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DE2712432C2 - N-Propargyl-piperonylamin, Verfahren zu seiner Herstellung und dieses enthaltende Arzneimittelzubereitungen - Google Patents

N-Propargyl-piperonylamin, Verfahren zu seiner Herstellung und dieses enthaltende Arzneimittelzubereitungen

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Publication number
DE2712432C2
DE2712432C2 DE2712432A DE2712432A DE2712432C2 DE 2712432 C2 DE2712432 C2 DE 2712432C2 DE 2712432 A DE2712432 A DE 2712432A DE 2712432 A DE2712432 A DE 2712432A DE 2712432 C2 DE2712432 C2 DE 2712432C2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
crl
acid
patient
propargyl
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired
Application number
DE2712432A
Other languages
English (en)
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DE2712432A1 (de
Inventor
Louis Paris Lafon
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Cephalon France SAS
Original Assignee
Laboratoire L Lafon SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Laboratoire L Lafon SA filed Critical Laboratoire L Lafon SA
Publication of DE2712432A1 publication Critical patent/DE2712432A1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE2712432C2 publication Critical patent/DE2712432C2/de
Expired legal-status Critical Current

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Description

15 HaI-CH2-C=CH
worin Hai für I, Br, CI oder F steht, umsetzt und die hierbei erhaltene Base gegebenenfalls in ein Säureadditionssalz umwandelt.
3. Arzneimittelzubereitungen, enthaltend wenigstens eine der Verbindungen nach Anspruch 1 und einen physiologisch unbedenklichen HiifsstofT.
Die Erfindung betrifft N-Propargyl-piperonylamin und seine Säureadditionssalze. Die Erfindung ist ferner auf Arzneimittelzubereitungen gerichtet, die diese Verbindungen als aktive Ingredientien enthalten, die einerseits auf das Zentralnervensystem und andererseits auf das kardiovaskuläre System einwirken.
Die Verbindungen gemäß der Erfindung umfassen
30 a) N-Propargyl-piperonylamän der Formel
CH2-NH-CH2-C = CH
und b) seine Säureadditionssalze.
Unter Säureadditionssaizen sind die durch Umsetzung der freien Base mit einer Mineralsäure oder organischen Säure erhaltenen Salze zu verstehen. Als Säuren, die sich zur Herstellung der Säureadditionssalze eignen, sind insbesondere Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Ameisensäure, Essigsäure, Oxalsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Apfelsäure, Citronensäure, Weinsäure, Ascorbinsäure, Glutaminsäure, Asparaginsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure und Bernsteinsäure zu nennen.
Die Verbindung der Formel (I) kann nach einem an sich bekannten Verfahren durch klassische Reaktionsmechanismen hergestellt werden. Das erfindungsgemäß vorgesehene Verfahren besteht darin, daß man 3,4-Methylendioxy-benzylamin mit einem Propargylhalogenid der allgemeinen Formel
HaI-CH2-C =
worin Hai für I, Br, Cl oder F steht, wobei Brom als Halogenatom bevorzugt wird, umsetzt und dann gegebenenfalls die so erhaltene Base in ein Säureadditionssalz umwandelt.
Das folgende Reaktionsschema stellt die Gesamtsynthese der Verbindung der Formel (I) dar.
CH2Cl
+ NH2-NH2
CH2-NH2H-HaI-CH2-C = CH * Ο^ζ >-CH2-NH-CH2-C=CH
Hierin ist Hal ein Halogenatom (I, Br, CI oder F, wobei Brom als Halogen bevorzugt wird).
Die Erfindung umfaßt ferner Arzneimittelzubereitungen, die eine pharmazeutisch wirksame Menge wenigstens einer Verbindung aus der aus N-Propargyl-piperonylamin und seinen ungiftigen Salzen bestehenden Gruppe in Kombination mit einem physiologisch unbedenklichen HilfsstofT enthält.
