DE2634900B1

DE2634900B1 - 3-trihydroxygermylpropionsaeure, ihre salze und verfahren zu deren herstellung

Info

Publication number: DE2634900B1
Application number: DE19762634900
Authority: DE
Inventors: Ryuichi Gunma; Ishikawa Akira; Ishida Yukihito; Sato Hiroshi; Tomisawa Setsuo; Toyoshima Shigeshi; Tokio; Ikegami Shiro Funabashi Chiba; Sato (Japan)
Original assignee: Sato, Ryuichi, Gunma (Japan)
Priority date: 1975-10-23
Filing date: 1976-08-03
Publication date: 1977-03-31
Also published as: DE2634900C2; JPS5251327A; BE834794A; JPS5844677B2; FR2328460A1; GB1550227A; US4066678A; FR2328460B1

Description

er Behandlung der nachstehend genannten physiologichen Abnormitäten aus:

1) Psychische und neurologische Störungen: Epilepsie, Depression, Schizophrenie, Astenopie, Migräne und periphere Neuritis.

2) Stoffwechselstörungen:

Verbesserung des Lipid-Stoffwechsels, Verbesserung von Hypercholesterinanemie und antidiabetische Wirkung,

3) Herzgefäßsystem:

Bluthochdruck, Erhöhung der Herzaktivität, antihämorrhagjsche Wirkung, Gefäßstabilität Verbesserung des peripheren Kreislaufs.

4) Verdauungsorgane:

Verbesserung von Magen-, Duodenal- oder Colongesch würen, Wirkung auf Verstopfung.

5) Hautkrankheiten:

Psoriasis vulgaris, Akne vulgaris.

6) Allergien: Bronchialasthma, Ausschlag als Folge der Einnahme von Medikamenten und Urticaria.

7) Nierenfunktion:

Harntreibende Wirkung, Wirkung auf Nephrose.

8) Behandlung von Leberstörungen:

Akute und chronische Hepatitis, Leberatrophie, Leberzirrhose, Fettleberund Leberkarzinom.

9) Geburts- und Kinderkrankheiten:

Behandlung von Ernährungsstörungen während Schwangerschaft und Stillen, Behandlung von Entwicklungsstörungen bei Kindern und prämature Retinopathie, Behandlung von atonischem Erbrechen.

10) Vorbeugungseffekt bei Langzeitverabreichung von Medikamenten.

11) Allgemeine Müdigkeit, Unwohlsein und Schwäche.

Die Verbindungen werden entweder oral, intravenös, subcutan, intramuskulär oder intrarectal verabreicht Die Verbindungen können auch in Form von Salben und ihren Abwandlungen auf die Haut aufgebracht weiden. Die Dosierung der organischen Germaniumverbindung beträgt 1 mg/kg/Tag bis 20 mg/kg/Tag bei oraler, intravenöser, intramuskulärer und subeutaner Verabreichung, und sowohl bei intrarectalem Gebrauch als auch beim Gebrauch als Salbe werden Zusammensetzungen mit 0^—3% einer organischen Germaniumverbindung bereitet

Die Prüfung bezüglich des therapeutischen Effekts der organischen Germaniumverbindung wurde durchgeführt dabei wurden die folgenden Ergebnisse erzielt: A) Akute Toxizitäten der Verbindungen nach der Erfindung sind in der Tabelle 1 gezeigt:

B) Therapeutischer Effekt der organischen Germaniumverbindung

1) Effekt von OGe bei Bluthochdruck bei Ratten 5

Um die Wirkung von OGe auf Bluthochdruck zu untersuchen, wurden 100 mg/kg/Tag Natriumsalz von OGe an Ratten (SHR-Art) mit von Natur aus hohem Blutdruck verabreicht und die Veränderung des ι ο Blutd rucks bestimmt

Die Versuchsergebnisse sind in Tabelle 2 gezeigt Tabelle 2

Wirkung von OGe auf Ratten mit von Natur aus hohem Blutdruck

Ratte Nr. Geschl. Blutdruck, mm Hg

vorher 20 Tage 25 Tage

später später

Tiere	Verah-	Geschlecht	LDw	10	g/kg
	reichungs-			10	g/kg
	art			10	g/kg
Ratten	per os	männlich	über	10	g/kg
(Wistar-Art)	per os	weiblich	über
Mäuse	per os	männlich	über
(ICR-Art)	per os	weiblich	über

