DE2414680A1

DE2414680A1 - Substituierte furancarbonsaeuren und furancarbonsaeureester, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zubereitungen, die diese verbindungen enthalten

Info

Publication number: DE2414680A1
Application number: DE2414680A
Authority: DE
Inventors: Roger Alan Parker
Original assignee: Richardson Merrell Inc
Current assignee: Richardson Vicks Inc
Priority date: 1973-04-02
Filing date: 1974-03-27
Publication date: 1974-10-17
Also published as: DE2414680C2; CH593960A5; NL178967B; CA1077051A; BE813040A; GB1413648A; NL178967C; JPS49127963A; ZA741420B; US4146623A; AU473143B2; SE417512B; JPS5844668B2; AU6640974A; US4110351A; PH17946A; FR2223030A1; NL7404425A; FR2223030B1

Description

Die Erfindung betrifft substituierte Purancarbonsäuren und Furancarbonsaureester und deren pharmazeutisch verträgliche Salze, ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und pharmazeutische Zubereitungen, nämlich Mittel zur Verringerung des Lipoidgehaltes im Blut, die diese neuen Verbindungen enthalten.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen, die zur Verringerung des Lipoidgehaltes im Blut wirksam sind, haben die folgende allgemeine Formel I:

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worin Y ein Sauerstoff- oder ein zweiwertiges Schwefelatom darstellt, R eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 10 bis 20 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gesättigt oder ungesättigt sein kann und 1 bis ¹J Doppelbindungen enthalten kann, R ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigtkettige niedere Alkylgruppe mit' 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,.eine Benzyl-, Phenäthyl- oder Pyridylmethylgruppe, eine Alkan-poly-ylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen und 2 bis 6 einwertigen Bindungen, eine 1,2,3,4,5,6-Cyclohexanhexaylgruppe oder den Rest Z bedeutet, wobei Z entweder (A) die Gruppe

-(CH₂)_n n

darstellt, worin η eine ganze Zahl von 2 oder 3 ist,

R eine geradkettige oder verzweigtkettige niedere Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Acylgruppe bedeutet, R ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige

oder verzweigtkettige niedere Alkylgruppe mit 1 bis 4 Koh-

2 Ienstoffatomen darstellt mit der Maßgabe, daß R eine

Acylgruppe ist, wenn R ein Wasserstoffatom bedeutet, oder wo

P ' ' 2 3

R _keine Acylgruppe bedeutet, R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen monocyclischen heterocyclischen Rest, wie z.B. eine Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholine)- oder Piperazinogruppe, bedeuten oder (B) die Gruppe

-CH

(CH₂)_r

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darstellt, worin die Summe von m und ρ eine ganze Zahl von 3 bis 5 bedeutet und R eine''geradkettige oder verzweigtkettige niedere Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt und X eine ganze Zahl von 1 bis 6 bedeutet, wobei X eine Zahl von 2 bis 6 ist, wenn R eine Alkanpoly-yl- oder 1,2,3,4,5,6-Cyclohexanhexaylgruppe darstellt und X gleich 1 ist, wenn R eine andere als eine Alkan-poly-yl- oder 1,2,3,4,5,6-Cyclohexanhexaylgruppe bedeutet.

Die Erfindung betrifft weiterhin die pharmazeutisch verträglichen Salze der Verbindungen der Formel I, worin R ein Wasserstoffatom oder eine basische Gruppe darstellt.

In der vorstehenden allgemeinen Formel I kann die Substituentengruppe R-Y- in 2-, -3-, 4- oder 5~Stellung an den Furanring gebunden sein. Beispiele für geradkettige oder verzweigtkettige gesättigte Alkylgruppen, die R darstellen kann, sind die Decyl-, Undecyl-, Dodecyl-, Tridecyl-, Tetradecyl-, 3,7-Dimethyloctyl-, 2,4-Diäthylnonyl-, !-.Methylundecyl-, Pentadecyl-, Hexadecyl-, Heptadecyl-, 3-Methyloetadecyl-, Nonadecyl- und die Didecylgruppe. Beispiele für geradkettige oder verzweigtkettige ungesättigte Alkylgruppen mit 1 bis 4 Doppelbindungen, die R darstellen kann, sind die 10-Undecenyl-, 9,12-Octadecadienyl-, 3,7, ll-Trimethyl-2,6,10-octatrienyl-, 3,7-Dimethyl-2,6-.octadienyl-, 5_J9-Dimethyl-2,4,8-d_ecatrienyl-, 3,7-Dimethyloct-6-enyl-, l,2,5,9-Tetramethyl-2,4,8-decatrienyl- und die 11-Didecenylgruppe. Die Erfindung betrifft sowohl die eis- als auch die trans-Isomeren der ungesättigten Alkylgruppen.

Beispiele für geradkettige oder verzweigtkettige niedere Alkylgruppen, die R in der allgemeinen Formel I darstel-

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len kann, sind unter anderen die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, tert.-Butyl-, Pentyl- und die Hexylgruppe.

Beispiele für geradkettige oder verzweigtkettige niedere Alkylgruppen, die R₅R und R in der vorstehenden allgemeinen Formel I darstellen können, sind unter anderen die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl- und die tert.-Buty!gruppe.

