DE4343592C2

DE4343592C2 - Use of R - (+) - alpha-lipoic acid and its metabolites in the form of the free acid or as salts or esters or amides for the treatment of glucose metabolic disorders in the central nervous system

Info

Publication number: DE4343592C2
Application number: DE19934343592
Authority: DE
Inventors: Klaus Dr Wessel; Harald Dr Borbe; Stefan Prof Szelenyi; Heinz Dr Ulrich; Helmut Dr Hettche; Peter Prof Jenner
Original assignee: Asta Medica GmbH
Current assignee: Evonik Operations GmbH
Priority date: 1993-12-21
Filing date: 1993-12-21
Publication date: 1998-04-16
Anticipated expiration: 2013-12-22
Also published as: DE4343592A1

Description

Die Erfindung bezieht sich auf die neue Verwendung eines an sich bekannten Arzneistoffs zur Behandlung von Glukosestoffwechselstörungen des zentralen Nervensystems und deren Herstellung.The invention relates to the new use of a drug known per se for the treatment of Central nervous system disorders and their glucose metabolism disorders Manufacturing.

R-(+)-α-Liponsäure ist das physiologisch vorkommende Enantiomer der 1,2- Dithio-cyclopentan-3-valeriansäure.R - (+) - α-lipoic acid is the physiologically occurring enantiomer of 1,2- Dithio-cyclopentane-3-valeric acid.

R-(+)-α-Liponsäure ist ein im Pflanzen- und Tierreich ubiquitäres Coenzym von alpha-ketosäuren-Dehydrogenasen (Pyruvatdehydrogenase, alpha-Ketoglutarat dehydrogenase u. a. m) und wirkt damit an einer Schlüsselstelle des Zucker- und Energiestoffwechsels der Zelle. Es wird in seiner Funktion als intramolekulares Redoxsystem jeweils oxidiert (α-Liponsäure) und reduziert (Dihydroliponsäure).R - (+) - α-lipoic acid is a coenzyme of ubiquitous in the plant and animal kingdom alpha-keto acid dehydrogenases (pyruvate dehydrogenase, alpha-ketoglutarate dehydrogenase u. a. m) and thus acts at a key point in the sugar and Cell energy metabolism. It functions as an intramolecular The redox system is oxidized (α-lipoic acid) and reduced (dihydrolipoic acid).

Als 50/50 Mischung der R-(+)-α-Liponsäure und der S-(-)-α-Liponsäure wird das Racemat eingesetzt zur Behandlung der diabetischen und alkoholischen Polyneuropathie, zur Behandlung von Knollenblätterpilzvergiftungen und von chronischen und alkoholischen Lebererkrankungen.As a 50/50 mixture of the R - (+) - α-lipoic acid and the S - (-) - α-lipoic acid, this is Racemat used for the treatment of diabetic and alcoholic Polyneuropathy, for the treatment of tuberous leaf poisoning and chronic and alcoholic liver disease.

Arzneimittel, die als Wirkstoff R-(+)-α-Liponsäure oder S-(-)-α-Liponsäure enthalten und die eine antivirale, zytoprotektive, antiinflammatorische und analgetische Wirkung entfalten sind bekannt, wobei sich die Enantiomeren hinsichtlich ihrer pharmakologischen Wirkung unterscheiden (Patentschrift EP-A 427 247).Medicines that contain R - (+) - α-lipoic acid or S - (-) - α-lipoic acid as the active ingredient and the one antiviral, cytoprotective, anti-inflammatory and analgesic Developing effects are known, the enantiomers differing in terms of their Distinguish pharmacological effect (patent specification EP-A 427 247).

Ältere Fallberichte deuten an, daß R,S-(±)-α-Liponsäure bei Patienten mit arteriosklerotischen und dementiellen Erscheinungen zu einer Besserung führen kann (Boysen K.-H., Med Welt 1967, 395-400). Parkinsonismus hingegen schien nicht anzusprechen. Eine Bestätigung dieser Ergebnisse innerhalb von dreißig Jahren therapeutischer Anwendung von R,S-(±)-α-Liponsäure in Deutschland erfolgte nicht.Older case reports indicate that R, S- (±) -α-lipoic acid in patients with arteriosclerotic and dementia symptoms lead to an improvement may (Boysen K.-H., Med Welt 1967, 395-400). Parkinsonism, however, seemed not to address. Confirmation of these results within thirty Years of therapeutic use of R, S- (±) -α-lipoic acid in Germany did not happen.

