DE2759051A1

DE2759051A1 - Krampfloesendes mittel

Info

Publication number: DE2759051A1
Application number: DE19772759051
Authority: DE
Inventors: Nina Ervandovna Akopjan; Svetlana Anuschavano Avetisjan; Dschemma Amajakovna Gerasimjan; Oganes Levonovitsch Mndschojan
Original assignee: Inst Tonkoj Orch Chimii Im A L
Current assignee: Inst Tonkoj Orch Chimii Im A L
Priority date: 1977-12-30
Filing date: 1977-12-30
Publication date: 1979-07-12

Description

Beschreibung
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die Medizin, insbesondere auf ein krreampflösendes Mittel zur Behandlung verschiedener Formen der Epilepsie mit leichten Anfällen.
Das erfindungsgemäße krampflösende Mittel ist neu und wurde in der Literatur nicht beschrieben.
Erfindungsgemäß besteht das neue krampflösende mittel aus dem Wirkstoff α-(para-Isopropoxyphenyl)-succinimid folgender Formel in Verbindung mit einem pharmazeutischen Füllmittel.
Das erfindungsgemäße Arzneimittel findet Verwendung zur Behandlung verschiedener Formen der Epilepsie mit leichten Anfällen, der Schläfenformen der Epilepsie, darunter auch der vaskulären Genesis. Das erfindungsgemäße Arzneimittel vermindert die Häufigkeit der Anfälle, beeinflußt günstig emotionelle Störungen; es verschwindet bei den Kranken der Zustand der Unruhe, der Spannung, es erhöht sich die geistige und Arbeitsfähigkeit, es verbessert sich die Stimmung, es mildert sich die Affektivität.
Die pharmakologische Untersuchung des erfindungsgemässen krarnpflösenden Mittels wurde im Vergleich zu weit bekannten Präparaten aus der Gruppe der Succinimide durchgeführt - (Milontin) N-Methyl- .-phenylsuccinimid und (Zarontin) -Methyl- -äthylsuccinimid. Die Allgerneinwirkung des erfindungsgemäßen Präparats wurde in Versuchen an weißen Mäusen, Ratten und Kaninchen untersucht.
Bei der intraperitonealen Einführung der Kolloidlösung des angebotenen Präparats weißen Mäusen von 20 bis 25 g Körpergewicht betrug die Minimaldosis, bei welcher die Präparastwirkung auf das äußere Verhalten des Tieres nachgewiesen wurde, 200 mg/kg Körpergewicht. Diese Dosis rief eine unbedeutende Verminderung der motorischen Aktivität hervor, die sich bei der Dosiserhöhung auf 500 bis 800 mg/kg stark erhöhte. Die Dosen über 1000 mg/kg riefen die Seitenlage der Tiere und den Schlaf hervor.
In Versuchen an weißen Ratten von 120 bis 140 g Körpergewicht wurde die Unterdrückung der motorischen Aktivität bei der Einführung etwas höherer Dosen des angebotenen Präparats (400 bis 500 mg/k) beobachtet. Bei 2,5 bis 3 kg schweren Kaninchen erzeugte das Präparat in einer Dosis von 500 bis 600 mg/kg keine merklichen Veränderungen im Verhalten.
Bei der peroralen Einführung übte das angebotene Präparat eine geringere Wirkung auf den Allgemeinzustand der Tiere als bei der intraperitonealen aus.
Hilontin rief eine ähnliche Wirkung in bedeutend kleinere Dosen hervor. So trat beispielsweise bei Mäusen eine scharfe Unterdrückung der spontanen motorischen Aktivität bei Dosen von 300 bis 350 mg/kg atit, und die Dosen, die beim Tier eine Seitenlage erzeugten, waren im Bereich von 450 bis 500 mg/kg.
Zuni Unterscnied vom angebotenen Präparat und Milontin rief Zarontin in Dosen von 500 bis 600 mg/kg bei der intraperitonealen Einführung die Aufregung hervor, die sicn in Erhöhlung der motorischen Aktivität äuf3erte. Bei einigen Tieren wurden die Störung des Ganges und der Lauf im Kreis beobachtet Bei der Dosiserhöhung auf 700 mg/kg wurde noch Tremor der hinteren Extremitäten nachgewiesen. Der Aufregungszustand der Tiere wechselte periodisch mit einer starken Hemmung ab.