Unter dem Ausdruck "Acylgruppe", wie sie in der vorstehenden allgemeinen Formel I R darstellen kann, ist

ein Alkylcarbonylrest zu verstehen, dessen Alkylteil 1 bis *i Kohlenstoffatome enthält, wie z.B. eine Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Butylgruppe.

Die Alkan-poly-ylgruppe, die R darstellen kann, enthält 3 bis 6 Kohlenstoffatome und 2 bis 6 einwertige Bindungen. Beispiele für derartige Alkan-poly-ylgruppen, dxe R in der vorstehenden allgemeinen Formel I darstellen kann, sind unter anderem die 1,3-Propandiyl-, l,2,3~Propantriyl-, 1,2-Propandiyl-, 1,2,3,4,5,6-Hexanhexayl-, 1,5-Pentandiyl- und die 1,6-Hexandiylgruppe.

Der Ausdruck "1,2,3,4,5,6-Cyclohexanhexaylgruppe", wie sie R darstellen kann, bedeutet einen Cyclohexanrest, der an j-edem der 6 Kohlenstoff atome eine einwertige Bindung aufweist.

Pharmazeutisch verträgliche Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet, sind solche, die mit jeder geeigneten anorganischen oder organischen Base gebildet werden. Beispiele für derartige geeignete Basen sind die Basen von Alkalimetallen, z.B. von

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Natrium und Kalium, Basen von Erdalkalimetallen, z.B. von Calcium und Magnesium, Basen von Leichtmetallen der Gruppe III A des Periodischen Systems, z.B. von Aluminium, organische Amine, wie die primären, sekundären oder tertiären Amine, beispielsweise Cyclohexylamin, Äthylamin oder Piperidin. Die Salze können auf übliche Weise hergestellt werden, beispielsweise durch Zusammenbringen und Neutralisation einer Lösung einer Verbindung der Formel I, die eine Carboxylgruppe enthält, in einem polaren Lösungsmittel mit
/der stöchiometrisch erforderlichen Menge einer Base, z.B.

Natriumhydroxid.

Pharmazeutisch verträgliche Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R eine basische Gruppe darstellt, sind solche von irgendeiner geeigneten anorganischen oder organischen Säure. Geeignete anorganische Säuren sind z.B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäuren und dergleichen. Geeignete organische Säuren sind z.B. Carbonsäuren, wie Essigsäure, Propionsäure, GIykolsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, apfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Hydroxymaleinsäure, Benzoesäure, Hydroxybenzoesäure, Phenylessigsäure, Zimtsäure, Salicylsäure, 2-Phenoxybenzoesäure und dergleichen, oder Sulfonsäuren, wie z.B. Methansulfonsäure und 2-Hydroxyäthansulfonsäure.

Aus der vorstehenden allgemeinen Formel I ist ersichtlich,

daß dann, wenn R keine Alkan-poly-yl- oder 1,2,3,4,5,6-Cyclohexanhexaylgruppe ist, die Verbindungen Alkoxy- oder Alkylthiofurancarbonsäuren oder deren Monoesterderivate darstellen, wie sie durch die folgende allgemeine Formel II erläutert werden, oder daß dann, wenn R eine Alkan-polyyl- oder 1,2,3,4,5,6-Cyclohexanhexaylgruppe ist,.die Ver-

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bindungen Polyesterderivate von*Alkoxy- oder Alkylthiofurancarbonsäuren darstellen, wie sie dur.ch die folgende allgemeine Formel III erläutert werden.

Die zuerst genannte Gruppe von Verbindungen hat die folgende allgemeine Formel II:

R-Y—H- -fl C-O-R⁵ II

worin Y ein Sauerstoff- oder ein zweiwertiges Schwefelatom bedeutet, R eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 10 bis 20 Kohlenstoffatomen darstellt, die gesättigt oder ungesättigt sein kann und 1 bis 4 Doppelbindungen enthalten kann, R ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigtkettige niedere Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, z.B. die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, tert.-Butyl- und die Pentylgruppe, eine Benzyl-, Phenyläthyl- oder Pyridylmethylgruppe oder den Rest Z bedeutet, wobei Z entweder (A) die Gruppe

R²

)- N

^XR^

ρ darstellt, worin η eine ganze Zahl von 2 oder 3 ist, R

eine geradkettige oder verzweigtkettige niedere Alkylgruppe mit 1 bis H Kohlenstoffatomen oder eine Acylgruppe bedeutet, R ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder

verzweigtkettige niedere Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlen-

2
stoffatomen darstellt, wobei R eine Acylgruppe ist, wenn

-ζ ρ

R ein Wasserstoffatom bedeutet, oder wenn R keine Acyl-

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~^Ί~ 24Η680

gruppe darstellt, R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine monocyclisch^ heterocyclische Gruppe, wie z.B. die Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino- oder Piperazinogruppe, bilden, oder (B) die Gruppe

bedeutet, worin die Summe von m und ρ eine ganze Zahl von 3 bis 5 bedeutet und R eine geradkettige oder verzweigtkettige niedere Alkylgruppe mit 1 bis ¹I Kohlenstoffatomen darstellt.

Die weiterhin genannte Gruppe von Verbindungen hat die allgemeine Formel III:

III

worin Y ein Sauerstoff- oder ein zweiwertiges Schwefelatom bedeutet, R eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 10 bis 20 Kohlenstoffatomen darstellt, die gesättigt oder ungesättigt sein und 1 bis H Doppelbindungen enthalten kann, R eine Alkan-poly-ylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen und 2 bis 6 einwertigen Bindungen oder eine 1,2,3,^,5₃6-Cyclohexanhexaylgruppe darstellt und q eine ganze Zahl von 2 bis 6 bedeutet.