Beispiel
a]i 3,4-MethyIendioxybenzyIchlorid
153,9 g (1,29 Mol) Thionylchlorid werden in 65,6 g (0,431 Mol) 3,4-Methylendioxybenzylalkohol gegossen. Das Gemisch wird 90 Minuten bei Raumtemperatur (15 bis 25°C) gerührt, worauf überschüssiges Thionylchlorid abgedampft wird. Der Rückstand wird in Dimethylformamid (DMF) aufgenommen, worauf das Dimethyl- formamid abgedampft wird. Der Rückstand wird schließlich in 500 ml DMF aufgenommen (es ist nicht notwendig, das hierbei erhaltene 3,4-MethylendioxybenzyIchlorid zu isolieren).
b) 3,4-Methylendioxy-benzylphthalimid
88 g (0,474 Mal) Kaliumphthalimid werden zu der gemäß Abschnitt (a) hergestellten Lösung von 3,4-Methylcndioxybenzylchlorid ie DMF gegeben. Das Gemisch wird eine Stunde am Rückflußkühler erhitzt. Nach Abkühlung werden die unlöslichen Bestandteile abfiltriert, mit destilliertem Wasser gewaschen und anschließend getrocknet. Die Analyse erg-t't, daß das Produkt aus 3,4-Methylendioxy-benzylphthalimid besteht.
c) 3,4-Meihyiendioxy-benzylaminhydroch'orid
Das gemäß Abschnitt (b) erhaltene Phthalimidderivat wird in 900 ml 95%igem Äthanol gelöst. Nach Zugabe von 24,2 g hydratisiertem Hydrazin wird das Gemisch 2 Stunden am Rückflußkühler erhiizt. Daa Gemisch wird gekühlt und mit konzentrierter HCI angesäuert. Die unlöslichen Bestandteile werden abfiltriert und viermal mit je 30 ml 95%igem Äthanol gewaschen. Das Filtrat wird zur Trockene eingedampft und der Rückstand in destilliertem Wasser aufgenommen und der unlösliche Bestandteil abfiltriert. Die wäßrige Phase wird mit Natriumhydroxyd bis pH 11 neutralisiert. Man extrahiert mit Äther, entfernt den Äther durch Trocknen über MgSO4 in Gegenwart von 3 SA-Ruß, filtriert und fällt das Hydrochlorid mit Chlorwasserstoffs aus. Man erhält 26 g 3,4-Melhylendioxy-benzylaminhydrochlorid. Ausbeute 32%.
FJcmentaranalyse: Cl" gefunden 18,85%
CF berechnet 18,93%
d) N-PropargylO^-methylendioxy-benzylaminhydrochlorid (andere Bezeichnung: N-Propargyl-piperonylaminhydrochlorid)
Kurzbezeichnung: CRL 40 273
Man erhitzt ein Gemisch von 20,8 g (0,138 Mol) 3,4-Methylendioxy-benzylaminbase (aus dem in der oben beschriebenen Weise erhaltenen Hydrochlorid isoliert), 8,21 g (0,069 Mol) Propargylbromid, 100 ml Äthanol und 100 ml Pyridin 4 Stunden am Rückflußkühler. Man kühlt, filtriert den unlöslichen Bestandteil ab, dampft das Filtrat ein und nimmt es in 100 ml destilliertem Wasser auf, Man extrahiert mit Äther, den man durch Trocknen über MgSO4 in Gegenwart von Ruß (Ruß 3 SA) entfernt. Man filtriert, fällt das Hydrochlorid durch Durchpcrlcnlasscn von HCI-Gas aus und kristallisiert das Hydrochlorid aus einem Aceton-Äthanol-Gemisch (50 : 50) um, wobei man 5 g des Produkts CRL 40 273 erhält. Ausbeute 33%. Schmelzpunkt 200-210°C.
Elcmcntaranalyse: CT gefunden 15,93% «
CF berechnet 15,74%
Die Reinheit wird durch Dünnschichtchromatographie ermittelt (Elutionsmittel: Accion-Mcthanol, VoIu-
menverhältnis 50 : 50; Schichtmaterial: Kieselgel (Merck F 254); Sichtbarmachung: UV + Dragcndorf).
Nachstehend werden die pharmakologischen Versuche, die mit der Verbindung CRL 40 273 durchgeführt wurden, und ihre Ergebnisse genannt.
A) Toxizität
Bei intravenöser Verabreichung bei der Maus hat die Verbindung CRL 40 273 eine DL50 von 178 mg/kg und eine DL0 (maximale nicht-tödliche Dosis) von 160 mg/kg.
