DE3875107T2 - Verwendung von fructose-1,6-diphosphat zur behandlung von akuten alkoholvergiftungen und chronischem alkoholismus und verwandte pharmazeutische zusammensetzungen. - Google Patents

Description

• Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Fructose-1,6diphosphat, geeigneterweise in Form des Natriumsalzes C&sub6;H&sub1;&sub2;Na&sub2;O&sub1;&sub2;P&sub2; bei der therapeutischen Behandlung von somatischen und psychischen Erscheinungen infolge alkoholischer Intoxikation.
• Während der letzten Jahre wurde ein wachsendes Interesse am Alkoholismus und seiner Behandlung festgestellt, da ein starker Mißbrauch alkoholischer Getränke die Ursache einer Vielzahl psychischer, physischer und sozialer Krankheiten ist. Organ- und Systemschäden bei starken Trinkern und bei Alkoholpatienten sind das Ergebnis eines wiederholten Ausgesetztseins der Zellen und des Gewebes gegenüber Alkohol und seines Haupt-Metaboliten, dem Acetaldehyd, wobei dieses Ausgesetztsein eine verlängerte Zellkrankheit darstellt, hervorgerufen durch Lipidperoxydation mit zellulärem Sauerstoffmangel, Mitochondrienschädigung und Reduktion der Proteinsynthese.
• Im allgemeinen ist es bei Patienten im Zustand akuter Trunkenheit die erste und einzige Aufgabe, den Betrunkenheitszustand zu beseitigen. Bei der Behandlung dieser Fälle werden neben aktiven Psychosedativa, wenn ein Desinhibierungs-Reizungs-Muster vorliegt, oder Nervenstimulantien im Falle klarer Depression der Nervenfunktion, Substanzen eingesetzt, die schnell eine Alkoholämie verringern. Von diesen Substanzen werden Glucose, Pyruvat, Alanina, Vitamin B&sub6; und Pyridoxin-Pyrrolidon-Carboxylatsalz verwendet.
• Der Hauptteil der hospitalisierten chronischen Alkoholiker zeigt Zeichen von Fehlernährung, die von subklinischen Ernährungs- und Vitaminmängeln abweichen, bis zu fortgeschrittenen Fehl-Ernährungszuständen (in der angelsächsischen Literatur als "derelict type"-Patient bezeichnet). Bei den letzteren ist das Körpergewicht reduziert, und die Werte der anthropometrischen und Labor-Parameter weisen auf eine merkliche Verschlechterung der Ernährungs- Indizes hin.
• Bei einem fehlernährtem Alkoholiker spielen diätetische und pharmakologische Behandlungen eine vorherrschende Rolle; im Gegensatz dazu basiert die Einstellung zu dem sogenannten "flourish-type"-Patienten im wesentlichen auf dem alkoholischen Entzug, zusammen mit der psychopharmakologischen Therapie und psychologisch-sozialen Unterstützungen. In diesen Fällen werden neben dem Einsatz spezieller Arzneimittel zur Steuerung psychatrischer (Benzodiazepine) und neurovegetativer (Beta-Blockierungs-Arzneimittel) Manifestationen, die während der alkoholischen Entzugsphase vorhanden sind (Entzugssyndrom), das hydro-elektrolytische Gleichgewicht und die metabolische Wiederherstehung durch Gabe von Insulin in geringen Dosen zu enteralen und parenteralen Diätetika unterstützt.
• Die FR-A-2549372 und die US-A-4546095 offenbaren pharmazeutische Zusammensetzungen aus Fructose-1,6-diphosphat. Fructose-1,6-diphosphat ist bekannt als natürliches Produkt der Glycolyse (z. B. siehe FR-M-6065) und ist somit auch mit der alkoholischen Fermentation verbunden, dem katabolischen Weg von Glucose-produzierendem Ethanol. Andere Dokumente zeigen die Einbeziehung und entsprechende Verwendung von Fructose bei der Reduzierung des alkoholischen Blutspiegels (z. B. siehe DE-A-3115348) oder des hepatitischen Metabolismus (Biotransformation) von Ethanol (siehe FR-A-2340725).
• Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß Fructose-1,6-diphosphat, intravenös verabreicht, zu außerordentlich interessanten therapeutischen Ergebnissen führt bei der akuten alkoholischen Intoxikation, bei Manifestationen infolge akuter alkoholischer Trunkenheit und bei chronischem Alkoholismus.
• Männliche Versuchspersonen (im Alter von 19 bis 46 Jahren, 73 kg Durchschnittsgewicht) in gutem gesundheitlichem Zustand, wie durch objektive Tests und hämatologische und biochemische Analysen bestätigt, nahmen an der Untersuchung teil. Keine der Personen hatte weder während der Woche vor der Untersuchung noch während der Untersuchung Drogen eingenommen.
• Jeder Person wurde in zwei Sitzungen, mit einem einwöchigen "Erholungs"- Zeitraum zwischen den Sitzungen, Ethanol (Kontrolle) und Ethanol mit Fructose-1,6-diphosphat(FDP)-Zusatz entsprechend einem experimentellen Überkreuz-Plan verabreicht. Nach einer Nacht mit Fasten erhielt jeder Patient Ethanol oral am Morgen mit einer Rate von 0,5 g/kg Körpergewicht als eine 30 %ige Ethylalkohollösung von analytischer Reinheit in sprudelnden Mineralwasser. FDP wurde verabreicht mit einer Rate von 250 mg/kg Fructose-1,6-diphosphat-Natriumhydratsalz in intravenöser Infusion während 20 Minuten (2,5 ml/kg).
• Von den individuellen Daten, die in jeder Sitzung und für jedes Objekt erhalten wurden, wurden die Werte der folgenden Parameter berechnet: maximale Konzentration (Cmax), Zeit für das Erreichen der maximalen Konzentration (Tmax), mittlere Dauer der Absorption (Ab t½), mittlere Dauer der Eliminierung (El t½) und die Fläche unter der Kurve null bis Unendlich (AUC). Die Ethanol- und Acetaldehyd-Konzentrationen, wie sie in den beiden Sitzungen der Untersuchung gemessen wurden, und die Werte der pharmako-kinetischen Parameter, wie oben angeführt, wurden nach dem Student's t-Test für paarweise Daten verglichen, mit Ausnahme der maximalen Konzentrationszeiten von Ethanol, die mit Hilfe des Wilcoxon-Tests verglichen wurden. Der Grad der statistischen Signifikanz wurde bei 5 % angesetzt.
• Tabelle 1 zeigt für jede Person die Ethanolkonzentrationen zu sieben Zeiten während der beiden Behandlungssitzungen, den Kontrollwert und die FDP- Verabreichung. Die Mittelwerte bei 15, 30 und 60 Minuten nach der Verabreichung von Ethanol sind geringer nach Vorbehandlung mit FDP (p 0,05). Der Differenz-Prozentsatz bei den Konzentrationen, beobachtet nach FDP, betrug 70 % bei 15 Minuten, 64 % bei 30 Minuten, 31 % bei 60 Minuten, im Vergleich zum Kontrollwert.
• In Tabelle 2 sind die Durchschnittswerte der pharmako-kinetischen Parameter von Ethanol aufgeführt. Der Durchschnitt der maximalen Konzentrationen bei den acht Versuchspersonen ist höher bei der Kontrollsitzung, 14,13 mMol/l (10,4 bis 17,2 mMol/l Bereich), als bei der FDP-Vorbehandlungssitzung, 10,75 mMol/l (5,2 bis 17,1 mMol/l Bereich); allerdings erreicht die beobachtete Differenz keine statistische Signifikanz.
• Die Zeit für das Erreichen der maximalen Konzentration, wie in Gegenwart von FDP berechnet, war 120 % (p < 0,05) länger als die, wie für die Kontrollsitzung festgestellt.
• Die Absorptions-Halbwertzeit von Ethanol betrug 0,23 Std. in der Kontrollsitzung und 0,69 Std. nach der Infusion mit FDP; der Vergleich zwischen diesen Werten (p> 0,05 zeigt eine 66 %-Differenz bei der Alkoholabsorptionsrate.