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Eine bevorzugte Gruppe von erfindungsgemäßen Verbindungen umfaßt die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin X gleich 1 ist, R und Y die für die allgemeine Formel I angegebenen Bedeutungen haben und R ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigtkettige niedere Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder den Rest Z bedeutet, wobei Z die ¹I-(N-Methyl)-piperidy!gruppe oder die Gruppe

,R²

-(CH₂)- N^

darstellt, worin η gleich 2 ist und jedes der Symbole

R und R eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis *i Kohlenstoff-

2 3

atomen bedeutet oder R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen monocyclischen heterocyclischen Rest, wie z.B. den Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino- oder Piperazinorest, bilden, sox*ie die pharmazeutisch verträglichen Salze dieser Verbindungen.

Beispiele für erfindungsgemäße Verbindungen sind unter anderem 5-Decyloxy-2-furancarbonsäure, 5~Tetradecyloxy-2-furancarbonsäure, 5-(trans-9-Octadecenyloxy)-2-furancarbonsäure, 5-Dodecyloxy-2-furancarbonsäure, 5-Tetradecyloxy-2-furancarbonsäure-methylester, 5~Tetradecyloxy-2-furancarbonsäure-äthylester, 5-Octadecyloxy-2-furancarbonsäure, S-Tetradecylthio^-furancarbonsäure, 4-Dodecylthio-2-furancarbonsäure-butylester, 3-Tridecyloxy-2-furancarbonsäurebenzylester, 5-Hexadecyloxy-2-furancarbonsäure-methylester, 2-Heptadecyloxy-3-furancarbonsäure, 4-Undecylthio-3~furancarbonsäure-äthylester, 5~Hexadecyloxy-2-furancarbonsäurediäthylaminoäthylester, 5-Pentadecylthio-2-furancarbonsäure-3-pyridylmethy!ester, 5~Tetradecyloxy-2-furancarbon-

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säure-diester mit 1,3-Propandiol, 5~Hexadecyloxy-2-furancarbonsäure-hexaester mit Inosit, ty-Decyloxy-2-furancarbonsäure-triester mit Glycerin, 5-Undecyloxy-2-furancarbonsäure· äthylester, S-Nonadecyloxy^-furancarbonsäure-phenäthylester, S-Didec.yloxy^-furancarbonsäure-propylester, 3-Didecyloxy-2-furancarbonsäure-ⁱl-pyridylmethylester, 4-Dodecylthio-2-furancarbonsäure-dipropylaminopropylester, 5-Tetradecyloxy-2-furancarbonsäure-piperidinoäthylester, 4-Hexadecyloxy-3-furancarbonsäure-morpholinoäthylester, 5-Undecyloxy-3-furancarbonsäure-4-(N-methyl)-piperidylester, 5-Tetradecyloxy-2-furancarbonsäure-3-pyrrolidinylester, 5~(10-Undecenyloxy)-2-furancarbonsäure, ^-(trans-trans-l,2,5,9-Tetramethyl-2,¹1,8-decatrxenyloxy-2-furancaΓbonsäure-äthylest er , 5-(cis-cis-9,12-Octadienyloxy)~3~furancarbonsäurebenzylester, und 5-(3,7-D-imethyloct-6-enyloxy)-2-furancarbonsäure.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind brauchbar als hypolipidämische Mittel (Lipidsenker), da sie den Gehalt des Blutes an Lipoiden, insbesondere an Cholesterin und Triglyceriden, vermindern, ohne daß gleichzeitig eine Anhäufung von Desmosterol erfolgt. Diese Verbindungen können an Tiere, Säugetiere und Menschen verabreicht werden und sind brauchbar zur Behandlung von hyperlipidämischen Stadien (mit übermäßigem Fettgehalt des Blutes), wie sie bei Patienten mit Kreislaufstörungen auftreten, die zu einem Herzfehler und zum Schlaganfall führen können.

Um die Brauchbarkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen zu erläutern, wurde jungen männlichen Ratten vom Wistar-Stamm mit einem Anfangsgewicht von etwa 175 g freier Zugang zu einer Nahrung gegeben, die 0,15 Gewichtsprozent der Testverbindung, d.h. einer Verbindung der allgemeinen Formel I, enthielt. Diese Nahrung wurde durch Vermischen

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der Testverbindung mit dem im Handel erhältlichen Präparat "Purina Chow" (Warenzeichen der Ralsfcon Purina Company, St. Louis, Missouri) hergestellt. Diese Nahrung wurde entweder k Tage lang oder 10 Tage lang an Gruppen der Tiere verfüttert. Kontrollgruppen von jeweils 6 Ratten wurden mit "Purina Chow" gefüttert, dem keine Testverbindung zugesetzt worden war. Am Schluß der Behandlung wurde allen Ratten durch Herzpunktur Blut abgenommen, und das Plasma wurde a.uf den Gehalt an Cholesterin und Triglyceriden analysiert. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle I zusammengestellt.