Kontrollgruppe	M	190	,„ Behandelte Gruppe	M	190	180	192
1	M	210	7	M	190	220	200
2	M	180	8	M	170	186	178
25 3	M	187	9	M	195	193	t95
4	M	192	10	M	188	190	190
5	M	190	3s Π	M	200	187	195
6		12	M	170
13	M	180	185	145
14	M	200	188	190
15	M	195	130	145
40 16		160	155
145	145
210	170
145	150
145	145
155	145
145	120

Den o.g. Versuchsergebnissen kann entnommen werden, daß OGe auf Bluthochdruck bei Ratten hochwirksam ist und daß die Wirkung allmählich eintritt

Tabelle 1

Akute Toxizitäten organischen Germaniumverbindung (Formel I = Ob) nach der Erfindung

2) Wirkung von OGe auf EKG bei klinischen Versuchen

Wie vorstehend beschrieben, besitzt OGe eine Wirkung auf den Bluthochdruck von Ratten mit von Natuir aus hohem Blutdruck. Die Wirkung von OGe auf das EiKG von Menschen mit Herzkrankheiten wurde untersucht OGe wurde oral verabreicht jede Dosis betrug 75 mg/Person.

6o

3) Wirkung von OGe auf essentiellen Bluthochdruck bei Menschen

Die Wirkung von OGe auf essentiellen Bluthochdruck bei Menschen ergab: Die orale Verabreichung von 40-150 mg OGe/Person wurde auf 2 oder 3 Dosen verteilt. Die Dauer der Medikamentenverabreichung betrug mindestens 1 Monat und höchstens 12 Monate. Die folgenden Ergebnisse wurden erzielt:

Merkmale der Wirkung

Subjektiver Befund Bluthochdruck DM.·)

Heilung von Mattigkeit	25/(29)*·)	6/11
Verlust leichter Ermüdbarkeit	21/(28)	5/11
Linderung von Kopfschmerzen	19/(27}	2/(3)
Linderung von Schulter-	18/(26)	—
steifheit
Verschwinden von Zittern	7/(10)	2/(3)
Widererlangung und Er	20/(32)	6/(11)
höhung des Appetits
Verbesserung der Aktivität	18/(32)	8/(11)
Verschwinden von Slchlaf-	14/(20)	7/(M)
losigkeit
Sedative Wirkung	16/(20)	8/(11)
Verbesserung des subjektiven	21/(24)	9/(11)
Sehvermögens

*) Diabetes mellitus. **) Zahlen, die gute Reaktion anzeigen/Gesamtzahlen.

Merkmale der Wirkung Objektiver Befund

Bluthochdruck D. M.

Normalisierung des Körperblutdrucks

Normalisierung des Schädelblutdrucks

Verbesserung des Zustandes
dss Augenhintergrunds
Verhinderung von Blutungen
im Augenhintergrunds
Erhöhung des objektiven
Sehvermögens
Verbesserung d. Lipide
im Blut

Unterbrechung von Gewichtszunahme

Verbesserung des EKG
Erhöhung des Urinvolumens
pro Tag
Verminderung von Urinzucker

32/(37)	3/(4)
31/(37)	2/(4)
17/(37)	9/(11)
15/(16)	10/(11)
18/(24)	7/(11)
30/(35)	6/(10)
8/(17)	1/(4)
18/(30) 4/(7)	5/(11) 2/(4)

3/(5)

Aus den o. g. Befunden ist ersichtlich, daß OGe als wirksam bei der Behandlung und Verhinderung von essentiellem Bluthochdruck und diabetes mellitus angesehen werden kann.

4. Wirkung von OGe auf Amyloidose-Entwicklung
bei Mäusen

Aufgrund der o.g. Ergebnisse wurde angenommen, daß OGe nicht nur bei Bluthochdruck wirkt, sondern auch bei manchen, auf Altern zurückzuführenden Stoffwechseländerungen. Daher wurde der Einfluß von OGe auf eine Amyloidose-Entwicklung bei Mäusen getestet. Die Mäuse der ICR-Art wurden mit oraler Verabreichung von OGe während 22 Monaten behandelt. Danach wurden alle Mäuse getötet und die Entwicklung von Amyloidose in einigen wichtigen Organen untersucht.