Eine weitere Dosiserhöhung bis 900 mg/kg und höher rief den Schlaf bei Tieren hervor.
Die akute Toxizität des erfindungsgemäßen Präparats wurde an weißen Mäusen von 19 bis 20 g Körpergewicht untersucht.
Das Präparat wurde in Form von 1,5%- und 10%igen KolloidlösunÕen (in 0,5%iger Garboxymethylcelluloselösung) intraperitoneal einmalig eingeführt. Die Beobachtung wurde während 48 Stunden durchgeführt. Zur Bestimmung der durchschnittlichen Letaldosis (LD50) wurden die Versuchsdaten nach der Methode vo Litchfield und Ulilcoxon statistisch bearbeitet. In ähnlicher Weise wurden auch Milontin und Zarontin untersucht.
Bei der Gegenüberstellung der bei der Bestimmung der akuten Toxizität des angebotenen Präparats, Nilontin und Zarontin erhaltenen Ergebnisse wurde festgestellt, daß das angebotene Präparat die geringste Toxizität besitzt, das um das 2 fache weniger toxisch als Milontin und um das 1,5 fache weniger toxisch als Zarontin ist.
LD50 des erfindungsgemäßen Präparats beträgt 2150 mg/kg; das von Milontin - 950 mg/kg, die von Zarontin - 1325 mg/kg.
Durchschnittliche Letaldosen der Präparate sind in der nachfolgenden Tabelle 1 dargestellt.
Die Wirkung des erfindungsgemäßen Praparats bei der dauernden täglichen Einführung wurde in Versuchen an Kaninchen und Ratten untersucht.
Tabelle 1.
Benennung des Präparats LD50 mg/k, intraperitoneale Einführung bei P =0105 Das er£indungsgem-ße Präparat 2150 (1930-2390) irlilont in 950 ( 792-1140) Zaront in 1325 (1200-1462) 5 Kaninchen wurde das Präparat intraperitoneal in einer Dosis von 200 mg/kg in zeiger Kolloidlösung im Laufe von 8 jochen einmal täglich eingeführt. Drei Kontrollkaninchen erhielten intraperitoneal die Kolloidlösung in derselben Menge.
6 Ratten wurde das Präparat in einer Dosis von 400 mg/kg peroral durch eine Metallsonde in Form von Kolloidlösung im Laufe von 8 Wochen einmal pro Tag eingeführt.
Täglich wurde der Allgemeinzustand der Versuchstiere beobachtet, es wurden das Gewicht und die Körpertemperatur registriert. Einmal wöchentlich wurde die Gesamtblutanalyse, die Harnanalyse auf den Eiweißgehalt und die Blut analyse auf den Gehalt der Gallenpigmente unternommen. Nach der Beendigung des Experiments wurden die Tiere umgebracht (Kaninchen -- durch die Luftembolie, Ratten - durch die Dekapitation).
Unmittelbar nach dem Tod wurden bei den Tieren Leber, Herz, Nieren, Milz, Lungen und verschiedene Abschnitte des Dünndarms und des Magens für die pathomorphologische Untersuchung genommen.
Während der ganzen Beobachtungsperiode wurden keine VeranderunOen im Allgemeinzustand der Tiere, deren Gewicht, Temperatur, im Blut- und Hardbestand nachgewiesen. Es wurden auch keine Veränderungen seitens der genannten Organe bei den makroskopischen und mikroskopischen histochemischen Untersuchungen festgestellt.
Bei der Bestimmung der nach den festen der Sxtension, des Ganges und der Tage, des Muskeltonus und des Gleichgewichts untersuchten Neurotoxizität wurde festgestellt, das das erfindungsgemäße Präparat und Zarontin zu Störungen des neurol gischen Status in Dosen von 720 bis 590 mg/kg führen, und Milontin neurologische Verschiebungen in bedeutend niedrigeren Dosen - 340 mg/kg hervorruft.
Durchschnittliche neurotoxische Dosen sind in der nachstehenden Tabelle 2 dargestellt.
Tabelle 2.
Benennung des Präparats T050 mg/kg bei P =0,05 Das erfindungsgemäße Präparat 720 (588-883) Milontin 340 (278-416) Zarontin 590 (513-678) Die krampflösende Wirkung des erfindungsgemäßen Präparats wurde an jytäusen von 19 bis 2 g Körpergewicht und Ratten von 120 bis 150 g Körpergewicht nach den Testen von Maximalelektroschock, Korasol, Strychnin, Kampher, Nikotin und Arecolin untersucht. Dessen krampfiösende Wirksamkeit wurde nach den aufgezählten Testen mit der Wirksamkeit von Milontin und Zerontin verglichen.