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Tabelle I

Testverbindung

Behandlungsdauer

(Tage) Tägliche Anzahl prozentuale prozentuale Dosis der Verminderung Verminderung mg/kg Ratten des Plasma- der Plasma-

Cholesterin Triglyceride (a) (b) (b)

ί* 5-Decyloxy-2-furancarbonsäure 4

^ 5-Tetradecyloxy-2-furancarbon-

OO säure 4

^ 5-Hexadecyloxy-2-furancarbon-

^ säure 4

·"* 5-Tetradecyloxy-2-furancarbon-

^ säure-methylester 4

^ω 5-Tetradecyloxy-2-furancarbon-

säure-äthy!ester 4

5-Octadecyloxy-2-furancarbon-

säure · 4

5-Tetradecylthio-2-furancarbonsäure 4

150 .	6
156	6
160	■ 6
151	6

40
24
32
30
18
18

46 75 25 67 64

53 63

(a) Ermittlung durch Bestimmung des Nahrungsverbrauchs (b.) im Vergleich zu unbehandelten Kontrollratten im gleichen Versuch

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Die erfindungsgemäßen Verbindungen können oral oder parenteral und entweder allein oder in Form von pharmazeutischen Präparaten verabreicht v/erden. Pharmazeutische Präparate, die übliche pharmazeutische Trägerstoffe und als wirksame Bestandteile erfindungsgemäße Verbindungen enthalten, können in Einheitsdosierungsformen, z.B. in fester Form, beispielsweise als Tabletten, Kapseln und Pillen, oder auch als flüssige Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen zur oralen und parenteralen Verabreichung angewendet werden. Die Menge der verabreichten Verbindung kann in einem weiten Bereich von etwa 0,5 bis etwa 100 mg/ kg Körpergewicht des Patienten pro Tag, vorzugsweise von etwa 10 bis 30 mg/kg Körpergewicht des Patienten pro Tag, schwanken, um die gewünschte Wirkung zu erzielen. Einheitsdosen können etwa 50 mg bis 1 g einer erfindungsgemäßen Verbindung enthalten und können z.B. 1 bis k mal täglich verabreicht- werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R ein Wasserstoffatom darstellt, werden durch aromatische nucleophile Substitution [3. March, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structures, McGraw-Hill, S. (1968)] nach folgendem Schema hergestellt:

^LO^f-

R-Y-H + L-U- -H-C-OH > R-Y

TT (Base).

IV

In der vorstehenden allgemeinen Reaktionsgleichung kann Y ein Sauerstoff- oder ein zweiwertiges Schwefelatom darstellen, R bedeutet eine geradkettige oder verzweigtkettige

Alkylgruppe mit 10 bis 20 Kohlenstoffatomen, die gesättigt oder ungesättigt sein und 1 bis 4 Doppelbindungen enthalten kann, und L stellt eine abspaltbare Gruppe, z.B. eine Nitrogruppe, ein Chlor-, Brom- oder Jodatom dar, wobei die bevorzugte abspaltbare Gruppe ein Bromatom ist. Die Substituentengruppe L an Verbindung 2 und der Rest R-Y-an den Verbindungen der Formel IV können in 2-, 3~» 4- oder 5-Stellung an den Furanring gebunden sein, und die Gruppe

-C-O-H kann in 2- oder 3-Stellung am Furanring sitzen mit der Maßgabe, daß nicht sowohl die Gruppe L oder R-Y- als

auch die Gruppe -C-O-H in der gleichen Stellung an den Furanring gebunden sein können.

Die vorstehende Umsetzung kann in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt v/erden. Zu den geeigneten Lösungsmitteln für diese Umsetzung gehören Benzol, Xylol, Toluol, chlorierte aromatische Kohlenwasserstoffe, wie z.B. Chlorbenzol, Äther, wie z.B. Bis-(2-methoxyäthyl)-äther, 1,2-Dimethoxyäthan oder Anisol, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, l-Methyl-2-pyrrolidon oder Pyridin. Bevorzugte Lösungsmittel sind Dimethylformamid und Dimethylacetamid. Auch metallisches Kupfer oder ein Salz, wie z.B. Kupfer(I)-chlorid, können dem Reaktionsgemisch wahlweise zugesetzt werden. Zu den Basen, die für die Umsetzung geeignet sind, gehören Natrium- oder Kaliummetall, Natriumhydrid, Kaliumamid, Kalium-tert.-butylat oder andere starke Basen, wie z.B. Kaliumcarbonat, Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid und Natriumcarbonat. Die Umsetzungstemperatur kann von etwa Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels schwanken, und die Umsetzungszeit schwankt zwischen.etwa 1 Stunde und etwa 7 Tagen.

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Alkohole, die in der vorstehenden allgemeinen Umsetzung eingesetzt werden können und im Reaktionsschema als Verbindung 1 bezeichnet sind, sind im Handel erhältlich oder können durch Reduktion der entsprechenden Carbonsäure oder des Aldehyds hergestellt werden. Die als Verbindung 2 bezeichneten Purancarbonsäurederxvate können nach verschiedenen Methoden hergestellt werden, wie sie in The Furans von A.P. Dunlop und F.N. Peters, Reinhold Publishing Corp., Seiten 80 - I69 (1953), beschrieben sind.

