DE2126533A1 - Verfahren zur Herstellung pharma zeutischer Zubereitungen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung pharma zeutischer ZubereitungenInfo
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Description
ΑΌ
Merck Patent Gesellschaft 26. Mai 1971
mit beschränkter Haftung
Darmstadt
Darmstadt
Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer pharmazeutischer Zubereitungen, die vorwiegend zur Behandlung
von Hyperlipidämien, insbesondere Hypercholesterxnamien und Hypertriglyceridamxen dienen und gegenüber bekannten Mitteln
überraschende und vorteilhafte Eigenschaften aufweisen.
Es gilt heute als nachgewiesen, daß ein erhöhter Lipidspiegel im Blut ein Hauptrisikofaktor bei der Entstehung von Gefäßkrankheiten,
vor allem einer Arteriosklerose und Koronarsklerose darstellt. Dieses gilt insbesondere für eine Erhöhung des Cholesterinspiegels
über 220 bis 300 mg/100 ml und eine Erhöhung des Glycerid-glycerols (Triglyceride) über 0,5 bis 0,75 mM/1 (45 bis
66 mg/100 ml) im Serum. Die Entwicklung lipidsenkender Pharmakä ist eine Notwendigkeit, um eine Hyperlipidämie therapeutisch zu
beeinflussen. Unter den für diesen Zweck zur Verfügung stehenden Substanzen befindet sich das Schilddrüsenhormon Thyroxin. Das
Hormon wird von der menschlichen Schilddrüse in seiner L~Form sezerniert; diese L-Form kann therapeutisch verwendet werden:
es beschleunigt zahlreiche Stoffwechselprozesse des menschlichen Organismus, u.a. auch den Fettstoffwechsel. Allerdings übertreffen
andere metabolische Wirkungen (Herz, Kreislauf, Verdauung, Eiweiß- und Kohlehydratstoffwechsel) des L-Thyroxins die Wirkung
auf den Lipidstoffwechsel, so daß L-Thyroxin für eine spezielle Therapie der Gefäßkrankheiten, besonders der Arteriosklerose
oder Koronarsklerose, nicht in Betracht kommt.
Ί 0 9 8 B ! / I 1 3 η
Untersuchungen der letzten Jahre haben aber gezeigt, daß der optische Antipode des L-Thyroxins, das synthetische D-Thyroxin
(d-T4, nachstehend als I bezeichnet) vorwiegend einen erhöhten
Lipidspiegel senken kann, während die für das L-Thyroxin bekannten
anderen metabolischen Wirkungen zurücktreten und nur bei
hoher Dosierung des D-Thyroxins oder dessen "Verunreinigung"
mit L-Thyroxin störend in Erscheinung treten.
Aehnliche Verhältnisse ergeben sich für das andere von der menschlichen Schilddrüse sezernierte Hormon: das L-Trijodthyronin,
Die L-Form hat deutliche allgemeine metabolische Wirkungen, während die D-Form (nachstehend als II bezeichnet) bevorzugt
auf erhöhte Lipidspiegel einwirkt. In Abhängigkeit von der Dosierung und dem Reinheitsgrad zeigen sich auch bei II
Nebenwirkungen, die der natürlichen Wirkung der L-Form entsprechen
und bei der Behandlung von Hyperlipämien unerwünscht sind.
Chemisch ist es heute möglich, die d-Formen von T. und T„
(I bzw. II) in einem Reinheitsgrad von 99 - 99,9 % herzustellen. Jede Therapie mit d-Formen bedeutet also, daß ein geringer Anteil
von L-Formen mit dem breiten Spektrum aller unerwünschter Nebenwirkungen
mit zugeführt wird und unterstreicht die Forderung, die niedrigst-wirksame Dosierung der d-Formen für die Therapie
einzusetzen.
Es wurde nun überraschend gefunden, daß es beim Menschen durch Verabfolgung einer Kombination von I und II möglich ist, die
zur Cholesterin- bzw. Lipidspiegelsenkung erforderliche Dosis der Einzelkomponenten weiter zu senken.
Hierbei handelt es sieh in doppeltem Sinn um einen synergistischen
Effekt:
1. I hat einen bevorzugten Effekt auf einen überhöhten Cholesterinspiegel;
dieser Effekt wird durch die Zugabe von II in einem Ausmaß verstärkt, der deutlich über die an sich geringe
eigene cholesterinspiegelsenkende Wirkung von II hinausgeht.