Nach dem Test der Korasolkrömpfe üben das erfindungsgemäße Präparat und Molintin eine krampflösende Wirkung in gleichen Dosen aus, deren ED50 betragen 86 bzw. 87 mg/kg. Eine ähnliche Wirkung rufen fast um das 2-fache höhere Zarontindosen hervor (ED50 = 155 mg/kg).
Nach dem Test des Maximalelektroschocks wiesen eine krampflösende Wirksamkeit nur das erfindungsgemäße Präparat und Milontin auf. Die durchschnittliche wirksame Dosis des erfindungsgemäßen Präparats in Mäuseversuchen betrug 77 (52,7 - 112,3) mg/kg und die von Milontin 64 (47,4 - 86,4) mg/kg. Jedoch ist der Unterschied in deren Wirksamkeit bei P = 0,05 statistisch unbedeutend.
Die Untersuchungsergebnisse der krampflösenden Wirksamkeit des erfindungsgemäßen Präparats, Zarontin und Milontin nach dem gegebenen Test zeigten, daß der Unterschied der Aktivität derselben statisch gültig ist. Der Unterschied in den Wirksamkeiten des erfindungsgemäßen Präparats und Milontin ist bei P = 0,05 auch bedeutsam.
Der Antistrychninwirkung nach ist das erfindungsgemäße Präparat am meisten und Milontin am wenigsten wirksam.
Den Kampherkrämpfen nach ist der Unterschied in der krampflösenden Wirksamkeit der drei zu vergleichenden Verbindungen statistisch unbedeutsam.
Die Untersuchungsergebnisse werden in Tabelle 3 angeführt.
Tabelle 3 Benennung ED50 mg/kg ED50 mg/kg ED50 mg/kg ED50 mg/kg des Prä (Korasol) (Strychnin) (Elektro- (Kampher) parats schock) Das erfindungsgemäße 86 110 77 90 Präparat (58,1-127,5) (80,4-150,9) (52,7-112,3)( 57-142) Milontin 87 230 64 99 (60,8-124,3) (191 - 277) (47,4-86,4) (65,8-149) Zarontin 155 152 - 131 (117,5-204,5) (108,5-213) (100-171,8) Der praktische Wert der krampflösenden Mittel wird durch den Index bestimmt, der das Verhältnis der durchschnittlichen neurotoxischen Dosis zur durchschnittlichen krampflösenden widerspiegelt.
Den höchsten Wert stellt die Verbindung mit einem hohen Index dar, die einen schwachen neurotoxischen Nebeneffekt besitzt.
Das erfindungsgemäße Präparat unterscheidet sich vorteilhaft von Milontin und Zarontin, da es einen höheren Schutzindex hat (1 = #####). Die vergleichenden Angaben über die krampflösende Wirkungsbreite der untersuchten Präparate sind in Tabelle 4 angeführt.
Tabelle 4 Benennung des Präparats Korazol Strychnin Kamphor Elektroschock Das erfindungsgemäße 8,38(5,4+13) 6,44 (4,5+9,5) 8(4,85+13,2) 9,35(6,1+14,38 Präparat Milontin 3,91(2,59+5,88) 1,47(1,12+1,9) 3,44(2,17+5,45) 5,3(3,71+7,8 Zarontin 3,8(2,8+5,18) 3,88(2,7+5,6) 4,5(3,32+6,1) -Zur Charakteristik der pharmakologischen Wirkung des erfindungsgemäßen Präparate wurde der Schutzindex PI bestimmt, der das Verhältnis der durchschnittlichen Letaldosis LD50 zur durchschnittlichen effektiven Dosis ED50 angibt. Die vergleichenden Angaben über die pharmakologische Wirkungsbreite des erfindungsgemäßen Präparats, Milontin und Zarontin sind in Tabelle 5 angeführt.
