DE2265631C2 - Arzneimittel zur Behandlung psychischer Erkrankungen - Google Patents

Description

Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Arzneimittel mit ausgeprägter neuroleptischer Wirkung zur Behandlung psychischer Erkrankungen anzugeben.

Erfindungsgemäß enthält das Arzneimittel den Wirkstoff 2,4,6,8-Tetramethyl-2,4,6,8-tetraazybicyclo-[3,3,0]-octandion-3,7.

Tetra-N-alkylderivate von bicyclischen Harnstoffen der allgemeinen Formel

X—N —C—Ν —Χ

C = O

10

15

20

25

X —N —C—Ν —Χ

(R und X stehen für eine Reihe unterschiedlichster Komponenten)

sind beispielsweise in der US-PS 31 87 004 beschrieben, und zwar dort als N-halogenierte Verbindungen, die wegen des hohen Chlorgehaltes für sanitäre Zwecke, beispielsweise zur Verringerung von Mikroorganismen auf Oberflächen, und für andere Zwecke, wie z. B. Desinfektion oder als Bakterizid, vorgeschlagen werden.

In der FR-PS 20 50 956 sind Tetra-N acetylderivate bicyclischer Harnstoffe als Zusatz für Bleichmittel beschrieben.

In der Zeitschrift »Journal of Organic Chemistry«, 1963, Vol. 28, Seiten 2378 bis 2380, sind zwei Verfahren zur Herstellung des 2,4,6,8-Tetramethyl-2,4,6,8-tetraazabicyclo-[3,3,0]-octandions-3,7 beschrieben.

Eines dieser Verfahren besteht in der Alkylierung von 2,4,6,8-Tetraazabicyclo-[3,3,0]-octandion-3,7 mit Dimethylsulfat in alkalischem Medium unter Kochen und anschließendem Extrahieren des erhaltenen Produktes mit Benzol und dessen Umkristallisieren aus Dioxan. Die Ausbeute an Endprodukt beträgt 20 Gewichtsprozent, bezogen auf ungereinigtes Produkt.

Das zweite Verfahren zur Herstellung von 2,4,6,8-Tetramethyl-2,4,6,8-tetraazabicyclo-[3,3,0]-octandion-
3,7 besteht darin, daß man 1,3-Dimethylharnstoff mit Glyoxal in einem wäßrigen Medium in Gegenwart von Salzsäure kondensiert und anschließend das Endprodukt abtrennt. Die Ausbeute an ungereinigtem Endprodukt beträgt ungefähr 1 Gewichtsprozent.

Das erfindungsgemäße Mittel ist im Hinblick auf die neuroleptische Wirkung besonders wirksam.

Das Arzneimittel gemäß der Erfindung verwendet man bei Erscheinungen stabiler Verbalhalluzinose bei mäßig ausgeprägten affektiven Schwankungen auch ohne bedeutende psychomotorische Erregung sowie bei psychischen Erkrankungen, bei denen affektive Störungen vorherrschen, darunter hypomanische Zustände bei manisch-depressiver Psychose und zirkularer Form der Schizophrenie, ängstlich-depressive Zustände bei Involutionsdepression, Psychosen, verbunden mit der Gefäßpathologie des Gehirns und anderen zerebroorganischen Erkrankungen; endogene Depression mit Zwangs- und depressiv-paranoidalen Erscheinungen.

Nach dem Grad der Ausgeprägtheit des psychosedativen Effektes ist das Arzneimittel schwächer als die weit verbreiteten großen Tranquillizers, jedoch stärker als die kleinen Tranquillizer, wie Diazepam.

Ein Vergleich zwischen dem erfindungsgemäßen Mittel (Mebikar) und Seduxen hat gezeigt, das letzteres eine 150 ml höhere Toxizität hat als Mebikar. Hinsichtlich der Orientierungsreaktion steht Mebikar dem Seduxen nicht nach, verursacht keine Muskelerschlaffung und verringert im Gegensatz zu Seduxen nicht die Arbeitsfähigkeit der Tiere (Schwimmtest der Mäuse).

Die Wirksamkeit der Behandlung von hinsichtlich ^: ihrer Zusammensetzung homogenen Patientengruppen ; mit Mebikar und Seduxen ist ungefähr gleich (1).

Der Vorteil von Mebikar gegenüber Seduxen besteht im Fehlen erkennbarer Nebenwirkungen (keine j Muskelerschlaffung und einschläfernde Wirkung), weshalb es nicht nur für die stationäre Behandlung, sondern auch ambulant und für die häusliche Behandlung während der Arbeit verwendet werden kann. Ein großer Vorteil ist außerdem, daß Mebikar neben seiner Tranquilizer-Wirkung auch noch eine mäßig ausgeprägte antipsychotische Wirkung aufweist, die praktisch bei den anderen bekannten Tranquilizern, wie Seduxen, fehlt (2). Diese Eigenschaften von Mebikar sind besonder* wichtig bei Behandlung von Patienten mit psychischen Störungen in vorgerücktem und hohem Alter und bei begleitenden somatischen Erkrankungen, welche die Verordnung von Neuroleptika verhindern.