Die Veresterung der durch die vorstehende allgemeine Formel IV dargestellten Furancarbonsäuren zu Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R einen der anderen Reste außer dem Wasserstoffatom darstellt, kann nach mehreren Methoden erfolgen. Beispielsweise können Verbindungen der Formel IV in ein Metallsalz, z.B. das Natrium- oder Kaliumsalz, oder in ein Aminsalz, z.B. das Ammqniumsalz oder das Triäthylammoniumsalz, umgewandelt und anschlies-

send mit einem Alkylhalogenid der Formel Halogen-R oder

1 1 mit einem Alky!sulfat der Formel R SO₄R oder mit einem

17 1

SuIfonat der Formel R OSOR umgesetzt werden, worin R die für die allgemeine Formel I angegebene Bedeutung außer Wasserstoff hat und R eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine substituierte Arylgruppe, z.B. den Tosylrest bedeutet. Die Veresterung von Verbindungen der allgemeinen Formel IV kann auch durch Alkoholyse des substituierten Purancarbonsäurechlorxdes, das durch Umsetzung der Säure mit Thionylchlorid gebildet wird, oder des substituierten Purancarbpnsäurexmidazolxdes, das durch Umsetzung der Säure mit Ν,Ν'-Carbonyldiimidazol gebildet wird, mit einem Alkohol der Formel R -OH erfolgen, worin R die für die allgemeine Formel I angegebene Bedeutung außer Wasserstoff hat. Die Veresterung kann auch durch Um-

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setzung einer substituierten Furancarbonsäureverbindung der allgemeinen Formel IV mit einem Alkohol der Formel R^-OH, worin R¹ die für die allgemeine Formel I angegebene Bedeutung außer Wasserstoff hat, und einem Dehydratisierungsmittel, z.B. NjN'-Dicyclohexylcarbodiimid, erfolgen.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

5-Decyloxy-2-furancarbonsäure

Ein Gemisch aus 30,0 g (0,157 Mol) 5-Bromfurancarbonsäure, 75,¹J g (0,471 Mol) Decanol und 1000 ml getrocknetem Dimethylacet.amid wurde bei Raumtemperatur gerührt und anschließend mit 15,0 g (0,628 Mol) Natriumhydrid versetzt. Das Gemisch wurde 42 Stunden lang unter Rühren am Rückfluß erhitzt und anschließend in ein Gemisch aus Wasser und Eis gegossen, mit Essigsäure angesäuert und mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wurde mehrmals mit V/asser und mit Salzwasser gewaschen, dann über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und auf einem Dampfbad eingedampft, wobei der Äther durch Hexan ersetzt wurde, wonach man das Gemisch kristallisieren ließ. Der erhaltene Feststoff wurde aus Methanol umkristallisiert, wobei die 5-Decyloxy-2-furancarbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 124 - 126°C erhalten wurde.

Beispiel 2 5-Tetradecyloxy-2-furancarbonsäure

Die Arbeitsxveise von Beispiel 1 wurde wiederholt, wobei anstelle von Decanol Tetradecanol eingesetzt wurde. Das Reaktionsgemiseh wurde 20 Stunden unter Rühren am Rück-

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fluß erhitzt. Die erhaltene S-Tetradecyloxy-a-furancarbonsäure hatte einen Schmelzpunkt von 112 bis 115 C.

Beispiel 3 5-Hexadecyloxy-2-furancarbonsäure

Nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 wurde unter Ersatz von Decanol durch Hexadecanol die 5-Hexadecyloxy-2-furancarbönsäure mit· einem Schmelzpunkt von 118 - 119°C erhalten.

Beispiel 4 5-(cis-9-Octadecenyloxy)-2-furancarbonsäure

Ein Gemisch aus 30,0 g (0,157 Mol) 5-Bromfurancarbonsäure, 43,7 g (0,157 Mol) Oleylalkohol und 500 ml getrocknetem Dimethylformamid wurde mit Stickstoff überdeckt und bei Raumtemperatur gerührt, wonach 7j55 g (0,314 Mol) Natriumhydrid zugesetzt wurden. Das Gemisch wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt und dann auf Rückflußtemperatur erhitzt. Das Gemisch wurde 92 Stunden lang am Rückfluß erhitzt, anschließend in ein Gemisch aus Eis und Wasser gegossen, mit Essigsäure angesäuert und mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wurde mit Wasser und mit Salzwasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei der Äther durch Hexan ersetzt wurde. Nach dem Abkühlen bildete sich ein Peststoff, der aus Methanol umkristallisiert wurde. Man erhielt die 5~(cis-9-Octadecenyloxy)-2-furancarbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 93 96°C.

Beispiel 5 5-Dodecyloxy-2-furancarbonsäure

Ein Gemisch aus 30,0 g (0,157 Mol) 5-Bromfurancarbonsäure, 29,4 g (0,157 Mol) Dodecanol und 500 ml Pyridin wurde mit Stickstoff überschientet und bei Raumtemperatur gerührt und anschließend mit 7,55 g (0,314 Mol) Natriumhydrid versetzt. Das Gemisch .wurde 20 Stunden lang auf 100⁰C erhitzt, dann 1 Stunde lang am Rückfluß erhitzt und schließlich mit 2,0 g Kupfer (I)-ehlorid versetzt. Das Gemisch wurde 20 Stunden lang unter Rühren und unter Stickstoff am Rückfluß erhitzt, anschließend unter Rühren in ein Gemisch aus Eis, Wasser und Salzsäure gegossen und filtriert. Der erhaltene ölige Niederschlag wurde in Äther extrahiert, mit 5 #-iger Salzsäurelösung, Wasser und Salzwasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und auf einem Dampfbad eingedampft, wobei der Äther durch Hexan ersetzt wurde. Der erhaltene Peststoff wurde aus Methanol umkristallisiert, wobei die 5-Dodecyloxy-2-furancarbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 122 - 123°C.erhalten wurde.