Aufgabe der Erfindung ist die Bereitstellung von Arzneimitteln, die durch Verbesserung der Glukoseaufnahme im Gehirn die Leistungsverluste bei chronisch-degenerativen Erkrankungen des zentralen Nervensystems kompensieren oder mindern sowie den Prozeß der chronischen Degeneration von Nerven- oder Hilfszellen verlangsamen, stoppen oder umkehren können.The object of the invention is the provision of drugs by Improvement in glucose uptake in the brain contributes to the loss of performance chronic degenerative diseases of the central nervous system compensate for or reduce the process of chronic degeneration of Can slow down, stop or reverse nerve or auxiliary cells.

Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß sich die R-(+)-α,-Liponsäure als geeignet erweist zur Behandlung von Glukosestoffwechselstörungen des zentralen Nervensystems.It has now surprisingly been found that the R - (+) - α, -liponic acid as proves suitable for the treatment of glucose metabolic disorders of the central Nervous system.

Das R-Enantiomer erhöht die Glukoseaufnahme sehr deutlich in den meisten Arealen des zentralen Nervensystems. Das S-Enantiomer ist weniger bis nicht wirksam und wirkt in mehreren Hirnregionen sogar hemmend. Ein ausschließlicher Einsatz von R-(+)-α-Liponsäure in Arzneimitteln ohne das teilweise hemmende S- Enantiomer bietet somit einen entscheidenden Vorteil.The R enantiomer increases glucose uptake very significantly in most Areas of the central nervous system. The S enantiomer is less or not effective and even inhibits several brain regions. An exclusive one Use of R - (+) - α-lipoic acid in drugs without the partially inhibiting S- Enantiomer therefore offers a decisive advantage.

Sowohl mit zunehmendem Alter als auch speziell bei zahlreichen chronisch degenerativen Erkrankungen des zentralen Nervensystems ist eine Verschlechterung des Energiestoffwechsels im zentralen Nervensystem festzustellen (Hoyer S. et al.. J. Neural. Transm. (Parkinson's disease and Dementia section), 3, 1-14, (1991)).Both with increasing age and especially with numerous chronic degenerative diseases of the central nervous system is one Deterioration of energy metabolism in the central nervous system (Hoyer S. et al. J. Neural. Transm. (Parkinson's disease and Dementia section), 3, 1-14, (1991)).

Durch eine Behandlung von Glukoseaufnahmestörungen durch R-(+)-α-Liponsäure werden sowohl akute Nervenleistungen und damit die cerebrale Leistungsfähigkeit verbessert als auch chronische nervale Degenerationsprozesse verzögert oder aufgehalten, wie sie bei chronisch-degenerativen ZNS-Erkrankungen als auch bei Leistungsstörungen des Alters auftreten.By treating glucose uptake disorders with R - (+) - α-lipoic acid are both acute nerve performances and thus cerebral performance improves as well as delays or delays chronic nerve degeneration processes stopped as in chronic degenerative CNS diseases as well Performance disorders of old age occur.

Pharmacological examples

1. Animal experiments have found that the radiolabeled active ingredient brain barrier permeable.
2. In experiments on the uptake of glucose in the CNS it was surprising shown that R - (+) - α-lipoic acid leads to a stronger and more pronounced uptake of glucose (measured with radioactively labeled deoxyglucose) into various Brain areas lead as with the S (-) - enantiomer, which partially inhibits.