B) Anorexigene Wirkung
Gruppen von je 8 Ratten, die seit 48 Stunden kein Futter erhalten haben, erhalten mit der Magensonde zum Zeitpunkt T = 0 Wasser oder eine wäßrige Lösung der Verbindung CRL 40 273 (die Vergleichsgruppe erhält 5 ml/kg, die anderen Gruppen jeweils 32 mg/kg und 128 mg/kg von CRL 40 273 in wäßriger Lösung in einem Volumen von jeweils 5 ml/kg).
Der prozentuale mittlere Futter- und Wasserverbrauch bis zum Zeitpunkt T + 24 Stunden im Verhältnis zur Vergleichsgruppe wird ermittelt. Ebenso wird das mittlere Gewicht der Tiere zum Zeitpunkt T + 24 Stunden ermittelt. Aus den in der folgenden Tabelle zusammengestellten Ergebnissen ist festzustellen, daß die Verbindung CRL 40 273 in einer Dosis von 128 mg/kg eine deutliche anorexigene Wirkung mit einer Dauer von mehr als 24 Stunden ausübt.
Ferner ist festzustellen, daß.die anorexigene Wirkung der Verbindung CRL 40 273 dicJil-bei derjenigen einer Vergleichssubstanz, dem Fenfluramin (das die chemische Bezeichnung N-Äthyl-a-methyl-m (trifluormethyl)-phenäthylamin hat) in einer Dosis von 10 mg/kg liegt.
25 Verbindung Dosis Mittleres Prozentualer Verbrauch Futter r + 5h r + 7h r + 24h Wasser T + Ih 7- + 24h
Gewicht
der Ratten		 r + 3h 100% 100% 100% T + 5h 100% 100%
T = O r + 24h r+lh 100% 100% 98% 99% 100% 135% 94%
30 Wasser 5 ml/kg 244 g 257 g 100% 89% 33% 36% 30% 132% 65% 39%
CRL 40273 32 mg/kg 243 g 260 g 82% 37% 63%
128 mg/kg 240 g 227 g 35%
C) Wirkung auf das Zentralnervensystem
Bei den nachstehend genannten Versuchen wurde die Verbindung CRL 40 273 intraperitoneal als Suspension in einer wäßrigen Lösung von Gummiarabikum in einem Volumen von 20 ml/kg bei der Maus und in einem Volumen von 5 ml/kg bei der Ratte verabreicht.
1) Wechselwirkung mit Apomorphin
Die Verbindung CRL 40 273 verändert nicht die durch subkutane Injektion von Apomorphin (0,5 mg/kg) bei der Ratte hervorgerufenen Siereotypien.
2) Wechselwirkung mit Amphetamin
so Gruppen von je & Ratten erhalten durch intraperitoneale Injektion 2 mg/kg Amphetamin 30 Minuten nach der Verabreichung der Verbindung CRL 40 273. Es wird festgestellt, daß
a) bei Dosen von 4 mg/kg, 16 mg/kg und 64 mg/kg der Verbindung CRL 40 273 die Dauer und Intensität der mit Amphetamin hervorgerufenen Stereotypien gesteigert werden und
b) die Steigerung der Dauer und Intensität der mit Amphetamin hervorgerufenen Stereotypien be:- einer Dosis von 16 mg/kg CRL 40 273 viel stärker ist als bei Dosen von 4 mg/kg und 64 mg/icg.
3) Wechselwirkung mit Reserpin
4 Stunden nach intraperitonealer Injektion von 2,5 mg/kg Reserpin erhalten Gruppen von je 6 Mäusen die Verbindung CRL 40 273. Es wird festgestellt, daß
a) hinsichtlich der Temperatur die Verbindung CRL 40 273 bei einer Dosis von 32 mg/kg teilweise der mit Reserpin hervorgerufenen Hypothermie entgegenwirkt und
()5 b) hinsichtlich der Ptosisdie Verbindung CRL 40 273 in starker Dosis ü« Intensität der mit Reserpin hervorgerufenen Ptosis stark vermindert.
4) Wechselwirkung mit Oxotremorin
Minuten nach intraperitonealer Injektion von 0,5 mg/kg Oxotremorin bei Gruppen von Mäusen wird die Verbindung CRL 40 273 verabreicht. Es wird festgestellt, daß
a) diese Verbindung von einer Dosis von 8 mg/kg an der mit Oxotremorin hervorgerufenen Hypothermie entgegenwirkt,
b) die Verbindung die Intensität des mit Oxotremorin hervorgerufenen Tremors nicht verändert und
c) die Verbindung die pheripheren cholinergischen Stimulationserscheinungen (Salivation, Lacrymation, Defäkation) nicht verändert.