Mebikar ist somit ein neues psychotropes Präparat, ■ das gegenüber Seduxen eine Reihe von Vorzügen > aufweist, wie überaus geringe Toxizität, keine erkennbaren Nebenwirkungen und Kontraindikationen sowie antipsychotische Eigenschaften.

Literatur:

Ϊ. V. S. Cudnovskij, A. M. Karpov, 1. E. Zimakova, 1. V. Zaikonnikova. »Primenenie mebikara ν kacestve trankvilizatora«. Novye lekarstvennye preparaty, ekspress-informacija, 1979, Nr. 6, S. 11-18. 1. V. S. Cudnovskij, I. E. Zimakova, A. M. Karpov. »Osobennosti antipsichoticeskogo dejstvija novogo psichotropnogo preparate mebikara«. Novye lekarstvennye preparaty, ekspress-informacija, 1979, Nr. 3, S. 3-10.

Das vorgeschlagene Arzneimittel weist eine geringe Toxizität auf. Die LD_too für weiße Mäuse beträgt 5500 mg/kg; die LD₅₀ 3800 mg/kg .

Das Arzneimittel wurde in Kliniken an 14 Kranken geprüft. Es wurde als tranquillierendes Mittel bei psychischen Erkrankungen verordnet, deren Haupterscheinungen Zustände der psychomotorischen Erregung, affektive Störungen, Zwangsverstimmungen und Syndrom der verbalen Halluzinose waren.

Behandelt wurden Kranke mit folgenden Erkrankungsformen: Schizophrenie 3 Kranke; Involutionsdepression 2 Kranke; maniakaldepressive Psychose 4

Kranke; organische Erkrankung des Gehirns mit dem Syndrom der verbalen Halluzinose 3 Kranke; epileptische Psychose 1 Kranker, atherosklerotische Psychose mit ängtslich-depressivem Syndrom 1 Kranker.

Das Präparat wurde per os 3mal pro Tag jeweils zu 0,1 bis 1,0 g und intramuskulär in Form einer 10%igen Lösung 2- bis 3mal pro Tag jeweils zu 3 bis 6 ml verabreicht Die Behandlung dauerte 10 Tage bis 1,5 Monate, 2 Kranken, die sich im Zustand starker psychomotorischer Erregung befanden, wurde das Präparat intravenös in Form einer 10%iger Lösung 2-bis 3mal pro Tag jeweils zu 3 bis 6 ml während einiger Tage verabreicht, wonach zur intramuskulären Einführung des Präparates übergangen wurde. Im Prozeß der Medikation wurden systematisch Harn und Blut untersucht, dreimal am Tag Puls, arterieller Blutdruck und Körpertemperatur gemessen.

Eine Besserung des Empfindens trat in den eisten Tagen der Behandlung ein. Bei den Kranken mit dem hypomanischen Syndrom wurde die Stimmung ausgeglichener, es sank die motorische Aktivität, das Verhalten wurde geordneter und organisierter. Bei der Behandlung der Kranken mit dem ängstlich depressiven Syndrom trat die Wirkung des Präparates in einer Verminderung und dann im Verschwinden der Unruhe, Agitation, unbestimmter Angst in Erscheinung. Beim Vorherrschen des Krankheitsbildes der verbalen Halluzinose beobachtete man zunächst einen tranquillierenden Effekt (der Kranke wurde weniger unruhig, weniger aufgeregt), dann eine Schwächung der Halluzinationen bis zu ihrem völligen Verschwinden.

Bei den Kranken im Zustand katatonischer, manischer und epileptischer Erregung konnte kein therapeutischer Effekt festgestellt werden. Bei somatischer Untersuchung im Prozeß der Medikation wurde bei den Kranken in den ersten Tagen der Behandlung eine Senkung der Körpertemperatur um 1 bis 1,5° C festgestellt. Bei einigen Kranken wurde eine unbedeutende und nichtnachhaltige Senkung des arteriellen Blutdruckes registriert. Es wurden keine Veränderungen in der Zusammensetzung von Blut vind Harn festgestellt.

Das erfindungsgemäße Präparat enthält den Wirkstoff in Vereinigung mit einem pharmazeutischen Lösungsmittel bzw. einem Füllmittel für Tabletten.