Beispiel 6 5-Tetradecyloxy-2-furancarbonsäure-methylester

Ein Gemisch aus 10,0 g (0,031 Mol) 5-Tetradecyloxy-2-furancarbonsäure, 200 ml Aceton und 4,3 g (0,031 Mol) Kaliumcarbonat wurde bei Raumtemperatur gerührt und anschließend mit 3,9 g (0,031 Mol) Dimethylsulfat versetzt. Das Gemisch· wurde etwa 2,5 Stunden unter Rühren erhitzt und während dieser Zeit mit 10 ml Methanol versetzt. Das Gemisch wurde anschließend mit 100 ml Aceton verdünnt und filtriert. Das Filtrat wurde zur Trockene eingedampft und aus Methanol umkristallisiert, wobei der 5~Tetradecyloxy-2-furancarbon-

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säure-methylester mit einen Schmelzpunkt von 56 - 58 C erhalten wurde.

Beispiel 7

5-Tetradecyloxy-2-furancarbonsäure-äthy!ester.

Ein Gemisch aus 10,0 g (0*031 Mol) 5~Tetradeeyloxy-2-furancarbonsäure, 4,3 g (0,034 Mol) Kaliumcarbonat und Dimethylformamid wurde bei Raumtemperatur gerührt und anschließend mit 15,6 g (0,10 Mol) Äthyljodid versetzt. Das Gemisch wurde über Nacht unter Röhren auf 50⁰C erhitzt, anschließend in Wasser gegossen und mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wurde mit Wasser und mit Salzwasser gewaschen, anschließend über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, und der Äther wurde abdestilliert und durch Äthanol ersetzt. Beim Abkühlen der Äthanollösung wurde der 5-Tetradecyloxy-2-furancarbonsäure-äthy!ester als Peststoff mit einem Schmelzpunkt von 39 ~ 40 C erhalten.

Beispiel 8

5-Octadecyloxy-2-furancarbonsäure

Ein Gemisch aus 30,0 g (0,157 Mol) 5-Bromfurancarbonsäure, 64,0 g (0,236 Mol) Octadecanol und 5OO ml Bis-(2-m'ethoxyäthyl)-äther wurde unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt und anschließend mit 9,45 g (0,393 Mol) Natriumhydrid versetzt. Das Gemisch wurde etwa 22 Stunden lang am Rückfluß erhitzt, abgekühlt und in ein Gemisch aus Eis und Wasser gegossen, mit Essigsäure angesäuert und mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wurde mit Wasser und mit Salzwasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wurde eingedampft und der Äther durch Hexan ersetzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur bildete sich ein Feststoff, der aus Methanol umkristallisiert 409842/1U9

wurde. Man erhielt die 5-Octadec.yloxy-2-furancarbönsäure mit einem Schmelzpunkt von 117 - ll8°C.

Beispiel 9 5-Tetradecylthio-2-furancarbonsäure

Ein Gemisch aus 20,1 g (0,011 Mol) 5-Bromfurancarbonsäure, 24,2 g (0,011 Mol) Tetradecanthiol in 800 ml Dimethylformamid und 8,5 g (0,021 Mol) Natriumhydrid wurde über Nacht auf einem Dampfbad erhitzt und anschließend eine halbe Stunde am Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde anschliessend abgekühlt, mit Essigsäure angesäuert und mit einem Gemisch aus Äther und Wasser extrahiert. Die Ätherschicht wurde mit Wasser und mit ßalzwasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Piltrat wurde zur Trockene eingedampft, und der zurückbleibende Feststoff wurde aus Hexan und aus Methanol umkristallisiert, wobei die 5~Tetradecylthio-2-furancarbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 84 - 86°G erhalten wurde.

Wenn nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 anstelle des dort verwendeten Decanol einer der nachstehend aufgeführten Alkohole verwendet wird, und außerdem eine der nachstehend aufgeführten Purancarbonsäuren eingesetzt werden, so werden die nachstehend aufgeführten Produkte erhalten:

Beispiel Nr.	Produkt
10	2-Didecyloxy-3-furan- carbonsäure
11	5-Heptadecyloxy-3~furan- carbonsäure
12	5-Decylthio-2-furan- carbonsäμre
13	4-Hexadecylthio-2-furan- carbonsäure
14	5-(10-Undecyloxy)-2- furancarbonsäure
15	5-(trans-3,7-Dimethyl-

Alkohol

16

17

18

Didecanol

Heptadecanol

Decanthiol

Hexadecanthiol

10-Undecan-l-ol

trans-3,7-Dimethy1-2,6-octadienyloxy-3-2,6-octadien-l-ol

furanearbonsäure

5-(cis-cis-9,12-Octadeca- eis-eis-9,12-Octadienyloxy)-2-furancarbondecadien-1-ol säure