• Es gab keine signifikanten Differenzen zwischen dem AUC der Kontrollsitzung (2695 mMol min/l Durchschnitt) und dem AUC im Hinblick auf die FDP- Sitzung (2229 mMol min/l Durchschnitt). Ein ähnliches Ergebnis wurde für die Eliminierung der Halbwertszeit erreicht (2,4 Stunden Kontrolle Durchschnitt, 2,7 Stunden FDP Durchschnitt), die nur für 7 Personen berechnet wurde, da die für die Person 2 erhältlichen experimentellen Daten nicht ausreichend waren.
• Hämatische Konzentrationen von Acetaldehyd aus dem Metabolismus von Ethanol wurden bei allen Personen gemessen, und sowohl die individuellen Werte als auch die Durchschnittswerte sind in Tabelle 3 aufgeführt. Es gibt keine statistisch signifikanten Differenzen bei einer der in Betracht zu ziehenden Zeiten.
• Die Ergebnisse aus dieser Untersuchung zeigen, daß FDP die Kinetik des Ethanols auf unterschiedlichen Wegen beeinflußt. Die Absorptionsrate fällt, wenn FDP vor der Gabe von Alkohol verabreicht wird, wie aus den höheren Werten von sowohl der Absorptionshalbwertszeit als auch der Zeit für die Erreichung der maximalen Konzentration ersichtlich, und die Konzentrationen von Ethanol bei der Zeit 60 Minuten sind wesentlich geringer nach Vorbehandlung mit FDP.
• Die Fläche unter der Kurve und die Eliminierungshalbwertszeit sind allerdings nicht durch einen signifikaten Gehalt infolge der Verabreichung des Arzneimittels beeinträchtigt. Dies könnte sein, da die Eliminierungshalbwertszeit von FDP kurz ist, weniger als 15 Minuten, was verhüten würde, daß der pharmakologische Effekt über die erste Stunde hinaus beibehalten wird.
• Die Unterschiede bei den Zeiten für die Erreichung der maximalen Konzentration stimmen in ihrer Signifikanz mit den beobachteten Unterschieden bei den hämatischen Konzentrationen von Ethanol bei den Zeiten 15, 30 und 60 Minuten überein. Dies würde auf eine frühe Wirkung von FDP auf den Metabolismus des Alkohols hinweisen, sobald das Arzneimittel in den Blutkreislauf eintritt. Fig. 1 zeigt tatsächlich, daß AUC, wie berechnet im Bereich 0 bis 90 Minuten, 40 Prozent niedriger ist nach Verabreichung von FDP.
• Diese Daten lassen darauf schließen, daß FDP in wiederholten Dosen in 30 Minuten-Intervallen nach der Einnahme von Alkohol verabreicht werden sollte, um die Eliminierungsrate zu beeinflussen, und um dadurch die Gesamt-AUC zu verringern sowie die maximale Konzentration, und um die Kurvenneigung während der Abklingphase zu erhöhen.
• Die Ergebnisse aus dieser vorläufigen Untersuchung zeigen, daß FDP bei der Behandlung von akuter alkoholischer Intoxikation hilfreich sein kann.
Akute Trunkenheit
• Es wurden 28 Patienten ausgewählt, 26 Männer und 2 Frauen, im Alter von 17 bis 68 Jahren, die durch die Erste Hilfe aufgenommen worden waren nach Verletzungen als Folge eines Zustandes akuter Trunkenheit (18 Fälle) oder wegen Erscheinungen, die dem Zustand der Trunkenheit zuzurechnen waren (10 Fälle). Von den zur Beobachtung kommenden Handlungen betrafen 18 chronische Alkoholiker und 10 waren Personen ohne Aufzeichnungen betreffend Alkoholismus (Tabelle 4). Herausgelassen wurden solche Personen, bei denen starke Schädeltraumata, starke motorische Störungen oder Delirium tremens auftrat, sowie Rauschgiftsüchtige.
• Die Patienten erhielten dann nach dem Zufallsprinzip eine schnelle Infusion von 15 g FDP als 10 %ige Natriumsalzlösung von FDP oder eine 5 %ige (150 ml) Glucoselösung. 15 Minuten nach der vollständigen Infusion wurden die Einschätzungen wiederholt.