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-Αλλ
2. II hat einen bevorzugten Effekt auf einen überhöhten Gesamtlipid-
bzw. Triglyceridspiegel; die Zugabe von I bewirkt eine
verstärkte Senkung des Gesamtlipidspiegels, die durch die alleinige Gabe von I nicht zu erzielen wäre.
Die Kombination von I und II senkt somit den Cholesterin- und Lipidspiegel erheblicher als die Einzelkomponenten I und II.
Folgende klinische Beispiele mögen die Wirkung der Kombination von I und II erläutern:
So bewirkte beispielsweise eine 8-wöchige Gabe von 2 mg I (in Form des Na-Salzes) pro Tag an einer 65-jährigen Patientin
eine Herabsetzung des Cholesterinspiegels von 313 auf 273 rag%
und eine Herabsetzung des Gesamt-Lipidspiegels von 1012 auf
rag%. Eine anschließende 4-wöchige Gabe von 0,5 mg II (in Form
des Na-Salzes) pro Tag ließ den Cholesterinspiegel praktisch unverändert (280 mg%), während der Gesamt-Lipidspiegel auf
819 mg% sank. Eine anschließende 7-wöchige Gabe einer Kombination von 1 mg I und 0,25 mg II (in Form der Na-Salze; diese
spezifische Kombination wird nachstehend als III bezeichnet) führte zu einer weiteren Senkung des Cholesterinspiegels auf
200 mg% und des Lipidspiegels auf 790 mg%. Bei einer anderen
72-jährigen Patientin wurde der Cholesterinspiegel durch eine 8-wöchige Gabe von 2 mg I von 387 auf 341 mg% und der Gesamt-Lipidspiegel
von 1020 auf 970 mg% gesenkt. 4-wöchige Anwendung von 0,25 mg II pro Tag führten praktisch zu keiner Aenderung
(352 bzw. 969 mg%). Darauffolgende 8-wöchige Applikation
von III reduzierte den Cholesterinspiegel auf 310, den
Gesamt-Lipidspiegel auf 782 mg%. Durch Kontrollversuche konnte gezeigt werden, daß auch eine längere Anwendung von
I bzw. II allein in physiologisch tolerierbaren Dosen keine weitere Senkung des Cholesterin- bzw. Lipidspiegels zur Folge
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hatte; es wurden vielmehr stationäre Werte erreicht, die in der Folge nicht mehr unterschritten wurden. Erst eine Applikation
der Kombination III brachte auch in diesen Fällen eine weitere Absenkung des Cholesterin- bzw. Gesamtlipidspiegels.
In ähnlicher Weise wirkten Kombinationen von I und II in
anderen Mengenverhältnissen unterhalb der Verträglichkeitsgrenzen der beiden Substanzen.
Gegenstand der Erfindung ist dementsprechend ein Verfahren
zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man d-Thyroxin (I) oder eines seiner
physiologisch unbedenklichen Salze zusammen mit d-Trijodthyronin (II) oder einem seiner physiologisch unbedenklichen Salze und
zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen oder halbflüssigen Hilfs- oder Trägerstoff in eine geeignete Dosierungsforra
einer pharmazeutischen Zubereitung bringt. Gegenstand der Erfindung sind ferner die genannten pharmazeutischen Zubereitungen
selbst.
In der Regel werden die Verbindungen I und II in Form ihrer bekannten Natriumsalze eingesetzt. Selbstverständlich ist
es jedoch möglich, anstelle der Natriumsalze auch andere physiologisch unbedenkliche Salze zu verwenden, z.B. andere
Alkalimetallsalze, Erdalkalimetall-, Ammonium- oder substituierte Ammoniumsalze. Beispielsweise kommen die Kalium-, Lithium-,
Calcium-, Aluminium- und Eisensalze in Frage. Als substituierte Ammoniumsalze kommen insbesondere solche in Betracht, die sich
von z.B. niederen Mono-, Di- oder Trialkylaminen, Mono-, Dioder Trialkanolaminen ableiten. Ferner ist es möglich, die
freien Aminosäuren selbst zu verwenden.
■?0 985 1/113
I und II können in den erfindungsgemäß herstellbaren Zubereitungen in beliebigen Verhältnissen vorliegen,
zweckmäßig in Gewichtsverhältnissen zwischen 1 : 1 und ΙΟ : 1, vorzugsweise 3 : 1 bis 5 : 1, insbesondere 4:1.