Tabelle 5 Benennung des Präparats Korasol Strychnin Kampher Elektroschock Das erfindungsgemäße Präparat 25(16,7+37,4) 19,55(14,05+27,2) 23,9(15+38,2) 28(18,9+41,4) Milontin 10,9(7,3+16,3) 4,14(3,2+5,39) 9,6(6,1+15,1) 14,85(10,4+21,0) Zarontin 8,55(6,4+11,5) 8,72(6,15+12,4) 10,1(7,6+13,4) -Auf diese Weise besitzt das erfindungsgemäße Präparat im Vergleich zu Milontin und Zarontin eine größere Breite sowohl der krampflösenden als auch der pharmakologischen (therapeutischen) Wirkung nach.
Die Wirkung des erfindungsgemäßen Präparats auf die durch Nikotin ausgelösten Krämpfe sowie auf den Arecolintremol wurde mit der von Milontin und Zarontin nicht verglichen, weil die beiden letzten Präparate Antiepileptika sind und als Mittel gegen Parkinsonismus nicht von Interesse sind.
Die Untersuchungsergebnisse des erfindungsgemäßen Präparats hinsichtlich der Nikotinkrämpfe zeigten, daß es in einer Dosis von 300 mg/kg den Krämpfen und dem Tremor völlig vorbeugt, und die durchschnittliche effektive Dosis ED50 190 (140 - 251) mg/kg beträgt.
Bei Versuchsmäusen, welchen vorhergehend das angebotene Präparat in einer Dosis von 200 mg/kg verabreicht wurde, wurde eine starke Intensitätsverminderung von Krämpfen beobachtet.
Das erfindungsgemäße Präparat beugt der Entwicklung des Arecolintremors nicht vor. Sowohl in der Kontrolle als auch bei der Präparateinführung ruft Arecolin den Tremor von gleicher Intensität und Dauer hervor.
Die Wiringsdauer des erfindungsgemäßen Präparats wurde nach dem Test der Korasolkrämpfe und des Maximalelektroschocks untersucht. Die Versuche wurden an weißen Mäusen von 20 bis 25 g Körpergewicht unternommen. In einer Versuchsserie wurde das Präparat intraperitoneal, in der anderen - in den Magen durch die Metallsonde eingeftihrt.
Die krampflösende Wirkung der effektiven Dosen des erfindungsgemäßen Präparats (200 mg/kg bei der intraperitonealen und 400 mg/kg bei der peroralen Einführung) wurde jede halbe Stunde an einzelnen Mäusegruppen (zu 10 Mäusen in jeder) untersucht. Die Prüfung dauerte bis zur vollen Einstellung des krampflösenden Effelgts.
Nach dem Korasoltest erreicht die Wirkung des erfindungsgemäßen Präparats ihr ttaximun bei der intraperitonealen Einführung eine Stunde nach der Injektion. Nach 2 Stunden fällt der Effekt scharf und nach 3 Stunden verschwindet er vollständig. Bei der peroralen Einführung wird nach dem genannten Test ein etwas anderes Bild beobachtet. Der Effekt entwickelt sich allmählich, erreicht das Maximum in 1,5 Stunden und hält auf diesem Niveau während der nachfolgenden 4,5 Stunden an. 6 Stunden nach der Einführung fällt die krampflösende Wirksamkeit des Präparats allmählich und verschwindet völlig fast nach 3 Stunden.
Ein ähnliches Bild wird nach dem Test des maximalen Elektrochocks beobachtet. Der Effekt hält auf dem Maximalniveau während 7 Stunden an.
Auf diese Weise ist die Wirkungsdauer des erfindungsgemäßen Präparats nach dem Test des maximalen Elektroschocks sowie nach den Korasolkrämpfen bei der peroralen Verabreichung viel länger als bei der intraperitonealen Einführung.
Der Nachweis der durch hohe Dosen des Präparats hertergerufenen Schlafwirkung veranlaßt zu klär-en, ob es sedative Eigenschaften in den krampflösenden Dosen besitzt. Zu diesem Zweck wurde der Präparateinfluß auf die Dauer des pharmakologischen Schlafs untersucht. Als Schlafmittel wurden Nembutal als Gehirnstammnarkotiicum und Urethan als Rindennarkotikum ausgenutzt. In den Versuchen wurde festgestellt, daß das erfindungsgemäße Präparat und Zarontin die Dauer des Urethanschlafs nicht beeinflussen, während Milontin ihn mehr als um das 3-fache verlängert.
Eine statistisch bedeutsame Verlängerung der Schlafwirkung von Nembutal wurde nur bei Milontin nachgewiesen. Die Versuchsdaten sind in Tabelle 6 dargestellt.