• Im Anschluß an die ersten anamnetischen und diagnostischen Überprüfungen wurden Messungen des arteriellen Druckes und der Herzgeschwindigkeit vorgenommen. Anschließend wurde eine Einschätzung der basalen Bedingungen durchgeführt hinsichtlich des psychischen und Verhaltensstatus (psychomotorische Exzitation, Vigilanz, Raum-Zeit-Orientierung und Klarheit des Geisteszustandes) und des neurologischen Zustandes (Gleichgewicht, Zeigefinger-Nasen-Test, Augenlid-, Hornhaut- und Schmerzreflexe). Für die halb quantitative Einschätzung der ausgewählten Parameter wurden strenge Maßstäbe mit willkürlichen Einschätzungen angenommen. Die Einschätzung des klaren Geisteszustandes erfolgte durch Einsatz des Figuren-Wiederholungstestes.
• Die erhaltenen Werte für jeden Patienten wurden mit denen verglichen, die vor der Behandlung erhalten worden waren mit Hilfe der Mischmodell-Varianzanalyse, gefolgt im Falle von offenkundiger Signifikanz durch den Tukey-mehrfach-Vergleichstest. Ein 5 %-Niveau wurde als Minimalniveau für die statistische Signifikanz verwendet.
• Die kardiovaskulären Parameter zeigen (Tabelle 5), daß nur bei jenen Patienten, die mit FDP behandelt worden waren, die Herzgeschwindigkeit und der diastolische arterielle Blutdruck um einen signifikanten Wert variiert, mit den Werten von 103 bis 94 Pulsschlägen/Minute und von 68 bis 75 mm Hg entsprechend. Besonders bei den Personen, die bei den Basalbedingungen Hypertension in Begleitung von Tachykardie zeigten, war die Wirkung von FDP besonders manifest und hilfreich, da sie gestattete, daß sich die normalen Werte von sowohl Blutdruck als auch Herzgeschwindigkeit wiederherstellen ließen.
• Der psychische und Verhaltenszustand der Patienten (Tabelle 6) bewies eine bemerkenswerte Verbesserung als Ergebnis der FDP-Verabreichung. Wo die leichten Verbesserungen, verzeichnet mit Glucoselösung, in keinem Fall statistisch signifikant sind, so zeigten sich tatsächlich mit der Verabreichung von FDP alle Parameter positiv und signifikant beeinflußt. Insbesondere zeigt sich beim Zustand der psychomotorischen Unregelmäßigkeit eine Tendenz zum vollständigen Verschwinden, während die Vigilanz, die Orientierungsfähigkeit und die mentale Geistesklarheit merklich verbessert sind mit der Tendenz in Richtung auf Rückkehr auf normale Zustände. Der Vergleich der Behandlungen zeigt, daß es eine signifikante Differenz zwischen FDP und Glucoselösung bei den Endwerten für die Vigilanz und die Orientierungsfähigkeit gibt.
• Was den neurologischen Aspekt betrifft (Tabelle 7), so konnten mit Glucoselösung nur mittelmäßige Veränderungen beobachtet werden, ein signifikantes Niveau konnte einzig im Falle des palpebralen Reflexes erreicht werden. Im Gegensatz dazu konnte durch Behandlung mit FDP sowohl das Gleichgewicht der Körperhaltung und der Zeigefinger-Nase-Test und die palpebralen und Schmerzreflexe signifikant verbessert werden. Alle Patienten, die bei den basalen Bedingungen eine Verschlechterung des Hornhautreflexes zeigten, wiesen am Ende der FDP-Behandlung in dieser Hinsicht einen normalen Zustand auf.
• Die Untersuchung zeigt, daß die Verabreichung von FDP eine schnelle Rückgewinnung der mentalen und Verhaltensfunktionen mit sich bringt sowie der neurologischen und hämodynamischen Parameter.
