante Wirkung auf den zerebralen ATP- oder Lactat-Level bei normalen Ratten ohne BLCL.
    • 2. Wirkung von BHBNa und Glyceol auf die zerebralen ATP- und Lactat-Level bei Ratten mit BLCL. 1) Zerebraler ATP-Level
  • Der zerebrale ATP-Level war nach 3 Stunden BLCL bei Ratten, die mit physiologischer Kochsalzlösung behandelt worden waren, im Vergleich zu scheinoperierten Ratten deutlich reduziert (0,52 ± 0,10 vs. 1,85 ± 0,13 umol/Nassgewicht g). Die Ratten, die BHBNa in einer Dosis von 30 mg/kg/h während BLCL erhielten, zeigten eine deutlich gringere Abnahme des zerebralen ATP-Spiegels als die Gruppe, die physiologische Kochsalzlösung erhielt, wobei der Endwert (1,56 ± 0,10 umol/Nassgewicht g) ähnlich dem der scheinoperierten Ratten war. Eine kontinuierliche Infusion von Gyceol während BLCL produzierte im Vergleich zu dem der Gruppe, die mit physiologischer Kochsalzlösung behandelt worden war, keine signifikante Differenz im zerebralen ATP-Level (1,00 ± 0,04 vs. 0,52 ± 0,10 umol/Nassgewicht g).
    • 2) Zerebraler Lactat-Level
  • Der zerebrale Lactat-Level war nach 3 Stunden BLCL bei den mit physiologischer Kochsalzlösung behandelten Ratten im Vergleich zu den scheinoperierten Ratten deutlich erhöht (11,39 ± 0,85 vs. 0,61 ± 0,12 umol/Nassgewicht g). Ratten, die BHBNa in einer Dosis von 30 mg/kg/h während BLCL erhielten, zeigten im Vergleich zur physiologischen Kochsalzgruppe eine deutlich geringere Erhöhung des zerebralen Lactats, wobei der Endwert 1,36 ± 0,17 umol/Nassgeweicht g war. Ratten, die Glyceol während BLCL erhielten, zeigten im Vergleich zur physiologischen Kochsalzgruppe ebenfalls eine deutlich geringere Erhöhung beim zerebralen Lactat (7,16 ± 0,54 vs. 11,39 ± 0,85 umol/Nassgewicht g), allerdings war der Endwert noch deutlich höher als bei der scheinoperierten Gruppe.
    • D) : Wirkung zur Verringerung der zerebralen Infarzierung Beispiel 7: (Materialien und Verfahren) 1. Testtiere
  • Bei der Untersuchung wurden männliche Wistar-Ratten im Alter von 8 Wochen (Charles River Japan, Inc.) verwendet. Die Tiere wurden bei 23 ± 3ºC und 55 ± 15% Feuchtigkeit mit Licht für 12 Stunden täglich (von 7.00 Uhr bis 19.00 Uhr) gehalten. Sie wurden mit Pellet-Futter (MF, Oriental Yeast Co., Ltd.) und Leitungswasser bei freiem Zugang gefüttert. Ihr Gewicht lag während der Untersuchung im Bereich von 270,6 bis 338,9 g.
    • 2. Test- und Kontroll-Arzneimittel 1) Test-Arzneimittel
  • Natrium-&beta;-hydroxybutyrat (BHBNa)
    • 2) Vehikel (1) Vehikel 1
  • Physiologische Kochsalzlösung JP
  • Großhändler: Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.
    • (2) Vehikel 2
  • Destilliertes Wasser zur Injektion JP
  • Großhändler: Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.
    • 3. Herstellung der Testlösung
  • Die BHBNa-Lösung wurde unmittelbar vor der Verwendung hergestellt.
  • Es wurden genau 0,2 g BHBNa abgewogen und in destilliertem Wasser zur Injektion auf ein Endvolumen von 10 ml gelöst. Zu 9 ml dieser Lösung wurde physiologische Kochsalzläsung gegeben, um auf 30 ml aufzufüllen. Die so erhaltene 0,6%ige BHBNa-Lösung (Dosislevel 30 mg/kg) wurde durch Filtration durch DISMIC-25CS (0,2 uM, ADVANTEC Toyo) vor einer Verwendung sterilisiert.