Tabelle 6 Benennung des Durchschnittliche Dauer des Präparats Urethanschlafs in min bei P = 0,05 Urethan 1000 mg/kg 3,3 # 1,4 das erfindungsgemäße Präparat + Urethan 3,2 + 1,3 Zarontin + Urethan 4,7 + 2,1 Milontin + Urethan 15,5 + 4,6 Durchschnittliche Dauer des Nembutalschlafs in min bei P = 0,05 Nembutal 40 mg/kg 40,8 + 23,04 das erfindungsgemäße Präparat + Nembutal 99 + 67,6 Zarontin + Nembutal 76,9 # 28,9 Milontin + Nembutal 139,2 + 33,2 Die Versuchspräparate wurden in folgenden Dosen eingeführt: das erfindungsgemäße Präparat - 100 mg/kg, Zarontin -150 mg/kg, Milontin - 100 mg/kg.
Die Untersuchung anderer pharnaakologischer Eigenschaften des erfindungsgemäßen Präparates zeigte, daß es hinsichtlich der meisten Funktionen des Organismus wenig wirksam ist.
Es übt keinen Einfluß auf den vegetativen Abschnitt des Nervensystems, den Blutdruck und die Atmung sowie die neuromuskuläre Leitung sowohl bei der intraperitonealen als auch bei der peroralen Einführung aus.
Auf diese Weise ist die Haupteigenschaft des erfindungsgemäßen Präparats seine kranipflösende Wirkung, die von Zentralcharakter ist.
Zur Untersuchung der Wirkung auf das Zentralnervensystem wurde die elektroenzephalographische Untersuchungsmethode ausgenutzt. Unter Bedingungen des akuten Versuchs an kurarisierten Kaninchen und Katzen wurde der Einfluß des Präparats auf die Größe der Schwelle und die Dauer der Entladungen der Nachwirkung des dorsalen Hippokampus, der intralaminaren Thalamuskerne und der motorischen Hirnrindenzone untersucht.
Es wurde festgestellt, daß das erfindungsgemäße Präparat in einer Dosis von 150 bis 200 mg1kg die Krampfschwelle von Hippokampus etwas erhöht und der Entstehung der Entladungen der Nachwirkung der Thalamuskerne vorbeugt. Es erhöht die Simulationsschwelle der motorischen Hirnrindenzone nicht, vermindert jedoch bedeutend die Periode der Entladungen in der Rinde und beugt der Verbreitung der Krampfaktivität in andere registrierbare Strukturen des Gehirns vor.
Auf diese Weise gestatteten die erhaltenen experimentellen Daten, das Präparat als krampflösendes Arzneimittel zur Behandlung verschiedener Epilepsieformen zu empfehlen.
Es wurden einige spezifische Wirkungsarten des erfindungsgemäßen Präparats im Vergleich zu Zarontin und Milontin bei deren mehrfachen Verabreichung untersucht sowie die Fragen der Gewönnung daran geklärt-Die Gegenüberstellung von 50 bei der einmaligen und dauernden Einführung des erfindungsgemäßen Präparats gestattete ein fast völliges Ausbleiben der Gewöhnung nach der Methodik des Antagonismus mit Korasol festzustellen. So unterscheidet sicn ED50 bei der dauernden Einführung des Präparats von ED50 bei der einmaligen Einführung nur um das 1,57 fache. Ähnliche GesetzmäBigkeiten wurden auch für Zarontir und U:ilontin nachgewiesen. Analoge Daten wurden nach dem Test des maximalen Elektroschocks erhalten.
Die teratogene und embryotoxische Untersuchung des erfindungsgemäßen Präparats wurde an 35 rasselosen weißen weiblichen Ratten von 150 bis 200 g Körpergewicht nach der methode von A.m.Tschernuch durchgeführt. Die Versuchsratten erhielten das Präparat in einer Dosis von 400 mg/kg per os. Die Schwangerschaft verlief bei allen Versuchsratten ohne merkliche Abweichungen.
Alle Tiere wurden am 20. Tag der Schangerschaft dekapitiert. Im Vergleich zu Embryonen der intakten (15) Tiere wurden keine Abweichungen in der Fetenentwicklung sowohl bei der äußerlichen Untersuchung als auch bei der Untersuchung der inneren Organe und des Skeletts nachgewiesen.