• Tatsächlich zeigten die Patienten unmittelbar nach der FDP-Infusion eine signifikante Verbesserung im Hinblick auf alle beobachteten Parameter wie Exzitationszustand, Vigilanzniveau, Raum-Zeit-Orientierung, Grad der mentalen Geistesklarheit und neurologische Tests.
• Von besonderem Interesse ist aus klinischer Sicht die Wiederherstellung normaler Herz-Kreislauf-Parameter bei solchen Patienten, die bei anfänglicher Beobachtung eine merkliche Hypotension und reflektierte Tachykardie zeigten.
• Es erscheint deutlich, daß die Verwendung von FDP zu Ergebnissen führt, die merklich und signifikant auffallender sind als solche, die durch spontane vorteilhafte Entwicklung der alkoholischen Symptomatologie mit der Zeit sind; tatsächlich gab es bei der mit Glucoselösung behandelten Gruppe in keinem Falle eine signifikante Verbesserung mit Ausnahme des palpebralen Reflexes.
• Daher kann in Hinblick auf dessen Wirksamkeit und gute Tolerierbarkeit FDP als ein hilfreiches Mittel angesehen werden für die sichere Anwendung der Behandlung von Störungen infolge akuter Trunkenheit.
Chronische Alkoholiker im Zustand der Detoxikation
• Die Untersuchung wurde in sechs Zentren durchgeführt; es wurde ein übliches Protokoll aufgenommen und es wurden chronische Alkoholiker ausgewählt, deren allgemeiner schlechter Zustand im Rahmen folgender Kriterien lag: reduziertes Körpergewicht von wenigstens 10 % geringer als üblich, wenigstens zwei Labortests mit Werten, die eine systemische Verschlechterung, hervorgerufen durch Alkohol, anzeigten: Hämatokrit < 40 %, mittleres Corpuskularvolumen > 97 um, Serum-gamma-Glutamyltranspeptidase- und Transaminase-Werte, die wenigstens zweimal über der normalen Obergrenze lagen, Bilirubin > 1,5 mg/dl, Plasma-Cholesterol < 200 mg/dl, Plasma-Albumine < 3 g/dl.
• Diese Untersuchung ließ Patienten aus, die älter als 70 Jahre alt waren oder Patienten, die an schweren renalen oder kardiovaskulären Beeinträchtigungen litten, an Diabetes oder anderen Krankheiten (Epilepsie, Delirium tremens), was eine Einschätzung der Behandlung zu Forschungszwecken verhindert haben könnte.
• Während der Untersuchung, die mit einfachem Blindversuch durchgeführt wurde, wurden zwei therapeutische Verfahren für einen Zeitraum von acht Tagen verglichen, die wie folgt verteilt waren: ein Tag (I) für die Auswahl und die Grundbestimmungen zur Zeit des alkoholischen Entzugs; sechs Tage (II-VII) für die Behandlung; ein Tag (VIII) zur Nachsorge. Die Behandlung für die Kontrollgruppe war wie folgt: Tag I, Infusion von 10 % Glucoselösung (1,000 ml) und normaler Salzlösung (500 ml) mit hinzugesetzten Vitaminen und Oligoelementen; Tage II bis VIII gemischte enterale hyperkalorische Ernährung (etwa 2,400 cal/die). Die mit FDP behandelte Gruppe erhielt zusätzlich an den Tagen II bis VII Fructose-1,6-diphosphat, 10 g alle zwölf Stunden (20 g/die), als Schnellinfusion (5 bis 10 Minuten) eines 10 %igen Hydrat-Natriumsalzlösung von FDP. Einige der Patienten erhielten an den Tagen II bis IV eine vollständig parenterale Ernährung (NTP), gefolgt von einer hyperkalorischen Diät während der restlichen drei Tage.
• Während der Untersuchung wurden keine anderen Arzneimittel verabreicht mit Ausnahme von solchen, die wegen begleitender Erkrankungen erforderlich waren und die den Ernährungszustand nicht überlagern konnten. Bei den Patienten, bei denen eine Steuerung der psychomotorischen Geistesstörung während des Abstinenzzeitraumes zwingend erforderlich war, wurde Chordimethyldiazepam (2 mg im/iv) eingesetzt, und die tägliche Dosis wurde aufgezeichnet.