Die Testergebnisse sind in Tabelle 3 gezeigt. Wie daraus hervorgeht, verhinderten 300 mg/kg/Tag OGe vollständig die Entwicklung von Amyloidose, und selbst bei Verwendung von 30 mg/kg/Tag wurde eine klare Verhinderung einer Entwicklung beobachtet

Tabelle 3

Wirkung von OGe auf Amyloidose-Etitwicklung bei Mäusen

Gruppen

Zahl d. ver- Zahl d. Amywendeten ioidose Mäuse zeigenden

Mäuse

Kontrolle	14
30 mg/kg/Tag OGe	6
Gruppe
300 mg/kg/Tag OGe	12
15 Gruppe
3000 mg/kg/Tag OGe	14
Gruppe

12 3

0 0

5. Wirkung von OGe auf »Ascites«-Hepatom
bei Ratten

Für die Untersuchung der Wirkung gegen Tumore von OGe durch Verwendung von mehreren Arten Ascites-Hepatom bei Ratten wurden die folgenden

Hepatomarten verwendet: AH 13, AH130, AH272.

" AH44, AH66F, AH66, AH7974, AH41C, AH60C und AH109A. Doryu-Ratten wurden intravenös 10^r Zellen

jeder Tumorart eingeimpft 72 Stunden später wurden

100 mg/kg/Tag OGe während 10 Tagen verabreicht

Keine wesentliche Wirkung konnte bei AH13, AH130, AH272, AH66F, AH41C und AH109A gefunden werden, aber bei AH44 und AH66 wurde eine 200%ige Erhöhung der Lebensdauer bei der mit OGe behandelten Gruppe festgestellt, und ca. die Hälfte der

behandelten Ratten zeigte eine völlige Heilung, wogegen alle Ratten der Kontrollgruppe starben. OGe besitzt jedoch keine direkte zeiltötende Wirkung. Diese Befunde legen es nahe, daß OGe eine der neuen Arten von chemotherapeutischen Medikamenten gegen Tumore sein kann.

6. Wirkung von OGe auf teratogene Wirkung von
Cadmiumchlorid bei Goldhamstern

Cadmiumchlorid, das am 8. Tag der Schwangerschaft den Goldhamstern intravenös injiziert wurde (2,0 mg/ kg), erzeugte Gaumenspalten, Exencepalie, Hasenscharten und Augenlidspalten.

Eine durch Cadmiumchlorid hervorgerufene Mißbildung wird durch gleichzeitige intravenöse Injektion von OGe (40,0 mg/kg) vollständig verhindert, wie in Tabelle 4 gezeigt ist

Tabelle 4

Einfluß von OGe auf die teratogene Wirkung von Cadmiumchlorid

Verbindungen und Dosis Mißbild,

Cadmiumchlorid

OGe (mg/kg)

Lebende Föten,

Resorbiene Embryos, %

2,0	2,0	25,5	4,9	51,0
2,0	4,0	25,0	5,6	37,3
2,0	10,0	11,4	7,0	22,2
2,0	20,0	1,8	11,0	15,4
2,0	40,0	2,6	7,6	25,5
2,0	0	7,6	11,6

7. Klinische Verwendung der organischen
Germaniumverbindungen

a) Epilepsie

Eine Therapie mit großen Mengen, 100 ~ 500 mg/ Körper/Tag in einer Dosis, wird durchgeführt. Nach Beginn der Therapie wird der Abstand zwischen Krampferscheinungen allmählich länger, der Grad des Krampfes wird leichter, und mehrere Patienten zeigten keine Symptome mehr, wenn die orale Verabreichung des Medikaments fortgesetzt wird. Im Elektroencephalogramm (EEG) wird nicht die Unterdrückung eines langsamen Bruches beobachtet, es wird jedoch ein Fehlen an spezifischen Epilepsiespitzen festgestellt. Die Wirkung dieses Medikaments unterscheidet sich von anderen antiepileptischen Medikamenten in den folgenden Punkten: 1) vollständiges Fehlen von Schläfrigkeit, 2) Verbesserung der Lern- und Arbeitsfähigkeit Was diese Punkte betrifft, behalten die Patienten ihre Fähigkeiten.

b) Depression

Die orale Verabreichung von ca. 100 mg/Körper/Tag bringt eine Verbesserung des depressiven Zustands. Bei gemäßigter Depression kann ungefähr am 8. Tag nach der Medikamentenverabreichung eine Verbesserung beobachtet werden. Da das Medikament im Gegensatz zu anderen antidepressiven Medikamenten nicht schläfrig macht wird das tägliche Leben des Patienten nicht gestört Ein Beginn von Selbständigkeit ist nach der Medikamentenverabreichung klar zu beobachten.