5-(trans-trans-3 j 7,H- trans-trans-3,7,11-Trimethyl-2,6jlO-dodeca-Trimet hy 1-2,6,10-ä'otrienyloxy)-2-furancarbondecatrien-1-ol säure

5-(trans-3,7-Dimethy1-2,6-octadienyloxy)-2-furancarbonsäure trans-3,7-Dimethy1-2,6-octadien-l-ol

Purancarbonsäure

2-Brom-3-furancarbons äure

5-Brom-3-furancarbons äure

5-Nitro-2-furancarbon· säure

4-Brom-2-furanearbons äure

5-Brora-2-furancarbonsäure

5-Brom-3-furancarbonsäure

5-Brom-2-furancarbonsäure

5-Brora-2-furancarbonsäure

5-Brom-2-furancarbonsäure

24U680

Beispiel 19 5-Tetradecyloxy-2-furancarbonsäure-benzylester

Nach der Arbeitsweise von Beispiel 7, wobei anstelle des dort verwendeten Äthyljodid Benzylchlorid eingesetzt wurde, erhielt man den !S-Tetradecyloxy^-furancarbonsäure-benzylester.

Beispiel 20

Die Arbeitsweise von Beispiel 7 wurde wiederholt, wobei anstelle von 5-Tet.radecyloxy-2-furancarbonsäure jeweils 5-Decyloxy-2-furancarbonsäure, 5-Tetradecylthio-2-furancarbonsäure oder 5~Hexadecyloxy-2-furancarbonsäure und anstelle von Äthyljodid jeweils Diäthy.laminoäthylbromid, Pyridylmethylbromid oder Piperidinoäthylbromid eingesetzt wurden. Es wurden die folgenden Produkte erhalten: 5-Decyloxy-2-furancarbonsäure-diäthylaminoäthylester, 5-Tetradecylthio-2-furancarbonsäure-pyridylmethylester, 5-Hexadecyloxy-2-furancarbonsäure-piperidinoäthylester.

Beispiel 21

5-Tetradecyloxy-2-furancarbonsäure-triester mit 1,2,3-Propantriol

Ein Gemisch aus 3 Äquivalenten 5-Tetradecyloxy-2-furancarbonsäure, 1 Äquivalent 1,2,3-Propantriol und 3 Äquivalenten N,N'-Dicyclohexyldicarbodiimid in Äther wurde etwa 3 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt und anschließend filtriert. Das Filtrat wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft, wobei

40.98 4 2/11

24H680

der 5-Tetradecyloxy-2-fürancarbonsäure-triester mit 1,2,3-Propantriol erhalten wurde.

Beispiel 22 .

5-Dodecyloxy-2-furancarbonsäure-hexaester mit Inosit

Ein Gemisch aus 6 Äquivalenten 5~Dodecy.loxy-2-furancarbonsäure, 1 Äquivalent Inosit und 6 Äquivalenten NjN.'-Dicyclohexyldicarbodiimid wurde nach der Arbeitsweise von Beispiel behandelt, wobei der 5~Dodecyloxy-2-furancarbon3äure-hexaester mit Inosit erhalten wurde. '

Beispiel 23 5-Tetradecyloxy-2-furancarbon3äure-natriumsalz

Eine Lösung von 19,5 g (0,06 Mol) 5-Tetradecyloxy-2-furancarbonsäure in 500 ml Methanol wurde mit 6- g (0,111 Mol) Natriummethoxid versetzt. Das Gemisch wurde am Rückfluß erhitzt und anschließend wurde das Methanol abdestilliert und durch Wasser ersetzt. Die wäßrige Lösung wurde abgekühlt, und der dabei erhaltene Niederschlag wurde gesammelt und getrocknet, wobei das Natriumsalz der 5-Tetradecyloxy-2-furancarbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 2¹IO - 245°C (Zers.) erhalten wurde.

Beispiel 24

Die folgende Formulierung veranschaulicht eine Zubereitung für Tabletten:

409842/1149

	5-Tetradecyloxy-2-furancarbßnsäure-	pro Tablette
(a)	äthylester
	Weizenstärke	100,0 mg
(b)	Lactose	15,0 mg
(c)	Ma gne s i ums t e ar a t	33,5 mg
(d)	1,5 mg

Ein Teil der Weizenstärke wurde verwendet, um eine granulierte Stärkepaste herzustellen, die zusammen mit dem Rest der Weizenstärke und der Lactose granuliert und gesiebt
wurde und sodann mit dem wirksamen Bestandteil (a) und dem Magnesiumstearat gemischt wurde. Das Gemisch wurde zu Tabletten mit einem Gewicht von jeweils 150 mg verpreßt.

Beispiel 25

Die folgende Formulierung veranschaulicht eine Zubereitung für eine parenterale Injektion, wobei die Mengeneinheiten
jeweils Gewichtsteile pro Volumenteile sind:

Menge

100	,0	mg
q	.S,
20	,0	ml

(a) 5-Tetradecyloxy-2-furancarbonsäurenatriumsalz

(b) Natriumchlorid

(c) Injektionswasser auf

Die Zubereitung wurde hergestellt, indem man den wirksamen Bestandteil (a) und soviel Natriumchlorid in Injektionswasser löste, daß man eine isotonische Lösung erhielt. Die Zubereitung konnte in einer einzigen Ampulle abgefüllt
werden, die dann 100 mg des wirksamen Bestandteils für eine Mehrfachdosierung enthielt, oder sie konnte in 20 Ampullen für Einfachdosierungen abgefüllt werden.