Das erfindungsgemäße Präparat wurde hinsichtlich des Threoninlokus des Kolibakteriums bei 0,2 Milkonzentration und der Bearbeitung des Objekts während 24 Stunden (beim hohen Zellenüberleben von 42 bis 91 ,) untersucht. Das Präparat übte eine sehr schwache genetische Wirkung aus, induzierte höchstens 17 Revertanten, was die Kontrolle (die spontane Mutation) um das 1,8-fache übersteigt. Hinsichtlich des Lysinlokus der Aktinomyzeten übte das erfindungsgemäße Präparat in derselben Dosierung auch eine schwache mutagene Wirkung aus, induzierte höchstens 41 Revertanten, was die Kontrolle um das 3-fache übersteigt.
Dieses nach der Methode von Air-Scibalsky an denselben Objekten untersuchte Präparat übte keine mutagene Wirkung aus.
Auf diese Weise kann man auf Grundlage der erhaltenen Ergebnisse schließen, daß das erfindungsgemäße Präparat, das an Mikroorganismen nach 2 Methoden untersucht wurde, keine mutagene Virlcung aufwies.
Das erfindungsgemäße Präparat wurde an 267 Kranken, darunter an 72 Kindern klinisch geprüft.
Die therapeutische Aktivität des Präparats wurde während der Behandlung der Kranken mit verschiedenen Epilepsie formen untersucht.
Das Alter der Kranken betrug 4 bis 56 Jahre, die 3rkrankungsdauer ungefähr 2 bis 12 Jahre. Laut der klinisch-elektroenzephalographischen Merkmalen wurden die Erkrankungen in folgende Gruppen eingeteilt: polymorphe Anfälle mit dem tiefer temporalen oder temporal-frontalen Herd der epileptischen Aktivität, psychomotorische Anfälle der Pseudoabsencen, generalisierte tonisch-klonische Krampfanfälle, wehre Abeencen mit myoklonischen atonischen Anfällen, mit zerebral-vaskulärere Erkrankungen des Zentralnervensystems, bei welchen sich Anfälle der Schläfenepilepsie und polymorphe Anfälle entwickelten.
Die Dauer der Behandlungskur mit dem erfindungsgemäßen Präparat variierte von 3 Monaten bis zu 3 Jahren.
flas erfindungsgemäße Präparat wurde per es in lablettenform in einer Dosis von 0,25 g 3 bis 6mal täglich (von 0,75 g bis 1,5 g pro Tag) verordnet. Die klinisch-enzephalographische Kontrolle der Kranken in der Dynamik gestattete, die vorwiegende Wirksamkeit des Präparats bei polymorphen Paroxysmen sowie bei Anfällen der Schläfenepilepsie an den Tag zu legen, wo psychomotorische und psychosensorische Paroxysmen mit Pseudoabsencen abwechselten. Durchschnittlich wurde nach 10 bis 14 Tagen in der Gruppe von 40 Eranken, bei welchen sich neben anderen elektroenzephalographi schen Krampfäußerungen paroxymale Herdphänomene im Bereich der Schläfenlappen bestimmen lassen, das Aufhören der Anfälle bei 18 Patienten (Katamnese über 3 Monate) nachgewiesen, und bei anderen 22 Patienten erden die Anfälle bedeutend seltener - von 3 bis 4 Anfällen wöchentlich bis 2 bis 3 Anfällen pro Monat. Was die Krampfformen der Spilepsie anbetrifft, so wurde ein schwach ausgeprägter therapeutischer Effekt in den Fällen festgestellt, wo eine diffuse elektroenzephalographische Pathologie nachgewiesen wurde, und in den Fällen der generalisierten Anfälle mit klinischen und elektroenzephalographischen Herdveränderungen erwies sich die Anwendung des erfindungsgemäßen Präparats als uneffektiv.
Nach klinischen Beobachtungen und den Angaben der Elektroenzephalographie erwies sich das Präparat beim Kupieren der kleinen Anfälle als am meisten effektiv, die mit der vorderen Stammlokalisation des epileptischen Herdes verbunden sind. Es wurden keine pathologischen Verschiebungen im Blutsystem, keine allergischen Äußerungen und keine somatischen Veränderungen beobachtet.
Das Ausbleiben einer merklichen toxischen Präparatwirkung gestattet, es einem breiten Krankengut, darunter auch den Kindern unter ambulanten Bedingungen zu verordnen.