c) Schizophrenie

Die orale Verabreichung von 200—300 mg/Körper/Tag ist erforderlich. Bei dieser Dosis wird das Verschwinden von Halluzinationen beschleunigt und die Selbsterkenntnis des Patienten, daß er an dieser Krankheit leidet, wird ziemlich schnell nach der Medikamentenverabreichung erlangt Die Arbeitsfähigkeit wird festgestellt und die bemerkenswerte Entwicklung dieser Fähigkeit zeigt sich, nachdem der Patient wieder in die Gesellschaft eingegliedert ist

d) Verlust der Funktion des autonomen
Nervensystems

Die objektiven und funktioneUen Störungen von verschiedenen, durch das autonome Nervensystem kontrollierten Organen können nach einer Medikamentenverabreichung nicht festgestellt werden. Die orale Verabreichung von 75 mg/Körper/Tag zeigt. eine Wirkung bei vielen Patienten die eine Resistenz gegen andere Medikamente haben.

e) Migräne

Die Verabreichung von 75 mg/Körper/Tag des Medikaments wirkt bei Migräne. Das Medikament zeigt Wirkung bei den durch Gehirn-Anämie hervorgerufenen Symptomen.

f) Periphere Neuritis

Viele Patienten, die seit langer Zeh an den Symptomen peripherer Neuritis leiden und die selbst bei Anwendung vieler anderer Medikamente keine Heilung gezeigt haben, können durch die Verabreichung von tOO mg/Körper/Tag ohne Schmerzen ein normales Leben führea

g) Beschleunigung der Herzfunktion

Patienten, bei denen das EKG die Symptome eines Blutverlustes erkennen läßt zeigen eine Verbesserung des EKG nach der Verabreichung von 75 mg/Körper/Tag bis 150 mg/Körper/Tag, was eine Verbesserung des Kreislaufs bewirkt. Die stabilisierende Wirkung des Medikamentes auf die Blutgefäße kann aufgrund der Augenhintergrundsymptome festgestellt werden, und

ίο ferner wird das subcutane Bluten von Beinen und Händen alter Leute durch diese Medikamentenverabreichung verhindert.

h) Verbesserung des peripheren Kreislaufs

Das Medikament verhindert das Erscheinen von Kälteexanthemen. Bei einem Patienten mit einem Mangel des peripheren Kreislaufs zeigt eine einmalige Verabreichung von 50 mg/Körper/Tag die Erhöhung der Blutmenge des peripheren Kreislaufs. Dies wird durch Plethysmographie beobachtet

i) Verdauungssystem

Die Medikamentenverabreichung bewirkt ein Verschwinden von subjektiven Symptomen und die Heilung von Geschwüren. Die Wirkung ist nöher als bei jeder anderen Therapie. Das Medikament zeigt die Modifizierung der Bewegung des Bauches und der Eingeweide, und so wirkt es bei Verstopfung. Die Wirkung kann durch Röntgenuntersuchung klar festgestellt werden.

j) Allergien

Wenn 75 mg/Körper/Tag des Medikaments an Patienten verabreicht werden, die an Asthma und chronischem Exanthem leiden, wird folgende Wirkung erzielt: 1) Sinken der Häufigkeit der Symptomerscheinungen, 2) der Abstand zwischen den Symptomerscheinungen wird länger, 3) durch Anwendung des Medikaments wird ein Sinken oder Einstellen der Produktion des Nebennierenrindenhormons bewirkt

6 Monate bis 1 Jahr nach der Medikamentenverabreichung zeigen viele Patienten einen Zustand, der nach vollkommener Heilung aussieht Bei Patienten, die an Medikamentenallergie leiden, wird das Medikament mit einem allergieherbeiführenden Medikament verabreicht es wird jedoch keine medikamentenaHergische Reaktion beobachtet

k) Nierenfunktion

Eine harntreibende Wirkung wird nach der Medikamentenverabreichung beobachtet und ein Erscheinen von Proteinurie wird durch dieses Medikament verhindert