409842/1149

Beispiel 2b

Die folgende Formulierung veranschaulicht eine Zubereitung für Hartgelatinekapseln:

Menge

(a) 5-Hexadeeyloxy-2-furancarbonsäure 200,0 mg

(b) Talcum 35,0 mg

Die Zubereitung wurde hergestellt, indem man die trockenen Pulver der Bestandteile (a) und (b) durch ein feinmaschiges Sieb siebte und gut mischte. Das Pulver wurde dann bei einem Nettofüllgewicht von 235 mg pro Kapsel in Hartgelatinekapseln Nr. 0 gefüllt.

40984?/1149

Claims

Patentansprüche

worin Y ein Sauerstoff- oder ein zweiwertiges Schwefelatom darstellt, R eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 10 bis 20 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gesättigt oder ungesättigt sein und 1 bis 4 Doppelbindungen enthalten kann, R ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigtkettige niedere Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Benzyl-, Phenäthyl- oder Pyridylmethylgruppe, eine Alkan-poly-ylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen und 2 bis 6 einwertigen Bindungen, den 1,2,3,4,5,6-Cyclohexanhexaylrest oder die Gruppe Z bedeutet, wobei Z entweder (A) die Gruppe

worin η eine ganze Zahl von 2 oder 3 ist, R eine geradkettige oder verzweigtkettige niedere Alkylgruppe mit 1 bis h Kohlenstoffatomen oder eine Acylgruppe bedeutet, R^ ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigtkettige niedere Alkylgruppe mit 1 bis 4 .Kohlen-

409847/1 Uä

24H680

stoffatomen darstellt, wobei R ein Wasserstoffatom

2 2 ^

darstellt, wenn R eine Acy!gruppe ist, oder R und R^J zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino- oder Piperazinorest bilden oder
(B) die Gruppe

-CH

bedeutet, worin die Summe von m und ρ eine ganze Zahl von 3 bis 5 ausmacht, R' eine geradkettige oder verzweigtkettige niedere Alky!gruppe mit 1 bis *f Kohlenstoffatomen darstellt und X eine ganze Zahl von 1 bis 6 bedeutet, wobei X eine ganze Zahl von 2 bis 6 darstellt, wenn R eine Alkan-poly-ry!gruppe oder den 1,2,3,^,5JO-CyCIohexanhexaylrest bedeutet, und X gleich,1 ist, wenn R einen der anderen Reste außer einem Alkän-poly-ylrest und dem 1,2,3,4,5,6-Cyclohexanhexay!rest darstellt, sowie die pharmazeutisch verträglichen Salze dieser Verbindungen,
2. Verbindungen nach Anspruch 1 mit der allgemeinen Formel:

R-Y-1 -(j C-O-R¹

\o

worin Y und R dis in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und R ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigtkettige niedere Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Benzyl-, Phenäthyl- oder Pyridylmethylgruppe oder die Gruppe Z darstellt, wobei Z entweder

149

_ ₂₇ _ 2AU680

(A) die Gruppe

-(CH₂)-

2 worin η eine ganze Zahl von 2 oder 3 ist, R eine

geradkettige oder verzweigtkettige niedere Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Acylgruppe bedeutet, und R^ ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigtkettige niedere Alkylgruppe mit 1 bis ¹J Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei R eine Acylgruppe darstellt, wenn R^ ein Wasserstoffatom be-

2 3

deutet, oder R und R^ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino- oder Piperazinorest bilden, oder (B) die Gruppe

bedeutet, worin die Summe von m und ρ sowie R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, sowie die pharmazeutisch verträglichen Salze dieser Verbindungen.
3. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Gruppe R-Y- in 4- oder 5-Stellung an den Furanring gebunden ist und daß die Gruppe

T ₁

-C-O-R in 2-Stellung des Furanringes sitzt.

2AH680
4. Verbindungen nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß R ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigtkettige niedere Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, den 4-(N-Methyl)-piperidylrest oder die Gruppe

-(CH₂)--

2 bedeutet, worin η gleich 2 ist und jeder der Reste R und R^ eine geradkettige oder verzweigtkettige niedere Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet oder . R und R^ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino- oder Piperazinorest bilden.
5. 5~Tetradecyloxy-2-furancarbonsäure und deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
6. 5~0ctadecyloxy-2-furancarbonsäure und deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
7· 5-Tetradecyloxy-2-furancarbonsäure-methy!ester.
8. 5~Tetradecyloxy-2-furancarbonsäure-äthylester.
9· 5-Tetradecylthio-2-furancarbonsäure und deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
10. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 9» dadurch gekennzeichnet, daß man einen Alkohol der Formel R-Y-H, worin R. und Y die in

409847/1 149

Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

^L—I -H C-OH

umsetzt, worin L eine abspaltbare Gruppe bedeutet, und die erhaltene Säure gegebenenfalls verestert oder in ein pharmazeutisch verträgliches Salz umwandelt.
11. Arzneimittel zur Verringerung des Fettgehaltes des

Blutes, dadurch gekennzeichnet, daß es eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 und einen pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff enthält.

Für: Richardson-MerreIL Ine,

Dr.H.J.Wolff Rechtsanwalt

409842/1U9