Die Zubereitungen werden vorzugsweise in Einzeldosierungen verabfolgt, die zweckmäßig 0,2 bis 4, vorzugsweise 0,5 bis
2, mg I und 0,05 bis 1, vorzugsweise 0,1 bis 0,5, mg II
enthalten. Der Gesamtgehalt der Zubereitungen an I liegt vorzugsweise etwa zwischen 0,01 und 1, insbesondere zwischen
0,05 und 0,5 Gewichtsprozent, der an II vorzugsweise zwischen 0,002 und 0,2, insbesondere 0,01 und 0,1 Gewichtsprozent.
Die erfindungsgemäß erhältlichen Zubereitungen können insbesondere
in der Humanmedizin, aber auch in der Veterinärmedizin eingesetzt werden. Sie eignen sich insbesondere zur
Behandlung aller sekundären Formen der Hypercholesterinämie und Hypertriglyceridämie in Verbindung mit der Therapie der
Grundkrankheit (z.B. Diabetes, chronische Pankreatitis und Leberkrankheiten). Weiterhin können mit den erfindungsgemäßen
Zubereitungen alle Hyperlipoproteidämien behandelt werden, z.B. die essentielle Hypercholesterinämie, Mischformen von
Hypercholesterinämie und Hypertriglyceridämie, die kohlehydrat-induzierte
Hyperlipidämie und die kalorieninduzierte Hyperlipidämie.
Die erfindungsgemäßen Zubereitungen werden vorzugsweise
enteral, insbesondere oral verabfolgt. Für die enterale
Applikation eignen sich insbesondere Tabletten, Dragees oder Kapseln, ferner auch z.B. Sirupe oder Säfte. Als
Trägersubstanzen kommen solche organischen oder anorganischen Stoffe in Frage, die für die vorgesehene Applikation geeignet
sind und die mit den Wirkstoffen nicht in Reaktion treten, wie beispielsweise Wasser, Aethanol, Benzylalkohol, Polyäthylen-
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glykole, Gelatine, Lactose, Stärke, Magnesiurastearat, Talk,
Cellulose und deren Derivate, Kieselsäure. Die Zubereitungen können erforderlichenfalls sterilisiert und/oder mit Hilfsstoffen,
wie Gleit-, Konservierungs-, Stabilisierungs- oder Netzmitteln, Emulgatoren, Salzen zur Beeinflussung des osmotischen
Druckes, Puffersubstanzen, Färb-, Geschmacks- und/oder Aroraastoffen
versetzt werden.
Beispiel 1 : Tabletten
Ein Gemisch von 100 g Natriumsalz des d-Thyroxins (I) und
25 g Natriumsalz des d-Trijodthyronins (II) werden in Form
einer Lösung in Methanol auf 8,275 kg Lactose aufgezogen. Man dunstet das Lösungsmittel unter vermindertem Druck bei
40° ab und mischt das erhaltene Pulver mit 0,1 kg Magnesiumstearat, 0,3 kg feinteiliger Kieselsäure, 0,6 kg Cellulosepulver,
0,1 kg Natriumsalz der Carboxymethylcellulose und 0,5 kg Kartoffelstärke. Anschließend wird in üblicher Weise
zu Tabletten von je· 100 mg tablettiert.Jede Tablette enthält
1 mgl(Na-Salz) und 0,25 mg II (Na-SaIz),
Beispiel 2 : Tabletten
Man arbeitet analog Beispiel 1 derart, daß man Tabletten folgender Zusammensetzung erhält:
Natriumsalz des d-Thyroxins Natriumsalz des d-Trijodthyronins .
Lactose
Maisstärke
Calciumstearat
| ο, | 2 | mg |
| ο, | 05 | mg |
| 75 | mg | |
| 23, | 75 | mg |
| 1 | mg |
209851 η 130
Beispiel 3 : Tabletten
Man arbeitet analog Beispiel 1 derart, daß man Tabletten folgender Zusammensetzung erhält:
Natriumsalz des d-Thyroxins 2 mg
Natriumsalz des d-Trijodthyronins 0,2 mg
Lactose 80 mg
Kartoffelstärke 15,8 mg
Talk 2 mg
Beispiel 4 : Tabletten
Man arbeitet analog Beispiel l· derart, daß man Tabletten folgender Zusammensetzung erhält:
Natriumsalz des d-Thyroxins 1 mg
Natriumsalz des d-Trijodthyronins 1 mg
Lactose 86 mg
Weizenstärke 40 n ng
Arrowroot 18 rag
Magnesiumstearat 2 mg
Talk 2 mg
Beispiel 5 : Dragees
Drageekerne, die z.B. nach einem der Beispiele 1 bis 4 erhältlich sind, werden mit einer üblichen Drageedecke aus Zucker,
Maisstärke, Talk und Tragant überzogen, derart, daß jedes Dragee eine 150 mg schwere Drageedecke enthält.