• Am ersten Tag wurde insbesondere in Hinblick auf den Alkoholismus die Anamnese aufgenommen. An den Tagen I, V und VIII erfolgte eine durchgehende Überprüfung der neurologischen und psychatrischen Bedingungen der Patienten. Der psychische Zustand wurde mit Hilfe vereinfachter Einschätzungsmaßstäbe für die psychomotorische Geistesstörung und das Verhalten sowie die Bewußtseinsstörungen, die in der alkoholischen Entzugsperiode auftraten, eingeschätzt. Für das neurologische Bild wurden in Betracht gezogen die Reflexe, die exterozeptiven und propiozeptiven Überempfindlichkeiten und das Vorhandensein von Ataxie, Tremor und Krämpfen, und es wurden halbquantitative Einschätzungen von 0 (kein Symptom oder normales Bild) bis 3 (sehr starkes Symptom oder keine Reaktion) diesen zugeordnet.
• Es wurden hämatologische und biochemische Tests, die für die Bestimmung der Patienten und die Laboreinschätzung erforderlich waren, an Blutproben durchgeführt, die sowohl bei den basalen Bedingungen als auch am Ende der Behandlung erhalten wurden.
• Die Daten, die sich auf die neurologischen und psychatrischen Bedingungen bezogen, wurden analysiert mit Hilfe des statistischen Wilcoxon-zwei-Proben- Tests, und ein Wert von p kleiner als 0,01 wurde als signifikantes Niveau festgelegt.
• Eine Gesamtanzahl von 67 Patienten nahm an der Untersuchung teil, und diese wurde in zwei Gruppe eingeteilt (Tabelle 8), die mit Hilfe sowohl allgemeiner klinischer Charakteristika der Patienten als auch ihrer Übereinstimmung mit den Gruppenkriterien vergleichbar waren.
• Was die eingeführte Art der "Aufbau"-Ernährung betrifft, so wurde 51 Patienten (26 in der Kontrollgruppe, 25 in der mit FDP behandelten Gruppe) die Standard-Oraldiät während der gesamten Untersuchung gegeben, während 16 Patienten (6 in der Kontrolle, 10 in der FDP-Gruppe) eine 3-Tage-NPT-"Aufbau"- Ernährung gefolgt von Oraldiät erhielten.
Psychatrische Symptome (Tabelle 9)
• Die häufigste Störung wurde repräsentiert durch Verhaltensstörungen (23 Fälle in der Kontrollgruppe, 25 in der FDP-behandelten Gruppe), wobei weniger häufige Störungen psychomotorische Störungen (17 und 20 Fälle) und die Bewußtseinsstörungen (11 in der Kontrollgruppe, 10 in der FDP-Gruppe) waren.
• Eine sich entwickelnde Tendenz psychatrischer Störungen, die zur Zeit des alkoholischen Entzugs gegenwärtig ist, zeigt eine Verbesserung bei den Patienten in beiden der behandelten Gruppen.
• Allerdings zeigt eine Analyse der Bewertungen im allgemeinen eine schnellere Wiederherstellung der FDP-behandelten Patienten. Tatsächlich zeigten am Tage V nur diese letzteren eine Verbesserung aller einbezogen Symptome (p < 0,01). Am achten Tag wurde eine Verringerung der psychomotorischen Störungen und eine Verbesserung der Vigilanz in beiden Gruppen beobachtet; allerdings verschwanden die Bewußtseinsstörungen bei den FDP-behandelten Patienten, nicht jedoch bei der Kontrollgruppe.
Neurologische Symptome (Tabelle 10)
• Bei 20 Patienten der Kontrollgruppe und 21 der FDP-Gruppe war eine Reduktion der Reflexe und der Überempfindlichkeit vorhanden, während Ataxie, Tremor und Krämpfe bei 29 Patienten der Kontrollgruppe und 32 der FDP- Gruppe beobachtet wurden.