Der sedative Effekt des Präparats ist in Einzeldosen bis 0,5 g kurzdauernd und unbedeutend ausgeprägt. Die positive Eigenschaft des Präparats besteht in seiner günstigen Einwirkung f emotioneile Störungen, was im bestimmten Tage mit der Verminderung der Häufigkeit der Anfälle bei den Kranken korreliert. Parallel mit der Verminderung der Häufigkeit der Anfälle verbesserte sich bei den Kranken die Stimmung, milderte sich die Affektivität, verschwanden die Unruhe- und Spannungszustände, glich die Ambivalenz der Reaktionen aus, erhöhte sich die geistige Arbeitsfähigkeit, der Nachtschlaf wurde tiefer und dauernder. Es wurde die sedative Wirkung des Präparats bei den Epilepsiekranken an den Tag gelegt, bei welchen die Aggressivität, Konflikt-, Raufereineigung und Aufdringlichkeit nachgewiesen wurden. Die Kranken wurden ruhig, zugänglich, nicht lästig, beteiligten sich an Arbeitsprozessen.
Das Präparat kann als krampflösendes Mittel beim Absetzen der vorigen Behandlung mit anderen krampflösenden Mitteln angewandt werden.
Die Laboranalysen von Blut und Harn legten bei Epilepsiekranken im Laufe der Medikation mit dem angebotenen Präparat keine pathologischen Veränderungen an den Tag.
Es wurden keine toxischen neurologischen Komplikationen während der längeren und ununterbrochenen (im Laufe von 8 Monaten) Medikation nachgewiesen, was das erfindungsgemäße Präparat von analogen Präparaten der Succinimidgruppe (Morpholep, Succilep) vorteilhaft unterscheidet. In einzelnen Fällen wurden während der ersten 3 bis 4 Tage ein leichtes Hautjucken, Trägheit, Kopfschwindel beobachtet, die ohne Anwendung zusätzlicher therapeutischer Mittel verschwanden.
Der Vergleich der therapeutischen Effektivität des erfindungsgemäßen Präparats mit anderen Präparaten der analogen Wirkung zeigte, daß es dem Grad des positiven Effekts auf wahre kleine Anfälle nach den weit verbreiteten bekannten Präparaten nicht nachsteht. Die Besserung wurde bei der Behandlung mit dem Präparat bei 9 Kranken von 11, mit Pyknolepsin - bei 12 von 14, mit Succilep - bei 10 von 12 und mit Norpholep - bei 12 von 14 festgestellt.
Die positive Eigenschaft des Präparats ist das Ausbleiben der potenzierenden wirkung auf die Krampfparoxysmen, was bei der Verordnung anderer Succinimide und der Präparate der Oxazolidinengruppe ständig berücksichtigt werden muß. Bei der Gegenüberstellung der krampflösenden Wirkung des erfindungsgemäßen Präparats mit dem Wirkungseffekt ähnlicher Succinimide (Milontin, Zelontin) wurde nachgewiesen, daß das erfindungsgemäße Präparat eine etwas höhere Effektivität bei psychomotorischen und krampfhaften Formen der Anfälle aufweist.
Das Aufhören und die Verminderung der Häufigkeit der Anfälle trat in der Regel 7 bis 8 Tage nach dem Beginn der Behandlung mit dem erfindungsgemäßen Präparat in einer Dosis von 0,25 g auf (die Tagesdosis war individuell).
Die Erhöhung der Häufigkeit der Anfälle im Laufe der Medikation mit dem erfindungsgemäßen Präparat wurde nicht festgestellt. Es muß die mildere Wirkung des Präparats hervorgehoben werden. Dessen Einnahme rief keine Trägheit und Betäubung der Patienten in der Tageszeit hervor, worauf die Kranken bei der Einnahme von Benzonal und anderen Präparaten hinwiesen. Neben der Verminderung der Häufigkeit und dem Aufhören der Anfälle der Schläfenepilepsie wurde die Verbesserung des Gedächtnisses für die laufenden Ereignisse festgestellt, die durch psychologische Untersuchung bestätigt wurde. Das erfindungsgemäße Präparat besitzt im Vergleich zu anderen krampflösenden Mitteln eine geringere Hemmwirkung aufs Zentralnervensystem. Indem es ein krampflösendes Mittel ist, übt es offensichtlich die krampflösende Wirkung nur bei dessen systematischer Einnahme aus. Es ist also ein symptomatisches Mittel, das keinen Einfluß auf metabolische Prozesse des Gehirnmarks und folglich auf dessen besonderen funktionellen Zustand ausübt, der als krampfhafte Bereitschaft des Gehirns bestimmt wird.