5) Wirkung auf den Vierplattentest, den Zugtest und Elektroschock
Die Verbindung CRL 40 273, die Gruppen von 10 empfindlichen Mäusen (EVIC CEBA) 30 Minuten vor dem Test verabreicht wird, bewirkt keine Steigerung der Zahl der »bestraften Wege«, keine größere Unfähigkeit und verändert nicht die krampfauslösenden Wirkungen des Elektroschocks.
6) Wirkung auf die Motilität
u) Spontanmotilität Die Verbindung CRL 40 273 wird Mäusen 30 Minuten vordem Einsetzen in das Versuchsgerät verabreicht, wo ihre Motilität 30 Minuten registriert wird (6 Mäuse pro Dosis, 12 Vergleichstiere). Unterhalb von 32 mg/ kg hat die Verbindung CRL keine Wirkung auf die spontanen Ortsveränderungen der Maus. Erst von einer Dosis von 32 mg/kg ab tritt Hypomotilität auf. Bei einer Dosis von 128 mg/kg ist die Hypomotilität stark.
b) Durch Gewöhnung an den Raum verminderte Motilität (restliche Motilität) Nach 18stündigem Aufenthalt im Bewegungsmeßgerät erhalte« die Mäuse (6 pro Dosis, 12 Vergleichstiere) die Verbindung CRL 40 273, worauf sie sofort in ihren Käfig zurückgebracht werden. Die Registrierung der Bewegungen beginnt eine halbe Stunde später und wird 30 Minuten vorgenommen. Hierbei wird bei Dosen von 0,5 mg/kg und 1 mg/kg CRL 40 273 eine Wiederaufnahme der Aktivität bei der an ihren Raum gewöhnten Maus festgestellt.
c) Durch Aggression als Folge von Sauerstoffmangel verminderte Motilität
30 Minuten nach Verabreichung von CRL 40 273 werden die Mäuse (10 pro Dosis, 20 Vergleichstiere) einer Anoxic durch Unterdruck ausgesetzt (Drucksenkung um 79 x 10J Pa in 90 Sekunden, Aufhebung des Unterd rucks in 45 Sekunden), worauf sie wieder in die Bewegungsmeßgeräte zurückgebracht werden, wo ihre Motilität 10 Minuten registriert wird. Hierbei wird festgestellt, daß CRL 40 273 keine Verbesserung der Wiederaufnahme der Bewegungen bei der Maus hervorruft, deren Motilität durch Sauerstoffmangel als Folge von Unterdruck unterdrückt worden ist.
7) Wirkung auf die Aggressivität der Gruppen untereinander
40
Nach einem Aufenthalt von 3 Wochen in jeweils einer Hälfte eines durch eine undurchsichtige Trennwand unterteilten Käfigs wird Gruppen von je 3 Mäusen die Verbindung CRL 40 273 dreißig Minuten vor der Entfernung der Trennwand verabreicht. Nach der Entfernung der Trennwand wird die Zahl der Kämpfe festgestellt, die im Laufe der folgenden 15 Minuten stattfinden. Hierbei wird festgestellt, daß
45
;i) die Verbindung CRL 40 273 in Dosen von 0,5 mg/kg, 1 mg/kg und 2 mg/kg die Aggressivität leicht vermindert,
b) bei einer Dosis von 4 mg/kg und (in geringerem Maße) bei einer Dosis von 8 mg/kg die Ergebnisse der fortschreitenden, die Aggressionen abbauenden Wirkung von CRL 40 273 sich schlecht feststellen lassen und
c) die Verbindung CRL 40 273 bei Dosen von 16 mg/kg, 32 mg/kg und 64 mg/kg das aggressive Verhalten vol' ständig ausschaltet.