Männliche Wistar-Ratten (280-320 g Körpergewicht) wurden mit R- oder S-α- Liponsäure (50 mg/kg Körpergewicht) i. v. behandelt. Zwei Stunden nach Gabe der Wirkstoffe wurde 14C-Desoxyglucose (25 µCi) i. v. appliziert. Die Plasmaradioaktivität wurde über 45 Minuten verfolgt. Anschließend wurden die Tiere dekapitiert. Die eingefrorenen Hirne wurde kryosektioniert und autoradiographiert. Die Autoradiographien wurden mittels eines computergestützen Image-Analysers ausgewertet. Die Ergebnisse werden in µmol/100 g × min Glukoseaufnahme als Rate der lokalen cerebralen Glukoseaufnahme ausgedrückt. Hierbei wurde die Glukoseaufnahme entsprechend Sokoloff (Sokoloff et al. J. Neurochem., 28, 897-916, (1977)) aus der Konzentration der Radioaktivität im ZNS und im Plasma sowie der Glukosekonzentration errechnet.Male Wistar rats (280-320 g body weight) were treated with R- or S-α- Lipoic acid (50 mg / kg body weight) i. v. treated. Two hours after giving the Active ingredients were 14C-deoxyglucose (25 µCi) i. v. applied. The Plasma radioactivity was followed over 45 minutes. Then the Animals decapitated. The frozen brain was cryosectioned and autoradiographed. The autoradiographs were computerized Image analyzer evaluated. The results are in µmol / 100 g × min Glucose uptake expressed as the rate of local cerebral glucose uptake. Here the glucose uptake was according to Sokoloff (Sokoloff et al. J. Neurochem., 28, 897-916, (1977)) from the concentration of radioactivity in the CNS and calculated in the plasma as well as the glucose concentration.

percentage change in glucose uptake

Unerwarteterweise zeigte sich, daß die beobachteten Veränderungen alterskorreliert auftraten. Während junge Tiere eine geringe Verbesserung der Glukoseaufnahme durch den Wirkstoff zeigten, trat die Verbesserung altersabhängig auf. Bei sehr alten Tieren war der Effekt wiederum schwächer ausgeprägt.It was unexpectedly found that the observed changes occurred according to age. While young animals have a slight improvement in The glucose uptake by the drug showed improvement age-dependent. The effect was again weaker in very old animals pronounced.

Statistisch signifikante Verbesserungen der Glukoseaufnahme in verschieden Hirnarealen durch R-(+)-α-Liponsäure bei Tiergruppen unterschiedlichen Alters (+: p<0.05, ++: P<0.01)
Statistically significant improvements in glucose uptake in different brain areas by R - (+) - α-lipoic acid in animal groups of different ages (+: p <0.05, ++: P <0.01)

R-(+)-α,-Liponsäure kann somit als ein hochspezifischer, wirksamer Arzneistoff zur Behandlung von Glukosestoffwechselstörungen bei chronisch-degenerativen Erkrankungen des zentralen Nervensystems sowie bei altersbedingten zentralen Leistungsverlusten gelten. Ebenso können die Metabolite z. B. R-(-)- Dihydroliponsäure, Bisnorliponsäure oder Tetranorliponsäure, sowie die Salze, Ester oder Amide eingesetzt werden. R - (+) - α, -liponic acid can thus be used as a highly specific, effective drug Treatment of glucose metabolism disorders in chronic degenerative diseases Central nervous system disorders as well as central age-related disorders Performance losses apply. Similarly, the metabolites z. B. R - (-) - Dihydroliponic acid, bisnorliponic acid or tetranorliponic acid, and the salts, Esters or amides can be used.

Als Indikationen für die Anwendung von Arzneimitteln, die die genannten Stoffe enthalten, kommen beispielsweise in Frage:As indications for the use of drugs containing the substances mentioned include, for example:

- Parkinson's disease
- Alzheimer's disease
- Multi-infarct dementia
- Age-related cerebral loss of performance
- Encephalopathies of different origins
- Down syndrom
- progeria
- Tardive dyskinesia
- inflammatory diseases of the CNS
- Myatrophic lateral sclerosis (ALS)
- Senile dementia

Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung von R-(+)-α-Liponsäure oder dessen Metaboliten (z. B. R-(-)-Dihydroliponsäure, Bisnorliponsäure oder Tetranorliponsäure) sowie dessen Salzen, Estern oder Amiden zur Behandlung von Glucosestoffwechselstörungen des zentralen Nervensystems.The invention relates to the use of R - (+) - α-lipoic acid or its Metabolites (e.g. R - (-) - dihydroliponic acid, bisnorliponic acid or Tetranorliponic acid) and its salts, esters or amides for treatment of central nervous system glucose metabolism disorders.