• Was die Verschlechterung der Reflexe betrifft, so wurde eine signifikante Differenz zwischen den beiden behandelten Gruppen beobachtet. Tatsächlich veränderten sich nur in der FDP-behandelten Gruppe die Reflexe zum Normalen (am Tage VIII). Eine sich entwickelnde Tendenz der verbliebenen neurologischen Symptomatologie beweist nicht irgendeine Differenz zwischen den beiden Behandlungen, da die Patienten in beiden Gruppen eine allgemeine Verringerung der Anomalien im Verlaufe der Untersuchung zeigte.
• Die chronischen Alkoholiker zeigten eine große Vielzahl systemischer organischer (gastrointestinaler, pankreatischer, hepatitischer und hämatologischer) Veränderungen mit oder ohne Ernährungsverschlechterung. Diese Untersuchung ließ "flourish-type"-Patienten aus und erfaßte nur solche Patienten mit verschlechterten Ernährungsbedingungen, die während des alkoholischen Entzugs in der Lage sein würden, unmittelbare Wirkungen eines metabolischen Ernährungsschemas der Behandlung einzuschätzen.
• Das mit FDP einhergehende Ernährungsschema, das als eine wirksame Methode geprüft ist, war zu einer Beschleunigung der klinischen Wiederherstellung der Patienten fähig. Die mit dem Alkoholentzug in der Anfangsperiode der Heilung verbundene psychatrische Symptomatologie verschwand tatsächlich nach nur fünf Tagen Behandlung bei Patienten, die mit FDP behandelt worden waren.
• Eine weitere Demonstration der Wirksamkeit des mit FDP verbundenen Behandlungsschema bei der Steuerung der psychatrischen Symptomatologie ist der höhere Verbrauch von Chlordimethyldiazepam, der bei Patienten erforderlich war, die kein FDP erhalten hatten.
• Der durch Alkoholpatienten mit schlechtem Zustand durch FDP sich anbietende Schutz scheint eine Tatsache von klinischem Interesse zu sein, und es weist darauf hin, daß das Arzneimittel, wenn es mit einem unterstützenden Ernährungsschema in den Anfangsstadien der Behandlung einhergeht, die Wiederherstellung von durch Hunger unterernährten chronischen Alkoholpatienten beschleunigen kann, wodurch sowohl Beobachtungs- als auch Hospitalisierungszeiten verringert werden können. Tabelle 1 Ethanol-hämatische Konzentrationen (mMol/l) Person Zeit (Minuten) Kontrollsitzung Durchschnitt FDP-Sitzung (n) berechneter Wert (fehlt) Student t-Test für gekoppelte Daten p> 0,05 gegen Kontrolle Anmerkungen von Tabelle 1 (n) Berechneter Wert (Fehlen) Student-t-Test für gekoppelte Daten * p < 0,05 gegen Kontrolle ** p < 0,1 gegen Kontrolle Tabelle 2 Ethanol-pharmakokinetische Parameter Durchschnittswerte (DS) Parameter (Maßeinheit n Kontrollsitzung FDP-Sitzung (1) Student-t-Test für gekoppelte Daten (2) Wilcoxon-Test * p < 0,05 gegen Kontrolle Tabelle 3 Acetaldehyd-hämatische Konzentration (microMol/l) Zeit (Minuten) Person Kontrollsitzung Durchschnitt (SD) FDP-Sitzung Durchschnitt (SD) Student t-Test für gekoppelte Daten FDP gegen Kontrolle: nicht angegeben Tabelle 4 Allgemeine Charakteristika der Patienten Parameter Glucosat-Lösung FDP Männer/Frauen Alter (Jahre) Mittelwert Bereich Art des Ethylismus chronischser Ethylismus gelegentlicher Ethylismus Tabelle 5 Vitale Signale bei den zwei Behandlungsgruppen Parameter Glucosat-Lösung FDP Herzfrequenz (Schläge/Minute) arterieller diastol. Druck (mmHg) arterieller systol. Druck (mmHg) * p < 0,05 gegen basal ** p < 0,01 gegen basal Tukey-Test Tabelle 6 Werte der psychischer und Verhaltensbedingungen Parameter Glucosat FDP motorische Störungen basal final basal final Vigilanz-Verschlechterung Orientierungs-Verschlechterung Grad