Aus sämtlichen Versuchen zur Ermittlung des Einflusses auf das Zentralnervensystem ergibt sich, daß die Verbindung CRL 40 273 auf das Zentralnervensystem einwirkt, und daß sie wertvoll ist als anorexigenes Mittel oder Appetitzügler. Außer dieser Eigenschaft als Appetitzügler wirkt die Verbindung CRL 40 273
a) einerseits als schwaches Antidepressivum (gekennzeichnet durch Mydriase, Antagonismus gegenüber Reserpin und Oxotremorin und durch Verstärkung der mit Amphetamin hervorgerufenen Stereotypien) und
b) hat andererseits eine unterdrückende Wirkung auf die Aggressivität zwischen Mäusegruppen bei Dosen, die keine Herabsetzung der Motilität bewirken, sondern umgekehrt eine Steigerung der Aggressivitätsreaktion gegenüber einem vom Versuchsdurchführenden gehandhabten Gegenstand hervorrufen.
Hinsichtlich der Frage der Aggressivität wird angenommen, daß die Verbindung CRL 40 273 eine gewisse Form von Aggressivität abschwächt, die sich in Abwesenheit einer Reizung ausbilden würde, und daß sie eine Steigerung der »reaktionellen« Aggressivität mit sich bringt, die sich nur als Folge einer primären Aggression einstellen würde.
D) Kardiovaskuläre Wirkung
Die kardiovaskuläre Wirkung wurde an der Ratte und am Hund untersucht. Die Untersuchung wurde crgän/.t durch die Ermittlung evtl. Wechselwirkungen mit Substanzen, die auf das Zentralnervensystem einwirken, bezüglich der hypotensiven Eigenschaften.
1) Versuche mit Ratten
Bei der spontan hypertensiven geweckten Ratte hat die oral verabreichte Verbindung CRL 40 273 beginnend bei einer Dosis von 16 mg/kg eine blutdrucksenkende Wirkung. Hierzu ist folgendes festzustellen:
a) unterhalb dieser Dosis, insbesondere bei einer Dosis von 5 mg/kg (5 Tiere) verändern sich der Blutdruck (19,7 x 10' Pa) und die Herzfrequenz (430 Schläge/Min.) während der Versuchsdauer (6 Stunden) nicht.
b) Bei einer Dosis von 16 mg/kg (9 Tiere) beginnt der Blutdruck 2 Stunden nach Verabreichung von CRL 40 273 zu fallen, um seine minimale Höhe (-16%, statistisch signifikante Senkung) 4 Stunden nach der Verabreichung zu erreichen. Er bleibt während der folgenden 3 Stunden bei dieser Höhe, und die Herzfrequenz wird geringer (-12%, statistisch signifikante Verminderung) und steigt in den folgenden 6 Stunden nicht wieder.
c) Bei einer Dosis von 32 mg/kg (6 Tiere) sinkt der Blutdruck unmittelbar nach der Verabreichung, um seine minimale Höhe (-18%, statistisch signifikante Senkung) 4 Stunden nach der Verabreichung zu erreichen. Er bleibt während der folgenden 2 Stunden auf dieser Höhe. Die Herzfrequenz nimmt unmittelbar nach der Verabreichung ab und erreicht ihre minimale Höhe (-16%, statistisch signifikante Verminderung) nach einer Stunde, bleibt eine Stunde auf dieser Höhe und steigt dann wieder allmählich.
2) Versuch an Hunden
Bei den mit Nembutal anästhesierten Hunden zeigt CRL 40 273, das intravenös in Dosen von 2, 4, 8 und mg/kg verabreicht wird, keine deutliche kardiovaskuläre Wirkung mit Ausnahme einer Steigerung der Durchflußmenge der Femoralarterie von einer Dosis von 4 mg/kg ab.
3) Wechselwirkung mit anderen Substanzen, die auf das Zentralnervensystem einwirken.
Da die beiden vorstehend beschriebenen Arten von Versuchen zeigen, daß CRL 40 273 ein blutdrucksenkendes Mittel ist, wurden ergänzende Versuche mit dämpfenden Mitteln und Neuroleptika durchgeführt.
a) Wechselwirkung mit dämpfenden Mitteln
Bei der Ratte wird nach intraperitonealer Verabreichung festgestellt, daß CRL 40 273 die mit Diacepam und Aihanoi hervorgerufene Störung der Bewegungskoordination verstärkt, während die Wirkungen dieser Substanzen als Muskelrelaxantien wenig verstärkt werden.