209851 /1 13
Beispiel 6 : Kapseln
Αϊ
Ein Gemisch bestehend aus 400 g Natriumsalz des d-Thyroxins
und 40 g Natriumsalz desd-Trljodthyronins werden in Form
einer Lösung in Aethanol auf 9 kg Lactose aufgezogen. Man dunstet das Lösungsmittel unter vermindertem Druck bei 40° ab,
mischt das erhaltene Pulver mit 360 g Talk, 100 g feinteiliger Kieselsäure und 100 g Magnesiumstearat und füllt in üblicher
Weise in Hartgelatinekapseln, so daß jede Kapsel 4 mg I (Na-SaIz) und 0,4 mg II (Na-SaIz) enthält.
Es ist nach der Erfindung natürlich auch möglich, I und II gemeinsam, aber in Form von getrennten Dosierungs-Einheiten
zu verabfolgen, wie nachstehendes,Beispiel veranschaulicht.
Beispiel 7 : Tabletten
Man arbeitet analog Beispiel 1 derart, daß man Tabletten folgender
Zusammensetzungen erhält:
(a) Natriumsalz des d-Thyroxins Lactose
Magnesiumstearat feinteilige Kieselsäure Cellulosepulver Natriumsalz der Carboxymethylcellulose
Kartoffelstärke
(b) Natriumsalz des d-Trijodthyronins Lactose
Magnesiumstearat feinteilige Kieselsäure Cellulosepulver Natriumsalz der Carboxymethylcellulose
Kartoffelstärke
Man verabfolgt jeweils gleichzeitig eine Tablette der Zusammensetzung
(a) und eine Tablette der Zusammensetzung (b).
851/1130
| 1 | mg | mg |
| 83 | mg1 | mg |
| 1 | mg | mg |
| 3 | mg | mg |
| 6 | mg | mg |
| 1 | mg | mg |
| 5 | mg | mg |
| o, | 25 | |
| 83, | 75 | |
| 1 | ||
| 3 | ||
| 6 | ||
| 1 | ||
| 5 | ||
Claims (7)
1. Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen, dadurch gekennzeichnet, daß man d-Thyroxin oder eines seiner
physiologisch unbedenklichen Salze zusammen mit d-Trijodthyronin oder einem seiner physiologisch unbedenklichen Salze
und zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen oder halbflüssigen Hilfs- oder Trägerstoff in eine geeignete Dosierungsform einer pharmazeutischen Zubereitung bringt,
2. Pharmazeutische Zubereitung, gekennzeichnet durch einen Gehalt
an d-Thyroxin oder einem seiner physiologisch unbedenklichen Salze und d-Trijodthyronin oder einem seiner physiologisch
unbedenklichen Salze neben mindestens einem festen, flüssigen oder halbflüssigen Hilfs- oder Trägerstoff.
3. Zubereitung nach Anspruch 2, gekennzeichnet durch einen Gehalt an dem Natriumsalz des d-Thyroxins und dem Natriumsalz
des d-Trijodthyronins.
4. Zubereitung nach Anspruch 2 oder 3, gekennzeichnet durch einen Gehalt an d-Thyroxin oder einem seiner physiologisch
unbedenklichen Salze und an d-Trijodthyronin oder einem seiner physiologisch unbdenklichen Salze im Gewichtsverhältnis
1:1 bis 10:1, vorzugsweise 3:1 bis 5:1, insbesondere 4:1.
5. Zubereitung nach Anspruch 2, 3 oder 4, gekennzeichnet durch
einen Gehalt an 0,2 - 4, vorzugsweise 0,5 - 2 mg d-Thyroxin oder eines seiner physiologisch unbedenklichen Salze und
0,05 - 1, vorzugsweise 0,1 - 0,5, mg d-Trijodthyronin oder
eines seiner physiologisch unbedenklichen Salze.
6. Verwendung der Zubereitung nach Anspruch 2 bis 5 zur Behandlung
von Hyperlipidämien, insbesondere Hypercholesterinamien und Hypertriglyceridämien in Lebewesen,
7. Zubereitung nach Anspruch 2,3,4 oder 5, dadurch gekennzeichnet
daß d-Thyroxin und d-Trijodthyronin bzw. deren physiologisch
unbedenkliche Salze in getrennten Dosierungs-Einheiten vorliegen.
2 0 i) 8 5 Ϊ / 1 1 :i P
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