der Geistesklarheit * p < 0,05 gegen finales FDP ** p < 0,01 gegen basal Tukey-Test Tabelle 7 Verschlechterungswerte bei neurologischen Tests Parameter Glucosat FDP basal final basal final Gleichgewicht Zeigefinger-Nase-Test palpebraler Reflex cornealer Reflex Schmerzreflex * p < 0,05 gegen basal ** p < 0,01 gegen basal Tukey-Test Tabelle 8 Allgemeine Charakteristika der Patienten Parameter Kontrollgruppe FDP-Gruppe Männer/Frauen Alter (Jahre) Durchschnitt Mittel Bereich Gewicht (kg) Durchschnitt Bereich Gewichtsreduzierung (%) Durchschnitt Bereich Tabelle 9 Werte des psychischen und Verhaltenszustandes Parameter Kontrolle FDP motorische Störungen Verhaltensstörungen Bewußtseinsstörungenn ** p < 0,01 gegen basal Wilcoxon-Test Tabelle 10 Verschlechterungswerte bei neurologischen Test Parameter Kontrolle FDP Reflexe Überempfindlichkeit Ataxie - Tremor Krämpfe ** p < 0,01 gegen basal Wilcoxon-Test
• Die vorliegende Erfindung betrifft alle industriell anwendbaren Aspekte, die mit der Verwendung von Fructose-1,6-diphosphat, geeigneterweise in Form des Natriumsalzes, verbunden sind, als ein Prinzip, das in der Lage ist, die somatischen und/oder psychischen Manifestationen zu korrigieren, die durch alkoholische Intoxikation hervorgerufen werden. Ein wesentlicher Aspekt der Erfindung wird daher repräsentiert durch die Verwendung von Fructose-1,6-diphosphat zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen, die als aktiven Bestandteil vorherbestimmte Mengen und therapeutisch wirksame Mengen von Fructose-1,6-diphosphat enthalten, insbesondere in Form des Natriumsalzes, sowie gegebenenfalls Träger, die üblicherweise in der pharmazeutischen Branche üblich sind; und durch die Verwendung von Fructose-1,6-diphosphat für die Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen, die darüber hinaus andere aktive Bestandteile enthalten, die für die Therapie von Manifestationen alkoholischer Intoxikation geeignet sind, solange diese mit Fructose-1,6-diphosphat kompatibel sind.
• Es können täglich Dosismengen verabreicht werden im Bereich von 100 bis 400 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise im Bereich von 250 mg/kg.
• Nicht einschränkende Beispiele für pharmazeutische Formulierungen sind Ampullen für die intravenöse Infusion, enthaltend 10-20-50 g an Fructose-1,6diphosphat-Natriumsalz (C&sub6;H&sub1;&sub2;Na&sub2;O&sub1;&sub2;P&sub2;) in mikrokristalliner oder lyophilisierter Form, die mit 100-200-500 ml apyrogenem bidestilliertem Wasser zu verdünnen sind.

Claims (7)

1. Verwendung von Fructose-1,6-diphosphat zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen für die Behandlung von somatischen und/oder psychischen Manifestationen, die durch Alkohol-Intoxikation hervorgerufen werden.

2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei Fructose-1,6-diphosphat in der Form des Natriumsalzes verwendet wird.

3. Verwendung nach Anspruch 2, wobei Fructose-1,6-diphosphat-Natriumsalz in der mikrokristallinen Form verwendet wird.

4. Verwendung nach Anspruch 2, wobei Fructose-1,6-diphosphat-Natriumsalz im lyophilisierten Zustand verwendet wird.

5. Verwendung nach den Ansprüchen 1-4, wobei die pharmazeutischen Zusammensetzungen zur intravenösen Verabreichung geeignet sind.

6. Verwendung nach den Ansprüchen 1-5, wobei die pharmazeutischen Zusammensetzungen 10-50 g Fructose-1,6-disphosphat enthalten.

7. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Verabreichung täglicher Dosierungen im Bereich von 100 bis 400 mg/kg Körpergewicht geeignet sind.