b) Wechselwirkung mit Neuroleptika
Bei der Ratte wird nach intraperitonealer Verabreichung festgestellt, daß die blutdrucksenkende Wirkung von CRL 40 273 durch Levomepromazin verstärkt zu werden scheint, daß die gleichzeitige Wirkung von CRL 40 273 und Chlorpromazin die blutdrucksenkende Wirkung von Chlorpromazin zu verlängern scheint, ohne daß jedoch Werte erreicht werden, die unter den mit Chlorpromazin allein erhaltenen Werten liegen, und daß die Kombination von CRL 40 273 mit Haioperidol ohne Einfluß auf den Blutdruck ist und die Herzfrequenz leicht erniedrigt.
E) Vergleich der pharmakologischen Wirkung von CLR 40 273 und von Dexamphetamin
To.xizität bei Mäusen
CRL 40 273
LD50 = 178 mg/kg
Dexamphetamin
LD5n = 32-64 mg/kg
Aggressivität der 55 Gruppen untereinander (Mäuse)
Wechselwirkung Μ mit Apomorphin bei Ratten
Wechselwirkung mit Reserpin bei Mäusen
bei Dosen von 0,5-2 mg/kg leichte Abnahme der Aggressivität, bei Dosen von 16-64 mg/kg totale Inhibition der Aggressivität
keine Änderung des stereotypischen Verhaltens
32 mg/kg wirken Hypothermie entgegen, 128 mg/kg vermindern palpebrate Ptosis
bei 8 mg/kg Steigerung der Aggressivität bis zu einem Zeitpunkt, an dem 9 von 10. Mäusen sterben; bei 32 mg/kg und 64 mg/kg starben alle 10 Mäuse
von 2 mg an Erhöhung der Länge und Intensität des stereotypischen Verhaltens
4 mg/kg wirken Hypothermie entgegen, 1 mg/kg bewirkt die Aufhebung der palpebralen Ptosis
Fortsetzung
Toxizitiit
bei Mäusen
CRL 40 273
LD50 = 178 mg/kg
Dexamphetamin
LD50 " 32-64 mg/kg
8 mg/kg wirken Hypothermie entgegen, keine Veränderung des Tremors, keine Veränderung der cholinergischen Stimulationserscheinungen
keine Erhöhung der Zahl der »bestraften Wege«
keine Veränderung
Wechselwirkung mit Oxotremorin bei Mäusen
Vicrplattcnlest (Mäuse)
Krampfauslösendc Wirkungen des Elektroschocks (Mäuse)
Sporitanrnotiütät über 32 mg/kg tritt Hypornotiütät auf
1 mg/kg wirkt Hypothermie entgegen,
4 mg vermindern Tremor, 4-16 mg vermindern cholinergische Stimulationserscheinungen
16 mg/kg erhöhen die Zahl der
»bestraften Wege«
Verschlimmerung der tödlichen
Wirkung
über 4 mu/kg tritt Hypcrmotüität auf
durch Aggression als Folge von Sauerstoffmangel verminderte Motilität
keine Verbesserung der Wiederaufnahme der ab 2 mg/kg Verbesserung der WiederBewegungen aufnahme der Bewegung
F) Schlußfolgerungen und Indikationen
Die vorstehend beschriebenen Versuche zeigen insgesamt, daß CRL 40 273, das drei Arten von verschiedenen Wirkungen zeigt, nämlich eine anorexigene Wirkung, eine spezielle Wirkung auf das Zentralnervensystem und eine blutdrucksenkende Wirkung, als solches als Arzneimittel für drei verschiedene Indikationen verwendet werden kann: Appetitzügelung, Aufhebung der Ermüdung und Behandlung der Aggressivität.
Beim Menschen wurden mit der Verbindung CRL 40 273 gute Ergebnisse bei Verwendung als Mittel gegen Müdigkeit und Aggressivität bei Verabreichung durch Injektion und bei oraler Verabreichung erzielt. Die Verbindung wurde insbesondere in Form von Injektionslösungen, die 40 mg Wirkstoff in isotonischer Kochsalzlösung enthalten, bei einer Dosierung von 2 bis 3 Ampul!en/Tag und in Form von Tabletten mit je 100 mg Wirkstoff in einer Dosierung von 1 bis 2 Tabletten/Tag verwendet.
Nachstehend werden einige klinische Beobachtungen beschrieben.