I) Therapie von Leberfunktionsstörungen

Die Beschleunigung der spontanen Heilung sowohl von akuter als auch chronischer Hepatitis wird durch die Medikamentenverabreichung erreicht Bei Patienten, die tOO mg/Körper/Tag des Medikamentes erhielten, wurde eine Verbesserung von AlkaUphosphatase, SGOT, SGPT. ASAC und y-GPT und abnormaler Fraktion von Serumprotein beobachtet

1-i) Leberzirrhose

Patienten, die eine Medikamentenverabreichung von 100 mg/Körper/Tag erhalten, zeigen den Beginn eines Rückganges von Ascites und die Beschleunigung der Wiedererlangung der Leberfunktion, und ein Fortschreiten der Leberstörung wird gestoppt

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l-ii) Fettleber

Durch die Medikamentenverabreichung wird eine Wirkung ähnlich der bei Leberzirrhose erzielt.

5 l-iii) Hepatom

Durch die Medikamentenverabreichung wird eine Erhöhung der Lebensdauer erzielt.

IO

m) Wirkung in der Geburtshilfe

Das Medikament ist besonders wirksam bei verschiedenen Symptomen bei morgendlicher Übelkeit infolge Schwangerschaft. Die Verabreichung von 100 mg/Körper/Tag bis 200 mg/Körper/Tag des Medikaments ist wirksam bei einigen schwer kranken Patienten, bei denen aufgrund von sehr ernsthaften Schwangerschaftssymptomen eine künstliche Schwangerschaftsunterbrechung angezeigt wäre.

Medikamentenverabreichung (100—200 mg/Körper/ Tag) an Kinder mit fallendem Körpergewicht bewirkt eine Zunahme, und die Verabreichung von 20—50 mg/ Körper/Tag wirkt bei atonischem Erbrechen und Autointoxikation von Kindern. ₂*

3-Germylpropionsäureoxid mit der allgemeinen Formel (GeCH₂CH₂CO₂H)_2nO_3n,

bei der /3 = 1, 2, 3... ist. 3-TrichIorgermylpropionsäun (25,2 g, 0,1 Mol) wurde unter Kühlen mit Eil portionsweise zu einer gerührten 10%igen Natriumhy droxidlösung (120 ml) gegeben. Die gewonnene klare Losung wurde für weitere 30 Minuten gerührt, danr wurde der pH-Wert durch Beigabe von lO°/oigei Salzsäure oder 10%iger Schwefelsäure auf 1.0-2.C eingestellt. Weiße Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt und bei 100° unter vermindertem Druck getrocknet 15,5 g weißer Nadeln, Fp. 300° wurden gewonnen. Analyse berechnet für

( = GeCH₂CH₂CO₂H)_2nO_3n: C 21.24; H 2,97. Gefunden: C 21,29; H 2,95. Der Zahlenwert von π konnte aufgrund der schlechten Löslichkeit in organischen Lösungsmitteln und der schwachen Flüchtigkeit nicht bestimmt werden.

n) Schutzwirkung von Drogenverabreichung bei Langzeit-Anwendungen

Die Langzeit-Verabreichung von Beruhigungsmitteln und Anti-Tuberkulose-Medikamenten ist infolge einer Abnahme von Nebenwirkungen der organischen Germaniumverbindungen einfacher, wenn das Medikament (50 mg/Körper/Tag) zusammen mit den anderen verabreicht wird.

o) Allgemeine Müdigkeit, Mattigkeit und Asthenie Eine Medikamentenverabreichung von 75 mg/Körper/Tag bewirkt ein Fehlen der Symptome allgemeiner Müdigkeit, Mattigkeit und Asthenie, und die Erhöhung der Medikamenten-Dosis auf 75 mg/Körper/Tag zeigt frühzeitig ein Verschwinden der Symptome von Neurose.

p) Hautkrankheiten

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Bei Psoriasis vulgaris zeigen 60% der Patienten bei einer Medikamentenverabreichung von 30—40 mg/ Körper/Tag über 4 bis 5 Monate eine Heilung, und 70% der an Akne vulgaris leidenden Patienten zeigen eine Heilung nach einer Medikamentenverabreichung von so 30—40 mg/Körper/Tag während 2 Monaten.

Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellungsverfahren.