    • 4. Herstellung eines Occlusions-/Reperfusions-Modells für die mittlere zerebrale Arterie 1) Occlusions-Modell für die mittlere zerebrale Arterie
  • Unter Etheranästhesie wurde ein Mittellinienschnitt im Hals durchgeführt. Der Schnitt erreichte die rechte Karotidenbifurcation, wobei eine Verletzung des Nervus vagus vermieden wurde. Um die Bifurcation wurden die Arteria carotis communis und die externe Arteria carotis von umgebendem Bindegewebe und Fettgewebe befreit. Die ockzipitalen und oberen Schilddrüsenarterien, die aus der äußeren Arteria carotis entstehen, wurden seziert, zweifach mit Seide 6-0 abgebunden und geschnitten. Die externe A. carotis wurde dann mit Seide 5-0 doppelt abgebunden und geschnitten. Außerdem wurde die rechte innere Arteria carotis aus dem umgebenden Bindegewebe herausgeschnitten, um die Pterygopalatinarterie freizulegen. Die externe Arteria carotis wurde eingeschnitten, und über diesen Einschnitt wurde ein embolisierender Faden im Abstand von 21 mm in die interne Arteria carotis eingesetzt. Die Spitze des Fadens kam aus der Mitte der zerebralen Arterie und trat etwa 1-2 mm in die vordere zerebrale Arterie ein, so dass die mittlere Arterie durch den zentralen Teil des Fadens occludiert war.
  • Bei scheinoperierten Ratten wurde der Hauteinschnitt ohne Einsetzen eines embolisierenden Fadens in die innere Arteria carotis geschlossen. Die Ratten wurden bis zum Tötungszeitpunkt entsprechend dem Plan gehalten.
    • 2) Reperfusions-Modell
  • Nachdem die mittlere zerebrale Arterie mit einem embolisierenden Faden für 2 Stunden occludiert war, wurde der Faden unter Etheranästhesie entfernt, um eine Reperfusion zu ermöglichen.
    • 5. Verabreichung des Test- und Kontroll-Arzneimittels
  • Unmittelbar nach Einsetzen des embolisierenden Fadens wurde den Ratten eine kontinuierliche Infusion von physiologischer Kochsalzlösung oder 0,6%iger BHBNa-Lösung über eine Kanüle, welche am Vortag in die femorale Vene eingesetzt worden war, gegeben. Die Verabreichung erfolgte mit einer Rate von 5 ml/kg/h unter Verwendung einer Infusionspumpe und wurde bis zum Tötungszeitpunkt nach Plan (24 Stunden nach Reperfusion) fortgesetzt.
    • 6. Herstellung von zerebralen Proben
  • Jede Ratte wurde 24 Stunden nach Reperfusion getötet. Das Cerebrum wurde isoliert und unter Verwendung eines Brain Slicers (MUROMACHI KIKAI Co., Ltd.), ausgehend von einem Punkt 7 mm hinter dem Rand des Prosenzephalon bis zur interatrialen Linie (Telencephalon) in 2 mm-Kranzschnitte geschnitten. Die Hirnschnitte wurden zum Nachweis normaler Mitochondrien durch Gesamteintauchen über 30 Minuten in eine 2%ige Lösung von 2,3,5-Triphenyltetrazoliumchlorid (TTC) in physiologischer Kochsalzlösung gefärbt. Die gefärbten Schnitte wurden mit 10%igem neutralem gepuffertem Formalin fixiert.
    • 7. Beurteilung der Hirnschnitte
  • Photographien der TTC-gefärbten Kranzschnitte des Cerebrums wurden unter Verwendung eines Filmscanners eingescannt, und die Daten wurden mit Bildanalysesoftware (NIH Image) bearbeitet. Die prozentuale Infarktfläche (Mitochondrientod) wurde bei jedem zerebralen Schnitt aus der Gesamtfläche der ungefärbten Regionen im Vergleich zu der Gesamtfläche des Schnitts errechnet.
    • (Resultate)
  • Die prozentualen Infarzierungsdaten, die erhalten wurden, sind in Tabelle 2 angegeben. TABELLE 2 Infarzierungsdaten
  • Die mittlere prozentuale Infarzierung war 35,18 ± 2,69% bei Ratten, die eine kontinuierliche Infusion physiologischer Kochsalzlösung über einen 2-Stundenzeitraum der Occlusion der mittleren zerebralen Arterie und des anschließenden 24-stündigen Reperfusionszeitraums erhielten. Infarkte wurden im Bereich der mittleren zerebralen Arterie (Temporallappen), dem Bereich der vorderen zerebralen Arterie (Parietallappen) und dem Bereich in und um das Corpus striatum in der rechten zerebralen Hemisphäre festgestellt. Diese Feststellungen legten nahe, dass sich eine Infarzierung nicht nur in der zentralen ischämischen Region, sondern auch in den umgebenden Regionen (Parientallappen und Corpus striatum) nach Occlusion der mittleren zerebralen Arterien entwickeln kann.