Beobachtung A
Ein männlicher Patient, Alter 28 Jahre, in Frankreich seit 6 Jahren, Beruf Handwerker, ledig, erscheint beim Notdienst des Krankenhauses zur Aufnahme. Dieser Kranke tritt sehr rechthaberisch auf und verbirgt hinter einer scheinbaren Ruhe eine starke Aggressivität. Die Befragung ergibt, daß er seit 2 Jahren etwa zehnmal in einer psychiatrischen Klinik war.
Die klinische Untersuchung des Kranken, insbesondere die neurologische Untersuchung, ist völlig normal. Das einzige funktionell Anzeichen ist ein unbestimmbares, unerklärliches Schwindelgefühl, das der Kranke heftig und ungestüm beschreibt. Puls 84/Min. Blutdruck 15,8/9,2 X 103 Pa.
Insgesamt handelt es sich um Erscheinungen des hypochondrischen Typs. Im Laufe der Zeit steigern sich die Behauptungen des Kranken über seinen Zustand. Ferner bricht eine offensichtliche Aggressivität aus. Der Kranke stößt Drohungen und Beleidigungen gegenüber dem Krankenhauspersonal aus. Er erhält nicht ohne Widerstand eine intramuskuläre Injektion von CRL 40 273, worauf die folgenden Reaktionen festgestellt werden:
1) 15 Minuten nach der Injektion
a) Der Patient ist übergangslos entspannt und gratuliert dem Arzt.
b) Handelt es sich um eine »scheinbare Entspannung« oder eine tatsächliche Wirkung des Arzneimittels?
c) Eine Veränderung der Wachsamkeit hat nicht stattgefunden.
d) Puls und Blutdruck unverändert.
2) 30 Minuten nach der Injektion
Der Patient hat tatsächlich jegliche Aggressivität verioren.
Puls, Blutdruck und Wachsamkeit sind Tiormal.
c) Ein EKG, das eine Stunde nach der Injektion aufgenommen wird, zeigt keine Anomalien, keine Störungen des Rhythmus, keine Depolarisations- und Repolarisationsstörungen. Puls und Blutdruck bleiben unverän-
Der Kranke verläßt das Krankenhaus mit einer Behandlung auf Basis von leichten Tranquillanticn und bittet um spätere spezialisierte Untersuchung.
Beobachtung B
Ein Patient, 29 Jahre, ledig, wird von einer Gruppe von Freunden zum Notdienst des Krankenhauses gebracht. Er ist seit 5 Jahren Epileptiker (posttraumatisch). Die klinische Untersuchung ergibt einen Puls von 82/Min., einen Blutdruck von 17,1/10,5 x 103 Pa, eine offensichtliche psychomotorische Erregung (+++) und eine Aggressivität gegenüber den Freunden und dem Krankenhauspersonal.
Der Patient erhält ohne Widerstand intramuskulär eine Ampulle von CRL 40 273. Hinter seiner Erregung ist eine gewisse Depression durch seine Krankheit festzustellen. Er wird mit Gardenal (50 mg morgens, 100 mg abends) behandelt. Der letzte Anfall liegt 3 Wochen zurück.
1) 15 Minuten nach der Injektion wird festgestellt:
a) Eine Sedierung der psychomotorischen Erregung.
b) Der Kranke setzt sich auf den Bettrand und hat offensichtlich jegliches psychomotorisches Symptom verloren.
c) Der zunächst krankhaft geschwätzige Kranke wird schweigsam.
d) Nach heftiger Schüttelbewegung wird der Kranke apatisch und schläfrig,
e) Puls und Blutdruck bleiben unverändert.
2) 30 Minuten nach der Injektion
a) Die Wachsamkeit ist erneut normal.
b) Nahezu vollständiger Verlust der Aggressivität, jedoch Verweigerung der Aufnahme in das Krankenhaus.
c) EKG: keine Anomalien festgestellt.
3) Eine Stunde später
a) Puls 82/Min., Blutdruck 17,1/10,5 x 10J Pa
b) Der Kranke wird selbstkritisch, verläßt zufrieden das Krankenhaus und bittet, für eine neurologische Untersuchung zurückkommen zu dürfen.