In allen Fällen wurde die Behandlung mit dem erfindungsgemäßen Präparat mit der Behandlung der Haupterkrankung verbunden, an welcher der Kranke litt (Hypotensiva, Diuretika, antisklerotische und andere Arzneimittel).
Bei der Behandlung mit dem erfindungsgemäßen Präparat wurden einige Nebenerscheinungen nachgewiesen. Fast alle Kranken beklagten sich über die Störung des Einschlafens und des Nachtschlafs, wenn das Präparat für die Nacht eingenommen wurde; jedoch stellte das Absetzen der Abendeinnahme den normalen Schlafrhythmus schnell wieder her. Deswegen wurde die letzte Präparateinnahme 3 bis 4 Stunden vor dem Schlaf verordnet. In einigen Fällen wurde Ubelkeit festgestellt.
Erfindungsgemäß enthält das angebotene krampflösende Mittel den Wirkstoff ,-para-Isopropoxyphenylsuccinimid in Verbindung mit einem pharmazeutischen Träger.
Als pharmazeutisches Fullmittel für Tabletten enthält das Präparat vorzugsweise Stärke oder Milchzucker Der Wirkstoffgehalt in einer Tablette beträgt 0,25 g. Das Präparat wird peroral in Tabletten zu 0,25 g 3 bis 6mal pro Tag verordnet.
Das erfindungsgemäße Präparat wird nach bekannten Verfahren hergestellt. Es ist zweckmäßig, den Wirkstoff des vorgeschlagenen Präparats -- para-Isopropoxyphenylsuccinimid nach folgendem Verfähren herzustellen.
α-(p-Isopropoxyphenyl)-bernsteinsäure wird mit Essigsäureanhydrid unter Erwärmung auf dem siedenden Wasserbad umgesetzt. Nach einer 2- bis 3-stündigen Erwärmung wird der Über schuß von Essigsäureanhydrid aUgetrieben. Der Rückstand, der α-(p-Isopropoxyphenyl)-bernsteinsäureanhydrid darstellt, wird in r£'ssigsäureäthylester gelöst und zu dieser Lösung wird die ätherische Ammoniaklösung hinzugegossen. Der ausgefal lene Niederschlag wird abfiltriert, mit Äthylacetat und Äther auf deza Filter gewaschen und in der Luft getrocknet.
Dann wird uer trockene Niederschlag in Wasser gelöst, mit Salzsäure angesäuert. Der ausgefallene Niederschlag, der das Gemisch von 2 isomeren α-(p-Isopropoxyphenyl)-succinamidsäuren darstellt, wird abfiltriert, mit Wasser auf dem Filter gewaschen, in der Luft getrocknet und der Zyklisation durch Erwärmen auf 200 bis 220 0C mit gleichzeitiger Wasserentfernung unterzogen.
Zur gebildeten festen Masse setzt man mit Wasser verdünnten Alkohol hinzu, erwärmt bis zum Sieden, gibt Aktivkohle hinzu und filtriert nach dem Vermischen.
Nach dem Abkühlen fallen aus der Lösung Kristalle von α -(p-Isopropoxyphenyl)-succinimid langsam aus. Nach der Filtration löst man sie nochmals im mit Wasser verdünnten Alkohol unter Erwärmen Nach dem Abkühlen filtriert man den ausgefallenen Niederschlag ab, wäscht mit dem abgekühlten mit Wasser verdünnten Alkohol auf dem Filter durch und trocknet unter Vakuum während 6 bis 8 Stunden.
Die Ausbeute an Endprodukt beträgt 65 bis 70% der Theorie.

Claims

KRAMPFLÖSENDES MITTEL Patentansprüche 1. Krampflösendes Mittel, d a d u r c h g e k e n nz e i c h n e t , daß es als Wirkstoff-α-(para-Isopropoxyphenyl)-succinimid folgender Formel in Verbindung mit einem pharmazeutischen Füllmittel enthält.
2. Krampflösendes Mittel nach Anspruch 1, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , daß es als pharmazeutisches Füllmittel Stärke oder Milchzucker enthält.
3. Krampflösendes Mittel nach Anspruch 1 bis 2, d a -d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , daß es den Wirkstoff in einer Menge von 0,25 g pro 1 Tablette enthält.