Als Lösungsmittel verwendet man zweckmäßig destilliertes Wasser. Der Gehalt der Lösung an Wirkstoff beträgt 10%.

Als pharmazeutisches Füllmittel für Tabletten verwendet man Stärke oder Puderzucker. Der Gehalt der Tabletten an Wirkstoff beträgt vorzugsweise 0,25 bis 0,5 g. Das erfindungsgemäße Präparat kann in Form von Pulver, Tabletten und als intramuskuläre oder intravenöse Injektion verwendet werden. Das Präparat wird 2-bis 3mal pro Tag in einer Menge von jeweils 1,0 bis 1,5 g verordnet. Bei der parenteralen Einführung sind die Injektionen des Präparates schmerzlos und rufen keine lokale Entzündungsreaktion hervor.

Die wäßrigen Lösungen des Präparates sind bei der Sterilisation beständig Das Präparat besitzt keine kumulativen Eigenschaften, ruft keine morphologischen Veränderungen der inneren Organe hervor und wird aus dem Organismus innerhalb 24 Stunden restlos herausgeleitet. Das Präparat ruft keine erkennbaren Nebenerscheinungen hervor.

Der Wirkstoff des Arzneimittels der Erfindung kann

nach einem Verfahren hergestellt werden, das Gegenstand der Patentanmeldung P 22 65 632.2 ist Die folgenden Beispiele erläutern dieses Verfahren und zeigen Möglichkeiten für die Herstellung.

Beispiel 1

Einer Suspension von 42,6 g (0,3 MoI) 2,4,6,8-Tetraazabicyclo-[3,3,0]-octandion-3,7(GIycoluryl), 17,5 g (0,3 Mol) Natriumchlorid, 46,Sg (1,2 Mol) Natriumamid in 1000 ml flüssigem Ammoniak gibt man unter Rühren und Abkühlen auf eine Temperatur von minus 50 bis minus 60° C eine Lösung von 268,6 g (112,8 ml, 1,87 Mol) frisch destilliertes Methyljodid in 120 ml trockenem Äther während 1 Stunde zu, wonach man das Reaktionsgemisch bei der genannten Temperatur 40 Minuten näh, 20 g Ammoniumchlorid zugibt und bis zur restlosen Verdampfung des flüssigen Ammoniaks eindampft. Dem Rückstand gibt man 25 ml Wasser zu und extrahiert mehrfach (lOmal jeweils 200 ml) mit Methylenchlorid. Das Lösungsmittel dampft man ein und erhält 50 g (80 Gewichtsprozent) 2,4,6,8-Tetramethyl-2,4,6,8-tetraazabicyclo-[3,3,0]-octandion-3,7. Die Ausbeute an reinem Produkt beträgt 30 g (50 Gewichtsprozent), Schmp. 228° C (aus absolutem Äthanol).
Literaturangaben: Schmp. 225 bis 227°C. Eine gemischte Schmelzprobe liefert keine Depression mit dem nach dem bekannten Verfahren erhaltenen 2,4,6,8-Tetramethyl,2,4,6,8-tetraazybicyclo-[3,3,0]-octandion-3,7.

Beispiel 2

Einer Suspension von 42,6 g (0,3 Mol) 2,4,6,8-Tetraazabicyclo-DAOj-octandion-SJ in 1000 ml flüssigem Ammoniak bei minus 50 bis minus 60°C gibt man in kleinen Portionen 23,5 g (0,6 Mol) Natriumamid zu und tropft dann eine Lösung von 85 g (38 ml, 0,6 Mol) Methyljodid in 60 ml Äthyläther zu. 30 Minuten nach der Zugabe von Methyljodid gibt man 23,5 g (0,6 Mol) Natriumamid und dann eine Lösung von 183,6 g (74,8 ml, 1,27 Mol) Methyljodid in 60 ml Äther zu.

Wie auch in der ersten Stufe hält man das Gemisch nach beendeter Zugabe 40 Minuten. Im weiteren wird die Abtrennung analog zu Beispiel 1 durchgeführt. Die Ausbeute an ungereinigtem 2,4,6,8-Tetramethyl-2,4,6,8-tetraazabicyclo-p.S.Oj-octandion-S,? beträgt 50 g (80 Gewichtsprozent), die an gereinigtem Endprodukt 30 g (50 Gewichtsprozent), Schmp. 228° C (aus Alkohol).

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Arzneimittel zur Behandlung psychischer Erkrankungen, dadurch gekennzeichnet, daß es den Wirkstoff 2,4,6,8-Tetramethyl-2,4,6,8-tetraazabicyclo-[3,3,0]-octandion-3,7 gemeinsam mit einem pharmazeutischen Lösungsmittel oder Füllmittel für Tabletten enthält