Beispiel 1

55

3-Tiichlorgeraylpropionsäure. Zu einer magnetisch gerührten Lösung von 18 g (0,1 MoI) Trichlorgerman in ml wasserfreiein Äther wurde eine Lösung von 7,2 g (0,1 Mol) Acrylsäure in 20ml Äther bei -30° zugetropft Dann wurde die Mischung bei Raumtempe ratur 2 Stunden stehengelassen, Eise Verdampfung des Lösungsmittels hinterließ einen festen Rückstand der aus n-Hexan umkristallisiert wurde, um 2Z5g (893% Ausbeute) weiße Nadeln zu ergeben, Fp. 84—85° .Lit (V. F. Mironov, E. M. Berliner und T. K. Gar, Zh. Obshoh, Khim, 37,962 [1967]) berichtet Fp. 83-85° für diese Verbindung.

Beispiel 2

Herstellung der Salze von

3-Trichlorgermylpropionsäure

1) Natrium-3-trihydroxygermyIpropionat

Einer Suspension von 17 g 3-Germylpropionsäureoxia in 34 ml Wasser wurden portionsweise 4 g (0,1 Mol) Natriumhydroxyd unter Rühren beigegeben. Währenddessen loste sich das Oxid allmählich in Wasser, und durch Beigabe der gesamten Menge an Alkali wurde die lösung klar. Die Reaktionsmischung (pH = 7) wurde filtriert und unter reduziertem Druck bis zur Gewinnung eines Sirups konzentriert Eine Beigabe von 50 ml Äthanol und anschließendes Kratzen mit einem Spatel führte zur Verfestigung des Sirups. Ein Feststoff wurde durch Filtrieren gesammelt, mit Äthanol gewaschen und mit einem Exsikkator unter vermindertem Druck getrocknet Es wurden 21,4 g (98% Ausbeute) eines hygroskopischen weißen Puders, Fp. 300° gewonnen. Analyse berechnet für C₃H₇O₅Ge Na: C 16,48; H 3,20. Gefunden: C 1635; H 333.

2)Kalium-3-trihydroxygermylpropionat

α ^Da?.^K?;^Kuinsalz wurde mit demselben Verfahren wie das Na-SaIz unter Verwendung einer äquimolaren Menge NatiTumhydrowd hergestellt Fp. war höher als

Vn, £r*I* ^ber&alBet «fr C₃H₇O₅GeK: C 1535; H 3,01 Gefundene 153; H 3,16.

3) Ammomum-3-trihydroxygermylpropionat Das Ainmoniumsalz wurde nach dem gleichen Verfahren wie das Natriumsalz unter Verwendung einer konzentrierten äquimolaren Menge Ammonhimhydro-

SST⁸·!?^*¹¹¹· ^{Das Sab} ™ hygroskopisch und schmolz mcht bei 300°. Eine zufriedenstellende Analyse wurde^aofgrund der hygroskopischen Eigenschaft nicht

4)rainethylanunonhim-3-trihydroxygermyIpropionat ~ "afc wurde nach dem gleichen Verfahren wie das i-i>alz unter Verwendung einer äquimolaren «ner40%igen wäßrigen Dimethvlaminlösung t Das Salz war extrem hygroskopisch und nicht bei 300·. Aufgrund der extremen fischen Eigenschaft war das Ergebnis der Hementaranalyse nicht zufriedenstellend.

11 12

5) Calcium-S-trihydroxygermylpropionat 6. Magnesium-3-trihydroxygermylpropionat

Das Calcium-Salz wurde nach dem gleichen Verfah- Das Magnesium-Salz wurde nach dem gleichen

ren wie das Natrium-Salz unter Verwendung einer Verfahren wie das Natrium-Salz unter Verwendung

äquimoiaren Menge Calciumhydroxid hergestellt. Das 5 einer äquimoiaren Menge Magnesiumhydroxid herge-

SaIz schmolz nicht bei 300°. Analyse berechnet für stellt. Das Salz schmolz nicht bei 300°. Analyse

C₆H₁₄O₁₀Ge₂Ca: C 16,70; H 3,27. Gefunden: C 16,55; H berechnet für C₆H₁₄AoGe₂Mg: C 17,33; H 3,39.

3,35. Gefunden: C 17,16; H 3,51.