  • Andererseits reduzierte eine kontinuierliche Infusion von BHBNa (30 mg/kg/h) unmittelbar nach einer arteriellen Occlusion die mittlere prozentuale Infarzierung auf 18,99 ± 1,59%. Die meisten Infarktherde wurden in der zentralen ischämischen Zone lokalisiert, wenige erstreckten sich auf die umgebenden Regionen.
    • Beispiel 8: Toxizitätsuntersuchung
  • (1) BHBNa wurde Wistar- oder SD-Ratten beiderlei Geschlechts in einer Einzeldosis von 2000 mg/kg oral oder intravenös verabreicht. Die Ratten überlebten ohne anormale Befunde.
  • (2) BHBNa wurde wiederholt oral oder intravenös über 2 Wochen männlichen Wistar- oder SD-Ratten verabreicht. Die Ratten, denen 500 mg/kg bis 2000 mg/kg gegeben wurden, überlebten ohne anormale Befunde.
    • Beispiel 9: Rezeptur
  • Die folgenden Komponenten wurden in den spezifizierten Mengen zur Herstellung parenteraler Lösungen gemäß den geeigneten Verfahren verwendet:
  • &beta;-Hydroxybuttersäure-Monoglycerat 16,0 g
  • Natriumchlorid 3,15 g
  • Kaliumchlorid 0,30 g
  • Jede Komponente wurde in etwa 950 ml Wasser aufgelöst, der pH wurde mit Salzsäure oder Natriumhydroxid auf 7,0 eingestellt. Dann wurde mehr Wasser zugesetzt, wobei genau auf 1.000 ml eingestellt wurde. Die so hergestellte Lösung wurde durch ein 0,20 um-Membranfilter filtriert, das Filtrat wurde in einen 500 ml-Glasbehälter eingefüllt und autoklaviert, wobei eine Präzipitat-freie, farblose, parenterale Lösung erhalten wurde.
    • Beispiel 10: Andere Rezepturen
  • Unter Verwendung der Komponenten in den spezifizierten Mengen, die in Tabelle 3 angegeben sind, wurden nach dem oben beschriebenen Verfahren Präzipitat-freie, farblose, parenterale Lösungen erhalten.
  • Die in Tabelle 3 verwendeten Abkürzungen sind wie folgt:
  • BHB = &beta;-Hydroxybuttersäure;
  • BHBNa = Natrium-&beta;-hydroxybutyrat;
  • BHBMe = Methyl-&beta;-hydroxybutyrat
  • BHB-Oligo (3 mar) = Oligo(trimer) von &beta;-Hydroxybuttersäure TABELLE 3: Liste der Komponenten und Mengen (g/l)
  • Wie oben beschrieben wurde, können die Verbindungen der Formel (1) als Wirksubstanz zur Herstellung von Arzneimitteln für die Unterdrückung von Hirnödem, zum Schutz der zerebralen Funktion, zur Verbesserung eines verschlechterten zerebralen Metabolismus und zur Reduzierung des Ausmaßes von Hirninfarkt verwendet werden. Von diesen Agentien wird demnach erwartet, dass sie zur Verbesserung der zerebralen Funktion hochwirksam sind.

Claims (2)

1. Verwendung einer Verbindung, die durch die folgende Formel (1) dargestellt wird
worin R&sub2; ein Wasserstoffatom darstellt, wenn R&sub1; eine Hydroxylgruppe ist;
oder R&sub1; und R&sub2; unter Bildung einer Oxogruppe miteinander kombiniert sind;
R&sub3; ein Wasserstoffatom, ein Alkalimetall oder einen einwertigen oder dreiwertigen Alkoholrest darstellt,
die ein Oligomer aus 2-10 Molekülen &beta;-Hydroxybuttersäure sein kann, wenn R&sub1; eine Hydroxylgruppe darstellt und R&sub2; und R&sub3; Wasserstoffatome darstellen,
zur Herstellung eines Arzneimittels für die Unterdrückung von Hirnödem und/oder Volumenreduktion von Hirninfarkt.
2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung der Formel (I) aus &beta;-Hydroxybuttersäure, Natrium-&beta;-Hydroxybutyrat und Estern von &beta;-Hydroxybuttersäure ausgewählt wird.
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