Die Herstellung dieser Verbindungen erfolgt in bekannter Weise (siehe beispielsweise auch DE-OS 41 37 773, EP 0197 407).These compounds are prepared in a known manner (see for example also DE-OS 41 37 773, EP 0197 407).

Als Einzeldosen der Wirkstoffe sind beispielsweise zu nennen:
Examples of individual doses of the active ingredients are:

a. oral forms: 10 mg-3 g
b. Parenteral forms (intravenous or intramuscular): 10 mg-12 g
c. Inhalation agent: 10 mg-2 g

Die Dosen a) bis c) können beispielsweise 1- bis 6 mal täglich oder als Dauerinfusion gegeben werden.The doses a) to c) can, for example, 1 to 6 times a day or as Continuous infusion can be given.

Galenic examples

Die angegebenen Gewichtsmengen beziehen sich jeweils auf das reine optische Isomer, nicht auf die Salze. Bei Verwendung von Salzen, Estern oder Amiden sind die Gewichtsangaben entsprechend den geänderten Molgewichten anzupassen. Die Herstellung der Salze erfolgt in bekannter Weise (siehe auch Patentschrift EP-A 427 247). The stated weight amounts relate to the pure optical Isomer, not on the salts. When using salts, esters or amides adjust the weight information according to the changed molecular weights. The salts are prepared in a known manner (see also patent EP-A 427 247).

Die pharmazeutischen Zubereitungen enthalten im allgemeinen 5 mg bis 3 g der oben erwähnten erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen als Einzeldosis. Die erreichten Wirkspiegel im Körper sollen nach Mehrfachgabe zwischen 0,1 und 100 mg/kg Körpergewicht liegen. Die Verabreichung erfolgt in Form von Tabletten, Kautabletten, Lutschtabletten, Pillen, Dragees, Kapseln, Granulaten Brausetabletten, Brausepulver, Fertigtrinklösungen, flüssigen Formen zur parenteralen Applikation sowie Aerosolen. Fertigtrinklösungen und flüssige Formen zur parenteralen Applikation können alkholische und wässrige Lösungen, Suspensionen und Emulsionen sein.The pharmaceutical preparations generally contain 5 mg to 3 g of the Compounds used according to the invention mentioned above as a single dose. The Effective levels in the body should be between 0.1 and 100 after multiple doses mg / kg body weight. It is administered in the form of tablets, Chewable tablets, lozenges, pills, coated tablets, capsules, granules Effervescent tablets, effervescent powder, ready-to-drink solutions, liquid forms for parenteral application and aerosols. Ready-to-drink solutions and liquid forms for parenteral administration, alcoholic and aqueous solutions, Suspensions and emulsions.

Die jeweiligen Arzneiformen können als Zusatzstoffe, Stabilisatoren oder Hilfsstoffe mindestens eine Substanz aus der Gruppe Vitamin E, Vitamin C, NADH, NADPH, und Ubichinon enthalten.The respective pharmaceutical forms can be used as additives, stabilizers or auxiliary substances at least one substance from the group vitamin E, vitamin C, NADH, NADPH, and ubiquinone included.

Bevorzugte Anwendungsformen sind zum Beispiel Tabletten, die zwischen 10 mg und 2 g sowie Lösungen, die zwischen 1 mg und 200 mg/ml Flüssigkeit aktive Substanz enthalten.Preferred forms of use are, for example, tablets which are between 10 mg and 2 g as well as solutions that are active between 1 mg and 200 mg / ml liquid Contain substance.

Examples: Example 1: Tablets with 100 mg R - (+) - α-lipoic acid

250 g R-(+)-α-Liponsäure werden mit 750 g mikrokristalliner Cellulose gleichmäßig verrieben. Nach dem Sieben der Mischung werden 250 g Stärke (Starch 1500/Colorcon), 732,5 g Lactose, 15 g Magnesiumstearat und 2,5 g hochdisperses Siliciumdioxid zugemischt und die Mischung zu Tabletten mit Gewicht 800,0 mg verpreßt.250 g of R - (+) - α-lipoic acid become uniform with 750 g of microcrystalline cellulose rubbed. After sieving the mixture, 250 g of starch (Starch 1500 / Colorcon), 732.5 g lactose, 15 g magnesium stearate and 2.5 g highly disperse Silicon dioxide was added and the mixture to tablets weighing 800.0 mg pressed.