Claims

Patentansprüche: 1.3-Trihydroxygermylpropionsäure der Formel

OH

HO-Ge-CH₂CH₂-CO₂-MCt (I) OH

Cl

Cl-Ge-CH₂-CH₂CO₂H Cl

(H)

umgesetzt und die so gewonnene Säure mit einer Alkalihydroxidlösung hydrolisiert wird, anschließendes Ansäuern und Neutralisieren des 3-Germylpropionsäureoxids der Formel

(Ge-CH₂-CH₂-CO₂H)_2nO₃₁, (III)

bei der n= 1,2,3... ist, mit

Met-OH wobei Met die obige Bedeutung hat

Gegenstand der Erfindung ist die 3-Hydroxygermylpropionsäure und ihre Salze der Formel

OH

HO-Ge-CH₂-CH₂-CO₂-MeI (I) OH

wobei Met Na, K, NH₄, NH₂ (CH₃)* "2 Ca oder 1/2 Mg ist.

Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der durch die Formel 1 bezeichneten Verbindungen, das dadurch gekennzeichnet ist, Trichlorgerman mit Acrylsäure umzusetzen, die gewonnene 3-Trichlorgermylpropionsäure mit einer Alkalihy- droxidlösung zu hydrolisieren, und das erhaltene 3-Germylpropionsäureoxid der Formel

(Ge-CH₂-CH₂-CO₂H)_2nO_3n (III)

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wobei /7 1, 2, 3 ... bezeichnet, mit dem entsprechenden Hydroxid umzusetzen.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß Formel I wird durch die nachfolgende Gleichung (Schema ljschematisch dargestellt

Schema 1 HGeCl₃ + CH₂=CHCO₂H

Cl₃GeCH₂CH₂CO₂H

35

40

10

bei der Met für Na, K, NH₄, HiN(CHa)₂, V2 Ca oder 1/2 Mg steht
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Trichlorgerman mit Acrylsäure zu 3-Trichlorgermylpropionsäure der Formel

-30° Π NaOH^ ^GeCH₂CH₂CO₂H)₂₁₁O₃₁₁

ii) Η"¹

MetOH pH 7

OH

HO—GeCHjCHzCOjMet (II)

OH

wahrscheinlich η = 1

(UI)

Die Zugabe von Trichlorgerman zu Acrylsäure vollzog sich vorteilhaft bei - 30°, um das entsprechende Addukt in großer Ausbeute zu gewinnen. Eine alkalische Hydrolyse des Addukte, gefolgt von Ansäuern, ergab 3-Germylpropionsäureoxid, dessen Struktur aufgrund einer geringen Löslichkeit in gewöhnlichen organischen Lösungsmitteln nicht vollständig bestimmt werden konnte. Wenn man jedoch die Ergebnisse der Elementaranalyse und der titrimetrischen Analyse betrachtet erscheint es vertretbar, das Oxyd mit der allgemeinen Formel

(= GeCH₂CH₂CO₂H)_2nOi_n

zu bezeichnen, bei der π = I₁ 2, 3... ist Die Löslichkeiten in Wasser der durch verschiedene Verfahren hergestellten Oxide sind unterschiedlich. Das durch die Hydrolyse von 3-Trichlorgermylpropionsäure mit Wasser entstehende Produkt war in Wasser schwach löslich, wogegen das durch das vorliegende Verfahren hergestellte Oxid eine relativ hohe Löslichkeit aufwies. Daraus ergibt sich, daß das durch die alkalische Hydrolyse entstehende Oxid aus den niederen Polymeren bestehen kann, nämlich π = I in der o. g. Formel.

Eine Neutralisation des Oxids mit verschiedenen Basen wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Ammoniumhydroxid, Dimethylamin, Calciumhydroxid und Magnesiumhydroxid, gefolgt von einer Verdampfung, fahrte quantitativ zu den entsprechenden Salzen. Die Elementaranalyse spricht für monomere Strukturen der Salze, aber eine solche Struktur wie die Trihydroxygermylgruppe neigt dazu, in saurem Milieu in polymerer Form vorzuliegen und ist normalerweise empfindlich gegenüber dem pH-Wert Wenn die Salze in Wasser gelöst sind, ist die Lösung neutral, so daß sie wahrscheinlich eine Trihydroxygermylstruktur ergeben.

Die Verbindungen der Erfindung zeichnen sich durch wichtige pharmakologische Wirksamkeit gegen physiologische Abnormitäten wie physische und neurologische Störungen, Stoffwechselstörungen, Herzgefäßstörung, Störung der Verdauungsorgane, Hautkrankheiten, allergische Krankheiten, Nierenfunktionsstörung, Leberfunktionsstörung, Geburts- und Kinderkrankheiten aus. Auch zeichnen sie sich durch ihre Verwendbarkeit bei