Beobachtung C
Der Patient (35 Jahre, ledig) wird von der Polizei nach einem Fall auf der Straße zum Notdienst des Krankenhauses gebracht. Die klinische Untersuchung ergibi
a) fehlende Einwirkung von Alkohol
b) ruhiges Koma der Stufe 1,
c) Schaum auf den Lippen,
d) Puls 80/Min.; Blutdruck 14,5/9,2 x 103 Pa
e) Frühere epileptische Anfälle; erster Anfall vor 11 Jahren.
Der Kranke wird für die Röntgenuntersuchung der Knie zur Chirurgie gebracht, da Blutergüsse festgestellt
worden sind. 30 Minuten später kommt der Kranke selbst zur Notaufnahme zurück; er ist bei Bewußtsein und offensichtlich sehr erregt. Er stößt Drohungen aus und ergreift das Telefon, das er herausreißen und zerstören will. Er zeigt eine offensichtliche Aggressivität gegenüber dem Pflegepersonal. Der Kranke wird überwältigt und erhält eine intramuskuläre Injektion von CRL 40 273.
5 Minuten nach der Injektion wird festgestellt:
a) Nachlassende Wachheit; der Kranke ist umnachtet und redet unverständlich.
b) Der Puls ist auf 64/Min. verlangsamt; der Blutdruck beträgt 14,5/9,2 x 103 Pa.
2) 20 Minuten nach der Injektion
a) Der Kranke ist erneut bei Bewußtsein und ist einem wirklichen delirösen Anfall ausgesetzt. Er hält sich für einen kanadischen Geheimagenten (sie).
b) Starke Heiterkeit.
c) Puls und Blutdruck sind unverändert.
d) Ein aufgenommenes EKG zeigt keinerlei Anomalie.
3) Nach 1 Stunde
Die psychomotorische Erregung hat wieder eingesetzt, jedoch ohne Aggressivität.
Beobachtung D
Hine Patientin, 56 Jahre, Menopause seit 4 Jahren, verheiratet und Mutter von 2 Kindern, wird im Zustand wahnsinniger Erregung von der Polizei zur Notaufnahme gebracht. Allem Anschein nach zeigt diese Kranke eine psychomotorische Erregung. Sie brüllt, will alles zerbrechen und ergreift einen Stuhl, um diesen zu zer- 5 trümmem. Sie läuft unruhig umher, dankt dem Pflegepersonal und schreit mit zorniger Stimme gegen ihre Familie.
Jede klinische Untersuchung ist praktisch unmöglich, und bei derersten Isolierung der Kranken verstärkt sich ihre Erregung, und sie wird gegenüber dem Krankenhauspersonal aggressiv. Nach Überwältigung erhält die Kranke eine intramuskuläre Injektion von CRL 40 273. io
1) 15 Minuten nach der Injektion:
Aufdie Erregung folgt ein Weinkrampf, darauf weiteres Schreien, Puls 72/Min.: Blutdruck 14,5/9,2 x 10* Pa. Die Kranke setzt sich auf den Bettrand und scheint an andere Dinge zu denken. Vollständiger Apragmatismus 15 wird festgestellt
2) 30 Minuten nach der Injektion
Aufdiese Phase von Apragmatismus folgen eine Euphorie, ein Lachanfall und Puerilismus. Die Wachheit ist 20 normal, die psychomotorische Erregung verschwunden. Puls und Blutdruck bleiben unverändert. Die Auskultation des Herzens läßt keinerlei Rhythmusstörungen und keine Extrasystolen erkennen.
3) Eine Stunde nach der Injektion
Die Kranke ist entspannt, ruhig, heiter, spricht mit Humor, einem infantilen Humor, und ist mit der Aufnahme einverstanden.

Claims (2)

  1. Patentansprüche: 1. N-Propargyl-piperonylamin der Formel
    CH2-NH—CH2-C=CH
    IO und seine Säureadditionssalze.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung von N-Propargyl-piperonylamin und seinen Säureadditionssalzen gemäß Anspruch !,dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise 3,4-Methylendioxy-benzyI-arnin mit einem Propargylhalogenid der allgemeinen Formel
DE2712432A 1976-03-23 1977-03-22 N-Propargyl-piperonylamin, Verfahren zu seiner Herstellung und dieses enthaltende Arzneimittelzubereitungen Expired DE2712432C2 (de)

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