Eine Tablette enthält 100 mg R-(+)-α-Liponsäure. Gegebenenfalls können die Tabletten nach üblichen Verfahren mit einem magensaftlöslichen oder magensaftpermeablen Filmüberzug versehen werden.One tablet contains 100 mg R - (+) - α-lipoic acid. If necessary, the Tablets using a gastric juice-soluble or gastric juice-permeable film coating.

Example 2: Ampoules with 250 mg R - (+) - α, -liponic acid as trometamol salt in 10 ml

250 g R-(+)-α-Liponsäure werden zusammen mit 352,3 g Trometamol (2-Amino-2- (hydroxymethyl)-1,3-propandiol) in einer Mischung aus 9 Liter Wasser für Injektionszwecke und 200 g 1,2-Propylenglykol unter Rühren gelöst. Die Lösung wird mit Wasser für Injektionszwecke auf 10 Liter aufgefüllt und anschließend durch ein Membranfilter der Porenweite 0,2 µm mit Glasfaservorfilter filtriert. Das Filtrat wird unter aseptischen Bedingungen zu 10 ml in sterilisierte 10 ml Ampullen abgefüllt.250 g of R - (+) - α-lipoic acid are combined with 352.3 g of trometamol (2-amino-2- (hydroxymethyl) -1,3-propanediol) in a mixture of 9 liters of water for Injections and 200 g of 1,2-propylene glycol dissolved with stirring. The solution is made up to 10 liters with water for injections and then by a membrane filter with a pore size of 0.2 µm is filtered with a glass fiber pre-filter. The filtrate becomes 10 ml in sterilized 10 ml ampoules under aseptic conditions bottled.

Eine Ampulle enthält in 10 ml Injektionslösung 250 mg R-(+)-α-Liponsäure als Trometamolsalz.One ampoule contains 250 mg R - (+) - α-lipoic acid in 10 ml solution for injection Trometamol salt.

Example 3: Ampoules with 250 mg R - (-) - dihydrolipoic acid in 10 ml solution for injection

60 mg Trometamol und 1 g Ethylendiamintetraessigsäure, Dinatriumsalz werden in 1,8 Liter Wasser für Injektionszwecke gelöst. Die Lösung wird 30 Minuten lang mit Stickstoff begast. Unter weiterer Begasung mit Stickstoff werden in der Mischung 2 g Natriumdisulfit und anschließend 50 g R-(-)-Dihydroliponsäure gelöst. Die Lösung wird mit Wasser für Injektionszwecke, das mit Stickstoff begast wurde, auf ein Volumen von 2 Liter aufgefüllt. Nach sorgfältigem Mischen wird die Lösung über einen Membranfilter der Porenweite 0,2 µm filtriert und das Filtrat unter aseptischen Bedingungen und unter Vor- und Nachbegasung mit Stickstoff in Ampullen zu 10 ml Füllvolumen abgefüllt.60 mg trometamol and 1 g ethylenediaminetetraacetic acid, disodium salt are in 1.8 liters of water dissolved for injections. The solution is with for 30 minutes Nitrogen fumigated. With further gassing with nitrogen, 2 g Sodium disulfite and then 50 g of R - (-) - dihydrolipoic acid dissolved. The solution with water for injections that has been gassed with nitrogen Replenished volume of 2 liters. After careful mixing, the solution is over filtered a membrane filter with a pore size of 0.2 µm and the filtrate under aseptic Conditions and with pre- and post-gassing with nitrogen in ampoules of 10 ml Filled volume.

Eine Ampulle enthält in 10 ml Lösung 250 mg R-(-)-Dihydroliponsäure als TrometamolsalzOne ampoule contains 250 mg R - (-) - dihydrolipoic acid in 10 ml solution Trometamol salt

Claims

1. Use of R - (+) - α-lipoic acid or its metabolites and its Salts, esters or amides for the treatment of glucose metabolism disorders of the central nervous system.

2. Use of at least one substance from the group vitamin E, vitamin C, NADH, NADPH and ubiquinone as additives, stabilizers or auxiliaries according to claim 1.